JP2016008198A - 間質性膀胱炎の治療 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】歯髄幹細胞を含有する、間質性膀胱炎治療用の細胞製剤が提供される。治療効果を高めるために低濃度のマンノースが併用される、
【選択図】なし
Description
本発明は、間質性膀胱炎の治療に有効な細胞製剤及びその用途等を提供することを課題とする。
[1]歯髄幹細胞を含有する、間質性膀胱炎治療用の細胞製剤。
[2]低濃度のマンノースが併用される、[1]に記載の細胞製剤。
[3]歯髄幹細胞と低濃度のマンノースを含有する、[2]に記載の細胞製剤。
[4]低濃度のマンノースで処理された歯髄幹細胞を含有する、[2]に記載の細胞製剤。
[5]歯髄幹細胞を含有し、治療対象への投与の際にマンノースが同時に投与される、[2]に記載の細胞製剤。
[6]低濃度が、0.8%(w/v)以下の濃度である、[2]〜[5]のいずれか一項に記載の細胞製剤。
[7]低濃度が、0.2%(w/v)〜0.8(w/v)である、[2]〜[5]のいずれか一項に記載の細胞製剤。
[8]間質性膀胱炎治療用の細胞製剤を製造するための、歯髄幹細胞の使用。
[9]間質性膀胱炎治療用の細胞製剤を製造するための、歯髄幹細胞及び低濃度のマンノースの使用。
[10]間質性膀胱炎の患者に、治療上有効量の歯髄幹細胞を投与することを含む、間質性膀胱炎の治療法。
[11]間質性膀胱炎の患者に、治療上有効量の歯髄幹細胞と低濃度のマンノースを投与することを含む、間質性膀胱炎の治療法。
本発明は間質性膀胱炎の治療に用いられる細胞製剤及びその用途に関する。本発明の細胞製剤は歯髄幹細胞を含有する。歯髄幹細胞は大別して2種類存在する。即ち、乳歯歯髄幹細胞と永久歯歯髄幹細胞である(S. Gronthos, M. Mankani, J. Brahim, P. G. Robey, S. Shi, Postnatal human dental pulp stem cells (DPSCs) in vitro and in vivo, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 97 (2000) 13625-30.;M. Miura, S. Gronthos, M. Zhao, B. Lu, L. W. Fisher, P. G. Robey, S. Shi, SHED: Stem cells from human exfoliated deciduous teeth, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 100 (2003) 5807-12.;国際公開第2006/010600号パンフレット)。本明細書では、慣例に従い、乳歯歯髄幹細胞のことをSHEDと略称し、永久歯歯髄幹細胞のことをDPSCと略称する。好ましくはSHEDを用いる。SHEDは、DPSCに比べ細胞の増殖能が高いこと、分化能もより高いと考えられること、採取が簡単であること等の利点を有する。
自然に脱落した乳歯(又は抜歯した乳歯、或いは永久歯)をクロロヘキシジンまたはイソジン溶液で消毒した後、歯冠部を分割し歯科用リーマーにて歯髄組織を回収する。
採取した歯髄組織を基本培地(10%ウシ血清・抗生物質含有ダルベッコ変法イーグル培地)に懸濁し、2mg/mlのコラゲナーゼ及びディスパーゼで37℃、1時間処理する。5分間の遠心操作(5000回転/分)により酵素処理後の歯髄細胞を回収する。セルストレーナーによる細胞選別はSHEDやDPSCの神経幹細胞分画の回収効率を低下させるので原則、使用しない。
細胞を4cc基本培地で再懸濁し、直径6cmの付着性細胞培養用ディッシュに播種する。5%CO2、37℃に調整したインキュベータにて3日間培養した後、コロニーを形成した接着性細胞を0.05%トリプシン・EDTAにて5分間、37℃で処理する。ディッシュから剥離した歯髄細胞を直径10cmの付着性細胞培養用ディッシュに播種し拡大培養を行う。例えば、肉眼で観察してサブコンフルエント(培養容器の表面の約70%を細胞が占める状態)又はコンフルエントに達したときに細胞を培養容器から剥離して回収し、再度、培養液を満たした培養容器に播種する。継代培養を繰り返し行ってもよい。例えば継代培養を1〜8回行い、必要な細胞数(例えば約1×107個/ml)まで増殖させる。尚、培養容器からの細胞の剥離は、トリプシン処理など常法で実施することができる。以上の培養の後、細胞を回収して保存することにしてもよい(保存条件は例えば-198℃)。
次に、細胞を回収する。トリプシン処理等で培養容器から細胞を剥離した後、遠心処理を施すことによって細胞(歯髄由来幹細胞)を回収することができる。
製剤のために、歯髄幹細胞又は歯髄幹細胞を含む細胞集団を生理食塩水、リンゲル液(酢酸リンゲル液、乳酸リンゲル液等)、緩衝液(例えばリン酸系緩衝液)等に懸濁する。治療上有効量の細胞が投与されるように、一回投与分の量として例えば1×105個〜1×1010個の細胞を含有させるとよい。細胞の含有量は、使用目的、対象疾患、適用対象(レシピエント)の性別、年齢、体重、患部の状態、細胞の状態などを考慮して適宜調整することができる。
本発明の細胞製剤は間質性膀胱炎に適用される。即ち、本発明の細胞製剤は、間質性膀胱炎に対して治療的効果及び/又は予防的効果を発揮する。治療的効果には、標的疾患に特徴的な症状又は随伴症状を緩和すること(軽症化)、症状の悪化を阻止ないし遅延すること等が含まれる。後者については、重症化を予防するという点において予防的効果の一つと捉えることができる。このように、治療的効果と予防的効果は一部において重複する概念であり、明確に区別して捉えることは困難であり、またそうすることの実益は少ない。尚、予防的効果の典型的なものは、標的疾患に特徴的な症状の再発を阻止ないし遅延することである。
本発明の細胞製剤の投与経路は特に限定されない。例えば、静脈内注射、動脈内注射、門脈内注射、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、又は腹腔内注射によって本発明の細胞製剤を投与する。好ましくは、患部への局所注入により本発明の細胞製剤を投与する。即ち、本発明の細胞製剤は局所治療(フォーカル・セラピー)に特に適する。細胞製剤の投与量の例を示すと、例えば0.1ml〜100ml、好ましくは5ml〜60mlである。
本発明の細胞製剤では、治療効果を高めるためにマンノースを併用する。以下、併用の詳細を説明する。
第1態様の細胞製剤は歯髄幹細胞に加えて低濃度のマンノースを含有する。即ち、この態様の細胞製剤は、歯髄幹細胞と低濃度のマンノースを含有することによって特徴付けられる。本発明において「低濃度」とは0.8(w/v)以下の濃度である。従って、第1態様の細胞製剤は0.8%(w/v)以下の濃度でマンノースを含有する。濃度の下限値は、本発明に特徴的な効果、即ち、歯髄幹細胞の活性を高めるという効果を発揮できる限り特に限定されない。例えば、マンノースの濃度を0.2%(w/v)〜0.8(w/v)とする。マンノースは、木材、こんにゃく等に含まれるグルコマンナンやグアーガム等に含まれるガラクトマンナンを加水分解(酸分解、酵素分解など)することにより製造することができる。また、ヤシ油抽出残渣からも製造することができる(特開平11−137288、特開2010−22267)。一方、モリブデン酸塩を触媒としてグルコースから製造する方法や、微生物由来の酵素を利用した製造方法も報告されている(特開2001−231592)。
第2態様の細胞製剤では、予め低濃度のマンノースで処理された歯髄幹細胞が用いられる。当該細胞製剤は、低濃度のマンノースの処理によって活性が高められた歯髄幹細胞を含有する細胞製剤となる。「予め低濃度のマンノースで処理」とは、製剤化に先だって、歯髄幹細胞を低濃度のマンノースに接触させることを意味する。典型的には、調製段階において或いは調製後に、培養液中に低濃度のマンノースが存在する条件下で歯髄幹細胞(又は歯髄幹細胞を含有する細胞集団)を培養することによって、上記条件を満たす歯髄幹細胞を得ることができる。ここでの「低濃度のマンノース」とは、0.8%(w/v)以下のマンノース濃度をいう。例えば0.2%(w/v)〜0.8(w/v)のマンノース濃度が採用される。処理時間ないし培養時間は特に限定されないが、例えば1時間〜3週間である。低濃度のマンノースが存在する条件を維持しつつ、継代培養を行っても良い。後述の実施例に示した実験結果を踏まえると、低酸素濃度条件下で培養することが好ましい。低酸素条件を併用することにより、歯髄幹細胞の活性の更なる向上が期待できる。
第2態様の細胞製剤は、それ自体にマンノースを含むのではなく、その投与の際に同時にマンノースが投与されるという特徴を有する。ここでの「同時」は厳密な同時性を要求するものではない。例えば、細胞製剤にマンノースを混合した後に対象へ投与する等、細胞製剤とマンノースの投与が時間差のない条件下で実施される場合は勿論のこと、細胞製剤を投与後、速やかにマンノースを投与する、或いはこの逆の順序で細胞製剤とマンノースを投与する等、細胞製剤の投与とマンノースの投与が実質的な時間差のない条件下で実施される場合もここでの「同時」の概念に含まれる。後者の場合には、歯髄幹細胞の活性を高めるというマンノースの効果が良好に発揮されるように、両者(細胞製剤とマンノース)の投与の時間差を可及的に短く設定することが好ましい。例えば、片方の投与後10分以内、好ましくは5分以内、更に好ましくは1分以内に他方を投与する。
間質性膀胱炎の動物モデルとして、免疫抑制剤であるシクロフォスファミド(CYP)を用いた膀胱炎モデルが広く用いられている。このモデルは、主症状である膀胱の炎症、排尿回数の増加、及び膀胱痛が投与後数時間でピークを迎え、その後わずか数日で回復するモデルである(Arms L, Girard BM, Malley SE, Vizzard MA. Expression and function of CCL2/CCR2 in rat micturition reflexes and somatic sensitivity with urinary bladder inflammation. Am J Physiol Renal Physiol. 2013 Jul 1;305(1):F111-22. doi: 10.1152/ajprenal.00139.2013. Epub 2013 Apr 17)。
ラットに対してCYPを腹腔内注入して膀胱炎を誘導した1日後、細胞培養液(MesenPro培地)、ラットDPSC、又は低濃度マンノース(0.2%(w/v))を混和し1時間培養(MesenPRO培地、37℃)したラットDPSCを膀胱内注入し、注入から1日後に膀胱内圧(CMG)の計測及び病理組織の検討を行った。また、膀胱血流を可視化し、血流量を定量化した。さらには、膀胱尿中サイトカインの測定を行った。DPSCの投与量は約2 x 105細胞とした。CYPを投与しないラット(正常群:n=3)、CYP腹腔内注入後に細胞培養液を膀注したラット(CYP-培養液膀注群:n=3)、CYP腹腔内注入後にDPSCを膀注したラット(CYP-DPSC膀注群:n=3)、CYP腹腔内注入後に低濃度マンノース混和DPSCを膀注したラット(CYP-MN混和DPSC膀注群:n=3)の間で比較検討した。
HE染色による病理組織の検討結果を図1に示す。正常群と比較してCYP-培養液膀注群は炎症病変を反映する著しい粘膜浮腫が生じていた。CYP-DPSC膀注群、CYP-MN混和DPSC膀注群では浮腫が軽減していた。
以上の通り、間質性膀胱炎に対してDPSCの膀胱内注入が有効な治療法であることが示された。また、マンノースの併用によって治療効果が高められること、即ち、DPSCとマンノースの併用が優れた治療効果をもたらすことが明らかとなった。一方、DPSCが再生サイトカインの分泌促進及び多彩な炎症性サイトカイン抑制作用を有していること、並びにマンノースの併用によって炎症性サイトカイン抑制作用が増強されることが示され、治療効果が裏づけられた。
Claims (11)
- 歯髄幹細胞を含有する、間質性膀胱炎治療用の細胞製剤。
- 低濃度のマンノースが併用される、請求項1に記載の細胞製剤。
- 歯髄幹細胞と低濃度のマンノースを含有する、請求項2に記載の細胞製剤。
- 低濃度のマンノースで処理された歯髄幹細胞を含有する、請求項2に記載の細胞製剤。
- 歯髄幹細胞を含有し、治療対象への投与の際にマンノースが同時に投与される、請求項2に記載の細胞製剤。
- 低濃度が、0.8%(w/v)以下の濃度である、請求項2〜5のいずれか一項に記載の細胞製剤。
- 低濃度が、0.2%(w/v)〜0.8(w/v)である、請求項2〜5のいずれか一項に記載の細胞製剤。
- 間質性膀胱炎治療用の細胞製剤を製造するための、歯髄幹細胞の使用。
- 間質性膀胱炎治療用の細胞製剤を製造するための、歯髄幹細胞及び低濃度のマンノースの使用。
- 間質性膀胱炎の患者に、治療上有効量の歯髄幹細胞を投与することを含む、間質性膀胱炎の治療法。
- 間質性膀胱炎の患者に、治療上有効量の歯髄幹細胞と低濃度のマンノースを投与することを含む、間質性膀胱炎の治療法。
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