JP7181917B2 - 濃縮された腫瘍反応性t細胞集団を腫瘍から作製する方法 - Google Patents
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Description
本特許出願は、2013年3月1日に出願された米国仮特許出願第61/771,24
7号の利益を主張し、それは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
腫瘍反応性T細胞を用いる養子細胞療法(Adoptive cell therapy,ACT)は、ある種の癌患者において明確な臨床反応を引き起こし得る。それにもかかわらず、癌及び他の病気の治療のためのACTの成功的な利用には、いくつかの障害が残っている。例えば、腫瘍から単離されたT細胞は、十分な腫瘍特異的反応性を示し得ない。従って、腫瘍から腫瘍反応性T細胞の集団を得る方法を改善する必要がある。
本発明の実施態様は、腫瘍反応性T細胞について濃縮(enriched)された細胞集団を得る方法を提供し、該方法は:(a)腫瘍サンプルからT細胞の混合集団(bulk population)を得ること;(b)混合集団からTIM-3、LAG-3、4-1BB及びPD-1の
いずれか1以上を発現するCD8+T細胞を特異的に選択すること;及び(c)(b)にお
いて選択された細胞を、選択されていない細胞から分離して、腫瘍反応性T細胞について
濃縮された細胞集団を得ること、を含む。
と;(b)TIM-3、LAG-3、4-1BB、及びPD-1のいずれか1以上を発現
するCD8+T細胞を、混合集団から特異的に選択すること;(c)(b)において選択さ
れた細胞を、選択されていない細胞から分離して、腫瘍反応性T細胞について濃縮された細胞集団を得ること;及び(d)腫瘍反応性T細胞について濃縮された細胞集団を哺乳動
物へ投与すること、を含む。
得ること;(b)混合集団からTIM-3、LAG-3、4-1BB、及びPD-1のい
ずれか1以上を発現するCD8+T細胞を特異的に選択すること;(c)(b)において選
択された細胞を、選択されていない細胞から分離して、腫瘍反応性T細胞について濃縮された細胞集団を得ること;及び(d)腫瘍反応性T細胞について濃縮された細胞集団を医薬上許容される担体と組み合わせて、腫瘍反応性T細胞について濃縮された細胞集団を含む
医薬組成物を得ることを含む。
)腫瘍サンプルからT細胞の混合集団を得ること;(b)混合集団からTIM-3、LA
G-3、4-1BB、及びPD-1のいずれか1以上を発現するCD8+T細胞を特異的
に選択すること;及び(c)(b)において選択された細胞を、選択されていない細胞から分離して、腫瘍反応性T細胞について濃縮された細胞集団を得ること、を含む方法によって得られ、腫瘍反応性T細胞について濃縮された細胞集団の哺乳動物への投与に使用する
ための、細胞集団を提供する。
提供する。
TIM-3(T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有分子-3(T Cell Ig- and mucin-domain-containing molecule-3))、LAG-3(リンパ球活性化遺伝子3;
CD223)、4-1BB(CD137)、及びPD-1(CD279)バイオマーカのいずれか1以上も発現するCD8+細胞を選択することにより、新鮮な腫瘍サンプルから
単離された腫瘍反応性T細胞が濃縮されることが判明した。PD-1、4-1BB、TIM-3、及びLAG-3のいずれか1以上も発現するCD8+細胞を選択することにより
、これらのマーカを発現しないCD8+細胞と比べて、より多数の腫瘍反応性T細胞が有
利に濃縮される。
(b)混合集団からTIM-3、LAG-3、4-1BB、及びPD-1のいずれか1以
上を発現するCD8+T細胞を特異的に選択すること;及び(c)(b)において選択され
た細胞を、選択されていない細胞から分離して、腫瘍反応性T細胞について濃縮された細胞集団を得ること、を含む。本発明の方法は、有利には、患者へ細胞を投与する前に、細胞のインビトロでの培養時間を短くすることを可能にする。更に、本発明の方法は、有利には、自己腫瘍認識についてスクリーニングする必要なく患者へ投与されてよい、腫瘍反応性T細胞について濃縮された細胞集団を提供し得る。
様では、本方法は、CD3も発現する細胞を選択することを含む。本方法は、任意の適切な方法において細胞を特異的に選択することを含み得る。好ましくは、当該選択は、フローサイトメトリーを用いて実施される。フローサイトメトリーは、当分野で知られた任意の適切な方法を用いて実施され得る。フローサイトメトリーは、任意の適切な抗体及び染色剤を使用し得る。例えば、CD3、CD8、TIM-3、LAG-3、4-1BB、またはPD-1の特異的な選択は、それぞれ抗CD3、抗CD8、抗TIM-3、抗LAG-3、抗4-1BB、または抗PD-1抗体を用いてなされ得る。好ましくは、抗体は、選択されている特定のバイオマーカを特異的に認識し、結合するように選択される。抗体または複数の抗体は、ビーズ(例えば、磁気ビーズ)または蛍光色素に結合し得る。好ましくは、フローサイトメトリーは、蛍光活性化セルソーティング(FACS)である。
ことを含み得る。この点において、特異的に選択することは、TIM-3、LAG-3、4-1BB、及びPD-1のいずれか1つの発現に関し、シングルポジティブであるT細胞を特異的に選択すること、またはTIM-3、LAG-3、4-1BB、及びPD-1のいずれか2つ、3つまたは4つの同時共発現に対し、二重、三重、または四重陽性であるT細胞を特異的に選択することを含み得る。本発明の実施態様において、本方法は、混合集団からTIM-3を発現するCD8+T細胞を特異的に選択することを含む。別の実
施態様では、本方法は、混合集団からLAG-3を発現するCD8+T細胞を特異的に選
択することを含む。もう1つの実施態様では、本方法は、混合集団から4-1BBを発現するCD8+T細胞を特異的に選択することを含む。本発明のもう1つの実施態様では、
本方法は、混合集団からPD-1を発現するCD8+T細胞を特異的に選択することを含
む。本発明の追加的な実施態様は、(i)4-1BB+/PD-1+、(ii)4-1BB-
/PD-1+、及び/または(iii)4-1BB+/PD-1-であるCD8+T細胞を混合集団から特異的に選択することを含む方法を提供する。本発明の別の実施態様は、(i)
LAG-3+/PD-1+、(ii)LAG-3-/PD-1+、及び/または(iii)LAG-3+/PD-1-であるCD8+T細胞を混合集団から特異的に選択することを含む方法を提供する。本発明のもう1つの実施態様は、(i)TIM-3+/PD-1+、(ii)T
IM-3-/PD-1+、または(iii)TIM-3+/PD-1-であるCD8+T細胞を混合集団から特異的に選択することを含む方法を提供する。本発明のもう1つの実施態様は、(i)TIM-3+/LAG-3+、(ii)TIM-3-/LAG-3+、または(iii
)TIM-3+/LAG-3-であるCD8+T細胞を混合集団から特異的に選択することを含む方法を提供する。本発明の別の実施態様は、(i)4-1BB+/LAG-3+、(ii)4-1BB-/LAG-3+、または(iii)4-1BB+/LAG-3-であるCD8+T細胞を混合集団から特異的に選択することを含む方法を提供する。本発明のもう一つ
の実施態様は、(i)4-1BB+/TIM-3+、(ii)4-1BB-/TIM-3+、または(iii)4-1BB+/TIM-3-であるCD8+T細胞を混合集団から特異的に選
択することを含む方法を提供する。本発明の別の実施態様では、本明細書中に記載された方法のいずれかは、CD3+も発現する細胞を選択することを更に含んでよい。
について、本方法は、腫瘍反応性細胞について濃縮された細胞集団であって、本明細書中に記載されたバイオマーカのいずれか2つ、3つ、4つまたはそれ以上を発現する細胞の混合物を含むものを作製し得る。本発明の実施態様では、特異的に選択することは、細胞の以下の組み合わせのいずれかを特異的に選択することを含む:(a)PD-1+細胞及び4-1BB+細胞、(b)PD-1+細胞及びLAG-3+細胞、(c)PD-1+細胞及びTIM-3+細胞、(d)4-1BB+細胞及びLAG-3+細胞、(e)4-1BB+細胞及びTIM-3+細胞、(f)LAG-3+細胞及びTIM-3+細胞、(g)PD-1+細胞、4-1BB+細胞、及びLAG-3+細胞、(h)PD-1+細胞、4-1BB+細胞、及びT
IM-3+細胞、(i)PD-1+細胞、LAG-3+細胞、及びTIM-3+細胞、(j)4-1BB+細胞、LAG-3+細胞、及びTIM-3+細胞、並びに/あるいは(k)PD-1+細胞、4-1BB+細胞、LAG-3+細胞、及びTIM-3+細胞。本発明の別の実施態様では、本明細書中に記載された方法のいずれかは、CD8+及び/またはCD3+も発現する細胞を選択することを更に含み得る。
約3倍(または4、5、6、7、8、もしくは9倍)、より好ましくは少なくとも約10倍(または20、30、40、50、60、70、80、もしくは90倍)、より好ましくは少なくとも約100倍、より好ましくは少なくとも約1,000倍、または最も好ま
しくは少なくとも約100,000倍に増加され得る。T細胞の数は、その分野において知られた任意の適切な方法を用いて増加され得る。細胞数を増大させる典型的な方法は、米国特許第8,034,334号及び米国特許出願公開第2012/0244133号において記述され、そのそれぞれは、参照することによって本明細書中に組み込まれる。
ヒビター(AKTi)のいずれか1以上の存在下、本発明の方法によって得られた濃縮された細胞集団を培養することを更に含む。特定の理論に拘束されることなく、TWS119、IL-21、及び/またはIL-12の存在下において、濃縮された細胞集団を培養することにより、濃縮された細胞集団の分化を抑制または遅らせることによって、濃縮された細胞集団の抗腫瘍反応性が有利に促進され得ると考えられている。
クレオチド配列を用いて、本明細書中に記述された本発明の方法のいずれかによって得られた濃縮された集団の細胞を形質導入すること、またはトランスフェクトすることを更に含む。
3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、NY-ESO-1、血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR-2)、HER-2、メソテリン(mesothelin)、及び上皮細胞増殖因子受容体変異体III(epidermal growth factor receptor variant III, EGFR III)のいずれか1以上が挙げられ得る。
CD8+/4-1BB+/LAG-3+T細胞、(n)CD8+/4-1BB-/LAG-3+T細胞、(o)CD8+/4-1BB+/LAG-3-T細胞、(p)CD8+/4-1BB+/TIM-3+T細胞、(q)CD8+/4-1BB-/TIM-3+T細胞、及び(r)C
D8+/4-1BB+/TIM-3-T細胞のいずれか1以上を含み、細胞集団は、腫瘍反応性T細胞について濃縮される。本発明の別の実施態様では、単離され、または精製された細胞集団が、(a)CD8+/4-1BB+/PD-1+T細胞、(b)CD8+/4-1BB-/PD-1+T細胞、(c)CD8+/4-1BB+/PD-1-T細胞、(d)CD8+/LAG-3+/PD-1+T細胞、(e)CD8+/LAG-3-/PD-1+T細胞、(f)CD8+/LAG-3+/PD-1-T細胞、(g)CD8+/TIM-3+/PD-1+T細胞、(h)CD8+/TIM-3-/PD-1+T細胞、(i)CD8+/TIM-3+/PD-1-T細胞、(j)CD8+/TIM-3+/LAG-3+T細胞、(k)CD8+/TIM-3-/LAG-3+T細胞、(l)CD8+/TIM-3+/LAG-3-T細胞、(m
)CD8+/4-1BB+/LAG-3+T細胞、(n)CD8+/4-1BB-/LAG-
3+T細胞、(o)CD8+/4-1BB+/LAG-3-T細胞、(p)CD8+/4-1BB+/TIM-3+T細胞、(q)CD8+/4-1BB-/TIM-3+T細胞、または(r)CD8+/4-1BB+/TIM-3-T細胞を含む。本発明の別の実施態様では、本明細書中に記述された細胞集団のいずれかは、CD3+でもあり得る。
及びLAG-3+細胞、(c)PD-1+細胞及びTIM-3+細胞、(d)4-1BB+細胞及びLAG-3+細胞、(e)4-1BB+細胞及びTIM-3+細胞、(f)LAG-3+細胞及びTIM-3+細胞、(g)PD-1+細胞、4-1BB+細胞、及びLAG-3+細胞
、(h)PD-1+細胞、4-1BB+細胞、及びTIM-3+細胞、(i)PD-1+細胞、LAG-3+細胞、及びTIM-3+細胞、(j)4-1BB+細胞、LAG-3+細胞、及
びTIM-3+細胞、並びに/または(k)PD-1+細胞、4-1BB+細胞、LAG-3+細胞、及びTIM-3+細胞の組み合わせを含み得る。本発明の別の実施態様では、本明細書中に記述された細胞集団のいずれかはまた、CD8+及び/またはCD3+であり得る。
境から取り出されていることを意味する。本明細書中において使用される「精製され(purified)」という用語は、純度を増加させたことを意味し、「純度」は、相対的な用語であり、必ずしも絶対純度と解釈されない。例えば、純度は、少なくとも約50%であり得
、60%、70%もしくは80%より大きく、90%より大きく、あるいは100%であり得
る。
;(b)TIM-3、LAG-3、4-1BB、及びPD-1のいずれか1以上を発現す
るCD8+T細胞を混合集団から特異的に選択すること;(c)(b)において選択された
細胞を、選択されていない細胞から分離して、腫瘍反応性T細胞について濃縮された細胞集団を得ること;及び(d)腫瘍反応性T細胞について濃縮された細胞集団を哺乳動物へ
投与すること、を含む。腫瘍サンプルからT細胞の混合集団を得ること、混合集団からTIM-3、LAG-3、4-1BB、及びPD-1のいずれか1以上を発現するCD8+
T細胞を特異的に選択すること、並びに、選択された細胞を、選択されていない細胞から分離して、細胞集団を得ることは、本発明の他の態様について本明細書中に記述されたようになされ得る。
と;(b)TIM-3、LAG-3、4-1BB、及びPD-1のいずれか1以上を発現
するCD8+T細胞を混合集団から特異的に選択すること;(c)(b)において選択され
た細胞を、選択されていない細胞から分離して、腫瘍反応性T細胞について濃縮された細胞集団を得ること;及び(d)腫瘍反応性T細胞について濃縮された細胞集団を医薬上許
容される担体と組み合わせて、腫瘍反応性T細胞について濃縮された細胞集団を含む医薬組成物を得ること、を含む。腫瘍サンプルからT細胞の混合集団を得ること、TIM-3、LAG-3、4-1BB、及びPD-1のいずれか1以上を発現するCD8+T細胞を
混合集団から特異的に選択すること、並びに、選択された細胞を、選択されていない細胞から分離して、細胞集団を得ることは、本発明の他の態様について本明細書中に記述されたようになされ得る。
または水1リットル当たり約9.0gNaCl)、NORMOSOL R電解質溶液(Abbott、シカゴ,IL)、PLASMA-LYTE A (バクスター、ディアフィールド、IL)
、水中における約5%ブドウ糖、または乳酸リンゲル液等の任意の等張性担体が挙げられ得る。実施態様において、医薬上許容される担体には、ヒト血清アルブメン(albumen)
が追加される。
約10 x 109細胞から約10 x 1011細胞、または注入1回当たり10 x 107から約10 x 109細胞であり得る。本発明の方法によって得られた細胞集団は、有利には、効果的に癌を治療または予防することを可能にし得る。
者が、潜在的な利益または治療的効果を有すると認識する治療または予防の様々な度合いがある。この点では、本発明の方法は、哺乳動物において任意の量または任意のレベルの癌の治療または予防をもたらし得る。更に、本発明の方法によってもたらされる治療または予防としては、治療または予防される疾患、例えば、癌の1以上の状態または症状の治療または予防が挙げられる。また、本明細書中の目的のために、「予防」は、疾患、また
はその症状若しくは状態の発症を遅延させることを包含し得る。
パ球枯渇化学療法(nonmyeloablative lymphodepliting chemotherapy)、骨髄破壊的リ
ンパ球枯渇化学療法(myeloablative lymphodepleting chemotherapy)、全身照射(total body irradiation)等が挙げられるが、これらに限定され得ない。
消化管カルチノイド腫瘍)、下咽頭癌、咽頭癌、肝癌、肺癌、悪性中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵癌、腹膜癌(peritoneum cancer)、網癌(omentum cancer)、及び腸間膜癌(mesentery cancer)、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、腎癌、小腸癌
、軟部組織癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、尿管癌、及び膀胱癌のいずれかを含む任意の癌であり得る。
本実施例は、新鮮なメラノーマ腫瘍消化物サンプルにおいてPD-1、TIM-3、LAG-3または4-1BBを発現するCD3+/CD8+細胞の頻度を示す。本実施例は、新鮮なメラノーマ腫瘍サンプルから単離されたCD8+T細胞による1)TIM-3及び
PD-1、2)LAG-3及びPD-1、並びに3)LAG-3及びTIM-3の共発現も示す。本実施例は、MART-127-35反応性細胞によるPD-1、TIM-3、またはLAG-3発現も示す。
されたフローサイトメトリーを用いて測定した。その結果、メラノーマ腫瘍に浸潤するCD8+T細胞のサブセットが、1)TIM-3及びPD-1、2)LAG-3及びPD-
1、並びに3)LAG-3及びTIM-3を共発現することが示された。
本実施例は、PD-1、TIM-3、LAG-3及び4-1BBの1つを発現するCD3+CD8+細胞を特異的に選択し、選択された細胞の数を増加させる方法を示す。
/PD-1+、CD8+/LAG3+、CD8+/TIM-3+、CD8+/4-1BB+、C
D8+/PD-1-、CD8+/LAG3-、CD8+/TIM-3-、またはCD8+/4-1BB-。細胞数を、その後、急速拡張プロトコル(rapid expansion protocol)を用いて増加させ(200倍過剰照射されたフィーダー(200-fold excess irradiated feeder)、30ng/ml抗CD3及び500CU/ml IL-2)、単離された集団の増加倍率を測定した。結果を図1Bに示す。図1Bに示すように、PD-1、TIM-3、LAG-3及び4-1BBの1つも発現するCD8+細胞数が増加した。
本実施例は、新鮮なメラノーマ腫瘍サンプルから単離され、CD8と、PD-1、LAG-3、TIM-3、及び4-1BBの1つとの発現によってソートされたT細胞のインビトロでの反応性を示す。
CD8+/TIM-3+、CD8+/4-1BB+、CD8+/PD-1-、CD8+/LAG3-、CD8+/TIM-3-、またはCD8+/4-1BB-集団。ソートされた細胞の数を、インビトロで14日間増加させた。14日目に、細胞を洗浄し、自己腫瘍細胞株(1 x 105エフェクター:1 x 105標的細胞)と共培養した。自己腫瘍細胞株(TC1913)及び同種異系(Allo.)腫瘍細胞株との共培養の24時間後に、IFN-ガ
ンマ放出、及び4-1BBを発現するCD8+細胞の百分率を定量することによって反応
性を評価した。T細胞によって標的とされる特異的変異エピトープ(CDKn2A)を認
識するCD8+細胞の百分率も、この特定のエピトープに対する四量体を用いて定量した
。結果を表1及び2ならびに図2A~2Eにおいて示す。
れ、かつ、CD8発現、及びPD-1、LAG-3、TIM-3、及び4-1BBの1つの発現によってソートされたT細胞は、IFN-ガンマ分泌及び4-1BB発現によって測定された通り、自己腫瘍細胞株に対する反応性を有する。
本実施例は、メラノーマ腫瘍サンプルから単離され、かつ4-1BB及び/またはPD-1の発現によってソートされたCD8+細胞の反応性を示す。
/CD8+/PD-1-、またはCD3+/CD8+/4-1BB-集団についてソートし
た。ソートされた細胞を、自己腫瘍細胞とともに共培養し、4-1BB発現の上方制御を、フローサイトメトリーによって測定した。結果は、自己腫瘍を認識するT細胞(4-1BB発現の上方制御によって測定された通り)は、単独陽性PD-1+または4-1BB+発現細胞にみられ得るが、最も高頻度の腫瘍反応性細胞(4-1BB上方制御によって測定された通り)は、新鮮なメラノーマ腫瘍消化物サンプルにおいて4-1BB及びPD-1の両方を共発現する集団においてみられたことを、3つの腫瘍サンプル全てに対して示した。
ついてソートし、ソートされた細胞からクローンを樹立した。クローンを、自己腫瘍細胞株とともに共培養し、4-1BB発現の上方制御をフローサイトメトリーによって測定し、IFN-ガンマ分泌を測定した。結果は、最も高頻度の腫瘍反応性クローン(4-1BB上方制御及びIFN-ガンマ分泌によって測定された通り)が、PD-1及び4-1BBの両方を共発現する集団においてみられることを示した。
D8+PD-1-、CD8+/4-1BB+、CD8+/4-1BB-、CD8+/4-1B
B+/PD-1-、CD8+/4-1BB+/PD-1+、CD8+/4-1BB-/PD-
1+、及びCD8+/4-1BB-/PD-1-集団についてソートした。メラノーマ腫瘍FrTu♯3612からの単細胞懸濁液を、サイトカインを用いずに一晩静置し、細胞を、FACSによりCD8+、CD8+/PD-1+、CD8+PD-1-、CD8+/4-1
BB+/PD-1-、CD8+/4-1BB+/PD-1+、CD8+/4-1BB-/PD
-1+、及びCD8+/4-1BB-/PD-1-集団についてソートした。ソートされた細胞数を、14日間、インビトロで増加させた。14日目に、細胞を洗浄し、自己腫瘍細胞株(1 x 105エフェクター:1 x 105標的細胞)と共培養し、共培養から24時間後に4-1BBを発現するCD8+細胞の百分率(FrTu♯3612及びFrTu♯
3713)及び/またはIFN-ガンマ分泌の量(FrTu♯3612)を定量することによって、反応性を評価した。結果を、図4A及び4Bに示す。図4Aに示すように、二重陽性PD-1及び4-1BB共発現によってソートされた細胞は、単独陽性PD-1または4-1BB発現に基づいてソートされた細胞によって示された4-1BB上方制御と、同様のレベルの4-1BB上方制御を示した。図4Bに示すように、二重陽性PD-1及び4-1BB共発現によってソートされた細胞は、単独陽性PD-1発現に基づいてソートされた細胞によって示された4-1BB上方制御及びIFN-ガンマ分泌と、同様のレベルの4-1BB上方制御及びIFN-ガンマ分泌を示した。
- 自発的cpm)/(最大 cpm - 自発的cpm)] × 100。結果を、図5A
~5Cに示す。図5A~5Cに示すように、4-1BB+単独陽性発現、PD-1+単独陽性発現、または二重陽性4-1BB+/PD-1+発現によってソートされた細胞は、インビトロで自己腫瘍細胞を溶解することができる。
本実施例は、胃腸(GI)管腫瘍サンプルから単離され、かつPD-1、TIM-3、または4-1BB発現によってソートされたCD8+細胞の反応性を示す。
トカインを用いることなく一晩静置し、FACSによりPD-1、TIM-3、または4-1BBの発現に従ってソートした。ソートされた細胞数を、14日間、インビトロで増加させた。14日目に細胞を洗浄し、自己腫瘍細胞株(1 x 105 エフェクター: 1
x 105標的細胞)と共培養し、共培養の24時間後に、IFN-ガンマ放出と、4-1BBを発現するCD8+細胞の百分率とを定量することによって反応性を評価した。結
果を図6に示す。図6に示すように、PD-1、TIM-3、または4-1BB発現に従ってソートされた細胞は、4-1BB発現によって測定された通り、PD-1、TIM-3、または4-1BB発現をそれぞれ欠損する細胞集団の腫瘍反応性に比べて、より大きな腫瘍反応性を示した。IFN-ガンマ分泌は全く検出されなかったが、4-1BBの特異的上方制御により、細胞が腫瘍反応性であったことが示される。
本実施例では、細胞数をインビトロで増加させた後に、PD-1+でソートされた細胞
がPD-1-細胞よりもオリゴクローナルであることを示す。本実施例では、PD-1+
でソートされた細胞は、細胞数をインビトロで増加させた後に、自己腫瘍によって発現された変異エピトープを標的とするクローンを含むことも示す。
μMACS RNA単離キット(Miltenyi Biotec, Auburn, CA)を用いて抽出した。cDNA合成及び5’RACEを行った。サンプルの同定のために、PCRによって、PCR産物の末端にバーコード配列を導入した。PCR産物を洗浄し、ライブラリーのサイズを定量した。ディープシーケンス(Deep sequencing)を行った(Illumina, Inc., San Diego, CA)。集団における各固有TCRベータ鎖CDR3領域アミノ酸配列の頻度を決定した。結果を図7A~7Cに示す。図7A~7Cに示すように、細胞数をインビトロで増加させた後、PD-1+でソートされた細胞は、PD-1-細胞よりもオリゴクローナルで
ある。
ように、細胞数を増加させた後にPD-1+でソートされた細胞における最も高頻度のT
CRベータ鎖クロノタイプは、PD-1-画分(fraction)において低頻度にみられた。図8に示すように、自己腫瘍細胞株によって発現される変異エピトープを認識するクローンは、PD-1+集団における20個の最も高頻度のクローン内にみられ、PD-1-集
団において非常に低頻度にみられた。これらの結果は、変異エピトープを標的とする腫瘍反応性クローンが、新鮮な腫瘍サンプルにおいてPD-1を初期に発現したことを示した。
有する(containing)」という用語は、異なるように言及されなければ、オープンエンド用語(すなわち、「を含むが、これに限定されない」ということを意味する)として解釈されるべきである。明細書中の数値範囲の記述は、本明細書中に異なるように示されなければ、範囲に入るそれぞれ別々の値に個別に言及する略記方法として役立つことを意図したに過ぎず、それぞれ別々の値が、本明細書中に個別に挙げられたように、本明細書中に組み込まれる。本明細書中において異なるように指摘されなければ、あるいは文脈によって異なるように明確に否定されなければ、明細書中に記述された全ての方法が、任意の適切な順序で行うことができる。異なるようにクレームされていなければ、本明細書中で提供された任意の及び全ての実施例または例示的な言葉(例えば、「等(such as)」)の
使用は、単に本発明の理解をより容易にすることが意図されており、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中におけるいかなる言葉も、特許請求されていない任意の要素を本発明の実施に必須のものとして示していると解釈すべきではない。
によって許容されるすべての修正形態及び均等物を含む。さらに、本明細書中に異なるように示され、あるいは文脈によって異なるように明確に否定されなければ、これらの全ての可能な変形例において上述された要素の任意の組み合わせは、本発明に包含される。
Claims (7)
- 癌を治療するための医薬の製造における腫瘍反応性T細胞集団の使用であって、前記細胞集団は、以下:
(a)腫瘍サンプルからT細胞の混合集団を得ること;
(b)前記混合集団からTIM-3、LAG-3、4-1BB、及びPD-1の2以上を発現するCD8+T細胞を特異的に選択すること;及び
(c)(b)において選択された前記細胞を、選択されていない細胞から分離して、腫瘍反応性T細胞について濃縮された細胞集団を得ること、
を含む、使用。 - 腫瘍反応性T細胞について濃縮された前記細胞集団を医薬上許容される担体と組み合わせて、前記腫瘍反応性T細胞を含む医薬を得ることを更に含む、請求項1に記載の使用。
- (c)において得られた前記濃縮された細胞集団においてT細胞の数を増加させること
を更に含む、請求項1または2に記載の使用。 - TWS119、インターロイキン(IL-21)、IL-12、IL-15、IL-7、形質転換成長因子(TGF)ベータ、及びAKTインヒビター(AKTi)のいずれか1以上の存在下で、(c)において得られた前記濃縮された細胞集団を培養することを更に含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用。
- (c)において得られた前記濃縮された細胞集団を、癌抗原及び/または自己腫瘍細胞を用いて刺激することを更に含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の使用。
- (c)において得られた前記濃縮された集団の細胞にIL-12、IL-7、IL-15、IL-2、IL-21、mir155、及び抗PD-1siRNAのいずれか1以上をコードするヌクレオチド配列を形質導入またはトランスフェクトすることを更に含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の使用。
- (a)CD8+/4-1BB+/PD-1+T細胞、
(b)CD8+/LAG-3+/PD-1+T細胞、
(c)CD8+/TIM-3+/PD-1+T細胞、
(d)CD8+/TIM-3+/LAG-3+T細胞、
(e)CD8+/4-1BB+/LAG-3+T細胞、
(f)CD8+/4-1BB+/TIM-3+T細胞、
(g)CD8+/4-1BB+/TIM-3+/LAG-3+T細胞、
(h)CD8+/4-1BB+/TIM-3+/PD-1+T細胞、
(i)CD8+/4-1BB+/LAG-3+/PD-1+T細胞、
(j)CD8+/LAG-3+/TIM-3+/PD-1+T細胞、及び
(k)CD8+/4-1BB+/TIM-3+/LAG-3+/PD-1+T細胞、
のいずれか1以上を選択することを含み、
前記細胞集団が、腫瘍反応性T細胞について濃縮される、請求項1~6のいずれか1項に記載の使用。
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