JP7180320B2 - ムチン産生促進剤 - Google Patents

Description

本発明は、ホップを含有する、あるいはホップ及びラクチュロースを含有する、ムチン産生促進剤、内服用肌荒れ改善剤、角結膜疾患改善剤、口腔乾燥症改善剤に関する。

粘膜は、ヒトを含めた様々な生物に存在する。例えば、ヒトを含めた哺乳動物では、口、胃、腸をはじめとする口腔や消化器官、鼻腔、関節、目など様々な器官に存在する。粘膜の表面は、各々の組織や器官の上皮細胞や粘液細胞が産生する粘液と呼ばれる組織液・分泌液で覆われている。粘液の働きは、粘膜表面の保護作用、潤滑作用に加え、外来微生物や異物などの侵入に対する防御機能に関与することも知られている。粘液の主成分は、ムチン（ｍｕｃｉｎ）と呼ばれる糖タンパク質である。

粘液が、その機能を発揮するには、上皮細胞や粘液細胞から充分な量のムチンが産生されていることが必要となる。ところが、タバコやアルコール、各種薬剤、あるいは環境ストレスなど、日常生活の種々の刺激により、粘液の産生が不十分となり、ムチンが減少することで、粘膜を保護する作用が低下し、粘膜が傷害を受けることが知られている（特許文献１）。従って、ムチン産生量を高めることは、粘液の働きを維持し、粘膜を保護し、生体を傷害から守る生体防御機能の発揮に重要である。

ムチンは、生物界に広く分布し、胃、腸など消化器官をもつ生物においては、消化管の保護作用に加え、ビフィズス菌などいわゆる善玉菌の腸での定着を高めることで、腸内フローラを健全に保ち、便秘や下痢を改善する作用が知られている。また、ムチン産生を高めることで、腸内フローラを健全に保ち、各種感染症から生体を守る作用、肌荒れやニキビ・吹き出物の改善作用も期待できる。

ムチンは、消化管以外に、涙や唾液に含まれることが知られている。目の表面は涙、すなわち涙液で覆われているが、涙液中に含まれるムチンが水分を保持し、涙液層の安定性に寄与するとされている。涙液や涙液層の質的又は量的な異常はドライアイ（角結膜乾燥症）を引き起こす。ドライアイ（角結膜乾燥症）の自覚症状としては、目の乾燥、目の疲労などがあり、日常生活に大きな支障をきたす疾患である（非特許文献１）。従って、涙液中に含まれるムチンの産生を促進することは、ドライアイをはじめとする角結膜疾患の改善に有効である。

口腔内では、唾液にムチンが含まれている。口腔内が乾燥した状態はドライマウス（口腔乾燥症）と呼ばれており、悪化すると嚥下傷害などの不具合を引き起こす。ドライマウス（口腔乾燥症）の原因は、主に唾液分泌の減少と考えられているが、唾液に含まれるムチンには、口腔内の粘膜を保護する役割が知られている。従って、口腔内のムチンの産生を促進することは、口腔内の乾燥に伴う障害の改善に有用である（非特許文献２）。

さらに、ドライアイ患者の多くがドライマウスに起因する症状を有するという報告がある（非特許文献２）。ムチン産生促進作用を有する成分を経口摂取することにより、ドライアイ、ドライマウスの症状の改善作用が期待できる。

ホップは、学名をＨｕｍｕｌｕｓ ｌｕｐｕｌｕｓ、別名ヒシュカとも言われるアサ科の植物である（非特許文献３）。ホップの薬理作用として、エラスターゼ阻害作用（特許文献２）、抗アレルギー作用（特許文献３）などが知られている。また、特許文献４には、植物由来プロアントシアニジンの炎症性腸疾患予防作用が示されているものの、特許文献４の実施例に示されているのは、リンゴ由来ポリフェノールであり、ホップの作用は記載されておらず、さらに、ムチン産生促進作用、肌荒れ改善作用、角結膜疾患改善作用、口腔乾燥症改善作用についての記載は、一切ない。

ラクチュロース（Ｌａｃｔｕｌｏｓｅ）は、ガラクトースとフラクトースがβ－１，４－グリコシド結合した二糖であり、ラクツロース、４－ｏ－β－Ｄ－ｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ－Ｄ－ｆｒｕｃｔｏｓｅとも示される。ラクチュロースの薬理作用として、腸管バリア改善作用（特許文献５）が知られている。特許文献５には、ラクチュロースが腸管細胞の電気抵抗を増加させることが示されているが、ムチン産生促進作用、肌荒れ改善作用、角結膜疾患改善作用、口腔乾燥症改善作用については全く示されていない。また、ラクチュロースとホップと組み合わせることによる、ムチン産生促進作用、肌荒れ改善作用、角結膜疾患改善作用、口腔乾燥症改善作用については全く示されていない。

特開２００６－１６９１１９号公報 特開平１１－２４６３８７号公報 特許第４７０９２０５号公報 特開２００７－７７１２２号公報 特開２０１４－１９３８３０号公報

中村雅胤、日薬理誌、１３５、ｐ．１３８－１４１（２０１０） 斎藤一郎、顎咬合誌、２５、ｐ．２１５－２１８（２００５） Ａｄｒｉａｎｅ Ｆｕｇｈ－Ｂｅｒｍａｎ、ハーブサプリメント事典、ｐ．１７８（２００８）

本発明の目的は、優れたムチン産生促進剤、内服用肌荒れ改善剤、角結膜疾患改善剤、口腔乾燥症改善剤を提供することである。

本発明者らは、上記課題の解決に向けて鋭意検討を行った結果、ホップに優れたムチン産生促進効果を見出し、さらにラクチュロースを組みあわせて用いることにより、ムチン産生促進効果が著しく高まることを見出し、本発明を完成させるに至った。

本発明に用いるホップ（Ｈｕｍｕｌｕｓ ｌｕｐｕｌｕｓ）は、アサ科カラハナソウ属に属する、つる性の多年草であり、雌株の持つ球果（毬花）は、ビールの原料としても知られている。本発明に使用するホップの部位は特に限定されないが、全草、花、球果、葉、茎、根などが挙げられ、特に球果を使用することが好ましい。

本発明に用いるホップは、そのまま用いることができ、必要に応じて、乾燥、粉砕、細切などの処理を行ったものを用いることもできる。また、ホップをそのまま、又は以上の処理を行ったものを抽出した抽出物も用いることができる。抽出する溶媒としては、例えば、水、低級アルコール類（メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノールなど）、液状多価アルコール類（１、３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、アセトニトリル、エステル類（酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、炭化水素類（ヘキサン、ヘプタン、石油エーテルなど）、エーテル類（エチルエーテル、テトラヒドロフラン、プロピルエーテルなど）が挙げられる。これらの溶媒は、１種又は２種以上を混合して用いても良い。本発明では、抽出溶媒は水、低級アルコールなどの極性溶媒が好ましく、特にエタノールが好ましい。

上記抽出物は、抽出した溶液のまま用いても良く、必要に応じて、濃縮、希釈、濾過、活性炭などによる脱色、脱臭、エタノール沈殿などの処理をして用いても良い。さらには、抽出した溶液を濃縮乾固、噴霧乾燥、凍結乾燥などの処理を行い、乾燥物として用いても良い。

本発明に用いるホップの摂取量は、投与形態、使用目的、年齢、体重などによって適宜調整することができる。成人１日当たりのホップの摂取量は、ホップの乾燥物に換算して１０～５０００ｍｇ、好ましくは５０～２０００ｍｇの範囲で１日１回から数回、経口摂取できる。上記摂取範囲より少ない量で十分な場合もあるし、また、範囲を超えて摂取する必要がある場合もある。また、製剤化における薬効成分の添加法については、予め加えておいても、製造途中で添加しても良く、作業性を考えて適宜選択すれば良い。

本発明に用いるラクチュロースは、公知の方法、例えば乳糖を原料として製造したものを使用することができる。また、市販されているものを用いることも可能である。

本発明に用いるラクチュロースの摂取量は、投与形態、使用目的、年齢、体重などによって適宜調整することができる。成人１日当たりのラクチュロースの摂取量は、１０～２００００ｍｇ、好ましくは１００～３０００ｍｇの範囲で１日１回から数回、経口摂取できる。

本発明のムチン産生促進剤は、食品、医薬部外品、医薬品として用いることができる。食品としては、顆粒剤、タブレット、硬カプセル、軟カプセル、飲料、ゼリーなどとして用いることができる。また、医薬部外品や医薬品では、経口用の散剤、顆粒剤、錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、シロップ剤、丸剤、懸濁剤、液剤、乳剤など、非経口用の点眼剤、注射剤、座剤などとして用いることができる。

本発明のムチン産生促進剤は、ホップや、ラクチュロースをそのまま使用しても良く、効果を損なわない範囲内で、必要に応じて通常の食品、医薬部外品又は医薬品に用いられる賦形剤、安定剤、保存剤、結合剤、崩壊剤、炭化水素類、脂肪酸類、アルコール類、エステル類、ｐＨ調整剤、防腐剤、香料などの成分を含有することもできる。さらに、ビタミン類、糖類、タンパク質などの成分を含有することができ、本発明の目的を達するため、ビフィズス菌、乳酸菌、オリゴ糖、難消化性デキストリン、ラクトフェリンなどの成分を適宜、含有することができる。

本発明のムチン産生促進剤は、ムチン産生の低下により引き起こされる、肌荒れ、角結膜疾患、口腔乾燥症などの予防又は改善のために使用することができる。

本発明のムチン産生促進剤は、ムチン産生促進作用、肌荒れ改善作用、角結膜疾患改善作用、口腔乾燥症改善作用を有する。

本発明を詳細に説明するため実施例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。実施例に示す含有量の％は重量％を示す。

以下に、ホップの溶媒抽出物の製造例を示す。

製造例１ ホップエタノール抽出物
ホップの球果の破砕物１００ｇにエタノール２０００ｍＬを加え、常温で７日間抽出した後、濾液を濃縮乾固して、ホップエタノール抽出物５．０ｇを得た。

製造例２ ホップ３０％エタノール抽出物
ホップの球果の破砕物１００ｇに精製水１４００ｍＬとエタノール６００ｍＬを加え、常温で５日間抽出した後、濾液を濃縮乾固して、ホップ３０％エタノール抽出物７．１ｇを得た。

製造例３ ホップ５０％エタノール抽出物
ホップの球果の破砕物１００ｇに精製水１０００ｍＬとエタノール１０００ｍＬを加え、常温で５日間抽出した後、濾液を濃縮乾固して、ホップ５０％エタノール抽出物６．８ｇを得た。

製造例４ ホップ熱水抽出物
ホップの球果の破砕物１００ｇに精製水２０００ｍＬを加え、９５～１００℃で２時間抽出した後、濾液を濃縮し、凍結乾燥することでホップ熱水抽出物９．０ｇを得た。

処方例１ 顆粒剤
処方 含有量（％）
１．ホップエタノール抽出物（製造例１） ５．０
２．ラクチュロース ５０．０
３．マルチトール ４４．０
４．プルラン １．０
［製造方法］成分１～４を、流動槽造粒（噴霧液はプルランを水に溶解させる）により、顆粒剤を得た。
［用法］１日当り１包（１．５ｇ）を摂取する。

処方例２ 顆粒剤
処方 含有量（％）
１．ホップ熱水抽出物（製造例４） １０．０
２．ショ糖 ４０．０
３．コーンスターチ ５０．０
［製造方法］成分１～３を、流動層造粒（噴霧液は水）により、顆粒剤を得た。
［用法］１日当り１包（１．５ｇ）を摂取する。

処方例３ 錠剤
処方 含有量（％）
１．ホップ３０％エタノール抽出物（製造例２） ７．０
２．乳酸菌末 ２．０
３．ラクチュロース ３０．０
４．コーンスターチ ４９．０
５．結晶セルロース １０．０
６．グリセリン脂肪酸エステル ２．０
［製造方法］成分１～５を混合し、１０％の水を結合剤として加えて、押出し造粒後、乾燥する。成型した顆粒に成分６を加えて混合し、打錠する。１錠０．５ｇとする。
［用法］１日当り４錠を摂取する。

処方例４ 散剤
処方 含有量（％）
１．ホップ５０％エタノール抽出物（製造例３） ５．０
２．ビフィズス菌末 １０．０
３．コーンスターチ ２５．０
４．結晶セルロース ６０．０
［製造方法］成分１～４を混合し、散剤とする。
［用法］１日当り１包（３ｇ）を摂取する。

処方例５ ゼリー
処方 含有量（％）
１．ホップエタノール抽出物（製造例１） ０．１
２．ラクチュロース １．０
３．カラギーナン ２．０
４．ゼラチン １．０
５．ショ糖 ２５．０
６．精製水 ７０．９
［製造方法］成分１～６を混合し、加熱しながら煮詰め、ゼリーの型に流し込み、冷却する。
［用法］１日当り１個（１００ｇ）を摂取する。

処方例６ 飲料
処方 含有量（％）
１．ホップ熱水抽出物（製造例４） ０．１
２．マルチトール ５．０
３．クエン酸 １．０
４．香料 ０．５
５．精製水 ９３．４
［製造方法］成分１～４を成分５の一部に攪拌溶解する。成分５の残りを加えて混合し、９０℃に加熱して３０ｍＬのガラス瓶に充填する。
［用法］１日当り１本（３０ｍＬ）を摂取する。

比較例１ 従来の顆粒剤
処方例１の顆粒剤において、ホップエタノール抽出物とラクチュロースをショ糖に置換えたものを従来の顆粒剤とした。

試験例１ ホップのムチン産生促進作用
腸管上皮細胞Ｃａｃｏ－２を１％非必須アミノ酸、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中で培養した後、ホップエタノール抽出物（製造例１）３００μｇ／ｍＬを添加した。試料添加後に抽出したＲＮＡからｃＤＮＡ溶液を調製し、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎを用いたリアルタイムＰＣＲ法でムチン（ＭＵＣ２）について遺伝子発現解析を行った。その際、ＧＡＰＤＨ（Ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ－３－Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）を内部標準として、目的遺伝子とＧＡＰＤＨの比率から発現量を算出した。尚、遺伝子発現解析に使用したプライマーは次の通りである。

ＭＵＣ２用のプライマーセット
（配列番号１）ＣＡＡＴＡＣＣＴＧＣＡＣＣＴＧＣＡＡＧＡＧ
（配列番号２）ＣＣＧＴＣＡＡＡＧＴＣＧＴＡＧＴＡＣＴＴＣＣ
ＧＡＰＤＨ用のプライマーセット
（配列番号３）ＴＧＣＡＣＣＡＣＣＡＡＣＴＧＣＴＴＡＧＣ
（配列番号４）ＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＧＧＣＡＧＴＧＡＴＧ

試験例１の遺伝子発現解析の結果を表１に示した。ホップエタノール抽出物により、ＭＵＣ２の遺伝子発現量が増加した。

試験例２ ホップとオリゴ糖の併用によるムチン産生促進作用
腸管上皮細胞Ｃａｃｏ－２を１％非必須アミノ酸、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中で培養した後、ホップエタノール抽出物（製造例１）１００μｇ／ｍＬ、オリゴ糖として、ラクチュロース（ラクツロース）、イソマルトオリゴ糖、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、ラフィノース、５００μｇ／ｍＬを添加した。各種オリゴ糖は、富士フィルム和光純薬（株）製を用いた。試料添加後に抽出したＲＮＡからｃＤＮＡ溶液を調製し、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎを用いたリアルタイムＰＣＲ法でムチン（ＭＵＣ２）について遺伝子発現解析を行った。その際、ＧＡＰＤＨ（Ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ－３－Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）を内部標準として、目的遺伝子とＧＡＰＤＨの比率から発現量を算出した。尚、遺伝子発現解析に使用したプライマーは試験例１と同じものを用いた。

試験例２の遺伝子発現解析の結果を表２に示した。ホップエタノール抽出物により、ＭＵＣ２の遺伝子発現量が増加した。さらに、ホップエタノール抽出物とラクチュロースを同時に添加すると、ホップ単独で添加した場合と比較してＭＵＣ２の遺伝子発現量は顕著に増加した。しかしながら、ホップエタノール抽出物と、別のオリゴ糖を同時に添加しても、効果の増加は認められなかった。以上から、ホップエタノール抽出物には、ムチン産生促進作用があり、ラクチュロースを併用することで、ムチン産生促進作用が更に高まることが示された。

試験例３ 肌荒れ改善作用
肌荒れに悩む男女２４名（３５歳～４７歳）を１２名ずつ２群に分け、それぞれに処方例１のホップエタノール抽出物及びラクチュロースを含有する顆粒剤、比較例１の従来の顆粒剤を３ヶ月間摂取させた。飲用３ヵ月後に、肌荒れ改善作用についてアンケート調査を実施し、「改善した」、「やや改善した」、「変化なし」、「やや悪化した」、「悪化した」の５項目のいずれかを被験者に選択させた。「改善した」を５点、「やや改善した」を４点、「変化なし」を３点、「やや悪化した」を２点、「悪化した」を１点として、各群の平均点を算出した。

試験例３の肌荒れに関するアンケート結果を表３に示す。従来の顆粒剤を摂取した群と比較して、ホップとラクチュロースを摂取した群で、「改善した」、「やや改善した」と回答する人数が多く、ホップ及びラクチュロース摂取による優れた肌荒れ改善作用が示された。

試験例４ ドライアイ改善作用
ドライアイ、目の乾きに悩む男女２４名（２０歳～４８歳）を１２名ずつ２群に分け、それぞれに処方例１のホップエタノール抽出物及びラクチュロースを含有する顆粒剤、比較例１の従来の顆粒剤を３ヶ月間摂取させた。飲用１ヵ月後に、ドライアイ改善作用についてアンケート調査を実施し、「改善した」、「やや改善した」、「変化なし」、「やや悪化した」、「悪化した」の５項目のいずれかを被験者に選択させた。「改善した」を５点、「やや改善した」を４点、「変化なし」を３点、「やや悪化した」を２点、「悪化した」を１点として、各群の平均点を算出した。

試験例４のドライアイに関するアンケート結果を表４に示す。従来の顆粒剤を摂取した群と比較して、ホップとラクチュロースを摂取した群で、「改善した」、「やや改善した」と回答する人数が多く、ホップ及びラクチュロース摂取によるドライアイ改善作用が示された。

試験例５ ドライマウス改善作用
ドライマウス、口の渇きに悩む男女２０名（４５歳～６５歳）を１０名ずつ２群に分け、それぞれに処方例１のホップエタノール抽出物及びラクチュロースを含有する顆粒剤、比較例１の従来の顆粒剤を３ヶ月間摂取させた。飲用１ヵ月後に、ドライマウス改善作用についてアンケート調査を実施し、「改善した」、「やや改善した」、「変化なし」、「やや悪化した」、「悪化した」の５項目のいずれかを被験者に選択させた。「改善した」を５点、「やや改善した」を４点、「変化なし」を３点、「やや悪化した」を２点、「悪化した」を１点として、各群の平均点を算出した。

試験例５のドライマウスに関するアンケート結果を表５に示す。従来の顆粒剤を摂取した群と比較して、ホップとラクチュロースを摂取した群で、「改善した」、「やや改善した」と回答する人数が多く、ホップ及びラクチュロース摂取によるドライマウス改善作用が示された。

本発明は、ホップを含有する、あるいはホップ及びラクチュロースを含有する、ムチン産生促進作用を有する内服用肌荒れ改善剤、角結膜疾患改善剤、口腔乾燥症改善剤を提供することができる。また、これらの作用を有する食品、医薬部外品、医薬品に利用できる。

Claims (6)

1. ホップを含有することを特徴とするムチン産生促進剤（肌荒れ改善剤、エストロゲンに起因するドライアイ改善剤を除く）。
2. ホップ及びラクチュロースを含有することを特徴とするムチン産生促進剤。
3. 請求項２記載のムチン産生促進剤を含有する内服用肌荒れ改善剤。
4. 請求項２記載のムチン産生促進剤を含有するドライアイ改善剤。
5. 請求項２記載のムチン産生促進剤を含有する口腔乾燥症改善剤。
6. 請求項１～５のいずれか１項記載の食品組成物。