JP7179459B2 - トリプタミド組成物及び使用方法 - Google Patents

トリプタミド組成物及び使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7179459B2
JP7179459B2 JP2017539513A JP2017539513A JP7179459B2 JP 7179459 B2 JP7179459 B2 JP 7179459B2 JP 2017539513 A JP2017539513 A JP 2017539513A JP 2017539513 A JP2017539513 A JP 2017539513A JP 7179459 B2 JP7179459 B2 JP 7179459B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formulation
vitamin
composition
unit dose
eluting
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2017539513A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2017531698A (ja
Inventor
ジェフリー ストック，
マクスウエル ストック，
マイケル ヴォロンコウ，
ホセ フェルナンデス，
クリステン フーバー，
Original Assignee
シグナム バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シグナム バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド filed Critical シグナム バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド
Publication of JP2017531698A publication Critical patent/JP2017531698A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7179459B2 publication Critical patent/JP7179459B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/16—Ginkgophyta, e.g. Ginkgoaceae (Ginkgo family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/74—Rubiaceae (Madder family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines

Description

関連出願
本出願は、どちらも参照によりその内容全体が本明細書に組み入れられる、２０１４年１０月１５日出願の米国仮特許出願第６２／０６３，９８３号及び２０１５年２月２７日出願の同第６２／１２１，７１１号の利益を請求する。
本発明は、とりわけ、溶出の早いトリプタミドと溶出の遅いトリプタミドの混合物を含む抽出物を対象とする。
トリプタミドはタンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）を調節し、脳の健康及びその様々な認知機能を高める。現在、トリプタミド、より具体的にはエイコサノイル、ドコサノイル及びテトラコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミドは、コーヒー及びココア製品に微量に含まれるため、単独ではない形態で、食餌に取り込むことが可能である。
より具体的には、ロブスタコーヒーノキの豆は５６５－１１２０ｍｇ／ｋｇ、アラビカコーヒーノキの豆は５００－２３７０ｍｇ／ｋｇの総トリプタミドを含み得る（Maier, 1981）。しかしながら、食用のコーヒーは、一杯当たり総量０．６－０．８ｍｇのみのトリプタミドを含む水性抽出物の形態で提供され得る。総トリプタミドは、少なくともそれぞれ４０％、４１％及び３％のエイコサノイル、ドコサノイル及びテトラコサノイルトリプタミドを有し、１３．２６％の溶出の早いトリプタミドと８６．７４％の溶出の遅いトリプタミドとを含み得る。
一般的なコーヒー飲料中のエイコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミドのレベルは、下記表１に示される。市販のコーヒー飲料を一杯消費することにより、０．６から０．７２ｍｇのエイコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミドを得ることができる。
表１
Figure 0007179459000001
更に、コーヒーに含まれるカフェストール及びカーウェオール等の特定のジテルペンは、対象に投与されるとコレステロール高値の助長に関連しており、男性では少なくとも８％の増加及び女性では少なくとも１０％の増加を示している。実際に、コーヒーは、最大で０．６－１％のジテルペン、言い換えるとコーヒー一杯当たり３－７ｍｇのジテルペンを含む。文献は、一日当たりそれぞれ１０ｍｇのジテルペンを消費することにより、血清コレステロールを５ｍｇ／ｄＬ上昇させ得ると示す。したがって、長期的な神経保護に必要最低限とみられる一日３－５杯のコーヒーは、特に、既存の心血管疾患、喫煙、座っていることの多いライフスタイル及び遺伝要因等の高コレステロール及び／又はその他心血管疾病になりやすい基礎疾患を有する対象には、いくつかの心血管の易罹病性が考えられ得る。
更に、コーヒーは一杯当たり５０－４３６ｍｇの量でかなりの量のカフェインを含み、カフェイン抜きのコーヒーは一杯当たり約２－２５ｍｇを含む（http://www.cspinet.org/new/cafchart.htm）。カフェインは、既に高血圧を患っている対象において血圧を上昇させる、不眠症、痛風、消化不良、頭痛、尿失禁を引き起こす、及び女性において繁殖力を低下させるとして知られている。カフェインの過剰摂取は、特に基礎疾患を有する対象においては死を含む有害な症候をもたらし得る（http://www.caffeineinformer.com/harmful-effects-of-caffeine）。
同様に、ココアリキュール製品は４０．１ｍｇ／ｋｇ又は一杯当たり約１．６ｍｇの総トリプタミドを含む。トリプタミドの大部分が、残念なことに、ドコサノイル及びテトラコサノイル誘導体から成る一方、ココア製品は生物学的に有意な量のエイコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミドを含まず、神経変性、パーキンソン病及びアルツハイマー病の様々なモデルに有効性が証明されている。
トリプタミドの全ての利点を含むが、高コレステロール値及び高血圧等の悪影響のない組成物の必要性が依然として存在する。
興奮毒性細胞死を予防し得る追加の治療剤の必要性も依然として存在する。米国だけでも年間１．７百万を超える個人が外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に罹患している（２０１０年秋）。ＴＢＩのリスクグループは、軍人、スポーツ選手、自動車事故被害者及び家庭内暴力被害者を含むがこれらに限定されない（Hoge 2008; DeKosky 2010; McKee 2009; Valera 2003）。慢性外傷性脳症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患及び認知症等の疾患に関連している（Mortimer 1991; Flemming 2000; goldman 2006; Ben-Shlomo 1997; Chen 2007; Schmidt 2010）。受傷後の観察は、グルタメートのレベルが２．８倍増加することを示している（Faden 1989, Globus, 1995）。過度のグルタメート曝露の下流効果は、最終的に興奮毒性細胞死を生じさせるＣａ２＋の流入、酸化的ストレス及び細胞傷害を引き起こすＡＭＰＡ（α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソキサゾールプロピオン酸）受容体、ＮＭＤＡ（Ｎ－メチル－Ｄ－アスパルギン酸）受容体、及びグルタメート受容体の過活性化である。この種の二次的損傷は、疾患の介入に対する標的となってきた。例えば、非毒性の、非精神異常発現薬である、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるメマンチンは、神経保護作用があり、アルツハイマー病及びパーキンソン病の治療法として使用されてきた（Kornhuber 1994; Emre 2010; Merello 1999; Reisberg 2003）。それでもなお、追加治療が役に立つであろう。
本発明は、これらのアンメットニーズに応えようとするものである。
本発明の一態様は、溶出の遅いトリプタミド：溶出の早いトリプタミドが少なくとも７：１の重量比で溶出の遅いトリプタミドと溶出の早いトリプタミドの混合物を含み、ＥＨＴ抽出物中のトリプタミドの総重量に基づき、少なくとも３０％のエイコサノイル－５－ヒドロキシトリプタミドを含むＥＨＴ抽出物を提供する。特定の実施態様において、ＥＨＴ抽出物中のカフェインの量は、抽出物の総重量に基づき、約１５％を超えず、且つ／又は抽出物中のジテルペンの量は約１ｍｇ／ｋｇより少ない。
ＥＨＴ抽出物組成物とも称されるＥＨＴ抽出物を含む組成物もまた提供される。ＥＨＴ抽出物組成物は、ビタミン、微量元素、食品又は健康補助食品、ハーブ抽出物、及び薬物の一又は複数を更に含み得る。特定の実施態様において、ＥＨＴ抽出物組成物は、ビタミン、微量元素、及び食品又は健康補助食品を含む。その他の実施態様において、ＥＨＴ抽出物組成物は、ビタミン、微量元素、食品又は健康補助食品及びハーブ抽出物を含む。
一実施態様において、本発明は、１．４－１．８ｍｇのビタミンＢ６（ピリドキシンＨＣｌ）、３８０－４２０ｍｃｇのフォレート（葉酸）、８－１２ｍｃｇのビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、１４－１８ｍｇのマグネシウム、及び７０－８０ｍｇのＥＨＴ抽出物を含む製剤（例えば、錠剤等の固形単位用量）を提供する。別の実施態様において、製剤は、１．６ｍｇのビタミンＢ６（ピリドキシンＨＣｌ）、４００ｍｃｇのフォレート（葉酸）、１０ｍｃｇのビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、１６ｍｇのマグネシウム、及び７５ｍｇのＥＨＴ抽出物を含む。他の実施態様において、製剤は、ビタミンＢ６（ピリドキシンＨＣｌ）、フォレート（葉酸）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、マグネシウム、及びＥＨＴ抽出物から成る又は基本的に成る。
別の実施態様において、本発明は、１８００－２２００ＩＵのビタミンＤ（コレカルシフェロール）、１．４－１．８ｍｇのビタミンＢ６（ピリドキシンＨＣｌ）、８－１２ｍｃｇのビタミンＢ１２（メチルコバラミン）、１４－１８ｍｇのマグネシウム、６８－７２ｍｃｇのセレン（セレノメチオニン）、４８－５２ｍｇのアルファリポ酸、４８－５２ｍｃｇのフペルジンＡ、及び３０－４０ｍｇのＥＨＴ抽出物を含む製剤（例えば、錠剤等の単位用量）を提供する。別の実施態様において、製剤は、２０００ＩＵのビタミンＤ（コレカルシフェロール）、１．６ｍｇのビタミンＢ６（ピリドキシンＨＣｌ）、１０ｍｃｇのビタミンＢ１２（メチルコバラミン）、１６ｍｇのマグネシウム、７０ｍｃｇのセレン（セレノメチオニン）、５０ｍｇのアルファリポ酸、５０ｍｃｇのフペルジンＡ、及び３５ｍｇのＥＨＴ抽出物を含む。他の実施態様において、製剤は、ビタミンＤ（コレカルシフェロール）、ビタミンＢ６（ピリドキシンＨＣｌ）、ビタミンＢ１２（メチルコバラミン）、マグネシウム、セレン（セレノメチオニンとして）、アルファリポ酸、フペルジンＡ、及びＥＨＴ抽出物から成る又は基本的に成る。
別の実施態様において、本発明は、１８００－２２００ＩＵのビタミンＤ（コレカルシフェロール）、１．４－１．８ｍｇのビタミンＢ６（ピリドキシンＨＣｌ）、３８０－４２０ｍｃｇのフォレート（葉酸）、８－１２ｍｃｇのビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、１４－１８ｍｇのマグネシウム、６８－７２ｍｃｇのセレン（セレノメチオニン）、４８－５２ｍｇのアルファリポ酸、４８－５２ｍｃｇのフペルジンＡ、及び３０－４０ｍｇのＥＨＴ抽出物を含む製剤（例えば、錠剤等の単位用量）を提供する。別の実施態様において、製剤は、２０００ＩＵのビタミンＤ（コレカルシフェロール）、１．６ｍｇのビタミンＢ６（ピリドキシンＨＣｌ）、４００ｍｃｇのフォレート（葉酸）、１０ｍｃｇのビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、１６ｍｇのマグネシウム、７０ｍｃｇのセレン（セレノメチオニン）、５０ｍｇのアルファリポ酸、５０ｍｃｇのフペルジンＡ、及び３５ｍｇのＥＨＴ抽出物を含む。他の実施態様において、製剤は、ビタミンＤ（コレカルシフェロール）、ビタミンＢ６（ピリドキシンＨＣｌ）、フォレート（葉酸）、ビタミンＢ１２（メチルコバラミン）、マグネシウム、セレン（セレノメチオニン）、アルファリポ酸、フペルジンＡ、及びＥＨＴ抽出物から成る又は基本的に成る。
別の実施態様において、本発明は、８００－１０００ＩＵのビタミンＤ（コレカルシフェロール）、１．４－１．８ｍｇのビタミンＢ６（ピリドキシンＨＣｌ）、８－１２ｍｃｇのビタミンＢ１２（メチルコバラミン）、１４－１８ｍｇのマグネシウム、６８－７２ｍｃｇのセレン（セレノメチオニン）、９８－１０２ｍｇのイチョウ葉抽出物粉末、４８－５２ｍｇのアルファリポ酸、及び３０－４０ｍｇのＥＨＴ抽出物を含む製剤（例えば、錠剤等の単位用量）を提供する。別の実施態様において、製剤は、１０００ＩＵのビタミンＤ（コレカルシフェロール）、１．６ｍｇのビタミンＢ６（ピリドキシンＨＣｌ）、１０ｍｃｇのビタミンＢ１２（メチルコバラミン）、１６ｍｇのマグネシウム、７０ｍｃｇのセレン（セレノメチオニン）、１００ｍｇのイチョウ葉抽出物粉末、５０ｍｇのアルファリポ酸、及び３５ｍｇのＥＨＴ抽出物を含む。他の実施態様において、製剤は、ビタミンＤ（コレカルシフェロール）、ビタミンＢ６（ピリドキシンＨＣｌとして）、ビタミンＢ１２（メチルコバラミン）、マグネシウム、セレン（セレノメチオニンとして）、イチョウ葉抽出物粉末、アルファリポ酸、及びＥＨＴ抽出物から成る又は基本的に成る。
別の実施態様において、本発明は、８００－１０００ＩＵのビタミンＤ（コレカルシフェロール）、１．４－１．８ｍｇのビタミンＢ６（ピリドキシンＨＣｌ）、８－１２ｍｃｇのビタミンＢ１２（メチルコバラミン）、１４－１８ｍｇのマグネシウム、６８－７２ｍｃｇのセレン（セレノメチオニン）、４８－５２ｍｇのアルファリポ酸、及び３０－４０ｍｇのＥＨＴ抽出物を含む製剤（例えば、錠剤等の単位用量）を提供する。別の実施態様において、製剤は、１０００ＩＵのビタミンＤ（コレカルシフェロール）、１．６ｍｇのビタミンＢ６（ピリドキシンＨＣＬとして）、１０ｍｃｇのビタミンＢ１２（メチルコバラミンとして）、１６ｍｇのマグネシウム、７０ｍｃｇのセレン（セレノメチオニン）、５０ｍｇのアルファリポ酸、及び３５ｍｇのＥＨＴ抽出物を含む。他の実施態様において、製剤は、ビタミンＤ（コレカルシフェロール）、ビタミンＢ６（ピリドキシンＨＣｌ）、ビタミンＢ１２（メチルコバラミン）、マグネシウム、セレン（セレノメチオニン）、アルファリポ酸、及びＥＨＴ抽出物から成る又は基本的に成る。
別の実施態様において、本発明は、１８００－２２００ＩＵのビタミンＤ（コレカルシフェロール）、３４－３９ｍｇのビタミンＣ、１．４－１．８ｍｇのビタミンＢ６（ピリドキシンＨＣｌ）、８－１２ｍｃｇのビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、１４－１８ｍｇのマグネシウム、８２－８６ｍｃｇのセレン（セレン酵母）、１３５－１３９ｍｇのイチョウ葉抽出物粉末、及び３０－４０ｍｇのＥＨＴ抽出物を含む製剤（例えば、錠剤等の単位用量）を提供する。別の実施態様において、製剤は、２０００ＩＵのビタミンＤ（コレカルシフェロール）、３６．３６ｍｇのビタミンＣ、１．６ｍｇのビタミンＢ６（ピリドキシンＨＣｌとして）、１０ｍｃｇのビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、１６ｍｇのマグネシウム、８４ｍｃｇのセレン（セレン酵母）、１３７．５０ｍｇのイチョウ葉抽出物粉末、及び３５ｍｇのＥＨＴ抽出物を含む。他の実施態様において、製剤は、ビタミンＤ（コレカルシフェロール）、ビタミンＣ、ビタミンＢ６（ピリドキシンＨＣｌ）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、マグネシウム、セレン（セレン酵母）、イチョウ葉抽出物粉末、及びＥＨＴ抽出物から成る又は基本的に成る。
本発明の別の態様は、外傷性脳損傷又は脳症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、本明細書中の組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明の組成物のＨＰＬＣ分析を表す。対応するトリプタミドのレベルは表２で数量化され、記載される。 短期的ＴＢＩはｐＴａｕレベルにおける増加を引き起こすこと及び長期的ＴＢＩはＰＰ２Ａ脱メチル化を引き起こすことを表す。 ＧＦＡＰはＴＢＩ及びＣＴＥに対するバイオマーカーとして機能すること並びに動物に食餌として予想外に投与されるＥＨＴはＴＢＩ後のネズミの脳におけるＧＦＡＰを低下させることを示す。 用量依存的方法におけるＥＨＴ抽出物を用いた治療の際に観察されるグルタメートにより誘導される減少した神経細胞傷害性を示す。
本項（又は本出願の他の項）における見出し及び小見出しは、参照の便宜を図るためのみのものであり、限定を意図するものではない。
定義
本明細書中で使用される場合、トリプタミドとは式（Ｉ）：
Figure 0007179459000002
に包含される化合物を指す。
［上式中、ｎは１４－２２であり、（ＣＨ２）ｎ基における一又は複数のＣＨ２基がＣＨで置換されていて、一又は複数の二重結合を提供してもよい。］
本明細書中で使用される場合、溶出の早いトリプタミドとは、上に定義される通り、エイコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミドより前に逆相カラム上に溶出するトリプタミドを指す。アルキル鎖中２０より少ない総数の炭素を有するトリプタミド（即ち、式（Ｉ）中のｎが１８より小さい）は、溶出の早いトリプタミドである。通常、溶出の早いトリプタミドは＜４０℃の融点を有し、バター様の硬さを有する。
本明細書中で使用される場合、溶出の遅いトリプタミドとは、上に定義される通り、エイコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミドより後に逆相カラム上に溶出するトリプタミドを指し、エイコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミドそれ自体を含む。アルキル鎖中２０以上の総数の炭素を有するトリプタミド（即ち式（Ｉ）中のｎが１８以上）は、溶出の遅いトリプタミドである。エイコサノイル、ドコサノイル及びテトラコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミドはすべて溶出の遅いトリプタミドの例であり、それらは溶出の早いトリプタミドより後に逆相カラム上に溶出する。通常、溶出の遅いトリプタミドは＞４０℃の融点を有し、固体である。
例えば、下記のエイコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミドは溶出の遅いトリプタミドであり、アルキル鎖中の炭素の総数は２０である：
Figure 0007179459000003
下記のＮ－（２－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）ステアラミド又は「１８－５ＨＴ」は、溶出の早いトリプタミドであり、アルキル鎖中の炭素の総数は１８である：
Figure 0007179459000004
本明細書中で使用される場合、ジテルペンとは式（ＩＩ）：
Figure 0007179459000005
に包含される化合物を指す。
[ここで、破線はあってもなくてもよい。]
本明細書中で使用される場合、用語「ＥＨＴ抽出物」とは、溶出の早いトリプタミドと溶出の遅いトリプタミドの混合物を含むコーヒー抽出物を指す。特定の実施態様において、ＥＨＴ抽出物とは、組成物中の全てのトリプタミドの重量に基づき、少なくとも３０％、又は３５％、４０％、４５％若しくは５０％のエイコサノイル－５－ヒドロキシトリプタミドを有する、少なくとも約１：７、１：８、１：９、１：１０、１：２５、１：５０、１：７５及び１：１００までの比率の溶出の早いコーヒートリプタミドと溶出の遅いコーヒートリプタミドの混合物を指す。加えて、簡略のため、本明細書中で使用されるＥＨＴ抽出物は、ＥＨＴ抽出物がエイコサノイル－５－ヒドロキシトリプタミドを含むあらゆる成分（エイコサノイル－５－ヒドロキシトリプタミドを含むコーヒー豆若しくはコーヒーに由来する抽出物等）又はエイコサノイル－５－ヒドロキシトリプタミドそれ自体（有機出発物質から分離されたか或いは合成的に調製されたかを問わない）を指す他の実施態様を指すと読める。
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、頭蓋内損傷としても知られ、外力が外傷的に脳を損傷する際に生じる。ＴＢＩは、重症度、機序（閉鎖性頭部外傷若しくは穿通性頭部外傷）、又はその他の特徴（例えば、特定の部位若しくは広範囲での発生）により分類され得る。頭部外傷とは、通常、ＴＢＩを指すが、頭皮及び頭蓋骨等の脳以外の構造への損傷を含み得るため、より広義のカテゴリーである。ＴＢＩは、戦闘、乗馬、軍事訓練、落下、スポーツ（コンタクト及びソロ）、衝撃波曝露（単独又は複数の小規模なもの）、自転車及び自動車事故で被った頭部外傷に関連し得る。
慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）は、進行性変性疾患である脳症の一種であり、現在は、複数回の脳震盪及びその他の型の頭部外傷の病歴を有する個人においてのみ、断定的に診断され得る。
本開示において使用される場合、用語「有効量」とは、「治療的有効量」と互換性があり、本明細書中に開示される特定の疾患、症状、又は障害を治療するのに有効な化合物若しくは組成物の量又は用量を意味し、「治療する」とは、所望の予防、抑制、軽減、又は改善効果を含む。本発明に基づく治療の方法において、少なくとも一の化合物の「有効量」が対象（例えば哺乳類）に投与される。当業者により理解されるように、「有効量」は、化合物又は組成物、疾患（及びその重症度）、所望の治療、対象の年齢及び体重等により変化するであろう。
ＥＨＴ抽出物は、特定の実施態様において、抽出物の総重量に基づき、約１５％、又は１０％、又は５％を超えない減量したカフェインを有し得る。特定の実施態様において、ＥＨＴ抽出物中のカフェインの量は、一回量又は単位用量当たり２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、又は１０ｍｇを超えない。
更に別の実施態様において、上記のＥＨＴ抽出物のうちのいずれか等のＥＨＴ抽出物は、減量したジテルペンを有する。例えば、一実施態様において、ＥＨＴ抽出物は、ＥＨＴ抽出物１ｋｇ当たり約２ｍｇ以下のジテルペンを有する。一実施態様において、ＥＨＴ抽出物は、ＥＨＴ抽出物１ｋｇ当たり約１ｍｇ以下のカフェストール、又はＥＨＴ抽出物一回量又は単位用量当たり約０．１２ｍｇを超えないカフェストールを有する。
更なる実施態様において、ＥＨＴ抽出物は、組成物の一部として、固体投与形態で投与される。例えば、固体投与形態は、錠剤、カプセル、サシェ剤、粉末、又は固形食の形態であり得る。特定の実施態様において、固体投与形態等で投与されるＥＨＴ抽出物の量は、一回量又は単位容量当たり１ｍｇから２グラムの間であり得る（例えば、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１ｇ、１．５ｇ、又は２ｇ）。
更なる実施態様において、ＥＨＴ抽出物は、飲料、シロップ剤、懸濁液、乳液、チンキ剤、エリキシル剤、茶、発泡性製剤等の液体投与形態で投与される。例えば、ＥＨＴ抽出物は液体投与形態で投与され得、組成物中のＥＨＴ抽出物の量は、特定の実施態様において、一回量又は単位用量当たり１ｍｇ以上及び２グラム未満を提供するようになっている。
固体投与形態で投与されるか又は液体投与形態で投与されるかを問わず、ＥＨＴ抽出物は、ビタミン（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ７、ビタミンＢ９（葉酸又はフォレート）、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ）、微量元素（例えば、ヨウ素、鉄、マグネシウム、クロミウム、カルシウム、セレン、亜鉛、マンガン、カリウム）、食品及び健康補助食品（例えば、Ｎ－アセチルＬ－システイン、アセチルＬ－カルニチン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ビンポセチン、フペルジンＡ、Ｌ－テアニン、ホスファチジルセリン、バコパ、プテロスチルベン、Ｌ－チロシン、Ｌ－グルタミン、バコピン、Ｌ－ピログルタミン酸、ホスファチジルセリン、ドコサヘキサエン酸、コリン、イノシトール、Ｎ－アセチルチロシン、ガンマ－アミノ酪酸、アクチビン、Ｌ－アルファ グリセリルホスホリルコリン、シチコリン、）ハーブ部分（例えば、葉、根、芽、花、茎等）又はハーブ、果物若しくは植物抽出物、（例えば、緑茶抽出物、ビルベリー標準抽出物、ブドウ果皮抽出物、ガラナ抽出物、コーラナッツ抽出物、ペパーミント油、トゥルシー抽出物（ホーリーバジル）、緑茶抽出物、イチョウ葉抽出物、イワベンケイ抽出物、白茶抽出物、紅茶抽出物、オタネニンジン）、薬学的に許容される賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、腸溶コーティング、天然香味料、ゼラチン、二酸化チタン、白米粉、塩、酢酸、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ぬか油、植物ろう、ゼラチン、グリセリン、水、着色料（例えば、アナトー、カルミン、イナゴマメ）、セルロース、水、リン酸二カルシウム、薬学的な釉薬、デンプン、マルトデキストリン、植物セルロース、ヒマワリレシチン、ベニバナ油、グリセリン、ヒマワリレシチン、ソルビトール、変性食品デンプン）、及び薬物（例えば、ピラセタム、ＡＤＨＤ治療薬、キサンチン、ニコチン、チアネプチン、コリン作用薬バルプロエート、プラミラセタム、オキシラセタム、コルラセタム、及びアニラセタム）と共に投与され得る。
特定の実施態様において、ＥＨＴ抽出物は、ビタミンＤ、ビタミンＢ６、ビタミンＢ９、ビタミンＢ１２及びビタミンＣより選択される少なくとも一のビタミンを更に含む組成物（即ち、ＥＨＴ抽出物組成物）に含まれる。或いは、ＥＨＴ抽出物組成物は、少なくとも二、又は少なくとも三の、ビタミンＤ、ビタミンＢ６、ビタミンＢ９、ビタミンＢ１２及びビタミンＣより選択されるビタミンを含み得る。一実施態様において、ＥＨＴ抽出物組成物は、ビタミンＤ、ビタミンＢ６、及びビタミンＢ１２を含む。更なる実施態様において、ＥＨＴ抽出物組成物は、ビタミンＤ、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及びビタミンＣを含む。更なる実施態様において、ＥＨＴ抽出物組成物は、ビタミンＤ、ビタミンＢ６、ビタミンＢ９及びビタミンＢ１２含む。
一実施態様において、ビタミンＤはコレカルシフェロール（ビタミンＤ３）として含まれる。同様に、ビタミンＢ６はピリドキシンＨＣｌとして、ビタミンＢ１２はメチルコバラミンとして含まれ得る。或いは、他の形態のこれらのビタミンが、上記の形態に加えて、又はそれらの代わりに含まれ得る。
ビタミンＢ６を含むＥＨＴ抽出物組成物において、ビタミンＢ６は、単位用量で又は一回量で、約２５０マイクログラムから約５ｍｇ、又は約７５０マイクログラムから約３ｍｇ、又は約１ｍｇから約２ｍｇ（例えば、約１．６ｍｇ）のビタミンＢ６を提供する量で、組成物中に提供される。或いは、その他の量のビタミンＢ６が含まれ得る。
ビタミンＢ９を含むＥＨＴ抽出物組成物において、ビタミンＢ９は、単位用量で又は一回量で、約５０マイクログラムから約１ｍｇ、又は約１００マイクログラムから約７５０マイクログラム、又は約２００マイクログラムから約６００マイクログラム（例えば、約４００マイクログラム）のビタミンＢ９を提供する量で、組成物中に提供される。或いは、その他の量のビタミンＢ９が含まれ得る。
ビタミンＢ１２を含むＥＨＴ抽出物組成物において、ビタミンＢ１２は、単位用量で又は一回量で、約１マイクログラムから約１００マイクログラム、又は約２．５マイクログラムから約２５マイクログラム、又は約５マイクログラムから約１５マイクログラム（例えば、約１０マイクログラム）のビタミンＢ１２を提供する量で、組成物中に提供される。或いは、その他の量のビタミンＢ１２が含まれ得る。
ビタミンＤを含むＥＨＴ抽出物組成物において、ビタミンＤは、単位用量で又は一回量で、約２５０ＩＵから約６０００ＩＵ、又は約５００ＩＵから約５０００ＩＵ、又は約７５０ＩＵから約２５００ＩＵ（例えば、約１０００ＩＵ、約２０００ＩＵ）のビタミンＤを提供する量で、組成物中に提供される。或いは、その他の量のビタミンＤが含まれ得る。
特定の実施態様において、ＥＨＴ抽出物組成物は、マグネシウム及びセレンより選択される少なくとも一の微量元素を含む。例えば、ＥＨＴ抽出物組成物はマグネシウムとセレンとの両方を含み得る。マグネシウムは、クエン酸マグネシウムとして含まれ得、又、マグネシウムのその他の薬学的に許容される塩が含まれ得る。同様に、セレンはセレノメチオニンとして含まれ得るが、無機セレン（セレナイト）も含まれ得る。セレンはセレン酵母としても含まれ得る。
マグネシウムを含むＥＨＴ抽出物組成物において、マグネシウムは、単位用量で又は一回量で、約５００マイクログラムから約１００ｍｇ、又は約１ｍｇから約３０ｍｇ、又は約８ｍｇから約２４ｍｇ（例えば、約１６ｍｇ）のマグネシウムを提供する量で、組成物中に提供される。或いは、その他の量のマグネシウムが含まれ得る。当業者により理解されるであろう通り、マグネシウムがマグネシウムの薬学的に許容される塩（例えば、クエン酸マグネシウム）として含まれる場合、投与量は、化学量論（例えば、１００ｍｇのクエン酸マグネシウムは１６ｍｇのマグネシウムを生成する）により調整される必要がある。
セレンを含むＥＨＴ抽出物組成物において、セレンは、単位用量で又は一回量で、約１マイクログラムから約５００ｍｇ、又は約１０マイクログラムから約４００マイクログラム、又は約４０マイクログラムから約１００マイクログラム（例えば、約７０マイクログラム又は約８４マイクログラム）のセレンを提供する量で、組成物中に提供される。或いは、その他の量のセレンが含まれ得る。
特定の実施態様において、ＥＨＴ抽出物組成物は、イチョウ葉抽出物粉末等のイチョウ葉を含む。例えば、約１ｍｇから約７５０ｍｇ、又は約１０ｍｇから約４００ｍｇ、又は約１００ｍｇから約１７０ｍｇ（例えば、約１３７．５０ｍｇ）のイチョウ葉が含まれ得る。或いは、その他の量のイチョウ葉が含まれ得る。
特定の実施態様において、ＥＨＴ抽出物組成物は、アルファリポ酸及びフペルジンＡから選択される少なくとも一の健康補助食品を含む。例えば、ＥＨＴ抽出物組成物は、アルファリポ酸及びフペルジンＡの両方を含み得る。
アルファリポ酸を含むＥＨＴ抽出物組成物において、アルファリポ酸は、単位用量で又は一回量で、約１ｍｇから約１．３ｇ、又は約２．５ｍｇから約５００ｍｇ、又は約２５ｍｇから約７５ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ）のアルファリポ酸を提供する量で、組成物中に提供される。或いは、その他の量のアルファリポ酸が含まれ得る。
フペルジンＡを含むＥＨＴ抽出物組成物において、フペルジンＡは、単位用量で又は一回量で、約１ｍｇから約１ｇ、又は約２．５ｍｇから約５００ｍｇ、又は約２５ｍｇから約７５ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ）のフペルジンＡを提供する量で、組成物中に提供される。或いは、その他の量のフペルジンＡが含まれ得る。
特定の実施態様において、ＥＨＴ抽出物は、組成物１ｋｇ当たり１ｍｇから１グラムの量で存在し得る。組成物中で提供されるＥＨＴ抽出物は、特定の実施態様において、単位用量又は一回量で、約１ｍｇから約１５０ｍｇ、又は約５ｍｇから約７５ｍｇ、又は約１０ｍｇから約６０ｍｇ（例えば、３５ｍｇ）の量のＥＨＴ抽出物である。
記載の通り、ＥＨＴ抽出物は、例えば、Ｂビタミン類（例えば、ビタミンＢ６、ビタミンＢ９（葉酸）、ビタミンＢ１２）と共に投与され得る。いくつかの実施態様において、Ｂビタミン類は、単位用量又は一回量当たり約１マイクログラムから１０ｍｇ、又は約５０マイクログラムから約５ｍｇの量でまとまって存在し得る。ＥＨＴ抽出物は、一又は複数のマグネシウム及びセレン、又はマグネシウムとセレンの両方を更に含み得、一又は複数のハーブ、果物又は植物抽出物（例えば、イチョウ葉、及びフペルジンＡ等のトウゲシバの抽出物）を更に含んでいてもよい。
一実施態様において、有効量のＥＨＴ抽出物を含む組成物は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に罹患した対象に、外傷性脳損傷を治療するために投与される。一実施態様において、有効量のエイコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミドは、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に罹患した対象に、外傷性脳損傷を治療するために投与される。ＥＨＴ抽出物又はエイコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミドは、例えば、経口的に又は非経口的に（例えばＩＶ）投与され得る。
別の実施態様において、有効量のＥＨＴ抽出物を含む組成物は、脳症に罹患した又は脳症を発症するリスクのある対象に、脳症を治療するために投与される。一実施態様において、有効量のエイコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミドは、脳症に罹患した対象に、脳症を治療するために投与される。脳症は、例えば慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）であり得る。ＥＨＴ抽出物又はエイコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミドは、例えば、経口的に又は非経口的に（例えばＩＶ）投与され得る。
別の実施態様において、ＥＨＴ抽出物は、ＴＢＩを発症するリスクのある、又は炎症、感染、血管異常、自己免疫疾患、代謝異常、及び遺伝性要因による脳症（例えばＣＴＥ）を発症するリスクのある対象に投与される。
更に別の実施態様において、ＥＨＴ抽出物は、心血管疾患、メタボリックシンドローム、肺疾患、内分泌疾患、自己免疫疾患、炎症、感染、肝疾患、腎疾患、腫瘍性疾患、筋骨格疾患、消化器疾患、泌尿生殖器疾患、性的疾患、機能疾患、遺伝的易罹病性、栄養不足、環境及び毒素曝露、並びに薬物反応／曝露のリスクのある対象に投与される。
有効量のＥＨＴ抽出物は、ＥＨＴ抽出物中のエイコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミドにある程度基づき、当業者により決定され得る。しかしながら、ＥＨＴ抽出物はドコサノイル及びテトラコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミド等のその他の活性成分を含み得るため、エイコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミドが単独で投与される場合と比較して、より少ない量のエイコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミドが必要とされることがあることが知られている。
例えば、有効量のＥＨＴ抽出物は、一日０．１ｍｇ以上のエイコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミドを提供するＥＨＴの量であり得る。特定の実施態様において、ＥＨＴ抽出物は、例えば、一日０．１ｍｇ、一日５ｍｇ、一日１０ｍｇ、一日２０ｍｇ、一日２５ｍｇ、一日５０ｍｇ、又は一日１００ｍｇのエイコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミドを提供するように投与される。例えば、体重１ｋｇ当たり３ｍｇ－１２０ｍｇのＥＨＴ抽出物は、直ちに記載される治療方法に従い、経口的に又は非経口的に（例えばＩＶ）投与され得る。
実施例１．ＥＨＴ抽出物の調製
機械撹拌器及び熱電体を備えた２０Ｌ被覆ガラス反応器に市販のコーヒーワックス（７ｋｇ）を充填した。湯（１０Ｌ、７５℃）を添加し、温度を７０－７５℃で２時間維持した。二つの層の形成を観察した時点で、底弁を通して水層を排出した。湯洗浄をもう一度繰り返し、この時点でイソプロパノール（１６Ｌ、９９．９％）を反応器に充填した。次いで、２時間激しく撹拌しながら混合物を７５℃に加熱した。撹拌器を停止し、混合物を一晩かけて４℃に冷却し、次いで粗生成物をガラスフィルター上に収集し、乾燥させ、次いで３６時間（又は一定重量まで）真空オーブンに移して、粗コーヒー抽出物（１．２ｋｇ；１０％トリプタミド）を得た。
撹拌器を備えた２０Ｌ被覆ガラス反応器に、ローディングバルブを通して粗コーヒー抽出物（５ｋｇ、上記より）を添加し、イソプロパノール（１０Ｌ、９９％）を更に加え、７５℃に加熱した。撹拌しながら更に１時間温度を維持し、コーヒー抽出物が完全に溶解したことを確認した。次いで、イソプロパノール溶液を、底弁を介して結晶化容器中に分配し、一晩かけて室温に冷却した。生成物を濾過により三つのバッチ中のガラスフィルター（５Ｌ、Ｃｈｅｍｇｌａｓｓ）上に収集し、真空オーブン中で一定重量まで（約３６時間）乾燥させた。最終生成物（３．４ｋｇ、６８％収率）をプラスチック容器中の二重のポリエチレン袋に詰めた（圧延は任意）。
実施例２．ＥＨＴ抽出物のＨＰＬＣ分析
図１は、実施例１に記載の通りに調製された本発明によるＥＨＴ抽出物のＨＰＬＣ分析を表す。ＨＰＬＣ分析は、Ｂｒａｚ． Ｊ． Ｐｌａｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１８（１）：２０１－２１６（２００６）ｂｙ Ｋａｒｌ Ｓｐｅｅｒ ｅｔ ａｌ．で一般的に記載される通りに実施し、参照により本明細書に組み入れられ、２８０ｎｍの励起波長及び３３０ｎｍの発光波長での蛍光検出が用いられた。対応するトリプタミドのレベルは表２で数量化し、記載する。トリプタミド１－６は溶出の早いトリプタミドであり、７－１１（１２及び１３は定量化できる量でＥＨＴ抽出物に見られない）は溶出の遅いトリプタミドである。
表２
Figure 0007179459000006
実施例１に記載の通り調製された本発明によるコーヒー、ココア及びＥＨＴ抽出物中のトリプタミドのレベル。トリプタミド４、１２及び１３は、定量化できる量でＥＨＴ抽出物中に検出されなかった。
実施例３：ＥＨＴ抽出物中のカフェストール及びカーウェオールレベルの決定
ＨＰＬＣ法
室温で、Ｇｕａｒｄカラムを備えたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ Ｃ１８ ３ｕ ５０ｍｍｘ４．６ｍｍを有するＡｇｉｌｅｎｔ １２００機器上で、高速液体クロマトグラフィー分析を実施した。移動相は、溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡを含むＨＰＬＣ等級水（以下「溶媒Ａ」）及び溶媒Ｂ：１分当たり１ｍＬの流量を有する０．０５％ＴＦＡを含むＨＰＬＣ等級アセトニトリル（以下「溶媒Ｂ」）である。勾配は以下のように設定した：０％溶媒Ｂで開始し、次いで９９％溶媒Ｂを１６分、次いで９９％溶媒Ｂを１０分。カフェストールに対しては２１４ｎｍ及びカーウェオールに対しては２５４ｎｍの蛍光を使用してピークを定量化した。ピーク面積を、事前に決定された対応する標準曲線と比較した。カフェストールの保持時間は１１．７７分、カーウェオールの保持時間は１１．６７分であった。
標準曲線は、合成カフェストール（Ａｌｄｒｉｃｈ）及びカーウェオール（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して行った。カフェストールの検出下限値は０．５μｇ／ｍＬと決定した。カフェストールの定量化下限値は１μｇ／ｍＬと決定した。カーウェオールの検出下限値（ＬＬＯＤ）は１μｇ／ｍＬと決定した。カーウェオールの定量下限値（ＬＬＯＱ）は２μｇ／ｍＬと決定した。
試料調製及び計算：
ＥＨＴ抽出物の試料（１．１ｍｇ、実施例１に記載の通り調製）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、４０℃まで温め、５分間ボルテックスした。この溶液の１０μＬをＨＰＬＣに注入した。三つの連続した実験において、１１．６７分ではピークは観察されず、１１．７７では小さなピーク（６．２ｉｕ）が観察された。１１．７７分のピークがカフェストールであると検証するため、その分析標準をＥＨＴ試料にスパイクし、再度実行した。再び、１１．７７分では一つのピークが観察され、それをカフェストールとして同定した。カフェストール標準曲線から誘導される等式を使用して、１ｍｇのＥＨＴ抽出物が約１．５８μｇのカフェストールを含むことを決定した。ＥＨＴ抽出物中のカーウェオールの量は、ＬＬＯＤを下回った。
実施例４．ＥＨＴ抽出物錠剤
実施例１のＥＨＴ抽出物をピリドキシンＨＣＩ、葉酸、シアノコバラミン、及びクエン酸マグネシウムと組み合わせ、ブレンダー中に置き、均一に混合されるまで混ぜ合わせた。造粒は観察されなかった。次いで、混ぜ合わされた製剤を標準的な打錠機に置き、錠剤に圧縮した。バルク製剤中のビタミンＢ６、葉酸、シアノコバラミン及びクエン酸マグネシウムの量は、対象により経口的に投与される単位容量として、下記の表３の錠剤を得られるように選択する。
表３
Figure 0007179459000007
下記のコーティング溶液を熱気に導入し、錠剤コーティング機で新たに圧縮されるように適用されたコーティングミックスを形成する。コーティングされた錠剤を管理条件下で乾燥させ、最終単位投与形態を調製する。
バニラコーティングのみ：リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸、コーティング（ヒプロメロース、タルク、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、サッカリンナトリウム、天然香味料、スクラロース）、ステアリン酸マグネシウム及びシリカ。
赤コーティングのみ：リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸、コーティング（ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ＦＤ＆ＣＦ＃４０、タルク及び二酸化チタン）、ステアリン酸マグネシウム及びシリカ。
バニラ及び赤コーティング：リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸、コーティング（ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ＦＤ＆Ｃ赤＃４０レーキ、タルク、二酸化チタン、バニリン）、ステアリン酸マグネシウム及びシリカ。
表４－８中の下記の製剤も同じ手順で調製する。これらの錠剤のそれぞれは、一回量は一錠であり、一日一回投与するように指示されている。
表４
Figure 0007179459000008
表５
Figure 0007179459000009
表６
Figure 0007179459000010
表７
Figure 0007179459000011
表８
Figure 0007179459000012
実施例５．ＥＨＴ抽出物水性製剤
実施例１に記載の通り調製した２グラムのＥＨＴ抽出物を、７０℃での激しい撹拌下で、３グラムの２－ヒドロキシエチル １２－ヒドロキシオクタデカノエート（Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５）及び２グラムのモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ－８０）と共に溶かして、非常に粘性のある暗褐色のシロップを生成する。シロップを少量の湯と更に混合し、均一になるまで撹拌する。冷却する際、このシロップを必要な濃度まで更に水で希釈する。予想外に、このように生成された水性ＥＨＴ抽出物は、その経口バイオアベイラビリティを改善し得る。
下の表９は、この水性ＥＨＴ抽出物の薬物動態学的説明を提供する。示したように、水性製剤は、本実施例に記載した通り、ＤＭＳＯでの抽出に基づき調製され、２－ヒドロキシエチル １２－ヒドロキシオクタデカノエート及びモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンで処理されていない、非水性ＥＨＴ製剤と比較して、予想外にその経口バイオアベイラビリティを改善する。
表９：
Figure 0007179459000013
実施例６．ＴＢＩ及びＣＴＥを治療するためのＥＨＴ抽出物の使用
図２は、短期的ＴＢＩはｐＴａｕレベルにおける増加を引き起こすこと及び長期的ＴＢＩはＰＰ２Ａ脱メチル化を引き起こすことを説明する。Ｐａｐａは、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）は血清中に放出されて外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を起こし、頭蓋内のＣＴ病変、特に、頭蓋外骨折における病変J. Neurotrauma. 2014 Nov 15;31(22):1815-22. PMID 24903744）を検出するのに使用され得る。
したがって、ＧＦＡＰはＴＢＩ及びＣＴＥのバイオマーカーとして機能する。図２は、実施例１に記載の通りに調製され、ＴＢＩを有するマウスに投与されたＥＨＴ抽出物を示す。マウスは、約３週間、げっ歯類の餌を介して、一日当たり約５グラムの．１％ＥＨＴ抽出物を受けると推定される。ＥＨＴ抽出物を受けるこのマウスのグループは、ＥＨＴ抽出物が投与されなかった対照食餌グループと比較して、ＴＢＩ後のマウスの脳において予想外に低いＧＦＡＰを示した。
実施例７：初代神経細胞培養
大脳皮質の初代神経培養物を、Ｂｒｅｗｅｒ１９９５に従い、ラットの胚（Ｅ１７）から得た。２％Ｂ２７、グルタミン、及びペンストレップ（ｐｅｎ－ｓｔｒｅｐ）抗生物質が補充されたＮｅｕｒｏｂａｓａｌ(R)培地中の細胞を、ｃｍ２当たり１×１０４細胞の濃度でポリ－ｄ－リジンでプレコートした培養皿に置いた。培養物を３７℃及び５％ＣＯ２で保持した。
グルタメート興奮毒性
実施例１に従って調製したＥＨＴ抽出物の存在下又は不存在下、初代皮質ニューロンを１０ｕＭグルタメートで併用治療した；ポジティブコントロールとしてデシプラミン（ｄｅｓｐｒａｍｉｎｅ）を使用した。３７℃及び５％ＣＯ２での２４時間後、製造業者のプロトコール（Ｒｏｃｈｅ）に従って細胞上清中の乳酸脱水素酵素の活性を測定することにより、細胞生存率を決定した。図４は、用量依存的方法におけるＥＨＴ抽出物を用いた治療の際に観察されるグルタメートにより誘導される減少した神経細胞傷害性を示す。
ＥＨＴ抽出物か又はエイコサノイル－５－ヒドロキシトリプタミドが、興奮毒性細胞死に対して神経保護特性を呈するか否かは、知られていない。ＥＨＴ抽出物は、グルタメートの興奮毒性に関する同様の実験形式において事前に報告されたメマンチン用量反応曲線と比較して、ラットの皮質ニューロンの神経保護に対して優れた力価を呈する。

Claims (53)

  1. トリプタミド、ジテルペン及びカフェインを含むコーヒーワックス抽出物を含む組成物であって、該トリプタミドは下記式（Ｉ）で表され、式（Ｉ）中のｎが１８以上である溶出の遅いトリプタミド：式（Ｉ）中のｎが１８より小さい溶出の早いトリプタミドの重量比が少なくとも約７：１で溶出の遅いトリプタミドと溶出の早いトリプタミドの混合物を含み、組成物中のトリプタミドの総重量に基づき、少なくとも３０％のエイコサノイル－５－ヒドロキシトリプタミドを含み、
    Figure 0007179459000014
    組成物中のジテルペンの量が約２ｍｇ／ｋｇより少なく、組成物の総重量に基づき、カフェインの量が約５％を超えない、組成物。
  2. 溶出の遅いトリプタミド：溶出の早いトリプタミドが少なくとも約８：１の重量比を有する、請求項１に記載の組成物。
  3. 溶出の遅いトリプタミド：溶出の早いトリプタミドが少なくとも約９：１の重量比を有する、請求項１に記載の組成物。
  4. 溶出の遅いトリプタミド：溶出の早いトリプタミドが少なくとも約１０：１の重量比を有する、請求項１に記載の組成物。
  5. 溶出の遅いトリプタミド：溶出の早いトリプタミドが少なくとも約２５：１の重量比を有する、請求項１に記載の組成物。
  6. 溶出の遅いトリプタミド：溶出の早いトリプタミドが少なくとも約５０：１の重量比を有する、請求項１に記載の組成物。
  7. 溶出の遅いトリプタミド：溶出の早いトリプタミドが少なくとも約７５：１の重量比を有する、請求項１に記載の組成物。
  8. 溶出の遅いトリプタミド：溶出の早いトリプタミドが少なくとも約１００：１の重量比を有する、請求項１に記載の組成物。
  9. 組成物中のトリプタミドの総重量に基づき、少なくとも３５％のエイコサノイル－５－ヒドロキシトリプタミドを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 組成物中のトリプタミドの総重量に基づき、少なくとも４０％のエイコサノイル－５－ヒドロキシトリプタミドを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 組成物中のトリプタミドの総重量に基づき、少なくとも４５％のエイコサノイル－５－ヒドロキシトリプタミドを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 組成物中のトリプタミドの総重量に基づき、少なくとも５０％のエイコサノイル－５－ヒドロキシトリプタミドを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物を含む製剤。
  14. 製剤の一回量又は単位用量当たり１０ｍｇより少ないカフェインを含む、請求項１３に記載の製剤。
  15. 製剤の一回量又は単位用量当たり２ｍｇより少ないカフェインを含む、請求項１４に記載の製剤。
  16. 製剤の一回量又は単位用量当たり約０．１２ｍｇより少ないカフェストールを含む、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の製剤。
  17. 製剤の一回量又は単位用量当たり約０．０６ｍｇより少ないカーウェオール（Ｋａｗｅｏｌ）を含む、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の製剤。
  18. 製剤が固体投与形態である、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の製剤。
  19. 固体投与形態が錠剤、カプセル、サシェ、粉末及び固形製剤の形態からなる群より選択される、請求項１８に記載の製剤。
  20. 製剤が液体投与形態である、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の製剤。
  21. 液体投与形態が飲料、シロップ、懸濁液、乳液、チンキ剤、エリキシル剤、茶及び発泡性製剤からなる群より選択される請求項２０に記載の製剤。
  22. ビタミン、微量元素、食品又は健康補助食品、ハーブ抽出物、及び薬物の一又は複数を更に含む、請求項１３から２１のいずれか一項に記載の製剤。
  23. ビタミンＤ、ビタミンＢ６、ビタミンＢ９、ビタミンＢ１２及びビタミンＣより選択される一又は複数のビタミンを含む、請求項２２に記載の製剤。
  24. ビタミンＤ、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２を含む、請求項２３に記載の製剤。
  25. マグネシウム及びセレンより選択される一又は複数の微量元素を含む、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の製剤。
  26. アルファリポ酸及びフペルジンＡより選択される一又は複数の健康補助食品を含む、請求項２２から２５のいずれか一項に記載の製剤。
  27. イチョウ葉を含む、請求項２２から２６のいずれか一項に記載の製剤。
  28. 単位用量の形態である、請求項１３から２７のいずれか一項に記載の製剤。
  29. 単位用量が約２５０マイクログラムから約５ｍｇのビタミンＢ６を含む、請求項２８に記載の製剤。
  30. 単位用量が約１ｍｇから約２ｍｇのビタミンＢ６を含む、請求項２９に記載の製剤。
  31. 単位用量が約５０マイクログラムから約１ｍｇのビタミンＢ９を含む、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の製剤。
  32. 単位用量が約２００マイクログラムから約６００マイクログラムのビタミンＢ９を含む、請求項３１に記載の製剤。
  33. 単位用量が約１マイクログラムから約１００マイクログラムのビタミンＢ１２を含む、請求項２８から３２のいずれか一項に記載の製剤。
  34. 単位用量が約５マイクログラムから約１５マイクログラムのビタミンＢ１２を含む、請求項３３に記載の製剤。
  35. 単位用量が約２５０ＩＵから約６０００ＩＵのビタミンＤを含む、請求項２８から３４のいずれか一項に記載の製剤。
  36. 単位用量が約７５０ＩＵから約２５００ＩＵのビタミンＤを含む、請求項３５に記載の製剤。
  37. 単位用量が約５００マイクログラムから約１００ｍｇのマグネシウムを含む、請求項２８から３６のいずれか一項に記載の製剤。
  38. 単位用量が約８ｍｇから約２４ｍｇのマグネシウムを含む、請求項３７に記載の製剤。
  39. 単位用量が約１マイクログラムから約５００ｍｇのセレンを含む、請求項２８から３８のいずれか一項に記載の製剤。
  40. 単位用量が約４０マイクログラムから約１００マイクログラムのセレンを含む、請求項３９に記載の製剤。
  41. 単位用量が約１ｍｇから約１．３ｇのアルファリポ酸を含む、請求項２８から４０のいずれか一項に記載の製剤。
  42. 単位用量が約２５ｍｇから約７５ｍｇのアルファリポ酸を含む、請求項４１に記載の製剤。
  43. 単位用量が約１ｍｇから約１ｇのフペルジンＡを含む、請求項２８から４２のいずれか一項に記載の製剤。
  44. 単位用量が約２５ｍｇから約７５ｍｇのフペルジンＡを含む、請求項４３に記載の製剤。
  45. 単位用量が約１ｍｇから約１００ｍｇの請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物を含む、請求項２８から４４のいずれか一項に記載の製剤。
  46. 単位用量が約１０ｍｇから約６０ｍｇの請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物を含む、請求項４５に記載の製剤。
  47. ビタミンＤ、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、マグネシウム、セレン、及びフペルジンＡを更に含む、請求項１に記載の組成物。
  48. ビタミンＢ９を更に含む、請求項４７に記載の組成物。
  49. イチョウ葉を更に含む、請求項４７又は４８に記載の組成物。
  50. そのような治療を必要としている対象において外傷性脳損傷を治療するための医薬であって、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の組成物の有効量又は請求項１３から４６のいずれか一項に記載の製剤の有効量を含む、医薬。
  51. そのような治療を必要としている対象において慢性外傷性脳症を治療するための医薬であって、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の組成物の有効量又は請求項１３から４６のいずれか一項に記載の製剤の有効量を含む、医薬。
  52. 組成物又は製剤が、エイコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミドの有効量を含む、請求項５０に記載の医薬。
  53. 組成物又は製剤が、エイコサノイル ５－ヒドロキシトリプタミドの有効量を含む、請求項５１に記載の医薬。
JP2017539513A 2014-10-15 2015-10-15 トリプタミド組成物及び使用方法 Active JP7179459B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462063983P 2014-10-15 2014-10-15
US62/063,983 2014-10-15
US201562121711P 2015-02-27 2015-02-27
US62/121,711 2015-02-27
PCT/US2015/055745 WO2016061357A1 (en) 2014-10-15 2015-10-15 Tryptamide compositions and methods of use

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020198412A Division JP2021059543A (ja) 2014-10-15 2020-11-30 トリプタミド組成物及び使用方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017531698A JP2017531698A (ja) 2017-10-26
JP7179459B2 true JP7179459B2 (ja) 2022-11-29

Family

ID=55747349

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017539513A Active JP7179459B2 (ja) 2014-10-15 2015-10-15 トリプタミド組成物及び使用方法
JP2020198412A Withdrawn JP2021059543A (ja) 2014-10-15 2020-11-30 トリプタミド組成物及び使用方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020198412A Withdrawn JP2021059543A (ja) 2014-10-15 2020-11-30 トリプタミド組成物及び使用方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10314817B2 (ja)
EP (1) EP3207029B1 (ja)
JP (2) JP7179459B2 (ja)
KR (1) KR20170066645A (ja)
CN (1) CN107108495B (ja)
AU (1) AU2015332434A1 (ja)
CA (1) CA2963982C (ja)
CO (1) CO2017004809A2 (ja)
HK (1) HK1243404A1 (ja)
MX (1) MX2017004909A (ja)
PE (1) PE20171059A1 (ja)
TW (1) TW201630882A (ja)
WO (1) WO2016061357A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106565588A (zh) * 2016-11-10 2017-04-19 徐州工程学院 一种从坚果中提取食物源二十烷酸‑5‑羟色胺的方法
WO2020092930A1 (en) * 2018-11-02 2020-05-07 Rutgers, The State University Of New Jersey Synergistic composition having neuroprotective properties and methods of use thereof
US11896600B2 (en) * 2019-09-21 2024-02-13 Vidya Herbs, Inc. Composition and method of using eicosanoyl-5-hydroxytryptamide for treating neurodegenerative disorders

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168324A (en) 1976-08-30 1979-09-18 Hag Aktiengesellschaft Process of extracting stimulants from coffee
JP2011518196A (ja) 2008-04-21 2011-06-23 シグナム バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 化合物、組成物およびそれらを作製する方法
WO2012121381A1 (ja) 2011-03-10 2012-09-13 高砂香料工業株式会社 呈味改善剤
JP2013539788A (ja) 2010-10-13 2013-10-28 クラフト・フーヅ・グローバル・ブランヅ リミテッド ライアビリティ カンパニー 食品、医薬品、化粧品、栄養補助食品、および生物学的医薬品の材料としてのコーヒー抽出物
WO2014126596A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kador Peter F Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0693547T3 (da) * 1994-07-23 2001-03-05 Nestle Sa Antioxidantpræparat og fremgangsmåde til fremstilling deraf
JPH08157816A (ja) * 1994-12-02 1996-06-18 Oriza Yuka Kk 天然抗酸化剤およびその製造方法
DE202008005965U1 (de) 2008-04-30 2008-12-11 Metsälä, Pertti Nahrungszusammensetzung
EP2382868A1 (en) 2010-04-30 2011-11-02 Tchibo GmbH Healthy coffee and method of its production

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168324A (en) 1976-08-30 1979-09-18 Hag Aktiengesellschaft Process of extracting stimulants from coffee
JP2011518196A (ja) 2008-04-21 2011-06-23 シグナム バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 化合物、組成物およびそれらを作製する方法
JP2013539788A (ja) 2010-10-13 2013-10-28 クラフト・フーヅ・グローバル・ブランヅ リミテッド ライアビリティ カンパニー 食品、医薬品、化粧品、栄養補助食品、および生物学的医薬品の材料としてのコーヒー抽出物
WO2012121381A1 (ja) 2011-03-10 2012-09-13 高砂香料工業株式会社 呈味改善剤
WO2014126596A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kador Peter F Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｂａｓｕｒｔｏ－Ｉｓｌａｓ，Ｇ． ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｏｆ ａ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｃｏｆｆｅｅ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ，２０１４，ｐ．２７０１－２７１２
Ｂｒａｚ．Ｊ．Ｐｌａｎｔ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００６，Ｖｏｌ．１８（１），ｐ．２０１－２１６
Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，Ｖｏｌ．２７（１），ｐ．１２－１５
Ｌｅｅ，Ｋ．Ｗ． ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ Ｃｏｆｆｅｅ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ＭＰＴＰ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１３，Ｖｏｌ．１０，ｐ．１４３－１５３
Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ，２０１４，Ｖｏｌ．３５，ｐ．２７０１－２７１２
Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１３，Ｖｏｌ．１０，ｐ．１４３－１５３
Ｓｐｅｅｒ，Ｋ． ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｌｉｐｉｄ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｆｆｅｅ ｂｅａｎ，Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｌａｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００６，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．１，ｐ．２０１－２１６

Also Published As

Publication number Publication date
EP3207029B1 (en) 2021-08-04
CA2963982C (en) 2022-11-29
TW201630882A (zh) 2016-09-01
CN107108495A (zh) 2017-08-29
US10314817B2 (en) 2019-06-11
CN107108495B (zh) 2021-07-16
CA2963982A1 (en) 2016-04-21
HK1243404A1 (zh) 2018-07-13
EP3207029A1 (en) 2017-08-23
CO2017004809A2 (es) 2017-11-21
WO2016061357A1 (en) 2016-04-21
KR20170066645A (ko) 2017-06-14
JP2021059543A (ja) 2021-04-15
PE20171059A1 (es) 2017-07-21
JP2017531698A (ja) 2017-10-26
MX2017004909A (es) 2018-02-12
AU2015332434A1 (en) 2017-04-20
US20170231955A1 (en) 2017-08-17
EP3207029A4 (en) 2018-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2021059543A (ja) トリプタミド組成物及び使用方法
JP5869004B2 (ja) γ−ヒドロキシ酪酸の発泡性顆粒
TWI739938B (zh) 苯甲酸鈉之同素異形體形式及其用途
EP2773354A1 (en) Oral immediate release formulations for substituted quinazolinones
JP2020536873A (ja) 迅速発現作用延長型の植物系及び合成カンナビノイド製剤
US20110159122A1 (en) Combination of extracts of various plants for improving the symptoms of dementia disorders
EP3692987A1 (en) Hot flash ameliorant
IT201800004108A1 (it) Composizione a base naturale per l’uso nel trattamento dello stress cronico caratterizzato da disturbi dell’umore e/o ansia
EP2985037B1 (en) A pharmaceutical composition comprising palmitoylethanolamid and cytidine-diphosphocholine
JP5576694B2 (ja) Ｇｉｐ上昇抑制剤
JP2008260700A (ja) 脂肪蓄積および脂肪細胞分化を抑制するための組成物
US11291654B2 (en) Formulations of cycloserine compounds and applications thereof
KR100890177B1 (ko) 현삼 추출물 및 아미노산 조합물을 유효성분으로 함유하는인지기능 장애 관련 질환의 예방 및 치료용 조성물
IT202000029375A1 (it) Composizione ad attivia’ sinergica a base di composti biologicamente attivi nel regolare il metabolismo
MXPA06008191A (es) Composiciones novedosas que comprenden alcoholes primarios superiores y acido nicotinico, y procedimiento de preparacion de las mismas.
JP2020169124A (ja) ホットフラッシュ改善剤

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20181011

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190827

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20191126

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20200122

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200227

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20200728

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201130

C60 Trial request (containing other claim documents, opposition documents)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60

Effective date: 20201130

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20201210

C21 Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21

Effective date: 20201215

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20210305

C211 Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211

Effective date: 20210309

C22 Notice of designation (change) of administrative judge

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22

Effective date: 20211026

C13 Notice of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13

Effective date: 20211221

C28A Non-patent document cited

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C2838

Effective date: 20211221

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220318

C22 Notice of designation (change) of administrative judge

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22

Effective date: 20220412

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220621

C302 Record of communication

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C302

Effective date: 20220830

C23 Notice of termination of proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C23

Effective date: 20220906

C03 Trial/appeal decision taken

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C03

Effective date: 20221018

C30A Notification sent

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C3012

Effective date: 20221018

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20221116

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7179459

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150