CN107108495B - 色酰胺组合物和使用方法 - Google Patents

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Abstract

EHT提取物，包含至少约7:1晚期洗脱的色酰胺:早期洗脱的色酰胺的重量比的晚期洗脱的色酰胺和早期洗脱的色酰胺的混合物，其中所述EHT提取物包含基于所述EHT提取物中的所述色酰胺的总重量的至少30％的二十烷酰基‑5‑羟基色酰胺。

Description

色酰胺组合物和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年10月15日提交的美国临时申请号62/063,983和2015年2月27日提交的美国临时申请号62/121,711的权益，所述申请二者均以引用的方式整体并入本文。
发明领域
本发明除其他事项外还涉及包含早期洗脱的色酰胺(tryptamide)和晚期洗脱的色酰胺的混合物的提取物。
发明背景
色酰胺调节了蛋白磷酸酶2A(PP2A)以增强脑健康及其各种认知功能。目前，色酰胺、更确切地为二十烷酰基、二十二烷酰基和二十四烷酰基5-羟基色酰胺，可用于以非分离的形式掺入在人类饮食中，因为在咖啡和可可制品中可见痕量的色酰胺。
更确切地，罗布斯塔(Robusta)咖啡豆可含有565-1120mg/kg总色酰胺，并且阿拉比卡(Arabica)咖啡豆可含有500-2370mg/kg总色酰胺(Maier，1981)。然而，人类消耗的咖啡可以呈每份仅提供0.6-0.8mg的总色酰胺(trpytaminde)的含水提取物的形式。总色酰胺可以包含13.26％早期洗脱的色酰胺和86.74％晚期洗脱的色酰胺，其对应地具有至少40％二十烷酰基色酰胺、41％二十二烷酰基色酰胺和3％二十四烷酰基色酰胺。
普通咖啡饮料中的二十烷酰基5-羟基色酰胺水平示出在以下表1中。一份商业咖啡饮料的消耗可以提供0.6至0.72mg的二十烷酰基5-羟基色酰胺。
表1
Figure BDA0001314530990000021
此外，咖啡中可见的某些二萜类(诸如咖啡醇和咖啡豆醇)在施用时与促进受试者的胆固醇水平升高相关，这显示在男性中至少增加8％，并且在女性中增加10％。事实上，咖啡含有高达0.6％-1％的二萜类，这转换成每份调制咖啡的3-7 mg二萜类。文献表明每天消耗各10 mg的二萜类可以使血清胆固醇升高5 mg/dL。因此，每天3-5份咖啡似乎是长期神经保护所需要的最低量，这可能具有一些心血管缺陷，特别是在具有使他们易于发生高胆固醇和/或其他心血管病的潜在情况(诸如现有心血管疾病、吸烟、久坐生活方式以及遗传因素)的受试者中。
此外，咖啡含有大量的咖啡因，其量为每份50-436 mg，而脱咖啡因咖啡为每份约2-25 mg(http://www.cspinet.org/new/cafchart.htm)。已知咖啡因会升高已经患有高血压的患者的血压，引起失眠、痛风发作、消化不良、头痛、尿失禁，并且降低女性生育能力。咖啡因过量可能导致不良症状，包括死亡，尤其是在患有潜在医学病状的那些患者中(http://www.caffeineinformer.com/harmful-effects-of-caffeine)。
类似地，可可液酱产品含有40.1 mg/kg的总色酰胺或每份约1.6 mg。不幸的是，大部分色酰胺由二十二烷酰基和二十四烷酰基衍生物组成，而可可产品不含生物上大量的二十烷酰基5-羟基色酰胺，其在神经变性、帕金森病和阿尔茨海默病的各种模型中已被证明是有效的。
仍需要一种包括色酰胺的所有益处但没有不良后果诸如升高的胆固醇水平和血压的组合物。
还需要可以防止兴奋毒性细胞死亡的另外的治疗剂。仅在美国每年就有超过170万个人患有创伤性脑损伤(TBI)(Faul 2010)。TBI的风险群组包括但不限于士兵、运动员、车祸受害者和家庭暴力受害者。(Hoge 2008；DeKosky 2010；McKee 2009；Valera 2003)。它已与诸如慢性损伤性脑病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、运动神经元疾病以及痴呆相关联(Mortimer 1991；Flemming 2000；Goldman 2006；Ben-Shlomo 1997；Chen2007；Schmidt 2010)。损伤后观察已显示谷氨酸盐水平增加2.8倍(Faden 1989，Globus,1995)。过量谷氨酸盐暴露的下游影响为AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)受体、NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸盐)受体和谷氨酸盐受体的过度活化，从而导致Ca2+的流入、氧化应激和细胞损坏，最终导致兴奋毒性细胞死亡。这种类型的继发性损伤已经成为疾病干预的目标。例如，无毒的非致幻性NMDA受体拮抗剂美金刚是神经保护性的并且已用作阿尔茨海默病和帕金森病的治疗(Komhuber 1994；Emre 2010；Merello 1999；Reisberg2003)。尽管如此，另外的疗法也将是有帮助的。
本发明试图解决这些未满足的需求。
发明概述
本发明的一个方面提供一种EHT提取物，其中所述EHT提取物包含至少约7:1晚期洗脱的色酰胺:早期洗脱的色酰胺的重量比的晚期洗脱的色酰胺和早期洗脱的色酰胺的混合物，其中所述EHT提取物包含基于EHT提取物中的色酰胺的总重量的至少30％的二十烷酰基-5-羟基色酰胺。在某些实施方式中，EHT提取物中咖啡因的量不超过基于提取物的总重量的约15％，并且/或者提取物中二萜类的量小于约1mg/kg。
还提供了包含EHT提取物的组合物，也称EHT提取物组合物。EHT提取物组合物还可以包含维生素、微量元素、食物或健康补充剂、草药提取物以及药物中的一或多种。在某些实施方式中，EHT提取物组合物包含维生素、微量元素和食物或健康补充剂。在某些实施方式中，EHT提取物组合物包含维生素、微量元素、食物或健康补充剂和草药提取物。
在一个实施方式中，本发明提供了一种制剂(例如，固体单位剂量，诸如片剂)，包含1.4-1.8mg维生素B6(吡哆醇HCl)、380-420mcg叶酸盐(叶酸)、8-12mcg维生素B12(氰钴胺)、14-18mg镁以及70-80mg EHT提取物。在另一实施方式中，所述制剂包含1.6mg维生素B6(吡哆醇HCl)、400mcg叶酸盐(叶酸)、10mcg维生素B12(氰钴胺)、16mg镁以及75mg EHT提取物。在替代实施方式中，所述制剂基本上由以下组成或由以下组成：维生素B6(吡哆醇HCl)、叶酸盐(叶酸)、维生素B12(氰钴胺)、镁以及EHT提取物。
在另一实施方式中，本发明提供了一种制剂(例如，固体单位剂量，诸如片剂)，包含1800-2200IU维生素D(胆钙化醇)、1.4-1.8mg维生素B6(吡哆醇HCl)、8-12mcg维生素B12(甲钴胺)、14-18mg镁、68-72mcg硒(硒代甲硫氨酸)、48-52mgα硫辛酸、48-52mcg石杉碱甲以及30-40mg EHT提取物。在另一实施方式中，所述制剂包含2000IU维生素D(胆钙化醇)、1.6mg维生素B6(吡哆醇HCl)、10mcg维生素B12(甲钴胺)、16mg镁、70mcg硒(硒代甲硫氨酸)、50mgα硫辛酸、50mcg石杉碱甲以及35mg EHT提取物。在替代实施方式中，所述制剂基本上由以下组成或由以下组成：维生素D(胆钙化醇)、维生素B6(吡哆醇HCl)、维生素B12(甲钴胺)、镁、硒(作为硒代甲硫氨酸)、α硫辛酸、石杉碱甲以及EHT提取物。
在另一实施方式中，本发明提供了一种制剂(例如，固体单位剂量，诸如片剂)，包含1800-2200IU维生素D(胆钙化醇)、1.4-1.8mg维生素B6(吡哆醇HCl)、380-420mcg叶酸盐(叶酸)、8-12mcg维生素B12(氰钴胺)、14-18mg镁、68-72mcg硒(硒代甲硫氨酸)、48-52mgα硫辛酸、48-52mcg石杉碱甲以及30-40mg EHT提取物。在另一实施方式中，所述制剂包含2000IU维生素D(胆钙化醇)、1.6mg维生素B6(吡哆醇HCl)、400mcg叶酸盐(叶酸)、10mcg维生素B12(氰钴胺)、16mg镁、70mcg硒(硒代甲硫氨酸)、50mgα硫辛酸、50mcg石杉碱甲以及35mgEHT提取物。在替代实施方式中，所述制剂基本上由以下组成或由以下组成：维生素D(胆钙化醇)、维生素B6(吡哆醇HCl)、叶酸盐(叶酸)、维生素B12(甲钴胺)、镁、硒(硒代甲硫氨酸)、α硫辛酸、石杉碱甲以及EHT提取物。
在另一实施方式中，本发明提供了一种制剂(例如，固体单位剂量，诸如片剂)，包含800-1000IU维生素D(胆钙化醇)、1.4-1.8mg维生素B6(吡哆醇HCl)、8-12mcg维生素B12(甲钴胺)、14-18mg镁、68-72mcg硒(硒代甲硫氨酸)、98-102mg银杏提取物粉末、48-52mgα硫辛酸以及30-40mg EHT提取物。在另一实施方式中，所述制剂包含1000IU维生素D(胆钙化醇)、1.6mg维生素B6(吡哆醇HCl)、10mcg维生素B12(甲钴胺)、16mg镁、70mcg硒(硒代甲硫氨酸)、100mg银杏提取物粉末、50mgα硫辛酸以及35mg EHT提取物。在替代实施方式中，所述制剂基本上由以下组成或由以下组成：维生素D(胆钙化醇)、维生素B6(作为吡哆醇HCl)、维生素B12(甲钴胺)、镁、硒(硒代甲硫氨酸)、银杏提取物粉末、α硫辛酸以及EHT提取物。
在另一实施方式中，本发明提供了一种制剂(例如，固体单位剂量，诸如片剂)，包含800-1000IU维生素D(胆钙化醇)、1.4-1.8mg维生素B6(吡哆醇HCl)、8-12mcg维生素B12(甲钴胺)、14-18mg镁、68-72mcg硒(硒代甲硫氨酸)、48-52mgα硫辛酸以及30-40mg EHT提取物。在另一实施方式中，所述制剂包含1000IU维生素D(胆钙化醇)、1.6mg维生素B6(作为吡哆醇HCl)、10mcg维生素B12(作为甲钴胺)、16mg镁、70mcg硒(硒代甲硫氨酸)、50mgα硫辛酸以及35mg EHT提取物。在替代实施方式中，所述制剂基本上由以下组成或由以下组成：维生素D(胆钙化醇)、维生素B6(吡哆醇HCl)、维生素B12(甲钴胺)、镁、硒(硒代甲硫氨酸)、α硫辛酸以及EHT提取物。
在另一实施方式中，本发明提供了一种制剂(例如，固体单位剂量，诸如片剂)，包含1800-2200IU维生素D(胆钙化醇)、34-39mg维生素C、1.4-1.8mg维生素B6(吡哆醇HCl)、8-12mcg维生素B12(氰钴胺)、14-18mg镁、82-86mcg硒(硒酵母)、135-139mg银杏提取物粉末以及30-40mg EHT提取物。在另一实施方式中，所述制剂包含2000IU维生素D(胆钙化醇)、36.36mg维生素C、1.6mg维生素B6(作为吡哆醇HCl)、10mcg维生素B12(氰钴胺)、16mg镁、84mcg硒(硒酵母)、137.50mg银杏提取物粉末以及35mg EHT提取物。在替代实施方式中，所述制剂基本上由以下组成或由以下组成：维生素D(胆钙化醇)、维生素C、维生素B6(吡哆醇HCl)、维生素B12(氰钴胺)、镁、硒(硒酵母)、银杏提取物粉末以及EHT提取物。
本发明的另一方面提供了一种治疗有需要的受试者的创伤性脑损伤或脑病的方法，包括向所述受试者施用有效量的本文所述的组合物。
附图简述
图1描绘了本发明的组合物的HPLC分析。对应的色酰胺的水平被量化并列出在表2中。
图2描绘了短期TBI引起pTau水平增加，并且长期TBI引起PP2A去甲基化。
图3表明GFAP充当TBI和CTE的生物标志物，并且作为饮食施用给动物的EHT出乎意料地降低在TBI后小鼠脑中的GFAP。
图4表明降低的神经元细胞毒性由用EHT提取物处理时观察到的谷氨酸盐以剂量依赖性方式诱导。
详述
本部分(或本申请的任何其他部分)中使用的标题和副标题仅仅是为了方便参考而不旨在限制。
定义
如本文所用的，色酰胺是指式(I)中包括的化合物：
Figure BDA0001314530990000061
其中n为14-22，并且(CH2)n基团中的一或多个CH2基团可以任选地被CH替代以提供一或多个双键。
如本文所用的，早期洗脱的色酰胺是指在二十烷酰基5-羟基色酰胺之前在反相柱上洗脱的如上所定义的色酰胺。在烷基链中具有少于20个总碳的色酰胺(即，式(I)中的n小于18)较少是早期洗脱的色酰胺。通常，早期洗脱的色酰胺具有<40℃的熔点并具有黄油样的稠度。
如本文所用的，晚期洗脱的色酰胺是指在二十烷酰基5-羟基色酰胺之后在反相柱上洗脱的如上所定义的色酰胺并且包含二十烷酰基5-羟基色酰胺本身。在烷酰基链中具有20个或更多个总碳的色酰胺(即式(I)中的n为18或更大)为晚期洗脱的色酰胺。二十烷酰基、二十二烷酰基和二十四烷酰基5-羟基色酰胺，所有这些都是在早期洗脱的色酰胺之后在反相柱上洗脱的晚期洗脱的色酰胺的示例。通常，晚期洗脱的色酰胺具有>40℃的熔点并且是固体的。
例如，以下所示的二十烷酰基5-羟基色酰胺是晚期洗脱的色酰胺，并且烷基链中的碳总数为20：
Figure BDA0001314530990000071
以下所示的N-(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)硬脂酰胺或“18-5HT”是早期洗脱的色酰胺，并且烷基链中的碳总数为18：
Figure BDA0001314530990000072
如本文所用的，“二萜类”是指式(II)中包括的化合物：
Figure BDA0001314530990000073
其中虚线可以存在或不存在。
如本文所用的，术语“EHT提取物”是指包含早期洗脱的色酰胺和晚期洗脱的色酰胺的混合物的咖啡提取物。在某些实施方式中，EHT提取物是指至少约1:7、1:8、1:9、1:10、1:25、1:50、1:75以及至多1:100的比率的早期洗脱的咖啡色酰胺和晚期洗脱的咖啡色酰胺的混合物，具有基于组合物中所有色酰胺的重量的至少30％、或35％、40％、45％或50％的二十烷酰基-5-羟基色酰胺。此外，为了简洁起见，如本文所用的，EHT提取物也可以被解读为是指替代实施方式，其中EHT提取物是指包含二十烷酰基-5-羟基色酰胺的任何组分(诸如源自咖啡豆或咖啡的含有二十烷酰基-5-羟基色酰胺的提取物)或二十烷酰基-5-羟基色酰胺本身，无论是从有机起始材料中分离还是合成制备)。
创伤性脑损伤(TBI)也称为颅内损伤，它在外力创伤性损伤脑时发生。TBI可以基于严重性、机制(闭合性或穿透性脑损伤)或其他特征(例如，发生在指定位置或广泛区域上)进行分类。脑损伤通常是指TBI，但是它是更广泛的类别，因为它可能涉及对除脑以外的结构的损害，诸如头皮和头骨。TBI可能与战斗、马术、军事训练、坠落、运动(接触性运动和单人运动)、冲击波暴露(单个或多个小冲击波)、自行车和机动车辆事故中遭受的脑损伤有关。
慢性创伤性脑病(CTE)是一种进行性退行性疾病的脑病形式，它目前只能在具有多次脑震荡和其他形式的脑损伤的病史的个体中进行明确的验尸诊断。
如本公开所用的，术语“有效量”可与“治疗有效量”互换，并且意指化合物或组合物有效于治疗本文公开的特定疾病、病状或病症的量或剂量，并且因此“治疗”包括产生所需的预防、抑制、缓解或改善效果。在根据本发明的治疗方法中，向受试者(例如，哺乳动物)施用“有效量”的至少一种化合物。如本领域普通技术人员所理解的，“有效量”将根据化合物或组合物、疾病(及其严重性)、所需的治疗、受试者的年龄和体重等而变化。
在某些实施方式中，EHT提取物可以具有降低量的咖啡因，其不超过基于提取物的总重量的约15％、或10％、或5％。在某些实施方式中，EHT提取物中的咖啡因的量不超过每份或每单位剂量2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。
在又一实施方式中，EHT提取物(诸如上述EHT提取物中的任一种)具有降低量的二萜类。例如，在一个实施方式中，EHT提取物具有每kg EHT提取物不超过约2mg的二萜类。在一个实施方式中，EHT提取物具有每kg EHT提取物不超过约1mg的咖啡醇，或者每份或每单位剂量的EHT提取物小于约0.12mg的咖啡醇。
在另一实施方式中，EHT提取物作为组合物的一部分以固体剂型施用。例如，固体剂型可以是片剂、胶囊、囊剂、散剂或呈固体食物的形式。在某些实施方式中，诸如以固体剂型施用的EHT提取物的量可以是每日份量或每单位剂量1mg与2克之间(例如，1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、250mg、500mg、1g、1.5g或2g)。
在又一实施方式中，EHT提取物以液体剂型作为饮料、糖浆、悬浮液、乳剂、酊剂、酏剂、茶、泡腾制剂等施用。例如，EHT提取物可以液体剂型施用，并且在某些实施方式中，组合物中的EHT提取物的量可以提供每日份量或每单位剂量不少于1mg且不超过约2克。
无论是作为固体剂型还是作为液体剂型施用，EHT提取物都可以与以下物质一起施用：维生素(例如，维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7、维生素B9(叶酸或叶酸盐)、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K)、微量元素(例如，碘、铁、镁、铬、钙、硒、锌、锰、钾)、食物和健康补充剂(例如，N-乙酰L-半胱氨酸、乙酰L-肉碱、S-腺苷甲硫氨酸、长春西汀、石杉碱甲、L-茶氨酸、磷脂酰丝氨酸、假马齿苋属(bacopa)、蝶芪、L-酪氨酸、L-谷氨酰胺、巴戟天(bacopin)、L-焦谷氨酸、磷脂酰丝氨酸、二十二碳六烯酸、胆碱、肌醇、N-乙酰酪氨酸、γ-氨基丁酸、激活素、L-α甘油基磷酰胆碱、胞磷胆碱)、草药部分(例如，叶、根、芽、花、茎等)或草药、水果或植物提取物(例如，绿茶提取物、覆盆子果实标准提取物、葡萄皮提取物、瓜拉那提取物、可乐果提取物、薄荷油、图尔西(tulsi)提取物(圣罗勒(holy basil))、绿茶提取物、银杏提取物、红景天提取物、白茶提取物、红茶提取物、人参)、药学上可接受的赋形剂(例如，微晶纤维素、磷酸二钙、硬脂酸、硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、肠溶包衣、天然香料、明胶、二氧化钛、白米粉、盐、乙酸、EDTA二钠、米糠油、植物蜡、明胶、甘油、水、颜料(例如，胭脂红、洋红、角豆粉)、纤维素、水、磷酸二钙、药用釉、淀粉、麦芽糖糊精、蔬菜纤维素、向日葵卵磷脂、红花油、甘油、向日葵卵磷脂、山梨醇、改性食物淀粉)以及药物(例如，吡拉西坦、ADHD药物、黄嘌呤、尼古丁、噻奈普汀、胆碱能剂、丙戊酸盐、普拉西坦、奥拉西坦、考拉西坦以及阿尼西坦)。
在某些实施方式中，EHT提取物包含在组合物(即，EHT提取物组合物)中，所述组合物还包含选自维生素D、维生素B6、维生素B9、维生素B12和维生素C中的至少一种维生素。可选地，EHT提取物组合物可以包含选自维生素D、维生素B6、维生素B9、维生素B12和维生素C中的至少两种或至少三种维生素。在一个实施方式中，EHT提取物组合物包含维生素D、维生素B6和维生素B12。在另一实施方式中，EHT提取物组合物包含维生素D、维生素B6、维生素B12和维生素C。在又一实施方式中，EHT提取物组合物包含维生素D、维生素B6、维生素B9和维生素B12。
在一个实施方式中，维生素D作为胆钙化醇(维生素D3)包含在内。类似地，维生素B6可以作为吡哆醇HCl包含在内，并且维生素B12可以作为甲钴胺包含在内。可选地，除上述形式之外，还可以包含这些维生素的其他形式，或者还可以包含这些维生素的其他形式来代替上述形式。
在包含维生素B6的EHT提取物组合物中，维生素B6可以一定量提供在组合物中，以便提供每个单位剂量或每份约250微克至约5mg、或约750微克至约3mg、或约1mg至约2mg(例如约1.6mg)的维生素B6。可选地，可以包含其他量的维生素B6。
在包含维生素B9的EHT提取物组合物中，维生素B9可以一定量提供在组合物中，以便提供每个单位剂量或每份约50微克至约1mg、或约100微克至约750微克、或约200微克至约600微克(例如，约400微克)的维生素B9。可选地，可以包含其他量的维生素B9。
在包含维生素B12的EHT提取物组合物中，维生素B12可以一定量提供在组合物中，以便提供每个单位剂量或每份约1微克至约100微克、或约2.5微克至约25微克、或约5微克至约15微克(例如，约10微克)的维生素B12。可选地，可以包含其他量的维生素B12。
在包含维生素D的EHT提取物组合物中，维生素D可以一定量提供在组合物中，以便提供每个单位剂量或每份约250IU至约6000IU、或约500IU至约5000IU、或约750IU至约2500IU(例如，约1000IU、约2000IU)的维生素D。可选地，可以包含其他量的维生素D。
在某些实施方式中，EHT提取物组合物包含选自镁和硒的至少一种微量元素。例如，EHT提取物组合物可以包含镁和硒二者。镁可以作为柠檬酸镁包含在内，或者可以包含其他药学上可接受的镁盐。类似地，硒可以作为硒代甲硫氨酸包含在内，尽管也可以包含硒(亚硒酸盐)的无机形式。硒也可以作为硒酵母包含在内。
在包含镁的EHT提取物组合物中，镁可以一定量提供在组合物中，以便提供每个单位剂量或每份约500微克至约100mg、或约1mg至约30mg、或约8mg至约24mg(例如，约16mg)的镁。可选地，可以包含其他量的镁。如本领域的普通技术人员将理解的，当镁作为药学上可接受的镁盐(例如，柠檬酸镁)包含在内时，需要根据化学计量来调整剂量(例如，100mg柠檬酸镁产生16mg的镁)。
在包含硒的EHT提取物组合物中，硒可以一定量提供在组合物中，以便提供每个单位剂量或每份约1微克至约500mg、或约10微克至约400微克、或约40微克至约100微克(例如，约70微克或约84微克)的硒。可选地，可以包含其他量的硒。
在某些实施方式中，EHT提取物组合物包含银杏，诸如银杏提取物粉末。例如，可以包含约1mg至约750mg、或约10mg至约400mg、或约100mg至约170mg(例如，约137.50mg)的银杏。可选地，可以包含其他量的银杏。
在某些实施方式中，EHT提取物组合物包含选自α硫辛酸和石杉碱甲的至少一种健康补充剂。例如，EHT提取物组合物可以包含α硫辛酸和石杉碱甲二者。
在包含α硫辛酸的EHT提取物组合物中，α硫辛酸可以一定量提供在组合物中，以便提供每个单位剂量或每份约1mg至约1.3g、或约2.5mg至约500mg、或约25mg至约75mg(例如，约50mg)的α硫辛酸。可选地，可以包含其他量的α硫辛酸。
在包含石杉碱甲的EHT提取物组合物中，石杉碱甲可以一定量提供在组合物中，以便提供每个单位剂量或每份约1mg至约1g、或约2.5mg至约500mg、或约25mg至约75mg(例如，约50mg)的石杉碱甲。可选地，可以包含其他量的石杉碱甲。
在某些实施方式中，EHT提取物可以每kg组合物1mg至1克的量存在。在某些实施方式中，EHT提取物以一定量提供在组合物中，以便提供每个单位剂量或每份约1mg至约150mg、或约5mg至约75mg、或约10mg至约60mg(例如，约35mg)的EHT提取物。
正如所指出的，EHT提取物可以与例如B族维生素(例如，维生素B6、维生素B9(叶酸)、维生素B12)一起施用。在一些实施方式中，B族维生素可以总体上以每单位剂量或每份约1微克至10mg或约50微克至约5mg的量存在。EHT提取物还可以包含镁和硒的一或多种或镁和硒两者，并且任选地还可以包含一或多种草药、水果或植物提取物(例如，银杏以及蛇足石杉(huperiziaserrate)的提取物，诸如石杉碱甲)。
在一个实施方式中，将包含有效量的EHT提取物的组合物施用于患有创伤性脑损伤(TBI)的受试者以治疗创伤性脑损伤。在一个实施方式中，将有效量的二十烷酰基5-羟基色酰胺施用于患有创伤性脑损伤(TBI)的受试者以治疗创伤性脑损伤。EHT提取物或二十烷酰基5-羟基色酰胺可以例如口服或肠胃外(例如IV)施用。
在另一实施方式中，将包含有效量的EHT提取物的组合物施用于患有脑病或处于发展脑病的风险中的受试者以治疗脑病。在一个实施方式中，将有效量的二十烷酰基5-羟基色酰胺施用于患有脑病的受试者以治疗脑病。脑病可以是例如慢性创伤性脑病(CTE)。EHT提取物或二十烷酰基5-羟基色酰胺可以例如口服或肠胃外(例如IV)施用。
在另一实施方式中，将EHT提取物施用于由于炎症、感染、血管不规则、自身免疫障碍、代谢障碍和遗传因素而处于发展TBI的风险中的受试者或处于发展脑病(例如，CTE)的风险中的受试者。
在又一实施方式中，将EHT提取物施用于处于以下风险中的受试者：心血管疾病、代谢综合征、肺部病症、内分泌病症、自身免疫病症、炎症、感染、肝脏病症、肾脏病症、肿瘤病症、肌肉骨骼病症、胃肠道病症、泌尿生殖病症、性功能障碍、功能障碍、遗传倾向、营养不良、环境和毒素暴露以及药物反应/暴露。
EHT提取物的有效量可以由本领域普通技术人员部分基于EHT提取物中含有的二十烷酰基5-羟基色酰胺的量来确定。然而，应指出，因为EHT提取物可以含有其他活性组分，诸如二十二烷酰基和二十四烷酰基5-羟基色酰胺，所以与单独施用二十烷酰基5-羟基色酰胺时相比，可能需要更低量的二十烷酰基5-羟基色酰胺。
例如，EHT提取物的有效量可以是提供0.1mg/天或更多的二十烷酰基5-羟基色酰胺的EHT的量。在某些实施方式中，施用EHT提取物以便提供例如0.1mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天或100mg/天的二十烷酰基5-羟基色酰胺。例如，根据本发明描述的治疗方法，可以将3mg/kg体重-120mg/kg体重的EHT提取物口服或肠胃外(例如，IV)施用于受试者。
实施例1.EHT提取物的制备
将可商购获得的咖啡蜡(7kg)装入配备有机械搅拌器和热电偶的20L夹套玻璃反应器中。添加热水(10L，75℃)，并且将温度维持在70℃-75℃下2小时。一旦已观察到两个层的形成，就通过底阀排出水层。再次重复热水洗涤，并且此时将异丙醇(16L，99.9％)装入反应器中。然后在剧烈搅拌下将混合物加热至75℃，持续2小时。停止搅拌器，并且将混合物冷却至4℃过夜，然后将粗产物收集在玻璃过滤器上，将其干燥并且然后转移至真空烘箱中36小时(或直到恒重)，以产生粗咖啡提取物(1.2kg；10％色酰胺)。
通过装载阀将粗咖啡提取物(5kg，来自上文)添加到配备有搅拌器的20L夹套玻璃反应器中，接着添加异丙醇(10L，99％)并且加热至75℃。在搅拌下将温度维持另外1小时以确保咖啡提取物完全溶解。然后将异丙醇溶液通过底阀分配到结晶容器中并过夜冷却至室温。通过在玻璃过滤器(5L，Chemglass)上分三批过滤来收集产物，并在真空烘箱中干燥至恒重(约36小时)。将最终产物(3.4kg，68％产率)包装(任选进行研磨)在塑料容器中的双聚乙烯袋中。
实施例2.EHT提取物的HPLC分析
图1描绘了如实施例1所述地制备的根据本发明的EHT提取物的HPLC分析。通常如Karl Speer等的Braz.J.Plant Physiol.,18(1):201-216(2006)(以引用的方式并入本文)中所描述地进行HPLC分析，其中采用在280nm激发波长和330nm发射波长下的荧光检测。对应的色酰胺的水平被量化并列出在表2中。色酰胺1-6是早期洗脱的色酰胺，并且7-11(EHT提取物中未发现可量化量的12和13)是晚期洗脱的色酰胺。
表2
Figure BDA0001314530990000141
在咖啡、可可以及如实施例1所述地制备的根据本发明的EHT提取物中的色酰胺的水平。在EHT提取物中未检测到可量化量的色酰胺4、12和13。
实施例3.EHT提取物中咖啡醇和咖啡豆醇水平的测定。
HPLC方法。
在Agilent 1200仪器上使用Phenomenex Luna C18 3u 50mm x 4.6mm和C18保护柱在室温下进行高效液相色谱分析。流动相为溶剂A：具有0.05％TFA的HPLC级水(以下称为“溶剂A”)和溶剂B：流速为1mL/分钟的具有0.05％TFA的HPLC级乙腈(以下称为“溶剂B”)。梯度设定如下：以0％溶剂B开始，然后在16分钟时为99％溶剂B，接着99％溶剂B持续10分钟。通过对咖啡醇使用214nm的荧光并对咖啡豆醇使用254nm的荧光来量化峰，将峰面积与先前测定的对应的标准曲线比较。咖啡醇的停留时间为11.77分钟，并且咖啡豆醇的停留时间为11.67分钟。
使用合成咖啡醇(Aldrich)和咖啡豆醇(Aldrich)运行标准曲线。咖啡醇的检测下限确定在0.5μg/mL下。咖啡醇的定量下限确定为1μg/mL。咖啡豆醇的检测下限(LLOD)确定在1μg/mL下。咖啡豆醇的定量下限(LLOQ)确定为2μg/mL。
样品制备和计算：
将EHT提取物(1.1mg，如实施例1所述地制备)的样品溶解于DMSO(1mL)中，将其升温至40℃并涡旋5分钟。将10μL的此溶液注入HPLC中。在三次连续运行中在11.67分钟处未观察到峰并且在11.77分钟处观察到小峰(6.2iu)。为了验证11.77分钟的峰为咖啡醇，将咖啡醇的分析标准加入到EHT样品中并再次运行。另外，在11.77分钟时观察到单个峰，并将其鉴定为咖啡醇。使用由咖啡醇标准曲线得出的方程式，确定1mg EHT提取物含有约1.58μg咖啡醇。EHT提取物中的咖啡豆醇的量低于LLOD。
实施例4.EHT提取物片剂
将来自实施例1的EHT提取物与吡哆醇HCl、叶酸、氰钴胺和柠檬酸镁组合并放置在混合器中，并且共混至均匀混合。未观察到成粒作用。然后将共混的制剂放置在标准压片机中并压制成片剂。选择大部分制剂中的维生素B6、叶酸、氰钴胺和柠檬酸镁的量，以便产生作为由受试者口服施用的单位剂量的如以下表3所述的片剂。
表3
Figure BDA0001314530990000151
将下述包衣溶液与热空气一起并入以形成包衣混合物，以在片剂包衣机中施加到新压制的片剂。将包衣的片剂在受控条件下干燥，以制备最终单位剂型。
仅香草包衣：磷酸二钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸、包衣(羟丙甲纤维素、滑石粉、二氧化钛、聚乙二醇、糖精钠、天然香料、三氯蔗糖)、硬脂酸镁以及二氧化硅。
仅红色包衣：磷酸二钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸、包衣(聚乙烯醇、聚乙二醇、FD&CF#40、滑石粉和二氧化钛)、硬脂酸镁以及二氧化硅。
香草和红色包衣：磷酸二钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸、包衣(聚乙烯醇、聚乙二醇、FD&C红色#40色淀、滑石粉、二氧化钛、香草醛)、硬脂酸镁以及二氧化硅。
通过相同的方法，还制备了以下表4-8中列出的片剂制剂。在每个这些表中，一份是一个片剂，指示每日施用一次。
表4
Figure BDA0001314530990000161
表5
Figure BDA0001314530990000171
表6
Figure BDA0001314530990000172
表7
Figure BDA0001314530990000181
表8
Figure BDA0001314530990000182
实施例5.EHT提取物含水制剂。
将如实施例1所述地制备的两克EHT提取物在剧烈搅拌下在70℃下与3克2-羟乙基12-羟基十八酸酯(Solutol HS15)和2克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)一起熔化以产生非常粘稠的深棕色糖浆。将所述糖浆进一步与少量热水混合并搅拌至均匀。冷却后，将所述糖浆进一步用水稀释至需要的浓度。出乎意料地，由此产生的含水EHT提取物可以提高其口服生物利用度。
以下表9提供了此含水EHT提取物的药代动力学描述。正如所指出的，这表明与基于使用DMSO进行的萃取制备而不是用2-羟乙基12-羟基十八酸酯和聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯处理的非含水EHT制剂相比，本实施例中所述的含水制剂出乎意料地提高了口服生物利用度。
表9.
Figure BDA0001314530990000191
实施例6.使用EHT提取物治疗TBI和CTE
图2表明短期TBI引起pTau水平增加，并且长期TBI引起PP2A去甲基化。有论文(Papa)指出，在创伤性脑损伤(TBI)之后胶质纤维酸性蛋白(GFAP)释放到血清中，并且可以用于检测颅内CT病变，特别是在颅外骨折的情况中(J.Neurotrauma.2014Nov 15；31(22):1815-22.PMID 24903744)。
因此，GFAP充当TBI和CTE的生物标志物。图2示出了如实施例1所述地制备的EHT提取物，并施用于患有TBI的小鼠。据估计小鼠通过其啮齿动物食物每天接收约5克的0.1％EHT提取物，持续约3周。发现与其中不施用EHT提取物的对照饮食组相比，接收EHT提取物的这组小鼠在TBI后的小鼠脑中显示出乎意料地更低的GFAP。
实施例7：原代神经元细胞培养
根据Brewer 1995，从大鼠胚胎(E17)获得大脑皮层的原代神经元培养物。将补充有2％B27、谷氨酰胺和青霉素-链霉素(pen-strep)抗生素的
Figure BDA0001314530990000201
培养基中的细胞以1×104个细胞/cm2的浓度接种在预先涂覆有聚-D-赖氨酸的培养板上。将培养物保持在37℃和5％CO2下。
谷氨酸盐兴奋毒性
在根据实施例1制备的EHT提取物存在或不存在下，将原代皮质神经元与10μM谷氨酸盐共处理；使用去甲丙米嗪(despramine)作为阳性对照。在37℃和5％CO2下24小时后，通过根据制造商的方案(Roche)测量培养物上清液中乳酸脱氢酶的活性来测定细胞活力。图4表明降低的神经元细胞毒性由用EHT提取物处理时观察到的谷氨酸盐以剂量依赖性方式诱导。
尚不清楚EHT提取物或二十烷酰基-5-羟基色酰胺是否对兴奋毒性细胞死亡表现出神经保护特性。当与先前报道的在类似的谷氨酸盐兴奋毒性的实验方式中的美金刚剂量-反应曲线相比时，EHT提取物表现出对大鼠皮质神经元的神经保护的优越效力。

Claims (55)

1.一种EHT提取物，是指包含至少7:1晚期洗脱的色酰胺:早期洗脱的色酰胺的重量比的晚期洗脱的色酰胺和早期洗脱的色酰胺的混合物的咖啡提取物，其中所述早期洗脱的色酰胺是指在二十烷酰基5-羟基色酰胺之前在反相柱上洗脱的色酰胺，其中所述晚期洗脱的色酰胺是指在二十烷酰基5-羟基色酰胺之后在反相柱上洗脱的色酰胺并且包含二十烷酰基5-羟基色酰胺本身，
其中所述早期洗脱的色酰胺和所述晚期洗脱的色酰胺具有式(I)：
Figure FDA0003020164760000011
其中(CH2)n基团中的一或多个CH2基团任选地被CH替代以提供一或多个双键，对于所述早期洗脱的色酰胺n大于或等于14且小于18，且对于所述晚期洗脱的色酰胺n大于或等于18且小于或等于22，
其中所述EHT提取物包含基于所述EHT提取物中的所述色酰胺的总重量的至少30％的二十烷酰基-5-羟基色酰胺，其中咖啡因的量不超过基于所述提取物的总重量的15％，并且其中所述提取物中的二萜类的量小于1mg/kg EHT提取物。
2.如权利要求1所述的EHT提取物，其中所述重量比是至少8:1。
3.如权利要求1所述的EHT提取物，其中所述重量比是至少9:1。
4.如权利要求1所述的EHT提取物，其中所述重量比是至少10:1。
5.如权利要求1所述的EHT提取物，其中所述重量比是至少25:1。
6.如权利要求1所述的EHT提取物，其中所述重量比是至少50:1。
7.如权利要求1所述的EHT提取物，其中所述重量比是至少75:1。
8.如权利要求1所述的EHT提取物，其中所述重量比是至少100:1。
9.如前述权利要求中任一项所述的EHT提取物，所述EHT提取物包含基于所述EHT提取物中的所述色酰胺的总重量的至少35％的二十烷酰基-5-羟基色酰胺。
10.如权利要求1至8中任一项所述的EHT提取物，所述EHT提取物包含基于所述EHT提取物中的所述色酰胺的总重量的至少40％的二十烷酰基-5-羟基色酰胺。
11.如权利要求1至8中任一项所述的EHT提取物，所述EHT提取物包含基于所述EHT提取物中的所述色酰胺的总重量的至少45％的二十烷酰基-5-羟基色酰胺。
12.如权利要求1至8中任一项所述的EHT提取物，所述EHT提取物包含基于所述EHT提取物中的所述色酰胺的总重量的至少50％的二十烷酰基-5-羟基色酰胺。
13.如权利要求1至8中任一项所述的EHT提取物，其中咖啡因的量不超过基于所述提取物的总重量的10％。
14.如权利要求1至8中任一项所述的EHT提取物，其中咖啡因的量不超过基于所述提取物的总重量的5％。
15.一种组合物，所述组合物包含如前述权利要求中任一项所述的EHT提取物。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述组合物含有每份或每单位剂量的所述组合物小于10mg的咖啡因。
17.如权利要求16所述的组合物，其中所述组合物含有每份或每单位剂量的所述组合物小于2mg的咖啡因。
18.如权利要求15至17中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有每份或每单位剂量的所述组合物小于0.12mg的咖啡醇。
19.如权利要求15至17中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有每份或每单位剂量的所述组合物小于0.06mg的咖啡豆醇。
20.如权利要求15至17中任一项所述的组合物，其中所述组合物为固体剂型。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述固体剂型选自由以下组成的组：片剂、胶囊、散剂以及呈固体食物的形式。
22.如权利要求15至17中任一项所述的组合物，其中所述组合物为液体剂型。
23.如权利要求22所述的组合物，其中所述液体剂型选自由以下组成的组：饮料、糖浆、悬浮液、乳剂、酊剂、酏剂、茶以及泡腾制剂。
24.如权利要求15所述的组合物，所述组合物还包含维生素、微量元素、食物或健康补充剂、草药提取物以及药物中的一或多种。
25.如权利要求24所述的组合物，其中所述组合物包含选自维生素D、维生素B6、维生素B9、维生素B12以及维生素C的一或多种维生素。
26.如权利要求25所述的组合物，其中所述组合物包含维生素D、维生素B6和维生素B12。
27.如权利要求24所述的组合物，其中所述组合物包含选自镁和硒的一或多种微量元素。
28.如权利要求24所述的组合物，其中所述组合物包含选自α硫辛酸和石杉碱甲的一或多种健康补充剂。
29.如权利要求24所述的组合物，其中所述组合物包含银杏。
30.如权利要求15至17中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈单位剂量的形式。
31.如权利要求30所述的组合物，其中所述单位剂量包含250微克至5mg的维生素B6。
32.如权利要求31所述的组合物，其中所述单位剂量包含1mg至2mg的维生素B6。
33.如权利要求30所述的组合物，其中所述单位剂量包含50微克至1mg的维生素B9。
34.如权利要求33所述的组合物，其中所述单位剂量包含200微克至600微克的维生素B9。
35.如权利要求30所述的组合物，其中所述单位剂量包含1微克至100微克的维生素B12。
36.如权利要求35所述的组合物，其中所述单位剂量包含5微克至15微克的维生素B12。
37.如权利要求30所述的组合物，其中所述单位剂量包含250IU至6000IU的维生素D。
38.如权利要求37所述的组合物，其中所述单位剂量包含750IU至2500IU的维生素D。
39.如权利要求30所述的组合物，其中所述单位剂量包含500微克至100mg的镁。
40.如权利要求39所述的组合物，其中所述单位剂量包含8mg至24mg的镁。
41.如权利要求30所述的组合物，其中所述单位剂量包含1微克至500mg的硒。
42.如权利要求41所述的组合物，其中所述单位剂量包含40微克至100微克的硒。
43.如权利要求30所述的组合物，其中所述单位剂量包含1mg至1.3g的α硫辛酸。
44.如权利要求43所述的组合物，其中所述单位剂量包含25mg至75mg的α硫辛酸。
45.如权利要求30所述的组合物，其中所述单位剂量包含1mg至1g的石杉碱甲。
46.如权利要求45所述的组合物，其中所述单位剂量包含25mg至75mg的石杉碱甲。
47.如权利要求30所述的组合物，其中所述单位剂量包含1mg至100mg的EHT提取物。
48.如权利要求47所述的组合物，其中所述单位剂量包含10mg至60mg的EHT提取物。
49.一种组合物，所述组合物包含维生素D、维生素B6、维生素B12、镁、硒、石杉碱甲以及如权利要求1-14中任一项所述的EHT提取物。
50.如权利要求49所述的组合物，所述组合物还包含维生素B9。
51.如权利要求49至50中任一项所述的组合物，所述组合物还包含银杏。
52.一种如权利要求15至51中任一项所述的组合物在用于治疗有需要的受试者中的创伤性脑损伤的药物的制造中的用途。
53.一种如权利要求15至51中任一项所述的组合物在用于治疗有需要的受试者中的慢性创伤性脑病的药物的制造中的用途。
54.一种如权利要求1至14中任一项所述的EHT提取物在用于治疗有需要的受试者中的创伤性脑损伤的药物的制造中的用途。
55.一种如权利要求1至14中任一项所述的EHT提取物在用于治疗有需要的受试者中的慢性创伤性脑病的药物的制造中的用途。
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