JP7164542B2 - 新規な化合物であるyap/taz-tead相互作用阻害剤、および悪性中皮腫の治療でのその使用 - Google Patents
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Description
R1は、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、OCF3、アルキル、シクロアルキル、アルキル-R8、-O-アルキル-R8、-NR9R10、-CO-NR9R10、オキソ、チオキソ、およびフェニルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基であり、
R2は、1つまたは2つのR8または-アリール-R8によって置換されていてもよいアルキルであり、
R3、R4、R5、R6は、それぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アルコキシル、ボロン酸もしくはボロン酸誘導体で置換されたアルコキシル、ヒドロキシカルボニル、アリール、-O-アリール、ボロン酸またはボロン酸誘導体、ホスホン酸またはホスホン酸誘導体、アルキル-R8、-O-アルキル-R8、-COOR11、-NO2、-NR9R10、または-CO-NR9R10であり、
R7はHまたはアルキルであるか、あるいは
R2とR7は共に結合して5または6員複素環を形成し、
R8はハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、-NR9R10、-CO-X-R11、-CN、-CF3、アリール、シクロアルキル、-O-アルキル-アルコキシル、-O-CO-アルキル、-CO-NR9R10、または-O-CO-NR9R10であり、
R9およびR10は、独立してH、アルキル、-CO-アルキルであるか、あるいは窒素原子と共に3~6員環基を形成し、
Xは-O-または-NR12-であり、
R11はHまたはアルキルであり、
R12はH、アルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Xが-NR12-である場合、R11とR12は共に結合して4~7員環基を形成してもよく、
ただし、R1は3,4-ジメトキシフェニルまたは3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルではなく、
ただし、R2とR7が共に結合して5または6員複素環を形成し、かつR3、R4、R5、およびR6がそれぞれHである場合、R1は置換されたアリール基である。
R1は、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、シクロアルキル、アルキル-R8、-O-アルキル-R8、-NR9R10、-CO-NR9R10、オキソ、およびフェニルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基であり、
R2は1つまたは2つのR8または-アリール-R8で置換されていてもよいアルキルであり、
R3、R4、R5、R6は、それぞれ独立してH、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシカルボニル、アリール、-O-アリール、ボロン酸またはボロン酸誘導体、ホスホン酸またはホスホン酸誘導体、アルキル-R8、-O-アルキル-R8、-COOR11、-NO2、-NR9R10、または-CO-NR9R10であり、
R7はHまたはアルキルであるか、あるいは
R2とR7は共に結合して5または6員複素環を形成し、
R8はハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、-NR9R10、-CO-X-R11、-CN、-CF3、またはアリールであり、
R9およびR10は、独立してH、アルキル、または-CO-アルキルであるか、あるいは窒素原子と共に3~6員環基を形成し、
Xは-O-または-NR12-であり、
R11はHまたはアルキルであり、
R12はH、アルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
ただし、R1は3,4-ジメトキシフェニルまたは3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルではなく、ただし、R2とR7が共に結合して5または6員複素環を形成し、かつR3、R4、R5、およびR6がHである場合、R1は置換されたアリール基である。
R13およびR14は、それぞれ独立してH、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキル-R8、および-O-アルキル-R8から選択される、化合物に関する。
R13およびR14は、それぞれ独立してH、アルキル、シクロアルキル、およびアルキル-R8から選択され、R8は好ましくはヒドロキシル、アルコキシル、アルコキシアルコキシル、-O-CO-アルキル、-CO-NR9R10、または-CF3である、化合物に関する。
・ N-[(E)-(4-フルオロフェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ 2-[3-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]フェノキシ]エタノール;
・ N-メチル-N-[(E)-(4-モルホリノフェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-[(E)-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-N-[2-(2-ピリジル)エチル]-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ 2-[3-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]フェニル]酢酸メチル;
・ N-[(E)-(3-エトキシ-4-フルオロ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-[(E)-(4-フルオロ-3-プロポキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-[(E)-(4-フルオロ-3-イソプロポキ-シフェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ 2-[5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-フルオロ-フェノキシ]エタノール;
・ N-[(E)-[4-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-[(E)-[3-フルオロ-5-メトキシ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ 5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-フルオロ-ベンズアミド;
・ 2-(ジメチルアミノ)-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]ベンズアミド;
・ [4-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-メトキシ-フェニル]メタノール;
・ 2-[4-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-メトキシ-フェニル]-N-メチル-アセトアミド;
・ N-[(E)-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-[(E)-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-エチル-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソプロピル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ 2-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]アミノ]エタノール;
・ N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-(2-メトキシエチル)-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-(2-エトキシエチル)-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ 3-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]アミノ]プロパン-1-オール;
・ 2-(クロロメチル)-3-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]アミノ]プロパン-1-オール;
・ N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-N-(2-フェニルエチル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-5-ニトロ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]アセトアミド;
・ N3-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N3-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3,6-ジアミン;
・ 3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ 3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-オール;
・ 6-ベンジルオキシ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ 5-エトキシ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-5-イソプロポキシ-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-5-フェノキシ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-5-(2-メトキシエトキシ)-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ 5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ 2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシ]-N,N-ジメチル-アセトアミド;
・ 6-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ 6-ジエトキシホスホリル-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ [3-[エチル-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[[(E)-(4-フルオロフェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ 2-[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン;
・ 2-[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン;
・ [3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-(2-メトキシエチル)アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ N-[(E)-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ [3-[シクロブチルメチル-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [5-フルオロ-3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ N-[(E)-(4-フルオロ-3-メチルスルファニル-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-[(E)-[3-(ジメチルアミノ)-4-フルオロ-フェニル]メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ 3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-オール;
・ [3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシメチルボロン酸;
・ 5-エトキシ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ [3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]ボロン酸;
・ [3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシメチルボロン酸;
・ 4-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシ]ブタン-1-オール;
・ [3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソプロピル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ 1-(アゼチジン-1-イル)-2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシ]エタノン;
・ 2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシ]アセトアミド;
・ 2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシ]-N-メチル-アセトアミド;
・ 2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシメチル]-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン;
・ N-[(E)-(4-フルオロ-3-メチルスルファニル-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ 3-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]アミノ]-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール;
・ [3-[6-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-3-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジン-2-イル]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ 3-[6-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-3,5-ジヒドロピリダジン-2-イル]-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物;
・ 6-ジエトキシホスホリル-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
およびこれら化合物の医薬的に許容される塩から選択される。
・ 6-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-4-メトキシ-ピリジン-3-オール;
・ N-[(E)-(6-クロロ-5-フルオロ-2-ピリジル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
およびこれら化合物の医薬的に許容される塩から選択される。
・ 5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジメチル-インドリン-2-オン;
・ 5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン;
・ 5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-エチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン;
・ [3-[[(E)-(3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-5-イル)メチレンアミノ]-(2-メトキシエチル)アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[[(E)-(3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-5-イル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ 3,3-ジエチル-5-[(E)-[(6-ヒドロキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]インドリン-2-オン;
・ 5-[(E)-[(6-エトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン;
・ 3,3-ジエチル-5-[(E)-[イソブチル(6-メトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)ヒドラゾノ]メチル]インドリン-2-オン;
・ 3,3-ジエチル-5-[(E)-[イソブチル(6-イソプロポキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)ヒドラゾノ]メチル]インドリン-2-オン;
・ 5-[(E)-[(5-エトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン;
およびこれら化合物の医薬的に許容される塩から選択される。
・ 5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン;
・ 5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン;
・ 5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン;
・ 5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン;
・ 3-シクロプロピル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン;
・ 3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン;
・ 5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン;
・ 5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-オン;
・ [3-[イソブチル[(E)-(3-メチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[[(E)-(3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[[(E)-(3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ 3-メチル-5-[(E)-[メチル-(5-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン;
・ [3-[イソブチル[(E)-(3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ 3-[[(E)-(3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-(2-メトキシエチル)アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ 3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-チオン;
・ [3-[エチル-[(E)-(3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[[(E)-(3-シクロブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[[(E)-(3-シクロブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-エチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[[(E)-(3-シクロブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-(2-メトキシエチル)アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[エチル-[(E)-(3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[[(E)-(3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ 3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1-(メトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-オン;
・ 5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1-(メトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-オン;
・ 2,2-ジメチルプロパン酸[3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル;
・ ブタン酸[3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル;
・ 3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1-(2-メトキシエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-オン;
・ 3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1-(エトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-オン;
・ N,N-ジメチルカルバミン酸[3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル;
およびこれら化合物の医薬的に許容される塩から選択される。
・ N-[(E)-(2-アミノチアゾール-5-イル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-メチル-1,1-ジオキソ-N-[(E)-(2-ピロリジン-1-イルチアゾール-5-イル)メチレンアミノ]-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-メチル-N-[(E)-(2-モルホリノチアゾール-5-イル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-メチル-1,1-ジオキソ-N-[(E)-(2-フェニルチアゾール-5-イル)メチレンアミノ]-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-[(E)-[2-(アゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ N-メチル-N-[(E)-(2-メチルチアゾール-5-イル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
およびこれら化合物の医薬的に許容される塩から選択される。
・ 5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-メチル-イソインドリン-1-オン;
・ 5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジメチル-イソインドリン-1-オン;
・ 5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-エチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジメチル-イソインドリン-1-オン;
・ 5’-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]スピロ[シクロプロパン-1,3’-イソインドリン]-1’-オン;
およびこれら化合物の医薬的に許容される塩から選択される。
R2およびR7は上で規定された通りであり、特に、R2は直鎖状または分岐状(C1~C4)アルキルまたは-アルキル-R8であり、R7はHであるか、あるいはR2とR7は共に結合して6員複素環を形成し、
R4はH、アルキル、またはハロであり、
R13およびR14は、それぞれ独立してH、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、シクロアルキル、アルキル-R8、-O-アルキル-R8、-NR9R10、および-CO-NR9R10から選択されるが、ただし、R14がメトキシルである場合、R13はヒドロキシルまたはメトキシルではなく、
R8はヒドロキシル、アルコキシル、シクロアルキル、または-CF3であり、
各R17は独立してHまたはアルキルであるか、あるいは2つのOR17は共に5~8員複素環(例えば、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル、5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル、またはN-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン)を形成している。
R2は直鎖状または分岐状(C1~C4)アルキルまたはアルキル-R8であり、
R13およびR14は、それぞれ独立してH、アルキル、シクロアルキル、およびアルキル-R8から選択され、
R8はヒドロキシル、アルコキシル、シクロアルキル、または-CF3であり、
各R17はHまたはアルキルであるか、あるいは2つのOR17は共に5~8員複素環(例えば、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル、5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル、またはN-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン)を形成している。
・ 3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ 6-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
・ [3-[エチル-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[[(E)-(4-フルオロフェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ 2-[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン;
・ 2-[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン;
・ [3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-(2-メトキシエチル)アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[シクロブチルメチル-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [5-フルオロ-3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソプロピル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[6-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-3-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジン-2-イル]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
およびこれら化合物の医薬的に許容される塩から選択される。
・ [3-[イソブチル[(E)-(3-メチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[[(E)-(3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[[(E)-(3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[イソブチル[(E)-(3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ 3-[[(E)-(3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-(2-メトキシエチル)アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ 75:[3-[エチル-[(E)-(3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[[(E)-(3-シクロブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[[(E)-(3-シクロブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-エチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[[(E)-(3-シクロブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-(2-メトキシエチル)アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[エチル-[(E)-(3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ [3-[[(E)-(3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
およびこれら化合物の医薬的に許容される塩から選択される。
・ [3-[6-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-3-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジン-2-イル]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
・ 3-[6-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-3,5-ジヒドロピリダジン-2-イル]-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物;
およびこれら化合物の医薬的に許容される塩から選択される。
本発明の化合物は、スキームI~VI、XVIII、XIXに示す合成変換を用いて調製してもよい。出発材料は、市販品であるか、あるいは本明細書で記載する手順(スキームVII~XVII)、文献の手順、または有機化学の当業者によく知られた手順により調製してもよい。
Ac=アセチル;AcOH=酢酸;ACN=アセトニトリル;Bn=ベンジル;Boc=t-ブトキシカルボニル;Boc2O=ジ-tert-ブチル-ジカルボナート;BSA=ウシ血清アルブミン;Bt=ベンゾトリアゾリル;n-BuLi=n-ブチルリチウム;s-BuLi=sec-ブチルリチウム;t-BuLi=tert-ブチルリチウム;Bu4NBr=臭化テトラブチルアンモニウム;CaCl2=塩化カルシウム;DCM=ジクロロメタン;D2O=重水;CDCl3=重クロロホルム;CDI=カルボニルジイミダゾール;Cs2CO3=炭酸セシウム;d=二重線;dba=ジベンジリデンアセトン;DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド;DCE=ジクロロエタン;DCM=ジクロロメタン;dd=二重線の二重線;DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル;DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル;DIBAL=水素化ジイソブチルアルミニウム;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;DMF=N,N-ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチルスルホキシド;dppf=1,1’-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン;EDCI=塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;eq=当量;EtOAc=酢酸エチル;Et2O=エーテル;EtOH=エタノール;g=グラム;h=時間;HATU=ヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム;HCl=塩酸;Hz=ヘルツ;HOAt=1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール;HCOOH=ギ酸;HOBt=ヒドロキシベンゾトリアゾール;HMDS=1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン;KF=フッ化カリウム;K2CO3=炭酸カリウム;KOH=水酸化カリウム;LC/MS=液体クロマトグラフィー/質量分析;LDA=リチウムジイソプロピルアミド;LiAlH4=水素化リチウムアルミニウム;LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド;m=多重線;min=分;MeOH=メタノール;mg=ミリグラム;MgSO4=硫酸マグネシウム;min=分;mmol=ミリモル;mp=融点;MW=マイクロ波;N=規定;NaCl=塩化ナトリウム;NaH=水素化ナトリウム;NaHCO3=重炭酸ナトリウム;NaBH3CN=シアノ水素化ホウ素ナトリウム;Na2CO3=炭酸ナトリウム;NaOH=水酸化ナトリウム;Na2SO4=硫酸ナトリウム;NBS=N-ブロモスクシンイミド;NH3=アンモニア;NH4Cl=塩化アンモニウム;NMM=N-メチルモルホリン;NMP=M-メチルピロリドン;NMR=核磁気共鳴;PBS=リン酸緩衝生理食塩水;PCC=クロロクロム酸ピリジニウム;PDC=重クロム酸ピリジニウム;Pd/C=炭素担持パラジウム;PdCl2(dppf)=ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II);Pd2(dba)3=ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0);Pd(OAc)2=酢酸パラジウム(II);Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0);Ph=フェニル;ppm=パーツ・パー・ミリオン;PPTS=p-トルエンスルホン酸ピリジニウム;PrOH=プロパノール;PSI=ポンド/平方インチ;q=四重線;quant=定量的;quint=五重線;Rt=保持時間;rt=Rt;s=単一線;sept=七重線;sext=六重線;SiO2=シリカ;SnCl2=塩化スズ;t=三重線;TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム;TBDMS=t-ブチルジメチルシリル;TEA=トリエチルアミン;TFA=トリフルオロ酢酸;THF=テトラヒドロフラン;TMEDA=N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン。
特に断りがない限り、商業的供給者から得た試薬および溶媒をさらに精製せずに用いる。分析データは以下の手順内に含まれる。1H NMRスペクトルはBruker Advance分光計で記録された。化学シフトはppm(δ)で報告され、内標準として非重溶媒共鳴を用いて較正した。融点はホットステージ装置で測定し、補正はしていない。
工程A:3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物
サッカリン(70.0g;382.13mmol;1.00当量)、塩化チオニル(41.58ml;573.19mmol;1.50当量)、および触媒量のDMF(2.10ml)を1,4-ジオキサン(350ml)に加えた混合液を24時間還流下で加熱した。反応混合物を濃縮し、トルエン(200ml)と共に4回共蒸発させ、乾燥して、3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(77.0g;99%)を得た。これをさらに精製せずに用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.19(dd,J=1.0Hz,J=7.0Hz,1H);7.99(m,3H)
3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(7.0g;0.03モル;1.00当量)を乾燥THF(56ml)に溶解し、メチルヒドラジン(2.22ml;0.04モル;1.20当量)のTHF(56ml)溶液に滴下した。次いで、この反応液を還流下で1時間撹拌し、形成された固体を濾過した。これを水で洗浄し、50℃で真空乾燥して、1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(5.92g;81%)を白色の粉末として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.97(m,1H),7.93(m,1H),7.77(m,2H),5.61(s,2H),3.43(s,3H)
1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(70.0mg;0.33mmol;1.00当量)および4-フルオロベンズアルデヒド(54μl;0.50mmol;1.50当量)を1,4-ジオキサン(2ml)に加えた混合液を還流下で6時間撹拌した。この反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をわずかなジオキサンに取り込み、固体を濾過し、ジオキサンで1回洗浄し、50℃で真空乾燥して、N-[(E)-(4-フルオロフェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(46.00mg;43.48%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.85(d,J=7.7Hz,1H);8.51(s,1H);8.10(d,J=7.4Hz,1H);7.93(m,4H);7.42(t,J=8.8Hz,2H);3.81(s,3H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、70.0mg;0.33mmol;1.00当量)および3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒド(82.6mg、0.5mmol、1.5当量)を出発物質として、2-[3-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-フェノキシ]エタノール(24.0mg;20%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.87(m,1H);8.46(s,1H);8.09(m,1H);7.92(m,2H);7.48(m,2H);7.42(m,1H);7.11(m,1H);4.92(t,J=5.4Hz,1H);4.10(t,J=5.0Hz,2H);3.80(s,3H);3.77(q,J=5.3Hz,2H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、50.0mg;0.24mmol;1.00当量)および4-(4-モルホリニル)ベンズアルデヒド(49.8mg、0.26mmol、1.10当量)を出発物質として、N-メチル-N-[(E)-(4-モルホリノフェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(60.0mg;66%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.90(d,J=7.1Hz,1H);8.37(s,1H);8.07(d,J=7.1Hz,1H);7.89(m,2H);7.75(d,J=8.5Hz,2H);7.09(d,J=8.5Hz,2H);3.79(s,3H);3.75(t,J=4.9Hz,4H);3.27(t,J=4.9Hz,4H).mp:258-261℃
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、70.0mg;0.33mmol;1.00当量)および3-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド(74.2mg;0.50mmol;1.50当量)を出発物質として、N-[(E)-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾ-チアゾール-3-アミン(49.0mg;42%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.92(dd,J=2.3Hz,J=6.3Hz,1H);8.42(s,1H);8.09(m,1H);7.90(m,2H);7.36(t,J=7.8Hz,1H);7.18(m,2H);6.90(dd,J=2.3Hz,J=8.3Hz,1H);3.79(s,3H);2.99(s,6H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、50.0mg;0.24mmol;1.00当量)および2-アミノチアゾール-5-カルボキシアルデヒド(36.4mg;0.28mmol;1.2当量)を出発物質として、N-[(E)-(2-アミノチアゾール-5-イル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(11.2mg;14%)を橙色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.74(d,J=7.5Hz,1H);8.53(s,1H);8.07(m,1H);7.84(m,4H);7.57(s,1H);3.73(s,3H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、50.0mg;0.24mmol;1.00当量)および2-(1-ピロリジニル)-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(51.8mg;0.28mmol;1.20当量)を出発物質として、N-メチル-1,1-ジオキソ-N-[(E)-(2-ピロリジン-1-イル-チアゾール-5-イル)メチレンアミノ]-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(29.0mg;33%)を橙色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.75(m,1H);8.56(s,1H);8.05(m,1H);7.88(m,2H);7.74(s,1H);3.73(s,3H);3.51(m,4H);2.02(m,4H).mp:205-246℃
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、50.0mg;0.24mmol;1.00当量)および2-(4-モルホリノ)チアゾール-5-カルボキシアルデヒド(56.3mg;0.28mmol;1.20当量)を出発物質として、N-メチル-N-[(E)-(2-モルホリノチアゾール-5-イル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(61.0mg;66%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.74(m,1H);8.59(s,1H);8.05(m,1H);7.89(m,2H);7.76(s,1H);3.75(m,4H);3.74(s,3H);3.59(m,4H).mp:281-300℃
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、50.0mg;0.24mmol;1.00当量)および2-フェニル-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(53.8mg;0.28mmol;1.20当量)を出発物質として、N-メチル-1,1-ジオキソ-N-[(E)-(2-フェニルチアゾール-5-イル)メチレンアミノ]-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(58.0mg;64%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.81(m,1H);8.77(s,1H);8.38(s,1H);8.10(m,3H);8.03(dt,J=1.2Hz,J=7.8Hz,1H);7.92(dt,J=1.1Hz,J=7.7Hz,1H);7.58(m,3H);3.80(s,3H).mp:271-353℃
工程A:1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-[2-(2-ピリジル)エチル]ヒドラジン
実施例1の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例1の工程A、200mg;0.99mmol;1.00当量)および2-(2-ピリジル)エチルヒドラジン(158mg;1.09mmol;1.10当量)を出発物質として、1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-[2-(2-ピリジル)エチル]ヒドラジン(144mg;48%)を淡黄色の固体として得、精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.00(m,1H);8.55(d,J=5.6Hz,1H);7.93(m,1H);7.81(m,3H);7.44(d,J=7.5Hz,1H);7.33(t,J=6.4Hz,1H);5.73(br s,2H);4.14(t,J=7.5Hz,2H);3.30(t,J=7.5Hz,2H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-[2-(2-ピリジル)エチル]ヒドラジン(50.0mg;0.17mmol;1.00当量)および4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(31.0mg;0.2mmol;1.20当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-N-[2-(2-ピリジル)-エチル]-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(50.0mg;69%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.78(d,J=7.5Hz,1H);8.52(m,2H);8.08(d,J=7.5Hz,1H);7.90(m,2H);7.73(t,J=7.5Hz 1H);7.59(d,J=8.4Hz,1H);7.40(m,3H);7.25(m,1H);4.74(t,J=7.6Hz,2H);3.96(s,3H);3.23(t,J=7.6Hz,2H).mp:211-213℃
工程A:2-(3-ビニルフェニル)酢酸メチル
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(252.2mg;0.22mmol;0.10当量)およびトリブチルビニルスズ(953μl;3.27mmol;1.50当量)を、2-(3-ブロモフェニル)酢酸メチル(500.0mg;2.18mmol;1.00当量)のトルエン(10ml)溶液に不活性雰囲気下で加えた。この反応混合物を還流下で1時間30分撹拌してから、室温まで冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(カラム:SiO2:10g、流量:15ml/分、勾配:100%シクロヘキサンから75/25のシクロヘキサン/EtOAc)により精製して、2-(3-ビニルフェニル)酢酸メチル(422.0mg;quant.)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.36(m,2H);7.29(m,1H);7.17(m,1H);6.72(dd,J=10.9Hz,J=17.7Hz,1H);5.82(dd,J=1.0Hz,J=17.7Hz,1H);5.26(dd,J=1.0Hz,J=10.9Hz,1H);3.68(s,2H);3.62(s,3H)
2-(3-ビニルフェニル)酢酸メチル(422.0mg;2.39mmol;1.00当量)をtert-ブタノール(4.20ml)および水(4.20ml)の混合液に加えた溶液にAD-Mix-α(4.00g)を加えた。次いで、この反応液を室温で16時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム(4.27g;33.84mmol;14.13当量)を加え、反応液を1時間撹拌した。次いで、水およびEtOAcを加えた。有機層を回収し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(カラム:SiO2:25g、流量:25ml/分、勾配:100%シクロヘキサンから50/50のシクロヘキサン/EtOAc)により精製して、2-[3-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニル]酢酸メチル(245.0mg;49%)を黄色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.24(m,3H);7.12(td,J=1.8Hz,J=6.4Hz,1H);5.22(d,J=4.3Hz,1H);4.70(t,J=5.8Hz,1H);4.50(dt,J=4.3Hz,J=5.9Hz,1H);3.65(s,2H);3.61(s,3H);3.41(t,J=5.9Hz,2H)
2-[3-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニル]酢酸メチル(245.0mg;1.17mmol;1.00当量)を水(5.90ml)およびアセトン(11.70ml)に加えた溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム(498.5mg;2.33mmol;2.00当量)を加えた。この反応液を室温で1時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。この混合物をEtOAcで希釈し、有機層を回収した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧濃縮して、2-(3-ホルミルフェニル)酢酸メチル(220.0mg;quant.)を無色のオイルとして得た。これを精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.01(s,1H),7.83(m,2H);7.60(m,2H);3.83(s,2H);3.63(s,3H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、79.0mg;0.37mmol;1.00当量)および2-(3-ホルミルフェニル)酢酸メチル(100.0mg;0.56mmol;1.50当量)を出発物質として、2-[3-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]フェニル]酢酸メチル(70.0mg;49%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.89(m,1H);8.48(s,1H);8.09(m,1H);7.93(m,2H);7.81(s,1H);7.79(td,J=1.1Hz,J=7.7Hz,1H);7.53(t,J=7.6Hz,1H);7.44(td,J=1.3Hz,J=7.5Hz,1H);3.84(s,2H);3.81(s,3H);3.66(s,3H)
工程A:3-エトキシ-4-フルオロ-ベンズアルデヒド
ブロモエタン(213μl;2.85mmol;4.00当量)、次いで炭酸カリウム(493.2mg;3.57mmol;5.00当量)を4-フルオロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(100.00mg;0.71mmol;1.00当量)のDMF(2.00ml)溶液に加えた。この混合物を65℃で3時間30分加熱し、室温まで冷却した。水を加え、混合物をEtOAcで(3回)抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(カラム:SiO2:5g、流量:15ml/分、勾配:100%シクロヘキサンから80/20のシクロヘキサン/EtOAc)により精製して、3-エトキシ-4-フルオロ-ベンズアルデヒド(108.70mg;91%)を無色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.94(s,1H);7.63(dd,J=1.9Hz,J=8.3Hz,1H);7.57(ddd,J=2.0Hz,J=4.6Hz,J=8.1Hz,1H);7.47(dd,J=8.1Hz,J=10.9Hz,1H);4.21(q,J=7.0Hz,2H);1.38(t,J=7.0Hz,3H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、100.0mg;0.47mmol;1.00当量)および3-エトキシ-4-フルオロ-ベンズアルデヒド(105.0mg;0.62mmol;1.32当量)を出発物質として、N-[(E)-(3-エトキシ-4-フルオロ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(100.0mg;58%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.60(m,1H);8.46(s,1H);8.09(m,1H);7.91(m,2H);7.62(dd,J=1.8Hz,J=8.4Hz,1H);7.47(ddd,J=2.2Hz,J=4.6Hz、J=8.4Hz,1H);7.41(dd,J=8.1Hz,J=10.8Hz,1H);4.24(q,J=6.9Hz,2H);3.79(s,3H);1.42(t,J=6.9Hz,3H).mp:190-212℃
工程A:4-フルオロ-3-プロポキシ-ベンズアルデヒド
実施例11の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。4-フルオロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(100.00mg;0.71mmol;1.00当量)およびブロモプロパン(260μl;2.85mmol;4.00当量)を出発物質として、4-フルオロ-3-プロポキシ-ベンズアルデヒド(106.8mg;82%)を無色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.94(s,1H);7.64(dd,J=1.9Hz,J=8.3Hz,1H);7.57(ddd,J=2.0Hz,J=4.8Hz,J=8.1Hz,1H);7.47(dd,J=8.3Hz,J=11.1Hz,1H);4.10(t,J=6.5Hz,2H);1.78(sext,J=7.1Hz,2H);1.00(t,J=7.4Hz,3H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、100.0mg;0.47mmol;1.00当量)および4-フルオロ-3-プロポキシ-ベンズアルデヒド(103.0mg;0.57mmol;1.20当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-プロポキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(122.8mg;69%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.85(m,1H);8.46(s,1H);8.10(m,1H);7.91(m,2H);7.63(dd,J=2.0Hz,J=8.4Hz,1H);7.47(ddd,J=1.8Hz,J=4.4Hz,J=8.1Hz,1H);7.41(dd,J=8.6Hz,J=11.0Hz,1H);4.14(t,J=6.6Hz,2H);3.79(s,3H);1.82(sext,J=7.1Hz,2H);1.02(t,J=7.4Hz,3H).mp:178-191℃
工程A:4-フルオロ-3-イソプロポキシ-ベンズアルデヒド
実施例11の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。4-フルオロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(100.00mg;0.71mmol;1.00当量)および2-ブロモプロパン(268μl;2.85mmol;4.00当量)を出発物質として、4-フルオロ-3-イソプロポキシ-ベンズアルデヒド(84.6mg;65%)を無色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.93(s,1H);7.66(dd,J=1.9Hz,J=8.3Hz,1H);7.55(ddd,J=2.0Hz,J=4.8Hz,J=8.4Hz,1H);7.46(dd,J=8.4Hz,J=11.1Hz,1H);4.77(sept,J=6.0Hz,1H);1.32(d,J=6.1Hz,6H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、85.0mg;0.40mmol;1.00当量)および4-フルオロ-3-イソプロポキシ-ベンズアルデヒド(81.0mg;0.44mmol;1.10当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-イソプロポキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(40.6mg;27%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.83(m,1H);8.46(s,1H);8.10(m,1H);7.90(m,2H);7.63(dd,J=1.8Hz,J=8.4Hz,1H);7.47(ddd,J=1.8Hz,J=4.4Hz,J=8.4Hz,1H);7.41(dd,J=8.6Hz,J=11.0Hz,1H);4.74(sept,J=6.1Hz,1H);3.79(s,3H);1.38(d,J=5.9Hz,6H).mp:222-235℃
工程A:4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒド
実施例11の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。4-フルオロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(100.0mg;0.71mmol;1.00当量)および2-ブロモエタノール(203μl;2.85mmol;4.00当量)を出発物質として、4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒド(116.4mg;89%)を無色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.94(s,1H);7.67(dd,J=1.8Hz,J=8.4Hz,1H);7.58(ddd,J=1.7Hz,J=4.8Hz,J=8.4Hz,1H);7.48(dd,J=8.1Hz,J=11.2Hz,1H);4.96(t,J=5.4Hz,1H);4.16(t,J=4.8Hz,2H);3.76(q,J=5.1Hz,2H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、100.0mg;0.47mmol;1.00当量)および4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒド(110.0mg;0.60mmol;1.26当量)を出発物質として、2-[5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-フルオロ-フェノキシ]エタノール(100.4mg;56%)を橙色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.86(m,1H);8.46(s,1H);8.09(m,1H);7.90(m,2H);7.68(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.47(ddd,J=2.0Hz,J=4.4Hz,J=8.1Hz,1H);7.41(dd,J=8.6Hz,J=11.2Hz,1H);5.00(t,J=5.4Hz,1H);4.20(t,J=5.0Hz,2H);3.81(q,J=4.8Hz,2H);3.79(s,3H).mp:209-222℃
工程A:4-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド
実施例11の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。4-フルオロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(100.0mg;0.71mmol;1.00当量)および1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(272μl;2.85mmol;4.00当量)を出発物質として、4-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(120.4mg;85%)を無色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.94(s,1H);7.67(dd,J=1.8Hz,J=8.4Hz,1H);7.59(ddd,J=2.0Hz,J=4.8Hz,J=8.1Hz,1H);7.49(dd,J=8.1Hz,J=11.1Hz,1H);4.27(m,2H);3.71(m,2H);3.32(s,3H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、100.0mg;0.47mmol;1.00当量)および4-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(115.0mg;0.58mmol;1.23当量)を出発物質として、N-[(E)-[4-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(113.5mg;61%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.86(m,1H);8.45(s,1H);8.10(m,1H);7.90(m,2H);7.66(dd,J=2.0Hz,J=8.4Hz,1H);7.48(ddd,J=1.8Hz,J=4.4Hz,J=8.6Hz,1H);7.42(dd,J=8.6Hz,J=11.0Hz,1H);4.30(m,2H);3.79(s,3H);3.75(m,2H);3.32(s,3H).mp:187-197℃
工程A:3-フルオロ-5-メトキシ-4-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド
実施例11の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド(100.0mg;0.59mmol;1.00当量)および1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(224μl;2.35mmol;4.00当量)を出発物質として、3-フルオロ-5-メトキシ-4-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(112.3mg;84%)を無色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.88(d,J=1.7Hz,1H);7.44(m,2H);4.24(m,2H);3.91(s,3H);3.60(m,2H);3.27(s,3H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、100.0mg;0.47mmol;1.00当量)および3-フルオロ-5-メトキシ-4-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(110.0mg;0.48mmol;1.02当量)を出発物質として、N-[(E)-[3-フルオロ-5-メトキシ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(114.4mg;57%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.83(m,1H);8.42(s,1H);8.09(m,1H);7.92(m,2H);7.38(t,J=1.5Hz,1H);7.33(dd,J=1.9Hz,J=10.9Hz,1H);4.19(m,2H);3.94(s,3H);3.78(s,3H);3.62(m,2H);3.29(s,3H).mp:135-144℃
工程A:2-フルオロ-5-ホルミル-ベンズアミド
2-フルオロ-5-ホルミルベンゾニトリル(1.0g;6.71mmol;1.00当量)の硫酸(10.00ml)溶液を100℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を氷冷水で希釈し、濾過し、固体を水で洗浄してから、50℃で真空乾燥した。次いで、濾液をAcOEtで抽出し、有機層を飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、乾燥するまで濃縮して、第二の固体を得た。これら2種類の固体を合わせて、2-フルオロ-5-ホルミル-ベンズアミド(1.01g;90%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.02(s,1H);8.21(dd,J=2.2Hz,J=7.0Hz,1H);8.07(ddd,J=2.2Hz,J=5.0Hz,J=8.5Hz,1H);7.91(br s,1H);7.80(br s,1H);7.53(dd,J=8.5Hz,J=10.2Hz,1H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、1.05g;4.97mmol;1.00当量)および3-フルオロ-5-メトキシ-4-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(1.0g;5.96mmol;1.20当量)を出発物質として、5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-フルオロ-ベンズアミド(1.56g;87%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.84(m,1H);8.55(s,1H);8.16(dd,J=2.2Hz,J=7.0Hz,1H);8.11(m,1H);8.06(ddd,J=2.3Hz,J=4.8Hz,J=8.7Hz,1H);7.89(m,3H);7.78(br s,1H);7.49(dd,J=8.6Hz,J=10.1Hz,1H);3.80(s,3H)
工程A:2-(ジメチルアミノ)-5-ホルミル-ベンズアミド
実施例17の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。2-(ジメチルアミノ)-5-ホルミルベンゾニトリル(200.0mg;1.15mmol;1.00当量)を出発物質として、2-(ジメチルアミノ)-5-ホルミル-ベンズアミド(106.6mg;48%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.73(s,1H);7.88(br s,1H);7.77(m,1H);7.73(m,1H);7.43(br s,1H);6.96(d,J=8.8Hz,1H);2.97(s,6H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、97.1mg;0.46mmol;1.00当量)および2-(ジメチルアミノ)-5-ホルミル-ベンズアミド(106.0mg;0.55mmol;1.20当量)を出発物質として、2-(ジメチルアミノ)-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]ベンズアミド(154.0mg;87%)を橙色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.91(m,1H);8.42(s,1H);8.07(m,1H);8.01(br s,1H);7.88(m,3H);7.82(dd,J=2.2Hz,J=8.6Hz,1H);7.47(br s,1H);7.09(d,J=8.8Hz,1H);3.78(s,3H);2.91(s,6H)
工程A:2-メトキシ-4-メチル安息香酸メチル
炭酸カリウム(817.5mg;5.92mmol;3.00当量)を4-メチルサリチル酸(300.0mg;1.97mmol;1.00当量)のDMF(6.00ml)溶液に加え、この混合物を室温で10分撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(368μl;5.92mmol;3.00当量)を加え、この混合物を室温で19時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAcで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、2-メトキシ-4-メチル安息香酸メチル(330.3mg;93%)を橙色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.57(d,J=7.9Hz,1H);6.97(s,1H);6.83(m,1H);3.80(s,3H);3.75(s,3H);2.35(s,3H)
N-ブロモスクシンイミド(738.3mg;4.15mmol;2.30当量)および過酸化ベンゾイル(21.8mg;0.09mmol;0.05当量)を2-メトキシ-4-メチル安息香酸メチル(325.0mg;1.80mmol;1.00当量)の四塩化炭素(18.20ml)溶液に加えた。この反応液を80℃で20時間30分撹拌してから、室温まで冷却し、濾過し、固体をDCMで洗浄した。濾液を水で希釈し、DCMで(3回)抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム、水、および塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、4-(ジブロモメチル)-2-メトキシ安息香酸メチル(604.7mg;99%)を橙色の樹脂として得、精製せずに次の工程で直接用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.70(d,J=8.1Hz,1H);7.38(s,1H);7.35(d,J=1.7Hz,1H);7.29(dd,J=1.7Hz,J=8.0Hz,1H);3.86(s,3H);3.80(s,3H)
4-(ジブロモメチル)-2-メトキシ安息香酸メチル(604.0mg;1.79mmol;1.00当量)をアセトン(4.00ml)および水(1.00ml)に加えた溶液に硝酸銀(607.1mg;3.57mmol;2.00当量)を加えた。次いで、この混合物を暗所、室温で2時間30分撹拌した。これを濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。濾液を飽和NaHCO3、水、および塩水で2回洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(カラム:SiO2:25g、流量:25ml/分、勾配:100%シクロヘキサンから80/20のシクロヘキサン/EtOAc)により精製して、4-ホルミル-2-メトキシ安息香酸メチル(200.1mg;52%)を無色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.05(s,1H);7.81(d,J=7.6Hz,1H);7.63(d,J=1.2Hz,1H);7.57(dd,J=1.4Hz,J=7.7Hz,1H);3.91(s,3H);3.83(s,3H)
オルトギ酸トリエチル(165μl;0.99mmol;1.10当量)および三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(16.9mg;0.05mmol;0.05当量)を、4-ホルミル-2-メトキシ安息香酸メチル(175.0mg;0.90mmol;1.00当量)のエチレングリコール(201μl;3.60mmol;4.00当量)懸濁液に加えた。次いで、この混合物を室温で4時間撹拌した。飽和NaHCO3およびEtOAcを加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メトキシ安息香酸メチル(202.0mg;94%)を淡黄色のオイルとして得、精製せずに次の工程で直接用いた。
LiAlH4(63.7mg;1.68mmol;2.00当量)を4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メトキシ安息香酸メチル(200.0mg;0.84mmol;1.00当量)のTHF(3.00ml)溶液に0℃で分割して加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌した。グラウバー塩(500.0mg)を0℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。これを濾過し、固体をTHFおよびEtOAcで続けて洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(カラム:SiO2:10g、流量:15ml/分、勾配:100%シクロヘキサンから60/40のシクロヘキサン/EtOAc)により精製して、[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メトキシ-フェニル]メタノール(79.3mg;45%)を無色の樹脂として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.37(d,J=7.6Hz,1H);7.01(dd,J=1.4Hz,J=7.7Hz,1H);6.96(d,J=1.5Hz,1H);5.70(s,1H);5.01(t,J=5.6Hz,1H);4.48(d,J=5.4Hz,2H);4.05(m,2H);3.95(m,2H);3.78(s,3H)
[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メトキシ-フェニル]メタノール(75.0mg;0.36mmol;1.00当量)をMeOH(4.00ml)およびHCl(1.00ml)の混合液に加えた溶液を室温で40分撹拌した。MeOHを蒸発させ、残渣をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、4-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(49.3mg;83%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.97(s,1H);7.63(m,1H);7.56(dd,J=1.3Hz,J=7.6Hz,1H);7.40(d,J=1.3Hz,1H);5.27(t,J=5.6Hz,1H);4.56(d,J=5.3Hz,2H);3.86(s,3H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、47.7mg;0.23mmol;1.00当量)および4-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(45.0mg;0.27mmol;1.20当量)を出発物質として、[4-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-メトキシ-フェニル]メタノール(61.6mg;76%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.91(d,J=7.5Hz,1H);8.47(s,1H);8.09(m,1H);7.92(m,2H);7.56(d,J=7.5Hz,1H);7.48(dd,J=1.3Hz,J=7.7Hz,1H);7.43(t,J=1.1Hz,1H);5.18(t,J=5.6Hz,1H);4.56(d,J=5.7Hz,2H);3.90(s,3H);3.80(s,3H)
工程A:2-(4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド
2-(4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(200.0mg;0.78mmol;1.0当量)をNMP(3.00ml)に溶解し、次いで、MeNH2溶液(2M MeOH溶液、3.88ml;7.75mmol;9.93当量)およびDIPEA(276μL;1.55mmol;2.00当量)を加えた。その後、プロピルホスホン酸無水物(50%THF溶液、1.19ml;1.94mmol;2.49当量)を分割して加えた。この混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、水中に注ぎ、EtOAcで(3回)抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残渣を水を用いてすりつぶし、濾過して、2-(4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(99.0mg;50%)を白色の固体として得、精製せずに次の工程で直接用いた。LC/MS(方法B):Rt=2.24分;MS:m/z=258-260[M+H]+
2-(4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(95.0mg;0.37mmol;1.00当量)を乾燥THF(1.00ml)に加えた溶液に臭化メチルマグネシウム(3Mジエチルエーテル溶液、132μL;1.10mmol;2.97当量)を-78℃で加えた。1時間後、内部反応温度を閾値-50℃未満に維持するような速度で無水THF(4.00ml)を加えた。次いで、反応液を-78℃まで冷却し、tert-ブチルリチウム(1.7Mペンタン溶液、864μL;1.47mmol;3.97当量)を滴下した。30分後、DMF(143μL;1.84mmol;4.97当量)を加え、反応液を室温で12時間撹拌した。これを水で反応停止させ、揮発性物質を除去した後に水性残渣をEtOAcで(3回)抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、真空濃縮して、2-(4-ホルミル-2-メトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(76.0mg;quant.)を黄色の固体として得、精製せずに次の工程で直接用いた。LC/MS(方法B):Rt=1.60分;MS:m/z=208[M+H]+
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、41.0mg;0.19mmol;1.00当量)および2-(4-ホルミル-2-メトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(40.0mg;0.19mmol;1.00当量)を出発物質として、2-[4-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-メトキシ-フェニル]-N-メチル-アセトアミド(28.0mg;36%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.90(d,J=7.5Hz,1H);8.46(s,1H);8.09(d,J=7.0Hz,1H);7.87(m,3H);7.39(m,3H);3.88(s,3H);3.80(s,3H);3.45(s,2H);2.59(d,J=4.6Hz,3H).mp:228-231℃
工程A:N-[(E)-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチレンアミノ]メタンアミン
酢酸ナトリウム(22.8mg;0.28mmol;1.00当量)およびメチルヒドラジン(15μL;0.28mmol;1.00当量)を4-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(50.0mg;0.28mmol;1.00当量)のエタノール(1.00ml)溶液に加えた。この混合物をマイクロ波照射下、80℃で5分間加熱した。次いで、この混合物を真空濃縮して、N-[(E)-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチレンアミノ]メタンアミン(57.0mg;99%)を白色の固体として得、精製せずに次の工程で直接用いた。LC/MS(方法A):Rt=1.13分;MS:m/z=209[M+H]+
N-[(E)-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチレンアミノ]メタンアミン(57.0mg;0.27mmol;1.00当量)をTHF(3.00ml)に懸濁させた。3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例1の工程A、55.2mg;0.27mmol;1.00当量)を加え、混合物を還流下で2時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、固体を濾過した。固体をTHFおよび水で洗浄し、真空乾燥して、N-[(E)-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(68.0mg;67%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.89(m,1H);8.43(s,1H);8.07(m,1H);7.92(m,2H);7.83(m,2H);7.13(m,2H);4.19(m,2H);3.79(s,3H);3.70(m,2H);3.33(s,3H).mp:206℃
工程A:N-[(E)-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチレンアミノ]メタンアミン
実施例21の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(50.0mg;0.28mmol;1.00当量)を出発物質として、N-[(E)-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチレンアミノ]メタンアミン(57.0mg;99%)を白色の固体として得、精製せずに次の工程で直接用いた。LC/MS(方法A):Rt=1.40分;MS:m/z=209[M+H]+
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例1の工程A、55.2mg;0.27mmol;1.00当量)およびN-[(E)-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチレンアミノ]メタンアミン(57.0mg;0.27mmol;1.00当量)を出発物質として、N-[(E)-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(56.0mg;55%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.87(m,1H);8.44(s,1H);8.09(m,1H);7.92(m,2H);7.48(m,2H);7.41(d,J=2.2Hz,1H);7.13(m,1H);4.20(m,2H);3.80(s,3H);3.72(m,2H);3.33(s,3H).mp:170℃
工程A:3-(メチルアミノ)-4-ニトロ-安息香酸メチル
次いで、メチルアミン(THF中2.00モル/l、99.43ml;198.86mmol;2.00当量)を3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸メチル(19.80g;99.43mmol;1.00当量)のTHF(100.00ml)溶液に滴下した。この混合物を室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を混合物に加え、THFを濃縮した。残渣をEtOAcで希釈した。有機層を回収し、飽和NaHCO3溶液、塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、3-(メチルアミノ)-4-ニトロ-安息香酸メチル(20.8g;quant.)を橙色の粉末として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.22(d,J=8.8Hz,1H);7.56(d,J=1.7Hz,1H);7.25(dd,J=1.6Hz,J=8.7Hz,1H);3.95(s,3H);3.09(d,J=5.1Hz,3H)
3-(メチルアミノ)-4-ニトロ-安息香酸メチル(20.80g;98.96mmol;1.00当量)をEtOAc(350.00ml)およびTHF(350.00ml)に溶解した。次いで、10%のPd/C(4.21g;39.58mmol;0.40当量)を加え、混合物を水素雰囲気下(1atm)、室温で13時間撹拌した。混合物を濾過し、Pd残渣をEtOAcおよびTHFで洗浄し、真空濃縮して、4-アミノ-3-(メチルアミノ)安息香酸メチル(17.80g;quant.)を褐色の粉末として得、精製せずに次の工程で直接用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.16(dd,J=1.9Hz,J=8.0Hz,1H);6.92(d,J=2.0Hz,1H);6.53(d,J=8.1Hz,1H);5.34(s,2H);4.79(q,J=4.8Hz,1H);3.73(s,3H),2.74(d,J=5.0Hz,3H)
1,1’-カルボニルジイミダゾール(19.22g;0.12モル;1.20当量)を4-アミノ-3-(メチルアミノ)安息香酸メチル(17.8g;0.10モル;1.00当量)のTHF(750.00ml)溶液に加え、この混合物を還流下で8時間撹拌した。この混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を1N HClに取り込み、濾過し、濾液のpHが中性になるまで水で固体を洗浄した。固体を真空乾燥し、再度ジエチルエーテルで洗浄し、再度真空乾燥して、3-メチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル(15.60g;77%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.27(br s,1H);7.69(dd,J=1.6Hz,J=8.2Hz,1H);7.63(d,J=1.5Hz,1H);7.07(d,J=8.3Hz,1H);3.84(s,3H);3.33(s,3H)
3-メチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル(16.0g;0.08モル;1.00当量)をLiAlH4(4.42g;116.39mmol;1.50当量)のTHF(300.00ml)懸濁液に分割して加えた。この混合物を室温で15時間撹拌した。グラウバー塩(20.00g)を分割して加えることにより、混合物をゆっくりと反応停止させた。次いで、混合物を水で希釈し、EtOAcで(3回)抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、5-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(3.00g;22%)を灰色の粉末として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.75(br s,1H);7.03(m,1H);6.92(m,2H);5.10(br t,J=5.0Hz,1H);4.49(d,J=3.6Hz,2H);3.26(s,3H)
5-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(3.00g;16.84mmol;1.00当量)をDCM(75.00ml)に溶解し、デス・マーチンペルヨージナン(DCM中15%(w/w)、70.00ml;33.67mmol;2.00当量)を滴下した。この混合物を室温で16時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を滴下し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(カラム:SiO2:340g、流量:100ml/分、勾配:100%DCMから90/10のDCM/MeOH)により精製して、3-メチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(1.88g;63%)を桃色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.36(br s,1H);9.91(s,1H);7.63(dd,J=1.5Hz,J=7.9Hz,1H);7.59(d,J=1.3Hz,1H);7.16(d,J=7.9Hz,1H);3.34(s,3H)
カルバジン酸tert-ブチル(7.17g;54.25mmol;1.00当量)を3-メチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(10.18g;54.89mmol;1.02当量)のEtOH(179.00ml)懸濁液に加えた。この混合物を室温で44時間撹拌してから、真空濃縮して、N-[(E)-(3-メチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(16.06g;quant.)を橙色の固体として得、精製せずに次の工程で直接用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.01(s,1H);10.78(br s,1H);8.00(s,1H);7.32(s,1H);7.21(dd,J=1.2Hz,J=8.0Hz,1H);6.99(d,J=8.1Hz,1H);3.30(s,3H);1.47(s,9H)
炭酸セシウム(27.0g;82.87mmol;1.50当量)、次いで二炭酸ジ-tert-ブチル(17.00ml;79.45mmol;1.44当量)をN-[(E)-(3-メチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(16.06g;55.31mmol;1.00当量)のDMF(240.00ml)溶液に加えた。次いで、この反応液を室温で2時間撹拌した。水を加え、得られた水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、5-[(E)-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)メチル]-3-メチル-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(41.47g;quant.)を橙色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.92(br s,1H);8.03(s,1H);7.71(d,J=8.3Hz,1H);7.36(m,2H);3.33(s,3H);1.60(s,9H);1.48(s,9H)
炭酸セシウム(54.08g;165.97mmol;3.00当量)、次いで1-ブロモ-2-メチルプロパン(9.02ml;82.98mmol;1.50当量)を5-[(E)-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)メチル]-3-メチル-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(21.6g;55.32mmol;1.00当量)のDMF(300.00ml)溶液に加えた。次いで、この反応液を80℃で3時間撹拌し、室温まで冷却した。水を加え、水層をEtOAcで1回抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(カラム:SiO2:750g、流量:200ml/分、勾配:100%シクロヘキサンから60/40のシクロヘキサン/EtOAc)により精製して、5-[(E)-[tert-ブトキシカルボニル(イソブチル)ヒドラゾノ]メチル]-3-メチル-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(9.5g;39%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.01(s,1H);7.72(m,1H);7.47(m,2H);3.70(d,J=7.4Hz,2H);3.31(s,3H);2.00(m,1H);1.60(s,9H);1.50(s,9H);0.89(d,J=6.8Hz,6H)
5-[(E)-[tert-ブトキシカルボニル(イソブチル)ヒドラゾノ]メチル]-3-メチル-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(9.50g;21.27mmol;1.00当量)の4.0M HCl溶液の1,4-ジオキサン(114.00ml)溶液を室温で15分撹拌した。この反応液を真空濃縮して、5-[(E)-(イソブチルヒドラゾノ)メチル]-3-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(5.24g;quant.)を橙色のペーストとして得、精製せずに次の工程で直接用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.25(s,1H);8.62(s,1H);7.63(m,1H);7.46(s,1H);7.39(dd,J=1.5Hz,J=8.1Hz,1H);7.08(d,J=8.1Hz,1H);3.32(s,3H);3.09(d,J=6.9Hz,2H);2.10(sept,J=6.8Hz,J=13.5Hz,1H);1.01(d,J=6.8Hz,6H)
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例1の工程A、4.29g;21.27mmol;1.00当量)および5-[(E)-(イソブチルヒドラゾノ)メチル]-3-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(5.24g;21.27mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(6.45g;72%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.21(s,1H);8.88(d,J=7.5Hz,1H);8.58(s,1H);8.08(m,1H);7.91(m,2H);7.58(dd,J=1.5Hz,J=7.9Hz,1H);7.57(s,1H);7.16(d,J=7.9Hz,1H);4.29(d,J=7.7Hz,2H);3.37(s,7H);2.27(sept,J=7.3Hz,1H);0.99(d,J=6.6Hz,6H).mp:263-287℃
工程A:3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル
硫酸(24μl;0.44mmol;0.30当量)を3-エチル-2-エクソ-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-カルボン酸(300.0mg;1.45mmol;1.00当量)のMeOH(3.00ml)懸濁液に加えた。この混合物を還流下で24時間撹拌し、室温まで冷却した。形成された析出物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル(231.6mg;72%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.27(s,1H);7.69(dd,J=1.6Hz,J=8.1Hz,1H);7.66(m,1H);7.08(d,J=8.1Hz,1H);3.88(q,J=7.1Hz,2H);3.84(s,3H);1.20(t,J=7.1Hz,3H)
実施例23の工程Dと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル(300.0mg;1.36mmol;1.00当量)を出発物質として、3-エチル-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(234.0mg;89%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.72(s,1H);7.07(s,1H);6.92(m,2H);5.09(t,J=5.7Hz,1H);4.49(d,J=5.7Hz,2H);3.80(q,J=7.2Hz,2H);1.19(t,J=7.2Hz,3H)
実施例23の工程Eと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-エチル-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(234.0mg;1.22mmol;1.00当量)を出発物質として、3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(170.0mg;73%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.39(s,1H);9.91(s,1H);7.64(s,1H);7.62(dd,J=1.5Hz,J=7.8Hz,1H);7.17(d,J=7.8Hz,1H);3.90(q,J=7.1Hz,2H);1.22(t,J=7.1Hz,3H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、50.0mg;0.26mmol;1.00当量)および3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(55.5mg;0.26mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(65.8mg;65%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.19(s,1H);8.92(m,1H);8.50(s,1H);8.09(m,1H);7.90(m,2H);7.59(s,1H);7.56(dd,J=1.3Hz,J=8.1Hz,1H);7.16(d,J=8.1Hz,1H);3.92(t,J=7.3Hz,2H);3.81(s,3H);1.29(t,J=7.3Hz,3H).mp:258-294℃
工程A:(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)メタノール
水素化ジイソブチルアルミニウム(DCM中1M、6.54ml;56.59mmol;2.30当量)を3-フルオロ-4-ニトロ-安息香酸メチル(4.9g;24.61mmol;1.00当量)のDCM(100.00ml)溶液に-78℃で滴下した。反応混合物を室温まで戻し、2時間撹拌した。追加のDIBAL(DCM中1M、6.54ml;56.59mmol;2.30当量)を0℃で加え、反応液を室温で18時間撹拌した。新たにDIBAL(DCM中1M、6.54ml;56.59mmol;2.30当量)を0℃で加え、反応液を再度室温で44時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、1Mロッシェル塩溶液に注ぎ、2つの層がはっきりと現れるまで混合物を撹拌した。有機層を回収し、水層をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)メタノール(4.16g;99%)を橙色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.14(t,J=8.2Hz,1H);7.47(m,1H);7.38(m,1H);5.62(t,J=5.7Hz,1H);4.62(d,J=5.7Hz,2H)
イミダゾール(1.99g、29.00mmol、1.20当量)および塩化tert-ブチルジメチルシリル(5.05ml、29.00mmol、1.20当量)を(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)メタノール(4.16g、24.30mmol、1.00当量)のDMF(20.00ml)溶液に加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、次いで水で希釈し、EtOAcで(3回)抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、tert-ブチル-[(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)メトキシ]-ジメチル-シラン(5.97g、86%)を褐色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.06(t,J=8.2Hz,1H);7.34(m,1H);7.27(m,1H);4.73(s,2H);0.81(m,9H);0.11(s,6H)
プロピルアミン(860μL、10.40mmol、1.50当量)およびトリエチルアミン(1.89ml、14.03mmol、2.00当量)をtert-ブチル-[(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)メトキシ]-ジメチル-シラン(2.00g、7.01mmol、1.00当量)のDMF(25.00ml)溶液に加えた。この反応液をマイクロ波照射下、130℃で1時間撹拌した。次いで、これを水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を1M HCl、水、および塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、真空乾燥して、[4-ニトロ-3-(プロピルアミノ)フェニル]メタノール(1.96g、quant.)を橙色のオイルとして得、精製せずに次の工程で直接用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.20(t,J=5.9Hz,1H);8.02(m,1H);6.98(s,1H);6.60(d,J=8.9Hz,1H);5.42(t,J=5.7Hz,1H);4.51(d,J=5.7Hz,2H);2.25(m,2H);1.65(m,2H);0.96(t,J=7.43Hz,3H)
実施例25の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。[4-ニトロ-3-(プロピルアミノ)フェニル]メタノール(1.96g;9.32mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-2-ニトロ-N-プロピル-アニリン(1.95g;55%)を橙色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.26(t,J=5.53Hz,1H);8.03(d,J=8.9Hz,1H);6.98(d,J=1.6Hz,1H);6.58(dd,J=1.6Hz,J=8.9Hz,1H);4.73(s,2H);3.29(m,2H);1.64(m,2H);0.94(t,J=7.43Hz,3H);0.93(s,9H);0.10(s,6H)
実施例23の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-2-ニトロ-N-プロピル-アニリン(1.95g;6.01mmol;1.00当量)を出発物質として、4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-N2-プロピル-ベンゼン-1,2-ジアミン(1.65g;89%)を褐色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ6.47(d,J=7.6Hz,1H);6.38(d,J=1.7Hz,1H);6.33(dd,J=1.7Hz,J=7.6Hz,1H);4.50(s,2H);4.43(br s,2H);4.38(br s,1H);2.97(m,2H);1.60(sext,J=7.3Hz,2H);0.95(t,J=7.3Hz,3H);0.88(s,9H);0.03(s,6H)
実施例23の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-N2-プロピル-ベンゼン-1,2-ジアミン(1.65g;5.60mmol;1当量)を出発物質として、5-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(1.76g;78%)を黒色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.77(s,1H);7.30(d,J=1.0Hz,1H);7.04(s,1H);6.93(d,J=1.0Hz,1H);4.70(s,2H);3.72(t,J=7.1Hz,2H);1.64(sext,J=7.3Hz,2H);0.85(t,J=7.3Hz,3H);0.83(s,9H);0.06(s,6H)
5-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(1.76g;5.49mmol;1.00当量)をTBAF(THF中1M、21ml;71.00mmol;13.00当量)に溶解し、反応混合物を50℃で1時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。水層をEtOAcで(3回)抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(カラム:SiO2:50g、流量:40ml/分、勾配:100%シクロヘキサンから100%EtOAc)により精製して、5-(ヒドロキシメチル)-3-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(519.7mg;46%)を褐色の樹脂として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.72(s,1H);7.06(s,1H);6.91(m,2H);5.08(t,J=5.7Hz,1H);4.48(d,J=5.7Hz,2H);3.73(t,J=7.1Hz,2H);1.65(sext,J=7.3Hz,2H);0.87(t,J=7.3Hz,3H)
実施例23の工程Eと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-(ヒドロキシメチル)-3-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(50.0mg;0.24mmol;1.00当量)を出発物質として、2-オキソ-3-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(32.1mg;65%)を褐色の粉末として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.39(s,1H);9.90(s,1H);7.64(s,1H);7.63(dd,J=1.5Hz,J=7.8Hz,1H);7.17(d,J=7.8Hz,1H);3.82(t,J=7.1Hz,2H);1.68(sext,J=7.3Hz,2H);0.88(t,J=7.4Hz,3H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、28.0mg;0.13mmol;1当量)および2-オキソ-3-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(29.8mg;0.15mmol;1.1当量)を出発物質として、5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(24.0mg;46%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.20(s,1H);8.92(m,1H);8.50(m,1H);8.09(m,1H);7.89(m,2H);7.59(br s,1H);7.55(dd,J=1.3Hz,J=8.0Hz,1H);7.16(d,J=8.0Hz,1H);3.85(t,J=7.0Hz,2H);3.81(s,3H);1.74(sext,J=7.2Hz,2H);0.93(t,J=7.4Hz,3H).mp:224-303℃
工程A:3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル
実施例24の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1.0g;4.54mmol;1.00当量)を出発物質として、3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル(700.0mg;66%)を褐色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.27(s,1H);7.71(m,1H);7.68(dd,J=1.5Hz,J=8.1Hz,1H);7.07(d,J=8.1Hz,1H);4.60(sept,J=7.0Hz,1H);3.84(s,3H);1.45(d,J=6.9Hz,6H)
実施例23の工程Dと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル(700.0mg;2.99mmol;1.00当量)を出発物質として、5-(ヒドロキシメチル)-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(616.0mg;quant.)を褐色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.25(br s,1H);7.17(s,1H);6.90(s,2H);4.55(sept,J=7.1Hz,1H);4.48(s,2H);1.43(d,J=7.1Hz,6H)
実施例23の工程Eと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-(ヒドロキシメチル)-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(620.0mg;3.01mmol;1.00当量)を出発物質として、3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(366.0mg;60%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.38(br s,1H);9.91(s,1H);7.72(d,J=1.3Hz,1H);7.61(dd,J=1.3Hz,J=8.0Hz,1H);7.16(d,J=8.0Hz,1H);4.62(sept,J=7.0Hz,1H);1.47(d,J=7.0Hz,6H)
実施例21の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(100.0mg;0.49mmol;1.00当量)を出発物質として、3-イソプロピル-5-[(E)-(メチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(113.0mg;99%)をベージュ色の固体として得、精製せずに次の工程で直接用いた。LC/MS(方法a):Rt=0.84分;MS:m/z=233[M+H]+
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例1の工程A、98.1mg;0.49mmol;1.00当量)および3-イソプロピル-5-[(E)-(メチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(113.0mg;0.49mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(126.0mg;65%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.19(s,1H);8.92(m,1H);8.52(s,1H);8.10(m,1H);7.88(m,2H);7.73(d,J=1.1Hz,1H);7.56(dd,J=1.3Hz,J=8.1Hz,1H);7.16(d,J=8.1Hz,1H);4.66(sept,J=7.0Hz,1H);3.81(s,3H);1.51(d,J=7.0Hz,6H)
工程A:3-シクロプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル
実施例24の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-シクロプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1.00g;4.58mmol;1.00当量)を出発物質として、3-シクロプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル(800.0mg;75%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.17(s,1H);7.69(dd,J=1.7Hz,J=8.1Hz,1H);7.66(m,1H);7.04(dt,J=0.7Hz,J=8.3Hz,1H);3.85(s,3H);2.90(quint J=3.6Hz,1H);1.05(m,2H);0.88(m,2H)
実施例23の工程Dと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-シクロプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル(800.0mg;3.44mmol;1.00当量)を出発物質として、3-シクロプロピル-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(700.0mg;quant.)を白色の固体として得、精製せずに次の工程で直接用いた。
実施例23の工程Eと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-シクロプロピル-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(700.0mg;3.43mmol;1.00当量)を出発物質として、3-シクロプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(400.0mg;58%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.29(br s,1H);9.92(s,1H);7.62(dd,J=1.5Hz,J=7.8Hz,1H);7.60(m,1H);7.14(dd,J=0.3Hz,J=7.8Hz,1H);2.91(quint,J=3.6Hz,1H);1.04(m,2H);0.89(m,2H)
実施例21の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-シクロプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(100.0mg;0.49mmol;1.00当量)を出発物質として、3-シクロプロピル-5-[(E)-(メチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(113.0mg;99%)を白色の固体として得、精製せずに次の工程で直接用いた。
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例1の工程A、99.0mg;0.49mmol;1.00当量)および3-シクロプロピル-5-[(E)-(メチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(113.0mg;0.49mmol;1.00当量)を出発物質として、3-シクロプロピル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(84.0mg;41%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.09(s,1H);8.95(m,1H);8.51(s,1H);8.09(m,1H);7.92(m,2H);7.68(d,J=1.3Hz,1H);7.53(dd,J=1.4Hz,J=8.0Hz,1H);7.11(d,J=7.9Hz,1H);3.81(s,3H);2.96(sept,J=4.0Hz,1H);1.08(m,2H);0.96(m,2H)
工程A:3-(シクロブチルアミノ)-4-ニトロ-安息香酸メチル
実施例23の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-フルオロ-4-ニトロ-安息香酸メチル(500.0mg;2.51mmol;1.00当量)およびシクロブチルアミン(398μL;4.65mmol;1.85当量)を出発物質として、3-(シクロブチルアミノ)-4-ニトロ-安息香酸メチル(590.0mg;74%)を橙色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.18(d,J=8.8Hz,1H);7.99(d,J=5.9Hz,1H);7.39(d,J=1.8Hz,1H);7.18(dd,J=1.8Hz,J=8.9Hz,1H);4.18(m,1H);3.89(s,3H);2.43(m,2H);2.06(m,2H);1.82(m,2H)
実施例23の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-(シクロブチルアミノ)-4-ニトロ-安息香酸メチル(590.0mg;2.36mmol;1.00当量)を出発物質として、4-アミノ-3-(シクロブチルアミノ)安息香酸メチル(507.0mg;96%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.13(dd,J=2.0Hz,J=8.1Hz,1H);6.86(d,J=2.0Hz,1H);6.52(d,J=8.3Hz,1H);5.42(s,2H);4.86(d,J=6.6Hz,1H);3.82(m,1H);2.36(m,2H);1.82(m,4H)
実施例23の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。4-アミノ-3-(シクロブチルアミノ)安息香酸メチル(507.0mg;2.30mmol;1.00当量)を出発物質として、3-シクロブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル(539.0mg;91%)を桃色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.28(s,1H);7.77(m,1H);7.69(dd,J=1.6Hz,J=8.2Hz,1H);7.07(dd,J=0.5Hz,J=8.3Hz,1H);4.84(m,1H);3.84(s,3H);2.83(m,2H);2.30(m,2H);1.84(m,2H)
実施例23の工程Dと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-シクロブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル(539.0mg;2.19mmol;1.00当量)を出発物質として、3-シクロブチル-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(417.0mg;55%)を褐色のオイルとして得、精製せずに次の工程で直接用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.24(s,1H);6.88(m,2H);4.81(m,1H);4.48(s,2H);2.83(m,2H);2.23(m,2H);1.83(m,2H)
実施例23の工程Eと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-シクロブチル-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(417.0mg;1.91mmol;1.00当量)を出発物質として、3-シクロブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(193.0mg;47%)を褐色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.40(br s,1H);9.92(s,1H);7.77(d,J=1.3Hz,1H);7.62(dd,J=1.4Hz,J=8.0Hz,1H);7.16(d,J=7.9Hz,1H);4.86(m,1H);2.82(m,2H);2.29(m,2H);1.84(m,2H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、50.0mg;0.24mmol;1.00当量)および3-シクロブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(61.4mg;0.28mmol;1.20当量)を出発物質として、3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(58.0mg;60%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.21(s,1H);8.93(d,J=7.5Hz,1H);8.53(s,1H);8.10(m,1H);7.83(m,2H);7.82(m,1H);7.57(dd,J=1.4Hz,J=8.3Hz,1H);7.16(d,J=8.1Hz,1H);4.90(quin,J=9.0Hz,1H);3.82(s,3H);2.86(dquin,J=2.6Hz,J=9.5Hz,2H);2.37(m,2H);1.90(m,2H).mp:323-336℃
工程A:3-(イソブチルアミノ)-4-ニトロ-安息香酸メチル
実施例23の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-フルオロ-4-ニトロ-安息香酸メチル(2.00g;10.04mmol;1.00当量)およびイソブチルアミン(1.86ml;18.58mmol;1.85当量)を出発物質として、3-(イソブチルアミノ)-4-ニトロ-安息香酸メチル(2.54g;quant.)を橙色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.18(d,J=8.7Hz,1H);8.17(br s,1H);7.52(d,J=1.4Hz,1H);7.14(dd,J=1.4Hz,J=8.7Hz,1H);3.89(s,3H);3.23(t,J=6.2Hz,2H);1.97(m,1H);0.98(d,J=6.7Hz,6H)
実施例23の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-(イソブチルアミノ)-4-ニトロ-安息香酸メチル(2.54g;10.07mmol;1.00当量)を出発物質として、4-アミノ-3-(イソブチルアミノ)安息香酸メチル(2.40g;quant.)を灰色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.13(dd,J=2.0Hz,J=8.1Hz,1H);6.94(d,J=2.0Hz,1H);6.53(d,J=8.1Hz,1H);5.45(br s,2H);4.56(t,J=4.6Hz,1H);3.72(s,3H);2.85(dd,J=4.8Hz,J=6.4Hz,2H);1.90(sept,J=6.7Hz,1H);0.98(d,J=6.6Hz,6H)
実施例23の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。4-アミノ-3-(イソブチルアミノ)安息香酸メチル(2.40g;10.80mmol;1.00当量)を出発物質として、3-イソブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル(2.35g;87%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.29(s,1H);7.69(dd,J=1.6Hz,J=8.2Hz,1H);7.64(d,J=1.5Hz,1H);7.08(d,J=8.1Hz,1H);3.84(s,3H);3.66(d,J=7.6Hz,2H);2.09(sept,J=6.8Hz,1H);0.88(d,J=6.6Hz,6H)
実施例23の工程Dと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-イソブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル(2.35g;9.45mmol;1.00当量)を出発物質として、5-(ヒドロキシメチル)-3-イソブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(1.48g;71%)をベージュ色の固体として得、精製せずに次の工程で直接用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ6.71(d,J=7.6Hz,1H);11.30(s,1H);6.67(d,J=1.3Hz,1H);6.61(dd,J=1.5Hz,J=7.8Hz,1H);4.39(s,2H);3.49(d,J=7.3Hz,2H);2.08(sept,J=6.6Hz,1H);0.84(d,J=6.8Hz,6H)
実施例23の工程Eと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-(ヒドロキシメチル)-3-イソブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(400.0mg;1.82mmol;1.00当量)を出発物質として、3-イソブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(262.0mg;66%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.40(br s,1H);9.90(s,1H);7.63(s,1H);7.62(dd,J=1.5Hz,J=7.1Hz,1H);7.17(m,1H);3.67(d,J=7.4Hz,2H);2.12(sept,J=7.0Hz,1H);0.89(d,J=6.8Hz,6H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、64.5mg;0.31mmol;1.00当量)および3-イソブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(100.0mg;0.46mmol;1.50当量)を出発物質として、5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(58.0mg;45%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.20(s,1H);8.91(m,1H);8.49(s,1H);8.10(td,J=0.9Hz,J=7.5Hz,1H);7.89(m,2H);7.59(d,J=1.1Hz,1H);7.54(dd,J=1.5Hz,J=8.1Hz,1H);7.16(d,J=7.9Hz,1H);3.81(s,3H);3.70(d,J=7.3Hz,2H);2.18(sept,J=7.0Hz,1H);0.95(d,J=6.8Hz,6H)
工程A:2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル
実施例24の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1.00g;3.84mmol;1.00当量)を出発物質として、2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル(936.0mg;89%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.58(br s,1H);7.85(m,1H);7.75(dd,J=1.6Hz,J=8.2Hz,1H);7.14(dd,J=0.3Hz,J=8.3Hz,1H);4.84(q,J=9.4Hz,2H);3.85(s,3H)
実施例23の工程Dと同じ手順を用いて化合物を調製した。2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル(932.0mg;3.40mmol;1.00当量)を出発物質として、5-(ヒドロキシメチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(776.0mg;93%)を白色の固体として得、精製せずに次の工程で直接用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.05(br s,1H);7.19(s,1H);7.00(m,1H),6.96(m,1H);5.16(t,J=5.6Hz,1H);4.70(q,J=9.5Hz,2H);4.49(d,J=5.6Hz,2H)
実施例23の工程Eと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-(ヒドロキシメチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(775.0mg;3.15mmol;1.00当量)を出発物質として、2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(200.0mg;26%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.69(br s,1H);9.91(s,1H);7.78(s,1H);7.70(dd,J=1.5Hz,J=8.1Hz,1H);7.23(d,J=8.1Hz,1H);4.84(q,J=9.4Hz,2H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、36.1mg;0.17mmol;1.00当量)および2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(50.0mg;0.20mmol;1.20当量)を出発物質として、5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(49.0mg;66%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.51(br s,1H);8.91(d,J=7.9Hz,1H);8.49(s,1H);8.09(td,J=1.0Hz,J=7.3Hz,1H);7.92(dt,J=1.0Hz,J=7.5Hz,1H);7.81(dt,J=1.2Hz,J=7.8Hz,1H);7.76(s,1H);7.58(dd,J=1.5Hz,J=8.1Hz,1H);7.21(d,J=7.9Hz,1H);4.88(q,J=9.4Hz,2H);3.81(s,3H).mp:329-373℃
工程A:5-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル
5-ブロモイソインドリン-1-オン(1.00g;4.63mmol;1.00当量)をDCM(35.00ml)に溶解してから、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.50g;6.93mmol;1.50当量)、トリエチルアミン(705μl;5.09mmol;1.10当量)、および4-ジメチルアミノピリジン(621.0mg;5.08mmol;1.10当量)を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌してから、水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(勾配:100%n-ヘプタンから50/50のn-ヘプタン/EtOAc)により精製して、5-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル(1.33g;92%)を黄色の固体として得た。LC/MS(方法E):Rt=2.24分;MS:m/z=256-258[M+H-tBu]+
5-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル(1.33g;4.25mmol;1.00当量)を乾燥THF(20.00ml)に溶解し、-78℃まで冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.5M THF溶液、4.25ml;6.37mmol;1.50当量)溶液を滴下した。-78℃で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル(793μl;12.74mmol;3.00当量)を加え、撹拌を-78℃で5時間継続した後、MeI(793μl;12.74mmol;3.00当量)を追加した。-78℃で2時間後、混合物を塩水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(勾配:100%n-ヘプタンから80/20のn-ヘプタン/EtOAc)により精製して、5-ブロモ-3-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル(288.0mg;21%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.96(s,1H);7.69(m,2H);5.06(q,J=6.5Hz,1H);1.54(d,J=6.5Hz,3H);1.51(s,9H)
5-ブロモ-3-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル(185.0mg;0.57mmol;1.00当量)の1,4-ジオキサン(2.50ml)溶液に、HCl(2.50ml)で飽和させた1,4-ジオキサンを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて除去して、5-ブロモ-3-メチル-イソインドリン-1-オン(120.0mg;quant)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.72(s,1H);7.82(s,1H);7.65(d,J=7.9Hz,1H);7.56(d,J=7.9Hz,1H);4.62(q,J=6.7Hz,1H);1.36(d,J=6.7Hz,3H)
実施例20の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-ブロモ-3-メチル-イソインドリン-1-オン(70.0mg;0.31mmol;1.00当量)を出発物質として、3-メチル-1-オキソ-イソインドリン-5-カルバルデヒド(42.0mg;quant)を黄色の固体として得、精製せずに次の工程で用いた。LC/MS(方法B):Rt=1.68分;MS:m/z=176[M+H]+
実施例1の工程Cと同じ手順で化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、48.0mg;0.23mmol;1.00当量)および3-メチル-1-オキソ-イソインドリン-5-カルバルデヒド(60.0mg;0.35mmol;1.50当量)を出発物質として、5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-メチル-イソインドリン-1-オン(30.0mg;36%)を淡褐色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.84(m,2H);8.58(s,1H);8.10(d,J=7.3Hz,1H);7.95(m,4H);7.80(d,J=8.0Hz,1H);4.75(q,J=6.4Hz,1H),3.82(s,3H);1.43(d,J=6.4Hz,3H).mp>298℃
工程A:5-ブロモ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]イソインドリン-1-オン
5-ブロモイソインドリン-1-オン(1.00g;4.63mmol;1.00当量)をTHF(25.00ml)およびDMF(4.50ml)の混合液に溶解したものを、水素化ナトリウム(60%鉱油分散体、185mg;4.62mmol;1.00当量)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(349.0mg;0.92mmol;0.20当量)をTHF(23.00ml)に加えた懸濁液に加えた。室温で1.5時間撹拌後に、塩化4-メトキシベンジル(724.0mg;4.63mmol;1.00当量)を加え、この混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をワークアップせずに次の工程で用いた。LC/MS(方法E):Rt=2.73分;MS:m/z=332-334[M+H]+
水素化ナトリウム(60%鉱油分散体、925.0mg;23.12mmol;5.00当量)を5-ブロモ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]イソインドリン-1-オンの反応混合物に加えてから、室温で30分撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(1.73ml;27.74mmol;6.00当量)を加え、この混合物を66℃で1時間撹拌した。この混合物を水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(勾配:100%n-ヘプタンから50/50のn-ヘプタン/EtOAc)により精製して、5-ブロモ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-イソインドリン-1-オン(990.0mg;59%)を白色の固体として得た。LC/MS(方法D):Rt=2.29分間;MS:m/z=360-362[M+H]+
5-ブロモ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-イソインドリン-1-オン(990.0mg;2.75mmol;1.00当量)および硝酸アンモニウムセリウム(IV)(4.61g;8.24mmol;3.00当量)をアセトニトリル(14.00ml)および水(7.00ml)に加えた溶液を0℃で1時間撹拌し、室温で18時間撹拌した。次いで、さらに硝酸アンモニウムセリウム(IV)(1.00g;1.78mmol;0.65当量)を0℃で加え、撹拌を室温で1時間続けた。この溶液をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(勾配:100%クロロホルムから95/5のクロロホルム/MeOH)により精製して、5-ブロモ-3,3-ジメチル-イソインドリン-1-オン(559.0mg;85%)を褐色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.72(s,1H);7.95(d,J=1.4Hz,1H);7.63(dd,J=8.0Hz,J=1.4Hz,1H);7.53(d,J=8.0Hz,1H);1.44(s,6H)
実施例20の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-ブロモ-3,3-ジメチル-イソインドリン-1-オン(456.0mg;1.90mmol;1.00当量)を出発物質として、3,3-ジメチル-1-オキソ-イソインドリン-5-カルバルデヒド(212.0mg;59%)を黄色の固体として得、精製せずに次の工程で用いた。LC/MS(方法B):Rt=1.71分;MS:m/z=190[M+H]+
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、56.0mg;0.26mmol;1.00当量)および3-メチル-1-オキソ-イソインドリン-5-カルバルデヒド(78.0mg;0.39mmol;1.50当量)を出発物質として、5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジメチル-イソインドリン-1-オン(26.0mg;26%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.83(m,2H);8.58(s,1H);8.10(m,1H);7.89(m,4H);7.77(d,J=7.7Hz,1H);3.82(s,3H);1.51(s,6H).mp>295℃
工程A:3,3-ジメチル-2-オキソ-インインドリン-5-カルバルデヒド
実施例20の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-ブロモ-3,3-ジメチル-インドリン-2-オン(100.0mg;0.40mmol;1.00当量)を出発物質として、3,3-ジメチル-2-オキソ-インドリン-5-カルバルデヒド(39.0mg;52%)を橙色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.84(br s,1H);9.85(s,1H);7.83(s,1H);7.79(d,J=7.9Hz,1H);7.03(d,J=7.9Hz,1H);1.29(s,6H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、40.0mg;0.19mmol;1.00当量)および3,3-ジメチル-2-オキソ-インドリン-5-カルバルデヒド(36.0mg;0.19mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジメチル-インドリン-2-オン(48.0mg;66%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.68(s,1H);8.87(d,J=7.2Hz,1H);8.44(s,1H);8.08(d,J=7.2Hz,1H);7.90(m,2H);7.75(m,2H);7.04(d,J=8.5Hz,1H);3.79(s,3H);1.33(s,6H).mp>300℃
工程A:5-ブロモ-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル
5-ブロモインドリン-2-オン(1.50g;6.93mmol;1.00当量)をTHF(45.00ml)に溶解してから、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.29g;10.40mmol;1.50当量)およびNaHCO3(5.24g;62.41mmol;9.00当量)を加えた。この混合物を還流下で3時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(勾配:100%n-ヘプタンから80/20のn-ヘプタン/EtOAc)により精製して、5-ブロモ-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.52g;71%)を白色の固体として得た。LC/MS(方法C):Rt=2.85分;MS:m/z=212-214[M+H-Boc]+
5-ブロモ-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.00g;3.20mmol;1.00当量)をAr雰囲気下で乾燥THF(13.00ml)に溶解し、ヨウ化エチル(769μL;9.61mmol;3.00当量)を加えた。この混合物を0℃まで冷却し、内部温度を10℃未満に維持しながら水素化ナトリウム(鉱油中55%、308.0mg;7.05mmol;2.20当量)を45分かけて分割して加えた。次いで、この混合物を3時間撹拌してから、水を加え、得られた溶液をDCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(勾配:80/20のn-ヘプタン/EtOAcから70/30のn-ヘプタン/EtOAc)により精製して、5-ブロモ-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン(128.0mg;15%)を白色の固体として得た。LC/MS(方法E):Rt=2.68分;MS:m/z=269-270[M+H]+
実施例20の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-ブロモ-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン(128.0mg;0.48mmol;1.00当量)を出発物質として、3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-5-カルバルデヒド(118.0mg;quant.)を得、精製せずに次の工程で用いた。LC/MS(方法E):Rt=2.14分;MS:m/z=218[M+H]+
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、107.0mg;0.51mmol;1.00当量)および3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-5-カルバルデヒド(110.0mg;0.51mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン(29.0mg;14%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.70(s,1H);8.87(m,1H);8.45(s,1H);8.08(m,1H);7.90(m,2H);7.77(d,J=8.0Hz,1H);7.67(s,1H);7.04(d,J=8.0Hz,1H);3.79(s,3H);1.80(m,4H);0.59(t,J=7.1Hz,6H).mp:288-289℃
実施例1の工程Cと同じ手順で化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、46.0mg;0.31mmol;1.10当量)および1H-ベンゾトリアゾール-5-カルバルデヒド(Krasavin,M.et al Syn.Commun.,2005,35,2587-2595で公知の手順により調製)(60mg;0.28mmol;1当量)を出発物質として、N-[(E)-1H-ベンゾトリアゾール-5-イルメチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(52.0mg;54%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.91(d,J=7.2Hz,1H);8.69(s,1H);8.39(s,1H);8.02(m,5H);3.84(s,3H).mp:313-315℃
工程A:5-ベンジルオキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピラン-4-オン
水酸化ナトリウム(1.00モル/l、7.74ml;7.74mmol;1.10当量)をコウジ酸(1.00g;7.04mmol;1.00当量)のMeOH(7.00ml)溶液に加えた。次いで、臭化ベンジル(926μL;7.74mmol;1.10当量)を滴下し、この反応液を還流下で18時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、15mlの1N HClを加えた。この混合物を室温で20分撹拌し、固体を濾過してから、水で洗浄した。これを1/1のヘプタン/AcOEt混合液に入れ、すりつぶし、再度濾過し、真空乾燥して、5-ベンジルオキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピラン-4-オン(1.28g;74%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.17(s,1H);7.38(m,5H);6.32(s,1H);5.68(br s,1H);4.94(s,2H);4.29(br d,J=3.0Hz,2H)
5-ベンジルオキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピラン-4-オン(1.27g;5.47mmol;1.00当量)およびアンモニア(MeOH中7N、13.28ml;92.97mmol;17.00当量)を加圧反応器(Q-Tube)中で合わせ、90℃で24時間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣を水を用いてすりつぶした。固体を濾過し、水で洗浄し、50℃で真空乾燥して、5-ベンジルオキシ-2-(ヒドロキシメチル)-1H-ピリジン-4-オン(957.8mg;76%)を褐色の固体として得、精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.36(m,7H);6.09(br s,1H);5.54(br s,1H);5.01(s,2H);4.33(s,2H)
5-ベンジルオキシ-2-(ヒドロキシメチル)-1H-ピリジン-4-オン(950.0mg;4.11mmol;1.00当量)をMeOH(9.00ml)およびDMF(30.00ml)の混合液に加えた溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中2.00モル/l、4.11ml;8.22mmol;2.00当量)を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌してから、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(カラム:SiO2:50g、流量:40ml/分、勾配:100%DCMから95/5のDCM/MeOH)により精製して、(5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-ピリジル)メタノール(535.2mg;53%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.08(s,1H);7.39(m,5H);7.09(s,1H);5.32(t,J=5.7Hz,1H);5.13(s,2H);4.44(d,J=5.6Hz,2H);3.85(s,3H)
酸化マンガン(IV)(1.70g;19.57mmol;10.00当量)を(5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-ピリジル)メタノール(480.0mg;1.96mmol;1.00当量)のDCM(9.60ml)溶液に加え、反応液を室温で48時間撹拌した。濾過後、固体をDCMで洗浄し、濾液を真空濃縮して、5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ピリジン-2-カルバルデヒド(334.4mg;70%)を橙色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.83(s,1H);8.51(s,1H);7.52(s,1H);7.47(m,5H);5.34(s,2H);3.94(s,3H)
5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ピリジン-2-カルバルデヒド(70.0mg;0.29mmol;1.00当量)をMeOH(1.40ml)に溶解した。次いで、10%のPd/C(24.5mg;0.12mmol;0.40当量)を加え、混合物を水素雰囲気(1atm)下、室温で3時間30分撹拌した。この混合物をワットマン(登録商標)紙で濾過した。固体をMeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(カラム:SiO2:5g、流量:15ml/分、勾配:100%DCMから95/5のDCM/MeOH)により精製して、5-ヒドロキシ-4-メトキシ-ピリジン-2-カルバルデヒド(35.2mg;80%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.67(br s,1H);9.79(s,1H);8.21(s,1H);7.49(s,1H);3.93(s,3H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、40.0mg;0.19mmol;1.00当量)および5-ヒドロキシ-4-メトキシ-ピリジン-2-カルバルデヒド(34.8mg;0.23mmol;1.20当量)を出発物質として、6-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-4-メトキシ-ピリジン-3-オール(9.4mg;14%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.17(br s,1H);9.05(m,1H);8.27(d,J=0.4Hz,1H);8.16(s,1H);8.09(m,1H);7.93(dt,J=1.5Hz,J=7.7Hz,1H);7.89(dt,J=1.3Hz,J=7.5Hz,1H);7.54(s,1H);3.98(s,3H);3.80(s,3H)
工程A:(6-クロロ-5-フルオロ-2-ピリジル)メタノール
6-クロロ-5-フルオロピコリン酸(1.50g;8.38mmol;1.00当量)を無水THF(42.00ml)に溶解し、水素化リチウムアルミニウム(477.0mg;12.57mmol;1.50当量)を0℃で分割して加えた。この混合物を室温で18時間撹拌し、EtOAcで希釈し、Celite(登録商標)のショートパッドで濾過し、さらにEtOAcで洗浄した。濾液を真空濃縮して、(6-クロロ-5-フルオロ-2-ピリジル)メタノール(1.36g;quant.)を黄色のオイルとして得、これを精製せずに次の工程で用いた。生成物はLCMS分析で検出されなかった。
(6-クロロ-5-フルオロ-2-ピリジル)メタノール(1.36g;8.43mmol;1.00当量)のアセトン(42.00ml)懸濁液をアルゴンでパージしてから、重クロム酸ピリジニウム(3.56g;9.27mmol;1.10当量)を少量ずつ加えた。この混合物を室温で18時間撹拌し、Celite(登録商標)のショートパッドで濾過した。固体をさらにDCMで洗浄し、濾液を真空濃縮して、6-クロロ-5-フルオロ-ピリジン-2-カルバルデヒド(1.45g、quant.)を褐色の固体として得た。これを精製せずに次の工程に供した。生成物はLCMS分析で検出されなかった。
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、200.0mg;0.95mmol;1.00当量)および6-クロロ-5-フルオロ-ピリジン-2-カルバルデヒド(302.0mg;1.89mmol;2.00当量)を出発物質として、N-[(E)-(6-クロロ-5-フルオロ-2-ピリジル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(93.0mg;28%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.10(m,1H);8.39(s,1H);8.09(m,3H);7.89(m,2H),3.80(s,3H).mp:219-221℃
工程A:N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]エタンアミン
実施例21の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(558.7mg;3.62mmol;1.00当量)およびエチルヒドラジン塩酸塩(350.0mg;3.62mmol;1.00当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]エタンアミン(711.2mg;quant.)を白色の固体として得、精製せずに次の工程で直接用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.08(s,1H);7.41(dd,J=1.8Hz,J=8.6Hz,1H);7.25(dd,J=8.4Hz,J=11.1Hz,1H);7.19(ddd,J=1.8Hz,J=4.6Hz,J=8.4Hz,1H);3.87(s,3H);3.19(q,J=7.2Hz,2H);1.21(t,J=7.2Hz,3H)
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例21の工程A、729.3mg;3.93mmol;1.00当量)およびN-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]エタンアミン(771.0mg;3.93mmol;1当量)を出発物質として、N-エチル-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(627.0mg;44%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.81(m,1H);8.09(m,1H);7.92(dt,J=1.5Hz,J=7.5Hz,1H);7.89(dt,J=1.1Hz,J=6.8Hz,1H);7.67(m,1H);7.66(dd,J=2.0Hz,J=8.4Hz,1H);7.49(ddd,J=1.8Hz,J=4.6Hz,J=8.4Hz,1H);7.42(dd,J=8.1Hz,J=10.8Hz,1H);4.40(q,J=7.0Hz,2H);3.97(s,3H);1.31(t,J=7.0Hz,3H).mp:199-206℃
工程A:N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]プロパン-2-アミン
実施例21の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(100.0mg;0.65mmol;1.00当量)およびイソプロピルヒドラジン塩酸塩(71.7mg;0.65mmol;1.00当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]プロパン-2-アミン(158.0mg;quant.)を白色の固体として得、精製せずに次の工程で直接用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.60(s,1H);7.26(dd,J=1.8Hz,J=8.6Hz,1H);7.14(dd,J=8.3Hz,J=11.3Hz,1H);7.00(ddd,J=2.0Hz,J=4.6Hz,J=8.4Hz,1H);3.84(s,3H);3.43(m,1H),1.11(d,J=6.3Hz,6H)
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例1の工程A、286.9mg;1.43mmol;2.20当量)およびN-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]プロパン-2-アミン(136.0mg;0.65mmol;1.00当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソプロピル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(55.0mg;23%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.72(s,1H);8.47(m,1H);8.07(m,1H);7.85(m,2H);7.70(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.51(ddd,J=2.0Hz,J=4.4Hz,J=8.4Hz,1H);7.43(dd,J=8.4Hz,J=10.8Hz,1H);5.18(sept,J=6.9Hz,1H);3.95(s,3H);1.57(d,J=7.0Hz,6H).mp:149-166℃
工程A:N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-2-メチル-プロパン-1-アミン
実施例21の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(100.0mg;0.65mmol;1.00当量)および2-メチルプロピルヒドラジン塩酸塩(80.78mg;0.65mmol;1.00当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-2-メチル-プロパン-1-アミン(146.0mg;quant.)を淡黄色の固体として得、精製せずに次の工程で直接用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.50(s,1H);7.26(dd,J=1.9Hz,J=8.7Hz,1H);7.13(dd,J=8.3Hz,J=11.4Hz,1H);6.98(ddd,J=2.0Hz,J=4.5Hz,J=8.4Hz,1H);3.83(s,3H);2.92(d,J=6.6Hz,2H);1.86(m,1H);0.92(d,J=6.6Hz,6H)
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例1の工程A、156.4mg;0.78mmol;1.20当量)およびN-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-2-メチル-プロパン-1-アミン(145.0mg;0.65mmol;1.00当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(41.0mg;16%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.83(m,1H);8.54(s,1H);8.09(m,1H);7.92(dt,J=1.5Hz,J=7.3Hz,1H);7.89(dt,J=1.3Hz,J=7.5Hz,1H);7.66(dd,J=2.0Hz,J=8.6Hz,1H);7.49(ddd,J=2.0Hz,J=4.6Hz,J=8.6Hz,1H);7.42(dd,J=8.1Hz,J=11.4Hz,1H);4.27(d,J=7.7Hz,2H);3.97(s,3H);2.28(sept,J=6.8Hz,1H);0.99(d,J=6.8Hz,6H).mp:182-184℃
工程A:2-[(2E)-2-[(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレン]ヒドラジノ]エタノール
実施例21の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(3.00g;19.46mmol;1.00当量)および2-ヒドロキシエチルヒドラジン(1.45ml;21.41mmol;1.10当量)を出発物質として、2-[(2E)-2-[(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレン]ヒドラジノ]エタノール(4.13g;quant.)を淡黄色のペーストとして得た、精製せずに次の工程で直接用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.56(s,1H);7.27(dd,J=1.8Hz,J=8.6Hz,1H);7.14(dd,J=8.3Hz,J=11.4Hz,1H);6.99(ddd,J=2.0Hz,J=4.8Hz,J=8.6Hz,1H);3.84(s,3H);3.56(t,J=5.9Hz,2H);3.18(m,2H)
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例1の工程A、3.57g;17.69mmol;1.00当量)およびN-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-2-メチル-プロパン-1-アミン(4.13g;19.46mmol;1.10当量)を出発物質として、2-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]アミノ]エタノール(4.75g;71%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.80(m,1H);8.66(s,1H);8.09(m,1H);7.93(dt,J=1.3Hz,J=7.5Hz,1H);7.91(dt,J=1.1Hz,J=7.5Hz,1H);7.63(dd,J=1.8Hz,J=8.4Hz,1H);7.43(m,2H);5.14(t,J=5.6Hz,1H);4.45(t,J=5.8Hz,2H);3.96(s,3H);3.80(q,J=5.9Hz,2H).mp:194-237℃
工程A:N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-2-メトキシ-エタンアミン
実施例21の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(200.0mg;1.30mmol;1.00当量)および(2-メトキシエチル)ヒドラジン塩酸塩(180.7mg;1.43mmol;1.10当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-2-メトキシ-エタンアミン(359.3mg;quant.)を橙色のペーストとして得、精製せずに次の工程で直接用いた。LC/MS(方法a):Rt=1.65分;MS:m/z=227[M+H]+
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例1の工程A、70.0mg;0.35mmol;1.00当量)およびN-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-2-メトキシ-エタンアミン(94.3mg;0.42mmol;1.20当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-(2-メトキシエチル)-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(34.7mg;25%)を桃色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.80(m,1H);8.61(s,1H);8.10(m,1H);7.91(m,2H);7.63(dd,J=1.8Hz,J=8.4Hz,1H);7.46(ddd,J=2.0Hz,J=4.6Hz,J=8.6Hz,1H);7.41(dd,J=8.4Hz,J=11.2Hz,1H);4.58(t,J=5.6Hz,2H);3.97(s,3H);3.73(t,J=5.7Hz,2H);3.30(s,3H)
工程A:N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル
実施例23の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(10.00g;64.88mmol;1.00当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(17.06g;98%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.94(br s,1H);7.97(s,1H);7.38(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.24(dd,J=8.8Hz,J=11.1Hz,1H);7.15(ddd,J=1.8Hz,J=4.6Hz,J=8.4Hz,1H);3.88(s,3H);1.47(s,9H)
実施例23の工程Hと同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(200.0mg;0.75mmol;1.00当量)および2-ブロモエチルエチルエーテル(93μL;0.82mmol;1.10当量)を出発物質として、N-(2-エトキシエチル)-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(253.9mg;quant.)を黄色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.04(s,1H);7.49(dd,J=1.4Hz,J=8.5Hz,1H);7.25(m,2H);4.02(m,2H);3.87(s,3H);3.52(t,J=5.9Hz,2H);3.44(q,J=6.9Hz,2H);1.49(s,9H);1.08(t,J=7.0Hz,3H)
実施例23の工程Iと同じ手順を用いて化合物を調製した。N-(2-エトキシエチル)-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(253.0mg;0.74mmol;1.00当量)を出発物質として、2-エトキシ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]エタンアミン(178.0mg;quant.)を黄色のオイルとして得、精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.02(s,1H);7.39(dd,J=1.8Hz,J=8.6Hz,1H);7.24(dd,J=8.4Hz,J=11.2Hz,1H);7.17(ddd,J=1.8Hz,J=4.6Hz,J=8.3Hz,1H);3.87(s,3H);3.60(t,J=5.8Hz,2H);3.47(q,J=7.0Hz,2H);3.34(t,J=5.6Hz,2H);1.13(t,J=6.9Hz,3H)
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例1の工程A、179.8mg;0.89mmol;1.20当量)および2-エトキシ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]エタンアミン(178.0mg;0.74mmol;1.00当量)を出発物質として、N-(2-エトキシエチル)-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(184.5mg;61%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.81(m,1H);8.63(s,1H);8.10(m,1H);7.91(m,2H),7.62(dd,J=1.7Hz,J=8.5Hz,1H);7.43(m,2H);4.56(t,J=5.6Hz,2H);3.97(s,3H);3.77(t,J=5.6Hz,2H);3.50(q,J=6.9Hz,2H);1.07(t,J=6.9Hz,3H).mp:170-172℃
工程A:N-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル]-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル
実施例23の工程Hと同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(実施例43の工程A、300mg;1.12mmol;1.0当量)および(3-ブロモプロポキシ)-tert-ブチルジメチルシラン(389μL;1.68mmol;1.5当量)を出発物質として、N-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル]-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(501.2mg;74%)を無色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.89(s,1H);7.42(dd,J=1.7Hz,J=8.5Hz,1H);7.20(m,2H);3.85(t,J=6.0Hz,2H);3.82(s,3H);3.60(t,J=6.0Hz,2H);1.65(quint.,J=6.0Hz,2H);1.44(s,9H);0.83(s,9H);0.00(s,6H)
実施例23の工程Iと同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル]-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(200.0mg;0.33mmol;1.00当量)を出発物質として、3-[(2E)-2-[(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレン]ヒドラジノ]プロパン-1-オール(75.0mg;quant.)を黄色のオイルとして得、精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.35(br s,1H);7.48(m,1H);7.32(m,2H);3.89(s,3H);3.49(m,2H);3.36(m,2H);1.82(m,2H)
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例1の工程A、100.2mg;0.50mmol;1.50当量)および3-[(2E)-2-[(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレン]ヒドラジノ]プロパン-1-オール(75.0mg;0.33mmol;1.00当量)を出発物質として、3-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]アミノ]プロパン-1-オール(87.1mg;67%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.81(m,1H);8.53(s,1H);8.09(m,1H);7.92(dt,J=1.5Hz,J=7.5Hz,1H);7.89(dt,J=1.3Hz,J=7.0Hz,1H);7.64(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.47(ddd,J=2.0Hz,J=4.8Hz,J=8.4Hz,1H);7.42(dd,J=8.4Hz,J=11.2Hz,1H);4.74(t,J=5.2Hz,1H);4.40(t,J=7.7Hz,2H);3.97(s,3H);3.57(q,J=6.2Hz,2H);1.89(m,2H).mp:172℃
工程A:N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-(オキセタン-3-イルメチル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例23の工程Hと同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(実施例43の工程A、161.0mg;0.60mmol;1.00当量)および3-ブロモメチル-オキセタン(99.7mg;0.66mmol;1.10当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-(オキセタン-3-イルメチル)カルバミン酸tert-ブチル(175.0mg;86%)を無色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.00(s,1H);7.48(dd,J=1.6Hz,J=8.7Hz,1H);7.26(m,2H);4.62(dd,J=6.0Hz,J=7.8Hz,2H);4.39(t,J=6.1Hz,2H);4.17(d,J=7.1Hz,2H);3.86(s,3H);3.30(m,1H);1.49(s,9H)
実施例23の工程Iと同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-(オキセタン-3-イルメチル)カルバミン酸tert-ブチル(175.0mg;0.52mmol;1.00当量)を出発物質として、3-[(2E)-2-[(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレン]ヒドラジノ]プロパン-1-オール(123.2mg;86%)を黄色のオイルとして得、精製せずに次の工程で用いた。LC/MS(方法a):Rt=1.77分;MS:m/z=275[M+H]+
実施例21の工程Bと同じ手順で化合物を調製した。3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例1の工程A、125.1mg;0.62mmol;1.38当量)および2-(クロロメチル)-3-[(2E)-2-[(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレン]ヒドラジノ]プロパン-1-オール(123.2mg;0.45mmol;1当量)を出発物質として、2-(クロロメチル)-3-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]アミノ]プロパン-1-オール(58.4mg;26%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.81(m,1H);8.54(s,1H);8.10(m,1H);7.92(ddd,J=1.3Hz,J=7.5Hz,J=15.0Hz,1H);7.90(ddd,J=1.3Hz,J=7.3Hz,J=14.5Hz,1H);7.62(dd,J=1.4Hz,J=8.5Hz,1H);7.43(m,2H):4.97(br s,1H);4.47(m,2H);3.97(s,3H);3.84(m,2H);3.58(d,J=5.3Hz,2H);2.47(m,1H)
工程A:N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-(2-フェニルエチル)カルバミン酸tert-ブチル
実施例23の工程Hと同じ手順で化合物を調製した。N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(実施例43の工程A、100.0mg;0.37mmol;1当量)および(2-ブロモエチル)ベンゼン(100μL;0.74mmol;1.50当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-(2-フェニルエチル)カルバミン酸tert-ブチル(83.0mg;60%)を得た。LC/MS(方法D):Rt=2.75分;MS:m/z=317[M+H-tBu]+
実施例23の工程Iと同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-(2-フェニルエチル)カルバミン酸tert-ブチル(83.0mg;0.22mmol;1.00当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-2-フェニル-エタンアミン(61.0mg;quant.)を黄色の固体として得、精製せずに次の工程で用いた。LC/MS(方法B):Rt=3.07分;MS:m/z=273[M+H]+
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例1の工程A、99.0mg;0.49mmol;2.20当量)およびN-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-2-フェニル-エタンアミン(61.0mg;0.22mmol;1.00当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-N-(2-フェニルエチル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(55.0mg、56%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.77(d,J=7.2Hz,1H);8.48(s,1H);8.09(d,J=7.2Hz,1H);7.90(m,2H);7.59(d,J=8.3Hz,1H);7.32(m,7H);4.57(t,J=7.2Hz,2H);3.96(s,3H);3.07(t,J=7.2Hz,2H).mp:256-258℃
工程A:N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]メタンアミン
実施例21の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(1.00g;6.57mmol;1.00当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]メタンアミン(2.08g;quant.)をベージュ色の粉末として得、さらに精製せずに用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.38(s,1H);7.34(m,1H);7.30(dd,J=2.0Hz,J=8.6Hz,1H);7.14(dd,J=8.3Hz,J=11.3Hz,1H);7.02(ddd,J=2.0Hz,J=4.8Hz,J=8.3Hz,1H);3.84(s,3H);2.80(d,J=1.7Hz,3H)
5-ニトロ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-オン(1.00g;4.38mmol;1.00当量)およびPCl5(1.00g;4.82mmol;1.10当量)を混合し、170℃で1時間30分間加熱した。ジエチルエーテルを加えてから、反応液を真空濃縮して、3-クロロ-5-ニトロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(1.08g;quant.)をベージュ色の固体として得、精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.61(dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz,1H);8.42(dd,J=0.5Hz,J=2.1Hz,1H);8.27(dd,J=0.5Hz,J=8.3Hz,1H)
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-クロロ-5-ニトロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(1.08g;4.38mmol;1.00当量)およびN-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]メタンアミン(1.18g;6.48mmol;1.48当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-5-ニトロ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(979.2mg;57%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.62(dd,J=0.4Hz,J=2.0Hz,1H);8.69(dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz,1H);8.56(s,1H);8.39(dd,J=0.4Hz,J=8.4Hz,1H);7.70(dd,J=1.9Hz,J=8.3Hz,1H);7.51(ddd,J=1.8Hz,J=4.6Hz,J=8.4Hz,1H);7.45(dd,J=8.4Hz,J=11.0Hz,1H);3.98(s,3H);3.84(s,3H)
工程A:N3-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N3-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3,5-ジアミン
N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-5-ニトロ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(実施例47)(953.0mg;2.43mmol;1.00当量)のTHF(28.60ml)溶液に、鉄粉末(1.36g;24.29mmol;10.00当量)、水(4.80ml)に可溶化した塩化アンモニウム(1.04g;19.43mmol;8.00当量)、および濃HCl(203μl;2.43mmol;1.00当量)を加えた。反応混合物を3日間80℃で撹拌し、EtOAcおよびMeOHで希釈した。固体を濾過し、EtOAcおよびMeOHで洗浄した。濾液を濃縮後、残渣をDCMに取り込み、固体を濾過し、DCM、水、およびTHFで洗浄した。固体を合わせ、DMFに溶解し、真空濃縮して、N3-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N3-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3,5-ジアミン(173.0mg;17%)を橙色の粉末として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.39(s,1H);7.92(d,J=2.0Hz,1H);7.60(m,2H);7.47(ddd,J=2.0Hz,J=4.6Hz,J=8.4Hz,1H);7.37(dd,J=8.4Hz,J=11.2Hz,1H);6.87(dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz,1H);6.30(br s,2H);3.95(s,3H);3.73(s,3H)
N3-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N3-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3,5-ジアミン(50.0mg;0.14mmol;1.00当量)の無水酢酸(1.50ml)懸濁液を140℃で1時間撹拌した。次いで、反応液を室温まで冷却した。固体を濾過し、EtOHで数回洗浄し、45℃で18時間真空乾燥した。最後に、固体を水を用いてすりつぶし、濾過し、水で洗浄し、再度45℃で真空乾燥して、N-[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]アセトアミド(10.5mg;18%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.58(s,1H);9.33(d,J=1.8Hz,1H);8.45(s,1H);8.00(d,J=8.4Hz,1H);7.76(dd,J=2.0Hz,J=8.4Hz,1H);7.66(m,2H);7.36(dd,J=8.6Hz,J=11.2Hz,1H);3.95(s,3H);3.79(s,3H);2.13(s,3H)
工程A:3-クロロ-6-ニトロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物
実施例47の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ニトロ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-オン(200.0mg;0.88mmol;1.00当量)を出発物質として、3-クロロ-6-ニトロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(213.0mg;99%)をベージュ色の固体として得、精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.78(dd,J=0.7Hz,J=2.0Hz,1H);8.57(dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz,1H);8.06(dd,J=0.5Hz,J=8.3Hz,1H)
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-クロロ-6-ニトロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(210.0mg;0.85mmol;1.00当量)およびN-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]メタンアミン(実施例47の工程A)(294.8mg;1.62mmol;1.90当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-6-ニトロ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(150.1mg;45%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.06(d,J=8.8Hz,1H);8.88(d,J=2.1Hz,1H);8.77(dd,J=2.1Hz,J=8.8Hz,1H);8.54(s,1H);7.64(dd,J=1.9Hz,J=8.3Hz,1H);7.53(ddd,J=1.8Hz,J=4.5Hz,J=8.3Hz,1H);7.41(dd,J=8.3Hz,J=11.2Hz,1H);3.98(s,3H);3.82(s,3H)
実施例48の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-6-ニトロ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(140.0mg;0.36mmol;1.00当量)を出発物質として、N3-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N3-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3,6-ジアミン(37.8mg;28%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.43(d,J=8.8Hz,1H);8.35(s,1H);7.60(dd,J=1.4Hz,J=8.5Hz,1H);7.40(m,2H);6.98(d,J=2.2Hz,1H);6.84(dd,J=2.2Hz,J=8.8Hz,1H);6.67(br s,2H);3.95(s,3H);3.70(s,3H)
工程A:5-ブロモ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド
アンモニアのMeOH溶液(25.00ml;7.00モル/L;175.00mmol;9.40当量)を塩化5-ブロモ-2-メチルベンゼンスルホニル(5.00g;18.55mmol;1.00当量)のTHF(50ml)溶液に滴下し、反応液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、EtOAcで2回洗浄した。濾液を乾燥するまで濃縮し、真空乾燥して、5-ブロモ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(4.94g;92%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.95(d,J=2.1Hz,1H);7.69(dd,J=2.1Hz,J=8.1Hz,1H);7.47(br s,2H);7.35(d,J=8.1Hz,1H),2.54(s,3H)
5-ブロモ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(4.94g;17.00mmol;1.00当量)を5%NaOH水溶液(85ml)に加えた懸濁液に過マンガン酸カリウム(6.72g;42.50mmol;2.50当量)を加えた。次いで、この反応液を100℃で5時間撹拌し、室温まで冷却した。濾過後、濾液を濃塩酸で酸性化してpH1とし、形成された固体を濾過した。これをEtOAcに溶解し、得られた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮して、4-ブロモ-2-スルファモイル-安息香酸(4.84g;88%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.82(br s,1H);8.09(d,J=2.0Hz,1H);7.91(dd,J=2.0Hz,J=8.3Hz,1H);7.67(d,J=8.3Hz,1H);7.35(s,2H)
4-ブロモ-2-スルファモイル-安息香酸(4.83g;17.24mmol;1.00当量)をH2SO4(18ml)に溶解し、反応液を室温で5時間撹拌した。次いで、反応液を氷(250ml)に注ぎ、固体を濾過した。これを水で(3回)洗浄し、EtOAcに溶解した。得られた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮して、6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-オン(4.07g;89%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.48(d,J=1.7Hz,1H);8.08(dd,J=1.7Hz,J=8.1Hz,1H);7.85(d,J=8.1Hz,1H)
6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-オン(2.18g;8.25mmol;1.00当量)をオキシ塩化リン(V)(19.00ml;201.36mmol;24.40当量)に懸濁させ、混合物を還流下で18時間撹拌した。次いで、反応液を乾燥するまで濃縮し、トルエンと共に3回共蒸発させて、6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(2.89g;quant.)をベージュ色の固体として得、さらに精製せずに用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.57(d,J=1.7Hz,1H);8.13(dd,J=1.7Hz,J=8.1Hz,1H);7.90(d,J=8.1Hz,1H)
実施例21の工程Bと同じ手順で化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(2.12g;7.56mmol;1当量)およびN-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]メタンアミン(実施例47の工程A)(1.42g;7.79mmol;1.03当量)を出発物質として、6-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(1.00g;31%)を橙色の粉末として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.73(d,J=8.4Hz,1H);8.46(m,2H);8.17(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.60(dd,J=1.7Hz,J=8.4Hz,1H);7.43(m,2H);3.97(s,3H);3.78(s,3H)
ビス(ピナコラト)ジボロン(1.13g;4.46mmol;2.00当量)、酢酸カリウム(656.2mg;6.69mmol;3.00当量)、および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(364.00mg;0.45mmol;0.20当量)を窒素雰囲気下で6-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(950.00mg;2.23mmol;1.00当量)の1,4-ジオキサン(19ml)溶液に加えた。次いで、反応液を還流下で2時間撹拌した。次いで、反応液を室温まで冷却し、固体を濾過した。これを1,4-ジオキサン、EtOAc、およびDCM(2回)で洗浄した。次いで、濾液を乾燥するまで濃縮し、残渣をジエチルエーテルに取り込んだ。形成された固体を濾過し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、真空乾燥して、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(1.21g;quant.)を褐色の固体として得、さらに精製せずに用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.74(d,J=7.9Hz,1H);8.44(s,1H);8.06(d,J=9.0Hz,1H);8.00(s,1H);7.63(d,J=8.3Hz,1H);7.44(m,2H);3.97(s,3H);3.78(s,3H);1.21(s,12H)
メタ過ヨウ素酸ナトリウム(1.43g;6.69mmol;3.00当量)および酢酸アンモニウム(378.0mg;4.90mmol;2.20当量)をN-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(1.05g;2.23mmol;1.00当量)のアセトン(40ml)溶液に加えた。次いで、水(40ml)を加え、反応液を室温で3時間撹拌した。固体を濾過し、水、EtOH、およびDCMで1回洗浄した。最後に、これを50℃で一晩真空乾燥して、[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(357.80mg;39%)をベージュ色の粉末として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.82(d,J=7.7Hz,1H);8.66(s,2H);8.47(s,1H);8.34(s,1H);8.25(d,J=7.5Hz,1H);7.65(d,J=8.4Hz,1H);7.48(s,1H);7.42(m,1H);3.98(s,3H);3.80(s,3H)
N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(実施例50の工程F)(1.60g;3.38mmol;1.00当量)をTHF(64ml)に懸濁させた。過酸化水素(479μL;8.45mmol;2.50当量)および水酸化ナトリウム(5.07ml;水中1M;5.07mmol;1.50当量)を加え、混合物を室温で5分撹拌した。次いで、この反応液を1N HClで酸性化してpH1とし、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を水に取り込み、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-オール(1.07g;78%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.25(s,1H);8.64(d,J=8.8Hz,1H);8.41(s,1H);7.60(d,J=8.4Hz,1H);7.43(m,2H);7.29(d,J=2.1Hz,1H);7.21(dd,J=2.3Hz,J=8.9Hz,1H);3.96(s,3H);3.74(s,3H).mp:258℃
炭酸セシウム(134.5mg;0.41mmol;1.50当量)を3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-オール(実施例51)(100.0mg;0.28mmol;1.00当量)のDMF(2.00ml)懸濁液に加え、混合物を室温で10分撹拌した。次いで、臭化ベンジル(50μL;0.41mmol;1.50当量)を加え、反応液を50℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、10mlの水を加えた。固体を濾過し、水、EtOHで1回洗浄し、50℃で3時間真空乾燥して、6-ベンジルオキシ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(73.8mg;57%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J=8.9Hz,1H);8.43(s,1H);7.76(d,J=2.3Hz,1H);7.60(d,J=8.6Hz,1H);7.44(m,8H);5.33(s,2H);3.95(s,3H);3.76(s,3H).mp:141-220℃
工程A:5-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-オン
32%NH3(50.00ml)水溶液を5-ブロモ-2-(クロロスルホニル)安息香酸メチル(10.00g;31.89mmol;1.00当量)のTHF(100.00ml)溶液に0℃で滴下した。反応液を室温まで戻し、室温で6時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣をNaHCO3飽和溶液に取り込み、ジエチルエーテルで1回抽出した。次いで、水層を濃塩酸で酸性化してpH1とし、得られた析出物を濾過し、真空乾燥して、5-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-オン(7.70g;92%)を白色の固体として得、精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.04(m,3H)
実施例1の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-オン(1.00g;3.82mmol;1.00当量)を出発物質として、5-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(1.07g;quant.)をベージュ色の固体として得、精製せずに次の工程で用いた。
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(1.07g;3.81mmol;1.00当量)およびN-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]メタンアミン(実施例47の工程A)(690.0mg;3.81mmol;1.00当量)を出発物質として、5-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(1.34g;77%)を橙色の粉末として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.04(dd,J=0.4Hz,J=1.8Hz,1H);8.49(s,1H);8.11(dd,J=1.8Hz,J=8.1Hz,1H);8.08(dd,J=0.7Hz,J=8.1Hz,1H);7.62(dd,J=1.8Hz,J=8.4Hz,1H);7.43(m,2H);4.02(s,3H);3.79(s,3H).mp:318℃
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(600.0mg;1.41mmol;1.00当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(500.0mg;75%)を黄色の粉末として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.22(s,1H);8.49(s,1H);8.08(m,2H);7.65(dd,J=2.0Hz,J=8.4Hz,1H);7.60(ddd,J=1.8Hz,J=4.4Hz,J=8.3Hz,1H);7.34(dd,J=8.4Hz,J=11.1Hz,1H);3.95(s,3H);3.80(s,3H);1.34(s,12H)
実施例51と同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(305.0mg;0.64mmol;1.00当量)を出発物質として、3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-オール(216.6mg;89%)をベージュ色の粉末として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.89(br s,1H);8.43(s,1H);8.23(d,J=2.1Hz,1H);7.86(d,J=8.4Hz,1H);7.63(dd,J=1.7Hz,J=8.4Hz,1H);7.44(m,2H);7.18(dd,J=2.2Hz,J=8.3Hz,1H);3.96(s,3H);3.76(s,3H)
実施例52と同じ手順を用いて化合物を調製した。3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-オール(75.0mg;0.21mmol;1.00当量)およびヨウ化エチル(25μl;0.32mmol;1.50当量)を出発物質として、5-エトキシ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(70.0mg;83%)を白色の粉末として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.44(s,1H);8.39(d,J=2.4Hz,1H);8.00(d,J=8.4Hz,1H);7.63(m,1H);7.41(m,3H);4.18(q,J=6.9Hz,2H);3.97(s,3H);3.77(s,3H);1.36(t,J=6.9Hz,3H)
トリブチルホスフィン(129μl;0.52mmol;2.50当量)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(102μl;0.52mmol;2.50当量)を0℃で乾燥THF(1.90ml)に溶解した。次いで、3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-オール(実施例53の工程E)(75.0mg;0.21mmol;1.00当量)を加えた。10分撹拌した後、プロパン-2-オール(40μl;0.52mmol;2.50当量)を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(カラム:SiO2:5g、流量:15ml/分、勾配:100%シクロヘキサンから50/50のシクロヘキサン/EtOAc)により精製して、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-5-イソプロポキシ-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(37.0mg;42%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.44(s,1H);8.35(d,J=2.4Hz,1H);7.98(d,J=8.4Hz,1H);7.63(dd,J=1.7Hz,J=8.5Hz,1H);7.41(m,3H);4.81(sept,J=5.7Hz,1H);3.98(s,3H);3.77(s,3H);1.30(d,J=5.9Hz,6H).mp:180-287℃
5-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(実施例53の工程C)(50.0mg;0.12mmol;1.00当量)を不活性雰囲気下でトルエン(2.00ml)に懸濁させた。次いで、フェノール(11μL;0.12mmol;1.00当量)を加えた後、三塩基性リン酸カリウム(49.8mg;0.23mmol;2.00当量)、酢酸パラジウム(II)(2.6mg;0.01mmol;0.10当量)、および2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(5.25mg;0.02mmol;0.15当量)を加えた。得られた混合物を還流下で24時間撹拌してから、濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を真空濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(カラム:SiO2:5g、流量:15ml/分、勾配:100%シクロヘキサンから70/30のシクロヘキサン/EtOAc)により精製して、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-5-フェノキシ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(13.4mg、25%)を淡黄色の粉末として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.47(d,J=2.0Hz,1H);8.41(s,1H);8.09(d,J=8.4Hz,1H);7.54(dd,J=2.0Hz,J=8.4Hz,1H);7.46(m,3H);7.22(m,4H);6.97(ddd,J=2.0Hz,J=4.2Hz,J=8.1Hz,1H);3.84(s,3H);3.76(s,3H)
実施例52と同じ手順を用いて化合物を調製した。3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-オール(実施例53の工程E)(75.0mg;0.21mmol;1.00当量)および1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(30μl;0.31mmol;1.50当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-5-(2-メトキシエトキシ)-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(63.0mg;71%)を白色粉末として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.44(s,1H);8.40(d,J=2.4Hz,1H);8.01(d,J=8.4Hz,1H);7.63(m,1H);7.42(m,3H);4.26(m,2H);3.97(s,3H);3.77(s,3H);3.74(m,2H);3.32(s,3H).mp:200℃
実施例54と同じ手順を用いて化合物を調製した。3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-オール(実施例53の工程E)(75.0mg;0.21mmol;1.00当量)およびジメチルアミノエタノール(52μl;0.52mmol;2.50当量)を出発物質として、5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(19.0mg;21%)をベージュ色の粉末として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.45(s,1H);8.37(d,J=2.2Hz,1H);8.00(d,J=8.6Hz,1H);7.63(dd,J=1.8Hz,J=8.4Hz,1H);7.42(m,3H);4.21(t,J=5.8Hz,2H);3.97(s,3H);3.77(s,3H);2.64(t,J=5.8Hz,2H);2.21(s,6H)
工程A:2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシ]酢酸tert-ブチル
実施例52と同じ手順を用いて化合物を調製した。3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-オール(実施例53の工程E)(300.0mg;0.83mmol;1.00当量)およびブロモ酢酸tert-ブチル(240μl;1.65mmol;2.00当量)を出発物質として、2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシ]酢酸tert-ブチル(300.0mg;76%)をベージュ色の粉末として得、精製せずに次の工程で用いた。LC/MS(方法a):Rt=2.46分;MS:m/z=478[M+H]+
トリフルオロ酢酸(2.00ml)を2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシ]酢酸tert-ブチル(300.00mg;0.63mmol;1.00当量)のDCM(3.00ml)溶液に加え、この混合物を室温で4時間撹拌した。真空濃縮した後、得られた固体を濾過し、水で2回洗浄し、真空乾燥して、2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシ]酢酸(230.0mg;87%)を灰色の固体として得た。LC/MS(方法a):Rt=1.90分;MS:m/z=422[M+H]+
N-メチルモルホリン(21.6mg;0.21mmol;1.20当量)およびHATU(81.2mg;0.21mmol;1.20当量)を2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシ]酢酸(75.0mg;0.18mmol;1.00当量)のDMF(1.50ml)溶液に加えた。5分撹拌した後、ジメチルアミン(2M THF溶液(267μl;0.53mmol;3.00当量)を加え、混合物を室温で1時間30分撹拌した。次いで、NaHCO3飽和水溶液を加え、得られた析出物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシ]-N,N-ジメチル-アセトアミド(74.0mg;91%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.46(s,1H);8.39(d,J=2.4Hz,1H);8.00(d,J=8.6Hz,1H);7.64(d,J=8.6Hz,1H);7.43(m,1H);7.40(m,1H);7.36(dd,J=2.4Hz,J=8.6Hz,1H);5.05(s,2H);3.95(s,3H);3.77(s,3H);2.96(s,3H);2.82(s,3H).mp:220℃
[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(実施例50)(100.0mg;0.26mmol;1.00当量)をトルエン(3.00ml)に懸濁させた。イソプロピレングリコール(39.9mg;0.38mmol;1.50当量)を加え、混合物を還流下で6時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、析出物を濾過し、トルエンで3回洗浄し、真空乾燥して、6-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(70.0mg;59%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.83(dd,J=0.4Hz,J=7.9Hz,1H);8.45(s,1H);8.17(dd,J=1.1Hz,J=8.1Hz,1H);8.10(m,1H);7.62(dd,J=1.8Hz,J=8.4Hz,1H);7.47(ddd,J=1.8Hz,J=4.6Hz,J=8.4Hz,1H);7.40(dd,J=8.4Hz,J=11.2Hz,1H);3.97(s,3H);3.82(s,4H);3.77(s,3H),0.99(s,6H)
6-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(実施例50の工程E)(200.00mg;0.47mmol;1.00当量)、トリエチルホスファイト(111μL;0.66mmol;1.40当量)、および酢酸パラジウム(II)(10.5mg;0.05mmol;0.10当量)をアセトニトリル(1.60ml)に加えた溶液をマイクロ波照射下、160℃で45分撹拌した。次いで、反応液をACNで希釈し、析出させた。固体を濾過し、ACNで広範囲に洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣をEtOHに取り込み、濾過し、EtOHで1回洗浄し、50℃で真空乾燥して、6-ジエトキシホスホリル-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(104.4mg;46%)を緑色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.00(dd,J=2.6Hz,J=8.3Hz,1H);8.50(s,1H);8.27(m,2H);7.64(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.52(m,1H);7.40(dd,J=8.3Hz,J=11.1Hz,1H);4.13(m,4H);3.98(s,3H);3.81(s,3H);1.28(t,J=7.0Hz,6H)
工程A:N-[(E)-(2-クロロチアゾール-5-イル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B、100.0mg;0.47mmol;1.00当量)および2-クロロチアゾール-5-カルバルデヒド(70.0mg;0.47mmol;1.00当量)を出発物質として、N-[(E)-(2-クロロチアゾール-5-イル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(136.0mg;84%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.68(s,1H);8.60(d,J=7.6Hz,1H);8.16(s,1H);8.10(d,J=7.2Hz,1H);7.97(td,J=1.0Hz,J=7.6Hz,1H);7.89(td,J=1.0Hz,J=7.6Hz,1H);3.76(s,3H)
アゼチジン塩酸塩(16.0mg;0.18mmol;1.20当量)を乾燥アセトニトリル(0.75ml)に溶解させてから、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(51μL;0.29mmol;2.00当量)およびN-[(E)-(2-クロロチアゾール-5-イル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(50.0mg;0.15mmol;1.00当量)を加えた。反応混合物を50℃で12時間撹拌した。さらにアゼチジン塩酸塩(8.0mg;0.09mmol;0.60当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(51μL;0.29mmol;2.00当量)を加え、2日後に混合物をEtOHで希釈し、析出物を濾別し、EtOH、次いでアセトニトリルで洗浄した。次いで、固体をEtOAcに溶解し、水で2回洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、70℃で真空乾燥して、N-[(E)-[2-(アゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(29.0mg、55%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.78(dd,J=1.6Hz,J=7.3Hz,1H);8.63(s,1H);8.12(dd,J=1.6Hz,J=7.3Hz,1H);7.93(m,2H);7.77(s,1H);4.22(t,J=7.5Hz,4H);3.79(s,3H);2.51(m,2H).mp:256-258℃
工程A:6-ブロモ-N-エチル-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例50の工程D)(228mg;0.81mmol;1.2当量)およびN-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]エタンアミン(実施例38の工程A)(191.0mg;0.97mmol;1.20当量)を出発物質として、6-ブロモ-N-エチル-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(85.2mg;23%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.68(d,J=8.6Hz,1H);8.55(s,1H);8.46(d,J=1.7Hz,1H);8.16(dd,J=1.8Hz,J=8.6Hz,1H);7.63(dd,J=2.0Hz,J=8.4Hz,1H);7.48(ddd,J=1.8Hz,J=5.1Hz,J=8.4Hz,1H);7.40(dd,J=8.3Hz,J=10.9Hz,1H);4.39(q,J=6.9Hz,2H);3.97(s,3H);1.30(t,J=7.1Hz,3H)
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-N-エチル-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(80.0mg;0.18mmol;1.00当量)を出発物質として、N-エチル-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(65.9mg;77%)を褐色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.83(d,J=7.9Hz,1H);8.55(s,1H);8.17(dd,J=1.0Hz,J=7.9Hz,1H);8.09(s,1H);7.66(dd,J=2.0Hz,J=8.4Hz,1H);7.51(ddd,J=2.1Hz,J=4.6Hz,J=8.4Hz,1H);7.40(dd,J=8.3Hz,J=11.1Hz,1H);4.40(q,J=6.8Hz,2H);3.98(s,3H);1.35(s,12H);1.30(t,J=7.0Hz,3H)
N-エチル-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(60.0mg;0.12mmol;1.00当量)をアセトニトリル(1.50ml)およびHCl(水中1M、1.23ml;1.23mmol;10.00当量)の混合液に懸濁させた。次いで、この混合液を還流下で5時間30分間加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水に取り込み、固体を濾過し、水で(3回)洗浄し、50℃で真空乾燥した。得られた固体を1:1のDMSO/ACN混合液を用いてすりつぶし、濾過し、ACNで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を分取LCMS(カラム:C18、21、2×150mm、5μm(phenomenex);流量:25ml/分;溶出:H2O、0.1%HCOOH/ACN、0.1%HCOOH)により精製して、[3-[エチル-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(14.80mg;29%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.77(dd,J=0.7Hz,J=8.1Hz,1H);8.64(s,2H);8.54(s,1H);8.34(d,J=0.7Hz,1H);8.24(dd,J=1.1Hz,J=7.9Hz,1H);7.68(dd,J=2.0Hz,J=8.4Hz,1H),7.50(ddd,J=2.0Hz,J=4.6Hz,J=8.4Hz,1H);7.42(dd,J=8.4Hz,J=11.2Hz,1H);4.40(q,J=7.0Hz,2H);3.98(s,3H);1.30(t,J=6.8Hz,3H)
工程A:6-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例50の工程D)(2.32g;8.27mmol;1.00当量)およびN-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-2-メチル-プロパン-1-アミン(実施例40の工程A)(2.77g;8.53mmol;1.03当量)を出発物質として、6-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(700.0mg;18%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.69(d,J=8.6Hz,1H);8.54(s,1H);8.46(d,J=1.8Hz,1H);8.16(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.63(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.48(ddd,J=2.0Hz,J=4.6Hz,J=8.3Hz,1H);7.40(dd,J=8.4Hz,J=11.1Hz,1H);4.26(d,J=7.8Hz,2H);3.97(s,3H);2.26(sept,J=6.4Hz,1H);0.98(d,J=6.8Hz,6H)
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(600.0mg;1.24mmol;1.00当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(495.7mg;77%)を褐色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.85(d,J=7.9Hz,1H);8.54(s,1H);8.17(dd,J=1.1Hz,J=8.0Hz,1H);8.09(s,1H);7.66(dd,J=2.0Hz,J=8.4Hz,1H);7.51(ddd,J=1.8Hz,J=4.8Hz,J=8.6Hz,1H);7.40(dd,J=8.4Hz,J=11.1Hz,1H);4.28(d,J=7.9Hz,2H);3.98(s,3H);2.27(m,1H);1.35(s,12H);0.99(d,J=6.6Hz,6H)
実施例50の工程Gと同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(495.0mg;0.96mmol;1.00当量)を出発物質として、[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(151.0mg;36%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.79(d,J=8.4Hz,1H);8.64(s,2H);8.54(s,1H);8.34(s,1H);8.24(dd,J=1.1Hz,J=8.1Hz,1H);7.68(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.50(ddd,J=1.9Hz,J=4.6Hz,J=8.3Hz,1H);7.42(dd,J=8.4Hz,J=11.2Hz,1H);4.27(d,J=7.7Hz,2H);3.98(s,3H);2.28(sept,J=6.8Hz,1H);0.99(d,J=6.6Hz,6H).mp:203-236℃
工程A:N-[(E)-(4-フルオロフェニル)メチレンアミノ]メタンアミン
実施例21の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。4-フルオロベンズアルデヒド(234.6mg;1.89mmol;1.00当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロフェニル)メチレンアミノ]メタンアミン(287.0mg;quant.)を白色の固体として得、さらに精製せずに用いた。
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例50の工程D)(530.2mg;1.89mmol;1.00当量)およびN-[(E)-(4-フルオロフェニル)メチレンアミノ]メタンアミン(287.0mg;1.89mmol;1.00当量)を出発物質として、6-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロフェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(220.0mg;29%)を黄色の固体として得、精製せずに次の工程で用いた。LC/MS(方法a):Rt=2.27分;MS:m/z=396-398[M+H]+
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロフェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(220.0mg;0.56mmol;1.00当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロフェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(140.0mg;57%)を灰色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.89(d,J=7.9Hz,1H);8.50(s,1H);8.23(dd,J=0.9Hz,J=8.0Hz,1H);8.08(s,1H);7.97(dd,J=5.5Hz,J=8.8Hz,2H);7.39(t,J=8.8Hz,2H);3.80(s,3H);1.35(s,12H)
実施例62の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[(E)-(4-フルオロフェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(140.0mg;0.32mmol;1.00当量)を出発物質として、[3-[[(E)-(4-フルオロフェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(100.0mg;88%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.80(d,J=8.4Hz,1H);8.63(s,2H);8.49(s,1H);8.34(s,1H);8.27(dd,J=1.1Hz,J=8.1Hz,1H);7.96(m,2H);7.42(m,2H);3.80(s,3H)
工程A:5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例50の工程D)(527.4mg;1.88mmol;1.00当量)および5-[(E)-(イソブチルヒドラゾノ)メチル]-3-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(実施例23の工程I、839.5mg;1.88mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(430.0mg;47%)を黄色の固体として得、精製せずに次の工程で用いた。LC/MS(方法a):Rt=2.10分;MS:m/z=490-492[M+H]+
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(430.0mg;0.88mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オンを得た。後者を分取LCMS(カラム:Kinetex C18、30×150mm、5μm(phenomenex);流量:42ml/分;溶出:H2O、0.1%HCOOH/ACN、0.1%HCOOH;勾配:12分かけて10%から100%ACN)により直接精製して、[3-[イソブチル-[(E)-(3-メチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(80.0mg;19%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6+10%v/v D2O,400MHz):δ8.85(d,J=8.1Hz,1H);8.55(s,1H);8.32(s,1H);8.27(dd,J=0.8Hz,J=8.0Hz,1H);7.62(d,J=7.9Hz,1H);7.58(s,1H);7.21(d,J=7.9Hz,1H);4.30(d,J=7.5Hz,2H);3.39(s,3H);2.27(sept,J=7.0Hz,1H);0.99(d,J=6.6Hz,6H)
工程A:3-エチル-5-[(E)-(メチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン
実施例21の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(実施例24の工程E)(200.0mg;1.05mmol;1.00当量)を出発物質として、3-エチル-5-[(E)-(メチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(252.0mg;quant.)を白色の固体として得、さらに精製せずに用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.00(br s,1H);7.47(s,1H);7.27(d,J=1.3Hz,1H);7.11(dd,J=1.5Hz,J=8.1Hz,1H);7.05(br s,1H);6.93(d,J=8.1Hz,1H);3.81(q,J=7.0Hz,2H);2.79(s,3H);1.19(t,J=7.1Hz,3H)
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例50の工程D)(245.3mg;0.87mmol;1.00当量)および3-エチル-5-[(E)-(メチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(229.0mg;1.05mmol;1.20当量)を出発物質として、5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(130.0mg;32%)を黄色の固体として得、精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.26(s,1H);8.79(d,J=8.6Hz,1H);8.51(s,1H);8.45(d,J=1.7Hz,1H);8.12(dd,J=1.6Hz,J=8.5Hz,1H);7.55(m,2H);7.16(d,J=8.3Hz,1H);3.92(q,J=7.2Hz,2H);3.79(s,3H);1.27(t,J=7.0Hz,3H)
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(130.0mg;0.28mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(65.0mg;45%)を褐色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.19(s,1H);8.94(d,J=8.1Hz,1H);8.49(s,1H);8.17(d,J=8.3Hz,1H);8.09(s,1H);7.59(m,2H);7.16(d,J=8.3Hz,1H);3.93(q,J=7.4Hz,2H);3.81(s,3H);1.35(s,12H);1.28(t,J=7.0Hz,3H)
実施例62の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(65.0mg;0.13mmol;1.00当量)を出発物質として、[3-[[(E)-(3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(35.0mg;64%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.19(s,1H);8.87(d,J=7.9Hz,1H);8.64(s,2H);8.50(s,1H);8.35(s,1H);8.24(dd,J=1.0Hz,J=8.0Hz,1H);7.60(d,J=0.9Hz,1H);7.56(dd,J=1.3Hz,J=8.1Hz,1H);7.17(d,J=7.9Hz,1H);3.92(q,J=7.1Hz,2H);3.81(s,3H);1.30(t,J=7.2Hz,3H)
工程A:5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例50の工程D)(212.6mg;0.76mmol;1.00当量)および3-イソプロピル-5-[(E)-(メチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(実施例26の工程D)(176.0mg;0.76mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(267.0mg;69%)を黄色の固体として得、精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.19(s,1H);8.78(d,J=8.6Hz,1H);8.52(s,1H);8.46(d,J=2.0Hz,1H);8.06(dd,J=2.0Hz,J=8.6Hz,1H);7.70(s,1H);7.57(dd,J=1.4Hz,J=8.3Hz,1H);7.14(d,J=8.1Hz,1H);4.64(sept,J=6.9Hz,1H);3.79(s,3H);1.51(d,J=6.8Hz,6H)
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(240.0mg;0.50mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(179.0mg;68%)を緑色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.18(s,1H);8.93(dd,J=0.7Hz,J=8.1Hz,1H);8.52(s,1H);8.12(dd,J=1.1Hz,J=7.9Hz,1H);8.09(t,J=0.8Hz,1H);7.72(s,1H);7.60(dd,J=1.3Hz,J=8.1Hz,1H);7.15(d,J=8.1Hz,1H);4.66(sept,J=7.0Hz,1H);3.81(s,3H);1.51(d,J=6.8Hz,6H);1.35(s,12H)
実施例62の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(150.0mg;0.29mmol;1.00当量)を出発物質として、[3-[[(E)-(3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(18.2mg;14%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6+10%v/v D2O,400MHz):δ8.88(d,J=7.9Hz,1H);8.50(s,1H);8.34(s,1H);8.20(dd,J=1.1Hz,J=8.1Hz,1H);7.75(d,J=1.1Hz,1H);7.58(dd,J=1.2Hz,J=8.3Hz,1H);7.19(d,J=8.1Hz,1H);4.67(quint,J=6.8Hz,1H);3.81(s,3H);1.53(d,J=6.8Hz,6H)
[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(実施例50)(200.0mg;0.51mmol;1.00当量)をトルエン(3.60ml)およびDMSO(400μl)の混合液に懸濁させた。N-メチルイミノ二酢酸(112.8mg;0.77mmol;1.50当量)およびMgSO4(310.0mg;2.58mmol;5.00当量)を加え、混合物を還流下で1時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をトルエン、EtOH(3回)で洗浄し、乾燥して、透明な灰色の固体として得た。後者をNa2CO3水溶液(2回)、水(5回)、およびEtOHで洗浄し、真空乾燥して、2-[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(85.00mg;32%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.82(dd,J=0.7Hz,J=8.1Hz,1H);8.47(s,1H);8.11(m,1H);7.99(dd,J=1.2Hz,J=8.0Hz,1H);7.64(dd,J=2.0Hz,J=8.6Hz,1H);7.52(ddd,J=1.9Hz,J=4.5Hz,J=8.4Hz,1H);7.41(dd,J=8.4Hz,J=11.2Hz,1H);4.42(d,J=17.2Hz,2H);4.23(d,J=17.2Hz,2H);3.96(s,3H);3.80(s,3H);2.63(s,3H)
実施例68と同じ手順を用いて化合物を調製した。[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(実施例63)(70.0mg;0.16mmol;1.00当量)を出発物質として、2-[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(70.0mg;80%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.79(d,J=8.1Hz,1H);8.54(s,1H);8.10(s,1H);7.98(dd,J=1.1Hz,J=7.9Hz,1H);7.67(dd,J=2.1Hz,J=8.5Hz,1H);7.54(ddd,J=1.9Hz,J=4.5Hz,J=8.4Hz,1H);7.42(dd,J=8.4Hz,J=11.2Hz,1H);4.42(d,J=17.4Hz,2H);4.28(d,J=7.7Hz,2H);4.22(d,J=17.2Hz,2H);3.97(s,3H);2.63(s,3H);2.28(m,1H);0.99(d,J=6.8Hz,6H)
工程A:5-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-オン
実施例53の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。2-クロロスルホニル-5-メチル安息香酸メチル(4.90g;19.70mmol;1.00当量)を出発物質として、5-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-オン(3.13g;81%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.03(d,J=7.9Hz,1H);7.82(br s,1H);7.78(m,1H);2.50(s,3H)
実施例1の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-オン(300.0mg;1.52mmol;1.00当量)を出発物質として、3-クロロ-5-メチル-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(330.0mg;quant.)を淡黄色の固体として得、精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.05(d,J=7.9Hz,1H);7.85(br s,1H);7.81(m,1H);2.51(s,3H)
実施例1の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-クロロ-5-メチル-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(326.0mg;1.51mmol;1.00当量)を出発物質として、1-メチル-1-(5-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)ヒドラジン(189.0mg;56%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.81(s,1H);7.81(d,J=7.8Hz,1H);7.59(d,J=7.8Hz,1H);5.58(s,2H);3.42(s,3H);2.45(s,3H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-メチル-1-(5-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)ヒドラジン(100.0mg;0.44mmol;1.00当量)および3-メチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(実施例23の工程E)(82.1mg;0.47mmol;1.05当量)を出発物質として、3-メチル-5-[(E)-[メチル-(5-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(110.0mg;62%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.82(s,1H);8.47(s,1H);7.95(d,J=7.7Hz,1H);7.70(d,J=7.9Hz,1H);7.56(s,1H);7.49(d,J=8.1Hz,1H);7.14(d,J=7.9Hz,1H);3.80(s,3H);3.38(s,3H);2.58(s,3H)
工程A:5-[(E)-(イソブチルヒドラゾノ)メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン
実施例21の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(実施例26の工程C)(295.0mg;1.44mmol;1.00当量)および2-メチルプロピルヒドラジン塩酸塩(216.0mg;1.73mmol;1.20当量)を出発物質として、5-[(E)-(イソブチルヒドラゾノ)メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(524.9mg;quant.)を黄色の樹脂として得、精製せずに次の工程で直接用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.92(s,1H);7.86(br s,1H);7.40(s,1H);7.18(d,J=7.9Hz,1H);6.95(d,J=8.1Hz,1H);4.56(m,1H);2.96(d,J=6.9Hz,2H);1.91(m,1H);1.44(d,J=6.9Hz,6H);0.95(d,J=6.8Hz,6H)
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例50の工程D)(530.0mg;1.89mmol;1.33当量)および5-[(E)-(イソブチルヒドラゾノ)メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(390.0mg;1.42mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(420.4mg;55%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.18(s,1H);8.73(d,J=8.6Hz,1H);8.57(s,1H);8.45(d,J=1.8Hz,1H);8.03(dd,J=1.7Hz,J=8.5Hz,1H);7.71(s,1H);7.57(dd,J=1.2Hz,J=8.3Hz,1H);7.13(d,J=8.1Hz,1H);4.63(m,1H);4.26(d,J=7.6Hz,2H);2.26(m,1H);1.50(d,J=6.9Hz,6H);0.98(d,J=6.8Hz,6H)
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(400.0mg;0.75mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オンを得た。後者を分取LC/MS(カラム:Kinetex C18 21、20×150mm、5μm(phenomenex);流量:25ml/分;溶出:H2O、0.1%HCOOH/ACN、0.1%HCOOH;勾配:12分かけて10%から100%ACN)により直接精製して、[3-[イソブチル-[(E)-(3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(93.6mg;25%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6+10%v/v D2O,400MHz):δ8.84(d,J=8.1Hz,1H);8.56(s,1H);8.35(s,1H);8.19(d,J=8.1Hz,1H);7.76(s,1H);7.59(dd,J=1.1Hz,J=8.4Hz,1H);7.18(d,J=8.1Hz,1H);4.66(m,1H);4.29(d,J=7.7Hz,2H);2.29(m,1H);1.53(d,J=7.0Hz,6H);1.00(d,J=6.8Hz,6H).mp:268-282℃
工程A:6-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-(2-メトキシエチル)-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例50の工程D)(499.2mg;1.78mmol;1.10当量)およびN-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-2-メトキシ-エタンアミン(実施例42の工程A)(366.0mg;1.62mmol;1.00当量)を出発物質として、6-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-(2-メトキシエチル)-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(580.0mg;76%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.67(d,J=8.6Hz,1H);8.61(s,1H);8.47(d,J=1.8Hz,1H);8.17(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.60(dd,J=1.7Hz,J=8.3Hz,1H);7.42(m,2H);4.57(t,J=5.6Hz,2H);3.97(s,3H);3.72(t,J=5.6Hz,2H);3.29(s,3H)
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-(2-メトキシエチル)-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(580.0mg;1.23mmol;1.00当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-(2-メトキシエチル)-1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(523.0mg;82%)を黄色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.83(d,J=8.4Hz,1H);8.60(s,1H);8.17(dd,J=1.0Hz,J=7.9Hz,1H);8.10(s,1H);7.64(m,1H);7.39(m,2H);4.58(t,J=5.4Hz,2H);3.98(s,3H);3.73(t,J=5.5Hz,2H);3.30(s,3H);1.35(s,12H)
実施例62の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-(2-メトキシエチル)-1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(523.0mg;1.01mmol;1.00当量)を出発物質として、[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-(2-メトキシエチル)アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(78.0mg;17%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.77(d,J=8.1Hz,1H);8.65(s,2H);8.59(s,1H);8.35(s,1H);8.24(dd,J=1.0Hz,J=8.0Hz,1H);7.64(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.43(m,2H);4.58(t,J=5.6Hz,2H);3.98(s,3H);3.73(t,J=5.6Hz,2H);3.30(s,3H).mp:106-222℃
工程A:N-[(E)-(3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル
実施例23の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(実施例26の工程C)(500.0mg;2.45mmol;1.00当量)を出発物質として、N-[(E)-(3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(829.4mg;定量的)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.98(s,1H);10.77(br s,1H);7.99(s,1H);7.44(d,J=1.2Hz,1H);7.21(dd,J=1.4Hz,J=8.2Hz,1H);6.98(d,J=7.9Hz,1H);4.57(sept,J=7.0Hz,1H);1.47(s,9H);1.45(d,J=7.1Hz,6H)
実施例23の工程Gと同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[(E)-(3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(780.0mg;2.38mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)メチル]-3-イソプロピル-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(663.0mg;67%)を橙色の樹脂として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.92(br s,1H);8.03(s,1H);7.75(d,J=8.4Hz,1H);7.52(d,J=1.3Hz,1H);7.35(dd,J=1.4Hz,J=8.5Hz,1H);4.60(sept,J=6.6Hz,1H);1.59(s,9H);1.47(m,15H)
実施例23の工程Hと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)メチル]-3-イソプロピル-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(560.0mg;1.34mmol;1.00当量)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(191μL;2.01mmol;1.50当量)を出発物質として、5-[(E)-[tert-ブトキシカルボニル(2-メトキシエチル)ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(472.1mg;73%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.08(s,1H);7.76(d,J=8.4Hz,1H);7.65(d,J=1.2Hz,1H);7.43(dd,J=1.3Hz,J=8.4Hz,1H);4.62(sept,J=7.0Hz,1H);4.03(m,2H);3.50(t,J=6.3Hz,2H);3.27(s,3H);1.59(s,9H);1.50(s,9H);1.47(d,J=6.9Hz,6H)
実施例23の工程Iと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[tert-ブトキシカルボニル(2-メトキシエチル)ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(470.0mg;0.97mmol;1.00当量)を出発物質として、tert-ブチル3-イソプロピル-5-[(E)-(2-メトキシエチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オンを橙色のガムとして得、さらに精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.19(s,1H);8.44(s,1H);7.57(s,1H);7.37(dd,J=1.4Hz,J=8.2Hz,1H);7.06(d,J=8.1Hz,1H);4.59(sept,J=6.9Hz,1H);3.65(t,J=6.0Hz,2H);3.41(t,J=5.3Hz,2H);3.32(s,3H);1.45(d,J=6.9Hz,6H)
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例50の工程D)(530.0mg;1.89mmol;1.95当量)および3-イソプロピル-5-[(E)-(2-メトキシエチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(267.0mg;0.97mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-(2-メトキシエチル)-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(489.4mg;95%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.19(s,1H);8.71(d,J=8.6Hz,1H);8.63(s,1H);8.46(d,J=1.8Hz,1H);8.04(dd,J=2.0Hz,J=8.6Hz,1H);7.69(s,1H);7.54(dd,J=1.4Hz,J=8.2Hz,1H);7.14(d,J=8.1Hz,1H);4.65(m,1H);4.57(t,J=5.7Hz,2H);3.73(t,J=5.6Hz,2H);3.31(s,3H);1.51(d,J=6.9Hz,6H)
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-(2-メトキシエチル)ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(485.0mg;0.91mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-(2-メトキシエチル)ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(288.6mg;56%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.19(s,1H);8.87(d,J=8.1Hz,1H);8.63(s,1H);8.10(m,2H);7.71(d,J=0.7Hz,1H);7.58(dd,J=1.5Hz,J=8.3Hz,1H);7.15(d,J=8.1Hz,1H);4.67(m,1H);4.58(t,J=5.4Hz,2H);3.74(t,J=5.5Hz,2H);3.31(s,3H);1.51(d,J=6.9Hz,6H);1.35(s,12H)
実施例62の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-(2-メトキシエチル)ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(285.0mg;0.50mmol;1.00当量)を出発物質として、3-[[(E)-(3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-(2-メトキシエチル)アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(129.2mg;53%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.20(s,1H);8.81(d,J=7.9Hz,1H);8.66(s,2H);8.62(s,1H);8.36(s,1H);8.18(dd,J=1.1Hz,J=7.9Hz,1H);7.73(s,1H);7.53(dd,J=1.3Hz,J=8.1Hz,1H);7.16(d,J=7.9Hz,1H);4.67(sept,J=7.0Hz,1H);4.58(t,J=5.6Hz,2H);3.74(t,J=5.7Hz,2H);3.31(s,3H);1.52(d,J=6.8Hz,6H).mp:243-266℃
工程A:5-ブロモ-N-シクロブチル-2-ニトロ-アニリン
4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(600mg;2.73mmol;1.00当量)を乾燥DCM(12.00mL)に溶解した。シクロブチルアミン(351μL;4.09mmol;1.50当量)およびK2CO3(565mg;4.09mmol;1.50当量)を加え、混合物を室温で撹拌した。完了後、混合物を水に注ぎ、DCMで2回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、5-ブロモ-N-シクロブチル-2-ニトロ-アニリン(719.0mg;97%)を得、精製せずに次の工程で用いた。LC/MS(方法b):Rt=3.07分;MS:m/z=271-273[M+H]+
5-ブロモ-N-シクロブチル-2-ニトロ-アニリン(719mg;2.65mmol;1.00当量)をEtOH(10.00mL)および濃塩酸(2.40mL)の混合液に溶解した。次いで、SnCl2・H2O(2.99g;13.26mmol;5.00当量)を加え、混合物を70℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで戻し、水で希釈した後、KOH水溶液を加えてpHを8に調整した。次いで、EtOAcで抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、4-ブロモ-N2-シクロブチル-ベンゼン-1,2-ジアミン(500.0mg、78%)を得、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。LC/MS(方法b):Rt=2.76分;MS:m/z=241-243[M+H]+
4-ブロモ-N2-シクロブチル-ベンゼン-1,2-ジアミン(600.0mg;2.48mmol;1.00当量)および1,1’-チオカルボニルジイミダゾール(1.10g;6.19mmol;2.50当量)を乾燥THF(12.00mL)中で合わせ、還流下で12時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(カラム:SiO2:25g、流量:25ml/分、勾配:100%n-ヘプタンから80/20のn-ヘプタン/EtOAc)により精製して、5-ブロモ-3-シクロブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-チオン(206.0mg;30%)を得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ11.21(s,1H);7.71(s,1H);7.33(d,J=8.4Hz,1H);7.13(d,J=8.4Hz,1H);5.73(m,1H);2.90(m,2H);2.51(m,2H);2.02(m,2H)
実施例20の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-ブロモ-3-シクロブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-チオン(87.0mg;0.31mmol;1.00当量)を出発物質として、3-シクロブチル-2-チオキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(27.0mg;38%)を黄色の固体として得た。LC/MS(方法B):Rt=2.24分;MS:m/z=233[M+H]+
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B)(24.0mg;0.12mmol;1.00当量)および3-シクロブチル-2-チオキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(27.0mg;0.12mmol;1.10当量)を出発物質として、3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-チオン(14.0mg;28%)を淡褐色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.08(s,1H);8.92(d,J=7.9Hz,1H);8.63(s,1H);8.19(s,1H);8.10(d,J=7.9Hz,1H);7.84(m,3H);7.36(d,J=8.4Hz,1H);5.72(m,1H);3.83(s,3H);2.97(m,2H);2.41(m,2H);1.97(m,2H).mp:>270℃
工程A:5-[(E)-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例23の工程Hと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)メチル]-3-イソプロピル-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例43の工程B)(640.0mg;1.53mmol;1.00当量)およびヨードエタン(171μL;2.29mmol;1.50当量)を出発物質として、5-[(E)-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(470.4mg;68%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.00(s,1H);7.76(d,J=8.3Hz,1H);7.67(d,J=1.3Hz,1H);7.45(dd,J=1.4Hz,J=8.5Hz,1H);4.62(sept,J=6.9Hz,1H);3.89(q,J=6.8Hz,2H);1.59(s,9H);1.50(s,9H);1.47(d,J=7.1Hz,6H);1.10(t,J=6.9Hz,3H)
実施例23の工程Iと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(470.0mg;1.03mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-(エチルヒドラゾノ)メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オンを黄色の固体として得、さらに精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.27(s,1H);8.65(s,1H);7.62(s,1H);7.45(dd,J=1.3Hz,J=8.1Hz,1H);7.09(d,J=8.1Hz,1H);4.59(sept,J=6.9Hz,1H);3.29(q,J=7.2Hz,2H);1.45(d,J=6.9Hz,6H);1.28(t,J=7.2Hz,3H)
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例50の工程D)(530.0mg;1.89mmol;1.83当量)および5-[(E)-(エチルヒドラゾノ)メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(254.1mg;1.03mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-エチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(357.7mg;71%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.19(s,1H);8.72(d,J=8.6Hz,1H);8.58(s,1H);8.45(d,J=1.8Hz,1H);8.05(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.73(s,1H);7.58(dd,J=1.2Hz,J=8.1Hz,1H);7.14(d,J=8.1Hz,1H);4.64(sept,J=7.1Hz,1H);4.39(q,J=6.7Hz,2H);1.51(d,J=6.9Hz,6H);1.31(t,J=7.1Hz,3H)
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-エチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(350.0mg;0.71mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-エチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(113.0mg;29%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.19(s,1H);8.88(d,J=7.9Hz,1H);8.59(s,1H);8.11(m,2H);7.75(s,1H);7.63(dd,J=1.0Hz,J=8.3Hz,1H);7.16(d,J=8.1Hz,1H);4.65(sept,J=6.9Hz,1H);4.41(q,J=6.9Hz,2H);1.51(d,J=6.9Hz,6H);1.35(m,15H)
実施例62の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-エチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(110.0mg;0.20mmol;1.00当量)を出発物質として、[3-[エチル-[(E)-(3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(67.0mg;72%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6+10%v/v D2O,400MHz):δ8.83(d,J=8.1Hz,1H);8.56(s,1H);8.33(s,1H);8.19(dd,J=1.1Hz,J=7.9Hz,1H);7.78(d,J=1.1Hz,1H);7.60(dd,J=1.4Hz,J=8.3Hz,1H);7.21(d,J=8.1Hz,1H);4.67(sept,J=6.9Hz,1H);4.41(q,J=6.9Hz,2H);1.53(d,J=7.0Hz,6H);1.33(t,J=7.0Hz,3H).mp:123-152℃
工程A:3-シクロブチル-5-[(E)-(メチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン
実施例21の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-シクロブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(実施例28の工程E)(614.1mg;2.84mmol;1.00当量)を出発物質として、3-シクロブチル-5-[(E)-(メチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(693.0mg;quant.)を固体として得、精製せずに次の工程で直接用いた。
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例50の工程D)(796.7mg;2.84mmol;1.00当量)および3-シクロブチル-5-[(E)-(メチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(693.8mg;2.84mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-シクロブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(637.0mg;46%)を黄色の固体として得た。LC/MS(方法a):Rt=2.05分;MS:m/z=488-491[M+H]+
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-シクロブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(637.0mg;1.30mmol;1.00当量)を出発物質として、3-シクロブチル-5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(610.0mg;87%)を灰色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.22(br s,1H);8.84(br d,J=6.8Hz,1H);8.50(s,1H);8.03(m,2H);7.82(s,1H);7.57(br d,J=8.3Hz,1H);7.16(br d,J=7.3Hz,1H);4.90(quint.,J=9.1Hz,1H);3.80(s,3H);2.86(m,2H);2.35(m,2H);1.90(m,2H);1.23(s,12H)
実施例62の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-シクロブチル-5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(620.0mg;1.16mmol;1.00当量)を出発物質として、[3-[[(E)-(3-シクロブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(310.0mg;58%)を緑色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6+10%v/v D2O,400MHz):δ8.88(d,J=8.0Hz,1H);8.50(s,1H);8.34(s,1H);8.19(d,J=8.0Hz,1H);7.83(s,1H);7.58(d,J=8.0Hz,1H);7.19(d,J=8.0Hz,1H);4.90(quint.,J=8.8Hz,1H);3.82(s,3H);2.86(m,2H);2.38(m,2H);1.89(m,2H)
工程A:3-シクロブチル-5-[(E)-(エチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン
実施例21の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-シクロブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(実施例28の工程E)(307.1mg;1.42mmol;1.00当量)および1-エチルヒドラジン塩酸塩(137.1mg;1.42mmol;1.00当量)を出発物質として、3-シクロブチル-5-[(E)-(エチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(366.0mg;quant.)を固体として得、精製せずに次の工程で直接用いた。LC/MS(方法a):Rt=1.36分;MS:m/z=259[M+H]+
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例50の工程D)(398.4mg;1.42mmol;1.00当量)および3-シクロブチル-5-[(E)-(エチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(366.8mg;1.42mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-エチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-シクロブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(280.0mg;39%)を橙色の固体として得た。LC/MS(方法a):Rt=2.13分;MS:m/z=502-504[M+H]+
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-エチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-シクロブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(280.0mg;0.56mmol;1.00当量)を出発物質として、3-シクロブチル-5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-エチル-ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(200.0mg;65%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.21(br s,1H);8.78(br d,J=7.6Hz,1H);8.57(m,1H);8.01(m,2H);7.83(s,1H);7.59(br d,J=8.3Hz,1H);7.16(br d,J=7.3Hz,1H);4.89(quint.,J=8.9Hz,1H);4.40(q,J=6.6Hz,2H);2.86(m,2H);2.34(m,2H);1.89(m,2H);1.31(br t,J=7.0Hz,3H);1.22(s,12H)
実施例62の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-シクロブチル-5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-エチル-ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(200.0mg;0.36mmol;1.00当量)を出発物質として、[3-[[(E)-(3-シクロブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-エチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(105.0mg;60%)を緑色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6+10%v/v D2O,400MHz):δ8.84(d,J=7.9Hz,1H);8.57(s,1H);8.34(s,1H);8.19(dd,J=1.1Hz,J=7.9Hz,1H);7.86(d,J=1.3Hz,1H);7.61(dd,J=1.3Hz,J=8.1Hz,1H);7.21(d,J=8.1Hz,1H);4.90(quint.,J=8.9Hz,1H);4.42(q,J=7.5Hz,2H);2.86(dquint.,J=2.9Hz,J=9.7Hz,2H);2.38(m,2H);1.90(m,2H);1.33(t,J=7.0Hz,3H)
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B)(100.0mg;0.47mmol;1.00当量)および4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(108.4mg;0.52mmol;1.10当量)を出発物質として、N-[(E)-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(118.4mg;57%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.78(m,1H);8.53(s,1H);8.11(m,1H);8.01(m,2H);7.89(m,2H);7.73(dd,J=8.6Hz,J=10.1Hz,1H);3.79(s,3H).mp:230-280℃
工程A:3-シクロブチル-5-[(E)-(2-メトキシエチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン
実施例21の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-シクロブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(実施例28の工程E)(307.1mg;1.42mmol;1.00当量)および(2-メトキシエチル)ヒドラジン塩酸塩(179.8mg;1.42mmol;1.00当量)を出発物質として、3-シクロブチル-5-[(E)-(2-メトキシエチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(409.0mg;quant.)を固体として得、精製せずに次の工程で直接用いた。LC/MS(方法a):Rt=1.42分;MS:m/z=289[M+H]+
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例50の工程D)(398.4mg;1.42mmol;1.00当量)および3-シクロブチル-5-[(E)-(2-メトキシエチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(409.0mg;1.42mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-(2-メトキシエチル)ヒドラゾノ]メチル]-3-シクロブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(260.0mg;34%)を黄色の固体として得た。LC/MS(方法a):Rt=2.11分;MS:m/z=532-534[M+H]+
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-(2-メトキシエチル)ヒドラゾノ]メチル]-3-シクロブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(260.0mg;0.49mmol;1.00当量)を出発物質として、3-シクロブチル-5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-(2-メトキシエチル)ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(220.0mg;78%)を緑色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.21(br s,1H);8.77(m,1H);8.61(s,1H);8.02(m,2H);7.79(s,1H);7.55(m,1H);7.16(m,1H);4.88(quint.,J=8.9Hz,1H);4.58(br s,2H);3.74(br t,J=5.1Hz,2H);3.31(s,3H);2.87(m,2H);2.34(m,2H);1.89(m,2H);1.23(s,12H)
実施例62の工程Cと同じ手順で化合物を調製した。3-シクロブチル-5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-(2-メトキシエチル)ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(220.0mg;0.38mmol;1.00当量)を出発物質として、[3-[[(E)-(3-シクロブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-(2-メトキシエチル)アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(123.0mg;65%)を緑色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.22(s,1H);8.82(d,J=7.9Hz,1H);8.64(m,3H);8.36(s,1H);8.19(dd,J=1.0Hz,J=8.0Hz,1H);7.81(s,1H);7.54(dd,J=1.3Hz,J=8.1Hz,1H);7.16(d,J=7.9Hz,1H);4.90(quint.,J=8.9Hz,1H);4.59(t,J=5.7Hz,2H);3.75(t,J=5.6Hz,2H);3.31(s,3H);2.87(dquint.,J=2.5Hz,J=9.7Hz,2H);2.37(m,2H);1.90(m,2H)
工程A:N-(シクロブチルメチル)-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル
実施例23の工程Hと同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(実施例43の工程A)(500.0mg;1.86mmol;1.00当量)およびブロモメチルシクロブタン(416.6mg;2.80mmol;1.50当量)を出発物質として、N-(シクロブチルメチル)-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(592.0mg;94%)を無色の樹脂として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.92(s,1H);7.49(m,1H);7.25(m,2H);3.91(d,J=7.3Hz,2H);3.87(s,3H);2.62(quint.,J=7.4Hz,1H);1.95(m,2H);1.78(m,4H);1.49(s,9H)
実施例23の工程Iと同じ手順を用いて化合物を調製した。N-(シクロブチルメチル)-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(585.0mg;1.74mmol;1.00当量)を出発物質として、1-シクロブチル-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]メタンアミン(410.0mg;quant.)を黄色の樹脂として得、精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.27(s,1H);7.45(dd,J=1.7Hz,J=8.3Hz,1H);7.31(dd,J=8.4Hz,J=11.1Hz,1H);7.24(m,1H);3.88(s,3H);3.25(d,J=7.1Hz,2H);2.68(quint.,J=7.3Hz,1H);2.05(m,2H);1.84(m,4H)
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例50の工程D)(530.0mg;1.89mmol;1.09当量)および1-シクロブチル-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]メタンアミン(410.0mg;1.74mmol;1.00当量)を出発物質として、6-ブロモ-N-(シクロブチルメチル)-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(552.0mg;66%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.67(d,J=8.6Hz,1H);8.52(s,1H);8.46(d,J=1.8Hz,1H);8.15(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.62(dd,J=1.8Hz,J=8.4Hz,1H);7.46(ddd,J=2.0Hz,J=4.8Hz,J=8.4Hz,1H);7.40(dd,J=8.4Hz,J=10.9Hz,1H);4.48(d,J=7.3Hz,2H);3.97(s,3H);2.84(quint.,J=7.6Hz,1H);1.91(m,6H)
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-N-(シクロブチルメチル)-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(550.0mg;1.14mmol;1.00当量)を出発物質として、N-(シクロブチルメチル)-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミンを得た。後者を分取LC/MS(カラム:Kinetex C18 21、20×150mm、5μm(phenomenex);流量:25ml/分;溶出:H2O、0.1%HCOOH/ACN、0.1%HCOOH;勾配:36分かけて5%から95%ACN)により直接精製して、[3-[シクロブチルメチル-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(73.9mg;14%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6+10%v/v D2O,400MHz):δ8.78(d,J=8.1Hz,1H);8.49(s,1H);8.32(s,1H);8.24(d,J=7.9Hz,1H);7.65(d,J=8.6Hz,1H);7.50(ddd,J=1.8Hz,J=4.4Hz,J=8.4Hz,1H);7.41(dd,J=8.3Hz,J=11.1Hz,1H);4.49(d,J=7.0Hz,2H);3.98(s,3H);2.86(quint.,J=7.6Hz,1H);2.02(m,2H);1.88(m,4H).mp:199-242℃
工程A:5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド
実施例50の工程Aと同じ手順を用いて化合物を調製した。塩化5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチル-ベンゼンスルホニル(1.00g;3.48mmol;1.00当量)を出発物質として、5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(907.6mg;97%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.06(d,J=6.9Hz,1H);7.57(s,2H);7.48(d,J=9.9Hz,1H);2.56(s,3H)
実施例50の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(900.0mg;3.36mmol;1.00当量)を出発物質として、4-ブロモ-5-フルオロ-2-スルファモイル-安息香酸(495.1mg;50%)を白色の固体として得、精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.21(d,J=6.6Hz,1H);7.76(d,J=8.8Hz,1H);7.38(s,2H)
実施例50の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。4-ブロモ-5-フルオロ-2-スルファモイル-安息香酸(495.0mg;1.66mmol;1.00当量)を出発物質として、6-ブロモ-5-フルオロ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-オン(328.8mg;70%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.60(d,J=5.6Hz,1H);7.85(d,J=7.6Hz,1H)
実施例50の工程Dと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-5-フルオロ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-オン(325.0mg;1.15mmol;1.00当量)を出発物質として、6-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(334.9mg;97%)を白色の固体として得、精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.72(d,J=5.8Hz,1H);7.95(d,J=7.4Hz,1H)
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(334.9mg;1.12mmol;1.00当量)およびN-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-2-メチル-プロパン-1-アミン(実施例40の工程A)(436.0mg;1.94mmol;1.73当量)を出発物質として、6-ブロモ-5-フルオロ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(272.0mg;50%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.69(d,J=6.3Hz,1H);8.64(d,J=9.7Hz,1H);8.56(s,1H);7.66(m,1H);7.43(m,2H);4.25(d,J=7.8Hz,2H);3.97(s,3H);2.25(m,J=7.0Hz,1H);0.98(d,J=6.8Hz,6H)
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-5-フルオロ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(270.0mg;0.56mmol;1.00当量)を出発物質として、5-フルオロ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミンを得た。後者を分取LC/MS(カラム:Kinetex C18 21、20×150mm、5μm(phenomenex);流量:25ml/分;溶出:H2O、0.1%HCOOH/ACN、0.1%HCOOH;勾配:36分かけて5%~95%ACN)により直接精製して、[5-フルオロ-3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(110.9mg;43%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6+10%v/v D2O,400MHz):δ8.53(s,1H);8.47(d,J=10.1Hz,1H);8.15(d,J=5.3Hz,1H);7.66(d,J=8.6Hz,1H);7.43(m,2H);4.26(d,J=7.7Hz,2H);3.97(s,3H);2.26(m,J=6.7Hz,1H);0.99(d,J=6.6Hz,6H).mp:212-250℃
工程A:N-[(E)-(3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-5-イル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル
実施例23の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-5-カルバルデヒド(実施例34の工程C)(1.80g;8.28mmol;1.00当量)を出発物質として、N-[(E)-(3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-5-イル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(2.42g;88%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.76(br s,1H);10.54(s,1H);7.95(s,1H);7.47(s,1H);7.37(d,J=7.9Hz,1H);6.86(d,J=7.9Hz,1H);1.75(m,4H);1.46(s,9H);0.51(t,J=7.1Hz,6H)
実施例23の工程Gと同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[(E)-(3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-5-イル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(2.22g;6.70mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.88g;quant)を白色の固体として得た。LC/MS(方法d):Rt=2.32分;MS:m/z=376[M+H-tBu]+
実施例23の工程Hと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(400.0mg;0.93mmol;1.00当量)およびブロモエタン(104μL;1.39mmol;1.50当量)を出発物質として、5-[(E)-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(320.0mg;75%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.85(m,2H);7.63(d,J=1.6Hz,1H);7.50(dd,J=6.8Hz,J=1.6Hz,1H);3.93(q,J=6.9Hz,2H);2.00(m,2H);1.81(m,2H);1.64(s,9H);1.57(s,6H);1.55(s,3H);1.21(t,J=6.9Hz,3H);0.61(t,J=7.3Hz,6H)
実施例23の工程Iと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(317.0mg;0.69mmol;1.00当量)を出発物質として、3,3-ジエチル-5-[(E)-(エチルヒドラゾノ)メチル]インドリン-2-オン(241.0mg;定量的)を褐色の固体として得、精製せずに次の工程で用いた。LC/MS(方法b):Rt=2.23分;MS:m/z=260[M+H]+
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例1の工程A)(62.0mg;0.31mmol;1.00当量)および3,3-ジエチル-5-[(E)-(エチルヒドラゾノ)メチル]インドリン-2-オン(80.0mg;0.31mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-エチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン(17.0mg;13%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.71(s,1H);8.82(m,1H);8.52(s,1H);8.08(m,1H);7.87(m,2H);7.79(d,J=8.0Hz,1H);7.70(s,1H);7.03(d,J=8.0Hz,1H);4.39(m,2H);1.80(m,4H);1.30(t,J=6.9Hz,3H);0.59(t,J=7.1Hz,6H).mp:284-286℃
工程A:N-[(E)-(3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル
実施例23の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(実施例24の工程C)(4.31g;13.60mmol;1.00当量)を出発物質として、粗N-[(E)-(3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(4.50g;定量的)を淡黄色の固体として得、さらに精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.00(s,1H);10.79(br s,1H);7.99(s,1H);7.35(s,1H);7.21(dd,J=1.5Hz,J=8.1Hz,1H);7.00(d,J=7.9Hz,1H);3.84(q,J=7.2Hz,2H);1.47(s,9H);1.20(m,3H)
実施例23の工程Gと同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[(E)-(3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(4.00g;13.14mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)メチル]-3-エチル-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(4.46g;84%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.93(br s,1H);8.03(s,1H);7.73(d,J=8.3Hz,1H);7.44(d,J=1.3Hz,1H);7.35(dd,J=1.5Hz,J=8.4Hz,1H);3.88(q,J=7.2Hz,2H);1.59(s,9H);1.48(s,9H);1.22(t,J=7.2Hz,3H)
実施例23の工程Hと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)メチル]-3-エチル-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(250.0mg;0.62mmol;1.00当量)およびブロモエタン(69μL;0.93mmol;1.50当量)を出発物質として、5-[(E)-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)ヒドラゾノ]メチル]-3-エチル-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(200.0mg;75%)をベージュ色の樹脂として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.14(s,1H);7.74(d,J=8.4Hz,1H);7.52(d,J=1.3Hz,1H);7.46(dd,J=1.6Hz,J=8.3Hz,1H);3.87(m,4H);1.60(s,9H);1.50(s,9H);1.24(t,J=7.1Hz,3H);1.10(t,J=6.9Hz,3H)
実施例23の工程Iと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)ヒドラゾノ]メチル]-3-エチル-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(320.0mg;0.74mmol;1.00当量)を出発物質として、粗3-エチル-5-[(E)-(エチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オンを黄色の樹脂として得、さらに精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.33(s,1H);8.76(s,1H);7.56(d,J=1.2Hz,1H);7.46(dd,J=1.5Hz,J=8.1Hz,1H);7.12(d,J=7.9Hz,1H);3.88(q,J=7.1Hz,2H);3.30(q,J=7.3Hz,2H);1.30(t,J=7.2Hz,3H);1.21(t,J=7.1Hz,3H)
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例50の工程D)(249.1mg;0.89mmol;1.20当量)および3-エチル-5-[(E)-(エチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(171.9mg;0.74mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-エチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(280.0mg;79%)を橙色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.19(s,1H);8.73(d,J=8.6Hz,1H);8.57(s,1H);8.44(d,J=1.8Hz,1H);8.10(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.57(m,2H);7.15(d,J=8.6Hz,1H);4.39(q,J=7.2Hz,2H);3.91(q,J=7.2Hz,2H);1.29(m,6H)
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-エチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(280.0mg;0.59mmol;1.00当量)を出発物質として、粗5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-エチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(333.0mg;定量的)を褐色の固体として得、さらに精製せずに次の工程で用いた。
実施例62の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-エチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(307.0mg;0.59mmol;1.00当量)を出発物質として、[3-[エチル-[(E)-(3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレン-アミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(37.3mg;14%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6+10%v/v D2O,400MHz):δ8.83(d,J=8.1Hz,1H);8.55(s,1H);8.32(s,1H);8.23(d,J=7.9Hz,1H);7.63(m,2H);7.21(d,J=8.1Hz,1H);4.41(br q,J=7.0Hz,2H);3.93(br q,J=7.3Hz,2H);1.31(m,6H).mp:221-342℃
工程A:5-[(E)-[tert-ブトキシカルボニル(イソブチル)ヒドラゾノ]メチル]-3-エチル-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例23の工程Hと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)メチル]-3-エチル-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例83の工程B)(300mg;0.74mmol;1当量)および1-ブロモ-2-メチルプロパン(121μL;1.11mmol;1.50当量)を出発物質として、5-[(E)-[tert-ブトキシカルボニル(イソブチル)ヒドラゾノ]メチル]-3-エチル-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(220mg;64%)をベージュ色の樹脂として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.00(s,1H);7.73(d,J=8.4Hz,1H);7.53(d,J=1.3Hz,1H);7.47(dd,J=1.5Hz,J=8.4Hz,1H);3.86(q,J=7.1Hz,2H);3.70(d,J=7.4Hz,2H);2.00(m,J=6.9Hz,1H);1.60(s,9H);1.50(s,9H);1.24(t,J=7.2Hz,3H);0.90(d,J=6.6Hz,6H)
実施例23の工程Iと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[tert-ブトキシカルボニル(イソブチル)ヒドラゾノ]メチル]-3-エチル-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(220.0mg;0.48mmol;1.00当量)を出発物質として、粗3-エチル-5-[(E)-(イソブチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オンを黄色の樹脂として得、さらに精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.25(s,1H);8.61(s,1H);7.50(s,1H);7.40(dd,J=1.3Hz,J=8.1Hz,1H);7.09(d,J=8.1Hz,1H);3.87(q,J=7.2Hz,2H);3.09(d,J=6.9Hz,2H);2.10(m,J=6.9Hz,1H);1.21(t,J=7.1Hz,3H);1.01(d,J=6.6Hz,6H)
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例50の工程D)(160.8mg;0.57mmol;1.20当量)および3-エチル-5-[(E)-(イソブチルヒドラゾノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(124.4mg;0.48mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(172.0mg;71%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.20(s,1H);8.74(d,J=8.4Hz,1H);8.57(s,1H);8.44(d,J=1.7Hz,1H);8.10(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.58(m,2H);7.15(d,J=7.9Hz,1H);4.27(d,J=7.8Hz,2H);3.92(q,J=7.2Hz,2H);2.26(m,J=6.9Hz,1H);1.28(t,J=7.3Hz,3H);0.99(d,J=6.8Hz,6H)
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(172.0mg;0.34mmol;1.00当量)を出発物質として、粗5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(230mg;定量的)を橙色のオイルとして得、さらに精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.20(s,1H);8.90(d,J=8.1Hz,1H);8.57(s,1H);8.15(dd,J=0.9Hz,J=8.0Hz,1H);8.09(s,1H);7.61(m,2H);7.16(d,J=8.4Hz,1H);4.29(br d,J=7.8Hz,2H);3.93(q,J=7.2Hz,2H);2.27(m,1H);1.35(s,12H);1.28(t,J=7.2Hz,3H);0.99(d,J=6.6Hz,6H)
実施例62の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(188.0mg;0.34mmol;1.00当量)を出発物質として、[3-[[(E)-(3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(49.2mg;31%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.20(s,1H);8.83(d,J=7.9Hz,1H);8.65(s,2H);8.57(s,1H);8.34(s,1H);8.22(dd,J=0.9Hz,J=7.9Hz,1H);7.63(s,1H);7.58(dd,J=1.3Hz,J=8.1Hz,1H);7.17(d,J=8.1Hz,1H);4.29(d,J=7.7Hz,2H);3.92(q,J=7.0Hz,2H);2.27(m,J=7.0Hz,1H);1.30(t,J=7.2Hz,3H);0.99(d,J=6.6Hz,6H).mp:267-286℃
工程A:N-[(E)-(3,3-ジメチル-1-オキソ-イソインドリン-5-イル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル
実施例23の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。3,3-ジメチル-1-オキソ-イソインドリン-5-カルバルデヒド(実施例32の工程D)(359.0mg;1.90mmol;1.00当量)を出発物質として、N-[(E)-(3,3-ジメチル-1-オキソ-イソインドリン-5-イル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(482.0mg;84%)を得、さらに精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.06(br s,1H);8.68(s,1H);8.08(s,1H);7.80(s,1H);7.63(m,2H);1.47(s,9H);1.45(s,6H)
実施例23の工程Hと同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[(E)-(3,3-ジメチル-1-オキソ-イソインドリン-5-イル)メチレンアミノ]カルバミン酸tert-ブチル(250.0mg;0.82mmol;1.00当量)およびブロモエタン(92μL;1.24mmol;1.50当量)を出発物質として、N-[(E)-(3,3-ジメチル-1-オキソ-イソインドリン-5-イル)メチレンアミノ]-N-エチル-カルバミン酸tert-ブチル(217.0mg;80%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.68(s,1H);8.05(s,1H);7.85(s,1H);7.77(d,J=7.8Hz,1H);7.62(d,J=7.8Hz,1H);3.91(q,J=7.0Hz,2H);1.50(s,9H);1.45(s,6H);1.10(t,J=7.0Hz,3H)
実施例23の工程Iと同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[(E)-(3,3-ジメチル-1-オキソ-イソインドリン-5-イル)メチレンアミノ]-N-エチル-カルバミン酸tert-ブチル(200.0mg;0.60mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-(エチルヒドラゾノ)メチル]-3,3-ジメチル-イソインドリン-1-オン(170.0mg;定量的)を黄色の固体として得、さらに精製せずに次の工程で用いた。
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例1の工程A)(18.0mg;0.09mmol;1.00当量)および5-[(E)-(エチルヒドラゾノ)メチル]-3,3-ジメチル-イソインドリン-1-オン(70.0mg;0.09mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-エチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジメチル-イソインドリン-1-オン(20.0mg;17%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.80(m,2H);8.65(s,1H);8.10(m,1H);8.04(s,1H);8.00(d,J=7.7Hz,1H);7.90(m,2H);7.77(d,J=7.7Hz,1H);4.43(q,J=7.0Hz,2H);1.51(s,6H);1.32(t,J=7.0Hz,3H).mp:289-291℃
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B)(60.0mg;0.28mmol;1.00当量)および4-フルオロ-3-(メチルスルファニル)ベンズアルデヒド(53.2mg;0.31mmol;1.10当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メチルスルファニル-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(54.0mg;52%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.85(m,1H);8.50(s,1H);8.10(m,1H);7.91(m,2H);7.82(dd,J=2.1Hz,J=7.6Hz,1H);7.72(ddd,J=2.2Hz,J=5.0Hz,J=8.5Hz,1H);7.40(dd,J=8.4Hz,J=10.1Hz,1H);3.80(s,3H);2.61(s,3H)
工程A:5-[(E)-[tert-ブトキシカルボニル(2-メトキシエチル)ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例23の工程Hと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例82の工程B)(400.0mg;0.93mmol;1.00当量)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(130μL;1.39mmol;1.50当量)を出発物質として、5-[(E)-[tert-ブトキシカルボニル(2-メトキシエチル)ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(295.0mg;65%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.07(s,1H);7.84(d,J=8.3Hz,1H);7.61(s,1H);7.50(dd,J=8.3Hz,J=1.6Hz,1H);4.05(t,J=6.0Hz,2H);3.59(t,J=6.0Hz,2H);3.37(s,3H);1.97(m,2H);1.81(m,2H);1.64(s,9H);1.57(s,9H);0.61(t,J=7.3Hz,6H)
実施例23の工程Iと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[tert-ブトキシカルボニル(2-メトキシエチル)ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(292.0mg;0.60mmol;1.00当量)を出発物質として、3,3-ジエチル-5-[(E)-(2-メトキシエチルヒドラゾノ)メチル]インドリン-2-オン(167.0mg;定量的)を褐色のオイルとして得、精製せずに次の工程で用いた。LC/MS(方法B):Rt=2.11分;MS:m/z=290[M+H]+
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例50の工程D)(113.0mg;0.40mmol;1.00当量)および3,3-ジエチル-5-[(E)-(2-メトキシエチルヒドラゾノ)メチル]インドリン-2-オン(117.0mg;0.40mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-(2-メトキシエチル)ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン(137.0mg;64%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.71(s,1H);8.68(d,J=8.5Hz,1H);8.57(s,1H);8.45(s,1H);8.10(d,J=8.5Hz,1H);7.73(d,J=8.1Hz,1H);7.65(s,1H);7.02(d,J=8.1Hz,1H);4.55(t,J=5.6Hz,2H);3.72(t,J=5.6Hz,2H);3.03(s,3H);1.81(m,4H);0.58(t,J=7.3Hz,6H)
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-(2-メトキシエチル)ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン(55.0mg;0.10mmol;1.00当量)を出発物質として、粗5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾ-チアゾール-3-イル]-(2-メトキシエチル)ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン(103mg;定量的)を褐色のオイルとして得、さらに精製せずに次の工程で用いた。LC/MS(方法C):Rt=2.30分;MS:m/z=499[M+H-ピナコリルエステル]+
実施例62の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-(2-メトキシエチル)ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン(103.0mg;0.09mmol;1.00当量)を出発物質として、[3-[[(E)-(3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-5-イル)メチレンアミノ]-(2-メトキシエチル)アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(25.0mg;57%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.72(s,1H);8.75(d,J=8.0Hz,1H);8.65(s,2H);8.57(s,1H);8.34(s,1H);8.20(d,J=8.0Hz,1H);7.73(d,J=8.0Hz,1H);7.69(s,1H);7.03(d,J=8.0Hz,1H);4.56(t,J=5.3Hz,2H);3.73(t,J=5.3Hz,2H);3.30(s,3H);1.80(m,4H);0.59(t,J=7.3Hz,6H).mp:260-263℃
工程A:5-[(E)-[tert-ブトキシカルボニル(イソブチル)ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例23の工程Hと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例82の工程B)(400.0mg;0.93mmol;1.00当量)および臭化イソブチル(151μL;1.39mmol;1.50当量)を出発物質として、5-[(E)-[tert-ブトキシカルボニル(イソブチル)ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(271.0mg;60%)を淡黄色のオイルとして得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.85(m,2H);7.61(s,1H);7.50(dd,J=8.3Hz,J=1.6Hz,1H);3.71(d,J=7.3Hz,2H);2.06(m,1H);1.96(m,2H);1.81(m,2H);1.64(s,9H);1.57(s,9H);0.97(d,J=6.7Hz,6H);0.61(t,J=7.3Hz,6H)
実施例23の工程Iと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[tert-ブトキシカルボニル(イソブチル)ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(268.0mg;0.55mmol;1.00当量)を出発物質として、3,3-ジエチル-5-[(E)-(イソブチルヒドラゾノ)メチル]インドリン-2-オン(154.0mg;98%)を黄色の固体として得、精製せずに次の工程で用いた。LC/MS(方法b):Rt=3.37分;MS:m/z=288[M+H]+
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例50の工程D)(92.0mg;0.33mmol;1.00当量)および3,3-ジエチル-5-[(E)-(イソブチルヒドラゾノ)メチル]インドリン-2-オン(94.0mg;0.33mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン(110.0mg;63%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.72(s,1H);8.70(d,J=8.6Hz,1H);8.51(s,1H);8.44(s,1H);8.10(d,J=8.6Hz,1H);7.78(d,J=7.8Hz,1H);7.67(s,1H);7.02(d,J=8.1Hz,1H);4.25(d,J=7.5Hz,2H);2.25(m,1H);1.81(m,4H);0.97(d,J=6.6Hz,6H);0.57(t,J=7.3Hz,6H)
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン(48.0mg;0.09mmol;1.00当量)を出発物質として、粗5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン(95.0mg;定量的)を褐色のオイルとして得、さらに精製せずに次の工程で用いた。LC/MS(方法C):Rt=2.08分;MS:m/z=579[M+H]+
実施例62の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン(95mg;0.16mmol;1当量)を出発物質として、[3-[[(E)-(3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-5-イル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(19mg;23%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.72(s,1H);8.78(d,J=8.0Hz,1H);8.64(s,2H);8.51(s,1H);8.33(s,1H);8.20(d,J=8.0Hz,1H);7.78(d,J=8.0Hz,1H);7.71(s,1H);7.03(d,J=8.0Hz,1H);4.27(d,J=7.7Hz,2H);2.27(m,1H);1.80(m,4H);0.98(d,J=6.6Hz,6H);0.59(t,J=7.2Hz,6H).mp:267-270℃
工程A:5’-ブロモスピロ[シクロプロパン-1,3’-イソインドリン]-1’-オン
アルゴン雰囲気下、4-ブロモ-2-シアノ安息香酸メチル(800.0mg;3.33mmol;1.00当量)をチタン(IV)イソプロポキシド(1.10mL;3.67mmol;1.10当量)の乾燥ジエチルエーテル(16mL)溶液と合わせ、臭化エチルマグネシウム(2.22mL;3Mジエチルエーテル溶液;6.67mmol;2.00当量)を室温で加えた。2時間撹拌した後、反応液を1N HCl(2mL)で反応停止し、DCMで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよびn-ヘプタンの混合物で再結晶化して、5’-ブロモスピロ[シクロプロパン-1,3’-イソインドリン]-1’-オン(385.0mg;49%)を得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.92(s,1H);7.74(d,J=7.7Hz,1H);7.58(d,J=7.7Hz,1H);7.23(s,1H);1.65(t,J=6.6Hz,2H);1.47(t,J=6.6Hz,2H)
実施例20の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。5’-ブロモスピロ[シクロプロパン-1,3’-イソインドリン]-1’-オン(120.0mg;0.50mmol;1.00当量)を出発物質として、1’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-イソインドリン]-5’-カルバルデヒド(100.0mg;定量的)を黄色のオイルとして得た。LC/MS(方法B):Rt=1.64分;MS:m/z=188[M+H]+
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B)(45.0mg;0.21mmol;1.00当量)および1’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-イソインドリン]-5’-カルバルデヒド(100.0mg;0.27mmol;1.28当量)を出発物質として、5’-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]スピロ[シクロプロパン-1,3’-イソインドリン]-1’-オン(5.0mg;5%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.89(s,1H);8.82(d,J=7.6Hz,1H);8.54(s,1H);8.10(d,J=7.6Hz,1H);7.93(m,4H);7.69(s,1H);3.81(s,3H);1.53(br s,4H).mp:>300℃
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B)(150.0mg;0.71mmol;1.00当量)および市販の3-(ジメチルアミノ)-4-フルオロ-ベンズアルデヒド(131.8mg;0.79mmol;1.11当量)を出発物質として、N-[(E)-[3-(ジメチルアミノ)-4-フルオロ-フェニル]メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(28.0mg;11%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.87(m,1H);8.44(s,1H);8.09(m,1H);7.90(m,2H);7.46(dd,J=2.0Hz,J=9.0Hz,1H);7.39(ddd,J=2.0Hz,J=4.5,J=8.3Hz,1H);7.29(dd,J=8.3Hz,J=13.1Hz,1H);3.78(s,3H);2.89(s,3H);2.88(s,3H).mp:181-187℃
実施例51と同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(実施例63の工程B)(3.00g;5.82mmol;1.00当量)を出発物質として、3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-オール(360.0mg;15%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.25(br s,1H);8.61(d,J=8.8Hz,1H);8.48(s,1H);7.63(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.46(ddd,J=2.0Hz,J=4.6Hz,J=8.4Hz,1H);7.40(dd,J=8.4Hz,J=11.0Hz,1H);7.29(d,J=2.2Hz,1H);7.20(dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz,1H);4.22(d,J=7.7Hz,2H);3.96(s,3H);2.24(m,J=6.6Hz,1H);0.97(d,J=6.8Hz,6H).mp:245℃
炭酸カリウム(475.0mg;3.44mmol;5.57当量)を3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-オール(実施例91)(250.0mg;0.62mmol;1.00当量)のACN(5.00ml)懸濁液に加え、混合物を室温で5分撹拌した。次いで、(ブロモメチル)ボロン酸ビス(イソプロピル)エステル(613.00mg;2.75mmol;4.46当量)を加え、完了するまで反応液を室温で撹拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、得られた固体を濾過し、pHが中性になるまで水で洗浄した。次いで、固体を分取LC/MS(カラム:Kinetex C18 21、20×150mm、5μm(phenomenex);流量:42ml/分;溶出:H2O、0.1%HCOOH/ACN、0.1%HCOOH;勾配:10%から100%ACN)により精製して、[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシメチルボロン酸(42.0mg;14%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.66(d,J=9.0Hz,1H);8.49(s,1H);8.17(s,2H);7.64(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.47(m,2H);7.41(dd,J=8.1Hz,J=11.0Hz,1H);7.34(dd,J=2.4Hz,J=9.0Hz,1H);4.23(d,J=7.7Hz,2H);3.96(s,3H);3.87(s,2H);2.25(m,J=6.8Hz,1H);0.97(d,J=6.6Hz,6H).mp:206℃
工程A:5-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例53の工程B)(1.70g;6.06mmol;1.00当量)およびN-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-2-メチル-プロパン-1-アミン(実施例40の工程A)(1.36g;6.06mmol;1.00当量)を出発物質として、5-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(1.30g;46%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.01(d,J=1.5Hz,1H);8.61(s,1H);8.11(dd,J=1.7Hz,J=8.1Hz,1H);8.08(dd,J=0.5Hz,J=8.1Hz,1H);7.67(m,1H);7.45(m,2H);4.28(d,J=7.8Hz,2H);4.01(s,3H);2.26(m,1H);0.98(d,J=6.6Hz,6H)
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(1.1g;2.35mmol;1当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(1.2g;定量的)を褐色の発泡体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.85(d,J=7.9Hz,1H);8.54(s,1H);8.17(dd,J=1.1Hz,J=8.0Hz,1H);8.09(s,1H);7.66(dd,J=2.0Hz,J=8.4Hz,1H);7.51(ddd,J=1.8Hz,J=4.8Hz,J=8.6Hz,1H);7.40(dd,J=8.4Hz,J=11.1Hz,1H);4.28(d,J=7.9Hz,2H);3.98(s,3H);2.27(m,1H);1.35(s,12H);0.99(d,J=6.6Hz,6H)
実施例51と同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(1.00g;1.94mmol;1.00当量)を出発物質として、3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-オール(500.0mg;64%)を褐色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.87(br s,1H);8.50(s,1H);8.19(d,J=2.0Hz,1H);7.86(d,J=8.4Hz,1H);7.65(dd,J=1.7Hz,J=8.5Hz,1H);7.42(m,2H);7.18(dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz,1H);4.23(d,J=7.7Hz,2H);3.97(s,3H);2.26(m,J=7.1Hz,1H);0.98(d,J=6.8Hz,6H).mp:235℃
実施例52と同じ手順を用いて化合物を調製した。3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-オール(50.0mg;0.12mmol;1.00当量)およびヨウ化エチル(45μl;0.18mmol;1.50当量)を出発物質として、5-エトキシ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(33.0mg;61%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.52(s,1H);8.36(d,J=2.4Hz,1H);8.00(d,J=8.4Hz,1H);7.66(dd,J=1.7Hz,J=8.5Hz,1H);7.43(m,3H);4.25(d,J=7.7Hz,2H);4.18(q,J=6.9Hz,2H);3.98(s,3H);2.26(m,J=7.3Hz,1H);1.35(t,J=6.9Hz,3H);0.98(d,J=6.6Hz,6H).mp:164℃
実施例62の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(実施例93の工程B)(100.0mg;0.19mmol;1.00当量)を出発物質として、[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]ボロン酸(32.0mg;37%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.31(s,1H);8.58(s,2H);8.53(s,1H);8.24(dd,J=0.9Hz,J=7.5Hz,1H);8.05(d,J=7.7Hz,1H);7.68(m,2H);7.37(dd,J=8.9Hz,J=11.1Hz,1H);4.28(d,J=7.9Hz,2H);3.95(s,3H),2.27(m J=7.1Hz,1H);0.99(d,J=6.8Hz,6H)
実施例92と同じ手順を用いて化合物を調製した。3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-オール(実施例93の工程C)(100.0mg;0.25mmol;1.00当量)を出発物質として、[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシメチルボロン酸(60.0mg;51%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.52(s,1H);8.36(d,J=2.4Hz,1H);8.16(s,2H);7.97(d,J=8.4Hz,1H);7.66(dd,J=1.8Hz,J=8.4Hz,1H);7.48(ddd,J=1.8Hz,J=4.4Hz,J=8.4Hz,1H);7.39(dd,J=8.4Hz,J=11.2Hz,1H);7.32(dd,J=2.3Hz,J=8.5Hz,1H);4.25(d,J=7.7Hz,2H);3.96(s,3H);3.79(s,2H);2.26(m,J=7.0Hz,1H);0.98(d,J=6.6Hz,6H).mp:210℃
工程A:3,3-ジエチル-5-ホルミル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例31の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-5-カルバルデヒド(実施例34の工程C)(3.29g;15.18mmol;1.00当量)を出発物質として、3,3-ジエチル-5-ホルミル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.24g;88%)を淡黄色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.96(s,1H);7.91(m,3H);1.86(m,4H);1.57(s,9H);0.53(m,6H)
イソブチルヒドラジン塩酸塩(785.0mg、6.30mmol、1.00当量)を3,3-ジエチル-5-ホルミル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.00g、6.30mmol、1.00当量)のEtOH(20.00mL)懸濁液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌してから、真空濃縮して、3,3-ジエチル-5-[(E)-(イソブチルヒドラゾノ)メチル]-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.33g;定量的)を得、さらに精製せずに次の工程で用いた。LC/MS(方法C):Rt=1.91分;MS:m/z=388[M+H]+
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例50の工程D)(507.0mg;1.81mmol;1.00当量)および3,3-ジエチル-5-[(E)-(イソブチルヒドラゾノ)メチル]-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.40g;1.81mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(391.0mg;34%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.70(d,J=8.7Hz,1H);8.56(s,1H);8.45(s,1H);8.12(d,J=8.7Hz,1H);7.92(s,2H);7.79(s,1H);4.27(d,J=7.4Hz,2H);2.28(m,1H);1.87(m,4H);1.59(s,9H);0.99(d,J=6.5Hz,6H);0.58(t,J=7.1Hz,6H)
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[(6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(387.0mg;0.61mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(185.0mg;44%)を黄色の固体として得た。LC/MS(方法F):Rt=2.18分;MS:m/z=679[M+H]+
実施例51と同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(690.0mg;1.02mmol;1.00当量)を出発物質として、3,3-ジエチル-5-[(E)-[(6-ヒドロキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(399.0mg;69%)を得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.59(d,J=8.6Hz,1H);8.08(s,1H);7.99(d,J=8.6Hz,1H);7.66(d,J=8.6Hz,1H);7.54(s,1H);7.44(s,1H);7.07(d,J=8.6Hz,1H);4.24(d,J=7.5Hz,2H);2.34(m,1H);2.05(m,2H);1.86(m,2H);1.26(s,9H);1.08(d,J=6.6Hz,6H);0.71(t,J=7.3Hz,6H)
実施例23の工程Iと同じ手順を用いて化合物を調製した。3,3-ジエチル-5-[(E)-[(6-ヒドロキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(85.0mg;0.15mmol;1.00当量)を出発物質として、3,3-ジエチル-5-[(E)-[(6-ヒドロキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]インドリン-2-オン(28.0mg;41%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.34(br s,1H);10.74(s,1H);8.60(d,J=8.7Hz,1H);8.46(s,1H);7.75(d,J=8.1Hz,1H);7.67(s,1H);7.31(d,J=2.1Hz,1H);7.15(dd,J=8.7Hz,J=2.1Hz,1H);7.03(d,J=8.1Hz,1H);4.22(d,J=7.5Hz,2H);2.23(m,1H);1.78(m,4H);0.97(d,J=6.6Hz,6H);0.59(t,J=7.2Hz,6H).mp:>300℃
工程A:5-[(E)-[(6-エトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例52と同じ手順を用いて化合物を調製した。3,3-ジエチル-5-[(E)-[(6-ヒドロキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例96の工程E)(100.0mg;0.18mmol;1.00当量)およびヨウ化エチル(21μl;0.26mmol;1.50当量)を出発物質として、5-[(E)-[(6-エトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(57.0mg;54%)を得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.63(d,J=8.6Hz,1H);8.48(s,1H);7.91(s,1H);7.87(s,1H);7.74(s,1H);7.59(d,J=2.1Hz,1H);7.29(dd,J=8.6Hz,J=2.1Hz,1H);4.20(m,4H);2.17(m,1H);1.83(m,4H);1.55(s,9H);1.34(t,J=6.9Hz,3H);0.93(d,J=6.6Hz,6H);0.55(t,J=7.3Hz,6H)
実施例23の工程Iと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[(6-エトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(55.0mg;0.09mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(6-エトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン(5.0mg;11%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.64(d,J=8.6Hz,1H);8.07(s,1H);7.72(s,1H);7.60(d,J=8.6Hz,1H);7.55(s,1H);7.41(d,J=2.1Hz,1H);7.08(dd,J=8.6Hz,J=2.1Hz,1H);7.02(d,J=8.6Hz,1H);4.20(m,4H);2.34(m,1H);1.94(m,4H);1.50(t,J=6.9Hz,3H);1.09(d,J=6.6Hz,6H);0.74(t,J=7.3Hz,6H).mp:280-281℃
工程A:3,3-ジエチル-5-[(E)-[イソブチル-(6-メトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例52と同じ手順を用いて化合物を調製した。3,3-ジエチル-5-[(E)-[(6-ヒドロキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例96の工程E)(100.0mg;0.18mmol;1.00当量)およびヨウ化メチル(16μl;0.26mmol;1.50当量)を出発物質として、3,3-ジエチル-5-[(E)-[イソブチル-(6-メトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(102.0mg;99%)を得た。LC/MS(方法D):Rt=2.91分;MS:m/z=583[M+H]+
実施例23の工程Iと同じ手順を用いて化合物を調製した。3,3-ジエチル-5-[(E)-[イソブチル-(6-メトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(102.0mg;0.14mmol;1.00当量)を出発物質として、3,3-ジエチル-5-[(E)-[イソブチル-(6-メトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)ヒドラゾノ]メチル]インドリン-2-オン(5.0mg;7%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.70(s,1H);8.70(d,J=8.8Hz,1H);8.47(s,1H);7.77(d,J=7.7Hz,1H);7.66(m,2H);7.34(dd,J=8.8Hz,J=2.3Hz,1H);7.02(d,J=8.0Hz,1H);4.24(d,J=7.3Hz,2H);3.96(s,3H);2.24(m,1H);1.80(m,4H);0.97(d,J=6.9Hz,6H);0.58(t,J=7.2Hz,6H).mp:242-243℃
工程A:3,3-ジエチル-5-[(E)-[イソブチル-(6-イソプロポキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例52と同じ手順を用いて化合物を調製した。3,3-ジエチル-5-[(E)-[(6-ヒドロキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例96の工程E)(100.0mg;0.18mmol;1.00当量)およびヨウ化イソプロピル(26μl;0.26mmol;1.50当量)を出発物質として、3,3-ジエチル-5-[(E)-[イソブチル-(6-イソプロポキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(59.0mg;55%)を得た。LC/MS(方法F):Rt=3.45分;MS:m/z=611[M+H]+
実施例23の工程Iと同じ手順を用いて化合物を調製した。3,3-ジエチル-5-[(E)-[イソブチル-(6-イソプロポキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(56.0mg;0.09mmol;1.00当量)を出発物質として、3,3-ジエチル-5-[(E)-[イソブチル-(6-イソプロポキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)ヒドラゾノ]メチル]インドリン-2-オン(5.0mg;11%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.63(d,J=8.9Hz,1H);8.06(s,1H);7.85(s,1H);7.59(d,J=8.1Hz,1H);7.55(s,1H);7.39(d,J=2.1Hz,1H);7.04(m,2H);4.71(m,1H);4.25(d,J=7.6Hz,2H);2.34(m,1H);1.94(m,4H);1.42(d,J=5.9Hz,6H);1.09(d,J=6.4Hz,6H);0.74(t,J=7.3Hz,6H).mp:293-294℃
工程A:酢酸4-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシ]ブチル
実施例52と同じ手順を用いて化合物を調製した。(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-オール(実施例91)(100.0mg;0.25mmol;1.00当量)および酢酸4-ブロモブチル(54μl;0.37mmol;1.50当量)を出発物質として、酢酸4-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシ]ブチル(85.1mg;66%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.67(d,J=8.9Hz,1H);8.50(s,1H);7.64(m,2H);7.46(ddd,J=2.0Hz,J=4.8Hz,J=8.4Hz,1H);7.40(m,2H);4.23(m,4H);4.08(t,J=6.1Hz,2H);3.96(s,3H);2.26(m,1H);2.00(s,3H);1.78(m,4H);0.97(d,J=6.8Hz,6H)
LiOH(20.6mg;0.49mmol;3.06当量)の水(3.00mL)溶液を酢酸4-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシ]ブチル(85.1mg;0.16mmol;1.00当量)のTHF(3.00mL)懸濁液に加え、反応液を室温で1時間30分撹拌した。次いで、これを1M HCl水溶液で酸性化し、濃縮した。残渣を水に取り込み、EtOAcで抽出した。得られた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を分取LC/MS(カラム:Kinetex C18 30×150mm、5μm(phenomenex);流量:42ml/分;溶出:H2O、0.1%HCOOH/ACN、0.1%HCOOH;勾配:10%から100%ACN)により精製して、4-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシ]ブタン-1-オール(12.6mg;16%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.67(d,J=8.8Hz,1H);8.50(s,1H);7.64(m,2H);7.47(ddd,J=2.0Hz,J=4.6Hz,J=8.4Hz,1H);7.41(m,2H);4.48(t,J=5.2Hz,1H);4.22(m,4H);3.96(s,3H);3.46(m,2H);2.25(m,J=7.0Hz,1H);1.79(m,2H);1.58(m,2H);0.97(d,J=6.8Hz,6H)
工程A:5-[(E)-[(5-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例53の工程B)(1.7g;6.06mmol;1.00当量)および3,3-ジエチル-5-[(E)-(イソブチルヒドラゾノ)メチル]-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例96の工程B)(1.40g;1.81mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[(5-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(884mg;54%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.02(s,1H);8.58(s,1H);8.09(m,2H);7.87(m,3H);4.27(d,J=7.5Hz,2H);3.58(m,1H);1.92(m,4H);1.59(s,9H);0.99(d,J=6.6Hz,6H);0.56(t,J=7.3Hz,6H)
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[(5-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(640.0mg;1.01mmol;1.00当量)を出発物質として、5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(478.0mg;70%)を白色の固体として得た。LC/MS(方法C):Rt=2.26分;MS:m/z=679[M+H]+
実施例51と同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[[1,1-ジオキソ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル]-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(500.0mg;0.74mmol;1.00当量)を出発物質として、3,3-ジエチル-5-[(E)-[(5-ヒドロキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(164.0mg;59%)を得た。LC/MS(方法F):Rt=2.15分;MS:m/z=569[M+H]+
粗生成物に対して実施例52と同じ手順、次いで実施例23の工程Iの手順を用いて化合物を調製した。3,3-ジエチル-5-[(E)-[(5-ヒドロキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(81.0mg;0.14mmol;1.00当量)およびヨウ化エチル(10μl;0.13mmol;0.9当量)を出発物質として、5-[(E)-[(5-エトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン(21.0mg;30%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.73(s,1H);8.49(s,1H);8.35(d,J=2.3Hz,1H);7.97(d,J=8.1Hz,1H);7.72(m,2H);7.38(dd,J=8.1Hz,J=2.3Hz,1H);7.00(d,J=8.5Hz,1H);4.21(m,4H);2.25(m,1H);1.77(m,4H);1.37(t,J=6.8Hz,3H);0.98(d,J=6.5Hz,6H);0.56(t,J=7.3Hz,6H).mp:228-230℃
工程A:6-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソプロピル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン
実施例21の工程Aと同じ手順を用いて、4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(372mg;2.41mmol;1.00当量)およびイソプロピルヒドラジン塩酸塩(267mg;2.41mmol;1.20当量)を出発物質として、中間体ヒドラゾンを調製した。次いで、ヒドラゾンを6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-オン(実施例50の工程C)(633mg;2.42mmol;1.00当量)と共にオキシ塩化リン(V)(5.7ml;60.36mmol;25.00当量)に混合し、この混合物を還流下で3時間撹拌した。次いで、オキシ塩化リン(V)を蒸発させ、残渣を水(30mL)に取り込んだ。得られた固体を濾過し、水(3回)、ACN(3回)で洗浄し、60℃で3時間真空乾燥した。次いで、これを事前に得たACN濾液と混合し、溶媒を蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテルに取り込み、濾過し、ジエチルエーテルで(3回)洗浄し、60℃で3時間真空乾燥して、6-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソプロピル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(545.0mg;48%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.71(s,1H);8.43(d,J=1.7Hz,1H);8.36(d,J=8.6Hz,1H);8.09(dd,J=1.8Hz,J=8.6Hz,1H);7.67(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.50(ddd,J=2.0Hz,J=4.5,J=8.4Hz,1H);7.42(dd,J=8.4Hz,J=11.1Hz,1H);5.16(sept.,J=6.9Hz,1H);3.95(s,3H);1.57(d,J=6.9Hz,6H)
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソプロピル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(220mg;0.48mmol;1.0当量)を出発物質として、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソプロピル-1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(96mg;40%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.71(s,1H);8.52(dd,J=0.8Hz,J=7.9Hz,1H);8.09(m,2H);7.69(dd,J=2.0Hz,J=8.4Hz,1H);7.52(ddd,J=2.0Hz,J=4.6Hz,J=8.4Hz,1H);7.42(dd,J=8.4Hz,J=11.1Hz,1H);5.18(sept.,J=6.9Hz,1H);3.96(s,3H);1.58(d,J=6.8Hz,6H);1.34(s,12H)
実施例62の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソプロピル-1,1-ジオキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(92.0mg;0.18mmol;1.00当量)を出発物質として、[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソプロピル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(20.0mg;24%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.71(s,1H);8.63(s,2H);8.45(d,J=8.1Hz,1H);8.32(s,1H);8.16(dd,J=1.0Hz,J=8.0Hz,1H);7.71(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.52(ddd,J=1.8Hz,J=4.6Hz,J=8.4Hz,1H);7.43(dd,J=8.4Hz,J=11.2Hz,1H);5.18(sept.,J=6.9Hz,1H);3.96(s,3H);1.57(d,J=6.8Hz,6H)
工程A:2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシ]酢酸tert-ブチル
実施例52と同じ手順を用いて化合物を調製した。3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-オール(実施例93の工程C)(200.0mg;0.49mmol;1.00当量)およびブロモ酢酸tert-ブチル(144μl;0.98mmol;2.00当量)を出発物質として、2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシ]酢酸tert-ブチル(220.0mg;86%)を黄色の固体として得た。LC/MS(方法A):Rt=2.61分;MS:m/z=520[M+H]+
実施例58の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシ]酢酸tert-ブチル(200.0mg;0.38mmol;1.00当量)を出発物質として、2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシ]酢酸(170.0mg;90%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.53(s,1H);8.37(d,J=2.4Hz,1H);8.01(d,J=8.4Hz,1H);7.66(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.46(ddd,J=2.0Hz,J=4.6Hz,J=8.4Hz,1H);7.40(m,2H);4.90(s,2H);4.25(d,J=7.9Hz,2H);3.96(s,3H);2.27(m,1H);0.98(d,J=6.6Hz,6H)
実施例58の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシ]酢酸(50.0mg;0.11mmol;1.00当量)およびアゼチジン(11μl;0.16mmol;1.50当量)を出発物質として、1-(アゼチジン-1-イル)-2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシ]エタノン(35.0mg;61%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.53(s,1H);8.36(d,J=2.4Hz,1H);8.03(d,J=8.4Hz,1H);7.66(dd,J=1.9Hz,J=8.3Hz,1H);7.46(ddd,J=2.0Hz,J=4.8,J=8.4Hz,1H);7.41(dd,J=8.4Hz,J=10.8Hz,1H);7.36(dd,J=2.4Hz,J=8.6Hz,1H);4.79(s,2H);4.25(d,J=7.7Hz,2H);4.19(t,J=7.7Hz,2H);3.96(s,3H);3.89(t,J=7.8Hz,2H);2.24(m,3H);0.98(d,J=6.8Hz,6H).mp:211℃
工程A:2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシ]酢酸tert-ブチル
実施例52と同じ手順を用いて化合物を調製した。(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-オール(実施例91)(300.0mg;0.74mmol;1.00当量)およびブロモ酢酸tert-ブチル(216μl;1.48mmol;2.00当量)を出発物質として、2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシ]酢酸tert-ブチル(350.0mg;91%)を黄色のオイルとして得た。LC/MS(方法A):Rt=2.65分;MS:m/z=520[M+H]+
実施例58の工程Bと同じ手順を用いて化合物を調製した。2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシ]酢酸tert-ブチル(300.0mg;0.58mmol;1.00当量)を出発物質として、2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシ]酢酸(266.0mg;94%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.68(d,J=8.8Hz,1H);8.50(s,1H);7.67(d,J=2.4Hz,1H);7.63(dd,J=1.8Hz,J=8.6Hz,1H);7.48(ddd,J=1.8Hz,J=4.6Hz,J=8.4Hz,1H);7.41(m,2H);4.98(s,2H);4.24(d,J=7.7Hz,2H);3.96(s,3H);2.26(m,1H);0.98(d,J=6.6Hz,6H)
実施例58の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシ]酢酸(50.0mg;0.11mmol;1.00当量)および塩化アンモニウム(57.7mg;1.08mmol;10.00当量)を出発物質として、2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシ]アセトアミド(33.0mg;63%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.69(d,J=9.0Hz,1H);8.51(s,1H);7.65(m,2H);7.61(d,J=2.4Hz,1H);7.48(m,2H);7.42(m,2H);4.71(s,2H);4.24(d,J=7.7Hz,2H);3.97(s,3H);2.25(m,J=6.9Hz,1H);0.97(d,J=6.6Hz,6H).mp:112℃
実施例52と同じ手順を用いて化合物を調製した。3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-オール(実施例93の工程C)(150.0mg;0.37mmol;1.00当量)および2-クロロ-N-メチルアセトアミド(79.6mg;0.74mmol;2.00当量)を出発物質として、2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシ]-N-メチル-アセトアミド(14.0mg;8%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.54(s,1H);8.43(d,J=2.4Hz,1H);8.15(br q,J=4.5Hz,1H);8.03(d,J=8.4Hz,1H);7.68(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.49(ddd,J=2.0Hz,J=4.4Hz,J=8.1Hz,1H);7.41(dd,J=8.5Hz,J=11.1Hz,1H);7.37(dd,J=2.4Hz,J=8.6Hz,1H);4.69(s,2H);4.26(d,J=7.9Hz,2H);3.96(s,3H);2.64(d,J=4.6Hz,3H);2.27(m,1H);0.98(d,J=6.8Hz,6H)
実施例68と同じ手順を用いて化合物を調製した。[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシメチルボロン酸(実施例92)(100.0mg;0.22mmol;1.00当量)を出発物質として、2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシメチル]-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(50.0mg;40%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.68(d,J=8.8Hz,1H);8.50(s,1H);7.75(d,J=2.2Hz,1H);7.64(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.48(m,2H);7.40(dd,J=8.4Hz,J=11.0Hz,1H);4.35(d,J=17.2Hz,2H);4.24(d,J=7.7Hz,2H);4.13(d,J=17.2Hz,2H);3.97(s,3H);3.84(s,2H);3.00(s,3H);2.25(m,1H);0.97(d,J=6.8Hz,6H).mp:169℃
4-フルオロ-3-(メチルスルファニル)ベンズアルデヒド(150.0mg;0.88mmol;1.00当量)および2-メチルプロピルヒドラジン塩酸塩(120.8mg;0.97mmol;1.10当量)を室温で共にTHF(4.00mL)に混合し、中間体ヒドラゾンの形成が完了するまで30分撹拌した。次いで、3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例1の工程A)(159.9mg;0.79mmol;0.90当量)を加え、反応液を還流下で1時間30分撹拌した。次いで、反応液を室温まで冷却し、THFを蒸発させた。残渣をEtOHに取り込み、得られた固体を濾過し、EtOHで2回洗浄し、真空乾燥して、N-[(E)-(4-フルオロ-3-メチルスルファニル-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(206.4mg;57%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.81(m,1H);8.56(s,1H);8.09(m,1H);7.88(m,3H);7.73(ddd,J=2.1Hz,J=5.0Hz,J=8.5Hz,1H);7.40(dd,J=8.4Hz,J=10.1Hz,1H);4.27(d,J=7.8Hz,2H);2.61(s,3H);2.28(td,J=6.9Hz,J=13.7Hz,1H);0.99(d,J=6.8Hz,6H)
実施例107と同じ手順を用いて化合物を調製した。4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(63.0mg;0.41mmol;1.00当量)、3-ヒドラジニル-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(76.0mg;0.49mmol;1.20当量)、および3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例1の工程A)(65.0mg;0.32mmol;0.78当量)を出発物質として、3-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]アミノ]-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール(23.0mg;17%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.77(d,J=7.8Hz,1H);8.37(s,1H);7.99(d,J=7.4Hz,1H);7.71(m,2H);7.41(d,J=7.8Hz,1H);7.22(m,2H);4.31(s,2H);3.98(s,3H);3.36(d,J=5.7Hz,2H);3.19(m,1H);1.08(s,6H).mp:207-208℃
工程A:4-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ペンタンアミド
市販の4-クロロペンタノイルクロリド(40g;258.03mmol;1.00当量)およびO,Nジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(27.69g;283.87mmol;1.10当量)をDCM(480mL)に加えた0℃の懸濁液に、ピリジン(48.0mL;593.47mmol;2.30当量)のDCM(200mL)溶液を温度を10℃未満に保ちつつ20分間加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで一晩室温に戻した。次いで、混合物を1N HCl(500mL)水溶液、飽和NaHCO3水溶液(500mL)、および塩水(500mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮して、4-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ペンタンアミド(42.79g;92%)を無色のオイルとして得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ4.21(m,1H);3.67(s,3H);3.09(s,3H);2.55(t,J=7.3Hz,2H);1.99(m,1H);1.79(m,1H);1.48(d,J=6.4Hz,3H)
アルゴン下、火炎乾燥した1lの三首丸底フラスコ内で、2-フルオロ-5-ブロモアニソール(27.40g;133.64mmol;1.20当量)をTHF(200mL)で希釈し、混合物を-78℃まで冷却した。次いで、温度を-65℃未満に保ちつつ、n-ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液(98.0mL;1.6モル/L;156.8mmol;1.41当量)を20分間ゆっくり加え、反応液を-78℃で1時間撹拌した。次いで、4-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ペンタンアミド(20.00g;111.33mmol;1.00当量)のTHF(100mL)溶液をリチウム化種に25分間温度を-65℃未満に保ちつつゆっくりと加えた。次いで、反応液を-78℃で40分撹拌し、1N HCl(500mL)水溶液を加えて反応停止させた。混合物を室温まで戻し、EtOAc(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮して、4-クロロ-1-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)ペンタン-1-オン(32.50g;定量的;LC/MS純度:47%)を黄色の液体として得、さらに精製せずに次の工程で用いた。LC/MS(方法A):Rt=2.20分;MS:m/z=245[M+H]+
4-クロロ-1-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)ペンタン-1-オン(31.44g;60.39mmol;1.00当量)およびヒドラジン水和物(18.0mL;35%(w/w);198.56mmol;3.29当量)をEtOH(295mL)に溶解した。この混合物を還流下で1時間撹拌した。次いで、これを真空濃縮して、過剰なエタノールおよびヒドラジンを除去して、中間体である3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-6-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジンを淡黄色のガムとして得た。後者をオキシ塩化リン(V)(125.0mL;1324.74mmol;21.94当量)に溶解し、6-ブロモ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-オン(実施例50の工程C)(15.83g;60.40mmol;1.00当量)を加えた。この混合物を還流下で1時間撹拌してから、室温まで冷却し、氷(400mL)上に非常にゆっくりと注いだ。得られた固体を濾過し、水で(3回)洗浄し、真空乾燥した。最後に、これをジエチルエーテルで(3回)洗浄し、50℃で2時間真空乾燥して、6-ブロモ-3-[6-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-3-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジン-2-イル]-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(19.64g;70%;LCMS純度:75%)を褐色の固体として得、さらに精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.61(d,J=8.4Hz,1H);8.44(d,J=1.8Hz,1H);8.12(dd,J=1.9Hz,J=8.5Hz,1H);7.60(dd,J=2.0Hz,J=8.4Hz,1H);7.44(ddd,J=2.1Hz,J=4.6Hz,J=8.4Hz,1H);7.37(dd,J=8.4Hz,J=10.9Hz,1H);4.90(m,1H);3.94(s,3H);3.05(m,1H);2.79(m,1H);2.12(m,2H);1.32(d,J=6.8Hz,3H)
実施例50の工程Fと同じ手順を用いて化合物を調製した。6-ブロモ-3-[6-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-3-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジン-2-イル]-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(19.98g;42.85mmol;1.00当量)を出発物質として、3-[6-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-3-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジン-2-イル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(10.27g;43%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.76(dd,J=0.7Hz,J=7.8Hz,1H);8.10(m,2H);7.63(dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz,1H);7.47(ddd,J=2.1Hz,J=4.6Hz,J=8.6Hz,1H);7.38(dd,J=8.4Hz,J=11.1Hz,1H);4.92(m,1H);3.96(s,3H);3.06(m,1H);2.79(m,1H);2.14(m,2H);1.34(s,12H);1.16(s,3H)
実施例62の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。3-[6-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-3-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジン-2-イル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(10.27g;20.00mmol;1.00当量)を出発物質として、[3-[6-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-3-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジン-2-イル]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸(3.06g;35%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6+10%v/v D2O,400MHz):δ8.73(d,J=8.4Hz,1H);8.32(s,1H);8.19(dd,J=1.1Hz,J=7.9Hz,1H);7.63(dd,J=2.1Hz,J=8.5Hz,1H);7.46(ddd,J=2.2Hz,J=4.4Hz,J=8.6Hz,1H);7.38(dd,J=8.4Hz,J=11.0Hz,1H);4.93(m,1H);3.96(s,3H);3.02(m,1H);2.82(m,1H);2.13(m,2H);1.34(d,J=6.8Hz,3H).mp:315℃
工程A:4-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2,2-ジメチル-4-オキソ-ブタン酸
2-フルオロ-5-ブロモアニソール(1.00g;4.88mmol;1.00当量)および1,2-ジブロモエタン(0.23mL;2.68mmol;0.55当量)をTHF(10mL)に加えた溶液をアルゴン下、マグネシウム(0.59g;24.39mmol;5.00当量)のTHF(10mL)懸濁液に加えた。混合物を軽く還流させながら45分間加熱してから、0℃まで冷却し、2,2-ジメチルコハク酸無水物(0.56g;4.39mmol;0.90当量)を加えた。0℃で10分後、反応液を室温で一晩撹拌した。次いで、これを飽和NH4Cl水溶液で反応停止させ、EtOAcで(3回)抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(カラム:SiO2:25g、流量:25ml/分、勾配:85/15のシクロヘキサン/EtOAcから100%EtOAc)により精製して、4-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2,2-ジメチル-4-オキソ-ブタン酸(50.0mg;3%)を白色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.61(dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz,1H);7.52(ddd,J=2.2Hz,J=4.2Hz,J=8.3Hz,1H);7.13(dd,J=8.4Hz,J=10.6Hz,1H);3.94(s,3H);3.28(s,2H);1.36(s,6H)
4-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2,2-ジメチル-4-オキソ-ブタン酸(50.00mg;0.17mmol;1.00当量)をEtOH(1.00mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(16μL;0.33mmol;2.00当量)を加えた。反応液を還流下で3時間30分撹拌してから、乾燥するまで濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(カラム:SiO2:5g、流量:15ml/分、勾配:85/15のシクロヘキサン/EtOAcから50/50)により精製して、3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-5,5-ジメチル-1,4-ジヒドロピリダジン-6-オン(19.0mg;46%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.88(s,1H);7.51(dd,J=1.9Hz,J=8.7Hz,1H);7.29(m,2H);3.88(s,3H);2.84(s,2H);1.08(s,6H)
Q-Tube内で、LiAlH4(8.2mg;0.22mmol;3.00当量)を3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-5,5-ジメチル-1,4-ジヒドロピリダジン-6-オン(18.0mg;0.07モル;1.00当量)のTHF(360μL)溶液に加えた。反応液を還流下で1時間加熱してから、室温まで冷却し、DCMで希釈し、飽和Na2SO4水溶液で(3回)洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮して、3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-5,5-ジメチル-4,6-ジヒドロ-1H-ピリダジン(11.0mg;65%)を無色のオイルとして得、さらに精製せずに次の工程で用いた。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.43(dd,J=1.5Hz,J=8.9Hz,1H);7.02(m,2H);3.92(s,3H);2.82(t,J=1.2Hz,2H);2.27(t,J=1.2Hz,2H);1.05(s,6H)
実施例21の工程Bと同じ手順を用いて、3-クロロ-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(実施例1の工程A)(9.4mg;0.05mmol;1.00当量)および3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-5,5-ジメチル-4,6-ジヒドロ-1H-ピリダジン(11.0mg;0.05mmol;1.00当量)を出発物質として、化合物を調製した。粗生成物をクロマトグラフィー(カラム:SiO2:5g、流量:15ml/分、勾配:85/15のシクロヘキサン/EtOAcから50/50)により精製して、3-[6-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-3,5-ジヒドロピリダジン-2-イル]-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物(13.0mg;64%)を桃色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.78(dd,J=1.1Hz,J=8.0Hz,1H);7.92(m,1H);7.73(m,1H);7.65(dd,J=1.1Hz,J=8.0Hz,1H);7.45(dd,J=2.1Hz,J=8.1Hz,1H);7.25(tdd,J=2.2Hz,J=4.2Hz,J=8.5Hz,1H);7.19(dd,J=8.5Hz,J=10.5Hz,1H);3.97(s,3H);3.90(s,2H);2.56(s,2H);1.16(s,6H)
水素化ナトリウム(60%オイル分散体、7.33mg;0.18mmol;1.50当量)を3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(実施例28の工程F)(50.0mg;0.12mmol;1.00当量)のDMF(1.00mL)溶液に加えた。混合物を5分撹拌し、クロロメチルメチルエーテル(10μL;0.13mmol;1.10当量)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌してから、飽和NH4Cl水溶液を加えて反応停止させた。得られた析出物を濾過し、水で(3回)洗浄し、50℃で真空乾燥した。次いで、固体を分取LC/MS(カラム:Kinetex C18 21、20×150mm、5μm(phenomenex);流量:25ml/分;溶出:H2O、0.1%HCOOH/ACN、0.1%HCOOH;勾配:10%から100%ACN)により精製して、3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1-(メトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-オン(24.1mg;44%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.92(dd,J=0.9Hz,J=7.9Hz,1H);8.57(s,1H);8.11(m,1H);7.91(dt,J=1.1Hz,J=7.3Hz,1H);7.88(d,J=1.1Hz,1H);7.86(dt,J=1.3Hz,J=7.9Hz,1H);7.66(dd,J=1.4Hz,J=8.3Hz,1H);7.43(d,J=8.1Hz,1H);5.26(s,2H);4.94(quin,J=8.9Hz,1H);3.83(s,3H);3.27(s,3H);2.88(m,2H);2.40(m,2H);1.90(m,2H).mp:162-180℃
実施例111と同じ手順を用いて化合物を調製した。5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(実施例26の工程E)(250.0mg;0.63mmol;1.00当量)およびクロロメチルメチルエーテル(72μL;0.94mmol;1.50当量)を出発物質として、5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1-(メトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-オン(238.0mg;82%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.91(dd,J=1.3Hz,J=7.0Hz,1H);8.55(s,1H);8.11(dd,J=1.5Hz,J=6.8Hz,1H);7.89(m,2H);7.82(d,J=0.9Hz,1H);7.65(dd,J=1.2Hz,J=8.3Hz,1H);7.43(d,J=8.1Hz,1H);5.27(s,2H);4.72(sept.,J=7.0Hz,1H);3.81(s,3H);3.28(s,3H);1.54(d,J=7.0Hz,6H).mp:232℃
実施例111と同じ手順を用いて化合物を調製した。3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(実施例28の工程F)(100.0mg;0.24mmol;1.00当量)およびピバル酸クロロメチル(43μL;0.29mmol;1.20当量)を出発物質として、2,2-ジメチルプロパン酸[3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル(51.2mg;40%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.92(m,1H);8.55(s,1H);8.10(m,1H);7.88(m,3H);7.68(dd,J=1.2Hz,J=8.3Hz,1H);7.46(d,J=8.3Hz,1H);5.90(s,2H);4.93(quint.,J=8.9Hz,1H);3.82(s,3H);2.86(m,2H);2.41(m,2H);1.90(m,2H);1.12(s,9H).mp:245-265℃
実施例111と同じ手順を用いて化合物を調製した。3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(実施例28の工程F)(100.0mg;0.24mmol;1.00当量)および酪酸クロロメチル(37μL;0.29mmol;1.20当量)を出発物質として、ブタン酸[3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル(10.5mg;8%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.92(m,1H);8.56(s,1H);8.11(m,1H);7.89(m,3H);7.69(dd,J=1.3Hz,J=8.3Hz,1H);7.48(d,J=8.3Hz,1H);5.91(s,2H);4.93(m,1H);3.82(s,3H);2.86(m,2H);2.41(m,2H);2.32(t,J=7.3Hz,2H);1.90(m,2H);1.53(sext.,J=7.3Hz,2H);0.85(t,J=7.3Hz,3H)
実施例111と同じ手順を用いて化合物を調製した。3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(実施例28の工程F)(100.0mg;0.24mmol;1.00当量)および1-(クロロメトキシ)-2-メトキシ-エタン(34μL;0.29mmol;1.20当量)を出発物質として、3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1-(2-メトキシエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-オン(72.2mg;59%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.93(d,J=7.3Hz,1H);8.56(s,1H);8.11(m,1H);7.88(m,3H);7.66(dd,J=1.2Hz,J=8.3Hz,1H);7.43(d,J=8.3Hz,1H);5.32(s,2H);4.94(t,J=8.9Hz,1H);3.82(s,3H);3.61(dd,J=3.7Hz,J=5.7Hz,2H);3.42(m,2H);3.19(s,3H);2.87(dt,J=2.3,J=9.7Hz,2H);2.36(m,2H);1.91(m,2H).mp:161-172℃
実施例111と同じ手順を用いて化合物を調製した。3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(実施例28の工程F)(100.0mg;0.24mmol;1.00当量)およびクロロメチルエチルエーテル(28μL;0.29mmol;1.20当量)を出発物質として、3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1-(エトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-オン(60.5mg;53%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.92(m,1H);8.56(s,1H);8.13(m,1H);7.88(m,3H);7.70(m,1H);7.43(d,J=8.3Hz,1H);5.29(s,2H);4.93(m,1H);3.82(s,3H);3.52(q,J=6.9Hz,2H);2.86(m,2H);2.39(m,2H);1.90(m,2H);1.10(t,J=7.0Hz,3H).mp:119-142℃
実施例52と同じ手順を用いて化合物を調製した。3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(実施例28の工程F)(100.0mg;0.24mmol;1.00当量)および塩化(N,N-ジメチル)カルバモイルオキシメチル(40.3mg;0.29mmol;1.20当量)を出発物質として、N,N-ジメチルカルバミン酸[3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル(40.0mg;30%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ8.93(d,J=7.4Hz,1H);8.56(s,1H);8.11(d,J=6.9Hz,1H);7.89(m,3H);7.69(dd,J=1.0Hz,J=8.1Hz,1H);7.55(d,J=8.3Hz,1H);5.86(s,2H);4.93(quint.,J=8.9Hz,1H);3.82(s,3H);2.87(m,2H);2.83(s,3H);2.81(s,3H);2.39(m,2H);1.90(m,2H).mp:265℃
実施例1の工程Cと同じ手順を用いて化合物を調製した。1-(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-1-メチル-ヒドラジン(実施例1の工程B)(60.0mg;0.28mmol;1.00当量)および2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(39.7mg;0.31mmol;1.10当量)を出発物質として、N-メチル-N-[(E)-(2-メチルチアゾール-5-イル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(54.0mg;58%)を橙色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.72(m,1H);8.69(s,1H);8.12(s,1H);8.09(m,1H);7.91(m,2H);3.76(s,3H);2.76(s,3H).mp:248℃
6-ブロモ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(実施例63の工程A)(1.00g;2.14mmol;1.00当量)をトルエン(20.00mL)に懸濁させた。トリエチルアミン(297μL;2.14mmol;1.00当量)、亜リン酸ジエチル(353.9mg;2.56mmol;1.20当量)、および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(87.2mg;0.11mmol;0.05当量)を加え、混合物を90℃で一晩撹拌した。トルエンを除去し、残渣をDCMに取り込み、水で2回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(カラム:SiO2:50g、流量:50ml/分、勾配:70/30のシクロヘキサン/EtOAcから100%EtOAc)により精製して、6-ジエトキシホスホリル-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン(570.0mg;51%)を橙色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ8.97(dd,J=2.5Hz,J=8.2Hz,1H);8.57(s,1H);8.27(m,2H);7.67(dd,J=1.8Hz,J=8.4Hz,1H);7.54(ddd,J=1.9Hz,J=4.4Hz,J=8.4Hz,1H);7.40(dd,J=8.4Hz,J=11.1Hz,1H);4.29(d,J=7.7Hz,2H);4.12(m,4H);3.98(s,3H);2.28(m,J=6.9Hz,1H);1.27(t,J=7.0Hz,6H);0.99(d,J=6.6Hz,6H).mp:85℃
細胞に基づくTEAD-GAL4トランス活性化アッセイに対する化合物の効果
YAP-TEAD相互作用阻害剤を同定するために、全長TEAD1配列、全長YAP変異体(S127A、S397A)、およびルシフェラーゼ遺伝子レポーターを含むプラスミドを用いてHEK293細胞株(HEK293 GripTiteTM 293MSR(Invitrogen R795-07))に対して一過性トランス活性化アッセイを行った。SV40プロモーターがCMVプロモーターに置換されたpSG5骨格プラスミドにすべての発現コンストラクトを導入した。Gal4 DNA結合ドメイン(AA1-148)と融合した全長ヒトTEAD1 cDNAをpSG5_CMVにクローニングしてTEAD1(FL)_hum_pSG5Gal4_CMVを作製することにより、TEAD1コンストラクトを得た。また、全長YAP変異体(S127A、S397A)をpSG5_CMVにクローニングしてYAP(FL)_hum_pSG5_mutS127A_S397A_CMVを作製した。レポータープラスミドGAL4(5xRE)_TK(-105/+56)_pGL3-Basicは、pGL3-Basicベクターに挿入されたチミジンキナーゼ(TK)プロモーター(-105/+56)の上流にGAL4応答配列(5’-TCGGAGGACAGTACTCC-3’)を5コピー含んでいる。また、YAP-TEAD相互作用の遮断における本発明の化合物の選択性を評価するために、カウンタースクリーニングタンパク質-タンパク質相互作用トランス活性化アッセイを確立した。手短に言うと、2種類の他の発現プラスミド、すなわち、Gal4と融合したP53(AA72-390)を発現するpBD-P53、およびSV40大型T抗原(AA84-708、AgT)を発現するpAD-SV40Tを作製した。8%CO2の加湿雰囲気下、37℃でDMEM培地を用いてHEK293細胞を5×104細胞/ウェルで96ウェルプレート(アッセイプレート)に播種した。このDMEM培地は、4.5g/LのD-グルコース、10%高不活化(HI)ウシ胎児血清、1%Glutamax、1%非必須アミノ酸、および1%ピルビン酸ナトリウム、および0.5%ペニシリン/ストレプトマイシンを含んでいた。24時間後、トランスフェクション試薬としてJet-PEI(101B-010 Polyplus Transfection)を用い、製造者の指示(N/P=10)に従い、YAP/TEAD比=10(1ウェルあたり:50ngのYAP(FL)、5ngのTEAD(FL)、および50ngのレポータープラスミド)で遺伝子導入を行う。細胞遺伝子導入から6時間後、プレート(「アッセイプレート」)を1ウェルあたり100μlのPBSで洗浄し、DMEM(4.5g/LのD-グルコース、フェノールレッド不含、0.3%BSA、1%Glutamax、1%NEAA、1%ピルビン酸ナトリウム)中の片対数で0.1μMから30μMの化合物または対照として0.5%DMSOで細胞を処理した。24時間後、製造者の指示に従って100μlのSteady GloTMルシフェラーゼアッセイシステム(Promega E2550)を加えてからルシフェラーゼ活性を決定した。Envision装置を用いて発光を読み取って、細胞抽出物中のルシフェラーゼ活性を測定する。
NF2変異を有するNCI-H2052中皮腫細胞株でYAP-TEAD相互作用阻害剤の腫瘍細胞増殖阻害活性を評価した。この細胞株は、その変異状態と、YAP、TAZ、またはTEAD1-4に対してsiRNAが細胞増殖を阻害する能力とに基づいて選択された。また、コンフルエント状態でのYAPの核内移行も考慮した。これらの観察に基づき、YAPが明らかに核内にあり、siRNAを用いて細胞増殖阻害が観察される数種の「YAP依存性細胞」(NCI-H2052、SKOV-3、ACHN、A549)と、YAPが優先的に細胞質に局在し、siRNAを用いて細胞増殖の阻害が観察されない「YAP非依存性細胞」(SW620、Met-5a)とに分類することができた。透明な平底TC処理イメージングプレートを有する96ウェル黒色プレート(Falcon#353219)において血清を含む通常の培地(細胞株ごとにATCCから提案されているようなもの)に10000細胞/ウェルを蒔いた。翌日、この培地を1%血清を含む飢餓培地と交換した。飢餓培地で1日増殖させた後、細胞を化合物と共にインキュベートした。開始濃度は30μMとし、0.1μMまでDMSOおよび培地で段階希釈して、最終DMSO濃度を0.5%にした。次いで、細胞を3日間増殖させてから、EdU(Invitrogen、Molecular Probe)を最終濃度10μMで各ウェルに加え、細胞をインキュベーターに戻してさらに24時間置いた。飢餓培地を除去し、Hoechst色素を含む4%PFA100μlを各ウェルに加えて細胞を固定した。次いで、プレートを室温で15分間インキュベートし、PBSで2回洗浄し、0.3%BSAを含むトリトン-100を1ウェルあたり100μl加えて細胞を透過処理した。20分後、細胞をPBSで洗浄し、製造者の指示に従ってEdU検出を行った。ImageXpress Microを用いて画像を取得し、MetaXpressソフトウェア(Molecular Device)を用いて分析した。
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Claims (19)
- 下記式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
R1は、下記から選択されるアリール基であり、
(i)下記式の基
(iii)下記式の基
(iv)下記式の基
R13およびR14は、それぞれ独立してH、アルキル、シクロアルキル、およびアルキル-R8から選択され、R8はヒドロキシル、アルコキシル、アルコキシアルコキシル、-O-CO-アルキル、-CO-NR9R10、または-CF3であり、
(v)下記式の基
(vi)下記式の基
R2は、1つまたは2つのR8または-アリール-R8で置換されていてもよいアルキルであり、
R3、R4、R5、R6は、それぞれ独立してH、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ボロン酸もしくはボロン酸誘導体で置換されたアルコキシル、ヒドロキシカルボニル、アリール、-O-アリール、ボロン酸またはボロン酸誘導体、ホスホン酸またはホスホン酸誘導体、アルキル-R8、-O-アルキル-R8、-COOR11、-NO2、-NR9R10、または-CO-NR9R10であり、
R7はHまたはアルキルであるか、あるいは
R2とR7は共に結合して5または6員複素環を形成し、
R8は、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、-NR9R10、-CO-X-R11、-CN、-CF3、アリール、シクロアルキル、-O-アルキル-アルコキシル、-O-CO-アルキル、-CO-NR9R10、または-O-CO-NR9R10であり、
R9およびR10は、それぞれ独立してH、アルキル、または-CO-アルキルであるか、あるいは窒素原子と共に3~6員環基を形成し、
Xは-O-または-NR12-であり、
R11はHまたはアルキルであり、
R12はH、アルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Xが-NR12-である場合、R11とR12は共に結合して4~7員環基を形成する。 - R1は式(Ia)で表される基である、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-N-[2-(2-ピリジル)エチル]-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
N-[(E)-(3-エトキシ-4-フルオロ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
N-[(E)-(4-フルオロ-3-プロポキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
N-[(E)-(4-フルオロ-3-イソプロポキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
2-[5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-フルオロ-フェノキシ]エタノール;
N-[(E)-[4-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-フルオロ-ベンズアミド;
N-エチル-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソプロピル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
2-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]アミノ]エタノール;
N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-(2-メトキシエチル)-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
N-(2-エトキシエチル)-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
3-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]アミノ]プロパン-1-オール;
2-(クロロメチル)-3-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]アミノ]プロパン-1-オール;
N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-N-(2-フェニルエチル)-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-5-ニトロ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
N-[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]アセトアミド;
N3-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N3-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3,6-ジアミン;
3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-オール;
6-ベンジルオキシ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
5-エトキシ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-5-イソプロポキシ-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-5-フェノキシ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-5-(2-メトキシエトキシ)-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシ]-N,N-ジメチル-アセトアミド;
6-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
6-ジエトキシホスホリル-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
[3-[エチル-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
2-[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン;
2-[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン;
[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-(2-メトキシエチル)アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
N-[(E)-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
[3-[シクロブチルメチル-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
[5-フルオロ-3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
N-[(E)-(4-フルオロ-3-メチルスルファニル-フェニル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
N-[(E)-[3-(ジメチルアミノ)-4-フルオロ-フェニル]メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-オール;
[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシメチルボロン酸;
5-エトキシ-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]ボロン酸;
[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシメチルボロン酸;
4-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシ]ブタン-1-オール;
[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソプロピル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
1-(アゼチジン-1-イル)-2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシ]エタノン;
2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシ]アセトアミド;
2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-5-イル]オキシ]-N-メチル-アセトアミド;
2-[[3-[[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]オキシメチル]-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン;
N-[(E)-(4-フルオロ-3-メチルスルファニル-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
3-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]アミノ]-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール;
[3-[6-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-3-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリダジン-2-イル]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
3-[6-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-3,5-ジヒドロピリダジン-2-イル]-1,2-ベンゾチアゾール1,1-二酸化物;
6-ジエトキシホスホリル-N-[(E)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチレンアミノ]-N-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
およびこれら化合物の医薬的に許容される塩
から選択される請求項2の化合物。 - R1は式(Ic)で表される基である、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジメチル-インドリン-2-オン;
5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン;
5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-エチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン;
[3-[[(E)-(3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-5-イル)メチレンアミノ]-(2-メトキシエチル)アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
[3-[[(E)-(3,3-ジエチル-2-オキソ-インドリン-5-イル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
3,3-ジエチル-5-[(E)-[(6-ヒドロキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]インドリン-2-オン;
5-[(E)-[(6-エトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン;
3,3-ジエチル-5-[(E)-[イソブチル-(6-メトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)ヒドラゾノ]メチル]インドリン-2-オン;
3,3-ジエチル-5-[(E)-[イソブチル-(6-イソプロポキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)ヒドラゾノ]メチル]インドリン-2-オン;
5-[(E)-[(5-エトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジエチル-インドリン-2-オン;
およびこれら化合物の医薬的に許容される塩
から選択される請求項4の化合物。 - R1は式(Id)で表される基である、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-イソブチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン;
3-シクロプロピル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン;
3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-オン;
[3-[イソブチル-[(E)-(3-メチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
[3-[[(E)-(3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
[3-[[(E)-(3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
3-メチル-5-[(E)-[メチル-(5-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン;
[3-[イソブチル-[(E)-(3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
3-[[(E)-(3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-(2-メトキシエチル)アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-チオン;
[3-[エチル-[(E)-(3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
[3-[[(E)-(3-シクロブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-メチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
[3-[[(E)-(3-シクロブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-エチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
[3-[[(E)-(3-シクロブチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-(2-メトキシエチル)アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
[3-[エチル-[(E)-(3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
[3-[[(E)-(3-エチル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチレンアミノ]-イソブチル-アミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-6-イル]ボロン酸;
3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1-(メトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-オン;
5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-イソプロピル-1-(メトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-オン;
2,2-ジメチルプロパン酸[3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル;
ブタン酸[3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル;
3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1-(2-メトキシエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-オン;
3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-1-(エトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-オン;
N,N-ジメチルカルバミン酸[3-シクロブチル-5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-2-オキソ-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル;
およびこれら化合物の医薬的に許容される塩
から選択される請求項6の化合物。 - R1は式(Ie)で表される基である、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- N-[(E)-(2-アミノチアゾール-5-イル)メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
N-メチル-1,1-ジオキソ-N-[(E)-(2-ピロリジン-1-イルチアゾール-5-イル)メチレンアミノ]-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
N-メチル-N-[(E)-(2-モルホリノチアゾール-5-イル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
N-メチル-1,1-ジオキソ-N-[(E)-(2-フェニルチアゾール-5-イル)メチレンアミノ]-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
N-[(E)-[2-(アゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]メチレンアミノ]-N-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
N-メチル-N-[(E)-(2-メチルチアゾール-5-イル)メチレンアミノ]-1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-アミン;
およびこれら化合物の医薬的に許容される塩
から選択される請求項8の化合物。 - R1は式(If)で表される基である、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3-メチル-イソインドリン-1-オン;
5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジメチル-イソインドリン-1-オン;
5-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-エチル-ヒドラゾノ]メチル]-3,3-ジメチル-イソインドリン-1-オン;
5’-[(E)-[(1,1-ジオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-3-イル)-メチル-ヒドラゾノ]メチル]スピロ[シクロプロパン-1,3’-イソインドリン]-1’-オン;
およびこれら化合物の医薬的に許容される塩
から選択される請求項10の化合物。 - 薬剤として用いられる請求項1~15の一項の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- YAPが腫瘍細胞の核内に局在するがん適応症の治療薬であって、前記がんが、肺がん、甲状腺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、膵臓がん、食道がん、肝臓がん、乳がん、および皮膚がんから選択され、
前記治療薬が、請求項1~15の一項の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む治療薬。 - 請求項1~15の一項の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1~15の一項の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む悪性中皮腫の治療薬。
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