JP7162895B2 - Hiv予備免疫化および免疫療法 - Google Patents
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Description
この出願は、「HIV PRE-IMMUNIZATION AND IMMUNOTHERAPY」との表題の2016年7月8日に出願された米国仮特許出願第62/360,185号、「HIV PRE-IMMUNIZATION AND IMMUNOTHERAPY」との表題の2016年9月9日に出願された米国仮特許出願第62/385,864号、「HIV PRE-IMMUNIZATION AND IMMUNOTHERAPY」との表題の2016年10月17日に出願された米国仮特許出願第62/409,270号および「HIV PRE-IMMUNIZATION AND IMMUNOTHERAPY」との表題の2017年1月11日に出願されたPCT/US17/13019号(これらの開示は、参考として本明細書に援用される)に対する優先権を主張する。
AGGTATATTGCTGTTGACAGTGAGCGACTGTAAACTGAGCTTGCTCTACTGTGAAGCCACAGATGGGTAGAGCAAGCACAGTTTACCGCTGCCTACTGCCTCGGACTTCAAGGGGCTT(配列番号1)
と少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%のパーセント同一性を有するマイクロRNAを含む。諸実施形態では、少なくとも1つの遺伝子エレメントは配列番号1を含む。
CATCTCCATGGCTGTACCACCTTGTCGGGGGATGTGTACTTCTGAACTTGTGTTGAATCTCATGGAGTTCAGAAGAACACATCCGCACTGACATTTTGGTATCTTTCATCTGACCA(配列番号2)
と少なくとも80%、もしくは少なくとも85%、もしくは少なくとも90%、もしくは少なくとも95%のパーセント同一性、または
GGGCCTGGCTCGAGCAGGGGGCGAGGGATTCCGCTTCTTCCTGCCATAGCGTGG
TCCCCTCCCCTATGGCAGGCAGAAGCGGCACCTTCCCTCCCAATGACCGCGTCTTCGTCG(配列番号3)
と少なくとも80%、もしくは少なくとも85%、もしくは少なくとも90%、もしくは少なくとも95%のパーセント同一性を有するマイクロRNAを含む。諸実施形態では、少なくとも1つの遺伝子エレメントは、
配列番号2;または配列番号3
を含む。
AGGTATATTGCTGTTGACAGTGAGCGACTGTAAACTGAGCTTGCTCTACTGTGAAGCCACAGATGGGTAGAGCAAGCACAGTTTACCGCTGCCTACTGCCTCGGACTTCAAGGGGCTTCCCGGGCATCTCCATGGCTGTACCACCTTGTCGGGGGATGTGTACTTCTGAACTTGTGTTGAATCTCATGGAGTTCAGAAGAACACATCCGCACTGACATTTTGGTATCTTTCATCTGACCAGCTAGCGGGCCTGGCTCGAGCAGGGGGCGAGGGATTCCGCTTCTTCCTGCCATAGCGTGGTCCCCTCCCCTATGGCAGGCAGAAGCGGCACCTTCCCTCCCAATGACCGCGTCTTCGTC(配列番号31)
と少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%のパーセント同一性を有する配列を含む。諸実施形態では、マイクロRNAクラスターは、配列番号31を含む。
AGGTATATTGCTGTTGACAGTGAGCGACTGTAAACTGAGCTTGCTCTACTGTGAAGCCACAGATGGGTAGAGCAAGCACAGTTTACCGCTGCCTACTGCCTCGGACTTCAAGGGGCTT(配列番号1)
と少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%のパーセント同一性を有するマイクロRNAを含む。諸実施形態では、少なくとも1つの遺伝子エレメントは、配列番号1を含む。
CATCTCCATGGCTGTACCACCTTGTCGGGGGATGTGTACTTCTGAACTTGTGTTGAATCTCATGGAGTTCAGAAGAACACATCCGCACTGACATTTTGGTATCTTTCATCTGACCA(配列番号2)
と少なくとも80%、もしくは少なくとも85%、もしくは少なくとも90%、もしくは少なくとも95%のパーセント同一性、または
GGGCCTGGCTCGAGCAGGGGGCGAGGGATTCCGCTTCTTCCTGCCATAGCGTGG
TCCCCTCCCCTATGGCAGGCAGAAGCGGCACCTTCCCTCCCAATGACCGCGTCTTCGTCG(配列番号3)
と少なくとも80%、もしくは少なくとも85%、もしくは少なくとも90%、もしくは少なくとも95%のパーセント同一性を有するマイクロRNAを含む。諸実施形態では、少なくとも1つの遺伝子エレメントは、配列番号2;または配列番号3を含む。
AGGTATATTGCTGTTGACAGTGAGCGACTGTAAACTGAGCTTGCTCTACTGTGAAGCCACAGATGGGTAGAGCAAGCACAGTTTACCGCTGCCTACTGCCTCGGACTTCAAGGGGCTTCCCGGGCATCTCCATGGCTGTACCACCTTGTCGGGGGATGTGTACTTCTGAACTTGTGTTGAATCTCATGGAGTTCAGAAGAACACATCCGCACTGACATTTTGGTATCTTTCATCTGACCAGCTAGCGGGCCTGGCTCGAGCAGGGGGCGAGGGATTCCGCTTCTTCCTGCCATAGCGTGGTCCCCTCCCCTATGGCAGGCAGAAGCGGCACCTTCCCTCCCAATGACCGCGTCTTCGTC(配列番号31)
と少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%のパーセント同一性を有する配列を含む。諸実施形態では、マイクロRNAクラスターは、配列番号31を含む。
AGGTATATTGCTGTTGACAGTGAGCGACTGTAAACTGAGCTTGCTCTACTGTGAAGCCACAGATGGGTAGAGCAAGCACAGTTTACCGCTGCCTACTGCCTCGGACTTCAAGGGGCTT(配列番号1)
と少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%のパーセント同一性を有するマイクロRNAを含む。諸実施形態では、少なくとも1つの遺伝子エレメントは、配列番号1を含む。
CATCTCCATGGCTGTACCACCTTGTCGGGGGATGTGTACTTCTGAACTTGTGTTGAATCTCATGGAGTTCAGAAGAACACATCCGCACTGACATTTTGGTATCTTTCATCTGACCA(配列番号2)
と少なくとも80%、もしくは少なくとも85%、もしくは少なくとも90%、もしくは少なくとも95%のパーセント同一性、または
GGGCCTGGCTCGAGCAGGGGGCGAGGGATTCCGCTTCTTCCTGCCATAGCGTGG
TCCCCTCCCCTATGGCAGGCAGAAGCGGCACCTTCCCTCCCAATGACCGCGTCTTCGTCG(配列番号3)
と少なくとも80%、もしくは少なくとも85%、もしくは少なくとも90%、もしくは少なくとも95%のパーセント同一性を有するマイクロRNAを含む。諸実施形態では、少なくとも1つの遺伝子エレメントは、
配列番号2;または配列番号3を含む。
AGGTATATTGCTGTTGACAGTGAGCGACTGTAAACTGAGCTTGCTCTACTGTGAAGCCACAGATGGGTAGAGCAAGCACAGTTTACCGCTGCCTACTGCCTCGGACTTCAAGGGGCTTCCCGGGCATCTCCATGGCTGTACCACCTTGTCGGGGGATGTGTACTTCTGAACTTGTGTTGAATCTCATGGAGTTCAGAAGAACACATCCGCACTGACATTTTGGTATCTTTCATCTGACCAGCTAGCGGGCCTGGCTCGAGCAGGGGGCGAGGGATTCCGCTTCTTCCTGCCATAGCGTGGTCCCCTCCCCTATGGCAGGCAGAAGCGGCACCTTCCCTCCCAATGACCGCGTCTTCGTC(配列番号31)
と少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%のパーセント同一性を有する配列を含む。諸実施形態では、マイクロRNAクラスターは、配列番号31を含む。
本明細書では、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)疾患を処置および/または防止して機能的治癒を達成するための方法および組成物が開示される。本方法および組成物は、後述するように、組み込みレンチウイルス、非組み込みレンチウイルス、および関連するウイルスベクター技術を含む。
本明細書で別途定義されない限り、本開示との関連で使用される科学および技術用語は、当業者により一般的に理解されている意味を有するものとする。さらに、文脈により別途必要とされない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。概して、本明細書に記載される、細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学ならびにタンパク質および核酸の化学、およびハイブリダイゼーションに関連して使用される命名法、ならびにこれらの技術は、当技術分野で周知であり一般的に使用されているものである。特記なき限り、本開示の方法および技術は概して、当技術分野で周知であり、かつ本明細書随所で引用され、論じられる様々な一般的参考文献およびより具体的な参考文献に記載されている、従来の方法に従って行われる。例えば、Sambrook J.およびRussell D. Molecular Cloning:A Laboratory Manual、第3版、Cold Spring Harbor LaboratoryPress、Cold Spring Harbor、N.Y.(2000年)、Ausubelら、Short Protocols in MolecularBiology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology、Wiley, John & Sons, Inc.(2002年)、HarlowおよびLane Using Antibodies: A Laboratory Manual; Cold Spring HarborLaboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.(1998年)、およびColiganら、Short Protocols in Protein Science、Wiley,John & Sons, Inc.(2003年)を参照されたい。任意の酵素反応または精製技術は、製造元の仕様に従って、当技術分野で一般的に実行されるように、または本明細書に記載されるように行われる。本明細書に記載される、分析化学、合成有機化学、ならびに医薬品および製薬化学に関連して使用される命名法、ならびにこれらの検査手技および技術は、当技術分野で周知であり一般的に使用されているものである。
本明細書で使用される場合、「配列番号(SEQ ID NO)」という用語は、「配列番号(Sequence ID No)」という用語と同義である。
本明細書で詳述されるように、一態様では、HIVに感染した細胞を処置する方法が提供される。本方法は、概して、ex vivoで行われる、HIVに感染した被験体から単離された末梢血単核細胞(PBMC)を治療有効量の刺激剤と接触させるステップと、少なくとも1つの遺伝子エレメントをコードするウイルス送達系をPBMCにex vivoで形質導入するステップと、そのような形質導入を達成するために十分な期間にわたって、形質導入されたPBMCを培養するステップとを含む。諸実施形態では、形質導入されたPBMCは約1~約35日間培養される。諸実施形態では、本方法は、形質導入されたPBMCを被験体に注入するステップをさらに含む。諸実施形態では、被験体はヒトである。諸実施形態では、刺激剤は、ペプチドまたはペプチドの混合物であり、また諸実施形態では、gagペプチドを含む。さらなる実施形態では、刺激剤はワクチンを含む。諸実施形態では、ワクチンはHIVワクチンであり、さらなる実施形態では、HIVワクチンは、MVA/HIV62Bワクチンまたはそのバリアントである。諸実施形態では、ウイルス送達系はレンチウイルス粒子を含む。諸実施形態では、少なくとも1つの遺伝子エレメントは、ケモカイン受容体CCR5の産生を阻害することができる低分子RNAを含む。諸実施形態では、少なくとも1つの遺伝子エレメントは、HIV RNA配列をターゲティングすることができる少なくとも1つの低分子RNAを含む。他の実施形態では、少なくとも1つの遺伝子エレメントは、ケモカイン受容体CCR5の産生を阻害することができる低分子RNAと、HIV RNA配列をターゲティングすることができる少なくとも1つの低分子RNAとを含む。諸実施形態では、HIV RNA配列は、HIV Vif配列、HIV Tat配列、またはそれらのバリアントを含む。諸実施形態では、少なくとも1つの遺伝子エレメントは、マイクロRNAまたはshRNAのうちの少なくとも1つを含む。さらなる実施形態では、少なくとも1つの遺伝子エレメントは、マイクロRNAクラスターを含む。
配列番号31と少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、またはそれよりも高いパーセント同一性を有する配列を含む。諸実施形態では、マイクロRNAクラスターは、配列番号31を含む。
一般的に「HIV」とも呼ばれるヒト免疫不全ウイルスは、ヒトにおいて後天性免疫不全症候群(AIDS)を引き起こすレトロウイルスである。AIDSとは、免疫系の進行性不全が、生命を脅かす日和見感染およびがんを蔓延させる状態である。処置しなければ、HIV感染後の平均生存期間は、HIVサブタイプおよび宿主集団の遺伝的特質に応じて9~11年と推定される。HIVによる感染は、血液、精液、膣液、尿道球腺液(pre-ejaculate)、唾液、涙、リンパ液もしくは脳脊髄液、または母乳を含むがこれらに限定されない体液の移入、あるいは汚染された血液または組織産物の使用によって起こる。HIVは、感染した個体において遊離ウイルス粒子として存在する場合もあれば、感染した免疫細胞内に存在する場合もある。
ウイルスベクターは、疾患を治療または防止する目的で遺伝子構築物を宿主細胞に送達するために使用される。
歴史的に、ワクチンは、天然痘、ポリオ、麻疹、および黄熱病をはじめとする致命的な感染性疾患に対する対抗手段の主力であった。残念ながら、現在認可されているHIV用ワクチンはない。HIVウイルスは、免疫系から逃れる独特の方法を有し、ヒトの身体は、これに対して有効な免疫応答を確立することができないと思われる。結果として、科学者らは、HIVからの保護を提供するために何が必要かを明確に把握していない。
一態様では、本開示は、ウイルスベクターを使用してHIV疾患の機能的治癒を達成するための方法を提供する。本方法は、概して、HIV特異的CD4 T細胞の割合を増やすための免疫療法と、その後に必要に応じてHIVならびにCCR5およびCXCR4の阻害剤を送達するためのレンチウイルス形質導入とを含む。
様々な態様では、本開示は、感受性細胞へのHIVの侵入を阻害する遺伝子構築物を送達することができるレンチウイルスベクターを提供する。例として、本明細書による1つの作用機構は、感受性細胞へのウイルス進入速度を低減させるため、CCR5および/またはCXCR4ケモカイン受容体に対するmRNAレベルを低下させることである。
・ RSV(ラウス肉腫ウイルス末端反復配列(long terminal repeat))、
・ 5’LTR(染色体組み込み後にベクターの複製を防止するために切り詰めることができるHIV末端反復配列の一部分)、
・ Psi(パッケージング中のウイルス粒子へのベクターRNAゲノムの組み込みを可能にするパッケージングシグナル)、
・ RRE(Rev応答エレメントを付加すると、RNAを細胞の核から細胞質に動員することによって導入遺伝子からの発現を改善することができる)、
・ cPPT(宿主細胞染色体への導入遺伝子の組み込みの前に第二鎖DNA合成を促進するポリプリントラクト(poly purine tract))、
・ プロモーター(プロモーターは、組み込まれた導入遺伝子からのRNA転写を開始してマイクロRNAクラスター(または構築物の他の遺伝子エレメント)を発現し、一部の実施形態では、ベクターはEF-1プロモーターを使用し得る)、
・ 抗CCR5(宿主細胞因子CCR5のメッセンジャーRNAをターゲティングして細胞表面上のその発現を低減させるマイクロRNA)、
・ 抗Rev/Tat(HIVのRevコード領域とTatコード領域との間の接合部におけるHIVのゲノムRNAまたはメッセンジャーRNAをターゲティングするマイクロRNA。本出願では、miRNA Tatと呼称されるか、または同様の説明が与えられる場合がある)、
・ 抗Vif(Vifコード領域内のHIVのゲノムRNAまたはメッセンジャーRNAをターゲティングするマイクロRNA)、
・ WPRE(ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメントは、核のRNA輸送を促進するために使用され得るさらなるベクター成分である)、および
・ デルタU3 3’LTR(ベクターの安全性を改善するためにU3領域の一部分を欠失させた、HIVの3’末端反復配列の改変バージョン)。
本明細書の様々な態様および実施形態に従うレンチウイルスビリオン(粒子)は、ビリオン(ウイルス粒子)を産生するために必要なウイルスタンパク質をコードするベクター系によって発現される。様々な実施形態では、逆転写および組み込みのための、プロモーターに作動可能に連結した、レンチウイルスpolタンパク質をコードする核酸配列を含有する1つのベクターが提供される。別の実施形態では、polタンパク質は、複数のベクターによって発現される。他の実施形態では、ウイルスカプシドを形成するための、プロモーターに作動可能に連結した、レンチウイルスGagタンパク質をコードする核酸配列を含有するベクターが提供される。諸実施形態では、このgag核酸配列は、pol核酸配列の少なくとも一部とは別個のベクター上にある。他の実施形態では、gag核酸は、polタンパク質をコードする全てのpol核酸配列とは別個のベクター上にある。
様々な態様では、本発明は、機能的治癒の達成するためのHIV処置の成功を決定するためのバイオアッセイを含む。これらのアッセイは、患者における形質導入されたHIV特異的なCD4 T細胞の頻度を測定することにより、開示されている免疫化および処置の方法の有効度を測定するための方法を提供する。HIV特異的CD4 T細胞が認識可能である。なぜなら、とりわけ、これらが増殖し、細胞表面マーカーの組成を変更し、リン酸化を含むシグナル伝達経路を誘導し、かつ/あるいは、サイトカイン、ケモカイン、カスパーゼ、リン酸化シグナル伝達分子、または他の細胞質および/もしくは核成分であり得る特定のマーカータンパク質を発現するからである。特定の応答するCD4 T細胞は、例えば、フローサイトメトリーソーティング、磁性ビーズ分離、または抗原特異的CD4 T細胞の単離の他の認識されている方法を使用したHIV特異的細胞のソーティングを可能にする、標識されたモノクローナル抗体またはmRNA配列の特異的なin situ増幅を使用して認識される。単離されたCD4 T細胞を試験すると、組み込まれた治療用レンチウイルスを有する細胞の頻度が決定される。質量分析、PCR、ELISAまたは抗体染色と併せた個々の細胞のマイクロ流体分離を含む単一細胞試験法を使用して、HIVに対する応答性および組み込まれた治療用レンチウイルスの存在を確認することもできる。
開示されている方法および組成物は、HIV+患者をその疾患の様々な段階で処置するために使用され得る。したがって、投薬レジメンは、患者の状態および投与方法に基づいて異なり得る。
様々な実施形態では、T細胞などの細胞がHIV感染患者から得られ、培養される。培養は、マルチウェルプレートにて馴化培地(「CM」)を含む培養培地中で行われ得る。上清p24gagのレベル(「p24」)およびウイルスRNAレベルが標準的手段によって評価され得る。CM培養細胞が1ng/ml未満の上清p24レベルのピークを有する患者は、さらなる抗ウイルス剤の使用ありまたはなしのCMにおける大規模なT細胞の拡大増殖に好適な患者であり得る。さらに、異なる薬物または目的の薬物の組み合わせを異なるウェルに加えてよく、試料中のウイルスレベルに対する影響を標準的手段によって評価することができる。適度なウイルス抑制をもたらす薬物の組み合わせは、治療上有用な組み合わせである。特定の被験体に関する適度なウイルス抑制を構成するものが何かを決定することは、適格な技師の能力の範囲内である。ウイルスの拡大増殖を制限することにおける目的の薬物の有効性を試験するために、抗CD3抗体などのさらなる因子を培養物に添加してウイルス産生を刺激してもよい。当技術分野で公知のHIV感染細胞試料の培養方法とは異なり、CMでは2か月超の期間にわたるT細胞の培養が可能であり、これにより、長期の薬物有効性をアッセイする有効な系がもたらされる。
図3(直鎖形態)および図4(環状化形態)にまとめたようにレンチウイルスベクター系を開発した。まず図3の上部を参照すると、左から右に、次のエレメント:ハイブリッド5’末端反復配列(RSV/5’LTR)(配列番号34~35)、Psi配列(RNAパッケージング部位)(配列番号36)、RRE(Rev応答エレメント)(配列番号37)、cPPT(ポリプリントラクト)(配列番号38)、EF-1αプロモーター(配列番号4)、miR30CCR5(配列番号1)、miR21Vif(配列番号2)、miR185Tat(配列番号3)、ウッドチャック転写後調節エレメント(WPRE)(配列番号32または80)、およびΔU3 3’LTR(配列番号39)を有する代表的な治療用ベクターをデザインし産生した。図3で詳述されている治療用ベクターは、本明細書ではAGT103とも呼ばれる。
材料および方法:
ヘルパープラスミドの構築:Gag、Pol、およびインテグラーゼ遺伝子を含有するpNL4-3 HIVプラスミド(NIH Aids Reagent Program)からのDNA断片の初回PCR増幅によってヘルパープラスミドを構築した。pCDNA3プラスミド(Invitrogen)の同じ部位に挿入するために使用され得る、EcoRIおよびNotI制限部位を有する断片を増幅するためのプライマーをデザインした。フォワードプライマーは(5’-TAAGCAGAATTC ATGAATTTGCCAGGAAGAT-3’)(配列番号81)であり、リバースプライマーは(5’-CCATACAATGAATGGACACTAGGCGGCCGCACGAAT-3’)(配列番号82)であった。Gag、Pol、インテグラーゼ断片の配列は次の通りであった。
GAATTCATGAATTTGCCAGGAAGATGGAAACCAAAAATGATAGGGGGAATTGGAGGTTTTATCAAAGTAAGACAGTATGATCAGATACTCATAGAAATCTGCGGACATAAAGCTATAGGTACAGTATTAGTAGGACCTACACCTGTCAACATAATTGGAAGAAATCTGTTGACTCAGATTGGCTGCACTTTAAATTTTCCCATTAGTCCTATTGAGACTGTACCAGTAAAATTAAAGCCAGGAATGGATGGCCCAAAAGTTAAACAATGGCCATTGACAGAAGAAAAAATAAAAGCATTAGTAGAAATTTGTACAGAAATGGAAAAGGAAGGAAAAATTTCAAAAATTGGGCCTGAAAATCCATACAATACTCCAGTATTTGCCATAAAGAAAAAAGACAGTACTAAATGGAGAAAATTAGTAGATTTCAGAGAACTTAATAAGAGAACTCAAGATTTCTGGGAAGTTCAATTAGGAATACCACATCCTGCAGGGTTAAAACAGAAAAAATCAGTAACAGTACTGGATGTGGGCGATGCATATTTTTCAGTTCCCTTAGATAAAGACTTCAGGAAGTATACTGCATTTACCATACCTAGTATAAACAATGAGACACCAGGGATTAGATATCAGTACAATGTGCTTCCACAGGGATGGAAAGGATCACCAGCAATATTCCAGTGTAGCATGACAAAAATCTTAGAGCCTTTTAGAAAACAAAATCCAGACATAGTCATCTATCAATACATGGATGATTTGTATGTAGGATCTGACTTAGAAATAGGGCAGCATAGAACAAAAATAGAGGAACTGAGACAACATCTGTTGAGGTGGGGATTTACCACACCAGACAAAAAACATCAGAAAGAACCTCCATTCCTTTGGATGGGTTATGAACTCCATCCTGATAAATGGACAGTACAGCCTATAGTGCTGCCAGAAAAGGACAGCTGGACTGTCAATGACATACAGAAATTAGTGGGAAAATTGAATTGGGCAAGTCAGATTTATGCAGGGATTAAAGTAAGGCAATTATGTAAACTTCTTAGGGGAACCAAAGCACTAACAGAAGTAGTACCACTAACAGAAGAAGCAGAGCTAGAACTGGCAGAAAACAGGGAGATTCTAAAAGAACCGGTACATGGAGTGTATTATGACCCATCAAAAGACTTAATAGCAGAAATACAGAAGCAGGGGCAAGGCCAATGGACATATCAAATTTATCAAGAGCCATTTAAAAATCTGAAAACAGGAAAGTATGCAAGAATGAAGGGTGCCCACACTAATGATGTGAAACAATTAACAGAGGCAGTACAAAAAATAGCCACAGAAAGCATAGTAATATGGGGAAAGACTCCTAAATTTAAATTACCCATACAAAAGGAAACATGGGAAGCATGGTGGACAGAGTATTGGCAAGCCACCTGGATTCCTGAGTGGGAGTTTGTCAATACCCCTCCCTTAGTGAAGTTATGGTACCAGTTAGAGAAAGAACCCATAATAGGAGCAGAAACTTTCTATGTAGATGGGGCAGCCAATAGGGAAACTAAATTAGGAAAAGCAGGATATGTAACTGACAGAGGAAGACAAAAAGTTGTCCCCCTAACGGACACAACAAATCAGAAGACTGAGTTACAAGCAATTCATCTAGCTTTGCAGGATTCGGGATTAGAAGTAAACATAGTGACAGACTCACAATATGCATTGGGAATCATTCAAGCACAACCAGATAAGAGTGAATCAGAGTTAGTCAGTCAAATAATAGAGCAGTTAATAAAAAAGGAAAAAGTCTACCTGGCATGGGTACCAGCACACAAAGGAATTGGAGGAAATGAACAAGTAGATAAATTGGTCAGTGCTGGAATCAGGAAAGTACTATTTTTAGATGGAATAGATAAGGCCCAAGAAGAACATGAGAAATATCACAGTAATTGGAGAGCAATGGCTAGTGATTTTAACCTACCACCTGTAGTAGCAAAAGAAATAGTAGCCAGCTGTGATAAATGTCAGCTAAAAGGGGAAGCCATGCATGGACAAGTAGACTGTAGCCCAGGAATATGGCAGCTAGATTGTACACATTTAGAAGGAAAAGTTATCTTGGTAGCAGTTCATGTAGCCAGTGGATATATAGAAGCAGAAGTAATTCCAGCAGAGACAGGGCAAGAAACAGCATACTTCCTCTTAAAATTAGCAGGAAGATGGCCAGTAAAAACAGTACATACAGACAATGGCAGCAATTTCACCAGTACTACAGTTAAGGCCGCCTGTTGGTGGGCGGGGATCAAGCAGGAATTTGGCATTCCCTACAATCCCCAAAGTCAAGGAGTAATAGAATCTATGAATAAAGAATTAAAGAAAATTATAGGACAGGTAAGAGATCAGGCTGAACATCTTAAGACAGCAGTACAAATGGCAGTATTCATCCACAATTTTAAAAGAAAAGGGGGGATTGGGGGGTACAGTGCAGGGGAAAGAATAGTAGACATAATAGCAACAGACATACAAACTAAAGAATTACAAAAACAAATTACAAAAATTCAAAATTTTCGGGTTTATTACAGGGACAGCAGAGATCCAGTTTGGAAAGGACCAGCAAAGCTCCTCTGGAAAGGTGAAGGGGCAGTAGTAATACAAGATAATAGTGACATAAAAGTAGTGCCAAGAAGAAAAGCAAAGATCATCAGGGATTATGGAAAACAGATGGCAGGTGATGATTGTGTGGCAAGTAGACAGGATGAGGATTAA(配列番号83)
TCTAGAATGGCAGGAAGAAGCGGAGACAGCGACGAAGAGCTCATCAGAACAGTCAGACTCATCAAGCTTCTCTATCAAAGCAACCCACCTCCCAATCCCGAGGGGACCCGACAGGCCCGAAGGAATAGAAGAAGAAGGTGGAGAGAGAGACAGAGACAGATCCATTCGATTAGTGAACGGATCCTTGGCACTTATCTGGGACGATCTGCGGAGCCTGTGCCTCTTCAGCTACCACCGCTTGAGAGACTTACTCTTGATTGTAACGAGGATTGTGGAACTTCTGGGACGCAGGGGGTGGGAAGCCCTCAAATATTGGTGGAATCTCCTACAATATTGGAGTCAGGAGCTAAAGAATAGAGGAGCTTTGTTCCTTGGGTTCTTGGGAGCAGCAGGAAGCACTATGGGCGCAGCGTCAATGACGCTGACGGTACAGGCCAGACAATTATTGTCTGGTATAGTGCAGCAGCAGAACAATTTGCTGAGGGCTATTGAGGCGCAACAGCATCTGTTGCAACTCACAGTCTGGGGCATCAAGCAGCTCCAGGCAAGAATCCTGGCTGTGGAAAGATACCTAAAGGATCAACAGCTCCTAGATCTTTTTCCCTCTGCCAAAAATTATGGGGACATCATGAAGCCCCTTGAGCATCTGACTTCTGGCTAATAAAGGAAATTTATTTTCATTGCAATAGTGTGTTGGAATTTTTTGTGTCTCTCACTCGGAAGGACATATGGGAGGGCAAATCATTTAAAACATCAGAATGAGTATTTGGTTTAGAGTTTGGCAACATATGCCATATGCTGGCTGCCATGAACAAAGGTGGCTATAAAGAGGTCATCAGTATATGAAACAGCCCCCTGCTGTCCATTCCTTATTCCATAGAAAAGCCTTGACTTGAGGTTAGATTTTTTTTATATTTTGTTTTGTGTTATTTTTTTCTTTAACATCCCTAAAATTTTCCTTACATGTTTTACTAGCCAGATTTTTCCTCCTCTCCTGACTACTCCCAGTCATAGCTGTCCCTCTTCTCTTATGAAGATCCCTCGACCTGCAGCCCAAGCTTGGCGTAATCATGGTCATAGCTGTTTCCTGTGTGAAATTGTTATCCGCTCACAATTCCACACAACATACGAGCCGGAAGCATAAAGTGTAAAGCCTGGGGTGCCTAATGAGTGAGCTAACTCACATTAATTGCGTTGCGCTCACTGCCCGCTTTCCAGTCGGGAAACCTGTCGTGCCAGCGGATCCGCATCTCAATTAGTCAGCAACCATAGTCCCGCCCCTAACTCCGCCCATCCCGCCCCTAACTCCGCCCAGTTCCGCCCATTCTCCGCCCCATGGCTGACTAATTTTTTTTATTTATGCAGAGGCCGAGGCCGCCTCGGCCTCTGAGCTATTCCAGAAGTAGTGAGGAGGCTTTTTTGGAGGCCTAGGCTTTTGCAAAAAGCTAACTTGTTTATTGCAGCTTATAATGGTTACAAATAAAGCAATAGCATCACAAATTTCACAAATAAAGCATTTTTTTCACTGCATTCTAGTTGTGGTTTGTCCAAACTCATCAATGTATCTTATCAGCGGCCGCCCCGGG(配列番号84)
ACGCGTTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGACTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGGTCGAGGTGAGCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGTCGCTGCGTTGCCTTCGCCCCGTGCCCCGCTCCGCGCCGCCTCGCGCCGCCCGCCCCGGCTCTGACTGACCGCGTTACTCCCACAGGTGAGCGGGCGGGACGGCCCTTCTCCTCCGGGCTGTAATTAGCGCTTGGTTTAATGACGGCTCGTTTCTTTTCTGTGGCTGCGTGAAAGCCTTAAAGGGCTCCGGGAGGGCCCTTTGTGCGGGGGGGAGCGGCTCGGGGGGTGCGTGCGTGTGTGTGTGCGTGGGGAGCGCCGCGTGCGGCCCGCGCTGCCCGGCGGCTGTGAGCGCTGCGGGCGCGGCGCGGGGCTTTGTGCGCTCCGCGTGTGCGCGAGGGGAGCGCGGCCGGGGGCGGTGCCCCGCGGTGCGGGGGGGCTGCGAGGGGAACAAAGGCTGCGTGCGGGGTGTGTGCGTGGGGGGGTGAGCAGGGGGTGTGGGCGCGGCGGTCGGGCTGTAACCCCCCCCTGCACCCCCCTCCCCGAGTTGCTGAGCACGGCCCGGCTTCGGGTGCGGGGCTCCGTGCGGGGCGTGGCGCGGGGCTCGCCGTGCCGGGCGGGGGGTGGCGGCAGGTGGGGGTGCCGGGCGGGGCGGGGCCGCCTCGGGCCGGGGAGGGCTCGGGGGAGGGGCGCGGCGGCCCCGGAGCGCCGGCGGCTGTCGAGGCGCGGCGAGCCGCAGCCATTGCCTTTTATGGTAATCGTGCGAGAGGGCGCAGGGACTTCCTTTGTCCCAAATCTGGCGGAGCCGAAATCTGGGAGGCGCCGCCGCACCCCCTCTAGCGGGCGCGGGCGAAGCGGTGCGGCGCCGGCAGGAAGGAAATGGGCGGGGAGGGCCTTCGTGCGTCGCCGCGCCGCCGTCCCCTTCTCCATCTCCAGCCTCGGGGCTGCCGCAGGGGGACGGCTGCCTTCGGGGGGGACGGGGCAGGGCGGGGTTCGGCTTCTGGCGTGTGACCGGCGGGAATTC(配列番号85)
隣接するEcoRI制限部位を有する水疱性口内炎Indianaウイルス糖タンパク質(VSV-G)配列を、MWG Operonによって合成した。次いでこのDNA断片をEcoRI制限部位においてpCDNA3.1プラスミド(Invitrogen)に挿入し、CMV特異的なプライマーを使用したシーケンシングによって正しい方向を決定した。DNA配列は次の通りであった。
GAATTCATGAAGTGCCTTTTGTACTTAGCCTTTTTATTCATTGGGGTGAATTGCAAGTTCACCATAGTTTTTCCACACAACCAAAAAGGAAACTGGAAAAATGTTCCTTCTAATTACCATTATTGCCCGTCAAGCTCAGATTTAAATTGGCATAATGACTTAATAGGCACAGCCTTACAAGTCAAAATGCCCAAGAGTCACAAGGCTATTCAAGCAGACGGTTGGATGTGTCATGCTTCCAAATGGGTCACTACTTGTGATTTCCGCTGGTATGGACCGAAGTATATAACACATTCCATCCGATCCTTCACTCCATCTGTAGAACAATGCAAGGAAAGCATTGAACAAACGAAACAAGGAACTTGGCTGAATCCAGGCTTCCCTCCTCAAAGTTGTGGATATGCAACTGTGACGGATGCCGAAGCAGTGATTGTCCAGGTGACTCCTCACCATGTGCTGGTTGATGAATACACAGGAGAATGGGTTGATTCACAGTTCATCAACGGAAAATGCAGCAATTACATATGCCCCACTGTCCATAACTCTACAACCTGGCATTCTGACTATAAGGTCAAAGGGCTATGTGATTCTAACCTCATTTCCATGGACATCACCTTCTTCTCAGAGGACGGAGAGCTATCATCCCTGGGAAAGGAGGGCACAGGGTTCAGAAGTAACTACTTTGCTTATGAAACTGGAGGCAAGGCCTGCAAAATGCAATACTGCAAGCATTGGGGAGTCAGACTCCCATCAGGTGTCTGGTTCGAGATGGCTGATAAGGATCTCTTTGCTGCAGCCAGATTCCCTGAATGCCCAGAAGGGTCAAGTATCTCTGCTCCATCTCAGACCTCAGTGGATGTAAGTCTAATTCAGGACGTTGAGAGGATCTTGGATTATTCCCTCTGCCAAGAAACCTGGAGCAAAATCAGAGCGGGTCTTCCAATCTCTCCAGTGGATCTCAGCTATCTTGCTCCTAAAAACCCAGGAACCGGTCCTGCTTTCACCATAATCAATGGTACCCTAAAATACTTTGAGACCAGATACATCAGAGTCGATATTGCTGCTCCAATCCTCTCAAGAATGGTCGGAATGATCAGTGGAACTACCACAGAAAGGGAACTGTGGGATGACTGGGCACCATATGAAGACGTGGAAATTGGACCCAATGGAGTTCTGAGGACCAGTTCAGGATATAAGTTTCCTTTATACATGATTGGACATGGTATGTTGGACTCCGATCTTCATCTTAGCTCAAAGGCTCAGGTGTTCGAACATCCTCACATTCAAGACGCTGCTTCGCAACTTCCTGATGATGAGAGTTTATTTTTTGGTGATACTGGGCTATCCAAAAATCCAATCGAGCTTGTAGAAGGTTGGTTCAGTAGTTGGAAAAGCTCTATTGCCTCTTTTTTCTTTATCATAGGGTTAATCATTGGACTATTCTTGGTTCTCCGAGTTGGTATCCATCTTTGCATTAAATTAAAGCACACCAAGAAAAGACAGATTTATACAGACATAGAGATGAGAATTC(配列番号86)
材料および方法:
Revを含まないヘルパープラスミドの構築:
RREおよびウサギベータグロビンポリA配列を含有するDNA断片を挿入することにより、Revを含まないヘルパープラスミドを構築した。隣接するXbaIおよびXmaI制限部位を有するこの配列は、MWG Operonによって合成した。次いでこのRRE/ウサギポリAベータグロビン配列を、XbaIおよびXmaI制限部位においてヘルパープラスミドに挿入した。DNA配列は次の通りである。
TCTAGAAGGAGCTTTGTTCCTTGGGTTCTTGGGAGCAGCAGGAAGCACTATGGGCGCAGCGTCAATGACGCTGACGGTACAGGCCAGACAATTATTGTCTGGTATAGTGCAGCAGCAGAACAATTTGCTGAGGGCTATTGAGGCGCAACAGCATCTGTTGCAACTCACAGTCTGGGGCATCAAGCAGCTCCAGGCAAGAATCCTGGCTGTGGAAAGATACCTAAAGGATCAACAGCTCCTAGATCTTTTTCCCTCTGCCAAAAATTATGGGGACATCATGAAGCCCCTTGAGCATCTGACTTCTGGCTAATAAAGGAAATTTATTTTCATTGCAATAGTGTGTTGGAATTTTTTGTGTCTCTCACTCGGAAGGACATATGGGAGGGCAAATCATTTAAAACATCAGAATGAGTATTTGGTTTAGAGTTTGGCAACATATGCCATATGCTGGCTGCCATGAACAAAGGTGGCTATAAAGAGGTCATCAGTATATGAAACAGCCCCCTGCTGTCCATTCCTTATTCCATAGAAAAGCCTTGACTTGAGGTTAGATTTTTTTTATATTTTGTTTTGTGTTATTTTTTTCTTTAACATCCCTAAAATTTTCCTTACATGTTTTACTAGCCAGATTTTTCCTCCTCTCCTGACTACTCCCAGTCATAGCTGTCCCTCTTCTCTTATGAAGATCCCTCGACCTGCAGCCCAAGCTTGGCGTAATCATGGTCATAGCTGTTTCCTGTGTGAAATTGTTATCCGCTCACAATTCCACACAACATACGAGCCGGAAGCATAAAGTGTAAAGCCTGGGGTGCCTAATGAGTGAGCTAACTCACATTAATTGCGTTGCGCTCACTGCCCGCTTTCCAGTCGGGAAACCTGTCGTGCCAGCGGATCCGCATCTCAATTAGTCAGCAACCATAGTCCCGCCCCTAACTCCGCCCATCCCGCCCCTAACTCCGCCCAGTTCCGCCCATTCTCCGCCCCATGGCTGACTAATTTTTTTTATTTATGCAGAGGCCGAGGCCGCCTCGGCCTCTGAGCTATTCCAGAAGTAGTGAGGAGGCTTTTTTGGAGGCCTAGGCTTTTGCAAAAAGCTAACTTGTTTATTGCAGCTTATAATGGTTACAAATAAAGCAATAGCATCACAAATTTCACAAATAAAGCATTTTTTTCACTGCATTCTAGTTGTGGTTTGTCCAAACTCATCAATGTATCTTATCACCCGGG(配列番号87)
隣接するMfeIおよびXbaI制限部位を有するRSVプロモーターおよびHIV Rev配列を、MWG Operonにより、単一のDNA断片として合成した。次いでこのDNA断片を、CMVプロモーターが、RSVプロモーターに置き換えられているMfeIおよびXbaI制限部位においてpCDNA3.1プラスミド(Invitrogen)に挿入した。DNA配列は次の通りであった。
CAATTGCGATGTACGGGCCAGATATACGCGTATCTGAGGGGACTAGGGTGTGTTTAGGCGAAAAGCGGGGCTTCGGTTGTACGCGGTTAGGAGTCCCCTCAGGATATAGTAGTTTCGCTTTTGCATAGGGAGGGGGAAATGTAGTCTTATGCAATACACTTGTAGTCTTGCAACATGGTAACGATGAGTTAGCAACATGCCTTACAAGGAGAGAAAAAGCACCGTGCATGCCGATTGGTGGAAGTAAGGTGGTACGATCGTGCCTTATTAGGAAGGCAACAGACAGGTCTGACATGGATTGGACGAACCACTGAATTCCGCATTGCAGAGATAATTGTATTTAAGTGCCTAGCTCGATACAATAAACGCCATTTGACCATTCACCACATTGGTGTGCACCTCCAAGCTCGAGCTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCCCTCGAAGCTAGCGATTAGGCATCTCCTATGGCAGGAAGAAGCGGAGACAGCGACGAAGAACTCCTCAAGGCAGTCAGACTCATCAAGTTTCTCTATCAAAGCAACCCACCTCCCAATCCCGAGGGGACCCGACAGGCCCGAAGGAATAGAAGAAGAAGGTGGAGAGAGAGACAGAGACAGATCCATTCGATTAGTGAACGGATCCTTAGCACTTATCTGGGACGATCTGCGGAGCCTGTGCCTCTTCAGCTACCACCGCTTGAGAGACTTACTCTTGATTGTAACGAGGATTGTGGAACTTCTGGGACGCAGGGGGTGGGAAGCCCTCAAATATTGGTGGAATCTCCTACAATATTGGAGTCAGGAGCTAAAGAATAGTCTAGA(配列番号88)
この実施例の目的は、抗HIVレンチウイルスベクターを開発することであった。
これらの実験のために開発したベクターのすべてが必ずしも予想され得た通りに機能したとは限らないことに留意されたい。より具体的には、HIVに対するレンチウイルスベクターは、1)標的細胞表面上のHIV結合タンパク質(受容体)のレベルを低下させて初期のウイルスの付着および侵入を遮断する阻害性RNA、2)ウイルスTatタンパク質を隔離し、ウイルス遺伝子発現をトランス活性化するその能力を減少させる、HIV TAR配列の過剰発現、および3)HIVゲノム内の重要な保存配列を攻撃する阻害性RNAという、3つの主要な成分を含み得る。
AGTc120は、多量のCD4およびCCR5を安定に発現するHela細胞株である。LV-CMV-mCherry(CMV最初期プロモーターの制御下で発現される赤色蛍光タンパク質mCherry)またはAGT103/CMV-mCherryありまたはなしでAGTc120に形質導入を行った。mCherry蛍光タンパク質の遺伝子発現は、CMV(サイトメガロウイルス最初期プロモーター)発現カセットによって制御された。LV-CMV-mCherryベクターはマイクロRNAクラスターを欠いていたが、AGT103/CMV-mCherryは、CCR5、Vif、およびTatに対する治療用miRNAを発現した。
阻害性RNAのデザイン。Homo sapiensケモカイン受容体CCR5(CCR5、NC 000003.12)の配列を使用して、ヒト細胞においてCCR5レベルをノックダウンする潜在的なsiRNAまたはshRNA候補を検索した。Broad InstituteのプログラムまたはThermo ScientificのBLOCK-IT RNA iDesignerなどのsiRNAまたはshRNAデザインプログラムによって選択された候補から、潜在的なRNA干渉配列を選択した。shRNA配列を、RNAポリメラーゼIIIプロモーター、例えばH1、U6、または7SKのすぐ後でプラスミドに挿入し、shRNA発現を調節することができる。shRNA配列は、CMVまたはEF-1アルファなどのRNAポリメラーゼIIプロモーターによる発現を可能にするために、同様のプロモーターを使用してレンチウイルスベクターに挿入するか、またはマイクロRNA骨格内に包埋してもよい。RNA配列は、siRNAオリゴヌクレオチドとして合成し、プラスミドまたはレンチウイルスベクターから独立して利用することもできる。
阻害性RNAのデザイン。
HIV1型Rev/Tat(5’-GCGGAGACAGCGACGAAGAGC-3’)(配列番号9)およびGag(5’-GAAGAAATGATGACAGCAT-3’)(配列番号11)の配列を使用して、
Rev/Tat:
(5’GCGGAGACAGCGACGAAGAGCTTCAAGAGAGCTCTTCGTCGCTGTCTCCGCTTTTT-3’)(配列番号10)、および
Gag:
(5’GAAGAAATGATGACAGCATTTCAAGAGAATGCTGTCATCATTTCTTCTTTTT-3’)(配列番号12)のshRNAをデザインした。これらは、上述のように合成し、プラスミドにクローニングした。
例示的なベクターAGT103/CMV-GFPを細胞にトランスフェクトした。AGT103および他の例示的なベクターは、以下の表3に定義してある。
阻害性RNAのデザイン。HIV-1 TatおよびVif遺伝子の配列を使用して、ヒト細胞においてTatまたはVifレベルをノックダウンする潜在的なsiRNAまたはshRNA候補を検索した。Broad InstituteのプログラムまたはThermo ScientificのBLOCK-IT RNA iDesignerなどのsiRNAまたはshRNAデザインプログラムによって選択された候補から、潜在的なRNA干渉配列を選択した。TatまたはVifのノックダウンに最も強力である選択したshRNA配列を、CMVまたはEF-IアルファなどのRNAポリメラーゼIIプロモーターによる発現を可能にするために、マイクロRNA骨格内に包埋した。RNA配列は、siRNAオリゴヌクレオチドとして合成し、プラスミドまたはレンチウイルスベクターから独立して使用することもできる。
CCR5の合成miR30配列(AGT103:TGTAAACTGAGCTTGCTCTA(配列番号97)、AGT103-R5-1:TGTAAACTGAGCTTGCTCGC(配列番号98)、またはAGT103-R5-2:CATAGATTGGACTTGACAC(配列番号99)を含有するレンチウイルスベクターを、CEM-CCR5細胞に形質導入した。6日後、APCコンジュゲートCCR5抗体を用いたFACS分析によってCCR5発現を決定し、平均蛍光強度(MFI)によって定量化した。CCR5レベルは、100%に設定したLV-対照を用いて%CCR5として表した。AGT103およびAGT103-R5-1の標的配列は、CCR5標的配列5番と同じ領域内にある。AGT103-R5-2の標的配列は、CCR5標的配列1番と同じである。AGT103(全CCR5の2%)は、AGT103-R5-1(全CCR5の39%)、およびCCR5レベルを低下させないAGT103-R5-2と比較して、CCR5レベルを低下させるのに最も有効である。このデータは本明細書で図14に実証されている。
(5’AATCAACCTCTGATTACAAAATTTGTGAAAGATTGACTGGTATTCTTAACTATGTTGCTCCTTTTACGCTATGTGGATACGCTGCTTTAATGCCTTTGTATCATGCTATTGCTTCCCGTATGGCTTTCATTTTCTCCTCCTTGTATAAATCCTGGTTGCTGTCTCTTTATGAGGAGTTGTGGCCCGTTGTCAGGCAACGTGGCGTGGTGTGCACTGTGTTTGCTGACGCAACCCCCACTGGTTGGGGCATTGCCACCACCTGTCAGCTCCTTTCCGGGACTTTCGCTTTCCCCCTCCCTATTGCCACGGCGGAACTCATCGCCGCCTGCCTTGCCCGCTGCTGGACAGGGGCTCGGCTGTTGGGCACTGACAATTCCGTGGTGTTGTCGGGGAAATCATCGTCCTTTCCTTGGCTGCTCGCCTGTGTTGCCACCTGGATTCTGCGCGGGACGTCCTTCTGCTACGTCCCTTCGGCCCTCAATCCAGCGGACCTTCCTTCCCGCGGCCTGCTGCCGGCTCTGCGGCCTCTTCCGCGTCTTCGCCTTCGCCCTCAGACGAGTCGGATCTCCCTTTGGGCCGCCTCCCCGCCT-3’)(配列番号32)
を含有するAGT103を、短縮されたWPREエレメント
(5’AATCAACCTCTGGATTACAAAATTTGTGAAAGATTGACTGATATTCTTAACTATGTTGCTCCTTTTACGCTGTGTGGATATGCTGCTTTAATGCCTCTGTATCATGCTATTGCTTCCCGTACGGCTTTCGTTTTCTCCTCCTTGTATAAATCCTGGTTGCTGTCTCTTTATGAGGAGTTGTGGCCCGTTGTCCGTCAACGTGGCGTGGTGTGCTCTGTGTTTGCTGACGCAACCCCCACTGGCTGGGGCATTGCCACCACCTGTCAACTCCTTTCTGGGACTTTCGCTTTCCCCCTCCCGATCGCCACGGCAGAACTCATCGCCGCCTGCCTTGCCCGCTGCTGGACAGGGGCTAGGTTGCTGGGCACTGATAATTCCGTGGTGTTGTC-3’)(配列番号80)
を含有する改変されたAGT103ベクターと比較した。
ベクターの構築。CCR5発現のAGT103による下方調節にWPREが必要であるかどうかを試験するため、本発明者らは、WPREエレメント配列を有しない改変ベクターを構築した。
(5’TGTTGGGGTTCAAATTTGAGCCCCAGCTGTTAGCCCTCTGCAAAGAAAAAAAAAAAAAAAAAAGAACAAAGGGCCTAGATTTCCCTTCTGAGCCCCACCCTAAGATGAAGCCTCTTCTTTCAAGGGAGTGGGGTTGGGGTGGAGGCGGATCCTGTCAGCTTTGCTCTCTCTGTGGCTGGCAGTTTCTCCAAAGGGTAACAGGTGTCAGCTGGCTGAGCCTAGGCTGAACCCTGAGACATGCTACCTCTGTCTTCTCATGGCTGGAGGCAGCCTTTGTAAGTCACAGAAAGTAGCTGAGGGGCTCTGGAAAAAAGACAGCCAGGGTGGAGGTAGATTGGTCTTTGACTCCTGATTTAAGCCTGATTCTGCTTAACTTTTTCCCTTGACTTTGGCATTTTCACTTTGACATGTTCCCTGAGAGCCTGGGGGGTGGGGAACCCAGCTCCAGCTGGTGACGTTTGGGGCCGGCCCAGGCCTAGGGTGTGGAGGAGCCTTGCCATCGGGCTTCCTGTCTCTCTTCATTTAAGCACGACTCTGCAGA-3’)(配列番号30)
を使用し、CD4糖タンパク質発現のためのT細胞特異的プロモーターを置換した。
細胞および試薬。凍結された生存可能な末梢血単核細胞(PBMC)をワクチン会社から得た。候補HIV治療用ワクチンを試験する早期臨床治験(治験登録:clinicaltrials.gov NCT01378156)に登録したHIV+の個体に由来する代表的な検体を用い、データを得た。「ワクチン接種前」および「ワクチン接種後」の研究のために2つの検体を得た。細胞培養製品、サプリメント、およびサイトカインは商業的供給元から得た。Thompson, et al.(2016年)、「DNA/MVA Vaccinationof HIV-1 Infected Participants with Viral Suppression on AntiretroviralTherapy, followed by Treatment Interruption: Elicitation of Immune Responseswithout Control of Re-Emergent Virus.」、PLoS One、11巻(10号):e0163164頁に記載されているように、Geovax Corporationの組換え改変ワクシニアAnkara 62Bに対する応答について、細胞を試験した。HIV-1 Gagポリタンパク質の全体を表す合成ペプチドをGeoVaxから得て、HIV(GAG)UltraペプチドセットをJPT Peptide Technologies GmbH(www.jpt.com)、Berlin、Germanyから得た。HIV(GAG)Ultraは、それぞれ15アミノ酸長であり、11個のアミノ酸が重複している、150個のペプチドを含有する。これらを化学的に合成し、次いで精製し、液体クロマトグラフィー-質量分析によって分析した。集合的にこれらのペプチドは、HIV Gagポリタンパク質の主要な免疫原性領域を表し、公知のHIV株の間で57.8%の平均カバレッジ(coverage)となるようデザインされている。ペプチド配列は、Los Alamos National LaboratoryのHIV配列データベース(http://www.hiv.lanl.gov/content/sequence/NEWALIGN/align.html)に基づいている。各ペプチドにつき25マイクログラムの乾燥したトリフルオロ酢酸塩としてペプチドを提供し、およそ40マイクロリットルのDMSOに溶解させ、次いで最終濃度までPBSで希釈する。CD4および細胞質のIFNガンマを検出するためのモノクローナル抗体を商業的供給源から得て、インターフェロンガンマに対してBD PharmingenのIntracellular Staining Kitを用いて細胞内染色を行った。ペプチドをDMSOに再懸濁した。DMSOのみの対照条件が含まれる。
PBMCを濃縮してHIV特異的CD4 T細胞の割合を増加させ、これらの細胞にAGT103を形質導入して細胞産物AGT103Tを産生するための方法のデザインおよび試験。
ベクターの構築。AGT103の改変バージョンを構築して、漸増するAGT103に対する用量応答および細胞表面CCR5レベルに対するその影響を試験した。AGT103は、CMVプロモーターの制御下の緑色蛍光タンパク質(GFP)発現カセットを含むように改変した。形質導入された細胞は、miR30CCR5 miR21Vif miR185TatマイクロRNAクラスターを発現し、GFPの発現に起因して緑色光を発する。
AGT103レンチウイルスベクターでの初代CD4 T細胞の形質導入。緑色蛍光タンパク質マーカー(GFP)を含有する改変されたAGT103ベクターを、精製された初代ヒトCD4 T細胞に形質導入するため、0.2から5の間の感染多重度で使用した。
初代ヒトCD4陽性T細胞にAGT103を形質導入することによる細胞のHIV感染からの保護。治療用レンチウイルスAGT103を、初代ヒトCD4陽性T細胞に形質導入するため、細胞あたり0.2から5の間の感染多重度で使用した。次いで形質導入された細胞に、侵入のために細胞表面CCR5を必要としないCXCR4向性HIV株NL4.3を負荷した。このアッセイは、初代CD4陽性T細胞における増殖性感染を防止するという点での、HIVのVifおよびTat遺伝子に対するマイクロRNAの効力を試験するが、感染した初代ヒトCD4 T細胞から放出されるHIVの量を検出するためには、間接的な方法を使用する。
HIV媒介性細胞病理および細胞枯渇から保護するための初代ヒトCD4 T細胞へのAGT103の形質導入。健康なHIV陰性ドナーからPBMCを得て、CD3/CD28ビーズで刺激し、次いでインターロイキン2を含有する培地で1日培養してから、0.2から5の間の感染多重度を使用したAGT103の形質導入を行った。
HIVに対する治療用ワクチン接種がCD4+、CD8+、およびCD4+/CD8+T細胞の分布に及ぼした影響は最小限であった。図24Aに示されるように、CD4 T細胞集団は、分析的フローサイトメトリードットプロットの左上象限に示されており、一連のワクチン接種後に全T細胞の52%から57%に変化している。これらは代表的なデータである。
AGT103Tは、AGT103レンチウイルスベクターも形質導入されている、>5×107個のHIV特異的CD4 T細胞を含有する、遺伝子改変された自己PBMCである。
組み入れ基準:
・ 年齢18~60歳。
・ 研究登録前に記録されたHIV感染。
・ 研究期間中に抗レトロウイルス薬物レジメンを変更しないこと(医療上の指示がある場合を除く)を含め、研究により強制される評価に従う意志がなければならない。
・ 1立方ミリメートルあたりCD4+T細胞数>500個の細胞(細胞/mm3)
・ >400個の細胞/mm3のCD4+T細胞最下点
・ HIVウイルス量<1,000コピー/ミリリットル(mL)
除外基準:
・ 何らかのウイルス肝炎
・ 急性HIV感染
・ HIVウイルス量>1,000コピー/mL
・ 活発または最近(過去6か月)のAIDSを定義する合併症
・ 研究登録から12週間以内におけるHIV薬物適用の何らかの変化
・ 処置に成功した皮膚の基底細胞癌を除く、少なくとも5年間にわたって寛解していないがんまたは悪性疾患
・ NYHAグレード3もしくは4のうっ血性心不全または制御不良の狭心症もしくは不整脈の現在の診断
・ 出血障害歴
・ 過去30日間の慢性的なステロイドの使用
・ 妊娠中または授乳中
・ 能動的な薬物またはアルコールの乱用
・ 過去30日間の深刻な病気
・ 別の臨床治験に現在参加しているか、または何らかの以前の遺伝子療法
・ 急性注入反応
・ 注入後安全性追跡調査
・ 改変CD4 T細胞の数および頻度。
・ 改変CD4 T細胞の耐久性。
・ メモリーT細胞機能の尺度としてのGagペプチド再刺激に対するin vitro応答(ICSアッセイ)。
・ ワクチン接種前および後の時点と比較した多機能性の抗HIV CD8 T細胞応答。
・ in vitro刺激後に二重スプライシングされたHIV mRNAを作るCD4 T細胞の頻度。
・ 遺伝子改変CD4 T細胞の数および頻度。
・ マラビロク単独療法によるウイルス抑制の維持(1mlあたり<2,000個のvRNAコピー、ただし2回連続した毎週の採血で1mlあたりのvRNAコピーが5×104を超えない場合は許容される)。
・ マラビロク投与中および退薬後のウイルス抑制の持続。
・ 安定なCD4 T細胞数。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
HIVに感染した細胞を処置する方法であって、
(a)ex vivoで行われる、HIVに感染した被験体から単離された末梢血単核細胞(PBMC)を治療有効量の刺激剤と接触させるステップと、
(b)少なくとも1つの遺伝子エレメントをコードするウイルス送達系を前記PBMCにex vivoで形質導入するステップであって、前記少なくとも1つの遺伝子エレメントが、ケモカイン受容体CCR5の産生を阻害することができる低分子RNA、またはHIV RNA配列をターゲティングすることができる少なくとも1つの低分子RNAを含む、ステップと、
(c)少なくとも1日間にわたって、形質導入された前記PBMCを培養するステップとを含む、方法。
(項目2)
前記PBMCからHIV特異的CD4+T細胞を陽性選択するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記HIV特異的CD4+T細胞が、少なくとも1つの物理的選択方法を使用して陽性選択される、項目2に記載の方法。
(項目4)
形質導入された前記PBMCを被験体に注入するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記被験体がヒトである、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記刺激剤がペプチドを含む、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記ペプチドがgagペプチドを含む、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記刺激剤がワクチンを含む、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記ワクチンがHIVワクチンを含む、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記HIVワクチンが、MVA/HIV62Bワクチンまたはそのバリアントを含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記少なくとも1つの遺伝子エレメントが、ケモカイン受容体CCR5の産生を阻害することができる低分子RNAと、HIV RNA配列をターゲティングすることができる少なくとも1つの低分子RNAとを含む、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記HIV RNA配列が、HIV Vif配列、HIV Tat配列、またはそれらのバリアントを含む、項目1または11に記載の方法。
(項目13)
前記少なくとも1つの遺伝子エレメントが、マイクロRNAまたはshRNAを含む、項目1または11に記載の方法。
(項目14)
前記少なくとも1つの遺伝子エレメントが、マイクロRNAクラスターを含む、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記少なくとも1つの遺伝子エレメントが、配列番号1と少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%のパーセント同一性を有するマイクロRNAを含む、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記少なくとも1つの遺伝子エレメントが、配列番号1を含む、項目13に記載の方法。
(項目17)
前記少なくとも1つの遺伝子エレメントが、
a.配列番号2と少なくとも80%、もしくは少なくとも85%、もしくは少なくとも90%、もしくは少なくとも95%のパーセント同一性、または
b.配列番号3と少なくとも80%、もしくは少なくとも85%、もしくは少なくとも90%、もしくは少なくとも95%のパーセント同一性
を有するマイクロRNAを含む、項目13に記載の方法。
(項目18)
前記少なくとも1つの遺伝子エレメントが、配列番号2または配列番号3を含む、項目13に記載の方法。
(項目19)
前記マイクロRNAクラスターが、配列番号31と少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%のパーセント同一性を有する配列を含む、項目14に記載の方法。
(項目20)
前記マイクロRNAクラスターが、配列番号31を含む、項目14に記載の方法。
(項目21)
被験体においてHIV感染を処置する方法であって、
(a)有効量の第1の刺激剤で前記被験体を免疫化するステップと、
(b)前記被験体から白血球を取り出し、末梢血単核細胞(PBMC)を精製するステップと、
(c)前記PBMCを治療有効量の第2の刺激剤とex vivoで接触させるステップと、
(d)少なくとも1つの遺伝子エレメントをコードするウイルス送達系を前記PBMCにex vivoで形質導入するステップと、
(e)少なくとも1日間にわたって、形質導入された前記PBMCを培養するステップとを含む、方法。
(項目22)
前記PBMCからHIV特異的CD4+T細胞を陽性選択するステップをさらに含む、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記HIV特異的CD4+T細胞が、少なくとも1つの物理的選択方法を使用して陽性選択される、項目22に記載の方法。
(項目24)
形質導入された前記PBMCを前記被験体に注入するステップをさらに含む、項目21に記載の方法。
(項目25)
前記第1の刺激剤および前記第2の刺激剤が同じである、項目21に記載の方法。
(項目26)
前記第1の刺激剤および前記第2の刺激剤のうちの少なくとも1つが、HIVワクチンを含む、項目21に記載の方法。
(項目27)
前記HIVワクチンが、MVA/HIV62Bワクチンまたはそのバリアントを含む、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記ウイルス送達系がレンチウイルス粒子を含む、項目21に記載の方法。
(項目29)
前記少なくとも1つの遺伝子エレメントが、ケモカイン受容体CCR5の産生を阻害することができる低分子RNA、またはHIV RNA配列をターゲティングすることができる少なくとも1つの低分子RNAを含む、項目21に記載の方法。
(項目30)
被験体においてHIV感染を処置する方法であって、
(a)有効量の第1の刺激剤で前記被験体を免疫化するステップと、
(b)前記被験体から白血球を取り出し、末梢血単核細胞(PBMC)を精製するステップと、
(c)前記PBMCからHIV特異的CD4+T細胞を陽性選択するステップと、
(d)前記HIV特異的CD4+T細胞を治療有効量の第2の刺激剤とex vivoで接触させるステップと、
(d)少なくとも1つの遺伝子エレメントをコードするウイルス送達系を前記HIV特異的CD4+T細胞にex vivoで形質導入するステップと、
(e)少なくとも1日間にわたって、形質導入された前記PBMCを培養するステップとを含む、方法。
Claims (34)
- HIVに感染した細胞を処置する方法において使用するための、形質導入された末梢血単核細胞(PBMC)を含む組成物であって、前記形質導入されたPBMCは、
(a)HIVに感染した被験体からPBMCを得るステップであって、前記被験体が、治療有効量のHIV特異的CD4+T細胞の集団を濃縮する第1の刺激剤で過去に免疫化されている、ステップと、
(b)前記PBMCを、治療有効量のHIV特異的CD4+T細胞の集団を濃縮する第2の刺激剤と接触させる、または接触させたステップであって、前記接触がex vivoで行われる、ステップと、
(c)ex vivoにおいて、前記PBMCからHIV特異的CD4+T細胞を陽性選択する、または陽性選択したステップと、
(d)ex vivoにおいて、少なくとも1つの遺伝子エレメントをコードするウイルス送達系を用いて前記PBMCに形質導入する、または形質導入したステップであって、少なくとも1つのコードされる遺伝子エレメントが、
配列番号31と少なくとも90%の配列同一性を有する配列;あるいは
(i)配列番号1と少なくとも90%の配列同一性を含む配列、および、(ii)配列番号2と少なくとも90%の配列同一性を含む配列と、配列番号111と少なくとも90%の配列同一性を含む配列;あるいは
以下、(iii)マイクロRNA骨格に組み込まれた配列番号97と少なくとも90%の配列同一性を含む配列、(iv)マイクロRNA骨格に組み込まれた配列番号6と少なくとも90%の配列同一性を含む配列、および(v)マイクロRNA骨格に組み込まれた配列番号7と少なくとも90%の配列同一性を含む配列の全て
を含む、ステップであって、
ここで、前記少なくとも1つの遺伝子エレメントは、発現した場合、ケモカイン受容体CCR5の産生を阻害すること、ならびに、HIV Vif配列およびHIV Tat配列をターゲティングすることができる、ステップと、
(e)少なくとも1日間にわたって、前記形質導入されたPBMCを培養する、または培養したステップ
とを含む、方法によって産生される、組成物。 - 前記HIV特異的CD4+T細胞が、前記PBMCから少なくとも1つの物理的選択方法を使用して陽性選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記形質導入されたPBMCが、約1~約35日間までにわたって培養される、請求項1に記載の組成物。
- 被験体に注入される、または注入されたことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記被験体がヒトである、請求項4に記載の組成物。
- 前記第1の刺激剤および前記第2の刺激剤の少なくとも1つがペプチドを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ペプチドがgagペプチドを含む、請求項6に記載の組成物。
- 前記第1の刺激剤および前記第2の刺激剤の少なくとも1つが、ワクチンを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ワクチンがHIVワクチンを含む、請求項8に記載の組成物。
- 前記HIVワクチンが、MVA/HIV62Bワクチンまたはそのバリアントを含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記第1の刺激剤および前記第2の刺激剤が同じである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ウイルス送達系がレンチウイルス粒子を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの遺伝子エレメントが、発現した場合にHIV RNA配列をターゲティングすることができる、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの遺伝子エレメントが、配列番号31、配列番号1または配列番号97のいずれか1つを含む場合、前記少なくとも1つの遺伝子エレメントが、発現した場合にケモカイン受容体CCR5の産生を阻害することができる、請求項13に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの遺伝子エレメントが、マイクロRNAまたはshRNAを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの遺伝子エレメントが、マイクロRNAクラスターを含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記マイクロRNAクラスターが、
配列番号31;または
配列番号1、配列番号2および配列番号111の少なくとも2つ;または
配列番号97、配列番号6および配列番号7の各々
を含む、請求項16に記載の組成物。 - 被験体においてHIV感染を処置する方法において使用するための、形質導入された末梢血単核細胞(PBMC)を含む組成物であって、前記形質導入されたPBMCが、
(a)前記被験体から白血球を取り出す、または取り出したステップであって、前記被験体が、治療有効量のHIV特異的CD4+T細胞の集団を濃縮する第1の刺激剤で過去に免疫化されているステップと、
(b)前記白血球からPBMCをex vivoで精製する、または精製したステップと、
(c)前記PBMCからHIV特異的CD4+T細胞を陽性選択する、または陽性選択したステップと、
(d)前記PBMCを治療有効量のHIV特異的CD4+T細胞の集団を濃縮する第2の刺激剤とex vivoで接触させる、または接触させたステップと、
(e)少なくとも1つの遺伝子エレメントをコードするウイルス送達系を用いて前記PBMCにex vivoで形質導入する、または形質導入したステップであって、前記少なくとも1つの遺伝子エレメントが、
配列番号31と少なくとも90%の配列同一性を有する配列;あるいは
(i)配列番号1と少なくとも90%の配列同一性を含む配列、および、(ii)配列番号2と少なくとも90%の配列同一性を含む配列と、配列番号111と少なくとも90%の配列同一性を含む配列;あるいは
以下、(iii)マイクロRNA骨格に組み込まれた配列番号97と少なくとも90%の配列同一性を含む配列、(iv)マイクロRNA骨格に組み込まれた配列番号6と少なくとも90%の配列同一性を含む配列、および(v)マイクロRNA骨格に組み込まれた配列番号7と少なくとも90%の配列同一性を含む配列の全て
を含む、ステップであって、
ここで、前記少なくとも1つの遺伝子エレメントは、発現した場合、ケモカイン受容体CCR5の産生を阻害すること、ならびに、HIV Vif配列およびHIV Tat配列をターゲティングすることができる、ステップと、
(f)少なくとも1日間にわたって、形質導入された前記PBMCを培養する、または培養したステップ
とを含む、方法によって産生される、組成物。 - 前記HIV特異的CD4+T細胞が、前記PBMCから少なくとも1つの物理的選択方法を使用して陽性選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記形質導入されたPBMCが、約1~約35日間までにわたって培養される、請求項18に記載の組成物。
- 前記被験体に注入される、または注入されたことを特徴とする、請求項18に記載の組成物。
- 前記被験体がヒトである、請求項18~21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第1の刺激剤および前記第2の刺激剤の少なくとも1つがペプチドを含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記ペプチドがgagペプチドを含む、請求項23に記載の組成物。
- 前記第1の刺激剤および前記第2の刺激剤の少なくとも1つが、ワクチンを含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記ワクチンがHIVワクチンを含む、請求項25に記載の組成物。
- 前記HIVワクチンが、MVA/HIV62Bワクチンまたはそのバリアントを含む、請求項26に記載の組成物。
- 前記第1の刺激剤および前記第2の刺激剤が同じである、請求項18に記載の組成物。
- 前記ウイルス送達系がレンチウイルス粒子を含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの遺伝子エレメントが、HIV RNA配列をターゲティングすることができる少なくとも1つの低分子RNAを含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの遺伝子エレメントが、配列番号31、配列番号1または配列番号97のいずれか1つを含む場合、前記少なくとも1つの遺伝子エレメントが、ケモカイン受容体CCR5の産生を阻害することができる低分子RNAも含む、請求項30に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの遺伝子エレメントが、マイクロRNAまたはshRNAを含む、請求項30または31に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの遺伝子エレメントが、マイクロRNAクラスターを含む、請求項32に記載の組成物。
- 前記マイクロRNAクラスターが、
配列番号31;または
配列番号1、配列番号2および配列番号111の少なくとも2つ;または
配列番号97、配列番号6および配列番号7の各々
を含む、請求項33に記載の組成物。
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