JP7158626B1 - Vegf-a及びang2に結合する抗体及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で特に定義されていない限り、本発明に関連して使用される科学的及び技術的な用語は、当技術分野の当業者に一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈上特に必要とされない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。本開示の方法及び技術は、一般的に、当技術分野で周知の従来の方法に従って行われる。一般的に、本明細書中に記載されている生化学、酵素学、分子生物学、及び細胞生物学、微生物学、遺伝学、及びタンパク質及び核酸の化学、並びにハイブリダイゼーションに関連して使用される命名法並びに技術は、当技術分野でよく知られ、一般的に使用されているものである。
一態様において、本発明は、部分的には、治療適用のための二重特異性抗体の提供に基づく。ある特定の態様では、ヒトVEGF-A及びヒトANG2に結合する抗体が提供される。本発明の抗体は、例えば、血管疾患、例えば眼血管疾患の診断又は処置に有用である。
一態様では、本発明は、ヒトVEGF-A及びヒトANG2に結合する抗体を提供する。一態様では、ヒトVEGF-A及びヒトANG2に結合する単離された抗体が提供される。一態様では、本発明は、ヒトVEGF-A及びヒトANG2に特異的に結合する抗体を提供する。
VEGF-Aパラトープは、抗体のCDR-H2、CDR-L1及びCDR-L3由来のアミノ酸残基を含み、ANG2パラトープは、抗体のCDR-H1、CDR-H3及びCDR-L2由来のアミノ酸残基を含む;及び/又は
可変軽鎖ドメインと可変重鎖ドメインとの対は、ヒトVEGF-A及びヒトANG2に同時に結合する;及び/又は
配列番号19の可変重鎖ドメイン及び配列番号20の可変軽鎖ドメインを有する抗体と同一のヒトVEGF-A上のエピトープ及び同一のヒトANG2上のエピトープに結合する;及び/又は
抗体の抗体Fabフラグメントが、(i)KinExAによって測定して50pM未満のKDでヒトVEGF-A121に結合し、(ii)KinExAによって測定して50pM未満のKDでヒトANG2に結合する;及び/又は
抗体の抗体Fabフラグメントが、70℃以上の凝集開始温度を示す;及び/又は
抗体の抗体Fabフラグメントが、動的光散乱法により測定して80℃を超える融解温度を示す;及び/又は
180mg/mlの抗体Fabフラグメントを含む20mM His/HisHCl、pH 6.0溶液が、実施例8に記載されるラテックス-ビーズDLS法を用いた動的光散乱によって検出して20℃で20cP未満の粘度を有する、抗体が提供される。
特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、≦1nM、≦0.1nM又は≦0.01nMの解離定数(KD)でVEGF-Aに結合する。好ましい実施形態では、本明細書に提供される抗体は、≦10pM、好ましい実施形態では≦5pMの解離定数(KD)でヒトVEGF-Aに結合する。好ましい実施形態では、本明細書に提供される抗体は、≦10pM、好ましい実施形態では≦5pMの解離定数(KD)でヒトVEGFA-121に結合する。好ましい実施形態では、本明細書に提供される抗体は、≦10pM、好ましい実施形態では≦5pMの解離定数(KD)でヒトVEGFA-165に結合する。
ある特定の態様では、本明細書に提供される抗体は、抗体フラグメントである。
本明細書で提供される抗体は、優れた熱安定性を示す。ある特定の実施形態では、本明細書中に提供される抗体のFabフラグメントは、70℃以上の凝集開始温度を示す。ある特定の実施形態では、本明細書中に提供される抗体のFabフラグメントは、動的光散乱によって測定して80℃を超える融解温度を示す。
ある特定の態様では、本明細書で提供される抗体は多重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位、すなわち、異なる抗原上の異なるエピトープ又は同じ抗原上の異なるエピトープに対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の態様では、多重特異性抗体は3つ以上の結合特異性を有する。
ある特定の態様では、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異形が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的性質を変化させることが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されてもよい。このような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/又は抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入、及び/又は抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。欠失、挿入及び置換の任意の組合せは、最終コンストラクトが、所望の特徴(例えば、抗原結合)を有する限り、最終コンストラクトに到達するように行うことができる。
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
ある特定の態様では、本明細書において提供する抗体を変えて、抗体のグリコシル化の程度を増減させる。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作り出されるか、又は除去されるようにアミノ酸配列を改変させることにより好都合に達成され得る。
ある特定の態様では、1つ以上のアミノ酸改変は、本明細書で提示される抗体のFc領域に導入されてもよく、それにより、Fc領域変異体を作製する。Fc領域変異体は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸改変(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4Fc領域)を含み得る。
ある特定の態様では、抗体変異体は、ADCCを改善する1つ以上のアミノ酸置換、例えば、Fc領域の298、333、及び/又は334位(残基のEUナンバリング)での置換を有するFc領域を含む。
ある特定の態様では、抗体の1つ又は複数の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作抗体、例えば、THIOMABTMを生成することが望ましい場合がある。特定の態様では、置換された残基は、抗体の利用しやすい部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書に更に記載されるように、抗体を薬物部位又はリンカー薬物部位等のような他の部位に複合して免疫コンジュゲートを作成するために使用することができる。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号、同第8,30,930号、同第7,855,275号、同第9,000,130号、又は国際公開第2016040856号に記載のように生成することができる。
本発明はまた、1つ以上の薬剤にコンジュゲート(化学的に結合)された本明細書で提供される抗体を含む免疫コンジュゲートを提供し、1つの実施形態において、細胞傷害剤、化学療法剤、薬物、成長阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物若しくは動物起源の酵素的に活性な毒素、又はそのフラグメント)、又は放射性同位体などである。
抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載されているように、組換え方法及び組成物を使用して産生することができる。これらの方法のために、抗体をコードする1つ又は複数の単離された核酸が提供される。
さらなる態様において、例えば、以下の治療方法のいずれかにおいて使用するための、本明細書に提供される抗体のいずれかを含む、医薬組成物が提供される。一態様では、医薬組成物は、本明細書に提供される抗体のいずれかと、薬学的に許容される担体とを含む。別の態様では、医薬組成物は、本明細書で提供される抗体のいずれかと、少なくとも1つのさらなる治療剤、例えば、以下に記載するものとを含む。
本明細書中に提供されるヒトVEGF-A及びヒトANG2に結合する任意の抗体を治療方法において使用され得る。
本発明の別の態様では、上述の障害の処置、予防及び/又は診断に有用な材料を含む製造物品が提供される。製造品は、容器と、容器上の又は容器に関連付けられたラベル又は添付文書を含む。適切な容器としては、例えば、バイアル、シリンジなどが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。容器は、状態を処置、予防、及び/又は診断するのに有効な別の組成物と単独で又は組み合わせて使用される組成物を保持し、無菌アクセスポートを有していてもよい(例えば、容器は、静脈内溶液バッグ又は皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを有するバイアルであってもよい)。組成物中の少なくとも1つの活性剤は、本発明の抗体である。ラベル又は添付文書は、組成物が、選択される症状を処置するために使用されることを示す。
本発明の抗体は、眼インプラントを使用して、一実施形態ではポート送達装置を使用して眼に投与され得る。
以下に、本発明の特定の実施形態を列挙する。
・VEGF-Aパラトープは、抗体のCDR-H2、CDR-L1及びCDR-L3由来のアミノ酸残基を含み、ANG2パラトープは、抗体のCDR-H1、CDR-H3及びCDR-L2由来のアミノ酸残基を含む;及び/又は
・可変軽鎖ドメインと可変重鎖ドメインとの対は、ヒトVEGF-A及びヒトANG2に同時に結合する;及び/又は
・配列番号19の可変重鎖ドメイン及び配列番号20の可変軽鎖ドメインを有する抗体と同一のヒトVEGF-A上のエピトープ及び同一のヒトANG2上のエピトープに結合する;及び/又は
・抗体の抗体Fabフラグメントが、(i)KinExAによって測定して50pM未満のKDでヒトVEGF-A121に結合し、(ii)KinExAによって測定して50pM未満のKDでヒトANG2に結合する;及び/又は
・抗体の抗体Fabフラグメントが、70℃以上の凝集開始温度を示す;及び/又は
・抗体の抗体Fabフラグメントが、動的光散乱法により測定して80℃を超える融解温度を示す;及び/又は
・180mg/mlの抗体Fabフラグメントを含む20mM His/HisHCl、pH6.0溶液が、実施例8に記載されるラテックス-ビーズDLS法を用いた動的光散乱によって検出して20℃で20cP未満の粘度を有する、抗体。
--VHドメイン中に以下のアミノ酸残基D35c、D55、H56、K57、Y58、T61、K62、F63、I64、G65、R66、及びD95、並びにVLドメイン中に以下のアミノ酸残基I2、Y3、Y27、W27a、E32、R92、Y93、H94、及びP95を含むVEGF-Aパラトープ;及び
--VHドメイン中に以下のアミノ酸残基H3、D26、F27、E29、Y30、D35b、R94、V96、F98、及びF99、並びにVLドメイン中に以下のアミノ酸残基E32、L46、F49、D50、F53、K54、V55、Y56、E57、及びY91を含むANG2パラトープを含む、抗体。
--VHドメイン中に以下のアミノ酸残基D35c、D55、H56、K57、Y58、T61、K62、F63、I64、G65、R66、及びD95、並びにVLドメイン中に以下のアミノ酸残基I2、Y3、Y27、W27a、E32、R92、Y93、H94、及びP95を含むVEGF-Aパラトープ;及び
--VHドメイン中に以下のアミノ酸残基H3、D26、F27、E29、Y30、D35b、R94、V96、F98、及びF99、並びにVLドメイン中に以下のアミノ酸残基E32、L46、F49、D50、F53、K54、V55、Y56、E57、及びY91を含むANG2パラトープを含む、抗体。
ヒトVEGF-A 121親和性Kinexa:
・ 機器及び材料:
Sapidyne Instruments(Boise,ID)製のKinExA 3200機器とオートサンプラーを使用した。ポリメチルメタクリレート(PMMA)ビーズはSapidyneから購入し、抗VEGF抗体はR&D Systemsから購入した(Mab293、BAF293)。ストレプトアビジンAlexa Fluor(商標)647コンジュゲートは、Thermo Fisher scientificから購入した(S21374)。PBS(リン酸緩衝生理食塩水)、BSA(ウシ血清アルブミン画分V)、VEGFA-121(配列番号28)を社内で調製した(Roche)。
PMMAビーズをKinExAハンドブックのプロトコル(Adsorption coating,Sapidyne)に従ってコーティングした。最初に、1mlのPBS(pH7.4)中の30μgの抗VEGF抗体MAB293(R&D)を、吸着コーティングのためのビーズのバイアル(200mg)あたり添加した。室温で2時間回転させた後、上清を除去し、1mlのブロッキング溶液(緩衝液中10mg/ml BSA)で満たし、1時間ロックした。
すべてのKinExA実験を、ランニング緩衝液として0.01% BSA及び0.01% Tween20(BioRad、#161-0781)を含むPBS pH7.4を使用して室温(RT)で行った。試料及びビーズをLowCross緩衝液(Candor Bioscience)中で調製して、以前の測定で観察された非特異的結合を減少させた。流速は0.25ml/分とした。一定量のVEGFA-121-His(50pM及び第2の実験では500pM)を、4nMで開始する2倍段階希釈(濃度範囲1.95pM~4000pM)によって試験抗体で滴定した。抗原-抗体複合体をRTで少なくとも8時間インキュベートして、平衡に到達させた。平衡化した混合物を、KinExAシステム中の抗VEGF抗体(Mab293)が結合したビーズのカラムに、50pMの一定VEGFについては750μlの容量で、500pMの一定VEGFについては125μlの容量で吸引し、溶液の平衡状態を乱すことなく未結合VEGFA-121をビーズによって捕捉することを可能にした。250ng/mlの濃度の二次ビオチン化抗VEGF抗体(BAF293)を使用し、続いて、試料緩衝液中の250ng/mlのストレプトアビジンAlexa Fluor(商標)647コンジュゲートを注射することにより、結合したVEGFA-121を検出した。各試料を、すべての平衡実験について2連で測定した。KDは、「標準分析」法を使用して、KinExAソフトウェア(バージョン4.0.11)に含まれる一部位均一結合モデルを使用したデータの非線形回帰分析から得た。ソフトウェアはKDを計算し、データ点を理論的KD曲線に当てはめることによって95%信頼区間を決定する。95%信頼区間は、KD低及びKD高として与えられる。
・ 機器及び材料
Sapidyne Instruments(Boise,ID)製のKinExA 3200機器とオートサンプラーを使用した。ポリメチルメタクリレート(PMMA)ビーズはSapidyneから購入し、抗Ang2抗体はR&D Systemsから購入した(MAB098,BAM0981)。ストレプトアビジンAlexa Fluor(商標)647コンジュゲートは、Thermo Fisher scientificから購入した(S21374)。PBS(リン酸緩衝生理食塩水)、BSA(ウシ血清アルブミン画分V)、Ang2(配列番号27)を社内で調製した(Roche)。
PMMAビーズをKinExAハンドブックのプロトコル(Adsorption coating,Sapidyne)に従ってコーティングした。最初に、1mlのPBS(pH7.4)中の20μgの抗Ang2抗体MAB098(R&D)を、吸着コーティングのためのビーズのバイアル(200mg)あたり添加した。室温で2時間回転させた後、上清を除去し、1mlのブロッキング溶液(緩衝液中10mg/ml BSA)で満たし、1時間ロックした。
すべてのKinExA実験を、ランニング緩衝液として0.01% BSA及び0.01% Tween20(BioRad、#161-0781)を含むPBS pH7.4を使用して室温(RT)で行った。試料及びビーズをLowCross緩衝液(Candor Bioscience)中で調製して、以前の測定で観察された非特異的結合を減少させた。流速は0.25ml/分とした。一定量のAng2-RBD-muFc(50pM及び第2の実験では500pM)を、4nMで開始する2倍段階希釈(濃度範囲1.95pM~4000pM)によって試験抗体で滴定した。抗原-抗体複合体をRTで少なくとも8時間インキュベートして、平衡に到達させた。平衡化した混合物を、KinExAシステム中の抗Ang2抗体(MAB098)が結合したビーズのカラムに、50pMの一定Ang2については750μlの容量で、500pMの一定Ang2については188μlの容量で吸引し、溶液の平衡状態を乱すことなく未結合Ang2をビーズによって捕捉することを可能にした。250ng/mlの濃度の二次ビオチン化抗Ang2抗体(BAM0981)を使用し、続いて、試料緩衝液中の250ng/mlのストレプトアビジンAlexa Fluor(商標)647コンジュゲートを注射することにより、結合したAng2を検出した。各試料を、すべての平衡実験について2連で測定した。KDは、「標準分析」法を使用して、KinExAソフトウェア(バージョン4.0.11)に含まれる一部位均一結合モデルを使用したデータの非線形回帰分析から得た。ソフトウェアはKDを計算し、データ点を理論的KD曲線に当てはめることによって95%信頼区間を決定する。95%信頼区間は、KD低及びKD高として与えられる。
抗His捕捉抗体(anti-His capturing antibody:GE Healthcare 28995056)を、標準的なアミンカップリング化学を用いてSeries S Sensor Chip C1(GE Healthcare BR100535)に固定化し、約600共鳴単位(RU)の表面密度を得た。ランニングバッファー及び希釈バッファーとして、HBS-P+(10mM HEPES,150mM NaCl pH 7.4,0.05%界面活性剤P20)を使用した。ヒトVEGF-A121-Hisを表面に捕捉した結果、それぞれ約10及び20RUのリガンド密度であった。試験抗体の段階希釈(3.7~300nM、1:3希釈)をそれぞれ60秒間連続して注入し、30μl/minの流速で3600秒間解離をモニターした(シングルサイクル動態)。5μl/分の流量で60秒間、10mMグリシンpH1.5を注入することによって表面を再生した。バルク屈折率の差は、ブランク注入を差し引くことで補正し、ヒトVEGF-A121を捕捉していない対照フローセルから得られた応答を差し引くことで補正した。Biacore評価ソフトウェア内の1:1 Langmuir結合モデルを用いて、曲線適合を行った。
抗His捕捉抗体(anti-His capturing antibody:GE Healthcare 28995056)を、標準的なアミンカップリング化学を用いてSeries S Sensor Chip C1(GE Healthcare BR100535)に固定化し、約600共鳴単位(RU)の表面密度を得た。ランニングバッファー及び希釈バッファーとして、HBS-P+(10mM HEPES,150mM NaCl pH 7.4,0.05%界面活性剤P20)を使用した。示された種由来のVEGF-A121-Hisを表面に捕捉した結果、それぞれ約10及び20RUのリガンド密度であった。試験抗体の段階希釈(3.7~300nM、1:3希釈)をそれぞれ60秒間連続して注入し、30μl/minの流速で3600秒間解離をモニターした(シングルサイクル動態)。5μl/分の流量で60秒間、10mMグリシンpH1.5を注入することによって表面を再生した。バルク屈折率の差は、ブランク注入を差し引くことで補正し、VEGF-A121を捕捉していない対照フローセルから得られた応答を差し引くことで補正した。Biacore評価ソフトウェア内の1:1 Langmuir結合モデルを用いて、曲線適合を行った。
抗Fab捕捉抗体(anti-His capturing antibody:GE Healthcare 28958325)を、標準的なアミンカップリング化学を用いてSeries S Sensor Chip C1(GE Healthcare BR100535)に固定化し、約800共鳴単位(RU)の表面密度を得た。ランニングバッファー及び希釈バッファーとして、HBS-P+(10mM HEPES,150mM NaCl pH 7.4,0.05%界面活性剤P20)を使用し、測定温度は25℃とした。試験抗体は、50nMの溶液を5μl/minの流量で60秒間注入することによって捕捉された。30μl/分(0.07nM-50nM、1:3希釈)の流量で180秒間、溶液中の様々な濃度のヒトAng2-RBDを注射することによって会合を測定した。解離段階は、最大900秒間モニタリングされ、30μl/分の流速で試料溶液からランニングバッファーに切り替えることで誘発された。10mMグリシンpH2.1を流速30μl/分で60秒間注入することによって表面を再生した。バルク屈折率の差は、ブランク注入を差し引くことで補正し、試験抗体を捕捉していない参照フローセルから得られた応答を差し引くことで補正した。Biacore評価ソフトウェア内の1:1 Langmuir結合モデルを用いて、曲線適合を行った。
抗Fab捕捉抗体(anti-His capturing antibody:GE Healthcare 28958325)を、標準的なアミンカップリング化学を用いてSeries S Sensor Chip C1(GE Healthcare BR100535)に固定化し、約800共鳴単位(RU)の表面密度を得た。ランニングバッファー及び希釈バッファーとして、HBS-P+(10mM HEPES,150mM NaCl pH 7.4,0.05%界面活性剤P20)を使用し、測定温度は25℃とした。試験抗体は、50nMの溶液を5μl/minの流量で60秒間注入することによって捕捉された。30μl/分(0.07nM-50nM、1:3希釈)の流量で180秒間、溶液中の様々な濃度の示された種由来のAng2-RBDを注射することによって会合を測定した。解離段階は、最大600秒間モニタリングされ、30μl/分の流速で試料溶液からランニングバッファーに切り替えることで誘発された。10mMグリシンpH2.1を流速30μl/分で60秒間注入することによって表面を再生した。バルク屈折率の差は、ブランク注入を差し引くことで補正し、抗体を捕捉していない参照フローセルから得られた応答を差し引くことで補正した。Biacore評価ソフトウェア内の1:1 Langmuir結合モデルを用いて、曲線適合を行った。
捕捉システム(抗Fab補足抗体(GE Healthcare 28958325))の約5000レゾナンスユニット(RU)を、GE Healthcareによって供給されるアミンカップリングキットを使用することにより、pH5.0において、CM5チップ(GE Healthcare BR-1005-30)に結合した。試料及び系緩衝液はHBS-P+(10mM HEPES、150mM NaCl pH7.4、0.05%界面活性剤P20)であった。フローセルの温度を25℃に設定し、試料ブロックの温度を12℃に設定した。捕捉前に、フローセルをランニングバッファーで3回プライミングした。
二重特異性抗体Fabフラグメントの試料を、20mMヒスチジン/塩化ヒスチジン、140mM NaCl、pH6.0中、1mg/mLの濃度で調製し、10μLマイクロキュベットアレイに移した。試料を30℃から90℃まで0.1℃/分の速度で加熱しながら、UNcle機器(Unchained Labs)を使用して、静的光散乱データ並びに266nmレーザーで励起した際の蛍光データを記録する。サンプルを3連で測定した。
抗体試料を20mM His/HisCl、140mM NaCl、pH6.0中に製剤化し、3つのアリコートに分割して、一方のアリコートをそれぞれPBS中に再緩衝化し、2つのアリコートを元の製剤中に維持した。PBSアリコート及び1つのHis/HisClアリコートを1mg/ml中40℃(His/NaCl)又は37℃(PBS)で2週間(2w)インキュベートし、PBS試料をさらに合計4週間(4w)インキュベートした。第三の対照アリコート試料を-80℃で保存した。インキュベーションが終了した後、試料を相対活性濃度(Biacore;両方のストレスを受けたアリコートの各結合剤の活性濃度は、ストレスを受けていない4℃のアリコートに対して正規化される)、凝集(SEC)及びフラグメント化(キャピラリー電気泳動又はSDS-PAGE、CE-SDS)について分析し、未処理対照と比較した。
VEGFA-121(社内)、プロテインA(Pierce/Thermo Scientific 21181)及び抗ヒトFab捕捉抗体(GE Healthcare 28958325)を、標準的なアミンカップリング化学反応を使用してSeries S Sensor Chip CM5(GE Healthcare 29104988)に異なるフローセル上に固定化し、その結果、hVEGFA-121及びプロテインAについては3000の表面密度及び抗ヒトFab捕捉抗体については12000の共鳴単位(RU)が得られた。ランニングバッファー及び希釈バッファーとして、HBS-N(10mM HEPES、150mM NaCl pH7.4、GE Healthcare)を用いた。以下の濃度測定のための試料及びランニングバッファーは、HBS-P(10mM HEPES、150mM NaCl pH7.4、0.05%界面活性剤P20;GE Healthcare)であった。フローセルの温度を25℃に設定し、試料ブロックの温度を12℃に設定した。濃度測定の前に、フローセルをランニングバッファーで2回プライミングした。まず、ヒトAng2-RBD-hFc二量体を、10μg/ml溶液を10μl/分の流量で120秒間注入することによって捕捉した。試験した抗体を、1μg/mlの濃度で5μl/分の流速で60秒間溶液に注入した。解離段階は、最大30秒間モニタリングされ、試料溶液からランニングバッファーに切り替えることで誘発された。
抗原の結合シグナルを正規化するために、hVEGF-A121結合及びAng2結合を、抗体試料のその抗Fab結合に対して正規化した:
二重特異性抗VEGF-A/抗ANG2 Fabフラグメントの作製
二重特異性抗VEGF-A/抗ANG2 Fabフラグメントは、VEGF-A及びANG2に結合する単一特異性抗体の独立したスクリーニング、及びその後のVEGF-A及びANG2に結合するFabフラグメントを形成するバイパラトピックHC/LC対へのアミノ酸配列の併合によって、例えば国際公開第2012/163520号に記載されている方法によって生成された。
二重特異性抗VEGF-A/抗ANG2 FabフラグメントP1AA8906の発現
得られた二重特異性抗VEGF-A/抗ANG2のVH及びVL配列の設計された対を合成し、CH1及びCkappaドメインをコードする遺伝子配列とインフレームで大腸菌発現ベクターにクローニングした。ベクターをTG1大腸菌細胞に形質転換し、二重特異性抗体Fabフラグメントの可溶性発現のために個々のコロニーを培養した。TG1培養上清からアフィニティークロマトグラフィにより二重特異性抗体を精製し、ANG2及びVEGF-Aの両方に対する特異的結合を検証した。
二重特異性抗VEGF-A/抗ANG2 FabフラグメントP1AA8906の特徴付け
二重特異性抗体P1AA8906の結合親和性を、「材料及び一般的方法」のセクションで上記したようにSPR及びKinExAによって評価した。
二重特異性抗VEGF-A/抗ANG2 FabフラグメントP1AA8906の改善
上記のように、P1AA8906は、高い熱安定性及びVEGF-Aに対する有利な親和性を示しながら、ナノモル範囲でのANG2に対する親和性、並びにストレス下で増加する高分子量不純物を形成する傾向を示す。眼への治療薬の注入を必要とする眼血管疾患の処置のために、治療効果の持続性を高め、患者にとっての不都合を最小限に抑えるために、標的抗原に対する高い親和性及び非常に高い濃度で治療薬を提供することが望ましい。したがって、意図された目的のために、親和性を高め、物理化学的安定性を改善することが望ましい。
改善された抗VEGF-A/抗ANG2 Fabフラグメントの抗原結合速度論
候補抗体についてのヒトVEGF-A及びヒトANG2に対する結合速度論を、示されたFabフラグメント(表4に示されるアミノ酸配列)を使用して上記のように評価した。本発明の抗体の抗原結合動態を先行技術の分子であるファリシマブ(INN、以前はRG7716とも呼ばれていた)、抗VEGF結合剤アフリベルセプト(INN)、及びブロルシズマブ(INN)、及び抗ANG2結合剤ネスバクマブ(INN)と比較するために、前述の先行技術の抗体を、それぞれのINNに開示されている同一のアミノ酸配列の組換え発現によって調製した。参照分子は、本明細書では、それらがインハウス調製物であったことを強調するために「類似体」とも呼ばれる。
改善された抗VEGF-A/抗ANG2 Fabフラグメントの熱安定性
示された二重特異性抗体の熱安定性を、「材料及び一般的方法」のセクションにおいて上記で記載されるように、実施例3の場合と同じ条件下で評価した。
改善された二重特異性抗VEGF-A/抗ANG2 Fabフラグメントの生物物理学的特性(安定性)
示された二重特異性抗体の物理化学的安定性を、「材料及び一般的方法」のセクションにおいて上記で記載されるように、実施例3の場合と同じ条件下で評価した。
改善された二重特異性抗VEGF-A/抗ANG2 Fabフラグメントの生物物理学的特性(動的光散乱(DLS)による粘度評価)
前述のP1AA0902及びP1AD9820 Fabフラグメントを、標準的な方法によって大腸菌細胞で発現させた。
機器及び材料
・ Greiner Bio-Oneマイクロプレートを備えたWyatt DLSプレートリーダー
・ 3000 Series Nanosphere(商標)サイズ規格(Thermofisherカタログ-番号3300A)
・ Tween20(Roche、カタログ番号11332465001)及びシリコーン油、例えば(Alfa Aesarカタログ番号A12728)
・ 濃度決定のためのUV光度計(例えば、Nanodrop 8000)。
抗体試料を再緩衝化し、20mM His/HCl、pH6.0(緩衝液)及び0.02% Tween20(最終濃度)で希釈した。0.03%固形分のビーズ濃度を添加した。少なくとも4つの異なる濃度を調製し、可能な限り最高濃度は約200mg/mLであった。抗体を含まない対照として2つのブランク試料が必要であった:1つは水に再懸濁したナノスフェアビーズを含み、もう1つは緩衝液に再懸濁したナノスフェアビーズを含む。試料をマイクロプレートに移し、各ウェルをシリコーン油で覆った。
すべての試料及びブランクを、15℃~35℃の異なる温度で5℃ステップで分析した。取得時間は30秒であり、取得数は試料及び温度あたり40であった。
nm単位の生データDapp(見かけの半径)をソフトウェアテンプレート(Microsoft Dynamics 7.0以上)の概要に示した。粘度は、式(ηreal=Dapp*ηH2O/Dreal)を用いて算出した。Drealはブランク試料で測定されたビーズサイズであり、これはビーズサイズ(300nm)に等しい。計算した粘度をエクセル曲線で示した。ムーニー曲線フィット(Excel)を用いて、所与の濃度で粘度を外挿することが可能である。ここで、粘度が20cPを超える場合の最大タンパク質濃度を算出した。
改善された抗VEGF-A/抗ANG2 Fabフラグメントの機能的安定性
P1AD9820 Fabフラグメントを、「材料及び一般的方法」のセクション(物理化学的安定性)で上述したように異なるストレス条件下で処理した。得られたストレス負荷抗体試料の抗原結合を上記のように分析した(「材料及び一般的方法」のセクション:機能安定性試験のためにSPRによって評価されたヒトVEGF-A及びヒトANG2結合動態)。
改善された抗VEGF-A/抗ANG2 Fabフラグメントの機能的特徴付け
候補抗体のANG2及びVEGF-A阻害を細胞ベースのアッセイで評価した:
ANG2阻害:pTie2-アッセイ
候補抗体及び選択された参照分子(配列番号29及び30による組換え発現によるインハウス調製物のネスバクマブ類似体)を、MEM Alpha-Medium中250nM~0.14nMの範囲の11の濃度でプレインキュベートした。40μl中の3倍濃縮抗Ang2抗体を、3倍濃縮c=3.9μg/mlで40μlのAng-2と混合し、細胞インキュベーター内で30分間インキュベートした。次いで、ウェルあたり40000細胞の密度で選択せずにFreeStyle培地に懸濁した40μl/ウェルのHek293_HOMSA-Tie2-Clone22_B11細胞を室温で10分間添加した。次いで、プロテアーゼ阻害剤を含む冷溶解緩衝液の添加によってAng2リン酸化を停止した。次いで、maxisorp-プレートに結合した抗Tie2抗体によって、細胞溶解物からTie2を、振盪しながら室温で90分間固定化した。PBS、0.05% Tween20での洗浄工程の後、リン酸化Tie2に特異的なビオチン化抗体をRTで1時間、3μg/mlの最終濃度まで添加した。3回の洗浄工程の後、HRP結合ストレプトアビジン(strepavidine)を最終濃度100mU/mlまで添加し、Tecan Sunriseプレートリーダーを用いて405/690nmで1M H2SO2による停止後、最終測色エンドポイント評価のために常温で30分間POD変換した(wich converted POD)。結果を以下及び図8に示す。
アッセイのために、37.5μlの4倍濃縮試験抗体又は参照分子を、4倍濃縮37.5μlのVEGF-A121(R&D、c=100μg/ml)と共に室温で15分間プレインキュベートした。次いで、混合物を、40000細胞/ウェルの密度で75μl/ウェルのHek_NFAT_KDR_Luc細胞に添加し、細胞インキュベーター内で5時間インキュベートした。最後に、ウェルあたり100μlのBioGlo試薬を添加した後、Infinite Pro Platereader(Tecan)を使用して発光を評価した。結果を以下及び図7に示す。
hVEGF-A121及びhVEGF-A165のブロッキング活性(VEGFベースラインアッセイ)
Maxisorp 96ウェルプレート(ThermoScientific#442404)を、1μg/mLの最終濃度で室温で1時間、200mM NaHCO3、pH9.4中の50μL/ウェルのhVEGFR-1-Fcでコーティングした。示されている候補Fabフラグメントを、280μLのPBST-1%BSA中409.6 nMの濃度に希釈した。2倍段階希釈では、この希釈Fab試料140μLを、140μLのPBST-1%BSAと混合し、穏やかなピペッティングによって7回混合した。この2倍希釈工程をさらに9回繰り返した。丸底96ウェルプレートに、PBST-1%BSA中の2nM VEGF-A121又は2nM VEGF-A165を50μL/ウェルで予め充填した。50μLのFab希釈液をVEGFプレートに添加し、6回混合し、1.5時間インキュベートした。続いて、maxisorpプレートをPBSTで2回洗浄した後、200μLの2% MPBSTを添加し、続いて室温で45分間インキュベートした。その後、プレートをPBSTで2回洗浄した。50μlのFab-VEGFプレミックスをMaxisorpプレートに移し、室温で1.5時間インキュベートした。その後、プレートをPBSTで2回洗浄し、50μLの抗VEGF-バイオ抗体(PBSTで1:2000希釈)及びSA-HRP(PBSTで1:2000希釈)を添加し、室温で30分間インキュベートした。プレートをPBSTで6回洗浄し、50μLのTMB基質溶液を添加し、室温で30分間インキュベートした。最後に、50μLの1N硫酸を添加して反応を停止させ、450nmで吸光度を読み取る。結果を図5及び図6に示す。
ANG1に対するANG2の選択的結合
Ang-1に対するAng-2の選択性は、眼の安全性にとって重要な属性であり得る:P1AD9820 FabのANG1阻害を細胞ベースのアッセイで評価した。
P1AD9820 Fabフラグメントの構造解析
P1AD9820 Fabの構造分析を、以下のようにX線結晶学によって行った:
三元複合体アンジオポエチン2-RBD-VEGF-A121-P1AD9820の複合体形成及び精製。複合体形成のために、P1AD9820 FabとヒトVEGF-A121(Peprotech)を1.1:1のモル比で混合した。4℃で45分間インキュベートした後、アンジオポエチン2-RBDを、P1AD9820に対するモル比1.25:1で添加し、続いて4℃でさらに60分間インキュベートした。得られた三元複合体をPNGaseF(NEB)で37℃にて13時間さらに脱グリコシル化し、最終工程においてSuperdex200(16/600)カラムでのゲルろ過クロマトグラフィによって精製した。三元複合体を含有する画分をプールし、3.55mg/mlに濃縮した。
Claims (10)
- 配列番号19のVH配列及び配列番号20のVL配列を含む、ヒトVEGF-A及びヒトANG2に結合する抗体。
- 前記抗体がFabフラグメントである、請求項1に記載の抗体。
- 配列番号24の重鎖アミノ酸配列及び配列番号25の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載の抗体。
- 請求項1から3のいずれかに記載の抗体をコードする、単離された核酸。
- 請求項4に記載の核酸を含む、宿主細胞。
- ヒトVEGF-A及びヒトANG2に結合する抗体を産生する方法であって、前記抗体が産生されるように請求項5に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
- 前記宿主細胞がCHO細胞である、請求項6に記載の方法。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬製剤。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体を含むポート送達装置。
- 医薬として使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体。
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