JP2019167363A - FcRn結合が無効となった抗IGF−1R抗体及び血管性眼疾患の処置におけるそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヒトインスリン様成長因子1受容体(IGF−1R)対するFcRn結合サイレント抗体、それらの産生のための方法、これらの抗体を含む医薬組成物、及びそれらの使用に関する。
インスリン様成長因子1受容体(IGF−1R、EC2.7.10.1、CD221抗原)は、膜貫通タンパク質チロシンキナーゼのファミリーに属する(LeRoith, D., et al., Endocrin. Rev. 16 (1995) 143-163;及びAdams, T.E., et al., Cell. Mol. Life Sci. 57 (2000) 1050-1063)。IGF−1Rは、高親和性を伴いIGF−1に結合し、このリガンドに対する生理学的応答をインビボで開始する。IGF−1RはIGF−2にも結合するが、しかし、わずかに低い親和性を伴う。IGF−1Rの過剰発現は、細胞の新生物形質転換を促進し、IGF−1Rが細胞の悪性形質転換に関与し、従って、癌の処置のための治療薬剤の開発のための有用な標的であるとの証拠がある(Adams, T.E., et al., Cell. Mol. Life Sci. 57 (2000) 1050-1063)。
FcRn結合が無効となった抗IGF−1R抗体を、眼におけるIGF−1R関連障害(血管性眼疾患)の処置のために使用することができることが見出されている。
a)配列番号01又は配列番号02のアミノ酸残基31〜35(HVR−H1)、アミノ酸残基50〜66(HVR−H2)、及びアミノ酸残基99〜107(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖、及び
b)配列番号03又は配列番号04のアミノ酸残基24〜34(HVR−L1)、アミノ酸残基50〜56(HVR−L2)、及びアミノ酸残基89〜98(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号01のアミノ酸残基31〜35(HVR−H1)、アミノ酸残基50〜66(HVR−H2)、及びアミノ酸残基99〜107(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖、及び
b)配列番号03のアミノ酸残基24〜34(HVR−L1)、アミノ酸残基50〜56(HVR−L2)、及びアミノ酸残基89〜98(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号56のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号57のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号58のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号59のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号60のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号61のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
b)配列番号64のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号65のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号66のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号67のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号68のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号69のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
c)配列番号72のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号73のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号74のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号75のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号76のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号77のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
d)配列番号80のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号81のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号82のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号83のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号84のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号85のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
e)配列番号88のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号89のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号90のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号91のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号92のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号93のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号62の重鎖可変ドメインVH及び配列番号63の軽鎖可変ドメインVL、又は
b)配列番号70の重鎖可変ドメインVH及び配列番号71の軽鎖可変ドメインVL、又は
c)配列番号78の重鎖可変ドメインVH及び配列番号79の軽鎖可変ドメインVL、又は
d)配列番号86の重鎖可変ドメインVH及び配列番号87の軽鎖可変ドメインVL、又は
e)配列番号94の重鎖可変ドメインVH及び配列番号95の軽鎖可変ドメインVL。
配列番号56のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号57のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号58のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号59のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号60のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号61のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
配列番号80のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号81のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号82のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号83のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号84のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号85のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号62の重鎖可変ドメインVH及び配列番号63の軽鎖可変ドメインVL。
d)配列番号86の重鎖可変ドメインVH及び配列番号87の軽鎖可変ドメインVL。
i)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異Y436Aを含み、又は
ii)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異I253A、H310A、及びH435Aを含み、又は
iii)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異H310A、H433A、及びY436Aを含み、又は
iv)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L251D、L314D、及びL432Dを含み、又は
v)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、又は
vi)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異Y436Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異I253A、H310A、及びH435A、又は
b)突然変異H310A、H433A、及びY436A、又は
c)突然変異L251D、L314D、及びL432D、又は
d)突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、
あるいは
vii)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異I253A、H310A、及びH435Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異H310A、H433A、及びY436A、又は
b)突然変異L251D、L314D、及びL432D、又は
c)突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、
あるいは
viii)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異H310A、H433A、及びY436Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異L251D、L314D、及びL432D、又は
b)突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、
あるいは
ix)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異L251D、L314D、及びL432Dを含み、第2のFc領域ポリペプチドが突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含む。
a)配列番号01又は配列番号02のアミノ酸残基31〜35(HVR−H1)、アミノ酸残基50〜66(HVR−H2)、及びアミノ酸残基99〜107(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖、及び
b)配列番号03又は配列番号04のアミノ酸残基24〜34(HVR−L1)、アミノ酸残基50〜56(HVR−L2)、及びアミノ酸残基89〜98(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号01のアミノ酸残基31〜35(HVR−H1)、アミノ酸残基50〜66(HVR−H2)、及びアミノ酸残基99〜107(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖、及び
b)配列番号03のアミノ酸残基24〜34(HVR−L1)、アミノ酸残基50〜56(HVR−L2)、及びアミノ酸残基89〜98(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号56のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号57のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号58のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号59のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号60のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号61のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
b)配列番号64のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号65のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号66のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号67のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号68のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号69のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
c)配列番号72のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号73のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号74のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号75のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号76のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号77のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
d)配列番号80のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号81のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号82のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号83のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号84のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号85のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
e)配列番号88のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号89のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号90のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号91のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号92のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号93のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号62の重鎖可変ドメインVH及び配列番号63の軽鎖可変ドメインVL、又は
b)配列番号70の重鎖可変ドメインVH及び配列番号71の軽鎖可変ドメインVL、又は
c)配列番号78の重鎖可変ドメインVH及び配列番号79の軽鎖可変ドメインVL、又は
d)配列番号86の重鎖可変ドメインVH及び配列番号87の軽鎖可変ドメインVL、又は
e)配列番号94の重鎖可変ドメインVH及び配列番号95の軽鎖可変ドメインVL。
配列番号56のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号57のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号58のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号59のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号60のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号61のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
配列番号80のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号81のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号82のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号83のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号84のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号85のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号62の重鎖可変ドメインVH及び配列番号63の軽鎖可変ドメインVL。
d)配列番号86の重鎖可変ドメインVH及び配列番号87の軽鎖可変ドメインVL。
i)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異Y436Aを含み、又は
ii)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異I253A、H310A、及びH435Aを含み、又は
iii)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異H310A、H433A、及びY436Aを含み、又は
iv)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L251D、L314D、及びL432Dを含み、又は
v)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、又は
vi)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異Y436Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異I253A、H310A、及びH435A、又は
b)突然変異H310A、H433A、及びY436A、又は
c)突然変異L251D、L314D、及びL432D、又は
d)突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、
あるいは
vii)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異I253A、H310A、及びH435Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異H310A、H433A、及びY436A、又は
b)突然変異L251D、L314D、及びL432D、又は
c)突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、
あるいは
viii)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異H310A、H433A、及びY436Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異L251D、L314D、及びL432D、又は
b)突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、
あるいは
ix)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異L251D、L314D、及びL432Dを含み、第2のFc領域ポリペプチドが突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含む。
a)配列番号01又は配列番号02のアミノ酸残基31〜35(HVR−H1)、アミノ酸残基50〜66(HVR−H2)、及びアミノ酸残基99〜107(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖、及び
b)配列番号03又は配列番号04のアミノ酸残基24〜34(HVR−L1)、アミノ酸残基50〜56(HVR−L2)、及びアミノ酸残基89〜98(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号01のアミノ酸残基31〜35(HVR−H1)、アミノ酸残基50〜66(HVR−H2)、及びアミノ酸残基99〜107(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖、及び
b)配列番号03のアミノ酸残基24〜34(HVR−L1)、アミノ酸残基50〜56(HVR−L2)、及びアミノ酸残基89〜98(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号56のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号57のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号58のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号59のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号60のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号61のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
b)配列番号64のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号65のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号66のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号67のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号68のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号69のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
c)配列番号72のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号73のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号74のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号75のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号76のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号77のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
d)配列番号80のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号81のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号82のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号83のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号84のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号85のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
e)配列番号88のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号89のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号90のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号91のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号92のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号93のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号62の重鎖可変ドメインVH及び配列番号63の軽鎖可変ドメインVL、又は
b)配列番号70の重鎖可変ドメインVH及び配列番号71の軽鎖可変ドメインVL、又は
c)配列番号78の重鎖可変ドメインVH及び配列番号79の軽鎖可変ドメインVL、又は
d)配列番号86の重鎖可変ドメインVH及び配列番号87の軽鎖可変ドメインVL、又は
e)配列番号94の重鎖可変ドメインVH及び配列番号95の軽鎖可変ドメインVL。
配列番号56のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号57のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号58のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号59のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号60のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号61のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
配列番号80のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号81のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号82のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号83のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号84のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号85のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号62の重鎖可変ドメインVH及び配列番号63の軽鎖可変ドメインVL。
d)配列番号86の重鎖可変ドメインVH及び配列番号87の軽鎖可変ドメインVL。
i)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異Y436Aを含み、又は
ii)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異I253A、H310A、及びH435Aを含み、又は
iii)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異H310A、H433A、及びY436Aを含み、又は
iv)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L251D、L314D、及びL432Dを含み、又は
v)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、又は
vi)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異Y436Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異I253A、H310A、及びH435A、又は
b)突然変異H310A、H433A、及びY436A、又は
c)突然変異L251D、L314D、及びL432D、又は
d)突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、
あるいは
vii)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異I253A、H310A、及びH435Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異H310A、H433A、及びY436A、又は
b)突然変異L251D、L314D、及びL432D、又は
c)突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、
あるいは
viii)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異H310A、H433A、及びY436Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異L251D、L314D、及びL432D、又は
b)突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、
あるいは
ix)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異L251D、L314D、及びL432Dを含み、第2のFc領域ポリペプチドが突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含む。
a)配列番号01又は配列番号02のアミノ酸残基31〜35(HVR−H1)、アミノ酸残基50〜66(HVR−H2)、及びアミノ酸残基99〜107(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖、及び
b)配列番号03又は配列番号04のアミノ酸残基24〜34(HVR−L1)、アミノ酸残基50〜56(HVR−L2)、及びアミノ酸残基89〜98(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号01のアミノ酸残基31〜35(HVR−H1)、アミノ酸残基50〜66(HVR−H2)、及びアミノ酸残基99〜107(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖、及び
b)配列番号03のアミノ酸残基24〜34(HVR−L1)、アミノ酸残基50〜56(HVR−L2)、及びアミノ酸残基89〜98(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号56のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号57のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号58のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号59のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号60のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号61のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
b)配列番号64のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号65のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号66のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号67のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号68のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号69のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
c)配列番号72のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号73のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号74のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号75のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号76のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号77のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
d)配列番号80のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号81のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号82のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号83のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号84のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号85のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
e)配列番号88のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号89のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号90のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号91のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号92のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号93のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号62の重鎖可変ドメインVH及び配列番号63の軽鎖可変ドメインVL、又は
b)配列番号70の重鎖可変ドメインVH及び配列番号71の軽鎖可変ドメインVL、又は
c)配列番号78の重鎖可変ドメインVH及び配列番号79の軽鎖可変ドメインVL、又は
d)配列番号86の重鎖可変ドメインVH及び配列番号87の軽鎖可変ドメインVL、又は
e)配列番号94の重鎖可変ドメインVH及び配列番号95の軽鎖可変ドメインVL。
配列番号56のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号57のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号58のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号59のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号60のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号61のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
配列番号80のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号81のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号82のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号83のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号84のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号85のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号62の重鎖可変ドメインVH及び配列番号63の軽鎖可変ドメインVL。
d)配列番号86の重鎖可変ドメインVH及び配列番号87の軽鎖可変ドメインVL。
i)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異Y436Aを含み、又は
ii)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異I253A、H310A、及びH435Aを含み、又は
iii)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異H310A、H433A、及びY436Aを含み、又は
iv)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L251D、L314D、及びL432Dを含み、又は
v)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、又は
vi)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異Y436Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異I253A、H310A、及びH435A、又は
b)突然変異H310A、H433A、及びY436A、又は
c)突然変異L251D、L314D、及びL432D、又は
d)突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、
あるいは
vii)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異I253A、H310A、及びH435Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異H310A、H433A、及びY436A、又は
b)突然変異L251D、L314D、及びL432D、又は
c)突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、
あるいは
viii)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異H310A、H433A、及びY436Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異L251D、L314D、及びL432D、又は
b)突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、
あるいは
ix)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異L251D、L314D、及びL432Dを含み、第2のFc領域ポリペプチドが突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含む。
a)配列番号01又は配列番号02のアミノ酸残基31〜35(HVR−H1)、アミノ酸残基50〜66(HVR−H2)、及びアミノ酸残基99〜107(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖、及び
b)配列番号03又は配列番号04のアミノ酸残基24〜34(HVR−L1)、アミノ酸残基50〜56(HVR−L2)、及びアミノ酸残基89〜98(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号01のアミノ酸残基31〜35(HVR−H1)、アミノ酸残基50〜66(HVR−H2)、及びアミノ酸残基99〜107(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖、及び
b)配列番号03のアミノ酸残基24〜34(HVR−L1)、アミノ酸残基50〜56(HVR−L2)、及びアミノ酸残基89〜98(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号56のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号57のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号58のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号59のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号60のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号61のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
b)配列番号64のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号65のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号66のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号67のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号68のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号69のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
c)配列番号72のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号73のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号74のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号75のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号76のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号77のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
d)配列番号80のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号81のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号82のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号83のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号84のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号85のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
e)配列番号88のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号89のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号90のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号91のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号92のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号93のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号62の重鎖可変ドメインVH及び配列番号63の軽鎖可変ドメインVL、又は
b)配列番号70の重鎖可変ドメインVH及び配列番号71の軽鎖可変ドメインVL、又は
c)配列番号78の重鎖可変ドメインVH及び配列番号79の軽鎖可変ドメインVL、又は
d)配列番号86の重鎖可変ドメインVH及び配列番号87の軽鎖可変ドメインVL、又は
e)配列番号94の重鎖可変ドメインVH及び配列番号95の軽鎖可変ドメインVL。
配列番号56のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号57のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号58のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号59のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号60のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号61のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
配列番号80のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号81のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号82のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号83のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号84のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号85のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号62の重鎖可変ドメインVH及び配列番号63の軽鎖可変ドメインVL。
d)配列番号86の重鎖可変ドメインVH及び配列番号87の軽鎖可変ドメインVL。
i)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異Y436Aを含み、又は
ii)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異I253A、H310A、及びH435Aを含み、又は
iii)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異H310A、H433A、及びY436Aを含み、又は
iv)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L251D、L314D、及びL432Dを含み、又は
v)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、又は
vi)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異Y436Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異I253A、H310A、及びH435A、又は
b)突然変異H310A、H433A、及びY436A、又は
c)突然変異L251D、L314D、及びL432D、又は
d)突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、
あるいは
vii)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異I253A、H310A、及びH435Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異H310A、H433A、及びY436A、又は
b)突然変異L251D、L314D、及びL432D、又は
c)突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、
あるいは
viii)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異H310A、H433A、及びY436Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異L251D、L314D、及びL432D、又は
b)突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、
あるいは
ix)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異L251D、L314D、及びL432Dを含み、第2のFc領域ポリペプチドが突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含む。
I.定義
用語「約」は、その後の続く数値の+/−20%の範囲を表示する。一実施態様において、この約という用語は、その後の続く数値の+/−10%の範囲を表示する。一実施態様において、この約という用語は、その後の続く数値の+/−5%の範囲を表示する。
(a)アミノ酸残基26−32(L1)、50−52(L2)、91−96(L3)、26−32(H1)、53−55(H2)、及び96−101(H3)で生じる超可変ループ(Chothia, C. and Lesk, A.M., J. Mol. Biol. 196 (1987) 901-917);
(b)アミノ酸残基24−34(L1)、50−56(L2)、89−97(L3)、31−35b(H1)、50−65(H2)、及び95−102(H3)で生じるCDR(Kabat, E.A.et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD(1991), NIH Publication 91-3242);
(c)アミノ酸残基27c−36(L1)、46−55(L2)、89−96(L3)、30−35b(H1)、47−58(H2)、及び93−101(H3)で生じる抗原接触(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996));ならびに
(d)HVRアミノ酸残基46−56(L2)、47−56(L2)、48−56(L2)、49−56(L2)、26−35(H1)、26−35b(H1)、49−65(H2)、93−102(H3)、及び94−102(H3)を含む、(a)、(b)、及び/又は(c)の組み合わせ。
100×分数X/Y
式中Xは、A及びBのそのプログラムのアラインメントにおける配列アラインメントプログラムALIGN−2による同一のマッチとしてスコア化されるアミノ酸残基の数であり、式中、YはBにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性と等しくないと理解されるであろう。他に示さない限り、本明細書において使用する全ての%アミノ酸配列同一性の値は、直前のパラグラフにおいて記載される通りに、ALIGN−2コンピュータープログラムを使用して得られる。
本発明は、FcRn結合が無効となった抗IGF−1R抗体を、眼におけるIGF−1R関連障害(血管性眼疾患)の処置のために使用することができるとの知見に、少なくとも部分的に基づいている。特定の実施態様において、無効になったFcRn結合を伴うIGF−1Rに結合する抗体が提供される。本明細書において報告する抗体は、例えば、血管性眼疾患の診断又は処置のために有用である。
新生児Fc受容体(FcRn)は、インビボでのIgGクラスの抗体の代謝的運命のために重要である。FcRnは、リソソーム分解経路から野生型IgGをサルベージするように機能し、クリアランスの低下及び半減期の増加をもたらす。それは、2つのポリペプチドからなるヘテロ二量体タンパク質である:50kDaのクラスI主要組織適合遺伝子複合体様タンパク質(α−FcRn)及び15kDaのβ2ミクログロブリン(β2m)。FcRnは、高い親和性を伴い、IgGクラスの抗体のFc領域のCH2−CH3部分に結合する。IgGクラスの抗体とFcRnの間での相互作用は、pH依存性であり、1:2の化学量論で生じ、即ち、1つのIgG抗体分子が、その2つの重鎖Fc領域ポリペプチドを介して2つのFcRn分子と相互作用することができる(例えば、Huber, A.H., et al., J. Mol. Biol. 230 (1993) 1077-1083を参照のこと)。
血管性眼疾患は、眼組織(例えば網膜又は角膜など)の構造中への新たな血管の変化した、又は無制御な増殖及び侵入により特徴付けられる任意の病理学的状態である。
一態様において、本発明は、IGF−1Rに結合する単離抗体を提供する。
a)配列番号01又は配列番号02のアミノ酸残基31〜35(HVR−H1)、アミノ酸残基50〜66(HVR−H2)、及びアミノ酸残基99〜107(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖、及び
b)配列番号03又は配列番号04のアミノ酸残基24〜34(HVR−L1)、アミノ酸残基50〜56(HVR−L2)、及びアミノ酸残基89〜98(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号01のアミノ酸残基31〜35(HVR−H1)、アミノ酸残基50〜66(HVR−H2)、及びアミノ酸残基99〜107(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖、及び
b)配列番号03のアミノ酸残基24〜34(HVR−L1)、アミノ酸残基50〜56(HVR−L2)、及びアミノ酸残基89〜98(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号56のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号57のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号58のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号59のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号60のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号61のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
b)配列番号64のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号65のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号66のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号67のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号68のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号69のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
c)配列番号72のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号73のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号74のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号75のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号76のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号77のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
d)配列番号80のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号81のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号82のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号83のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号84のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号85のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
e)配列番号88のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号89のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号90のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号91のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号92のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号93のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号62の重鎖可変ドメインVH及び配列番号63の軽鎖可変ドメインVL、又は
b)配列番号70の重鎖可変ドメインVH及び配列番号71の軽鎖可変ドメインVL、又は
c)配列番号78の重鎖可変ドメインVH及び配列番号79の軽鎖可変ドメインVL、又は
d)配列番号86の重鎖可変ドメインVH及び配列番号87の軽鎖可変ドメインVL、又は
e)配列番号94の重鎖可変ドメインVH及び配列番号95の軽鎖可変ドメインVL。
配列番号56のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号57のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号58のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号59のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号60のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号61のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
配列番号80のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号81のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号82のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号83のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号84のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号85のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号62の重鎖可変ドメインVH及び配列番号63の軽鎖可変ドメインVL。
d)配列番号86の重鎖可変ドメインVH及び配列番号87の軽鎖可変ドメインVL。
i)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異Y436Aを含み、又は
ii)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異I253A、H310A、及びH435Aを含み、又は
iii)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異H310A、H433A、及びY436Aを含み、又は
iv)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L251D、L314D、及びL432Dを含み、又は
v)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、又は
vi)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異Y436Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異I253A、H310A、及びH435A、又は
b)突然変異H310A、H433A、及びY436A、又は
c)突然変異L251D、L314D、及びL432D、又は
d)突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、
あるいは
vii)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異I253A、H310A、及びH435Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異H310A、H433A、及びY436A、又は
b)突然変異L251D、L314D、及びL432D、又は
c)突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、
あるいは
viii)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異H310A、H433A、及びY436Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異L251D、L314D、及びL432D、又は
b)突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含み、
あるいは
ix)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異L251D、L314D、及びL432Dを含み、第2のFc領域ポリペプチドが突然変異L251S、L314S、及びL432Sを含む。
− Fc領域ポリペプチドにおいて突然変異を有さない、対応する二重特異性抗体と比較して、より低い血清濃度を示し(マウスFcRn欠損であるが、ヒトFcRnについて半接合トランスジェニックであるマウスにおける硝子体内適用後96時間)(実施例4に記載するアッセイにおいて決定)、及び/又は
− Fc領域ポリペプチドにおいて突然変異を有さない、対応する二重特異性抗体と比較して、右眼全体の溶解物中で同様の(0.8〜1.2倍)濃度を示し(マウスFcRn欠損であるが、ヒトFcRnについて半接合トランスジェニックであるマウスでの右眼における硝子体内適用後96時間)(実施例4に記載するアッセイにおいて決定)、及び/又は
− ヒトFcRnへの無効になった結合を有し、及び/又は
− ブドウ球菌プロテインAへの結合を有さない(SPRにより決定)、及び/又は
− ブドウ球菌プロテインAへの維持された結合を有する(SPRにより決定)。
a)抗体をコードする核酸を含むプラスミドを用いて宿主細胞を形質転換すること、
b)抗体の合成を可能にする条件下で宿主細胞を培養すること、及び
c)培養物から抗体を回収すること。
さらなる態様において、上記実施態様のいずれかに従った抗IGF−1R抗体は、以下のセクション1〜6に記載する通りの特性のいずれかを、単独又は組み合わせにおいて組み入れてもよい:
特定の実施態様において、本明細書において提供する抗体は、≦100nM、≦10nM(例えば、10−7M又はそれ以下、例えば、10−7Mから10−13M、例えば、10−8Mから10−13M)の解離定数(Kd)を有する。
特定の実施態様において、本明細書に提供される抗体はキメラ抗体である。特定のキメラ抗体が、例えば、US 4,816,567;及びMorrison, S.L.et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 (1984) 6851-6855において記載される。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又は非ヒト霊長類、例えばサルなどに由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。さらなる例において、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが、親抗体のものから変化されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合フラグメントを含む。
特定の実施態様において、本明細書において提供する抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体を、当技術分野において公知の種々の技術を使用して産生することができる。ヒト抗体は、一般的に、van Dijk, M.A. and van de Winkel, J.G., Curr. Opin. Pharmacol. 5 (2001) 368-374及びLonberg, N., Curr. Opin. Immunol. 20 (2008) 450-459において記載されている。
本発明の抗体は、所望の活性を伴う抗体について、コンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることにより単離されうる。例えば、種々の方法が、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を持つ抗体について、そのようなライブラリーをスクリーニングするために、当技術分野において公知である。そのような方法は、例えば、Hoogenboom, H.R. et al., Methods in Molecular Biology 178 (2001) 1-37において概説されており、例えば、McCafferty, J. et al., Nature348 (1990) 552-554;Clackson, T. et al., Nature 352 (1991) 624-628;Marks, J.D. et al., J. Mol. Biol. 222 (1992) 581-597;Marks, J.D. and Bradbury, A., Methods in Molecular Biology 248 (2003) 161-175;Sidhu, S.S. et al., J. Mol. Biol. 338 (2004) 299-310;Lee, C.V. et al., J. Mol. Biol. 340 (2004) 1073-1093;Fellouse, F.A., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101 (2004) 12467-12472;及びLee, C.V. et al., J. Immunol. Methods 284 (2004) 119-132においてさらに記載されている。
特定の実施態様において、本明細書において提供する抗体は、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位について結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の実施態様において、結合特異性の1つは、IGF−1Rについてであり、他は、任意の他の抗原についてである。特定の実施態様において、二重特異性抗体は、IGF−1Rの2つの異なるエピトープに結合しうる。二重特異性抗体は、また、IGF−1Rを発現する細胞に、細胞傷害性薬剤を局在化するために使用してもよい。二重特異性抗体は、全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
特定の実施態様において、本明細書において提供する抗体のアミノ酸配列突然変異体が検討される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望まれうる。抗体のアミノ酸配列突然変異体を、抗体をコードするヌクレオチド配列中へ適当な改変を導入することにより、又はペプチド合成により調製してもよい。そのような改変は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/又はその中への挿入、及び/又はその置換を含む。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを作製し、最終的な構築物が所望の特徴(例えば、抗原結合)を保有するという条件で、最終的な構築物に達することができる。
特定の実施態様において、1つ又は複数のアミノ酸置換を有する抗体突然変異体が提供される。置換突然変異誘発のための目的の部位は、HVR及びFRを含む。保存的置換は、以下の表中に「好ましい置換」の見出しの下に示す。より実質的な変化は、以下の表中に「例示的置換」の見出しの下に提供し、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載する。アミノ酸置換を目的の抗体中に導入し、産物を、所望の活性(例えば、保持/改善された抗原結合、免疫原性の減少、又はADCCもしくはCDCの改善)についてスクリーニングしてもよい。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖の配向に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
特定の実施態様において、本明細書において提供する抗体を変化させ、抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少させる。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、好都合には、1つ又は複数のグリコシル化部位が作製又は除去されるように、アミノ酸配列を変化させることにより達成してもよい。
特定の実施態様において、1つ又は複数のさらなるアミノ酸改変を、本明細書において提供する抗体のFc領域中に導入し、それにより、Fc領域突然変異体を生成してもよい。Fc領域突然変異体は、1つ又は複数のアミノ酸位置にアミノ酸改変(例えば、置換/突然変異)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4 Fc領域)を含みうる。
特定の実施態様において、抗体の1つ又は複数の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作抗体(例えば、「thioMAbs」)を作製することが望ましいであろう。特定の実施態様において、置換残基は、抗体の接近可能な部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それにより、抗体の接近可能な部位に配置され、抗体を、他の部分、例えば薬物部分又はリンカー−薬物部分などにコンジュゲートするために使用し、本明細書にさらに記載する通り、免疫複合体を作製してもよい。特定の実施態様において、以下の残基のいずれか1つ又は複数をシステインで置換してもよい:軽鎖のV205(Kabatナンバリング);重鎖のA118(EUナンバリング);及び重鎖Fc領域のS400(EUナンバリング)。システイン操作抗体を、例えば、US 7,521,541に記載される通りに生成してもよい。
特定の実施態様において、本明細書において提供する抗体をさらに改変し、当技術分野において公知であり、容易に入手可能である追加の非タンパク質性部分を含んでもよい。抗体の誘導体化のために適切である部分は、水溶性ポリマーを含むが、それに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例は、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造において利点を有しうる。ポリマーは、任意の分子量でありえ、分岐又は非分岐でありうる。抗体に付着するポリマーの数は変動しうるが、1つを上回るポリマーが付着する場合、それらは同じ又は異なる分子でありうる。一般的に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び/又は型は、抗体誘導体が、定義された条件などの下での治療において使用されるか否かにかかわらず、考慮(改善される抗体の特定の特性又は機能を含むが、これらに限定されない)に基づいて決定することができる。
ヘテロ二量体化を実施するためのCH3修飾のためのいくつかのアプローチがあり、例えば、WO 96/27011、WO 98/050431、EP 1870459、WO 2007/110205、WO 2007/147901、WO 2009/089004、WO 2010/129304、WO 2011/90754、WO 2011/143545、WO 2012058768、WO 2013157954、WO 2013096291に十分に記載されている。典型的には、全てのそのようなアプローチにおいて、第1のCH3ドメイン及び第2のCH3ドメインは、両方が、相補的な様式で操作され、各々のCH3ドメイン(又はそれを含む重鎖)が、それ自体ともはやホモ二量体化することができないが、しかし、相補的に操作された他のCH3ドメインとヘテロ二量体化することが強制されるようにする(第1及び第2のCH3ドメインがヘテロ二量体化し、2つの第1又は2つの第2のCH3ドメインの間にホモ二量体が形成されないようにする)。改善された重鎖のヘテロ二量体化のためのこれらの異なるアプローチは、Bence−Jones型の副生成物の軽鎖誤対合を低下させる、本発明の多重特異性抗体において、重−軽鎖修飾(1つの結合アームにおけるVH及びVLの交換/置換ならびにCH1/CLインターフェイスにおいて反対の電荷を伴う荷電アミノ酸の置換の導入)との組み合わせにおける異なる選択肢として検討される。
ここで、前記インターフェイスは、多重特異性抗体の形成を促進するように変化させ、ここで、変化は、以下を特徴とする:
i)1つの重鎖のCH3ドメインを変化させ、多重特異性抗体内の他の重鎖のCH3ドメインの元のインターフェイスと会合する1つの重鎖のCH3ドメインの元のインターフェイス内で、アミノ酸残基は、より大きな側鎖容積を有するアミノ酸残基で置換され、それにより、他の重鎖のCH3ドメインのインターフェイス内の空洞において配置可能である、1つの重鎖のCH3ドメインのインターフェイス内に突起を生成するようにし、
ならびに
ii)他の重鎖のCH3ドメインを変化させ、多重特異性抗体内の第1のCH3ドメインの元のインターフェイスと会合する第2のCH3ドメインの元のインターフェイス内で、アミノ酸残基は、より小さな側鎖容積を有するアミノ酸残基で置換され、それにより、第1のCH3ドメインのインターフェイス内の突起を配置可能である第2のCH3ドメインのインターフェイス内に空洞を生成するようにする。
抗体は、例えば、US 4,816,567に記載される組換え方法及び組成物を使用して産生することができる。一実施態様において、本明細書に記載する抗IGF−1R抗体をコードする単離核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/又はVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードしうる。さらなる実施態様において、そのような核酸を含む、1つ又は複数のプラスミド(例えば、発現プラスミド)が提供される。さらなる実施態様において、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施態様において、宿主細胞は、以下を含む(例えば、以下で形質転換されている):(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むプラスミド、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のプラスミド及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のプラスミド。一実施態様において、宿主細胞は、真核生物、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞又はリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施態様において、抗IGF−1R抗体を作る方法が提供され、ここで、方法は、上に提供する抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現のために適切な条件下で培養すること、及び、場合により、宿主細胞(又は宿主細胞培養培地)から抗体を回収することを含む。
本明細書において提供する抗IGF−1R抗体を、当技術分野において公知の種々のアッセイにより、それらの物理的/化学的特性及び/又は生物学的活性について同定し、スクリーニングし、又は、特徴付けしてもよい。
特定の実施態様において、本発明に従った抗IGF−1R抗体又は医薬的組成物を、本明細書において記載する1つ又は複数の血管性眼疾患の処置のために、単独で(追加の治療的薬剤を伴わない)投与する。
本明細書に記載する抗IGF−1R抗体の医薬製剤は、所望の程度の純度を有するそのような抗体を、1つ又は複数の任意の医薬的に許容可能な担体(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. (ed.) (1980))と混合することにより、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で調製される。医薬的に許容可能な担体は、一般的に、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、緩衝剤、例えばリン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸など;抗酸化剤(アスコルビン酸及びメチオニンを含む);保存剤(例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えばメチル又はプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンなど;親水性ポリマー、例えばポリ(ビニルピロリドン)など;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジンなど;単糖類、二糖類、及び他の糖質(グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む);キレート剤(例えばEDTAなど);糖(例えばスクロース、マンニトール、トレハロース、又はソルビトールなど);塩形成対イオン(例えばナトリウムなど);金属複合体(例えば、Znタンパク質複合体);及び/又は非イオン性界面活性剤(例えばポリエチレングリコール(PEG)など)を含むが、これらに限定されない。例示的な、医薬的に許容可能な担体は、本明細書において、さらに、侵入型薬物分散剤、例えば可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、ヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えばrhuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International, Inc.)などを含む。特定の例示的なsHASEGP及び使用方法(rhuPH20を含む)が、US 2005/0260186及びUS 2006/0104968に記載されている。一態様において、sHASEGPは、1つ又は複数の追加のグリコサミノグリカナーゼ(例えばコンドロイチナーゼなど)と組み合わせる。
本明細書において提供する抗IGF−1R抗体のいずれかを、治療方法において使用してもよい。
本発明の別の態様において、上に記載する疾患の処置、予防、及び/又は診断のために有用な材料を含む製造品が提供される。製造品は、容器及び容器上またはそれに添えられるラベル又は添付文書を含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV用溶液バッグなどを含む。容器は、種々の材料(例えばガラス又はプラスチックなど)から形成されうる。容器は、それ自体で、あるいは、症状を治療、予防、及び/又は診断するために効果的な別の組成物と組み合わせた組成物を保持し、無菌アクセスポートを有しうる(例えば、容器は、静脈内溶液バッグ又は皮下注射針により貫通可能なストッパーを有するバイアルでありうる)。組成物中の少なくとも1つの活性薬剤は、本発明の抗体である。ラベル又は添付文書は、組成物を選択の症状を処置するために用いることを示す。さらに、製品文書は(a)その中に組成物を含む第1の容器(組成物は、本発明の抗体を含む);及び(b)その中に組成物を含む第2の容器(組成物は、さらなる細胞傷害性薬剤又は、そうでなければ、治療的薬剤を含む)を含んでよい。本発明の本実施態様における製造品は、組成物が、特定の症状を処置するために使用することができることを示す添付文書をさらに含みうる。あるいは、又は、加えて、製造品は、医薬的に許容可能な緩衝液、例えば注射用の静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液などを含む第2(又は第3)の容器をさらに含みうる。それは、商業的に、及び使用者の見地から望ましい他の材料(他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む)をさらに含みうる。
1.ヒトIGF−1Rに特異的に結合し、無効になったFcRn結合を有する抗IGF−1R抗体。
a)配列番号01のアミノ酸残基31〜35(HVR−H1)、アミノ酸残基50〜66(HVR−H2)、及びアミノ酸残基99〜107(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖、及び
b)配列番号03のアミノ酸残基24〜34(HVR−L1)、アミノ酸残基50〜56(HVR−L2)、及びアミノ酸残基89〜98(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号02のアミノ酸残基31〜35(HVR−H1)、アミノ酸残基50〜66(HVR−H2)、及びアミノ酸残基99〜107(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖、
b)配列番号04のアミノ酸残基24〜34(HVR−L1)、アミノ酸残基50〜56(HVR−L2)、及びアミノ酸残基89〜98(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号56のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号57のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号58のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号59のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号60のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号61のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
b)配列番号64のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号65のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号66のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号67のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号68のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号69のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
c)配列番号72のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号73のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号74のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号75のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号76のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号77のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
d)配列番号80のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号81のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号82のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号83のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号84のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号85のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
e)配列番号88のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号89のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号90のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号91のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号92のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号93のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
f)配列番号02のアミノ酸残基31〜35(HVR−H1)、アミノ酸残基50〜66(HVR−H2)、及びアミノ酸残基99〜107(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号04のアミノ酸残基24〜34(HVR−H1)、アミノ酸残基50〜56(HVR−H2)、及びアミノ酸残基89〜98(HVR−H3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
g)配列番号01のアミノ酸残基31〜35(HVR−H1)、アミノ酸残基50〜66(HVR−H2)、及びアミノ酸残基99〜107(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号03のアミノ酸残基24〜34(HVR−H1)、アミノ酸残基50〜56(HVR−H2)、及びアミノ酸残基89〜98(HVR−H3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
a)配列番号62の重鎖可変ドメインVH及び配列番号63の軽鎖可変ドメインVL、又は
b)配列番号70の重鎖可変ドメインVH及び配列番号71の軽鎖可変ドメインVL、又は
c)配列番号78の重鎖可変ドメインVH及び配列番号79の軽鎖可変ドメインVL、又は
d)配列番号86の重鎖可変ドメインVH及び配列番号87の軽鎖可変ドメインVL、又は
e)配列番号94の重鎖可変ドメインVH及び配列番号95の軽鎖可変ドメインVL、又は
f)配列番号05の重鎖可変ドメインVH及び配列番号07の軽鎖可変ドメインVL、又は
g)配列番号06の重鎖可変ドメインVH及び配列番号08の軽鎖可変ドメイン。
配列番号56のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号57のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号58のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号59のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号60のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号61のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
配列番号80のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号81のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号82のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号83のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号84のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号85のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖。
i)第1のFc領域ポリペプチドが、以下:
− ヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− ヒトIgG2 Fc領域ポリペプチド、
− ヒトIgG3 Fc領域ポリペプチド、
− ヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異L234A、L235Aを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異S354C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異L234A、L235A、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異L234A、L235A、S354C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異P329Gを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異L234A、L235A、P329Gを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異P329G、S354C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異S228P、L235Eを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異S228P、L235E、P329Gを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異S354C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異S228P、L235E、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異S228P、L235E、S354C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異P329Gを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異P329G、S354C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異K392Dを伴うヒトIgG1、IgG2、又はIgG4、及び
− 突然変異N392Dを伴うヒトIgG3からなる群より選択され、
ならびに
ii)第2のFc領域ポリペプチドが、以下:
− ヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− ヒトIgG2 Fc領域ポリペプチド、
− ヒトIgG3 Fc領域ポリペプチド、
− ヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異L234A、L235Aを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異S354C、T366Wを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異Y349C、T366Wを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異L234A、L235A、S354C、T366Wを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異L234A、L235A、Y349C、T366Wを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異P329Gを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異L234A、L235A、P329Gを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異P329G、S354C、T366Wを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異P329G、Y349C、T366Wを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366Wを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366Wを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異S228P、L235Eを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異S228P、L235E、P329Gを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異S354C、T366Wを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異Y349C、T366Wを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異S228P、L235E、S354C、T366Wを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異S228P、L235E、Y349C、T366Wを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異P329Gを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異P329G、S354C、T366Wを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異P329G、Y349C、T366Wを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366Wを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366Wを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
− 突然変異D399K、D356K、及び/又はE357Kを伴うヒトIgG1、ならびに
− 突然変異D399K、E356K、及び/又はE357Kを伴うヒトIgG2、IgG3、又はIgG4からなる群より選択される抗体。
i)第1のFc領域ポリペプチドが、配列番号14、15、16、17、18、19、21、23、24、25、27、29、30、32、34、35、36、及び38を含む群より選択されるアミノ酸配列を有し、ならびに、
ii)第2のFc領域ポリペプチドが、配列番号14、15、16、17、18、20、22、23、24、26、28、29、30、31、33、35、37、及び39を含む群より選択されるアミノ酸配列を有する抗体。
i)Fc領域ポリペプチドがヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドがヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、又は
ii)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235Aを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235Aを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、又は
iii)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、P329Gを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、P329Gを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、又は
iv)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、S354C、T366Wを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、又は
v)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366Wを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、又は
vi)第1のFc領域ポリペプチドがヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドがヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、又は
vii)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235Eを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235Eを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、又は
viii)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、P329Gを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、P329Gを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、又は
ix)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、S354C、T366Wを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、又は
x)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366Wを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドである抗体。
i)第1のFc領域ポリペプチドが配列番号14のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが配列番号14のアミノ酸配列を有し、又は
ii)第1のFc領域ポリペプチドが配列番号18のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが配列番号18のアミノ酸配列を有し、又は
iii)第1のFc領域ポリペプチドが配列番号24のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが配列番号24のアミノ酸配列を有し、又は
iv)第1のFc領域ポリペプチドが配列番号22のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが配列番号21のアミノ酸配列を有し、又は
v)第1のFc領域ポリペプチドが配列番号28のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが配列番号27のアミノ酸配列を有し、又は
vi)第1のFc領域ポリペプチドが配列番号17のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが配列番号17のアミノ酸配列を有し、又は
vii)第1のFc領域ポリペプチドが配列番号29のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが配列番号29のアミノ酸配列を有し、又は
viii)第1のFc領域ポリペプチドが配列番号30のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが配列番号30のアミノ酸配列を有し、又は
ix)第1のFc領域ポリペプチドが配列番号33のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが配列番号34のアミノ酸配列を有し、又は
x)第1のFc領域ポリペプチドが配列番号39のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが配列番号38のアミノ酸配列を有する抗体。
i)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異Y436Aをさらに含み、又は
ii)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異I253A、H310A、及びH435Aをさらに含み、又は
iii)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異H310A、H433A、及びY436Aをさらに含み、又は
iv)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L251D、L314D、及びL432Dをさらに含み、又は
v)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異Y436Aをさらに含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異I253A、H310A、及びH435A、又は
b)突然変異H310A、H433A、及びY436A、又は
c)突然変異L251D、L314D、及びL432Dをさらに含み
あるいは
vi)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異I253A、H310A、及びH435Aをさらに含み、第2のFc領域ポリペプチドが、
a)突然変異H310A、H433A、及びY436A、又は
b)突然変異L251D、L314D、及びL432Dをさらに含み、
あるいは
vii)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異H310A、H433A、及びY436Aをさらに含み、第2のFc領域ポリペプチドが、
a)突然変異L251D、L314D、及びL432Dをさらに含む抗体。
− Fc領域ポリペプチドにおいて突然変異を有さない、対応する二重特異性抗体と比較して、より低い血清濃度を示し(マウスFcRn欠損であるが、ヒトFcRnについて半接合トランスジェニックであるマウスにおける硝子体内適用後96時間)(実施例4に記載するアッセイにおいて決定)、及び/又は
− Fc領域ポリペプチドにおいて突然変異を有さない、対応する二重特異性抗体と比較して、右眼全体の溶解物中で同様の(0.8〜1.2倍)濃度を示し(マウスFcRn欠損であるが、ヒトFcRnについて半接合トランスジェニックであるマウスでの右眼における硝子体内適用後96時間)(実施例4に記載するアッセイにおいて決定)、及び/又は
− ヒトFcRnへの無効になった結合を有し、及び/又は
− ブドウ球菌プロテインAへの結合を有さない(SPRにより決定)、及び/又は
− ブドウ球菌プロテインAへの維持された結合を有する(SPRにより決定)抗体。
以下は、本発明の方法及び組成物の例である。種々の他の実施態様が、上の一般的な記載を前提として、実行されてもよいことが理解される。
エレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI−MS)
タンパク質の一定分量(50μg)を、0.5μLのN-Glycanase plus(Roche)及びリン酸ナトリウム緩衝液(0.1M、pH7.1)を加えることにより脱グリコシル化し、最終サンプル容積115μLを得た。混合物を37℃で18時間にわたりインキュベートした。その後、還元及び変性のために、4Mグアニジン*塩酸(Pierce)中の60μLの0.5M TCEP(Pierce)及び50μLの8Mグアニジン*塩酸を加えた。混合物を37℃で30分間にわたりインキュベートした。サンプルを、サイズ排除クロマトグラフィー(セファロースG−25、均一濃度、2%ギ酸を伴う40%アセトニトリル)により脱塩した。ESI質量スペクトル(+ve)を、ナノESI源(TriVersa NanoMate, Advion)を備えたQ−TOF機器(maXis、Bruker)で記録した。MSパラメーター設定は、以下の通りであった:転送:ファンネルRF、400Vpp;ISCIDエネルギー、0eV;多極RF、400Vpp;四重極:イオンエネルギー、4.0eV;低質量600m/z;供給源:乾燥ガス、8L/分;乾燥ガス温度、160℃;衝突セル:衝突エネルギー、10eV;衝突RF:2000Vpp;イオンクーラー:イオンクーラーRF、300Vpp;転送時間:120μs;Pre PULSストレージ、10μs;スキャン範囲m/z 600から2000。データの評価のために、社内で開発されたソフトウェア(MassAnalyzer)を使用した。
野生型抗体の結合特性及びFcRnへの突然変異体を、BIAcore T100装置(BIAcore AB、ウプサラ、スウェーデン)を使用した、表面プラズモン共鳴(SPR)技術により分析した。このシステムは、分子間相互作用の試験のために十分に確立されている。それによって、リガンド/検体結合の連続リアルタイムモニタリング、及び、このように、種々のアッセイの設定における動力学的パラメーターの決定が可能になる。SPR技術は、金コーティングバイオセンサーチップの表面近くでの屈折率の測定に基づく。屈折率における変化は、固定化リガンドと、溶液で注射された分析物との相互作用により起こる表面上での質量変化を示す。分子が表面上の固定化リガンドに結合する場合、質量が増加し、解離の場合において、質量は減少する。現在のアッセイにおいて、FcRn受容体は、400応答単位(RU)のレベルまでのアミンカップリングを介して、BIAcore CM5バイオセンサーチップ(GE Healthcare Bioscience、ウプサラ、スウェーデン)上に固定化した。アッセイは、PBS、0.05%Tween-20(商標)pH6.0(GE Healthcare Bioscience)を泳動緩衝液及び希釈緩衝液として用いて、室温で行った。200nMの抗体サンプルを、流速50μL/分で、室温で注入した。会合時間は180秒であり、解離段階は360秒を要した。チップ表面の再生は、HBS−P、pH8.0の短い注入により達成した。SPRデータの評価は、注射後180秒と注射後300秒での生物学的応答シグナルの高さの比較により実施した。対応するパラメーターは、Ru最大レベル(注射後180秒)及び後期安定性(注入終了後300秒)である。
アッセイは、表面プラズモン共鳴分光法に基づく。プロテインAは、SPRバイオセンサーの表面上に固定化される。SPR分析装置のフローセルにサンプルを注入することにより、それは、固定化されたプロテインAとの複合体を形成し、センサーチップ表面上に増加質量、及び、従って、より高い応答(1RUは1pg/mm2として定義される)をもたらす。その後、センサーチップは、サンプル−タンパク質A複合体を溶解することにより再生される。得られた応答は、次に、応答単位(RU)においてシグナル高及び解離挙動について評価される。
FcRn親和性カラムの調製
HEK293細胞におけるFcRnの発現
FcRnを、FcRnの及びβ−2−ミクログロブリンのコード配列を含む、2つのプラスミドを用いた、HEK293細胞のトランスフェクションにより、一過性に発現させた。トランスフェクトされた細胞を、振盪フラスコ中で、36.5℃、120rpm(振盪振幅5cm)、80%湿度、及び7%CO2で培養した。細胞を、2〜3日毎に、密度3〜4×105個細胞/mLの密度まで希釈した。
HEK293細胞においてβ2−ミクログロブリンと同時発現させたHis−Avi Tag伴うFcRnの可溶性細胞外ドメインは、精製後、以下の通りにビオチン化した:
1グラムのストレプトアビジンセファロース(GE Healthcare)を、ビオチン化及び透析された受容体に加え(1.2〜12mgのFcRn/β2−ミクログロブリン、標準的な分析適用のために、3mgを選んだ)、振盪しながら2時間インキュベートした。受容体誘導化セファロースを、1mlのXKカラム(GE Healthcare)に充填した。
FcRn親和性カラムを使用したクロマトグラフィー
受容体誘導化セファロースを、1mlのXKカラム(GE Healthcare)中に充填し、FcRnを、次に、150mM NaClを含む20mM 2−(N−モルホリン)−エタンスルホン酸(MES)緩衝液pH5.5で平衡化した。
カラム寸法:50mm x 5mm
ベッド高:5cm
充填:50μgサンプル
平衡緩衝液:20mM MES、150mM NaClを伴い、pH5.5に調整
溶出緩衝液:20mM Tris/HCl、150mM NaClを伴い、pH8.8に調整
溶出:7.5CVで平衡化緩衝液、30CVで、100%溶出緩衝液まで、10CVで溶出緩衝液
抗IGF−1R抗体の発現
細胞株
組換えIgG発現のための細胞株の生成のために使用される親細胞株は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株CHO−DG44である(Flintoff, W.F. et al., Somat. Cell Genet. 2 (1976) 245-261;Flintoff et al., Mol. Cell. Biol. 2 (1982) 275-285;Urlaub, G. et al., Cell 33 (1983) 405-412;Urlaub, G. et al., Somat. Cell Mol. Genet. 12 (1986) 555-566)。CHO−DG44細胞は、酵素ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)についての両方の内因性遺伝子座を失っている。
発現系はCMVプロモーターを含んでいたが、以下の表に記載する。抗体として、IGF−1Rに対する抗体(WO 2005/005635;AK18又はAK22)を使用した。
抗体を、それぞれのプラスミド(例えば、重鎖及び/又は改変重鎖、ならびに対応する軽鎖をコードする)を用いた一過性トランスフェクションにより、HEK293システム(Invitrogen)を製造者の指示に従って使用して生成した。簡単には、振盪フラスコ中又は撹拌発酵槽中のいずれかで、懸濁液中で成長するHEK293細胞(Invitrogen)を無血清FreeStyle(商標)293発現培地(Invitrogen)中で、2又は3の発現プラスミド及び293フェクチン(商標)又はフェクチン(Invitrogen)の混合物を用いてトランスフェクトした。2L振盪フラスコ(Corning)について、HEK293細胞を、600ml中に1×106個細胞/mLの密度で播種し、120rpm、8%CO2でインキュベートした。翌日、細胞を、A)重鎖又は改変重鎖、及び等モル比での対応する軽鎖をそれぞれコードする600μgの全プラスミドDNA(1μg/mL)を伴う20mLのOpti-MEM(Invitrogen)ならびにB)20mlのOpti-MEM + 1.2mLの293フェクチン又はフェクチン(2μL/mL)の約42mL混合物を用いて、約1.5×106個細胞/mLの細胞密度でトランスフェクトした。グルコース消費量に従い、グルコース溶液を、発酵の経過の間に加えた。分泌された抗体を含む上清を、5〜10日後に採取し、抗体を上清から直接的に精製するか、又は上清を凍結及び保存した。
抗体を、細胞培養上清から、MabSelectSure-Sepharose(商標)(非AAA突然変異体用)(GE Healthcare、スウェーデン)又はKappaSelect-Agarose(AAA突然変異体用)(GE Healthcare、スウェーデン)を使用した親和性クロマトグラフィー、ブチルセファロース(GE Healthcare、スウェーデン)を使用した疎水性相互作用クロマトグラフィー、及びSuperdex 200サイズ排除(GE Healthcare、スウェーデン)クロマトグラフィーにより精製した。
huFcRnについてトランスジェニックであるマウスにおける<IGF−1R>抗体の薬物動態学的(PK)試験
生活相中
試験には、雌C57BL/6Jマウス(バックグラウンド);FcRn欠損であるが、ヒトFcRnについて半接合トランスジェニックであるマウス(huFcRn、276 −/tg系統)が含まれた。
動物:C57BL/6Jマウス、muFcRnについてノックアウト、huFcRnについてトランスジェニック、276系統、ヘテロ接合、雄及び雌
化合物:HuMab<IGF−1R>wt,<IGF−1R_YTE>及び<IGF−1R_AAA>
用量:10mg/kg体重、単回静脈内ボーラス投与(投与容積:10mL/kg体重)
濃度:静脈内試験用に1mg/mL
全てのマウスに、<IGF−1R>、<IGF−1R_YTE>抗体(YTE突然変異を伴う抗IGF−1R抗体)及び<IGF−1R_AAA>抗体(IHH−AAA突然変異を伴う抗IGF−1R抗体)の適当な溶液の1μL/動物を用いて、右目中に1回硝子体内注射した。
全てのマウスに、適当な量の抗体溶液(即ち、1mg/mL及び10mg/kg体重の用量及び200μLの適用容積)を用いて、尾静脈を介して1回静脈内注射した。
眼溶解物を、実験動物からの眼全体の物理化学的分解により得た。機械的破壊のために、各々の眼を、円錐底を伴う1.5mLマイクロバイアル中に移した。凍結解凍後、眼を、1mLの細胞洗浄緩衝液(Bio-Rad、Bio-Plex Cell Lysis Kit、Cat.No.171−304011)を用いて1回洗浄した。以下の工程において、500μLの新しく調製した細胞溶解緩衝液を加え、眼を、1.5mL組織破砕乳棒(Kimble Chase、1.5mL乳棒、Art.No.749521−1500)を使用して破砕した。混合物を、次に、5回凍結解凍し、再度粉砕した。残りの組織から溶解物を分離するために、サンプルを、4500×gで4分間にわたり遠心分離した。遠心分離後、上清を収集し、定量化ELISAにおけるさらなる分析まで−20℃で保存した。
マウス血清及び眼溶解物中の<IGF−1R>抗体の濃度を、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を用いて測定した。
薬物動態学的パラメーターを、薬物動態学的評価プログラムWinNonlin(商標)(Pharsight)、バージョン5.2.1を使用し、非コンパートメント分析により算出する。
HHY−AAA突然変異を伴う抗体の薬物動態(PK)特性
ヒトFcRnについてトランスジェニックであるFcRnマウスを用いたPKデータ
生活相中:
試験は、雌C57BL/6Jマウス(バックグラウンド);FcRn欠損であるが、しかし、ヒトFcRnについて半接合トランスジェニックであるマウス(huFcRn、276系統 −/tg)を含めた。
全てのマウスに、硝子体内に1回、右眼中に、IGF−1R 0033、IGF−1R 0035、IGF−1R 0045(即ち、IGF−1R 0033の22.2μg化合物/動物、IGF−1R 0035の24.4μg化合物/動物、32.0μgの化合物/動物IGF−1R及びIGF−1R 0045の32.0μg化合物/動物)の適当な溶液を用いて注射した。
全てのマウスに、静脈内に1回、尾静脈を介して、IGF−1R 0033、IGF−1R 0035、IGF−1R 0045(即ち、IGF−1R 0033の22.2μg化合物/動物、IGF−1R 0035の24.4μg化合物/動物、32.0μgの化合物/動物IGF−1R及びIGF−1R 0045の32.0μg化合物/動物)の適当な溶液を用いて注射した。
100μLの因子1、50μLの因子2、及び24.73mLの細胞溶解緩衝液(全て、Bio-Rad、Bio-Plex Cell Lysis Kit、Cat.No.171−304011から)を慎重に混合し、125μLのPMSF溶液(2.0mLのDMSO中に希釈した174.4mgのフッ化フェニルメチルスルホニル)を加える。
眼溶解物を、実験動物からの眼全体の物理化学的分解により得た。機械的破壊のために、各々の眼を、円錐底を伴う1.5mLマイクロバイアル中に移した。解凍後、眼を、1mLの細胞洗浄緩衝液(Bio-Rad、Bio-Plex Cell Lysis Kit、Cat.No.171−304011)を用いて1回洗浄した。以下の工程において、500μLの新しく調製した細胞溶解緩衝液を加え、眼を、1.5mL組織破砕乳棒(VWR Int. Art. No.431−0098)を使用して破砕した。混合物を、次に、5回凍結解凍し、再度粉砕した。残りの組織から溶解物を分離するために、サンプルを、4500×gで4分間にわたり遠心分離した。遠心分離後、上清を収集し、定量化ELISAにおけるさらなる分析まで、−20℃で保存した。
マウス血清サンプル中の抗体の定量化のために、捕捉抗体及び検出抗体として使用したビオチン化及びジゴキシゲニン化モノクローナル抗体を用いた標準的な固相シリアルサンドイッチイムノアッセイを実施する。血清は、全血液サンプル容積の約50%を占める。
マウス眼溶解物サンプル中の分析物の濃度を、ELECSYS(登録商標)機器プラットフォーム(Roche Diagnostics GmbH、マンハイム、ドイツ)に基づく、正規の電気化学発光免疫測定(ECLIA)方法を非GLP条件下で使用して決定した。
A)血清濃度
血清濃度についての結果を以下の表及び図2に示す。
B)左及び右眼の眼溶解物中の濃度
眼溶解物中の濃度についての結果を以下の表及び図3〜5に示す。
硝子体内適用後、本明細書において報告する抗IGF−1R抗体0035及び0045(片側又は両側HHY−AAA突然変異を伴う)は、HHY−AAA突然変異を有さない抗IGF−1R抗体(IGF−1R0033)と比較して、眼溶解物中で同様の濃度(96及び168時間後)を示す。
Claims (42)
- 眼においてIGF−1Rを阻害することにおける使用のための、請求項2〜20のいずれか一項記載の抗IGF−1R抗体。
- ヒトIGF−1Rに特異的に結合し、無効になったFcRn結合を有する抗IGF−1R抗体。
- 表面プラズモン共鳴ベースの決定方法を使用して、(残りの)検出可能なFcRn結合を有さない、請求項2記載の抗体。
- pH6で1.7μMを上回るKD値を伴い、ヒトFcRnに結合する、請求項2〜3のいずれか一項記載の抗体。
- 抗体が、3分又はそれ以下の、FcRn親和性クロマトグラフィーカラム上での保持時間を有する、請求項2〜4のいずれか一項記載の抗体。
- 突然変異L251D、M252T、I253A、S254W、S254R、H310A、H433A、N434L、H435A、Y436A(Kabat EUインデックスナンバリングシステムに従ったナンバリング)又はこれらの組合せの少なくとも1つを有する、請求項2〜5のいずれか一項記載の抗体。
- 第1のFc領域ポリペプチド中に突然変異L251D、M252T、I253A、S254W、S254R、H310A、H433A、N434L、H435A、Y436A(Kabat EUインデックスナンバリングシステムに従ったナンバリング)の少なくとも1つ及び第2のFc領域ポリペプチド中に突然変異L251D、M252T、I253A、S254W、S254R、H310A、H433A、N434L、H435A、Y436A(Kabat EUインデックスナンバリングシステムに従ったナンバリング)の少なくとも1つを有する、請求項2〜6のいずれか一項記載の抗体。
- 第1のFc領域ポリペプチド中に少なくとも突然変異I253A/H310A/H435A又はH310A/H433A/Y436A又はL251D/L314D/L432D又はそれらの組み合わせ(Kabat EUインデックスナンバリングシステムに従ったナンバリング)及び第2のFc領域ポリペプチド中に突然変異L251D、M252T、I253A又はS254W、S254R、H310A、H433A、N434G、N434L、H435A、Y436A(Kabat EUインデックスナンバリングシステムに従ったナンバリング)の少なくとも1つを有する、請求項2〜7のいずれか一項記載の抗体。
- 請求項2〜8のいずれか一項記載の抗体であって、抗体が、第1のFc領域ポリペプチド及び第2のFc領域ポリペプチドを含み、
i)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異Y436Aをさらに含み、又は
ii)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異I253A、H310A、及びH435Aをさらに含み、又は
iii)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異H310A、H433A、及びY436Aをさらに含み、又は
iv)第1及び第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L251D、L314D、及びL432Dをさらに含み、又は
v)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異Y436Aをさらに含み、第2のFc領域ポリペプチドが、
a)突然変異I253A、H310A、及びH435A、又は
b)突然変異H310A、H433A、及びY436A、又は
c)突然変異L251D、L314D、及びL432Dをさらに含み、
あるいは
vi)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異I253A、H310A、及びH435Aをさらに含み、第2のFc領域ポリペプチドが、
a)突然変異H310A、H433A、及びY436A、又は
b)突然変異L251D、L314D、及びL432Dをさらに含み、
あるいは
vii)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異H310A、H433A、及びY436Aをさらに含み、第2のFc領域ポリペプチドが、
a)突然変異L251D、L314D、及びL432Dをさらに含む、抗体。 - 請求項2〜8のいずれか一項記載の抗体であって、抗体が、第1のFc領域ポリペプチドにおいて、i)群I253A、H310A、H435A、又はii)群H310A、H433A、Y436A、又はiii)群L251D、L314D、L432D(Kabat EUインデックスナンバリングシステムに従ったナンバリング)より選択される突然変異の1つ又は2つ、ならびに第2のFc領域ポリペプチドにおいて、突然変異L251D、I253A、H310A、L314D、L432D、H433A、H435A、及びY436A(Kabat EUインデックスナンバリングシステムに従ったナンバリング)を含む群より選択される突然変異の1つ又は2つを含む、ヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラス(すなわちヒト起源に由来する)の両方の第1及び第2のFc領域ポリペプチドを含むFc領域を含み、第1及び第2のFc領域ポリペプチド中の突然変異の全てが、まとめた場合、突然変異i)I253A、H310A、及びH435A、又はii)H310A、H433A、及びY436A、又はiii)L251D、L314D、及びL432DがFc領域中に含まれることになるようにする、抗体。
- 請求項2〜8のいずれか一項記載の抗体であって、抗体が、両方がFc領域において突然変異I253A/H310A/H435A又はH310A/H433A/Y436A又はL251D/L314D/L432Dの組み合わせ又はこれらの組み合わせ(Kabat EUインデックスナンバリングシステムに従ったナンバリング)を含む、ヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラス(すなわちヒト起源に由来する)の両方の第1及び第2のFc領域ポリペプチドを含むFc領域を含み、それにより、全ての突然変異が、第1又は第2のFc領域ポリペプチド中にあり、あるいは、1つ又は2つの突然変異が、第1のFc領域ポリペプチド中にあり、1つ又は2つの突然変異が、第2のFc領域ポリペプチド中にあり、第1及び第2のFc領域ポリペプチド中の突然変異の全てが、まとめた場合、突然変異i)I253A、H310A、及びH435A、又はii)H310A、H433A、及びY436A、又はiii)L251D、L314D、及びL432DがFc領域中に含まれることになるようにする、抗体。
- 請求項2〜8のいずれか一項記載の抗体であって、第1のならびに第2のFc領域ポリペプチドにおいて突然変異I253A/H310A/H435A又はH310A/H433A/Y436A又はL251D/L314D/L432Dの組み合わせ(Kabat EUインデックスナンバリングシステムに従ったナンバリング)を含む、あるいは、第1のFc領域ポリペプチドにおいて突然変異I253A/H310A/H435Aの組み合わせ及び第2のFc領域ポリペプチドにおいて突然変異H310A/H433A/Y436Aの組み合わせ(Kabat EUインデックスナンバリングシステムに従ったナンバリング)を含む、ヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラス(すなわちヒト起源に由来する)の両方の第1及び第2のFc領域ポリペプチドを含むFc領域を含む、抗体。
- 抗体が、ヒトFcRnに特異的に結合せず、及び/又はブドウ球菌プロテインAに特異的に結合する、請求項2〜12のいずれか一項記載の抗体。
- 請求項2〜13のいずれか一項記載の抗体であって、抗体が、以下:
− Fc領域ポリペプチドにおいて突然変異を有さない、対応する二重特異性抗体と比較して、より低い血清濃度を示し(マウスFcRn欠損であるが、ヒトFcRnについて半接合トランスジェニックであるマウスにおける硝子体内適用後96時間)、及び/又は
− Fc領域ポリペプチドにおいて突然変異を有さない、対応する二重特異性抗体と比較して、右眼全体の溶解物中で同様の(0.8〜1.2倍)濃度を示し(マウスFcRn欠損であるが、ヒトFcRnについて半接合トランスジェニックであるマウスでの右眼における硝子体内適用後96時間)、及び/又は
− ヒトFcRnへの無効になった結合を有し、及び/又は
− ブドウ球菌プロテインAへの結合を有さない(SPRにより決定)、及び/又は
− ブドウ球菌プロテインAへの維持された結合を有する(SPRにより決定)
ことで特徴付けられる、抗体。 - 請求項2〜14のいずれか一項記載の抗体であって、以下:
a)配列番号56のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号57のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号58のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号59のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号60のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号61のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
b)配列番号64のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号65のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号66のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号67のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号68のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号69のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
c)配列番号72のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号73のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号74のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号75のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号76のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号77のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
d)配列番号80のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号81のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号82のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号83のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号84のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号85のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
e)配列番号88のアミノ酸配列(HVR−H1)、配列番号89のアミノ酸配列(HVR−H2)、及び配列番号90のアミノ酸配列(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号91のアミノ酸配列(HVR−L1)、配列番号92のアミノ酸配列(HVR−L2)、及び配列番号93のアミノ酸配列(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
f)配列番号02のアミノ酸残基31〜35(HVR−H1)、アミノ酸残基50〜66(HVR−H2)、及びアミノ酸残基99〜107(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号04のアミノ酸残基24〜34(HVR−L1)、アミノ酸残基50〜56(HVR−L2)、及びアミノ酸残基89〜98(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖、又は
g)配列番号01のアミノ酸残基31〜35(HVR−H1)、アミノ酸残基50〜66(HVR−H2)、及びアミノ酸残基99〜107(HVR−H3)をHVRとして含む抗体重鎖ならびに配列番号03のアミノ酸残基24〜34(HVR−L1)、アミノ酸残基50〜56(HVR−L2)、及びアミノ酸残基89〜98(HVR−L3)をHVRとして含む抗体軽鎖
を有する、抗体。 - 請求項2〜15のいずれか一項記載の抗体であって、以下:
a)配列番号62の重鎖可変ドメインVH及び配列番号63の軽鎖可変ドメインVL、又は
b)配列番号70の重鎖可変ドメインVH及び配列番号71の軽鎖可変ドメインVL、又は
c)配列番号78の重鎖可変ドメインVH及び配列番号79の軽鎖可変ドメインVL、又は
d)配列番号86の重鎖可変ドメインVH及び配列番号87の軽鎖可変ドメインVL、又は
e)配列番号94の重鎖可変ドメインVH及び配列番号95の軽鎖可変ドメインVL、又は
f)配列番号05の重鎖可変ドメインVH及び配列番号07の軽鎖可変ドメインVL、又は
g)配列番号06の重鎖可変ドメインVH及び配列番号08の軽鎖可変ドメインVL
を含む、抗体。 - 請求項2〜16のいずれか一項記載の抗体であって、
i)第1のFc領域ポリペプチドが、ヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG2 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG3 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、突然変異L234A、L235Aを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、突然変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、突然変異L234A、L235A、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、突然変異P329Gを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、突然変異L234A、L235A、P329Gを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、突然変異P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、突然変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、突然変異S228P、L235Eを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、突然変異S228P、L235E、P329Gを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、突然変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、突然変異S228P、L235E、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、突然変異P329Gを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、突然変異P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、突然変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドを含む群より選択され、ならびに
ii)第2のFc領域ポリペプチドが、ヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG2 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG3 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、突然変異L234A、L235Aを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、突然変異S354C、T366Wを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、突然変異L234A、L235A、S354C、T366Wを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、突然変異P329Gを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、突然変異L234A、L235A、P329Gを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、突然変異P329G、S354C、T366Wを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、突然変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366Wを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、突然変異S228P、L235Eを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、突然変異S228P、L235E、P329Gを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、突然変異S354C、T366Wを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、突然変異S228P、L235E、S354C、T366Wを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、突然変異P329Gを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、突然変異P329G、S354C、T366Wを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、及び突然変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366Wを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドを含む群より選択される、抗体。 - 請求項2〜17のいずれか一項記載の抗体であって、
i)第1のFc領域ポリペプチドが、配列番号14、15、16、17、18、19、21、23、24、25、27、29、30、32、34、35、36、及び38を含む群より選択されるアミノ酸配列を有し、ならびに
ii)第2のFc領域ポリペプチドが、配列番号14、15、16、17、18、20、22、23、24、26、28、29、30、31、33、35、37、及び39を含む群より選択されるアミノ酸配列を有する、抗体。 - 請求項2〜17のいずれか一項記載の抗体であって、
i)Fc領域ポリペプチドがヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドがヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、又は
ii)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235Aを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235Aを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、又は
iii)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、P329Gを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、P329Gを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、又は
iv)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、S354C、T366Wを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、又は
v)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366Wを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、又は
vi)第1のFc領域ポリペプチドがヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドがヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、又は
vii)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235Eを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235Eを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、又は
viii)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、P329Gを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、P329Gを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、又は
ix)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、S354C、T366Wを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、又は
x)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366Wを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを伴うヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドである、抗体。 - 請求項2〜19のいずれか一項記載の抗体であって、
i)第1のFc領域ポリペプチドが配列番号14のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが配列番号14のアミノ酸配列を有し、又は
ii)第1のFc領域ポリペプチドが配列番号18のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが配列番号18のアミノ酸配列を有し、又は
iii)第1のFc領域ポリペプチドが配列番号24のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが配列番号24のアミノ酸配列を有し、又は
iv)第1のFc領域ポリペプチドが配列番号22のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが配列番号21のアミノ酸配列を有し、又は
v)第1のFc領域ポリペプチドが配列番号28のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが配列番号27のアミノ酸配列を有し、又は
vi)第1のFc領域ポリペプチドが配列番号17のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが配列番号17のアミノ酸配列を有し、又は
vii)第1のFc領域ポリペプチドが配列番号29のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが配列番号29のアミノ酸配列を有し、又は
viii)第1のFc領域ポリペプチドが配列番号30のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが配列番号30のアミノ酸配列を有し、又は
ix)第1のFc領域ポリペプチドが配列番号33のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが配列番号34のアミノ酸配列を有し、又は
x)第1のFc領域ポリペプチドが配列番号39のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが配列番号38のアミノ酸配列を有する、抗体。 - 血管性眼疾患の処置のための、請求項2〜20のいずれか一項記載の抗IGF−1R抗体の使用。
- 請求項2〜20のいずれか一項記載の抗IGF−1R抗体を、そのような処置の必要のある患者に投与することによる、眼血管疾患に罹患した患者の処置の方法。
- 硝子体内適用のための、請求項2〜20のいずれか一項記載の抗IGF−1R抗体。
- 血管性眼疾患の処置のための、請求項2〜20のいずれか一項記載の抗IGF−1R抗体。
- 請求項2〜20のいずれか一項記載の抗IGF−1R抗体、及び場合により、医薬的に許容可能な担体を含む医薬製剤。
- 医薬としての使用のための、請求項2〜20のいずれか一項記載の抗IGF−1R抗体。
- 血管性眼疾患を処置する際での使用のための、請求項2〜20のいずれか一項記載の抗IGF−1R抗体。
- 処置の方法における使用のための、請求項2〜20のいずれか一項記載の抗IGF−1R抗体。
- 請求項2〜20のいずれか一項記載の抗IGF−1R抗体の効果的な量を個体に投与することを含む、血管性眼疾患を有する個体を処置する方法における使用のための、請求項2〜20のいずれか一項記載の抗IGF−1R抗体。
- 方法が、少なくとも1つの追加の治療薬剤の効果的な量を個体に投与することをさらに含む、請求項29記載の抗体。
- IGF−1Rシグナル伝達を阻害するための、請求項2〜20のいずれか一項記載の効果的な抗IGF−1R抗体を個体に投与することを含む、個体において血管新生を阻害する方法における使用のための、請求項2〜20のいずれか一項記載の抗IGF−1R抗体。
- 医薬の製造における、請求項2〜20のいずれか一項記載の抗IGF−1R抗体の使用。
- 医薬が、血管性眼疾患の処置のためである、請求項32記載の使用。
- 医薬が、医薬の効果的な量を、血管性眼疾患を有する個体に投与することを含む、血管性眼疾患を処置する方法における使用のためである、請求項32〜33のいずれか一項記載の使用。
- 方法が、少なくとも1つの追加の治療薬剤の効果的な量を個体に投与することをさらに含む、請求項34記載の使用。
- 医薬が、血管新生を阻害するためである、請求項32〜35のいずれか一項記載の使用。
- 医薬が、IGF−1R媒介性シグナル伝達を阻害するために効果的な医薬の量を個体に投与することを含む、個体において血管新生を阻害する方法における使用のためである、請求項32〜36のいずれか一項記載の使用。
- 血管性眼疾患を処置するための方法であって、請求項2〜20のいずれか一項記載の抗IGF−1R抗体の効果的な量を、そのような血管性眼疾患を有する個体に投与することを含む方法。
- 少なくとも1つの追加の治療薬剤の効果的な量を個体に投与することをさらに含む、請求項38記載の方法。
- IGF−1R媒介性シグナル伝達を阻害するための、請求項2〜20のいずれか一項記載の抗IGF−1R抗体の効果的な量を個体に投与することを含む、個体において眼における血管新生を阻害するための方法。
- 請求項2〜20のいずれか一項記載の、抗IGF−1R抗体を含む医薬製剤。
- 硝子体内投与である、請求項22、29〜31、34〜35、及び37〜40のいずれか一項記載の投与。
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