JP7136795B2 - 母体の健康および/または子の健康を向上させるためのnad前駆体の使用 - Google Patents

母体の健康および/または子の健康を向上させるためのnad前駆体の使用 Download PDF

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Description

関連出願
本願は、2016年11月29日に出願された米国仮出願第62/427,661号の優先権の利益を主張し、その出願は、参照によって本明細書に組み込まれる。
妊娠中または妊娠後の母体の健康を適切に維持することに関連して多くの課題が存在する。例えば、母親は、妊娠中に増加した不必要な体重を減少させ、十分な母乳の産生を持続して有効かつ時間効率よく、新産児を養い、ナイアシンの適切な状態を維持することが困難であることが多い(Bakerら、J. Am. Coll. Nutr.2002年2月、21巻(1号)、33~7頁)。さらに、新生児および小児の健康および脳の発達は、母乳の利用可能性、ならびに新生児および幼児の体組成、低血糖および運動不足により制限されることが多い。しかし、このような課題に対処する現在の方法および治療は、限られている。
したがって、母体の健康および/または子の健康(例えば、新生児、幼児期および/または成体の健康)を向上させるための新規の方法および療法が必要とされている。
Bakerら、J.Am.Coll.Nutr.(2002年2月)21巻(1号)、33~7頁
したがって、本発明のある特定の実施形態では、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を雌の哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする雌の哺乳動物および/または雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための方法であって、
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または授乳時の母乳産生の増大であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、方法を提供する。
本発明のある特定の実施形態では、それを必要とする雌の哺乳動物および/または雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するためのNAD前駆体であって、
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、NAD前駆体を提供する。
本発明のある特定の実施形態ではまた、それを必要とする雌の哺乳動物および/または雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するのに有用な医薬を調製するためのNAD前駆体の使用であって、
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、使用を提供する。
本発明のある特定の実施形態では、それを必要とする雌の哺乳動物および/または雌の哺乳動物の子への健康上の利益の付与における使用のための、NAD前駆体および許容される担体(例えば、薬学的に許容される担体)を含む組成物(例えば、医薬組成物)であって、
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、組成物を提供する。
本発明のある特定の実施形態ではまた、雌の哺乳動物および/または雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための、NAD前駆体、およびそれを必要とする雌の哺乳動物にNAD前駆体を投与するための指示を含むキットであって、
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、キットを提供する。
本発明のある特定の実施形態では、雌の哺乳動物および/または雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための、1)NAD前駆体および担体を含む組成物(例えば、医薬組成物)であって、経口投与用に製剤化されている組成物、ならびに2)NAD前駆体を雌の哺乳動物へ経口的に投与するための指示を含むキットであって、
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、キットを提供する。
本発明のある特定の実施形態ではまた、本明細書に記載の方法、化合物、組成物またはキットを提供する。
図1。NCまたはNC+ニコチンアミドリボシド(NR)を与えた雌マウスにおける、交配から授乳終了までの体重増加(gm)(左パネル)および交配から授乳終了までのパーセント体重増加(右パネル)。
図2。NCまたはNC+NRを与えた授乳中の雌マウスから収集した母乳容積。
図3。NCまたはNC+NRを与えた母親により育てられたマウスの体脂肪量(fat mass)(左パネル)および脳の質量(右パネル)。
図4。NCまたはNC+NRを与えた母親により育てられたマウスの空腹時血糖。
図5。実験計画。
図6A~D。21日の授乳期間中、摂食量を減少せずに、NRを補給したマウスの母親は、体重が減少する(7~21日目)。デルタ体重は、産後21日目の母体重マイナス産後0日目の体重を指す(図6A)。摂食量は、7~21日目のものであった(図6B)。NRを補給した母親は、脂肪量減少の傾向があり(図6C)、除脂肪量(lean mass)を維持する(図6D)。体組成は、産後21日目の母体の脂肪量および除脂肪量マイナス産後0日目の母体の脂肪量および除脂肪量を指す。 図6A~D。21日の授乳期間中、摂食量を減少せずに、NRを補給したマウスの母親は、体重が減少する(7~21日目)。デルタ体重は、産後21日目の母体重マイナス産後0日目の体重を指す(図6A)。摂食量は、7~21日目のものであった(図6B)。NRを補給した母親は、脂肪量減少の傾向があり(図6C)、除脂肪量(lean mass)を維持する(図6D)。体組成は、産後21日目の母体の脂肪量および除脂肪量マイナス産後0日目の母体の脂肪量および除脂肪量を指す。 図6A~D。21日の授乳期間中、摂食量を減少せずに、NRを補給したマウスの母親は、体重が減少する(7~21日目)。デルタ体重は、産後21日目の母体重マイナス産後0日目の体重を指す(図6A)。摂食量は、7~21日目のものであった(図6B)。NRを補給した母親は、脂肪量減少の傾向があり(図6C)、除脂肪量(lean mass)を維持する(図6D)。体組成は、産後21日目の母体の脂肪量および除脂肪量マイナス産後0日目の母体の脂肪量および除脂肪量を指す。
図7。NRを補給した母親がより多くの母乳を産生した。
図8A~C。NRを補給した母親からの母乳が、正常な多量養素密度を有した。指示日におけるオキシトシンにより誘導された母乳の収集。タンパク質(図8A)、炭水化物(図8B)および脂質の濃度(図8C)は、変化しなかった。 図8A~C。NRを補給した母親からの母乳が、正常な多量養素密度を有した。指示日におけるオキシトシンにより誘導された母乳の収集。タンパク質(図8A)、炭水化物(図8B)および脂質の濃度(図8C)は、変化しなかった。
図9A~B。経口投与したNRが、母乳を介して直接には伝わらない。ニコチンアミドおよびNRの濃度が、母親にNRを補給した場合にわずかに増加した。しかし、ニコチンアミドおよびNRのリボース部分における重原子を有するNRを経口的に母親に与えた場合、質量分析により、母乳のニコチンアミドのうちのいくつかは標識されるが、母乳のNRは標識されないことが示される。これは、母親への経口NRが、その母乳の産生を増加させるいくつかの体細胞標的を母体内に有するが、母体が経口摂取したNRは、子に直接には伝わらないことを示す。 図9A~B。経口投与したNRが、母乳を介して直接には伝わらない。ニコチンアミドおよびNRの濃度が、母親にNRを補給した場合にわずかに増加した。しかし、ニコチンアミドおよびNRのリボース部分における重原子を有するNRを経口的に母親に与えた場合、質量分析により、母乳のニコチンアミドのうちのいくつかは標識されるが、母乳のNRは標識されないことが示される。これは、母親への経口NRが、その母乳の産生を増加させるいくつかの体細胞標的を母体内に有するが、母体が経口摂取したNRは、子に直接には伝わらないことを示す。
図10。NRを補給した母親が、脳由来神経栄養因子をより高度に含む母乳を産生する。NCおよびNRの母親からの母乳を試験した。NRを補給した母親は、母乳中のBDNFのレベルが2倍高く、これは、NRの補給が、新生児の発達および健康を支持する強力な機構を示唆している。
図11A~D。NRではなく授乳により、肝臓においてNAD代謝産物が蓄積せず肝臓のNAD生合成が強化され、授乳によって、肝臓がNAD代謝産物を他所に動員することが推進されることを示唆する。授乳により、肝臓におけるNAD生合成遺伝子(図11A)およびNADレベル(図11B)が強化される。NRは、肝臓において過剰誘導することはない。図18C~D。授乳により、肝臓におけるNR(図11C)およびNam(図11D)のレベルが抑制されると考えられる。NRを補給すると、肝臓におけるこのような代謝産物の蓄積がさらにいっそう抑制される。肝臓が、NRおよびNamを乳腺のような他の組織に動員するように作用している可能性があることが、このようなデータにより示唆される。 図11A~D。NRではなく授乳により、肝臓においてNAD代謝産物が蓄積せず肝臓のNAD生合成が強化され、授乳によって、肝臓がNAD代謝産物を他所に動員することが推進されることを示唆する。授乳により、肝臓におけるNAD生合成遺伝子(図11A)およびNADレベル(図11B)が強化される。NRは、肝臓において過剰誘導することはない。図18C~D。授乳により、肝臓におけるNR(図11C)およびNam(図11D)のレベルが抑制されると考えられる。NRを補給すると、肝臓におけるこのような代謝産物の蓄積がさらにいっそう抑制される。肝臓が、NRおよびNamを乳腺のような他の組織に動員するように作用している可能性があることが、このようなデータにより示唆される。
図12A~D。授乳およびNRにより、乳腺NADプログラムが強化される。図12A。NRにより、乳腺においてNAD生合成遺伝子の発現が促進される。図12B。授乳中の乳腺では、NAD+レベルが高く、NRを補給すると、NAD+レベルをさらに上昇させる傾向がある。図12C。授乳により、乳腺においてNMNが強化される。図12D。授乳およびNRにより、乳腺NRが相加的に強化される。 図12A~D。授乳およびNRにより、乳腺NADプログラムが強化される。図12A。NRにより、乳腺においてNAD生合成遺伝子の発現が促進される。図12B。授乳中の乳腺では、NAD+レベルが高く、NRを補給すると、NAD+レベルをさらに上昇させる傾向がある。図12C。授乳により、乳腺においてNMNが強化される。図12D。授乳およびNRにより、乳腺NRが相加的に強化される。
図13A~D。NRにより、プロラクチン循環ならびにタンパク質、脂肪および炭水化物の乳腺生合成経路が強化される。図13A。NCまたはNR固形飼料を与えた雌親由来の血漿中のプロラクチンレベル。図13B。mTOR経路が、NRを補給した乳腺組織において活性化される。図13C。脂質の生合成に関与する遺伝子が、NRを補給した乳腺組織において活性化される。図13D。ラクトース合成経路に関与する遺伝子が、NRを補給した乳腺組織において活性化される。 図13A~D。NRにより、プロラクチン循環ならびにタンパク質、脂肪および炭水化物の乳腺生合成経路が強化される。図13A。NCまたはNR固形飼料を与えた雌親由来の血漿中のプロラクチンレベル。図13B。mTOR経路が、NRを補給した乳腺組織において活性化される。図13C。脂質の生合成に関与する遺伝子が、NRを補給した乳腺組織において活性化される。図13D。ラクトース合成経路に関与する遺伝子が、NRを補給した乳腺組織において活性化される。
図14A~B。産後のNR補給により乳腺の発達が促進される(1群当りn=5マウス)(図14A)。NRは、UCP1の発現を増加させることにより熱損失を増大させる(図14B)。
図15。母体のNRが、新生児期の初期に子の成長を増加させる。0日目から14日目までの新生児の子の体重を示す(1群当りn=5同腹仔)。
図16A~D。NRを補給した母親の21日齢の子は、より大きい。雄および雌を別々に分析した。棒は左から右の順に、通常の固形飼料(NC)の母親からの雄(明灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雄(明灰色で塗りつぶされた棒)、続いてNCの母親からの雌(濃灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雌(濃灰色で塗りつぶされた棒)である。 図16A~D。NRを補給した母親の21日齢の子は、より大きい。雄および雌を別々に分析した。棒は左から右の順に、通常の固形飼料(NC)の母親からの雄(明灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雄(明灰色で塗りつぶされた棒)、続いてNCの母親からの雌(濃灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雌(濃灰色で塗りつぶされた棒)である。
図17A~C。NRを補給した母親の22日齢の子では、絶食後のグルコース恒常性が向上しており、糖新生遺伝子の発現が高くなり、肝臓のグリコーゲン貯蔵が高くなる。NRを補給した母親の子が多少大きくなるだけでなく、その血糖管理もまた、より良くなる。これは、糖新生遺伝子の発現がより良くなり、グリコーゲン貯蔵が高くなるためである。棒は左から右の順に、通常の固形飼料(NC)の母親からの雄(明灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雄(明灰色で塗りつぶされた棒)、続いてNCの母親からの雌(濃灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雌(濃灰色で塗りつぶされた棒)である。 図17A~C。NRを補給した母親の22日齢の子では、絶食後のグルコース恒常性が向上しており、糖新生遺伝子の発現が高くなり、肝臓のグリコーゲン貯蔵が高くなる。NRを補給した母親の子が多少大きくなるだけでなく、その血糖管理もまた、より良くなる。これは、糖新生遺伝子の発現がより良くなり、グリコーゲン貯蔵が高くなるためである。棒は左から右の順に、通常の固形飼料(NC)の母親からの雄(明灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雄(明灰色で塗りつぶされた棒)、続いてNCの母親からの雌(濃灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雌(濃灰色で塗りつぶされた棒)である。
図18A~B。母親のNR補給により、冒険的な新生児の子が産まれる。NRを補給した母親の15日齢の子は、オープンフィールド試験においてより長い距離を踏破し、雄はまた、その中央で、より長い時間を過ごす。棒は左から右の順に、通常の固形飼料(NC)の母親からの雄(明灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雄(明灰色で塗りつぶされた棒)、続いてNCの母親からの雌(濃灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雌(濃灰色で塗りつぶされた棒)である。 図18A~B。母親のNR補給により、冒険的な新生児の子が産まれる。NRを補給した母親の15日齢の子は、オープンフィールド試験においてより長い距離を踏破し、雄はまた、その中央で、より長い時間を過ごす。棒は左から右の順に、通常の固形飼料(NC)の母親からの雄(明灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雄(明灰色で塗りつぶされた棒)、続いてNCの母親からの雌(濃灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雌(濃灰色で塗りつぶされた棒)である。
図19A~D。母親への介入後49日に、NRを補給した母親からの70日齢の成体が、オープンフィールド試験において、より長い距離を踏破し、より迅速に動き、不動時間がより少ない傾向がある。雄は、中央でより短い時間を過ごす。このような成体は、離乳以降、等しく処置した。唯一の違いは、母親に21日間、NRを補給したかどうかである。それらは、より機敏かつより冒険的である。棒は左から右の順に、通常の固形飼料(NC)の母親からの雄(明灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雄(明灰色で塗りつぶされた棒)、続いてNCの母親からの雌(濃灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雌(濃灰色で塗りつぶされた棒)である。 図19A~D。母親への介入後49日に、NRを補給した母親からの70日齢の成体が、オープンフィールド試験において、より長い距離を踏破し、より迅速に動き、不動時間がより少ない傾向がある。雄は、中央でより短い時間を過ごす。このような成体は、離乳以降、等しく処置した。唯一の違いは、母親に21日間、NRを補給したかどうかである。それらは、より機敏かつより冒険的である。棒は左から右の順に、通常の固形飼料(NC)の母親からの雄(明灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雄(明灰色で塗りつぶされた棒)、続いてNCの母親からの雌(濃灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雌(濃灰色で塗りつぶされた棒)である。 図19A~D。母親への介入後49日に、NRを補給した母親からの70日齢の成体が、オープンフィールド試験において、より長い距離を踏破し、より迅速に動き、不動時間がより少ない傾向がある。雄は、中央でより短い時間を過ごす。このような成体は、離乳以降、等しく処置した。唯一の違いは、母親に21日間、NRを補給したかどうかである。それらは、より機敏かつより冒険的である。棒は左から右の順に、通常の固形飼料(NC)の母親からの雄(明灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雄(明灰色で塗りつぶされた棒)、続いてNCの母親からの雌(濃灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雌(濃灰色で塗りつぶされた棒)である。
図20A~C。母親への介入後54日に、NRを補給した母親の75日齢の雌の子が、明所でより長い時間を過ごす(例えば、不安が減少し、より恐怖を感じない)。棒は左から右の順に、通常の固形飼料(NC)の母親からの雄(明灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雄(明灰色で塗りつぶされた棒)、続いてNCの母親からの雌(濃灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雌(濃灰色で塗りつぶされた棒)である。 図20A~C。母親への介入後54日に、NRを補給した母親の75日齢の雌の子が、明所でより長い時間を過ごす(例えば、不安が減少し、より恐怖を感じない)。棒は左から右の順に、通常の固形飼料(NC)の母親からの雄(明灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雄(明灰色で塗りつぶされた棒)、続いてNCの母親からの雌(濃灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雌(濃灰色で塗りつぶされた棒)である。
図21A~B。母親への介入後64日に、NRを補給した母親の85日齢の雄の子が、高架十字迷路上で不安がより少なくなる。雄は、「頭を突き出す」ことを怖がらない。棒は左から右の順に、通常の固形飼料(NC)の母親からの雄(明灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雄(明灰色で塗りつぶされた棒)、続いてNCの母親からの雌(濃灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雌(濃灰色で塗りつぶされた棒)である。
図22A~C。その母親への介入後64日に、NRを補給した母親からの85日齢の成体が、平均台上でより良い成績を有する。この成体は、平均台をより速く渡る(未訓練で)。この成体は、滑る回数が少なく、その尾で桁をほとんど掴まない。概して、このようなマウスは、より協調的であり、身体的に優れた被検動物である。棒は左から右の順に、通常の固形飼料(NC)の母親からの雄(明灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雄(明灰色で塗りつぶされた棒)、続いてNCの母親からの雌(濃灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雌(濃灰色で塗りつぶされた棒)である。 図22A~C。その母親への介入後64日に、NRを補給した母親からの85日齢の成体が、平均台上でより良い成績を有する。この成体は、平均台をより速く渡る(未訓練で)。この成体は、滑る回数が少なく、その尾で桁をほとんど掴まない。概して、このようなマウスは、より協調的であり、身体的に優れた被検動物である。棒は左から右の順に、通常の固形飼料(NC)の母親からの雄(明灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雄(明灰色で塗りつぶされた棒)、続いてNCの母親からの雌(濃灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雌(濃灰色で塗りつぶされた棒)である。
図23A~C。その母親への介入後69日に、NRを補給した母親の90日齢の成体の子は、体脂肪量がより少ない。棒は左から右の順に、通常の固形飼料(NC)の母親からの雄(明灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雄(明灰色で塗りつぶされた棒)、続いてNCの母親からの雌(濃灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雌(濃灰色で塗りつぶされた棒)である。 図23A~C。その母親への介入後69日に、NRを補給した母親の90日齢の成体の子は、体脂肪量がより少ない。棒は左から右の順に、通常の固形飼料(NC)の母親からの雄(明灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雄(明灰色で塗りつぶされた棒)、続いてNCの母親からの雌(濃灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雌(濃灰色で塗りつぶされた棒)である。
図24A~Dは、その母親への介入後69日に、雌の子は、脳が大きくなる傾向にある(統計的に有意)(図24A)。NRを補給した母親の子は、22日目に、尾状核被殻の高度な刈込みを示した(図24B~C)。しかし、NRを補給した母親からの子の尾状核被殻は、成体期に通常のサイズに発達する(図24D)。棒は左から右の順に、通常の固形飼料(NC)の母親からの雄(明灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雄(明灰色で塗りつぶされた棒)、続いてNCの母親からの雌(濃灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雌(濃灰色で塗りつぶされた棒)である。 図24A~Dは、その母親への介入後69日に、雌の子は、脳が大きくなる傾向にある(統計的に有意)(図24A)。NRを補給した母親の子は、22日目に、尾状核被殻の高度な刈込みを示した(図24B~C)。しかし、NRを補給した母親からの子の尾状核被殻は、成体期に通常のサイズに発達する(図24D)。棒は左から右の順に、通常の固形飼料(NC)の母親からの雄(明灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雄(明灰色で塗りつぶされた棒)、続いてNCの母親からの雌(濃灰色の輪郭を有する白色の棒)、続いてNRを補給した母親からの雌(濃灰色で塗りつぶされた棒)である。
本発明のある特定の実施形態では、母体の健康および子の健康(例えば、新生児および幼児期の健康、ならびに成体の健康)を向上させるための、ニコチンアミドリボシド(NR)ならびにその誘導体および類似体等のNAD前駆体の使用を提供する。本明細書に記載するように、妊娠中および妊娠後にNAD前駆体を投与する多数の利点が、驚くべきことに見出された(例えば、実施例を参照)。例えば、懐胎および懐胎後の期間にわたる体重増加がほぼ完全に解消されたことが、NRを投与した妊娠/授乳マウスにおいて予想外に認められた。さらに、授乳中の雌により産生される母乳量の有意な増加が認められた。妊娠/授乳中のマウスにNRを投与する利点が、子に伝わることも驚くべきことに見出された。例えば、新生児の健康に対する以下の利点、1)離乳時の新生児のより重い体重、2)離乳時の新生児のより重い脳の質量、3)新生児のより高い身体活動、および4)わずかに低いレベルから理想的なレベルまでの新生児の血糖管理の補正が、NRの母体への投与により認められた。したがって、例えば、懐胎および懐胎後の体重管理のために、妊娠または授乳中の雌の哺乳動物にNAD前駆体を投与して、妊娠中および妊娠後の代謝適合性(metabolic fitness)を向上させ、授乳を促進させ、乳幼児の栄養を向上させ、乳幼児の体組成および/もしくは血糖管理を向上させ、ならびに/または子(例えば、乳児)の脳の発達、身体活動、認知および/もしくは行動機能を向上させることができる。本明細書に記載するように、妊娠または授乳中の雌の哺乳動物にNAD前駆体を投与して、子に、生涯の後の時点において(例えば、その母乳摂取の休止にかかわらず、成体において)ある特定の利点をもたらすこともできる(例えば、実施例を参照)。
雌の哺乳動物(例えば、生殖活性を有する雌、妊娠中の雌または保育中の雌)へNAD前駆体を投与すると、例えば、1)母親から乳児へ質の高いカロリーの伝達が増加することから生じる母体由来の利点のうちのいくつかによる、母体脂肪症の減少および新生児/小児代謝の向上、2)授乳期間中の乳児のストレスを減少させる、母乳容積および授乳効率の上昇、3)脳由来神経栄養因子等の生理活性分子の含量の増加により明らかとなる母乳の質の向上、4)乳児の栄養必要量を満たす授乳期間の減少/母子の絆を結ぶ機会の向上、5)その乳児の栄養必要量を良好に満たすことができるような母親に対する情緒ストレスの減少、6)びくつき(jitteriness)、チアノーゼ、無呼吸、低体温、体調不良(poor body tone)、不十分な授乳、嗜眠および発作を含む、新生児低血糖症に伴う続発症からの解放、ならびに/または7)子(例えば、乳児)の身体活動、認知および行動機能の向上を含む多重の機構により、母体の健康および/または子の健康(例えば、新生児、幼児期および/または成体の健康)を向上させることができる。
本発明の方法
したがって、本発明のある特定の実施形態では、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を雌の哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする雌の哺乳動物および/または(例えば、それを必要とする)雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための方法であって、
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進、授乳時の母乳産生の増大および/または母乳の質の向上であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、雌の哺乳動物に付与される。ある特定の実施形態では、妊娠前、妊娠中および/または妊娠後の雌の哺乳動物にNAD前駆体を投与する。ある特定の実施形態では、妊娠前の雌の哺乳動物にNAD前駆体を投与する。ある特定の実施形態では、妊娠中の雌の哺乳動物にNAD前駆体を投与する。ある特定の実施形態では、妊娠後の雌の哺乳動物にNAD前駆体を投与する。ある特定の実施形態では、妊娠中および妊娠後の雌の哺乳動物にNAD前駆体を投与する。ある特定の実施形態では、妊娠前、妊娠中および妊娠後の雌の哺乳動物にNAD前駆体を投与する。
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、妊娠に伴う体重増加の減少である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を雌の哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする雌の哺乳動物(例えば、ヒト)における妊娠に伴う体重増加を減少させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、妊娠に伴う体重増加が少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%またはそれよりも大きく減少する(例えば、NAD前駆体を投与しない雌の哺乳動物により妊娠中に増加した体重量等の対照と比較して)。ある特定の実施形態では、妊娠に伴う体重増加を防ぐ(すなわち、母親の体重が、出産後その妊娠前の体重に戻る)。
本明細書において使用する場合、用語「それを必要とする」は、任意の目的で(例えば、医学的理由またはその他の目的で)本明細書に記載の方法を実行することを欲している/望んでいる任意の哺乳動物を指す。
本明細書において使用する場合、用語「妊娠に伴う体重増加」は、出産時に排出される子、羊水および他の組織/体液の重量を除外した、妊娠中の雌の哺乳動物において増えた体重を指す。したがって、「妊娠に伴う体重増加」は、出産後(例えば、出産から1日、1週間、2週間、1ヶ月以内等)の雌の哺乳動物の体重を雌の哺乳動物の妊娠前の体重から減算することにより算出することができる。
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、妊娠後の体重減少の促進である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を雌の哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする雌の哺乳動物(例えば、ヒト)における妊娠後の体重減少を促進するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、体重減少は、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%またはそれより多く増加する(例えば、NAD前駆体を投与しない雌の哺乳動物による体重減少量等の対照と比較して)。ある特定の実施形態では、母乳産生および/または乳腺の発達は、雌の哺乳動物において増大される。ある特定の実施形態では、雌の哺乳動物において脂肪が減少し、除脂肪量が維持される。
本明細書において使用する場合、用語「妊娠後の体重減少」は、出産後(例えば、出産後1日、1週間、2週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、1年等)の体重減少を指す。
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、母乳産生の増大である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を雌の哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする授乳中の雌の哺乳動物における母乳の産生を増加させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、母乳の産生は、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%またはそれよりも大きく増加する(例えば、投与前の母乳産生等の対照と比較して)。母乳産生は、当分野において公知の技術を使用して、例えば、収集した母乳容積を測定する等の実施例に記載の方法を使用して測定することができる。
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、母乳の質の向上である。本明細書において使用する場合、用語「母乳の質」は、母乳中に存在する栄養素およびビタミンのレベルを指す。したがって、質が向上した母乳は、高レベルのある特定の栄養素および/またはビタミン(例えば、脳由来神経栄養因子(BDNF)、実施例に記載の栄養素をまた参照)を含み得る。したがって、本発明のある特定の実施形態では、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を雌の哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする授乳中の雌の哺乳動物の母乳の質を向上させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、母乳は、高レベルのBDNFを含む。ある特定の実施形態では、BDNFレベルは、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%またはそれよりも大きく向上する(例えば、投与前の雌の哺乳動物の母乳中のBDNFレベル等の対照と比較して)。
上で述べたように、NAD前駆体を母体へ投与すると、子に伝わる多数の利点が生じ得る。このような利点は、in uteroにより(すなわち、NAD前駆体を妊娠中の母親に投与する)、および/または母乳を母親から経口摂取することにより(すなわち、NAD前駆体を授乳中の母親に投与する)得ることができる。このような利点は、新生児、思春期および/または成体の段階に(例えば、その母親からの母乳摂取の休止にかかわらず、子の生涯にわたって)認めることができる。
したがって、ある特定の実施形態では、健康上の利益は、雌の哺乳動物の子に(母体への投与を介して)付与される。ある特定の実施形態では、有効量のNAD前駆体を雌の哺乳動物へ妊娠中に投与し、これにより後に産まれる子に健康上の利益を付与する。ある特定の実施形態では、有効量のNAD前駆体を、授乳中の雌の哺乳動物へ投与し、ここで子は、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより健康上の利益を子に付与する。
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、子が乳児(例えばヒトでは、例えば3歳未満)である場合に生じる。ある特定の実施形態では、健康上の利益は、子が小児または思春期(例えばヒトでは、例えば3~17歳)である場合に生じる。ある特定の実施形態では、健康上の利益は、子が成体(例えばヒトでは、例えば18歳またはそれを超える歳)である場合に生じる。ある特定の実施形態では、健康上の利益は、子の生涯にわたって生じる。
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、子における代謝の向上である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において代謝を向上させるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において代謝を向上させるステップを含む、雌の哺乳動物の子において代謝を向上させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において代謝の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において代謝を向上させる(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの子の代謝と比較して)ステップを含む。代謝を測定する方法は、当分野で公知であり、例えば、本明細書に記載のアッセイを使用する。ある特定の実施形態では、代謝の向上は、子が成体であるときに経験される。ある特定の実施形態では、代謝の向上は、子の生涯にわたって経験される。ある特定の実施形態では、代謝の向上は、子が乳児であるときに経験される。したがって、本発明のある特定の実施形態ではまた、
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において代謝を向上させるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において代謝を向上させるステップを含む、哺乳動物の乳児において代謝を向上させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において代謝の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において代謝の向上を生じさせる(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの乳児の代謝と比較して)ステップを含む。ある特定の実施形態では、哺乳動物の乳児は、血糖管理が向上している。ある特定の実施形態では、哺乳動物の乳児は、グリコーゲンの貯蔵が増加している。
本明細書において使用する場合、用語「乳児」は、乳幼児または幼児を指す。ある特定の実施形態では、乳児は、その母親から母乳を経口摂取する、乳幼児または幼児である。ある特定の実施形態では、乳児は、3歳未満(例えば、2歳未満、18ヶ月未満、1歳未満、6ヶ月未満等)である。
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、血糖管理の向上である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において血糖管理の向上を生じさせるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において血糖管理の向上を生じさせるステップを含む、雌の哺乳動物の子において血糖管理を向上させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において血糖管理の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において血糖管理の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、血糖管理の向上は、子が乳児であるときに生じる。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において血糖管理の向上を生じさせるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において血糖管理の向上を生じさせるステップを含む、哺乳動物の乳児において血糖管理を向上させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において血糖管理の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより乳児において血糖管理の向上を生じさせるステップを含む。
ある特定の実施形態では、血糖管理は、少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%またはそれよりも大きく向上する(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの子の血糖管理等の対照と比較して)。ある特定の実施形態では、子(例えば、乳児)の血糖値は、正常範囲内である。
本明細書において使用する場合、用語「血糖管理」は、血糖値を正常範囲内に維持する能力を指す(すなわち、低血糖でも高血糖でもない)。グルコースレベルは、当分野において公知の技術を使用して、例えば、実施例に記載のアッセイを使用して測定することができる。ある特定の実施形態では、グルコースレベルは、乳児等の子から(例えば、絶食後に)採取する血液試料から決定することができる。
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、脳の質量の増加である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において脳の質量の増加を生じさせるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において脳の質量の増加を生じさせるステップを含む、雌の哺乳動物の子において脳の質量を増加させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において脳の質量の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において脳の質量の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、脳の質量は、少なくとも約0.25%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%またはそれよりも大きく増加する(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの子の脳の質量等の対照と比較して)。ある特定の実施形態では、子の脳は、白質がより高度に発達する。ある特定の実施形態では、子は、認知および/または行動機能が向上している。ある特定の実施形態では、子は雄である。ある特定の実施形態では、子は雌である。脳の質量は、当分野において公知の技術を使用して、例えば、脳スキャンを使用して測定することができる。ある特定の実施形態では、脳の質量の増加は、子が成体であるときに生じる。ある特定の実施形態では、脳の質量の増加は、子が乳児であるときに生じる。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において脳の質量の増加を生じさせるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において脳の質量の増加を生じさせるステップを含む、哺乳動物の乳児において脳の質量を増加させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において脳の質量の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において脳の質量の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、脳の質量は、少なくとも約0.25%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%またはそれよりも大きく増加する(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの乳児の脳の質量等の対照と比較して)。ある特定の実施形態では、乳児の脳は、白質がより高度に発達する。ある特定の実施形態では、乳児は、認知および/または行動機能が向上している。ある特定の実施形態では、乳児は雄である。ある特定の実施形態では、乳児は雌である。
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、身体活動の増加である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において身体活動の増加を生じさせるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において身体活動の増加を生じさせるステップを含む、雌の哺乳動物の子において身体活動を増加させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において身体活動の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において身体活動の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、身体活動は、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%またはそれよりも大きく増加する(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの子の身体活動等の対照と比較して)。ある特定の実施形態では、身体活動の増加は、子が成体であるときに経験される。ある特定の実施形態では、身体活動の増加は、子の生涯にわたって経験される。ある特定の実施形態では、身体活動の増加は、子が乳児であるときに経験される。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において身体活動の増加を生じさせるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において身体活動の増加を生じさせるステップを含む、哺乳動物の乳児において身体活動を増加させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において身体活動の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において身体活動の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、身体活動は、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%またはそれよりも大きく増加する(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの乳児の身体活動等の対照と比較して)。
本明細書において使用する場合、用語「身体活動」は、肉体的運動を指す。例えば、身体活動は、運動に要した時間対休息に要した時間を測定することにより評価することができる。身体活動を測定するための他の方法は、当分野において公知であり、例えば、実施例に記載のアッセイを使用する。
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、子における発達の向上である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において発達を向上させるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において発達を向上させるステップを含む、雌の哺乳動物の子において発達を向上させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において発達の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において発達の向上を生じさせる(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの子の発達と比較して)ステップを含む。ある特定の実施形態では、発達の向上は、子が乳児であるときに経験される。ある特定の実施形態では、発達の向上は、子が成体であるときに経験される。ある特定の実施形態では、発達の向上は、子の生涯にわたって経験される。ある特定の実施形態では、子は、高度な脳および/または神経認知的発達および/または身体的機能を有する(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの子の発達と比較して)。
本明細書において使用する場合、用語「発達」は、身体的発達または機能、ならびに認知的発達または機能を指し得る。ある特定の実施形態では、発達は、身体的発達(例えば、粗大および/または微細運動技能の発達)である。ある特定の実施形態では、発達は、認知的発達(例えば、情報処理、概念的情報源(conceptual resource)、知覚的技能、および/または言語学習の発達)である。身体的および認知的発達を測定するための方法は、当分野において公知であり、例えば、実施例に記載のアッセイを使用する。
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、子における身体能力(例えば、協調)の向上である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において身体能力を向上させるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において身体能力を向上させるステップを含む、雌の哺乳動物の子において身体能力を向上させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において身体能力の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において身体能力を向上させる(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの子の身体能力と比較して)ステップを含む。ある特定の実施形態では、身体能力の向上は、子が乳児であるときに経験される。ある特定の実施形態では、身体能力の向上は、子が成体であるときに経験される。ある特定の実施形態では、身体能力の向上は、子の生涯にわたって経験される。
本明細書において使用する場合、用語「身体能力」は、身体的行動を行う能力を指す。例えば、身体能力は、例えば、体力、持久力、柔軟性、平衡および協調に影響するものを含む。したがって、ある特定の実施形態では、子は、体力、持久力、柔軟性、平衡および/または協調が向上していることがある。身体能力の向上を測定するための方法は、例えば、実施例に記載のように、当分野において公知である。
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、加齢による体重増加の防止である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において加齢による体重増加を防止するステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において加齢による体重増加を防止するステップを含む、雌の哺乳動物の子において加齢による体重増加を防止するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において加齢による体重増加を防止するステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において加齢による体重増加を防止する(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの子の加齢による体重増加と比較して)ステップを含む。ある特定の実施形態では、加齢による体重増加は、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%またはそれよりも大きく減少する(例えば、成体期間の特定の期間の間にNAD前駆体を投与しない雌の哺乳動物において増えた体重の量等の対照と比較して)。
本明細書において使用する場合、用語「加齢による体重増加」は、加齢する間の体組成の変化により増えた体重を指す。したがって、加齢による体重増加は、例えば、生涯の成体段階の特定の期間にわたって評価することとなる。ある特定の実施形態では、成体期初期の哺乳動物の体重は、生涯の後の時点における哺乳動物の体重と比較して、加齢による体重増加を決定することができる。加齢による体重増加を評価する方法は、当分野において公知である。
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、不安の減少である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において不安の減少を生じさせるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において不安の減少を生じさせるステップを含む、雌の哺乳動物の子において不安を減少させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において不安の減少を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において不安の減少を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、不安は、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%またはそれよりも大きく減少する(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの子の不安等の対照と比較して)。ある特定の実施形態では、不安の減少は、子が乳児であるときに経験される。ある特定の実施形態では、不安の減少は、子が成体であるときに経験される。ある特定の実施形態では、不安の減少は、子の生涯にわたって経験される。
本明細書において使用する場合、用語「不安」は、神経質、恐怖、懸念、および/または心配を引き起こす種々の障害を指す。したがって、ある特定の実施形態では、子は、より神経質でなくなり、恐怖が減少し、懸念が少なくなり、および/または心配が低減する。
本発明のある特定の実施形態では、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を細胞に接触させるステップを含む、それを必要とする哺乳動物において細胞内の脱共役タンパク質1(UCP1)の発現(例えば、mRNAレベルまたはタンパク質レベル)を増加させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、細胞は、NAD前駆体を哺乳動物に(例えば、経口的または局所的に)投与することにより接触させる。
本発明のある特定の実施形態では、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物において熱損失を増大させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、脱共役タンパク質1(UCP1)の発現(例えば、mRNAレベルまたはタンパク質レベル)は、増加する(例えば、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%またはそれよりも大きく(例えば、NAD前駆体を投与しなかった哺乳動物における発現レベル等の対照と比較して))。
用語「哺乳動物」は、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、ウサギ、家畜(例えば、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ニワトリ他)等の任意の哺乳動物種を指す。したがって、ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、ウサギまたは家畜である。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、妊娠中である。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、前年以内、または直近11、10、9、8、7、6、5、4、3、2または1ヶ月以内に出産している。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、授乳中である。
ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、雌の哺乳動物に1日1~3回投与される。
ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、雌の哺乳動物に受胎前に投与される。ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、例えば、受胎の1日~1年前から開始して雌の哺乳動物に投与される。ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、例えば、受胎の1日、1週間、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11ヶ月前から開始して雌の哺乳動物に投与される。ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、妊娠中の雌の哺乳動物に投与される。ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、授乳中の雌の哺乳動物に投与される。ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、雌の哺乳動物に妊娠後に投与される。ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、直近3年、2年、1年、または直近11、10、9、8、7、6、5、4、3、2または1ヶ月以内に出産した雌の哺乳動物に投与される。
ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、経口的、経粘膜的(例えば、経鼻的)に、吸入により、または局所的に投与される。ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、経口的に投与される。ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、注射により投与される。ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、経皮的に投与される。ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、丸剤、散剤、点鼻薬もしくは液剤、または軟膏もしくはクリームとして製剤化される。ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、親油性の製剤中にある。
ある特定の実施形態では、本発明の方法は、第2の生物活性剤を投与するステップをさらに含むことができる。ある特定の実施形態では、第2の治療剤は、NAD前駆体の吸収および/または分布を調節する(例えば、NAD前駆体のバイオアベイラビリティを向上させる)のに有用である。第2の生物活性剤は、NAD前駆体と同時にまたは順次投与され得る。ある特定の実施形態では、第2の生物活性剤は、NAD前駆体と同時に投与される。ある特定の実施形態では、NAD前駆体および第2の生物活性剤を含む医薬組成物を投与する。ある特定の実施形態では、NAD前駆体および第2の生物活性剤は、順次投与される。ある特定の実施形態では、NAD前駆体は最初に投与され、第2の生物活性剤は2番目に投与される。ある特定の実施形態では、第2の生物活性剤は最初に投与され、NAD前駆体は2番目に投与される。
本発明のある特定の実施形態では、医学療法における使用のためのNAD前駆体を提供する。
本発明のある特定の実施形態では、雌の哺乳動物(例えば、ヒト)において、妊娠に伴う体重増加を減少させるため、および/または妊娠後の体重減少を促進させるためのNAD前駆体を提供する。
本発明のある特定の実施形態では、それを必要とする雌の哺乳動物(例えば、ヒト)において、妊娠に伴う体重増加を減少させ、かつ/または妊娠後の体重減少を促進させるための医薬を調製するためのNAD前駆体の使用を提供する。
本発明のある特定の実施形態では、授乳中の哺乳動物(例えば、ヒト)において母乳の産生を増加させるためのNAD前駆体を提供する。
本発明のある特定の実施形態では、授乳中の哺乳動物(例えば、ヒト)において母乳の質を向上させるためのNAD前駆体を提供する。
本発明のある特定の実施形態では、それを必要とする授乳中の哺乳動物(例えば、ヒト)において母乳の産生を増加させるための医薬を調製するためのNAD前駆体の使用を提供する。
本発明のある特定の実施形態では、哺乳動物の乳児(例えば、ヒト)において代謝を向上させるためのNAD前駆体を提供する。
本発明のある特定の実施形態では、それを必要とする哺乳動物の乳児(例えば、ヒト)において代謝を向上させるための医薬を調製するためのNAD前駆体の使用を提供する。
本発明のある特定の実施形態では、哺乳動物の乳児(例えば、ヒト)において血糖管理を向上させるためのNAD前駆体を提供する。
本発明のある特定の実施形態では、哺乳動物の乳児において血糖管理を向上させるための医薬を調製するためのNAD前駆体の使用を提供する。
本発明のある特定の実施形態では、哺乳動物の乳児(例えば、ヒト)において脳の質量を増加させるためのNAD前駆体を提供する。
本発明のある特定の実施形態では、哺乳動物の乳児において脳の質量を増加させるための医薬を調製するためのNAD前駆体の使用を提供する。
本発明のある特定の実施形態では、哺乳動物の乳児(例えば、ヒト)において身体活動を増加させるためのNAD前駆体を提供する。
本発明のある特定の実施形態では、哺乳動物の乳児において身体活動を増加させるための医薬を調製するためのNAD前駆体の使用を提供する。
本発明のある特定の実施形態では、NAD前駆体、および許容される担体(例えば、薬学的に許容される担体)を含む、本発明の方法における使用のための組成物(例えば、医薬組成物)を提供する。
本発明のある特定の実施形態では、妊娠に伴う体重増加を減少させるため、妊娠後の体重減少を促進させるため、母乳の産生を増加させるため、哺乳動物の乳児における代謝を向上させるため、哺乳動物の乳児における血糖管理を向上させるため、哺乳動物の乳児における脳の質量を増加させるため、および/または哺乳動物の乳児の身体活動を増加させるための、NAD前駆体、および許容される担体(例えば、薬学的に許容される担体)を含む組成物(例えば、医薬組成物)を提供する。
本発明のある特定の実施形態では、妊娠に伴う体重増加を減少させるため、妊娠後の体重減少を促進させるため、母乳の産生を増加させるため、哺乳動物の乳児における代謝を向上させるため、哺乳動物の乳児における血糖管理を向上させるため、哺乳動物の乳児における脳の質量を増加させるため、および/または哺乳動物の乳児の身体活動を増加させるための、NAD前駆体およびNAD前駆体を雌の哺乳動物に投与するための指示を含むキットを提供する。
本発明のある特定の実施形態では、妊娠に伴う体重増加を減少させるため、妊娠後の体重減少を促進させるため、母乳の産生を増加させるため、哺乳動物の乳児における代謝を向上させるため、哺乳動物の乳児における血糖管理を向上させるため、哺乳動物の乳児における脳の質量を増加させるため、および/または哺乳動物の乳児の身体活動を増加させるための、1)NAD前駆体および担体(例えば、薬学的に許容される担体)を含む組成物(例えば、医薬組成物)であって、経口投与用に製剤化されている組成物、ならびに2)NAD前駆体を雌の哺乳動物へ経口的に投与するための指示を含むキットを提供する。
したがって、本発明のある特定の実施形態では、それを必要とする雌の哺乳動物に健康上の利益を付与するための、本明細書に記載のNAD前駆体、使用またはキットを提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のNAD前駆体、使用またはキットは、妊娠前、妊娠中および/または妊娠後に雌の哺乳動物へ投与するためのものである。
本発明のある特定の実施形態では、雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための、本明細書に記載のNAD前駆体、使用またはキットを提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のNAD前駆体、使用またはキットは、雌の哺乳動物へ妊娠中に投与し、これにより後に産まれる子に健康上の利益を付与するためのものである。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のNAD前駆体、使用またはキットは、授乳中の雌の哺乳動物へ投与するためのものであり、ここで子は、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより健康上の利益を子に付与する。
NAD前駆体
本明細書において使用する場合、用語「NAD前駆体」は、in vivoでNADに変換/合成され得る分子を指す。NAD前駆体は、当分野において公知であり、例えば、NRならびにその誘導体および類似体(例えば、ニコチノイルリボシド)とin vivoでNRに変換/合成され得る分子を含む。NRは、天然産物であり、現在、GMPの下で生成され、FDA新規食事性成分のステータス(new dietary ingredient status)を達成し、一般に安全であるとされる(BieganowskiおよびBrenner、Cell(2004年)、117巻(4号)、495~502頁;Trammellら、Journal of Nutrition(2016年)、146巻(5号)、957~963頁)。さらに、ある特定のNAD前駆体は、WO2006/116322、WO2015014722、WO2015186114、WO2015186068、WO2016014927、WO2016/149277、WO2016049236、WO2015066382、US9,408,834、およびKulikovaら、Journal of Biological Chemistry(2015年)、290巻(45号)、27124~27137頁において考察されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、式(I):
Figure 0007136795000001
の化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)であり、式中、
は、
Figure 0007136795000002
であり、
は、-COOH、-C(=O)NHまたは-C(=O)ORであり、
は、Hまたは(C~C)アルカノイルであり、
は、Hまたは(C~C)アルカノイルであり、
i)Xは、存在しないか、-P(=O)(OW)(O-)であるか、もしくは-P(=O)(OW)-O-P(=O)(OW)(O-)であり、
Yは、W、もしくは
Figure 0007136795000003
であり、または
ii)Xは、存在せず、Yは(C~C10)アルカノイルであり、
は、(C~C10)アルキル、(C~C10)アルケニル、またはアリールであり、各(C~C10)アルキル、(C~C10)アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C~C)アルコキシ、(C~C)アルコキシカルボニル、アリール、および(C~C)アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換され、
各Wは、Hおよび薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択され、
は、
Figure 0007136795000004
であり、
Zは、薬学的に許容されるアニオンであり、
は、-COOH、-C(=O)NH、または-C(=O)ORであり、
は、(C~C10)アルキル、(C~C10)アルケニル、またはアリールであり、各(C~C10)アルキル、(C~C10)アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C~C)アルコキシ、(C~C)アルコキシカルボニル、アリール、および(C~C)アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されている。
ある特定の実施形態では、Rは、-COOHまたは-C(=O)ORである。
ある特定の実施形態では、Rは、-COOHである。
ある特定の実施形態では、Rは、-C(=O)NHである。
ある特定の実施形態では、Rは、-C(=O)NHではない。
ある特定の実施形態では、Rは、-C(=O)ORである。
ある特定の実施形態では、Rは、Hである。
ある特定の実施形態では、Rは、(C~C)アルカノイルである。
ある特定の実施形態では、Rは、アシルである。
ある特定の実施形態では、Rは、(C~C)アルカノイルである。
ある特定の実施形態では、Rは、アシルである。
ある特定の実施形態では、Xは、存在しないか、-P(=O)(OW)(O-)であるか、または-P(=O)(OW)-O-P(=O)(OW)(O-)であり、
Yは、Wまたは
Figure 0007136795000005
である。
ある特定の実施形態では、Yは、
Figure 0007136795000006
である。
ある特定の実施形態では、Xは、存在しない。
ある特定の実施形態では、Xは、-P(=O)(OW)(O-)、または-P(=O)(OW)-O-P(=O)(OW)(O-)である。
ある特定の実施形態では、Xは、存在せず、Yは、(C~C10)アルカノイルである。
ある特定の実施形態では、Yは、アシルである。
ある特定の実施形態では、Xは、存在し、Yは、(C~C10)アルカノイルではない。
ある特定の実施形態では、Rは、(C~C10)アルキルである。
ある特定の実施形態では、各Wは、Hである。
ある特定の実施形態では、各Wは、薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択される。
ある特定の実施形態では、各Wは、ナトリウムおよびカリウムから独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Aは、
Figure 0007136795000007
である。
ある特定の実施形態では、Aは、
Figure 0007136795000008
である。
ある特定の実施形態では、Zは、塩化物である。
一実施形態では、NAD前駆体は、式(I):
Figure 0007136795000009
の化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)であり、式中、
は、
Figure 0007136795000010
であり、
は、-COOH、-C(=O)NHまたは-C(=O)ORであり、
は、(C~C)アルカノイルであり、
は、(C~C)アルカノイルであり、
Xは、存在せず、Yは、(C~C10)アルカノイルであり、
は、(C~C10)アルキル、(C~C10)アルケニル、またはアリールであり、各(C~C10)アルキル、(C~C10)アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C~C)アルコキシ、(C~C)アルコキシカルボニル、アリール、および(C~C)アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換され、
Zは、薬学的に許容されるアニオンである。
一実施形態では、NAD前駆体は、式(I):
Figure 0007136795000011
の化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)であり、式中、
は、
Figure 0007136795000012
であり、
は、-C(=O)ORであり、
は、Hまたは(C~C)アルカノイルであり、
は、Hまたは(C~C)アルカノイルであり、
Xは、存在せず、
Yは、Wまたは(C~C10)アルカノイルであり、
は、(C~C10)アルキル、(C~C10)アルケニル、またはアリールであり、各(C~C10)アルキル、(C~C10)アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C~C)アルコキシ、(C~C)アルコキシカルボニル、アリール、および(C~C)アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換され、
各Wは、Hおよび薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択され、
Zは、薬学的に許容されるアニオンである。
ある特定の実施形態では、式(I)の化合物は、
Figure 0007136795000013
Figure 0007136795000014
Figure 0007136795000015
Figure 0007136795000016
Figure 0007136795000017
Figure 0007136795000018
およびその塩(例えば、薬学的に許容されるその塩)からなる群より選択される。
ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、NR:
Figure 0007136795000019
またはその塩(例えば、薬学的に許容されるその塩)である。
ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、NR塩化物:
Figure 0007136795000020
またはその塩(例えば、薬学的に許容されるその塩)である。
ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、NAMNHではない。ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、NARHではない。
ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、NAMNHである。ある特定の実施形態では、NAD前駆体は、NARHである。
他に記載しない限り、次の定義を使用する。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、およびアルケニル等は、直鎖と分枝の両方の基を示すが、プロピル等の個々のラジカルへの参照は、直鎖ラジカルのみを包含し、イソプロピル等の分枝鎖の異性体については、具体的に言及する。アリールは、フェニルラジカル、または少なくとも1個の環が芳香族である約9~10個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環ラジカルを示す。
ラジカル、置換基、および範囲について以下に列挙する特定の値は、あくまでも例示のためであり、ラジカルおよび置換基に関する他の定義する値または定義する範囲内の他の値を除外しない。
具体的には、(C~C10)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシルであり得る。(C~C)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシであり得る。(C~C10)アルケニルは、ビニル、アリル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-ヘプテニル、1-オクテニル、1-ノネニル、または1-デセニルであり得る。(C~C)アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはプロポキシカルボニルであり得る。(C~C)アルカノイルオキシは、ホルミルオキシ、アセトキシ、またはプロパノイルオキシであり得る。アリールは、フェニル、インデニル、またはナフチルであり得る。
化合物が、十分に塩基性または酸性である場合、式Iの化合物の塩は、式Iの化合物を単離または精製するための中間体として有用であり得る。さらに、式Iの化合物を薬学的に許容される酸性塩または塩基性塩として投与することが適切であり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸で形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、およびα-グリセロリン酸塩である。適した無機塩もまた形成することができ、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩を含む。
正電荷を有する窒素(例えば、ピリジニウム窒素原子または四級窒素原子)とカルボン酸基の両方を含む式(I)の化合物が、正電荷と負電荷の両方を有する単一分子(例えば、双性イオン)として存在し得ることが理解される。したがって、本明細書において使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、このような双性イオンを含む。例えば、下記の化合物100は、化合物101の薬学的に許容される塩を示す。
Figure 0007136795000021
薬学的に許容される塩は、当分野において周知の標準的手順を使用して、例えば、アミン等の十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容されるアニオンを生じさせるのに適した酸と反応させることにより得てもよい。カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えば、カルシウム)塩を生成してもよい。
薬学的に許容されるカチオンは、当分野において周知であり、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムを含む。
薬学的に許容されるアニオンは、当分野において周知であり、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシル酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、α-ケトグルタル酸、およびα-グリセロリン酸を含む。
投与
本発明における使用のための本明細書に記載の化合物は、組成物(例えば、医薬組成物)として製剤化し、妊娠する予定の女性、妊娠中の女性または授乳中の母親等の哺乳動物の宿主に、選択された投与経路、すなわち、静脈内、筋肉内、局所的(例えば、経皮的、経粘膜的)、吸入または皮下経路による、経口的または非経口的投与に適応した多様な形態で投与することができる。
したがって、本発明の化合物は、全身的に、例えば経口的に(例えば、飲料水に加えて)、不活性な希釈剤等の薬学的に許容されるビヒクルまたは同化可能な食用担体と組み合わせて投与することができる。これらは、硬質または軟質シェルのゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤に圧縮してもよく、または患者の食事の食品に直接組み込んでもよい。経口治療投与では、化合物は、1つまたは複数の賦形剤と合わせ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤等の形態で使用してもよい。このような組成物および調製物は、少なくとも0.1%の化合物を含むべきである。組成物および調製物の割合は、当然、変化する可能性があり、好都合には、所与の単位剤形の重量の約2~約60%であり得る。このような治療上有用な組成物中の化合物の量は、有効な投与量レベルが得られるような量である。
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル等はまた、以下を含むことができる。トラガントゴム、アカシア、コーンスターチもしくはゼラチン等の結合剤、リン酸二カルシウム等の賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸他等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、およびスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテーム等の甘味料、またはペパーミント、ウインターグリーン油、もしくはチェリー香料等の矯味矯臭剤を添加することができる。単位剤形がカプセルである場合、上記の種類の物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコール等の液体担体を含むことができる。他の種々の物質がコーティング剤その他として存在し、固体単位剤形の物理的形態を修飾してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖等でコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、甘味料として化合物スクロースまたはフルクトース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、色素、ならびにチェリーまたはオレンジ香味等の香料を含むことができる。当然のことながら、任意の単位剤形の調製において使用する任意の物質は、薬学的に許容され、用いる量において実質的に非毒性であるべきである。さらに、化合物は、持続放出調製物およびデバイスに組み込んでもよい。
化合物はまた、静脈内または腹腔内に、注入または注射により投与することができる。化合物またはその塩の溶液は、水中に調製し、非毒性の界面活性剤と必要に応じて混合することができる。分散物もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物中、ならびに油中に調製することができる。通常の貯蔵および使用条件下では、微生物の増殖を防ぐため、このような調製物は保存料を含む。
注射または注入に適した医薬剤形は、無菌の注射用または注入用溶液または分散物の即時調製に適応し、必要に応じてリポソームに被包されている有効成分を含む、無菌の水溶液もしくは分散物または無菌の粉末を含むことができる。すべての場合において、最終的な剤形は、製造および貯蔵の条件下で、無菌、流体および安定であるべきである。液体の担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、植物油、非毒性のグリセリルエステル、およびそれらの適した混合物を含む、溶媒または液体分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散物の場合に必要とする粒子サイズの維持により、または界面活性剤の使用により維持することができる。微生物活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によりもたらすことができる。多くの場合、等張剤(isotonic agent)、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の延長性吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中に使用することによりもたらすことができる。
他の多様な上記に列挙する成分を有する適切な溶媒中に必要量の化合物を組み込み、必要に応じて、その後ろ過滅菌することにより、無菌の注射用溶液を調製する。無菌の注射用溶液の調製のための無菌の粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これによって、以前に滅菌ろ過した溶液中に存在する、有効成分と任意の追加の所望の成分の粉末を得る。
局所的投与では、本発明の化合物は、純粋な形で、すなわち、液体である場合に適用することができる。ただし、これを組成物または製剤として、皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて皮膚に投与することが一般に望ましく、これらは、固体または液体であってもよい。
有用な固体担体は、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ他等の微細固体を含む。有用な液体担体は、水、アルコールもしくはグリコールまたは水-アルコール/グリコールのブレンドを含み、これにより本発明の化合物を、必要に応じて非毒性界面活性剤の補助の下、有効レベルで溶解または分散することができる。芳香剤等のアジュバントおよび追加の抗菌剤を加えて、所与の使用のために特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、絆創膏および他の包帯材に含浸させるのに使用する吸収パッドから適用するか、またはポンプ型もしくはエアロゾルの噴霧器を使用して患部に噴霧することができる。
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性無機物質等の増粘剤も液体担体とともに用いて、使用者の皮膚に直接適用するための、塗布可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することができる。
化合物を皮膚に送達するのに使用可能である有用な皮膚科学的組成物の例は、当分野において公知であり、例えば、Jacquetら(米国特許第4,608,392号)、Geria(米国特許第4,992,478号)、Smithら(米国特許第4,559,157号)およびWortzman(米国特許第4,820,508号)を参照されたい。
化合物の有用な投与量は、動物モデルにおける、そのin vitro活性およびin vivo活性を比較することにより決定することができる。マウスおよび他の動物での有効投与量をヒトへ外挿するための方法は、当分野において公知であり、例えば、米国特許第4,938,949号を参照されたい。
治療における使用に必要とされる、化合物、またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩だけでなく、また投与経路、治療する状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって変化し、主治医または臨床医の判断に最終的に委ねられる。
化合物は、単位剤形に好都合に製剤化することができる。一実施形態では、本発明は、このような単位剤形に製剤化した化合物を含む組成物を提供する。
所望の用量は、適切な間隔で、単一用量中に、または例えば、1日に2、3、4回またはそれより多い部分用量(sub-dose)で投与される分割用量として好都合に提示され得る。部分用量それ自体は、例えば、いくつかのおおまかに間隔をあけた別々の投与に、例えば、注入器からの複数回の吸入、または眼への複数回の液滴を適用することにより、さらに分割してもよい。
NAD前駆体はまた、他の治療剤または生物活性剤、例えば、NAD前駆体の吸収および/または分布を調節する(例えば、経口的、経鼻的または局所的バイオアベイラビリティ等のNAD前駆体のバイオアベイラビリティを向上させる)のに有用な他の薬剤と組み合わせて投与することができる。したがって、一実施形態では、本発明はまた、NAD前駆体、少なくとも1つの他の治療剤または生物活性剤、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む組成物を提供する。本発明はまた、NAD前駆体、少なくとも1つの他の治療剤または生物活性剤、包装材料、ならびにNAD前駆体および他の治療剤/生物活性剤(複数可)を雌の哺乳動物に投与するための指示を含む、母体、新生児および/または小児の健康を向上させるためのキットを提供する。
これより、以下の非限定的実施例によって本発明を説明する。
(実施例1)
マウスは、ヒトの健康の多くの態様を再現することが可能であるため、広範に使用されるヒト代謝モデルである。具体的には、雌マウスは、妊娠の経過において相当な体脂肪を増やし、最良の飼畜を実践しても、離乳した子の空腹時血糖値は、わずかに低血糖から有意に低血糖となり得る。したがって、母体に補給したNRが、母体および/または新生児の健康および発達を向上させる能力を有するかどうかを評価する一連のin vivo実験にマウスを使用した。具体的には、NR塩化物(3g/kgの固形飼料)を雌マウスの食餌に加えると、妊娠中および妊娠後に、その健康を変化させるかどうか、ならびにこの投与により、子に対して何らかの有益な効果が生じるかどうかを調べた。
方法
雌のC57BL/6Nマウスを12時間の明暗サイクルにおいて、Teklad2920X固形飼料(NC)で飼育した。単一のC57BL/6Nの雄との交配前の12週間にわたり、雌には、NC(n=4)またはNC+NR(n=4)のいずれかを与えた。懐胎および誕生後21日の離乳を通じて同じ食餌で雌を維持した。
結果
本明細書に記載のように、雌マウスの食餌においてニコチンアミドリボシド(NR)を与えると、1)懐胎および懐胎後の期間にわたる体重増加のほぼ完全な解消、2)授乳中の雌により産生される母乳量の有意な増加、3)離乳時の新生児の低脂肪体重、4)離乳時の新生児のより重い脳の質量、5)空腹時の新生児のより高い身体活動、および6)わずかに低いレベルから理想的なレベルへの新生児の血糖管理の補正がもたらされた。
具体的には、図1に示すように、NCを与えた雌では、交配日から離乳日までに、ほぼ15%体重が増加したが、NRを補給した雌では、この体重増加が防止された。さらに、離乳時に、NRを補給した母親では、体脂肪が低い傾向があることが決定された。
図2は、NRを補給した雌は、母乳産生が2~3倍増加したことを示す。母乳の産生を決定するために、本発明者らは、数時間、母親を子から離し、産後0、7、14および21日目にオキシトシンの注射を与えた。母乳をピペット操作で慎重に収集し、1母親当りの収集容積をプロットした。NRの催乳活性は顕著であり、全く予想外であった。
図3は、NRを補給した母親により育てられたマウスが、離乳時に、低脂肪であり、より大きな脳への傾向があることを示す。NRを補給した母親からのマウスの体組成の向上は、全く予想外であった。
図4は、NRを補給した母親により育てられたマウスは、一晩の絶食後にグルコースをより良く維持することを示す。標準的固形飼料で飼育したマウスが軽度の低血糖を示すことは予想しておらず、母親への補給による血糖管理の向上は、予想外であった。
(実施例2)
一連のin vivoマウス実験を実施して、母体へ補給したNRが、母体および新生児の健康および発達を向上させる能力を有するかどうかを評価した。このような実験および後続の実験において、ならびに図5に示すように、出産した後のマウスの母親にのみNRを与えたことに留意されたい。図6A~Dに示すように、NRを補給した母親は、少なくとも補給しない母親と同程度に摂食したが、その除脂肪量を維持しながら、体重を有意に減少させ、具体的には、体脂肪量を減少させた。NRを補給すると、懐胎後の体重減少が増加し、この効果を得るために、NRの補給を産後に開始し得ることが、このようなデータにより裏付けられる。
(実施例3)
ニコチンアミドリボシドは、乳分泌を刺激し、かつ脳由来神経栄養因子(BDNF)の産生を刺激することにより母乳の量および質を増大させる。
一連のin vivoマウス実験を実施して、母乳産生に対するニコチンアミドリボシドの効果を評価した。図7に示すように、母乳産生の大幅な増加が、懐胎後の母親への補給により再現された。図8A~Cに示すように、NRを補給した母親の母乳中のタンパク質、炭水化物および脂肪の濃度は正常であった。NRを補給した母親により、約2倍の母乳が産生されるため、NRを補給した母親は、より高いカロリーをその子に伝え、これにより母体の体重減少および新生児の発達が助けられる。図9Aでは、対照の母親およびNRを補給した母親からの母乳中のNAD前駆体ビタミンの濃度を決定した。NRを補給した母親からの母乳は、ニコチンアミド(Nam)およびNRの濃度が、補給しない母親からの母乳よりもやや高いことが見出された。母乳容積の増加と相まって、NRを補給した母親は、NAD前駆体ビタミン(総B3)を、補給しない母親よりも有意に多く伝える。図9Bに示すように、経口NRが、母乳により子に直接伝えられるかどうか、またはそれが母体中に標的を有するかどうかを検討した。経口NRを、ニコチンアミドおよびNRのリボース部分において重原子で標識し、これを授乳中の母親に胃管栄養法により与えた。母親は、その母乳中に、単一標識ニコチンアミドのみを放出し、二重標識NRは放出しなかった。母体NRの標的が、その代謝過程の刺激におけるものであり、単に経口NRを母乳NRへと通過させるように限定されないことが、このようなデータにより示される。
認められた高度な脳および神経行動的発達に基づいて、NRを補給した母親が、より多くのBDNFをその母乳中に産生するかどうかを検討した。驚くべきことには、図10に示すように、NRを補給した母親の母乳中のBDNFの濃度が、補給しない母親の濃度よりも2倍高かった。NRを補給した母親もまた、より多くの母乳を産生することを考慮すれば、NRを補給すると、母体により産生されるBDNFの大幅な増加がもたらされて、新生児の発達が助けられる。
(実施例4)
授乳および母体のニコチンアミドリボシドにより、NAD前駆体が肝臓から乳腺へ動員される。
図11Aに示すように、NR補給有り無しの授乳中マウスの肝臓に対して、雌の未交配マウスの肝臓中のNAD生合成遺伝子のRNA発現を調べた。授乳により、NAD生合成遺伝子、特には、NAMPT、NRK1、NMNAT1およびNADKの発現が大いに増加した。授乳によりCD38の発現も増加しており、授乳中の肝臓では、複数の前駆体からより多くのNADを産生し、次いで、それを分解して他の組織へ循環させていることを示唆した。肝臓のNAD生合成遺伝子は、NRの補給によって、さらには増加しなかった。図11Bに示すように、授乳中の肝臓は、非授乳中の肝臓よりもNADのレベルが高いが、NR(図11C)またはNam(図11D)が高レベルに留まるようには思われず、これは、授乳により、NAD前駆体の乳腺への循環が生じ得ることを示唆する。
図12Aに示すように、NRを補給した母親における授乳中の乳腺では、NAD生合成遺伝子の発現レベルが非常に高い。図12B~図12Cに示すように、母体のNADおよびNMNは、非授乳中の乳腺組織に対して、授乳中の乳房(mammary)の乳腺において上昇する。図12Dに示すように、授乳中の雌マウスに与えた母体NRにより、乳腺NRが、授乳中の雌において既に上昇したNRのレベルを超えて大幅に増加する。
(実施例5)
産後のニコチンアミドリボシドにより乳腺生合成プログラムが強化される。
図13Aに示すように、NRを補給した母親が、非常に高レベルのプロラクチンを循環させることが見出された。高レベルのプロラクチンの循環および高レベルの母乳産生と一致して、図13Bに示すように、NRを補給した母親の乳腺においてphosph-mTORのレベルが高くなり、タンパク質の合成が高度に推進される。図13Cおよび13Dに示すように、乳腺脂質生合成遺伝子およびラクトース生合成遺伝子が、食餌中にNRを供給することにより強力に誘導される。さらに、乳腺組織それ自体のサイズは、NRを補給しない母親よりもNRを補給した母親においてより大きい(図14A)。図14Bに示すように、NCおよびNRを補給した母親に由来する乳腺組織をプローブしたところ、NRを補給することによりUCP1発現の増加が生じることが見出され、これによりNRを補給した母親が、母乳からのカロリー伝達の増加および熱産生の増加の両方による体重減少の利点を得ることができることが示された。
(実施例6)
産後のニコチンアミドリボシドにより新生児の健康および発達が向上する。
図15に示すように、特に7日目および9日目には、母親にNRを補給すると、新生児のサイズが強化される。図16A~Cに示すように、NRを補給した母親の21日齢の離乳児は、総体重、体脂肪量および除脂肪量がより大きい。図16Dに示すように、雌は、脳の重量が大きくなる傾向がある。
以前に、妊娠中および授乳期中の雌にNRを補給すると、血糖管理のより良好な子が産まれることが示された。ここで再び、補給しない母親の15日齢の雄の子が、16時間の絶食により、その血糖を維持できないことが判明した。さらに、母親がNRを補給された雄および雌は、糖新生バイパス遺伝子であるPEPCKの肝臓における高い発現を有し(図17B)、グリコーゲンを肝臓中により多く貯蔵した(図17C)ことが見出された。特には、NRは、NRを補給した母親の子に直接には伝わらないため、母体により補給されるNRのこのような効果のいずれも予想することができなかった。
(実施例7)
産後のニコチンアミドリボシドにより、子の活動性、抗不安、冒険性(adventurousness)および身体能力に対する著明な持続的効果が生じる。
15日齢において、NRを補給した母親の子が、より身体的に活動的となることが認められた。この実験において、NRを補給した、または補給しない母親の、15日齢の雄および雌の子の身体活動を定量化した。特に、それらをオープンフィールド試験に導入した最初の5分において、NRを補給した母親の子は、対照の15日齢マウスの子よりもはるかに身体的に活動的であった(図18A)。雄はまた、中間の5分間にオープンフィールド試験の中央において有意に長い時間を自発的に過ごし(図18B)、雄が不安を感じていないことを示唆した。
21日目に、子をその母親から離し、通常の固形飼料を摂食させた(NR)。NRの子は、NR固形飼料を摂食していた可能性があったが、本発明者らは、母親への21日の介入が、その神経認知的および/または身体的発達に対する持続的効果に十分であるかどうかを決定することを目指した。図19A~Dに示すように、母親への介入後49日に、NRを補給した母親からの70日齢の成体は、オープンフィールド試験において、より長い距離を踏破し、より迅速に動き、不動時間がより少ない傾向がある。雄は、中央でより短い時間を過ごす。
NRを補給した母親からの雄および雌の成体が、母親の微量栄養補給(micronutrition)を基にして、明確な身体的利点を成体期まで維持することは興味深いと考えられた。75日齢(母親がNRを摂取してから、または摂取しなかった54日後)で、NRを補給した母親の子は、明暗チャンバーのうちの明チャンバーにおいて、より自発的に時間を過ごした(図20)。これは、活動の単純な増加および/または不安のより少ない状態として解釈することができた。
NRを補給した母親からの雄の成体が、母親に補給しなかった遺伝的に同一のマウスよりも持続的かつ統計的に有意な利点を有したことと全く同じように、NRを補給した母親からの雌のマウスは、統計的に有意で実証可能な他の利点を示した。
母親への介入後64日目に、この実験(NCまたはNRを補給した)に由来するマウスの85日齢の成体の子が、高架十字迷路において、その頭を突き出す自発性(willingness)を試験した。図21A~Bに示すように、抗不安の明確な指標において、NRを補給した母親の子は、これを行う自発性が高くなり、NRを補給した母親からの雄がこれを行う傾向は、容易に統計的有意性に達した。明確な指標は、母体NRにより、母性挙動の向上ならびに/または子の発達と健康を向上させるのに十分な授乳の定性的および/もしくは定量的向上が生じることである。21日の母親の微量栄養補給が、その子に対して成体期まで有益な効果をもたらす能力は、全く予想されていなかった。
NRを補給した母親からの成体の子の身体機能の向上は、スペース、明所および暗所に移動するかについて、不安のより少ない選択をするという利点のみに限定されなかった。マウスが、母親への介入後さらに64日経過した(再びすべてのマウスに64日間、NC固形飼料を与えた)85日齢で、訓練せずに平均台を渡る能力を試験した。図22A~Cに示すように、NRを補給した母親の雄および雌の子は、滑ることも少なく、平均台を掴むためにその尾を実質的に使用することもなく、より速く渡る。これは予想外であった。
90日齢で、体組成分析をマウスについて実施した。図23A~Cに示すように、NRを補給した母親の雄の子は、わずかに小さかった。図23Bに示すように、NRを補給した母親からの雄および雌では、母親への介入後69日には脂肪組織はより少ない。除脂肪量の総量に対する効果はない(23C)。特に、母体介入により、体脂肪量および除脂肪量のより多い幾分大きい離乳児が生じるため、加齢による体重増加の防止は予想されていなかった。
91日目に、マウスを屠殺し、その脳について調べた。図24Aでは、NRを補給した母親からの雌マウスは、成体期に脳が大きくなることが示された。本発明者らは、それらが摂取する母乳の質および/もしくは量の増加ならびに/または母性ケアの向上のいずれかにより、母親にNRを補給したマウスにおいて、脳の運動学習の中枢である尾状核被殻が、より急速に発達した可能性があると仮定した。21日目に、NRを補給した母親の離乳児について、尾状核被殻は、わずかに小さくなり、より小さくかつより集束したPSD95染色領域によって実証されるように、雌において明らかに高度な刈込みを示した(図24C)。図24Dに示すように、成体の尾状核被殻は影響されず、NR補給の効果は、脳の発達を阻止することではなく、新生児の刈込みを進行させることであることを示した。
母体および新生児の健康に対する、母体へのNR補給のある特定の予想外の活性を以下に記載する。
母体の体重減少
ここで、NRが予想外の催乳特性を有する、すなわち、乳分泌を刺激することが示される。本明細書において記載するように、NRが、乳腺生合成プログラムを強化し、さらに、NRによって、授乳中の雌で、より高度のUCP1発現を伴って、より大きな乳腺が生じることが示された。図1および図6に示すように、NRを与えたマウスの母親は、除脂肪量を保ちながら産後の体重管理において顕著な利点を有した。産後の体重管理の知見および機構は予想外であった。これは、商業的、かつ実用への橋渡しとなる顕著な可能性を有する。
NRを補給した母親からの子の新生児代謝および全身発達
母体の乳分泌を促進するNRの注目すべき能力により、NRを補給した母親の子が空腹時の正常血糖を維持する能力を調べた。データは、母親へNRを補給すると、一晩の絶食後にマウスの低血糖が防止されることを示した。具体的には、NRを補給した子の子が、幾分速く成長し、肝臓糖新生遺伝子がより良く発現し、より多くのグルコースを貯蔵し、離乳時に幾分大きくなり得ることが見出された。通常のマウス固形飼料は、いかなる微量栄養素も欠乏していないため、このような効果のいずれも予見不可能であった。
NRを補給した母親からの子の神経認知的および身体的発達
15日目に、マウスは眼を開けることができる。30日までには、マウスは成体であると一般にみなされる。NRを補給したマウスの子が、15日目から3ヶ月齢の成体期まで通して、よく発達しており、冒険的であり、不安のない、身体的に優れた被検動物であることが一貫して判明した。公知のNRの活性に基づいて、このような知見のいずれも予想することができなかった。さらに、この効果は、NRそれ自体によるものではなく、むしろ母体の母乳産生および/または挙動に対するNRの効果によるものである。母親への経口NRが、その子に直接には伝わらないことが示された。母親は、そのNRの補給に基づいて、補給しない母親よりも多くの母乳を確かに産生し、また、より長い時間、すなわちより多くの質のよい母性ケアの時間を割くことができる。際立ったことには、NRにより、授乳中のマウスがより多くのBDNFを産生した。母乳容積の増加は、母乳中のBDNFおよび他の潜在的な神経活性物質の濃度の増加と相まって、尾状核被殻における高度な刈込みを促進する可能性を有し、これによって、より高く優れた身体的能力がもたらされる。本発明者らは、NRを補給した母親の母乳の質により、成体期まで持続する、脳の高度な発達、抗不安および身体的成績の向上が促進されることをさらに提唱する。
すべての刊行物、特許、および特許文献は、参照により個々に組み込まれているように、参照により本明細書に組み込む。本発明は、種々の特定かつ好ましい実施形態および技術を参照して記載されている。ただし、本発明の趣旨および範囲内に留まりながら、多くの変形および改変が、なされ得ることが理解されるべきである。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を雌の哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする前記雌の哺乳動物および/または前記雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための方法であって、
前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または授乳時の母乳産生の増大であり、
前記子に付与される前記健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、方法。
(項目2)
前記健康上の利益が、前記雌の哺乳動物に付与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記NAD前駆体が、妊娠前、妊娠中および/または妊娠後に前記雌の哺乳動物へ投与される、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少である、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
妊娠に伴う体重増加が、少なくとも約10%減少する、項目4に記載の方法。
(項目6)
妊娠に伴う体重増加が、少なくとも約30%減少する、項目4に記載の方法。
(項目7)
前記健康上の利益が、妊娠後の体重減少の促進である、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
体重減少が、少なくとも約10%増加する、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記雌の哺乳動物が、前年以内に出産している、項目7または8に記載の方法。
(項目10)
母乳産生および/または乳腺の発達が、前記雌の哺乳動物において増大される、項目7から9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記健康上の利益が、母乳産生の増大である、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
母乳産生が、少なくとも約10%増大する、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記母乳の質が向上する、項目11または12に記載の方法。
(項目14)
前記母乳が、高レベルの脳由来神経栄養因子(BDNF)を含む、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記健康上の利益が、前記雌の哺乳動物の前記子に付与される、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記NAD前駆体が、前記雌の哺乳動物へ妊娠中に投与され、これにより後に産まれる前記子に前記健康上の利益を付与する、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記NAD前駆体が、前記雌の哺乳動物へ授乳中に投与され、ここで前記子は、授乳中の前記雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより前記健康上の利益が前記子に付与される、項目15または16に記載の方法。
(項目18)
前記健康上の利益が、前記子が乳児であるときに生じる、項目15から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記健康上の利益が、前記子が成体であるときに生じる、項目15から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記健康上の利益が、代謝の向上である、項目15から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記健康上の利益が、血糖管理の向上である、項目15から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
血糖管理が、少なくとも約5%向上する、項目21に記載の方法。
(項目23)
血糖管理が、少なくとも約10%向上する、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記健康上の利益が、脳の質量の増加である、項目15から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記脳の質量が、少なくとも約5%増加する、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記子の認知および/または行動機能が向上している、項目24または25に記載の方法。
(項目27)
前記健康上の利益が、身体活動の増加である、項目15から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
身体活動が、少なくとも約10%増加する、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記健康上の利益が、発達の向上である、項目15から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記発達の向上が、身体的発達の向上である、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記発達の向上が、認知的発達の向上である、項目29に記載の方法。
(項目32)
前記健康上の利益が、身体能力(例えば、協調)の向上である、項目15から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記健康上の利益が、加齢による体重増加の防止である、項目15から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記健康上の利益が、不安の減少である、項目15から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記雌の哺乳動物が、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、ウサギまたは家畜である、項目1から34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記雌の哺乳動物が、ヒトである、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記子が雌である、項目35または36に記載の方法。
(項目38)
前記子が雄である、項目35または36に記載の方法。
(項目39)
前記NAD前駆体が、経口的、経粘膜的(例えば、経鼻的)に、吸入により、注射により、または局所的(例えば、経皮的)に投与される、項目1から38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記NAD前駆体が、経口的に投与される、項目39に記載の方法。
(項目41)
第2の生物活性剤を投与するステップをさらに含む、項目1から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記第2の生物活性剤が、前記NAD前駆体の吸収および/または分布を調節するのに有用である、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記第2の生物活性剤および前記NAD前駆体が、同時に投与される、項目41または42に記載の方法。
(項目44)
前記第2の生物活性剤および前記NAD前駆体が、順次投与される、項目41または42に記載の方法。
(項目45)
前記NAD前駆体が、in vivoでNADに変換され得る化合物である、項目1から44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記NAD前駆体が、式(I):
Figure 0007136795000022

の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
は、
Figure 0007136795000023

であり、
は、-COOH、-C(=O)NH または-C(=C)OR であり、
は、Hまたは(C ~C )アルカノイルであり、
は、Hまたは(C ~C )アルカノイルであり、
i)Xは、存在しないか、-P(=O)(OW)(O-)であるか、もしくは-P(=O)(OW)-O-P(=O)(OW)(O-)であり、
Yは、W、もしくは
Figure 0007136795000024

であり、または
ii)Xは、存在せず、Yは(C ~C 10 )アルカノイルであり、
は、(C ~C 10 )アルキル、(C ~C 10 )アルケニル、またはアリールであり、各(C ~C 10 )アルキル、(C ~C 10 )アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C ~C )アルコキシ、(C ~C )アルコキシカルボニル、アリール、および(C ~C )アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換され、
各Wは、Hおよび薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択され、
は、
Figure 0007136795000025

であり、
Zは、薬学的に許容されるアニオンであり、
は、-COOH、-C(=O)NH 、または-C(=O)OR であり、
は、(C ~C 10 )アルキル、(C ~C 10 )アルケニル、またはアリールであり、各(C ~C 10 )アルキル、(C ~C 10 )アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C ~C )アルコキシ、(C ~C )アルコキシカルボニル、アリール、および(C ~C )アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されている、項目1から44のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
が、-COOHである、項目46に記載の方法。
(項目48)
が、-C(=O)NH である、項目46に記載の方法。
(項目49)
が、-C(=O)OR である、項目46に記載の方法。
(項目50)
が、Hである、項目46から49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
が、(C ~C )アルカノイルである、項目46から49のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
が、アシルである、項目46から49のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
が、(C ~C )アルカノイルである、項目46から52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
が、アシルである、項目46から52のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
Xが、存在しないか、-P(=O)(OW)(O-)であるか、または-P(=O)(OW)-O-P(=O)(OW)(O-)であり、
Yが、Wまたは
Figure 0007136795000026

である、項目46から54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
Xが、存在しない、項目55に記載の方法。
(項目57)
Xが、-P(=O)(OW)(O-)、または-P(=O)(OW)-O-P(=O)(OW)(O-)である、項目55に記載の方法。
(項目58)
Xが、存在せず、Yが、(C ~C 10 )アルカノイルである、項目46から54のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
Yが、アシルである、項目58に記載の方法。
(項目60)
が、(C ~C 10 )アルキルである、項目46から59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
各Wが、Hである、項目46から55のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
各Wが、薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択される、項目46から55のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
各Wが、ナトリウムおよびカリウムから独立して選択される、項目46から55のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
が、
Figure 0007136795000027

である、項目55に記載の方法。
(項目65)
が、
Figure 0007136795000028

である、項目55に記載の方法。
(項目66)
式(I)の化合物が、
Figure 0007136795000029

Figure 0007136795000030

および
薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、項目46に記載の方法。
(項目67)
式(I)の化合物が、
Figure 0007136795000031

または薬学的に許容されるその塩である、項目66に記載の方法。
(項目68)
式(I)の化合物が、
Figure 0007136795000032

または薬学的に許容されるその塩である、項目46に記載の方法。
(項目69)
それを必要とする雌の哺乳動物および/または前記雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するためのNAD前駆体であって、
前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または前記雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
前記子に付与される前記健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、NAD前駆体。
(項目70)
健康上の利益の付与を必要とする雌の哺乳動物および/または前記雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するのに有用な医薬を調製するためのNAD前駆体の使用であって、
前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または前記雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
前記子に付与される前記健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、使用。
(項目71)
健康上の利益の付与を必要とする雌の哺乳動物および/または前記雌の哺乳動物の子への健康上の利益の付与における使用のための、NAD前駆体および許容される担体(例えば、薬学的に許容される担体)を含む組成物(例えば、医薬組成物)であって、
前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または前記雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
前記子に付与される前記健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、組成物。
(項目72)
雌の哺乳動物および/または前記雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための、NAD前駆体およびそれを必要とする前記雌の哺乳動物に前記NAD前駆体を投与するための指示を含むキットであって、
前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または前記雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
前記子に付与される前記健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、キット。
(項目73)
雌の哺乳動物および/または前記雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための、1)NAD前駆体および担体を含む組成物(例えば、医薬組成物)であって、経口投与用に製剤化されている組成物、ならびに2)前記NAD前駆体を前記雌の哺乳動物へ経口的に投与するための指示を含む、キットであって、
前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または前記雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
前記子に付与される前記健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、キット。
(項目74)
健康上の利益の付与を必要とする雌の哺乳動物に健康上の利益を付与するための、項目69から73のいずれか一項に記載のNAD前駆体、使用またはキット。
(項目75)
妊娠前、妊娠中および/または妊娠後に前記雌の哺乳動物へ投与するための、項目74に記載のNAD前駆体、使用またはキット。
(項目76)
前記雌の哺乳動物の前記子に健康上の利益を付与するための、項目69から73のいずれか一項に記載のNAD前駆体、使用またはキット。
(項目77)
妊娠中の前記雌の哺乳動物に投与するための、項目76に記載のNAD前駆体、使用またはキットであって、これにより後に産まれる前記子に前記健康上の利益を付与する、NAD前駆体、使用またはキット。
(項目78)
授乳中の前記雌の哺乳動物に投与するための、項目76に記載のNAD前駆体、使用またはキットであって、ここで前記子が、授乳中の前記雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより前記健康上の利益を前記子に付与する、NAD前駆体、使用またはキット。

Claims (72)

  1. ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を含む雌の哺乳動物および/または前記雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための組成物であって、前記NAD前駆体が、式(I):
    Figure 0007136795000033

    の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
    は、
    Figure 0007136795000034

    であり、
    は、-COOH、-C(=O)NH または-C(=C)OR であり、
    は、Hまたは(C ~C )アルカノイルであり、
    は、Hまたは(C ~C )アルカノイルであり、
    i)Xは、存在しないか、-P(=O)(OW)(O-)であるか、もしくは-P(=O)(OW)-O-P(=O)(OW)(O-)であり、
    Yは、W、もしくは
    Figure 0007136795000035

    であり、または
    ii)Xは、存在せず、Yは(C ~C 10 )アルカノイルであり、
    は、C アルキルまたはアリールであり、
    各Wは、Hおよび薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択され、
    は、
    Figure 0007136795000036

    であり、
    Zは、薬学的に許容されるアニオンであり、
    は、-COOH、-C(=O)NH 、または-C(=O)OR であり、
    は、(C ~C 10 )アルキル、(C ~C 10 )アルケニル、またはアリールであり、各(C ~C 10 )アルキル、(C ~C 10 )アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C ~C )アルコキシ、(C ~C )アルコキシカルボニル、アリール、および(C ~C )アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、
    前記組成物が、経口的、経粘膜的(例えば、経鼻的)に、吸入により、注射により、または局所的(例えば、経皮的)に雌の哺乳動物に投与されることを特徴とし、
    前記子が、前記雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより前記健康上の利益が前記子に付与され、
    前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または授乳時の母乳産生の増大であり、
    前記子に付与される前記健康上の利益が脳の質量の増加身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、組成物。
  2. 前記健康上の利益が、前記雌の哺乳動物に付与される、請求項1に記載の組成物。
  3. 前記組成物が、妊娠前、妊娠中および/または妊娠後に前記雌の哺乳動物へ投与されることを特徴とする、請求項2に記載の組成物。
  4. 前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少である、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 妊娠に伴う体重増加が、少なくとも約10%減少する、請求項4に記載の組成物。
  6. 妊娠に伴う体重増加が、少なくとも約30%減少する、請求項4に記載の組成物。
  7. 前記健康上の利益が、妊娠後の体重減少の促進である、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 体重減少が、少なくとも約10%増加する、請求項7に記載の組成物。
  9. 前記雌の哺乳動物が、前年以内に出産している、請求項7または8に記載の組成物。
  10. 母乳産生および/または乳腺の発達が、前記雌の哺乳動物において増大される、請求項7から9のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記健康上の利益が、母乳産生の増大である、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 母乳産生が、少なくとも約10%増大する、請求項11に記載の組成物。
  13. 前記母乳の質が向上する、請求項11または12に記載の組成物。
  14. 前記母乳が、高レベルの脳由来神経栄養因子(BDNF)を含む、請求項13に記載の組成物。
  15. 前記健康上の利益が、前記雌の哺乳動物の前記子に付与される、請求項1に記載の組成物。
  16. 前記組成物が、前記雌の哺乳動物へ妊娠中に投与されることを特徴とし、これにより後に産まれる前記子に前記健康上の利益を付与する、請求項15に記載の組成物。
  17. 前記組成物が、前記雌の哺乳動物へ授乳中に投与されることを特徴とし、ここで前記子は、授乳中の前記雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより前記健康上の利益が前記子に付与される、請求項15または16に記載の組成物。
  18. 前記健康上の利益が、前記子が乳児であるときに生じる、請求項15から17のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 前記健康上の利益が、前記子が成体であるときに生じる、請求項15から17のいずれか一項に記載の組成物。
  20. 前記健康上の利益が、脳の質量の増加である、請求項15から19のいずれか一項に記載の組成物。
  21. 前記脳の質量が、少なくとも約5%増加する、請求項2に記載の組成物。
  22. 前記子の認知および/または行動機能が向上している、請求項2または2に記載の組成物。
  23. 前記健康上の利益が、身体能力(例えば、協調)の向上である、請求項15から19のいずれか一項に記載の組成物。
  24. 前記健康上の利益が、加齢による体重増加の防止である、請求項15から19のいずれか一項に記載の組成物。
  25. 前記健康上の利益が、不安の減少である、請求項15から19のいずれか一項に記載の組成物。
  26. 前記雌の哺乳動物が、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、ウサギまたは家畜である、請求項1から25のいずれか一項に記載の組成物。
  27. 前記雌の哺乳動物が、ヒトである、請求項26に記載の組成物。
  28. 前記子が雌である、請求項26または27に記載の組成物。
  29. 前記子が雄である、請求項26または27に記載の組成物。
  30. 前記組成物が、経口的に投与されることを特徴とする、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物。
  31. 第2の生物活性剤が、前記組成物と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物。
  32. 前記第2の生物活性剤が、前記NAD前駆体の吸収および/または分布を調節するのに有用である、請求項1に記載の組成物。
  33. 前記第2の生物活性剤および前記組成物が、同時に投与されることを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
  34. 前記第2の生物活性剤および前記組成物が、順次投与されることを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
  35. 前記NAD前駆体が、in vivoでNADに変換され得る化合物である、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物。
  36. が、-COOHである、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物。
  37. が、-C(=O)NHである、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物。
  38. が、-C(=O)ORである、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物。
  39. が、Hである、請求項1から29および36から38のいずれか一項に記載の組成物。
  40. が、(C~C)アルカノイルである、請求項1から29および36から38のいずれか一項に記載の組成物。
  41. が、アシルである、請求項1から29および36から38のいずれか一項に記載の組成物。
  42. が、(C~C)アルカノイルである、請求項1から29および36から41のいずれか一項に記載の組成物。
  43. が、アシルである、請求項1から29および36から41のいずれか一項に記載の組成物。
  44. Xが、存在しないか、-P(=O)(OW)(O-)であるか、または-P(=O)(OW)-O-P(=O)(OW)(O-)であり、
    Yが、Wまたは
    Figure 0007136795000037


    である、請求項1から29および36から43のいずれか一項に記載の組成物。
  45. Xが、存在しない、請求項44に記載の組成物。
  46. Xが、-P(=O)(OW)(O-)、または-P(=O)(OW)-O-P(=O)(OW)(O-)である、請求項44に記載の組成物。
  47. Xが、存在せず、Yが、(C~C10)アルカノイルである、請求項1から29および36から43のいずれか一項に記載の組成物。
  48. Yが、アシルである、請求項47に記載の組成物。
  49. が、 アルキルである、請求項1から29および36から48のいずれか一項に記載の組成物。
  50. 各Wが、Hである、請求項1から29および36から44のいずれか一項に記載の組成物。
  51. 各Wが、薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択される、請求項1から29および36から44のいずれか一項に記載の組成物。
  52. 各Wが、ナトリウムおよびカリウムから独立して選択される、請求項1から29および36から44のいずれか一項に記載の組成物。
  53. が、
    Figure 0007136795000038


    である、請求項44に記載の組成物。
  54. が、
    Figure 0007136795000039


    である、請求項44に記載の組成物。
  55. 式(I)の化合物が、
    Figure 0007136795000040


    Figure 0007136795000041


    および薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項に記載の組成物。
  56. 式(I)の化合物が、
    Figure 0007136795000042


    または薬学的に許容されるその塩である、請求項55に記載の組成物。
  57. 式(I)の化合物が、
    Figure 0007136795000043


    または薬学的に許容されるその塩である、請求項に記載の組成物。
  58. の哺乳動物および/または前記雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するためのNAD前駆体を含む組成物であって、前記NAD前駆体が、式(I):
    Figure 0007136795000044

    の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
    は、
    Figure 0007136795000045

    であり、
    は、-COOH、-C(=O)NH または-C(=C)OR であり、
    は、Hまたは(C ~C )アルカノイルであり、
    は、Hまたは(C ~C )アルカノイルであり、
    i)Xは、存在しないか、-P(=O)(OW)(O-)であるか、もしくは-P(=O)(OW)-O-P(=O)(OW)(O-)であり、
    Yは、W、もしくは
    Figure 0007136795000046

    であり、または
    ii)Xは、存在せず、Yは(C ~C 10 )アルカノイルであり、
    は、C アルキルまたはアリールであり、
    各Wは、Hおよび薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択され、
    は、
    Figure 0007136795000047

    であり、
    Zは、薬学的に許容されるアニオンであり、
    は、-COOH、-C(=O)NH 、または-C(=O)OR であり、
    は、(C ~C 10 )アルキル、(C ~C 10 )アルケニル、またはアリールであり、各(C ~C 10 )アルキル、(C ~C 10 )アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C ~C )アルコキシ、(C ~C )アルコキシカルボニル、アリール、および(C ~C )アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、
    前記子が、前記雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより前記健康上の利益が前記子に付与され、
    前記雌の哺乳動物への投与後に前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または前記雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
    前記子に付与される前記健康上の利益が脳の質量の増加身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、組成物。
  59. の哺乳動物および/または前記雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するのに有用な医薬を調製するためのNAD前駆体の使用であって、前記NAD前駆体が、式(I):
    Figure 0007136795000048

    の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
    は、
    Figure 0007136795000049

    であり、
    は、-COOH、-C(=O)NH または-C(=C)OR であり、
    は、Hまたは(C ~C )アルカノイルであり、
    は、Hまたは(C ~C )アルカノイルであり、
    i)Xは、存在しないか、-P(=O)(OW)(O-)であるか、もしくは-P(=O)(OW)-O-P(=O)(OW)(O-)であり、
    Yは、W、もしくは
    Figure 0007136795000050

    であり、または
    ii)Xは、存在せず、Yは(C ~C 10 )アルカノイルであり、
    は、C アルキルまたはアリールであり、
    各Wは、Hおよび薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択され、
    は、
    Figure 0007136795000051

    であり、
    Zは、薬学的に許容されるアニオンであり、
    は、-COOH、-C(=O)NH 、または-C(=O)OR であり、
    は、(C ~C 10 )アルキル、(C ~C 10 )アルケニル、またはアリールであり、各(C ~C 10 )アルキル、(C ~C 10 )アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C ~C )アルコキシ、(C ~C )アルコキシカルボニル、アリール、および(C ~C )アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、
    前記子が、前記雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより前記健康上の利益が前記子に付与され、
    前記雌の哺乳動物への投与後に前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または前記雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
    前記子に付与される前記健康上の利益が脳の質量の増加身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、使用。
  60. の哺乳動物および/または前記雌の哺乳動物の子への健康上の利益の付与における使用のための、NAD前駆体および許容される担体(例えば、薬学的に許容される担体)を含む組成物(例えば、医薬組成物)であって、前記NAD前駆体が、式(I):
    Figure 0007136795000052

    の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
    は、
    Figure 0007136795000053

    であり、
    は、-COOH、-C(=O)NH または-C(=C)OR であり、
    は、Hまたは(C ~C )アルカノイルであり、
    は、Hまたは(C ~C )アルカノイルであり、
    i)Xは、存在しないか、-P(=O)(OW)(O-)であるか、もしくは-P(=O)(OW)-O-P(=O)(OW)(O-)であり、
    Yは、W、もしくは
    Figure 0007136795000054

    であり、または
    ii)Xは、存在せず、Yは(C ~C 10 )アルカノイルであり、
    は、C アルキルまたはアリールであり、
    各Wは、Hおよび薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択され、
    は、
    Figure 0007136795000055

    であり、
    Zは、薬学的に許容されるアニオンであり、
    は、-COOH、-C(=O)NH 、または-C(=O)OR であり、
    は、(C ~C 10 )アルキル、(C ~C 10 )アルケニル、またはアリールであり、各(C ~C 10 )アルキル、(C ~C 10 )アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C ~C )アルコキシ、(C ~C )アルコキシカルボニル、アリール、および(C ~C )アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、
    前記子が、前記雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより前記健康上の利益が前記子に付与され、
    前記雌の哺乳動物への投与後に前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または前記雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
    前記子に付与される前記健康上の利益が脳の質量の増加身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、組成物。
  61. 雌の哺乳動物および/または前記雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための、NAD前駆体および前記雌の哺乳動物に前記NAD前駆体を投与するための指示を含むキットであって、前記NAD前駆体が、式(I):
    Figure 0007136795000056

    の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
    は、
    Figure 0007136795000057

    であり、
    は、-COOH、-C(=O)NH または-C(=C)OR であり、
    は、Hまたは(C ~C )アルカノイルであり、
    は、Hまたは(C ~C )アルカノイルであり、
    i)Xは、存在しないか、-P(=O)(OW)(O-)であるか、もしくは-P(=O)(OW)-O-P(=O)(OW)(O-)であり、
    Yは、W、もしくは
    Figure 0007136795000058

    であり、または
    ii)Xは、存在せず、Yは(C ~C 10 )アルカノイルであり、
    は、C アルキルまたはアリールであり、
    各Wは、Hおよび薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択され、
    は、
    Figure 0007136795000059

    であり、
    Zは、薬学的に許容されるアニオンであり、
    は、-COOH、-C(=O)NH 、または-C(=O)OR であり、
    は、(C ~C 10 )アルキル、(C ~C 10 )アルケニル、またはアリールであり、各(C ~C 10 )アルキル、(C ~C 10 )アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C ~C )アルコキシ、(C ~C )アルコキシカルボニル、アリール、および(C ~C )アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、
    前記子が、前記雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより前記健康上の利益が前記子に付与され、
    前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または前記雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
    前記子に付与される前記健康上の利益が脳の質量の増加身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、キット。
  62. 雌の哺乳動物および/または前記雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための、1)NAD前駆体および担体を含む組成物(例えば、医薬組成物)であって、前記NAD前駆体が、式(I):
    Figure 0007136795000060

    の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
    は、
    Figure 0007136795000061

    であり、
    は、-COOH、-C(=O)NH または-C(=C)OR であり、
    は、Hまたは(C ~C )アルカノイルであり、
    は、Hまたは(C ~C )アルカノイルであり、
    i)Xは、存在しないか、-P(=O)(OW)(O-)であるか、もしくは-P(=O)(OW)-O-P(=O)(OW)(O-)であり、
    Yは、W、もしくは
    Figure 0007136795000062

    であり、または
    ii)Xは、存在せず、Yは(C ~C 10 )アルカノイルであり、
    は、C アルキルまたはアリールであり、
    各Wは、Hおよび薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択され、
    は、
    Figure 0007136795000063

    であり、
    Zは、薬学的に許容されるアニオンであり、
    は、-COOH、-C(=O)NH 、または-C(=O)OR であり、
    は、(C ~C 10 )アルキル、(C ~C 10 )アルケニル、またはアリールであり、各(C ~C 10 )アルキル、(C ~C 10 )アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C ~C )アルコキシ、(C ~C )アルコキシカルボニル、アリール、および(C ~C )アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、経口投与用に製剤化されている組成物、ならびに2)前記NAD前駆体を前記雌の哺乳動物へ経口的に投与するための指示を含む、キットであって、
    前記子が、前記雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより前記健康上の利益が前記子に付与され、
    前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または前記雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
    前記子に付与される前記健康上の利益が脳の質量の増加身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、キット。
  63. の哺乳動物に健康上の利益を付与するための、請求項59に記載の使用。
  64. 妊娠前、妊娠中および/または妊娠後に前記雌の哺乳動物へ投与するための、請求項63に記載の使用。
  65. 前記雌の哺乳動物の前記子に健康上の利益を付与するための、請求項59に記載の使用。
  66. 妊娠中の前記雌の哺乳動物に投与するための、請求項65に記載の使用であって、これにより後に産まれる前記子に前記健康上の利益を付与する、使用。
  67. 授乳中の前記雌の哺乳動物に投与するための、請求項65に記載の使用であって、ここで前記子が、授乳中の前記雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより前記健康上の利益を前記子に付与する、使用。
  68. の哺乳動物に健康上の利益を付与するための、請求項58もしくは60に記載の組成物、または請求項61もしくは62に記載のキット。
  69. 妊娠前、妊娠中および/または妊娠後に前記雌の哺乳動物へ投与するための、請求項68に記載の組成物またはキット。
  70. 前記雌の哺乳動物の前記子に健康上の利益を付与するための、請求項58もしくは60に記載の組成物、または請求項61もしくは62に記載のキット。
  71. 妊娠中の前記雌の哺乳動物に投与するための、請求項70に記載の組成物またはキットであって、これにより後に産まれる前記子に前記健康上の利益を付与する、組成物またはキット。
  72. 授乳中の前記雌の哺乳動物に投与するための、請求項70に記載の組成物またはキットであって、ここで前記子が、授乳中の前記雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより前記健康上の利益を前記子に付与する、組成物またはキット。
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