JP7079301B2 - 安定性が増加されたグルカゴン誘導体 - Google Patents
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Description
このように、肥満は世界的な病気として各種疾患の原因になることもある深刻な病気であるが、個人の自助的な努力によって克服されると信じられており、肥満患者は患者自身の自制力が弱いためであると評価されている。
しかし、肥満は意外に治療が容易ではなく、その理由は肥満が食欲調節及びエネルギー代謝の作用機序に関連する複雑な疾患であるからである。したがって、肥満を治療するためには患者自身の努力だけでなく、食欲調節及びエネルギー代謝に関連する異常な作用機序を治療する方法が同時に実行されなければならないため、前記異常な作用機序を治療することができる医薬を開発しようとする努力が続けられている。
本発明の他の目的は前記グルカゴン誘導体を含む低血糖の予防または治療用組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は前記グルカゴン誘導体を含む肥満の予防または治療用組成物を提供することにある。
[化1]
X1-X2-QGTF-X7-SDYS-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-F-X23-X24-W-L-X27-X28-T (1)
前記式において、
X1が、ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン(desamino-histidine)、ジメチル-ヒスチジン(N-dimethyl-histidine)、ベータ-ヒドロキシイミダゾプロピオン酸(beta-hydroxyimidazopropionic acid)、4-イミダゾ酢酸(4-imidazoacetic acid)、ベータ-カルボキシイミダゾプロピオン酸(beta-carboxyimidazopropionic acid)、トリプトファン、チロシンまたは不存在であり;
X2が、α-メチル-グルタミン酸(α-methyl-glutamic acid)、Aib(aminoisobutyric acid)、D-アラニン、グリシン、Sar(N-methylglycine)、セリンまたはD-セリンであり;
X7が、スレオニンまたはバリンであり;
X12が、リジンまたはシステインであり;
X13が、チロシンまたはシステインであり;
X14が、ロイシンまたはシステインであり;
X15が、アスパラギン酸、グルタミン酸またはシステインであり;
X16が、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリン、α-メチル-グルタミン酸またはシステインであり;
X17が、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、リジン、アルギニン、セリン、バリンまたはシステインであり;
X18が、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、アルギニンまたはシステインであり;
X19が、アラニンまたはシステインであり;
X20が、リジン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、リジンまたはシステインであり;
X21が、アスパラギン酸、グルタミン酸、バリンまたはシステインであり;
X23が、バリンまたはアルギニンであり;
X24が、バリン、ロイシン、グルタミンまたはアルギニンであり;
X27が、イソロイシンまたはメチオニンであり;
X28が、アルギニンまたはアスパラギンである。
(但し、前記化学式(1)のアミノ酸配列が配列番号:1と同一である場合は除く)。
本発明において、用語「天然グルカゴン」とは、配列 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr(配列番号:1)を有する天然のヒトグルカゴンを示す。
本発明による化学式(1)の配列において、アミノ酸を通常的な方式の記載により左のN-末端から右のC-末端の方向に進行する。したがって、化学式(1)の配列である残基の「位置」について言及したときは天然のヒトグルカゴン及び他の分子内の位置について言及する場合と同様に解釈するべきである。
また、本明細書に言及されたアミノ酸はIUPAC-IUB命名法により、次のように略語で記載した。
アラニンA アルギニンR
アスパラギンN アスパラギン酸D
システインC グルタミン酸E
グルタミンQ グリシンG
ヒスチジンH イソロイシンI
ロイシンL リジンK
メチオニンM フェニルアラニンF
プロリンP セリンS
スレオニンT トリプトファンW
チロシンY バリンV
X1が、ヒスチジンまたはトリプトファン、チロシンまたは不存在であり;
X2が、セリンまたはAib(aminoisobutyric acid)であり;
X7が、スレオニンまたはバリンであり;
X12が、リジンまたはシステインであり;
X13が、チロシンまたはシステインであり;
X14が、ロイシンまたはシステインであり;
X15が、アスパラギン酸またはシステインであり;
X16が、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリンまたはシステインであり;
X17が、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、バリンまたはシステインであり;
X18が、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニンまたはシステインであり;
X19が、アラニンまたはシステインであり;
X20が、リジン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、リジンまたはシステインであり;
X21が、アスパラギン酸、グルタミン酸、バリンまたはシステインであり;
X23が、バリンまたはアルギニンであり;
X24が、バリン、ロイシンまたはグルタミンであり;
X27が、イソロイシンまたはメチオニンであり;
X28が、アルギニンまたはアスパラギンであるペプチドであってもよい。(但し、前記化学式(1)のアミノ酸配列が配列番号:1と同一である場合は除く)。
より好ましくは、本発明のグルカゴン誘導体は配列番号:2~34で記載されるアミノ酸配列中いずれか一つを含むペプチドであってもよい。
本発明のグルカゴン誘導体を含むペプチドは標準合成方法、組換え発現システム、または任意の他の当該分野の方法により製造されてもよい。したがって、本発明によるグルカゴン類似体は、例えば、下記を含む方法を含む多数の方法で合成されてもよい。
(a)ペプチドを個体状または液体状方法の手段で段階的にまたは断片組み立てによって合成し、最終ペプチド生成物を分離及び精製する方法;または
(b)ペプチドをエンコードする核酸作製物を宿主細胞内で発現させて、発現生成物を宿主細胞培養物から回収する方法;または
(c)ペプチドをエンコードする核酸作製物の無細胞試験管内発現を行い、発現生成物を回収する方法、または
(d)(a)、(b)及び(c)の任意の組み合わせでペプチドの断片を収得し、続いて断片を連結させペプチドを収得して、当該ペプチドを回収する方法。
そこで、本発明のグルカゴン誘導体は低血糖、肥満またはその関連疾患に対して魅力的な治療的選択を提供することができる。
例えば、本発明のグルカゴン誘導体はインスリンの主な対応調節ホルモンとして、糖尿病患者の重度の低血糖を治療するのに有用に使用することができる。
前記のようなグルカゴン誘導体の変異体も本発明の範囲に含まれる。
もう一つの様態として、本発明は前記グルカゴン誘導体をコードするポリヌクレオチドを提供する。
前記グルカゴン誘導体をコードするポリヌクレオチドをベクターに挿入し、これを発現させることにより、前記グルカゴン誘導体を多量に確保することができる。
本発明で使用される組換えベクターは、宿主細胞内で複製可能なものであれば特に限定されず、当業界に知られている任意のベクターを用いて作製することができる。通常使用されるベクターの例としては、天然の状態であるか、組換えされた状態のプラスミド、コスミド、ウイルス、バクテリオファージが挙げられる。例えば、ファージベクターまたはコスミドベクターとしてpWE15、M13、MBL3、MBL4、IXII、ASHII、APII、t10、t11、Charon4A、及びCharon21Aなどを使用することができ、プラスミドベクターとしてpBR系、pUC系、pBluescriptII系、pGEM系、pTZ系、pCL系及びpET系などを使用することができる。本発明で使用可能なベクターは特に制限されるものではなく、公知の発現ベクターを使用することができる。
本発明において、用語「形質転換」とは、標的タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む組換えベクターを宿主細胞内に導入して宿主細胞内で前記ポリヌクレオチドがコードするタンパク質が発現できるようにすることを意味する。形質転換されたポリヌクレオチドが宿主細胞内で発現されることさえできれば、宿主細胞の染色体内に挿入されて位置するか、染色体外に位置するかに関係なく両方を含む。
また、前記おいて、用語「作動可能に連結された」とは、本発明の目的ペプチドをコードするポリヌクレオチドの転写を開始及び媒介するようにするプロモーター配列と前記遺伝子配列が機能的に連結されているものを意味する。
本発明において、用語「予防」は、前記のグルカゴン誘導体または組成物の投与で肥満の発症を抑制または遅延させるすべての行為を意味し、「治療」は、前記グルカゴン誘導体または組成物の投与で、肥満の症状が好転したりするものになるすべての行為を意味する。
本発明において、用語「投与」は、ある適切な方法で患者に所定の物質を導入することを意味し、前記組成物の投与経路は特に限定されないが、前記組成物が生体内の標的に到達することができる任意の一般的な経路を介して投与されてもよく、例えば、腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻内投与、肺内投与、直腸内投与などになってもよい。
本発明において、用語「低血糖」は、糖尿病の急性症状の一つとして血中糖量が正常より低い状態をいうもので、一般的に血糖が50mg/dl以下である時をいう。低血糖症が生じる普通の原因は、経口血糖降下剤またはインスリンを使用している人がいつもより食事摂取量が少なかったり、活動量や運動量が超過した場合である。他にも飲酒や一部血糖値を落とす薬物の使用、重度の身体的疾患、副腎皮質ホルモンやグルカゴンなどのホルモン欠乏、インスリン生成膵臓腫瘍、インスリンに対する自己免疫疾患がある場合、胃切除術の患者、遺伝性炭水化物代謝酵素異常の疾患などによっても、低血糖が発生することがある。
低血糖の症状は元気がなく体の震えがあり、蒼白、冷や汗、めまい、興奮、不安、胸がドキドキする、空腹感、頭痛、疲労感などを含む。低血糖が長く続く場合は、痙攣や発作が起こることもあり、ショック状態がもたらされて意識を失うこともある。
本発明のグルカゴン誘導体を含む薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含んでもよい。前記担体は特にこれに限定されないが、経口投与の際には、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、色素、香料などを使用してもよく、注射剤の場合は、緩衝剤、保存剤、無痛化剤、可溶化剤、等張化剤、安定化剤などを混合して使用してもよく、局所投与用の場合は、基剤、賦形剤、潤滑剤、保存剤などを使用してもよい。
一方、製剤化に適した担体、賦形剤及び希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシア、アルジネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたは鉱物油などが使用されてもよい。また、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、防腐剤などをさらに含んでもよい。
また、前記組成物は薬学的分野で通常の方法によって、患者の身体内投与に適した単位投与型の製剤、好ましくはペプチド医薬品の投与に有用な製剤形態で製剤化して、当業界で通常使用される投与方法を用いて、経口、または皮膚、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、髄膜腔内、心室内、肺、経皮、皮下、腹部内、鼻腔内、消化管内、局所、舌下、膣内または直腸経路を含む非経口投与経路によって投与されてもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の薬学的組成物の投与量と回数は治療しようとする疾患、投与経路、患者の年齢、性別及び体重及び疾患の重症度などのさまざまの関連因子とともに、活性成分である薬物の種類に応じて決定される。
しかし、前記グルカゴン誘導体の容量は薬学的組成物の投与経路及び治療回数だけではなく、患者の年齢、体重、健康状態、性別、疾患の重症度、食餌及び排泄率なとの多様な要因を考慮して患者に対する有効投与量が決定されることであるため、このような点を考慮する時、当分野の通常知識を有する者であれば、本発明の組成物の特定の用途に応じた適切な有効投与量を決定することができる。前記本発明による薬学的組成物は本発明の効果を示す限り、その剤形、投与経路及び投与方法に特に制限されない。
特に、本発明の薬学的組成物は天然グルカゴンに比べて変化された、異なるpIを有するグルカゴン誘導体を有効成分に含むため、溶液のpHによって改善された溶解度及び高い安定性を示すことにより、低血糖または肥満治療のための安定なグルカゴン剤形の製造に有用に使用されうる。
また、前記薬学的組成物は単独または他の肥満予防または治療効果を示す薬学的製剤と併用して投与されてもよい。また、前記薬学的組成物は肥満予防または治療効果を示す薬学的製剤をさらに含んでもよい。
本発明で前記個体は低血糖または肥満が疑われる個体であり、前記低血糖または肥満の疑いのある個体は該当疾患が発病されたか、発病可能性のあるヒトを含む、マウス、家畜などを含む哺乳動物を意味するが、本発明のグルカゴン誘導体で治療可能な個体は制限なく含まれる。本発明のグルカゴン誘導体を含む薬学的組成物を低血糖または肥満の疑いのある個体に投与することにより、個体を効率的に治療することができる。低血糖または肥満については、前記で説明した通りである。
本発明の方法は、グルカゴン誘導体を含む薬学的組成物を薬学的有効量で投与することを含んでもよい。適切な総一日使用量は、正しい医学的判断の範囲内で処置医によって決定され、一回または数回に分けて投与してもよい。しかし、本発明の目的上、特定の患者に対する具体的な治療的有効量は達成しようとする反応の種類と程度、場合によっては他の製剤が使用されるかどうかを含め、具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食餌、投与時間、投与経路及び組成物の分泌率、治療期間、具体的組成物と一緒に使用されたり同時使用される薬剤をはじめとする様々な因子と医薬分野によく知られている同様の因子に応じて異なって適用することが望ましい。
ヒトグルカゴン受容体遺伝子のcDNA(OriGene Technologies, Inc. 米国)でORFに該当する部分を鋳型にして、EcoRI切断部位とXhoI切断部位をそれぞれ下記配列番号:35及び36の正方向及び逆方向プライマーを利用したPCRを行った。
この時、PCR反応は95℃で60秒の変性、55℃で60秒のア二リング及び68℃で30秒の伸長過程を30回繰り返し行った。これにより増幅されたPCR産物を1.0%アガロスゲルで電気泳動した後、450bpサイズのバンドを溶離して収得した。
正方向プライマー:5′-CAGCGACACCGACCGTCCCCCCGTACTTAAGGCC-3′(配列番号35)
逆方向プライマー:5′-CTAACCGACTCTCGGGGAAGACTGAGCTCGCC-3′(配列番号36)
前記製造した組換えベクターxOGC/GCGRを10%FBS含有DMEM/F12培地で培養したCHO DG44細胞にリポフェクタミンを用いて形質転換し、1mg/mLG418及び10nMメトトレキセートを含む選別培地で選別培養した。これから制限希釈法でモノクローナル細胞株を選別して、このうちグルカゴンに対して優れた濃度依存的cAMP反応を示す細胞株を最終的に選別した。
pIに応じて溶液内でのタンパク質の溶解度、活性及び安定性が異なることは当業界に広く知られている常識である(非特許文献2).そこで、改善された物性を有するグルカゴン誘導体を開発するために、配列番号:1の天然グルカゴンのアミノ酸配列を陰電荷及び陽電荷を示すアミノ酸残基に置換して、下記表1のようなグルカゴン誘導体を合成した。
前記実施例2で合成されたグルカゴン誘導体の改善された物性を確認するため、ExPASyサーバーでpI/Mwツール(http://expasy.org/tools/pi_tool.html; Gasteiger et al., 2003)を使用してアミノ酸配列からpIを推算した。
したがって、本発明によるグルカゴン誘導体は低血糖治療剤として使用すると、患者順応度を高めることができ、他の抗肥満治療剤、例えばGLP-1受容体拮抗剤、GIP(glucose-dependent insulinotropic peptide)受容体拮抗剤などとの併用投与に適合して
低血糖及び肥満治療剤として有用に使用することができる。
以上の説明から、本発明が属する技術分野の当業者は、本発明がその技術的思想や必須の特徴を変更せず、他の具体的な形態で実施されることを理解できるだろう。これに関連して、以上で記述した実施例はすべての面で例示的なものであり、限定的なものではないものと理解しなければならない。本発明の範囲は、前記の詳細な説明ではなく、後述する特許請求の範囲の意味及び範囲そしてその等価概念から導き出されるすべての変更または変形された形態が本発明の範囲に含まれるものと解釈されるべきである。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
1. 下記化学式(1)のアミノ酸配列を含み、天然形グルカゴンとpIが同一ではないグルカゴン誘導体:
[化1]
X1-X2-QGTF-X7-SDYS-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-F-X23-X24-W-L-X27-X28-T(1)
前記式において、
X1が、ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン(desamino-histidine)、ジメチル-ヒスチジン(N-dimethyl-histidine)、ベータ-ヒドロキシイミダゾプロピオン酸(beta-hydroxyimidazopropionic acid)、4-イミダゾ酢酸(4-imidazoacetic acid)、ベータ-カルボキシイミダゾプロピオン酸(beta-carboxyimidazopropionic acid)、トリプトファン、チロシンまたは不存在であり;
X2が、α-メチル-グルタミン酸(α-methyl-glutamic acid)、Aib(aminoisobutyric acid)、D-アラニン、グリシン、Sar(N-methylglycine)、セリンまたはD-セリンであり;
X7が、スレオニンまたはバリンであり;
X12が、リジンまたはシステインであり;
X13が、チロシンまたはシステインであり;
X14が、ロイシンまたはシステインであり;
X15が、アスパラギン酸、グルタミン酸またはシステインであり;
X16が、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリン、α-メチル-グルタミン酸またはシステインであり;
X17が、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、リジン、アルギニン、セリン、バリンまたはシステインであり;
X18が、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、アルギニンまたはシステインであり;
X19が、アラニンまたはシステインであり;
X20が、リジン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、リジンまたはシステインであり;
X21が、アスパラギン酸、グルタミン酸、バリンまたはシステインであり;
X23が、バリンまたはアルギニンであり;
X24が、バリン、ロイシン、グルタミンまたはアルギニンであり;
X27が、イソロイシンまたはメチオニンであり;
X28が、アルギニンまたはアスパラギンである。
(但し、前記化学式(1)のアミノ酸配列が配列番号:1と同一である場合は除く)。
2. 化学式(1)のアミノ酸配列において、
X1が、ヒスチジンまたはトリプトファン、チロシンまたは不存在であり;
X2が、セリンまたはAib(aminoisobutyric acid)であり;
X7が、スレオニンまたはバリンであり;
X12が、リジンまたはシステインであり;
X13が、チロシンまたはシステインであり;
X14が、ロイシンまたはシステインであり;
X15が、アスパラギン酸またはシステインであり;
X16が、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリンまたはシステインであり;
X17が、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、バリンまたはシステインであり;
X18が、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニンまたはシステインであり;
X19が、アラニンまたはシステインであり;
X20が、リジン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、リジンまたはシステインであり;
X21が、アスパラギン酸、グルタミン酸、バリンまたはシステインであり;
X23が、バリンまたはアルギニンであり;
X24が、バリン、ロイシンまたはグルタミンであり;
X27が、イソロイシンまたはメチオニンであり;
X28が、アルギニンまたはアスパラギンである(但し、前記化学式(1)のアミノ酸配列が配列番号:1と同一である場合は除く)、上記1に記載のグルカゴン誘導体。
3. 前記グルカゴン誘導体が、グルカゴン受容体刺激活性がある、上記1に記載のグルカゴン誘導体。
4. 前記グルカゴン誘導体が、配列番号2~34のアミノ酸配列で構成された群から選択されたアミノ酸配列を含むものである、上記1に記載のグルカゴン誘導体。
5. 上記1~4のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体をコードするポリヌクレオチド。
6. 上記1~4のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体を有効成分として含む低血糖の予防または治療用薬学的組成物。
7. 上記1~4のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体を有効成分として含む肥満の予防または治療用薬学的組成物。
8. 薬学的に許容可能な担体をさらに含む、上記6に記載の薬学的組成物。
9. 薬学的に許容可能な担体をさらに含む、上記7に記載の薬学的組成物。
10. 前記薬学的組成物が、単独または他の肥満予防または治療効果を示す薬学的製剤と併用して投与されるものである、上記7に記載の薬学的組成物。
11. 前記薬学的組成物が、肥満予防または治療効果を示す薬学的製剤をさらに含む、上記7に記載の薬学的組成物。
12. 前記肥満予防または治療効果を示す薬学的製剤をGLP-1受容体アゴニスト(agonist)、GIP(glucose-dependent insulinotropic peptide)受容体拮抗剤(antagonist)、レプチン(Leptin)受容体アゴニスト、DPP-IV阻害剤、Y5受容体拮抗剤、MCH(Melanin-concentrating hormone)受容体拮抗剤、Y2/3/4受容体アゴニスト、MC3/4受容体アゴニスト、胃/膵臓リパーゼ(gastric/ pancreatic lipase)阻害剤、5HT2cアゴニスト、β3A受容体アゴニスト、アミリン(Amylin)受容体アゴニスト、グレリン(Ghrelin)拮抗剤及びグレリン受容体拮抗剤、FGF1、FGF21受容体アゴニスト、CCK(Cholecystokinin)受容体アゴニスト、PP(Pancreatic polypeptide)受容体アゴニスト、ドーパミン再吸収阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるものである、上記10に記載の薬学的組成物。
13. 前記肥満予防または治療効果を示す薬学的製剤をGLP-1受容体アゴニスト(agonist)、GIP(glucose-dependent insulinotropic peptide)受容体拮抗剤(antagonist)、レプチン(Leptin)受容体アゴニスト、DPP-IV阻害剤、Y5受容体拮抗剤、MCH(Melanin-concentrating hormone)受容体拮抗剤、Y2/3/4受容体アゴニスト、MC3/4受容体アゴニスト、胃/膵臓リパーゼ(gastric/ pancreatic lipase)阻害剤、5HT2cアゴニスト、β3A受容体アゴニスト、アミリン(Amylin)受容体アゴニスト、グレリン(Ghrelin)拮抗剤及びグレリン受容体拮抗剤、FGF1、FGF21受容体アゴニスト、CCK(Cholecystokinin)受容体アゴニスト、PP(Pancreatic polypeptide)受容体アゴニスト、ドーパミン再吸収阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるものである、上記11に記載の薬学的組成物。
14. 上記1~4のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体またはこれを含む薬学的組成物を個体に投与する段階を含む、低血糖または肥満の予防または治療方法。
15. 低血糖または肥満の予防または治療用医薬品の製造における、上記1~4のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体の用途。
Claims (4)
- 配列番号14、17、19、21、24、25、29及び34で表されるアミノ酸配列からなる群より選ばれるアミノ酸配列を含むグルカゴン誘導体。
- 前記グルカゴン誘導体が、グルカゴン受容体刺激活性を有する、請求項1に記載のグルカゴン誘導体。
- 配列番号21、24、25及び29で表されるアミノ酸配列からなる群より選ばれるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のグルカゴン誘導体。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載のグルカゴン誘導体をコードするポリヌクレオチド。
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