JP7055637B2 - ALK4:ActRIIBヘテロ多量体およびその使用 - Google Patents
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Description
この出願は、2015年4月6日に出願された米国仮出願第62/143,579号および2015年9月18日に出願された同第62/220,836号に対する優先権の利益を主張する。上記出願のそれぞれの開示は、それらの全体が本明細書に援用される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
ALK4ポリペプチドおよびActRIIBポリペプチドを含む組み換えヘテロ多量体。
(項目2)
前記ALK4ポリペプチドが、
a)配列番号9のアミノ酸24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、または34のいずれか1つで始まり、
b)配列番号9のアミノ酸101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、または126のいずれか1つで終わる、
ポリペプチドと少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1に記載のヘテロ多量体。
(項目3)
前記ALK4ポリペプチドが、配列番号9のアミノ酸34~101と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1に記載のヘテロ多量体。
(項目4)
前記ALK4ポリペプチドが、配列番号9のアミノ酸34~101と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列からなる、またはから本質的になる、項目1に記載のヘテロ多量体。
(項目5)
前記ALK4ポリペプチドが、配列番号10と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1に記載のヘテロ多量体。
(項目6)
前記ALK4ポリペプチドが、配列番号20と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1に記載のヘテロ多量体。
(項目7)
前記ActRIIBポリペプチドが、
a)配列番号1のアミノ酸20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29のいずれか1つで始まり、および
b)配列番号1のアミノ酸109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、または134のいずれか1つで終わる、
ポリペプチドと少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1~6のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目8)
前記ActRIIBポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸29~109と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1~6のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目9)
前記ActRIIBポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸25~131と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1~6のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目10)
前記ActRIIBポリペプチドが、配列番号1のL79に対応する位置に酸性アミノ酸を含まない、項目1~9のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目11)
前記ActRIIBポリペプチドが、配列番号2と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1~10のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目12)
前記ActRIIBポリペプチドが、配列番号3と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1~10のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目13)
前記ActRIIBポリペプチドが、配列番号5と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1~10のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目14)
前記ActRIIBポリペプチドが、配列番号6と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1~10のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目15)
前記ALK4ポリペプチドが、異種ドメインをさらに含む融合タンパク質である、項目1~14のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目16)
前記ActRIIBポリペプチドが、異種ドメインをさらに含む融合タンパク質である、項目1~15のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目17)
前記ALK4ポリペプチドが、相互作用ペアの第1または第2のメンバーを含む、項目15に記載のヘテロ多量体。
(項目18)
前記ActRIIBポリペプチドが、相互作用ペアの第1または第2のメンバーを含む、項目16に記載のヘテロ多量体。
(項目19)
前記異種ドメインが、Fc免疫グロブリンドメインを含む、項目15~18のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目20)
前記Fc免疫グロブリンドメインが、ヘテロ二量体形成を促進する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目19に記載のヘテロ多量体。
(項目21)
前記免疫グロブリンFcドメインが、ホモ二量体形成を阻害する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目19または20に記載のヘテロ多量体。
(項目22)
前記異種ドメインが、IgG免疫グロブリン由来のFc免疫グロブリンドメインを含む、項目19~21のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目23)
前記IgG免疫グロブリンが、IgG1、IgG2、およびIgG3、またはIgG4からなる群から選択される、項目22に記載のヘテロ多量体。
(項目24)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号23と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目22に記載のヘテロ多量体。
(項目25)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号23の残基134および177に対応する位置に正に帯電したアミノ酸を含む、項目24に記載のヘテロ多量体。
(項目26)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号23の134位および177位にKを含む、項目25に記載のヘテロ多量体。
(項目27)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号23の残基225に対応する位置に正に帯電したアミノ酸を含まない、項目24~26のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目28)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号23の225位にKを含まない、項目27に記載のヘテロ多量体。
(項目29)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号24と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目22に記載のヘテロ多量体。
(項目30)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号24の残基170および187に対応する位置に負に帯電したアミノ酸を含む、項目29に記載のヘテロ多量体。
(項目31)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号24の170位および187位にDを含む、項目30に記載のヘテロ多量体。
(項目32)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号24の残基225に対応する位置に正に帯電したアミノ酸を含む、項目29~31のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目33)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号24の225位にKを含む、項目32に記載のヘテロ多量体。
(項目34)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号25と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目22に記載のヘテロ多量体。
(項目35)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号26と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目22に記載のヘテロ多量体。
(項目36)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号27と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目22に記載のヘテロ多量体。
(項目37)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号27の残基132に対応する位置にCを含み、ここで、前記Fc免疫グロブリンが配列番号27の残基144に対応する位置にWをさらに含む、項目36に記載のヘテロ多量体。
(項目38)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号27の残基225に対応する位置に正に帯電したアミノ酸を含まない、項目36または37に記載のヘテロ多量体。
(項目39)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号27の225位にKを含まない、項目38に記載のヘテロ多量体。
(項目40)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号28と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目22に記載のヘテロ多量体。
(項目41)
前記Fc免疫グロブリンが配列番号28の残基127に対応する位置にCを含み、前記Fc免疫グロブリンが配列番号28の残基144に対応する位置にSをさらに含み、前記Fc免疫グロブリンが配列番号28の残基146に対応する位置にAをさらに含み、前記Fc免疫グロブリンが配列番号28の残基185に対応する位置にVをさらに含む、項目40に記載のヘテロ多量体。
(項目42)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号28の残基225に対応する位置に正に帯電したアミノ酸を含まない、項目40または41に記載のヘテロ多量体。
(項目43)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号28の225位にKを含まない、項目42に記載のヘテロ多量体。
(項目44)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号29と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目22に記載のヘテロ多量体。
(項目45)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号30と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目22に記載のヘテロ多量体。
(項目46)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号31と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目22に記載のヘテロ多量体。
(項目47)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号32と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目22に記載のヘテロ多量体。
(項目48)
前記Fc免疫グロブリン鎖が、配列番号33と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目22に記載のヘテロ多量体。
(項目49)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号34と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目22に記載のヘテロ多量体。
(項目50)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号35と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目22に記載のヘテロ多量体。
(項目51)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号36と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目22に記載のヘテロ多量体。
(項目52)
前記Fc免疫グロブリンが、配列番号37と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目22に記載のヘテロ多量体。
(項目53)
a)前記ALK4ポリペプチドが、配列番号23と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンの定常領域をさらに含む融合タンパク質であり;
b)前記ActRIIBポリペプチドが、配列番号24と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンの定常領域をさらに含む融合タンパク質である、項目1~22のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目54)
a)前記ALK4ポリペプチドが、配列番号24と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンの定常領域をさらに含む融合タンパク質であり;
b)前記ActRIIBポリペプチドが、配列番号23と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンの定常領域をさらに含む融合タンパク質である、項目1~22のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目55)
前記定常領域が、配列番号23の残基134および177に対応する位置に正に帯電したアミノ酸を含む、項目53または54に記載のヘテロ多量体。
(項目56)
前記定常領域が、配列番号23の134位および177位にKを含む、項目55に記載のヘテロ多量体。
(項目57)
前記定常領域が、配列番号23の残基225に対応する位置に正に帯電したアミノ酸を含まない、項目53~56のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目58)
前記定常領域が、配列番号23の225位にKを含まない、項目57に記載のヘテロ多量体。
(項目59)
前記定常領域が、配列番号24の残基170および187に対応する位置に負に帯電したアミノ酸を含む、項目53~58のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目60)
前記定常領域が、配列番号24の170位および187位にDを含む、項目59に記載のヘテロ多量体。
(項目61)
前記定常領域が、配列番号24の残基225に対応する位置に正に帯電したアミノ酸を含む、項目53~60のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目62)
前記定常領域が、配列番号24の225位にKを含む、項目61に記載のヘテロ多量体。
(項目63)
a)前記ALK4ポリペプチドが、配列番号27と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンの定常領域をさらに含む融合タンパク質であり;
b)前記ActRIIBポリペプチドが、配列番号28と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンの定常領域をさらに含む融合タンパク質である、項目1~22のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目64)
a)前記ALK4ポリペプチドが、配列番号28と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンの定常領域をさらに含む融合タンパク質であり;
b)前記ActRIIBポリペプチドが、配列番号27と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンの定常領域をさらに含む融合タンパク質である、項目1~22のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目65)
前記定常領域が、配列番号27の残基132に対応する位置にCを含み、前記定常領域が配列番号27の残基144に対応する位置にWをさらに含む、項目63または64に記載のヘテロ多量体。
(項目66)
前記定常領域が、配列番号27の残基225に対応する位置に正に帯電したアミノ酸を含まない、項目63~65のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目67)
前記定常領域が、配列番号27の225位にKを含まない、項目66に記載のヘテロ多量体。
(項目68)
前記定常領域が配列番号28の残基127に対応する位置にCを含み、前記定常領域が配列番号28の残基144に対応する位置にSをさらに含み、前記定常領域が配列番号28の残基146に対応する位置にAをさらに含み、前記定常領域が配列番号28の残基185に対応する位置にVをさらに含む、項目63~67のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目69)
前記定常領域が、配列番号28の残基225に対応する位置に正に帯電したアミノ酸を含まない、項目63~68のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目70)
前記定常領域が、配列番号28の225位にKを含まない、項目69に記載のヘテロ多量体。
(項目71)
前記融合タンパク質が、前記ALK4ドメインと前記異種ドメインとの間に位置付けられるリンカードメインをさらに含む、項目15~70のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目72)
前記融合タンパク質が、前記ActRIIBドメインと前記異種ドメインとの間に位置付けられるリンカードメインをさらに含む、項目15~71のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目73)
前記リンカードメインが、TGGG(配列番号17)、TGGGG(配列番号15)、SGGGG(配列番号16)、GGGGS(配列番号58)、GGG(配列番号13)、GGGG(配列番号14)、およびSGGG(配列番号18)からなる群から選択される、項目71または72に記載のヘテロ多量体。
(項目74)
前記ALK4ポリペプチドが、配列番号42と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1~16のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目75)
前記ALK4ポリペプチドが、配列番号44と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1~16のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目76)
前記ActRIIBポリペプチドが、配列番号39と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1~16のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目77)
前記ActRIIBポリペプチドが、配列番号41と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1~16のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目78)
前記ヘテロ多量体が、
a)配列番号44と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むALK4ポリペプチド、および
b)配列番号41と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むActRIIBポリペプチド、
を含む、項目1~16のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目79)
前記ALK4ポリペプチドが、配列番号47と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1~16のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目80)
前記ALK4ポリペプチドが、配列番号48と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1~16のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目81)
前記ActRIIBポリペプチドが、配列番号45と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1~16のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目82)
前記ActRIIBポリペプチドが、配列番号46と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1~16のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目83)
前記ヘテロ多量体が、
c)配列番号48と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むALK4ポリペプチド、および
d)配列番号46と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むActRIIBポリペプチドを含む、項目1~16のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目84)
前記ALK4ポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチニル化アミノ酸、および脂質部分にコンジュゲートされたアミノ酸からなる群から選択される、1つまたは複数の修飾アミノ酸残基を含む、項目1から83のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目85)
前記ActRIIBポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチニル化アミノ酸、および脂質部分にコンジュゲートされたアミノ酸からなる群から選択される、1つまたは複数の修飾アミノ酸残基を含む、項目1から84のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目86)
前記ALK4ポリペプチドが、エピトープタグ、FLAGタグ、ポリヒスチジン配列、およびGDT融合体からなる群から選択される、1つまたは複数の精製用配列をさらに含む、項目1から85のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目87)
前記ActRIIBポリペプチドが、エピトープタグ、FLAGタグ、ポリヒスチジン配列、およびGDT融合体からなる群から選択される、1つまたは複数の精製用配列をさらに含む、項目1から86のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目88)
前記ALK4ポリペプチドが、グリコシル化されており、チャイニーズハムスター卵巣細胞系から得ることができるグリコシル化パターンを有する、項目1から87のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目89)
前記ActRIIBポリペプチドが、グリコシル化されており、チャイニーズハムスター卵巣細胞系から得ることができるグリコシル化パターンを有する、項目1から88のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目90)
前記ヘテロ多量体が、アクチビンに結合する、項目1~89のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目91)
前記ヘテロ多量体が、アクチビンAに結合する、項目1~90のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目92)
前記ヘテロ多量体が、アクチビンBに結合する、項目1~91のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目93)
前記ヘテロ多量体が、GDF8に結合する、項目1~92のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目94)
前記ヘテロ多量体が、GDF11に結合する、項目1~93のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目95)
前記ヘテロ多量体が、BMP6に結合する、項目1~94のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目96)
前記ヘテロ多量体が、BMP10に結合する、項目1~95のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目97)
前記ヘテロ多量体が、GDF3に結合する、項目1~96のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目98)
前記ヘテロ多量体が、BMP9に実質的に結合しない、項目1~97のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目99)
前記ヘテロ多量体が、対応するActRIIBホモ多量体と比較してより弱いアフィニティでBMP10に結合する、項目1~98のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目100)
前記ヘテロ多量体が、対応するActRIIBホモ多量体と比較してより弱いアフィニティでBMP9に結合する、項目1~99のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目101)
前記ヘテロ多量体が、対応するActRIIBホモ多量体と比較してより弱いアフィニティでGDF3に結合する、項目1~100のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目102)
前記ヘテロ多量体が、対応するActRIIBホモ多量体と比較してより強いアフィニティでアクチビンBに結合する、項目1~101のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目103)
前記ヘテロ多量体が、細胞ベースのアッセイにおいてアクチビンシグナル伝達を阻害する、項目1~102のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目104)
前記ヘテロ多量体が、細胞ベースのアッセイにおいてアクチビンAシグナル伝達を阻害する、項目1~103のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目105)
前記ヘテロ多量体が、細胞ベースのアッセイにおいてアクチビンBシグナル伝達を阻害する、項目1~104のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目106)
前記ヘテロ多量体が、細胞ベースのアッセイにおいてGDF8シグナル伝達を阻害する、項目1~105のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目107)
前記ヘテロ多量体が、細胞ベースのアッセイにおいてGDF11シグナル伝達を阻害する、項目1~106のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目108)
前記ヘテロ多量体が、細胞ベースのアッセイにおいてBMP6シグナル伝達を阻害する、項目1~107のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目109)
前記ヘテロ多量体が、細胞ベースのアッセイにおいてBMP9の細胞内シグナル伝達を実質的に阻害しない、項目1~108のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目110)
前記ヘテロ多量体が、対応するActRIIBホモ多量体と比較して細胞ベースのアッセイにおけるBMP10シグナル伝達のより弱いインヒビターである、項目1~109のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目111)
前記ヘテロ多量体が、対応するActRIIBホモ多量体と比較して細胞ベースのアッセイにおけるBMP9シグナル伝達のより弱いインヒビターである、項目1~110のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目112)
前記ヘテロ多量体が、対応するActRIIBホモ多量体と比較して細胞ベースのアッセイにおけるGDF3シグナル伝達のより弱いインヒビターである、項目1~111のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目113)
前記ヘテロ多量体が、対応するActRIIBホモ多量体と比較して細胞ベースのアッセイにおけるアクチビンBシグナル伝達のより強いインヒビターである、項目1~111のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目114)
前記ヘテロ多量体が、ALK4:ActRIIBヘテロ二量体である、項目1~113のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
(項目115)
項目1~114のいずれか1項に記載のヘテロ多量体および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬調製物。
(項目116)
前記医薬調製物が実質的に発熱物質非含有である、項目115に記載の医薬調製物。
(項目117)
前記医薬調製物が、追加の活性剤をさらに含む、項目115または116に記載の医薬調製物。
(項目118)
前記医薬調製物が、約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%未満、または約1%未満のALK4ホモ多量体を含む、項目115~117のいずれか1項に記載の医薬調製物。
(項目119)
前記医薬調製物が、約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%未満、または約1%未満のActRIIBホモ多量体を含む、項目115~118に記載の医薬調製物。
(項目120)
項目1~114のいずれか1項に記載のALK4ポリペプチドのコード配列を含む単離核酸配列。
(項目121)
前記核酸が、配列番号43と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるヌクレオチド配列を含むか、から本質的になるか、またはからなる、項目120に記載の単離核酸配列。
(項目122)
項目1~114のいずれか1項に記載のActRIIBポリペプチドのコード配列を含む単離核酸配列。
(項目123)
前記核酸が、配列番号40と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるヌクレオチド配列を含むか、から本質的になるか、またはからなる、項目122に記載の単離核酸配列。
(項目124)
項目1~114のいずれか1項に記載のALK4ポリペプチドのコード配列と、項目1~114のいずれか1項に記載のActRIIBポリペプチドのコード配列とを含む単離核酸配列。
(項目125)
前記核酸が、
a)配列番号43と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるヌクレオチド配列を含むか、から本質的になるか、またはからなり、
b)配列番号40と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるヌクレオチド配列を含むか、から本質的になるか、またはからなる、
項目124に記載の単離核酸配列。
(項目126)
項目120または121に記載のALK4ポリペプチドのコード配列に作動可能に連結されたプロモーター配列を含む組み換えポリヌクレオチド。
(項目127)
項目122または123に記載のActRIIBポリペプチドのコード配列に作動可能に連結されたプロモーター配列を含む組み換えポリヌクレオチド。
(項目128)
項目124または125に記載ののALK4ポリペプチドコード配列およびActRIIBポリペプチドのコード配列に作動可能に連結されたプロモーター配列を含む組み換えポリヌクレオチド。
(項目129)
項目126~128のいずれか1項に記載の組み換えポリヌクレオチドを含むベクター。
(項目130)
項目126~128のいずれか1項に記載の組み換えポリヌクレオチドまたは項目129に記載のベクターで形質転換された細胞。
(項目131)
前記細胞が、CHO細胞である、項目130に記載の細胞。
(項目132)
ALK4ポリペプチドおよびActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体を作製する方法であって、
a)ALK4ポリペプチドおよびActRIIBポリペプチドの発現に適した条件下で細胞を培養する工程であって、ここで前記細胞は項目126および127に記載の組み換えポリヌクレオチドを含む、工程;ならびに
b)そうして発現させた前記ヘテロ多量体を回収する工程
を含む方法。
(項目133)
ALK4ポリペプチドおよびActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体を作製する方法であって、
a)ALK4ポリペプチドおよびActRIIBポリペプチドの発現に適した条件下で細胞を培養する工程であって、ここで前記細胞は項目128に記載の組み換えポリヌクレオチドを含む、工程;ならびに
b)そうして発現させた前記ヘテロ多量体を回収する工程
を含む方法。
(項目134)
ALK4ポリペプチドおよびActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体を作製する方法であって、
a)ALK4ポリペプチドの発現に適した条件下で第1の細胞を培養する工程であって、ここで前記第1の細胞は項目126に記載の組み換えポリヌクレオチドを含む、工程;b)そうして発現させた前記ALK4ポリペプチドを回収する工程;
c)ActRIIBポリペプチドの発現に適した条件下で第2の細胞を培養する工程であって、ここで前記第2の細胞は項目127に記載の組み換えポリヌクレオチドを含む、工程;
d)そうして発現させた前記ActRIIBポリペプチドを回収する工程;
e)ALK4:ActRIIBヘテロ多量体形成に適した条件下で、前記回収されたALK4ポリペプチドと、前記回収されたActRIIBポリペプチドとを合わせる工程;ならびに
f)前記ALK4:ActRIIBヘテロ多量体を回収する工程
を含む方法。
(項目135)
前記ALK4ポリペプチドが、TPAリーダー配列を使用して発現させられる、項目132~134のいずれか1項に記載の方法。
(項目136)
前記ActRIIBポリペプチドが、TPAリーダー配列を使用して発現させられる、項目132~134のいずれか1項に記載の方法。
(項目137)
前記TPAリーダーが、配列番号38を含むか、から本質的になるか、またはからなる、項目135または136に記載の方法。
(項目138)
前記細胞が、CHO細胞である、項目132~137に記載の方法。
(項目139)
前記ヘテロ多量体が、ヘテロ二量体である、項目132~138のいずれか1項に記載の方法。
(項目140)
筋力低下または筋成長不全と関連する障害を有する患者を処置するための方法であって、処置を必要とする患者に、ALK4:ActRIIBアンタゴニスト、またはALK4:ActRIIBアンタゴニストの組合せの有効量を投与する工程を含む方法。
(項目141)
前記患者が、筋委縮症を有する、項目140に記載の方法。
(項目142)
前記患者が、筋ジストロフィーを有する、項目140に記載の方法。
(項目143)
前記筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、項目142に記載の方法。
(項目144)
前記患者が、若年者であり、処置が、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを有すると診断された日から1~5年以内に始まる、項目143に記載の方法。
(項目145)
前記筋ジストロフィーが、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーである、項目143に記載の方法。
(項目146)
前記患者が、筋委縮性側索硬化症を有する、項目140に記載の方法。
(項目147)
前記患者が、筋委縮性側索硬化症を有すると診断された後で、処置を施される、項目146に記載の方法。
(項目148)
前記障害が、がんまたはがん治療と関連する悪液質である、項目140に記載の方法。
(項目149)
神経変性と関連する障害を有する患者を処置するための方法であって、処置を必要とする患者に、ALK4:ActRIIBアンタゴニスト、またはALK4:ActRIIBアンタゴニストの組合せの有効量を投与する工程を含む方法。
(項目150)
前記障害が、筋萎縮性側索硬化症である、項目149に記載の方法。
(項目151)
線維症または線維症と関連する障害または状態を処置するための方法であって、処置を必要とする患者に、ALK4:ActRIIBアンタゴニスト、またはALK4:ActRIIBアンタゴニストの組合せの有効量を投与する工程を含む方法。
(項目152)
前記線維症と関連する障害または状態が、肺線維症、過敏性肺炎、特発性線維症、結核、肺炎、嚢胞性線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫、腎(腎臓)線維症、腎(腎臓)不全、慢性腎(腎臓)疾患、骨線維症、骨髄線維症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、多発血管炎性肉芽腫症、ペロニー病、肝臓線維症、ウィルソン病、糖原病(特に、III、IV、IXおよびX型)、鉄過剰、ゴーシェ病、ツェルウェーガー症候群、非アルコール性およびアルコール性脂肪性肝炎、胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、バッド・キアリ症候群、外科手術関連線維症、クローン病、デュピュイトラン拘縮(Duputren’s contracture)、縦隔線維症、腎性線維症(nephrogeneic fibrosis)、後腹膜線維症、心房性線維症、心内膜心筋線維症、膵臓線維症から選択される、項目151に記載の方法。
(項目153)
対象において体重を減少させるための方法であって、体重の減少を必要とする対象にALK4:ActRIIBアンタゴニストまたはALK4:ActRIIBアンタゴニストの組み合わせの有効量を投与する工程を含む、方法。
(項目154)
対象において体重増加を減少させるための方法であって、体重増加の減少を必要とする対象にALK4:ActRIIBアンタゴニストまたはALK4:ActRIIBアンタゴニストの組み合わせの有効量を投与する工程を含む、方法。
(項目155)
糖尿病を処置または予防するための方法であって、処置または予防を必要とする対象にALK4:ActRIIBアンタゴニストまたはALK4:ActRIIBアンタゴニストの組み合わせの有効量を投与する工程を含む、方法。
(項目156)
前記対象が、II型糖尿病を有する、項目155に記載の方法。
(項目157)
肥満症を処置または予防するための方法であって、処置または予防を必要とする対象にALK4:ActRIIBアンタゴニストまたはALK4:ActRIIBアンタゴニストの組み合わせの有効量を投与する工程を含む、方法。
(項目158)
脂肪肝疾患を処置または予防するための方法であって、処置または予防を必要とする対象にALK4:ActRIIBアンタゴニストまたはALK4:ActRIIBアンタゴニストの組み合わせの有効量を投与する工程を含む、方法。
(項目159)
前記対象が、非アルコール性脂肪肝疾患を有する、項目158に記載の方法。
(項目160)
対象においてコレステロールおよび/またはトリグリセリドを減少させるための方法であって、コレステロールおよび/またはトリグリセリドの減少を必要とする対象にALK4:ActRIIBアンタゴニストまたはALK4:ActRIIBアンタゴニストの組み合わせの有効量を投与する工程を含む、方法。
(項目161)
前記対象が、25kg/m 2 またはそれより大きいボディー・マス・インデックス(BMI)を有する、項目153~160のいずれか1項に記載の方法。
(項目162)
前記対象が肥満である、項目153~161のいずれか1項に記載の方法。
(項目163)
前記対象が、30kg/m 2 またはそれより大きいボディー・マス・インデックス(BMI)を有する、項目162に記載の方法。
(項目164)
前記対象が、インスリン抵抗性を有する、項目153~163のいずれか1項に記載の方法。
(項目165)
前記対象が、2型糖尿病を有する、項目153~164のいずれか1項に記載の方法。
(項目166)
前記対象が、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、低HDL血清レベル、高LDL血清レベル、および高トリグリセリド血症からなる群から選択される疾患または状態を有する、項目153から165のいずれか一項に記載の方法。
(項目167)
前記対象が、高血圧症(高血圧)、心筋梗塞、末梢動脈疾患、血圧調節機能不全、動脈硬化症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化、冠動脈性心疾患、または細小血管疾患からなる群から選択される疾患または状態を有する、項目153から166のいずれか一項に記載の方法。
(項目168)
前記対象が、脂肪肝疾患を有する、項目153から167のいずれか一項に記載の方法。
(項目169)
前記対象が、非アルコール性脂肪肝疾患を有する、項目168に記載の方法。
(項目170)
所望されない体重増加および/または代謝性障害と関連する障害または状態を処置または予防するための方法であって、処置を必要とする対象に、ALK4:ActRIIBアンタゴニスト、またはALK4:ActRIIBアンタゴニストの組合せの有効量を投与する工程を含む方法。
(項目171)
前記障害または状態が、高血糖症、脂質代謝疾患(障害)、脂質異常症(dislipidemia)、低HDLレベル、高LDLレベル、高トリグリセリドレベル、高脂血症、リポタンパク質異常、グルコース代謝疾患、グルコース不耐症、インスリン抵抗性、グルコース耐性障害(IGT)、空腹時血糖障害(IFG)、高尿酸レベル、NAFLD、脂肪肝、NASH、多嚢胞性卵巣症候群、高インスリン血症、肥満症、II型糖尿病、心疾患、高血圧、アテローム性動脈硬化、症候群X、メタボリック症候群、および高血圧症からなる群から選択される、項目170に記載の方法。
(項目172)
対象における線維症または線維症と関連する障害もしくは状態を処置するための方法であって、処置を必要とする対象に、ALK4:ActRIIBアンタゴニスト、またはALK4:ActRIIBアンタゴニストの組合せの有効量を投与する工程を含む方法。
(項目173)
前記線維症と関連する障害または状態が、肺線維症、過敏性肺炎、特発性線維症、結核、肺炎、嚢胞性線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫、腎(腎臓)線維症、腎(腎臓)不全、慢性腎(腎臓)疾患、骨線維症、骨髄線維症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、多発血管炎性肉芽腫症、ペロニー病、肝臓線維症、ウィルソン病、糖原病(特に、III、IV、IXおよびX型)、鉄過剰、ゴーシェ病、ツェルウェーガー症候群、非アルコール性およびアルコール性脂肪性肝炎、胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、バッド・キアリ症候群、外科手術関連線維症、クローン病、デュピュイトラン拘縮(Duputren’s contracture)、縦隔線維症、腎性線維症(nephrogeneic fibrosis)、後腹膜線維症、心房性線維症、心内膜心筋線維症および膵臓線維症から選択される、項目172に記載の方法。
(項目174)
前記ALK4:ActRIIBアンタゴニストが、項目1~114のいずれか1項に記載のALK4:ActRIIBヘテロ多量体または項目115~119のいずれか1項に記載の医薬調製物である、項目140~173および206~214のいずれか1項に記載の方法。
(項目175)
前記ALK4:ActRIIBアンタゴニストが、ALK4に結合する抗体または抗体の組み合わせである、項目140~173および206~214のいずれか1項に記載の方法。
(項目176)
前記抗体または抗体の組み合わせが、ALK4に結合し、ALK4活性を阻害する、項目175に記載の方法。
(項目177)
前記抗体または抗体の組み合わせが、細胞ベースのアッセイにおいてALK4活性を阻害する、項目176に記載の方法。
(項目178)
前記ALK4:ActRIIBアンタゴニストが、ActRIIBに結合する抗体または抗体の組み合わせである、項目140~173および206~214のいずれか1項に記載の方法。
(項目179)
前記抗体または抗体の組み合わせが、ActRIIBに結合し、ActRIIB活性を阻害する、項目178に記載の方法。
(項目180)
前記抗体または抗体の組み合わせが、細胞ベースのアッセイにおいてActRIIB活性を阻害する、項目179に記載の方法。
(項目181)
前記ALK4:ActRIIBアンタゴニストが、アクチビンB、アクチビンA、アクチビンAB、GDF11、GDF8、BMP6、GDF3、およびBMP10からなる群から選択される1つまたは複数のリガンドに結合する抗体または抗体の組み合わせである、項目140~173および206~214のいずれか1項に記載の方法。
(項目182)
前記抗体または抗体の組み合わせが、前記1つまたは複数のリガンドがALK4に結合するのを阻害する、項目181に記載の方法。
(項目183)
前記抗体または抗体の組み合わせが、前記1つまたは複数のリガンドが1つまたは複数のActRIIBに結合するのを阻害する、項目181または182に記載の方法。
(項目184)
前記抗体または抗体の組み合わせが、ALK4活性を阻害する、項目181~183に記載の方法。
(項目185)
前記抗体または抗体の組み合わせが、細胞ベースのアッセイにおいてALK4活性を阻害する、項目184に記載の方法。
(項目186)
前記抗体または抗体の組み合わせが、ActRIIB活性を阻害する、項目181~183に記載の方法。
(項目187)
前記抗体または抗体の組み合わせが、細胞ベースのアッセイにおいてActRIIB活性を阻害する、項目186に記載の方法。
(項目188)
前記抗体または抗体の組み合わせが、多重特異性抗体である、項目175~187のいずれか1項に記載の方法。
(項目189)
前記抗体または抗体の組み合わせが、二重特異性抗体である、項目189に記載の方法。
(項目190)
前記抗体または抗体の組み合わせが、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、項目175~190のいずれか1項に記載の方法。
(項目191)
前記抗体または抗体の組み合わせが、単鎖抗体、F(ab’) 2 フラグメント、単鎖ダイアボディー、タンデム単鎖Fvフラグメント、タンデム単鎖ダイアボディー、または単鎖ダイアボディーと免疫グロブリン重鎖定常領域の少なくとも一部とを含む融合タンパク質である、項目175から190のいずれか一項に記載の方法。
(項目192)
前記ALK4:ActRIIBアンタゴニストが、低分子またはALK4:ActRIIBアンタゴニスト低分子の組み合わせである、項目140~173および206~214のいずれか1項に記載の方法。
(項目193)
前記低分子または低分子の組み合わせが、ALK4活性を阻害する、項目192に記載の方法。
(項目194)
前記低分子または低分子の組み合わせが、細胞ベースのアッセイにおいてALK4活性を阻害する、項目193に記載の方法。
(項目195)
前記低分子または低分子の組み合わせが、ActRIIB活性を阻害する、項目192に記載の方法。
(項目196)
前記低分子または低分子の組み合わせが、細胞ベースのアッセイにおいてActRIIB活性を阻害する、項目195に記載の方法。
(項目197)
前記低分子または低分子の組み合わせが、アクチビンB、アクチビンA、アクチビンAB、GDF11、GDF8、BMP6、GDF3、およびBMP10からなる群から選択される1つまたは複数のリガンドを阻害する、項目192に記載の方法。
(項目198)
前記ALK4:ActRIIBアンタゴニストが、ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド組み合わせである、項目140~173および206~214のいずれか1項に記載の方法。
(項目199)
前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド組み合わせが、ALK4活性を阻害する、項目198に記載の方法。
(項目200)
前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド組み合わせが、細胞ベースのアッセイにおいてALK4活性を阻害する、項目199に記載の方法。
(項目201)
前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド組み合わせが、ActRIIB活性を阻害する、項目198に記載の方法。
(項目202)
前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド組み合わせが、細胞ベースのアッセイにおいてActRIIB活性を阻害する、項目201に記載の方法。
(項目203)
前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド組み合わせが、GDF1、GDF3、アクチビンC、アクチビンAC、アクチビンBC、アクチビンE、アクチビンAE、アクチビンBE、およびNodalからなる群から選択される1つまたは複数のリガンドを阻害する、項目198に記載の方法。
(項目204)
前記ALK4:ActRIIBアンタゴニストが、フォリスタチンポリペプチドである、項目140~173および206~214のいずれか1項に記載の方法。
(項目205)
前記ALK4:ActRIIBアンタゴニストが、FLRGポリペプチドである、項目140~173および206~214のいずれか1項に記載の方法。
(項目206)
腎疾患または腎疾患の合併症を処置するための方法であって、処置を必要とする患者に、ALK4:ActRIIBアンタゴニスト、またはALK4:ActRIIBアンタゴニストの組合せの有効量を投与する工程を含む方法。
(項目207)
前記患者が、慢性の腎疾患または腎不全を有する、項目206に記載の方法。
(項目208)
前記患者が、急性の腎疾患または腎不全を有する、項目206に記載の方法。
(項目209)
前記患者が、病期1、病期2、病期3、病期4、または病期5の腎疾患を有する、項目207に記載の方法。
(項目210)
病期1から病期2への腎疾患の進行、病期2から病期3への腎疾患の進行、病期3から病期4への腎疾患の進行、または病期4から病期5への腎疾患の進行を遅延させるかまたは予防する、項目207に記載の方法。
(項目211)
腎炎症を予防または軽減する、項目206から210のいずれか一項に記載の方法。
(項目212)
腎組織損傷を予防または軽減する、項目206から211のいずれか一項に記載の方法。
(項目213)
腎線維症を予防または軽減する、項目206から211のいずれか一項に記載の方法。
(項目214)
前記患者が、非糖尿病性腎疾患、糸球体腎炎、間質性腎炎、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、急速進行性糸球体腎炎、腎線維症、アルポート症候群、IDDM腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、腎間質性線維症、巣状分節状糸球体硬化症、膜性腎症、微小変化型疾患、微量免疫型急速進行性糸球体腎炎、IgA腎症、多発性嚢胞腎、デント病、腎シスチン蓄積症(nephrocytinosis)、ヘイマン腎炎、常染色体優性(成人型)多発性嚢胞腎、常染色体劣性(小児型)多発性嚢胞腎、急性腎傷害、ネフローゼ症候群、腎虚血症、有足細胞疾患または有足細胞障害、タンパク尿症、糸球体疾患、膜性糸球体腎炎、巣状分節状糸球体腎炎、子癇前症、子癇、腎病変、膠原血管病、良性起立性(体位性)タンパク尿症、IgM腎症、膜性腎症、サルコイドーシス、糖尿病、薬物に起因する腎損傷、ファブリー病、アミノ酸尿症、ファンコーニ症候群、高血圧性腎硬化症、間質性腎炎、鎌状赤血球病、ヘモグロビン尿症、ミオグロビン尿症、ウェゲナー肉芽腫症、1型糖原病、慢性腎疾患、慢性腎不全、糸球体濾過量(GFR)低下症、腎血管硬化症、ループス腎炎、ANCA陽性微量免疫型半月体形成性糸球体腎炎、慢性移植腎症、腎臓毒性、腎毒性、腎壊死、腎損傷、糸球体尿細管傷害、腎機能不全、腎炎症候群、急性腎不全(急性腎傷害)、慢性腎不全、近位尿細管機能不全、急性腎移植拒絶、慢性腎移植拒絶、非IgAメサンギウム増殖性糸球体腎炎、感染後糸球体腎炎、任意の種類の腎関与を伴う血管炎、任意の遺伝性腎疾患、任意の間質性腎炎、腎移植不全、腎臓がん、他の状態(例えば、高血圧症、糖尿病、および自己免疫疾患)と関連する腎疾患、デント病、腎シスチン蓄積症、ヘイマン腎炎、原発性腎疾患、虚脱性糸球体症、デンスデポジット病、寒冷グロブリン血症関連糸球体腎炎、ヘノッホ-シェーンライン病、感染後糸球体腎炎、細菌性心内膜炎、顕微鏡的多発血管炎、チャーグ-ストラウス症候群、抗GBM抗体介在型糸球体腎炎、アミロイドーシス、モノクローナル免疫グロブリン沈着症、線維性糸球体腎炎、イムノタクトイド糸球体症、虚血性尿細管傷害、薬物誘導性尿細管間質性腎炎、毒性尿細管間質性腎炎、感染性尿細管間質性腎炎、細菌性腎盂腎炎、ポリオーマウイルス感染またはHIV感染から生じるウイルス感染性尿細管間質性腎炎、代謝誘導性尿細管間質性疾患、混合性結合組織疾患、円柱腎症、尿酸結晶もしくはシュウ酸結晶または薬物誘導性結晶の沈着から生じ得る結晶腎症、急性細胞性尿細管間質性同種移植片拒絶、リンパ腫または移植後リンパ増殖性疾患から生じる腫瘍性浸潤性疾患、腎臓の閉塞性疾患、血管疾患、血栓性微小血管症、腎血管硬化症、アテローム塞栓性疾患、混合性結合組織疾患、結節性多発動脈炎、カルシニューリン阻害剤誘導性血管疾患、急性細胞性血管性同種移植片拒絶、急性体液性同種移植片拒絶、早期腎機能低下症(ERFD)、末期腎疾患(ESRD)、腎静脈血栓症、急性尿細管壊死、腎閉塞、急性間質性腎炎、確立された慢性腎疾患、腎動脈狭窄症、虚血性腎症、血尿症、薬物毒素誘導性慢性尿細管間質性腎炎、逆流腎症、腎臓結石、グッドパスチャー症候群、正球性正色素性貧血、腎性貧血、糖尿病性慢性腎疾患、IgG4関連疾患、フォンヒッペル-リンダウ症候群、結節性硬化症、ネフロン癆、髄質性嚢胞腎疾患、腎細胞癌、腺癌、腎芽細胞腫、リンパ腫、白血病、低シアリル化障害、慢性シクロスポリン腎症、腎再灌流傷害、腎形成異常、高窒素血症、両側性動脈閉塞、急性尿酸性腎症、血液量減少、急性両側性閉塞性尿路疾患、高カルシウム血性腎症、溶血性尿毒症症候群、急性尿貯留、悪性腎硬化症、分娩後糸球体硬化症、強皮症、非グッドパスチャー抗GBM病、顕微鏡的結節性多発動脈炎、アレルギー性肉芽腫症、急性放射線腎炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、ワルデンシュトロームマクログロブリン血症、鎮痛薬性腎症、動静脈フィステル、動静脈移植、透析、異所性腎、海綿腎、腎性骨形成異常症、単腎症、水腎、微量アルブミン尿症、尿毒症、血尿、高脂血症、低アルブミン血症、脂肪尿、アシドーシス、および高カリウム血症のうちの1つまたは複数を有する、項目206から213のいずれか一項に記載の方法。
部分的に、本開示は、TGFβスーパーファミリーI型受容体ポリペプチドおよびTGFβスーパーファミリーII型受容体ポリペプチドを含むヘテロ多量体、その使用、およびそのようなヘテロ多量体を作製する方法に関連する。例えば、図1および2を参照のこと。ある特定の好ましい実施形態では、ヘテロ多量体は、TGFβスーパーファミリーI型受容体ポリペプチドの細胞外ドメインおよびTGFβスーパーファミリーII型受容体ポリペプチドの細胞外ドメインを含む。特に、本開示は、ALK4ポリペプチドおよびActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体を提供する。好ましくは、そのようなALK4ポリペプチドはALK4受容体のリガンド結合ドメインを含み、そのようなActRIIBポリペプチドはActRIIB受容体のリガンド結合ドメインを含む。ある特定の好ましい実施形態では、本開示のALK4:ActRIIBヘテロ多量体は、対応するホモ多量体の試料と比較して変更されたTGFβスーパーファミリーリガンド結合プロファイル/特異性を有する(例えば、ActRIIB:ActRIIBホモ二量体またはALK4:ALK4ホモ二量体と比較したALK4:ActRIIBヘテロ二量体)。
2.ALK4:ActRIIBアンタゴニスト
A.ALK4:ActRIIBヘテロ多量体
ヒトActRIIB前駆体のタンパク質配列は、以下の通りである。
プロセシング後の(成熟)細胞外ActRIIBポリペプチド配列は、以下の通りである。
64位においてアラニンを有するActRIIBの形態は、以下の通りである。
標準的なヒトALK4前駆体のタンパク質配列(NCBI参照配列NP_004293)は、以下の通りである。
例えば、一態様では、本開示は、以下の構造:
(<BD1>-リンカー1)k-[<BD2>-リンカー2-{<BD3>-リンカー3}f]n-(<BD4>)m-(リンカー4-BD5>d)h
を有するポリペプチドを含むヘテロ多量体を提供する。
別の態様では、本開示は、以下の構造:
<BD1>-リンカー1-<BD2>
を有するポリペプチドを含むヘテロ多量体を提供する。
<BD1>-(リンカー2-<BD2>)n
を有するポリペプチドを含むヘテロ多量体を提供し、
ここで、nは、1より大きいか、またはこれと等しい。
(<BD1>-リンカー1-<BD1>)f-リンカー2-(<BD2>-リンカー3-<BD3>)g
を有するポリペプチドを含むヘテロ多量体を提供し、
ここで、fおよびgは、1より大きいか、またはこれと等しい。
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書で開示されるALK4および/またはActRIIB受容体(そのフラグメント、機能的改変体、および融合タンパク質を含む)をコードする、単離核酸および/または組換え核酸を提供する。例えば、配列番号11は、天然に存在するヒトALK4前駆体のポリペプチドをコードするが、配列番号12は、ALK4の成熟細胞外ドメインをコードする。対象核酸は、一本鎖でもよく、二本鎖でもよい。このような核酸は、DNA分子でもよく、RNA分子でもよい。これらの核酸は、例えば、本明細書に記載のALK4:ActRIIBヘテロ多量体を作製するための方法において使用することができる。
C.抗体アンタゴニスト
D.低分子アンタゴニスト
E.ポリヌクレオチドアンタゴニスト
F.フォリスタチンおよびFLRGアンタゴニスト
ヒトフォリスタチン前駆体ポリペプチドのアイソフォームであるFST344は、以下の通りである。
ヒトフォリスタチン前駆体ポリペプチドのアイソフォームであるFST317は、以下の通りである。
ヒトFLRG前駆体(フォリスタチン関連タンパク質3前駆体)ポリペプチドは、以下の通りである。
ある特定の態様では、本開示は、ALK4:ActRIIBヘテロ多量体の使用であって、TGF-βスーパーファミリー受容体のアゴニストまたはアンタゴニストである化合物(作用因子)を同定するための使用に関する。このスクリーニングを介して同定される化合物を、インビボまたはインビトロにおける組織成長を調節する能力を評価するために、試験して、骨、軟骨、筋肉、脂肪および/またはニューロンなどの組織を調節するそれらの能力を評価することができる。これらの化合物は、例えば、動物モデルにおいて試験することができる。
6.例示的な治療的使用
ある特定の態様では、本開示のALK4:ActRIIBアンタゴニスト(例えば、ALK4:ActRIIBヘテロ多量体)またはそのようなアンタゴニストの組み合わせは、単独で投与することもでき、医薬製剤(治療用組成物または薬学的組成物とも称される)の成分として投与することもできる。医薬製剤とは、その中に含有される活性成分(例えば、本開示の作用因子)の生物活性が効果的であることを可能とするような形態にあり、製剤が投与される対象に対して許容不可能に毒性である、さらなる成分を含有しない調製物を指す。本主題の化合物は、ヒト医療または獣医療における使用のために好都合な任意の方式における投与のために製剤化され得る。例えば、本開示の1つまたは複数の作用因子は、薬学的に許容されるキャリアと共に製剤化することができる。薬学的に許容されるキャリアとは、医薬製剤中の、活性成分以外の成分であって、対象に対して一般に非毒性である成分を指す。薬学的に許容されるキャリアは、緩衝剤、賦形剤、安定化剤、および/または保存剤を含むがこれらに限定されない。一般に、本開示における使用のための医薬製剤は、対象に投与されるとき、発熱物質非含有であり、生理学的に許容される形態にある。本明細書に記載のもの以外の治療的に有用な作用因子であって、任意選択で、上記の製剤中に含まれ得る作用因子を、本開示の方法における主題の作用因子と組み合わせて投与することができる。
本明細書中で言及される全ての刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許が、具体的かつ個別に参考として援用されると示されるかのように、その全体が本明細書に参考として援用される。
実施例1.ALK4:ActRIIBヘテロ二量体の生成
ActRIIB-Fcポリペプチド配列(配列番号39)は以下に示される:
このActRIIB-Fc融合タンパク質は以下の核酸配列(配列番号40)にコードされる:
このALK4-Fc融合タンパク質は以下の核酸(配列番号43)にコードされる:
を利用する。
ActRIIB-Fcポリペプチド配列(配列番号45)は以下に示される:
成熟ActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、以下の通りである:
実施例2.ActRIIB-Fcホモ二量体およびALK4-Fcホモ二量体と比較したALK4-Fc:ActRIIB-Fcヘテロ二量体のリガンド結合プロファイル
2日目:A-204細胞に、10ugのpGL3(CAGA)12またはpGL3(CAGA)12(10ug)+pRLCMV(1ug)およびFugeneをトランスフェクトする。
(実施例3)
マウスにおける、ActRIIB-Fcホモ二量体と比較したALK4-Fc:ActRIIB-Fcヘテロ二量体の活性プロファイル
ALK4:ActRIIBヘテロ多量体による処置は、腎線維症および炎症を抑制し、腎傷害を軽減する
Claims (21)
- ALK4ポリペプチドおよびActRIIBポリペプチドを含む組み換えヘテロ多量体であって、
前記ALK4ポリペプチドが、
a)配列番号9のアミノ酸24で始まり、かつ
b)配列番号9のアミノ酸126で終わる、
ポリペプチドと少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、
前記ActRIIBポリペプチドが、
a)配列番号1のアミノ酸20で始まり、かつ
b)配列番号1のアミノ酸134で終わる、
ポリペプチドと少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、
前記ALK4ポリペプチドが異種ドメインをさらに含む融合タンパク質であり、前記ActRIIBポリペプチドが異種ドメインをさらに含む融合タンパク質であり、前記異種ドメインが各々Fc免疫グロブリンドメインを含み、
前記ヘテロ多量体がアクチビンA、アクチビンB、GDF8および/またはGDF11に結合できる、組換えヘテロ多量体。 - 前記ALK4ポリペプチドが、
a)配列番号9のアミノ酸24で始まり、かつ
b)配列番号9のアミノ酸126で終わる、
ポリペプチドと少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のヘテロ多量体。 - 前記ActRIIBポリペプチドが、
a)配列番号1のアミノ酸20で始まり、かつ
b)配列番号1のアミノ酸134で終わる、
ポリペプチドと少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載のヘテロ多量体。 - 前記ALK4ポリペプチドに融合したFc免疫グロブリンドメインおよび/または前記ActRIIBポリペプチドに融合したFc免疫グロブリンドメインが、ヘテロ二量体形成を促進する1つまたは複数のアミノ酸修飾、ならびに/または、ホモ二量体形成を阻害する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、請求項1に記載のヘテロ多量体。
- 前記異種ドメインが、IgG免疫グロブリン由来のFc免疫グロブリンドメインを含む、請求項1または4に記載のヘテロ多量体。
- 前記融合タンパク質が、前記ALK4ドメインと前記異種ドメインとの間に位置付けられるリンカードメインおよび/または前記ActRIIBドメインと前記異種ドメインとの間に位置付けられるリンカードメインをさらに含む、請求項1または4に記載のヘテロ多量体。
- 前記ALK4ポリペプチドおよび/またはActRIIBポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチニル化アミノ酸、および脂質部分にコンジュゲートされたアミノ酸からなる群から選択される、1つまたは複数の修飾アミノ酸残基を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- 前記ALK4ポリペプチドおよび/またはActRIIBポリペプチドが、グリコシル化されており、チャイニーズハムスター卵巣細胞系から得ることができるグリコシル化パターンを有する、請求項1から7のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- 前記ヘテロ多量体が、アクチビンA、アクチビンB、GDF8、GDF11、BMP6、BMP10およびGDF3からなる群から選択される1つまたは複数のリガンドに結合する、請求項1~8のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
- 前記ヘテロ多量体が、細胞ベースのアッセイにおいてリガンドシグナル伝達を阻害し、ここで、前記リガンドはアクチビンA、アクチビンB、GDF8、GDF11、BMP6、BMP10およびGDF3からなる群から選択される、請求項1~9のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
- 前記ヘテロ多量体が、ALK4:ActRIIBヘテロ二量体である、請求項1~10のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
- 前記ALK4ポリペプチドが、配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含み、前記ActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1~11のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
- 前記ALK4ポリペプチドが、配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記ActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸配列を含む、請求項1~12のいずれか1項に記載のヘテロ多量体。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載のヘテロ多量体および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬調製物。
- 前記医薬調製物が実質的に発熱物質非含有である、請求項14に記載の医薬調製物。
- 前記医薬調製物が、追加の活性剤をさらに含む、請求項14または15に記載の医薬調製物。
- 前記医薬調製物が、約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%未満、または約1%未満のALK4ホモ多量体を含む、かつ/または前記医薬調製物が、約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%未満、または約1%未満のActRIIBホモ多量体を含む、請求項14~16のいずれか1項に記載の医薬調製物。
- 筋力低下または筋成長不全と関連する障害を有する患者を処置するのに使用するための組成物であって、請求項1~13のいずれか1項に記載のALK4ポリペプチドおよびActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体、または、請求項14~17のいずれか1項に記載の医薬調製物の有効量を含む、組成物。
- 前記患者が、筋委縮症、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋委縮性側索硬化症、がんまたはがん治療と関連する悪液質からなる群から選択される障害を有する、請求項18に記載の組成物。
- 神経変性と関連する障害を有する患者を処置するのに使用するための組成物であって、請求項1~13のいずれか1項に記載のALK4ポリペプチドおよびActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体、または、請求項14~17のいずれか1項に記載の医薬調製物の有効量を含む、組成物。
- 前記障害が、筋萎縮性側索硬化症である、請求項20に記載の組成物。
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