JP2021526835A - 二機能性および三機能性融合タンパク質およびその使用 - Google Patents
二機能性および三機能性融合タンパク質およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021526835A JP2021526835A JP2020569168A JP2020569168A JP2021526835A JP 2021526835 A JP2021526835 A JP 2021526835A JP 2020569168 A JP2020569168 A JP 2020569168A JP 2020569168 A JP2020569168 A JP 2020569168A JP 2021526835 A JP2021526835 A JP 2021526835A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polypeptide
- fusion protein
- cancer
- seq
- dysplasia
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 179
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 179
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 title abstract description 50
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 255
- 239000000488 activin Substances 0.000 claims abstract description 163
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 claims abstract description 157
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 101
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims abstract description 92
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims abstract description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 442
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 430
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 429
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 186
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 158
- 102100026818 Inhibin beta E chain Human genes 0.000 claims description 154
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 144
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 125
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 125
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 claims description 117
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 110
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 claims description 100
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 claims description 98
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 88
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 88
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 88
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 84
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 82
- 102100033663 Transforming growth factor beta receptor type 3 Human genes 0.000 claims description 69
- 108010079292 betaglycan Proteins 0.000 claims description 69
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 68
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 49
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 35
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 34
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 33
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 27
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 27
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 26
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 26
- 108010023082 activin A Proteins 0.000 claims description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 25
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 24
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims description 24
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 24
- 108010023079 activin B Proteins 0.000 claims description 24
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 24
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 24
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 claims description 22
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 claims description 21
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 claims description 20
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 claims description 20
- 102000012220 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 20
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 claims description 20
- 102100040898 Growth/differentiation factor 11 Human genes 0.000 claims description 19
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 claims description 19
- 101000893545 Homo sapiens Growth/differentiation factor 11 Proteins 0.000 claims description 19
- 101001138062 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 claims description 19
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 claims description 19
- 101000669511 Homo sapiens T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Proteins 0.000 claims description 19
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims description 19
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 claims description 19
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 claims description 19
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 claims description 19
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 claims description 19
- 102100039367 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Human genes 0.000 claims description 19
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 19
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 19
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 19
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 18
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 17
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 17
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 17
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 15
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 15
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 claims description 14
- 101000886562 Homo sapiens Growth/differentiation factor 8 Proteins 0.000 claims description 13
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 13
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 12
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 11
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000002169 ectodermal dysplasia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 7
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 208000031068 ectodermal dysplasia syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 7
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 6
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims description 5
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 5
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 5
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 claims description 4
- 208000013558 Developmental Bone disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 claims description 4
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 claims description 4
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 claims description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 4
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000010103 fibrous dysplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013165 Bowen disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019337 Bowen disease of the skin Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010452 Congenital ectodermal dysplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005335 Dentin Dysplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010050469 Holt-Oram syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010050171 Oesophageal dysplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033014 Plasma cell tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002454 adrenal cortex cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003109 clavicle Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000015799 differentiated thyroid carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008487 fibromuscular dysplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029427 heart-hand syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000005073 lymphatic endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001268 lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025854 malignant tumor of adrenal cortex Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037830 nasal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035900 sweating Effects 0.000 claims description 2
- 201000008753 synovium neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005990 thymic dysplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000017260 vegetative to reproductive phase transition of meristem Effects 0.000 claims description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 2
- 208000024523 vestibulocochlear nerve neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims description 2
- 101100437153 Rattus norvegicus Acvr2b gene Proteins 0.000 claims 15
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims 5
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims 5
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 claims 3
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 claims 3
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 claims 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010057004 Bronchial dysplasia Diseases 0.000 claims 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 claims 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims 1
- 208000030070 Malignant epithelial tumor of ovary Diseases 0.000 claims 1
- 208000003423 Mucocele Diseases 0.000 claims 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004252 chorionic villi Anatomy 0.000 claims 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 claims 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 claims 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 claims 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 claims 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000021284 ovarian germ cell tumor Diseases 0.000 claims 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 abstract description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 165
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 139
- 108010057453 activin receptor type II-B Proteins 0.000 description 103
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 80
- 102100027647 Activin receptor type-2B Human genes 0.000 description 58
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 52
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 41
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 40
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 39
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 35
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 30
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 27
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 27
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 27
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 24
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 24
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 24
- -1 PD-L1 Proteins 0.000 description 22
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 21
- 241000894007 species Species 0.000 description 21
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 20
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 18
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 18
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 16
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 15
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 15
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 15
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 15
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 14
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 14
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 14
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 13
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 12
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 12
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 101000970954 Homo sapiens Activin receptor type-2A Proteins 0.000 description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 11
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 11
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 10
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 10
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 10
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 10
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 10
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000937269 Homo sapiens Activin receptor type-2B Proteins 0.000 description 9
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 102000045412 human ACVR2B Human genes 0.000 description 9
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 8
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 8
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 8
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 7
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 7
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 7
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 7
- 102100028726 Bone morphogenetic protein 10 Human genes 0.000 description 6
- 101000695367 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 10 Proteins 0.000 description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 5
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 5
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 5
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 5
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 238000002887 multiple sequence alignment Methods 0.000 description 5
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 5
- 102100022525 Bone morphogenetic protein 6 Human genes 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 102100040892 Growth/differentiation factor 2 Human genes 0.000 description 4
- 101000899390 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 6 Proteins 0.000 description 4
- 101000893585 Homo sapiens Growth/differentiation factor 2 Proteins 0.000 description 4
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 4
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 4
- 208000034254 Squamous cell carcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 4
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000006612 cervical squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- VYXXMAGSIYIYGD-NWAYQTQBSA-N propan-2-yl 2-[[[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(pyrimidine-4-carbonylamino)phosphoryl]amino]-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(C)(C)NP(=O)(CO[C@H](C)Cn1cnc2c(N)ncnc12)NC(=O)c1ccncn1 VYXXMAGSIYIYGD-NWAYQTQBSA-N 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 3
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 3
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 3
- 102100035379 Growth/differentiation factor 5 Human genes 0.000 description 3
- 102100035363 Growth/differentiation factor 7 Human genes 0.000 description 3
- 101000762379 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 4 Proteins 0.000 description 3
- 101000899361 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 7 Proteins 0.000 description 3
- 101001023988 Homo sapiens Growth/differentiation factor 5 Proteins 0.000 description 3
- 101001023968 Homo sapiens Growth/differentiation factor 7 Proteins 0.000 description 3
- 101000800821 Homo sapiens Transforming growth factor beta receptor type 3 Proteins 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007374 Smad Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010007945 Smad Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 3
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNVLWFYAPWAQMU-CIUDSAMLSA-N Val-Ile Chemical group CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C PNVLWFYAPWAQMU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102220638160 Arylamine N-acetyltransferase 1_R64K_mutation Human genes 0.000 description 2
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100024504 Bone morphogenetic protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100022526 Bone morphogenetic protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 102100040897 Embryonic growth/differentiation factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010013369 Enteropeptidase Proteins 0.000 description 2
- 102100029727 Enteropeptidase Human genes 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 102000016970 Follistatin Human genes 0.000 description 2
- 108010014612 Follistatin Proteins 0.000 description 2
- 108010012820 Follistatin-Related Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000019203 Follistatin-Related Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102100029379 Follistatin-related protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 102100035364 Growth/differentiation factor 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100035970 Growth/differentiation factor 9 Human genes 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- 101000762366 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000762375 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000899388 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 5 Proteins 0.000 description 2
- 101001033280 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit beta Proteins 0.000 description 2
- 101000893552 Homo sapiens Embryonic growth/differentiation factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001062529 Homo sapiens Follistatin-related protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 101001023986 Homo sapiens Growth/differentiation factor 3 Proteins 0.000 description 2
- 101001075110 Homo sapiens Growth/differentiation factor 9 Proteins 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 101710175625 Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000287143 Myotis davidii Species 0.000 description 2
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102000043168 TGF-beta family Human genes 0.000 description 2
- 108091085018 TGF-beta family Proteins 0.000 description 2
- 241000566576 Tyto Species 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 102000055647 human CSF2RB Human genes 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 108091005763 multidomain proteins Proteins 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBWXUGDQUBIEIZ-UHFFFAOYSA-N (13-methyl-3-oxo-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl) 3-phenylpropanoate Chemical compound CC12CCC(C3CCC(=O)C=C3CC3)C3C1CCC2OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 UBWXUGDQUBIEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 102100034134 Activin receptor type-1B Human genes 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 208000001454 Anhidrotic Ectodermal Dysplasia 1 Diseases 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102100028727 Bone morphogenetic protein 15 Human genes 0.000 description 1
- 102100022545 Bone morphogenetic protein 8B Human genes 0.000 description 1
- 101000970957 Bos taurus Activin receptor type-2A Proteins 0.000 description 1
- 102220479051 CD59 glycoprotein_L79D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 1
- 102220601920 Cerebral dopamine neurotrophic factor_S169N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 101150050927 Fcgrt gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000571 Fibrocystic breast disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100040895 Growth/differentiation factor 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100040896 Growth/differentiation factor 15 Human genes 0.000 description 1
- 102100035368 Growth/differentiation factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000799189 Homo sapiens Activin receptor type-1B Proteins 0.000 description 1
- 101000695360 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 15 Proteins 0.000 description 1
- 101000899368 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 8B Proteins 0.000 description 1
- 101000893563 Homo sapiens Growth/differentiation factor 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000893549 Homo sapiens Growth/differentiation factor 15 Proteins 0.000 description 1
- 101001023964 Homo sapiens Growth/differentiation factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000961145 Homo sapiens Immunoglobulin heavy constant gamma 3 Proteins 0.000 description 1
- 101100510618 Homo sapiens LAG3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100510626 Homo sapiens LAIR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000712669 Homo sapiens TGF-beta receptor type-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100039348 Immunoglobulin heavy constant gamma 3 Human genes 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102220639870 Lysine-specific demethylase RSBN1L_N65A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 206010025997 Malignant neoplasm of islets of Langerhans Diseases 0.000 description 1
- 206010061269 Malignant peritoneal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100025751 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710143123 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100175313 Mus musculus Gdf3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 239000004235 Orange GGN Substances 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 101000937265 Ovis aries Activin receptor type-2A Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 101150012394 PHO5 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010030544 Peptidyl-Lys metalloendopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 208000034541 Rare lymphatic malformation Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000004453 Retinal Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000519995 Stachys sylvatica Species 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102000007453 TGF-beta Superfamily Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010085004 TGF-beta Superfamily Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100033455 TGF-beta receptor type-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710084188 TGF-beta receptor type-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100036407 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 201000007538 anal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018420 bone fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006475 bronchopulmonary dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 102220384347 c.298A>G Human genes 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000005889 cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000017568 chondrodysplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002742 combinatorial mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000007045 gastrulation Effects 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical class [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 102000053464 human BTLA Human genes 0.000 description 1
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 1
- 102000043321 human CTLA4 Human genes 0.000 description 1
- 102000049109 human HAVCR2 Human genes 0.000 description 1
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 1
- 102000052793 human TNFRSF14 Human genes 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 201000003535 hypohidrotic ectodermal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000035128 hypohidrotic/hair/tooth type autosomal recessive ectodermal dysplasia 10B Diseases 0.000 description 1
- 208000032771 hypohidrotic/hair/tooth type autosomal recessive ectodermal dysplasia 11B Diseases 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229940045207 immuno-oncology agent Drugs 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000002584 immunological anticancer agent Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 210000001847 jaw Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007905 lung morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002912 lymphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N melittin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(N)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N nandrolone phenpropionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@H]4CCC(=O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000025342 organ morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 208000030940 penile carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002524 peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102220220520 rs1060503090 Human genes 0.000 description 1
- 102220278863 rs1395998044 Human genes 0.000 description 1
- 102220039284 rs199473359 Human genes 0.000 description 1
- 102220058274 rs45617634 Human genes 0.000 description 1
- 102200012687 rs73846070 Human genes 0.000 description 1
- 102200108223 rs869312782 Human genes 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 1
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000011100 viral filtration Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2018年6月15日に出願された米国仮出願第62/685,747号の優先権の利益を主張する。前述の出願は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
一部分では、本明細書で示すデータは、アクチビンアンタゴニスト(阻害剤)およびTGFβアンタゴニストを単独でまたは組み合わせて使用して、がんを処置することができることを実証する。特に、ActRIIAポリペプチド、ActRIIBポリペプチド、または汎特異的TGFβ抗体による処置が、がんモデルにおいて、別々に、腫瘍負荷を低下させ、生存時間を増加させることが示された。さらに、アクチビンアンタゴニストをTGFβアンタゴニストと組み合わせて使用して、いずれかの薬剤単独に関して観察された効果と比較して、抗腫瘍活性を相乗的に増加させることができることが示された。さらに、このデータは、アクチビンおよびTGFβアンタゴニスト療法の有効性が、免疫系に依存することを示す。したがって、一部分では、本開示は、アクチビンおよびTGFβアンタゴニストを免疫療法薬として、特に、多種多様ながん(例えば、免疫抑制および/または免疫疲弊に関連するがん)を処置するために使用することができるという発見に関する。任意の特定の理論に拘束されることを望まないが、このようなアクチビンおよびTGFβアンタゴニストは、単独でまたは免疫チェックポイントアンタゴニスト(例えば、PD−1、PD−L1、CTLA4、BTLA、LAG3、TIM3、LAIR1、B7−DC、HVEM、TIM4、B7−H3、および/またはB7−H4の1つまたは複数に結合するおよびそれを阻害する抗体、またはその抗原結合断片)と組み合わせて使用した場合、がんを処置するのに特に有用であり得ると考えられる。したがって、本開示は、一部分では、アクチビンアンタゴニストドメイン、TGFβアンタゴニストドメイン、および免疫チェックポイントアンタゴニストドメインから選択される2つまたはそれより多くのドメインを含む、二機能性および三機能性融合タンパク質を提供する。本開示は、例えば、がん、腫瘍、前腫瘍性障害、過剰増殖性障害、または異形成障害を処置するために、このような二機能性および三機能性融合タンパク質を使用する方法をさらに提供する。必要に応じて、このような方法は、がん、腫瘍、前腫瘍性障害、過剰増殖性障害、または異形成障害を処置するための追加の活性薬剤または支持療法を患者に投与することをさらに含む。他の公知の腫瘍免疫療法剤(immuno−oncology agent)と同様に、このような二機能性および三機能性融合タンパク質が患者の免疫応答を増強する能力は、がんの分野以外のより広い治療との関連を有し得る。例えば、免疫増強剤は、多種多様な感染性疾患、特に免疫抑制および/または免疫疲弊を促進する病原体を処置するのに有用であり得ることが提唱されている。また、このような免疫増強剤は、ワクチン(例えば、感染性疾患およびがんワクチン)の免疫化効率をブーストするのに有用であり得る。
からなる群から選択される。一部の実施形態では、ポリペプチドは、TGFβに結合する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、TGFβ1に結合する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、TGFβ3に結合する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定した場合、TGFβ1および/またはTGFβ3のシグナル伝達を阻害する。一部の実施形態では、TGFβアンタゴニストドメインは、ベータグリカンポリペプチドである。一部の実施形態では、ベータグリカンポリペプチドは、a)配列番号120の21〜28位のいずれか1つで開始し、配列番号120の381〜787位のいずれか1つで終了する配列に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;b)配列番号120の21位で開始し、配列番号120の787位で終了する配列に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;c)配列番号120の28位で開始し、配列番号120の381位で終了する配列に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;d)配列番号121に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;およびe)配列番号125に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドからなる群から選択される。一部の実施形態では、ポリペプチドが、TGFβに結合する。一部の実施形態では、ポリペプチドが、TGFβ1に結合する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、TGFβ2に結合する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、TGFβ3に結合する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定した場合、TGFβ1、TGFβ2、および/またはTGFβ3のシグナル伝達を阻害する。一部の実施形態では、TGFβアンタゴニストドメインは、TGFβに結合する抗体またはその抗原結合断片である。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、TGFβ1に結合する。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、TGFβ2に結合する。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、TGFβ3に結合する。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、抗体:フレソリムマブ、メテリムマブ、Lily21D1、LilyDM4、XOMA089、およびXOMA681、またはその抗原結合断片から選択される。一部の実施形態では、抗体は、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定した場合、TGFβ1、TGFβ2、および/またはTGFβ3のシグナル伝達を阻害する。一部の実施形態では、異種の部分は、相互作用対の第1または第2のメンバーを含む。一部の実施形態では、異種の部分は、ヘテロ二量体形成を促進する1つまたは複数のアミノ酸改変を含む。一部の実施形態では、異種の部分は、免疫グロブリンFcドメインである。一部の実施形態では、免疫グロブリンFcドメインは、ヒト免疫グロブリンFcドメインである。一部の実施形態では、免疫グロブリンFcドメインは、免疫グロブリンG1Fcドメインである。一部の実施形態では、リンカーは、10〜25アミノ酸長の間である。一部の実施形態では、リンカーは、a)(GGGGS)n(式中、n=≧2);b)(GGGGS)n(式中、n=≧3);c)(GGGGS)n(式中、n=≧4);およびd)配列番号4〜7、19、21、25、26、40、および63〜67のうちいずれか1つのアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、(GGGGS)n(式中、n≠≧5)を含む。一部の実施形態では、リンカーは、(GGGGS)n(式中、n≠≧5)を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体は、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、および脂質部分にコンジュゲートしたアミノ酸から選択される1つまたは複数の改変されたアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体は、グリコシル化されている。一部の実施形態では、融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体は、CHO細胞における前記ポリペプチドの発現のグリコシル化パターン特性を有する。一部の実施形態では、融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体は、単離されている。一部の実施形態では、融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体は、組換え体である。一部の実施形態では、免疫チェックポイントアンタゴニストドメインは、PD−1、PD−L1、CTLA4、BTLA、LAG3、TIM3、LAIR1、B7−DC、HVEM、TIM4、B7−H3、および/またはB7−H4の1つまたは複数を阻害する。一部の実施形態では、免疫チェックポイントアンタゴニストドメインは、PD−1を阻害する。一部の実施形態では、免疫チェックポイントアンタゴニストドメインは、PD−L1を阻害する。一部の実施形態では、免疫チェックポイントアンタゴニストドメインは、CTLA−4を阻害する。一部の実施形態では、免疫チェックポイントアンタゴニストドメインは、PD−1、PD−L1、CTLA4、BTLA、LAG3、TIM3、LAIR1、B7−DC、HVEM、TIM4、B7−H3、および/またはB7−H4の1つまたは複数に結合する抗体またはその抗原結合断片である。一部の実施形態では、免疫チェックポイントアンタゴニストドメインは、PD−1に結合する抗体またはその抗原結合断片である。一部の実施形態では、免疫チェックポイントアンタゴニストドメインは、PD−L1に結合する抗体またはその抗原結合断片である。一部の実施形態では、免疫チェックポイントアンタゴニストドメインは、CTLA4に結合する抗体またはその抗原結合断片である。一部の実施形態では、免疫チェックポイントアンタゴニストドメインは、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマズ、アテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブから選択される抗体、またはその抗原結合断片である。
TGFβスーパーファミリーは、TGFβ、アクチビン、Nodal、骨形成遺伝子タンパク質(BMP)、増殖分化因子(GDF)、および抗ミュラー管ホルモン(AMH)を含む、30を超える分泌因子から構成される[Weissら(2013年)、Developmental Biology、2巻(1号):47〜63頁]。スーパーファミリーのメンバーであって、脊椎動物および非脊椎動物のいずれにおいても見出されるメンバーは、多様な組織内で遍在的に発現し、動物の寿命を通して発生の最早期に機能する。実際、TGFβスーパーファミリータンパク質は、幹細胞の自己再生、原腸形成、分化、器官の形態形成、および成体組織のホメオスタシスの鍵となるメディエーターである。TGFβスーパーファミリーによるシグナル伝達の異常が、広範にわたるヒト病態と関連することは、この活性の遍在性と符合する。
本明細書で使用される場合、「TβRII」という用語は、任意の種由来のトランスフォーミング成長因子ベータ受容体II型(TβRII)タンパク質のファミリーおよび変異誘発または他の改変によってこのようなTβRIIタンパク質から導出されたバリアントを指す。本明細書におけるTβRIIへの言及は、現在特定されている形態のいずれか1つに対する言及であると理解される。TβRIIファミリーのメンバーは、一般に、システインリッチ領域を含むリガンド結合細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および予測されるセリン/トレオニンキナーゼ活性を有する細胞質ドメインで構成される膜貫通タンパク質である。「TβRIIポリペプチド」という用語は、任意の天然に生じるTβRIIファミリーメンバーのポリペプチド、および有用な活性を維持した任意のこれらのバリアント(変異体、断片、融合体、およびペプチド模倣形態を含む)を含むポリペプチドを含む。
プロセシングされた細胞外ヒトActRIIAポリペプチド配列を次に示す:
ある特定の実施形態では、本開示は、ポリペプチドならびにそれを含む二機能性または三機能性融合タンパク質、ホモ二量体およびヘテロ二量体の単離された形態および/または精製された形態を入手可能にし、これは、他のタンパク質および/もしくは他のポリペプチド種から単離されるか、またはそうでなければ、これらを実質的に含まない(例えば、少なくとも80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%含まない)。ポリペプチドは、一般に、組換え核酸からの発現によって生成される。よって、本開示のポリペプチド、ならびにこれらを含む二機能性または三機能性融合タンパク質、ホモ二量体、およびヘテロ二量体は、一般に、組換え体である。
ある特定の態様では、本開示は、アクチビンアンタゴニストドメイン、TGFβアンタゴニストドメイン、および免疫チェックポイントアンタゴニストドメインの2つまたはそれより多くを含む二機能性または三機能性融合タンパク質に関し、アクチビンアンタゴニストドメイン、TGFβアンタゴニストドメイン、および免疫チェックポイントアンタゴニストドメインの1つまたは複数が、アクチビン(例えば、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンE、アクチビンAB、アクチビンAC)、TGFβ(例えば、TGFβ1、TGFβ2、および/またはTGFβ3)、ActRII(例えば、ActRIIAおよび/またはActRIIB)、TβRII、ベータグリカン、および免疫チェックポイント阻害剤(例えば、PD−1、PD−L1、CTLA4、BTLA、LAG3、TIM3、LAIR1、B7−DC、HVEM、TIM4、B7−H3、および/またはB7−H4)の1つまたは複数に結合する抗体、またはその抗原結合ドメインである。特に、アクチビン、TGFβ、TβRII、ベータグリカン、および免疫チェックポイント阻害剤の1つまたは複数に結合する抗体、またはその抗原結合ドメインを含むこのような二機能性または三機能性融合タンパク質を使用して、本明細書に記載の1つまたは複数の疾患または状態(例えば、がん、腫瘍、前腫瘍性障害、過剰増殖性障害、および異形成障害)を処置または予防することができる。
他の態様では、本開示は、低分子、または低分子の組合せであるアクチビンアンタゴニスト、TGFβアンタゴニスト、および/または免疫チェックポイントアンタゴニストに関する。特に、本開示は、一部分では、このような低分子を、アクチビンアンタゴニストドメイン、TGFβアンタゴニストドメイン、および免疫チェックポイントアンタゴニストドメインの2つまたはそれより多くを含む二機能性または三機能性融合タンパク質と組み合わせて使用して、本明細書に記載の1つまたは複数の疾患または状態(例えば、がん、腫瘍、前腫瘍性障害、過剰増殖性障害、および異形成障害)を処置または予防することに関する。
他の態様では、本開示は、ポリヌクレオチド、またはポリヌクレオチドの組合せであるアクチビンアンタゴニスト、TGFβアンタゴニスト、および/または免疫チェックポイントアンタゴニストに関する。特に、本開示は、一部分では、このようなポリヌクレオチドを、アクチビンアンタゴニストドメイン、TGFβアンタゴニストドメイン、および免疫チェックポイントアンタゴニストドメインの2つまたはそれより多くを含む二機能性または三機能性融合タンパク質と組み合わせて使用して、本明細書に記載の1つまたは複数の疾患または状態(例えば、がん、腫瘍、前腫瘍性障害、過剰増殖性障害、および異形成障害)を処置または予防することに関する。
本明細書で使用される場合、障害または状態を「予防する」治療薬とは、統計学的試料中で、未処置の対照試料と比べて、処置試料における障害もしくは状態の発生を低減させるか、あるいは未処置の対照試料と比べて、障害または状態の1つもしくは複数の症状の発生を遅延させるか、またはその症状の重症度を低減させる化合物を指す。
本明細書に記載の薬剤(例えば、二機能性および三機能性融合タンパク質)は、医薬組成物に製剤化され得る。本開示による使用のための医薬組成物は、1つもしくは複数の生理的に許容される担体または賦形剤を使用して、慣用の方法で製剤化され得る。このような製剤は、一般に、ほとんどの規制上の要件に適合する、実質的にパイロジェンフリーである。
例示
TβRII受容体融合タンパク質バリアントの作製
TβRII ECDバリアント
ヒトTβRIIの可溶性細胞外部分およびヒトFc部分を含むTβRII融合タンパク質を作製した。それぞれの融合タンパク質について、配列番号18のアミノ酸配列を有するTβRIIアミノ酸配列を、いくつかの異なるリンカーの1つによって、配列番号49のアミノ酸配列を有するIgG Fc部分と融合した。それぞれの融合タンパク質は、配列番号23のアミノ酸配列(下記)を有するTPAリーダー配列も含んでいた。
組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA):MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSP(配列番号23)
TβRII部分:アミノ酸配列
hTβRII(G4S)3−hFc:核酸配列
上記に記載の融合タンパク質(例えば、配列番号18)に含まれるTβRIIドメインに加えて、本開示は、代替のTβRIIドメインを含む融合タンパク質も企図する。例えば、融合タンパク質は、下記に示す野生型hTβRIIshort(23〜159)配列(配列番号27)、または下記に開示する任意の他のTβRIIポリペプチドを含んでいてもよい。
(A)下記に示すNおよびC末端で切断されたhTβRIIshort(35〜153)またはhTβRIIlong(60〜178)アミノ酸配列(配列番号32)。
上記に記載の構築物を、配列番号49のアミノ酸配列を有するFcドメインを用いて作製したが、本開示は、ヒトIgG2 Fcドメイン(配列番号42、下記)または全長ヒトIgG1 Fc(hG1Fc)(配列番号43、下記)を含む、代替Fcドメインを含むhTβRII−hFc融合タンパク質を企図する。必要に応じて、Fcドメインと無関係のポリペプチドを、Fcドメインの場所に付着させることができた。
上記に記載の作製された構築物は、TPAリーダー配列を含んでいたが、天然のリーダー配列(配列番号22、下記)またはミツバチメリチン(配列番号24、下記)のリーダー配列などの代替リーダー配列を使用し得る。
細胞に基づくアッセイにおける受容体融合タンパク質バリアントによる分化リガンド阻害
hTβRII(G4S)2−hFc、hTβRII(G4S)3−hFc、hTβRII(G4S)4−hFc、hTβRII−hFcおよびhTβRII拡張ヒンジ−hFcタンパク質に対するTGFβ1、TGFβ2ならびにTGFβ3の親和性を、Biacore(商標)装置によりin vitroで評価し、結果を図4Aおよび4Bにまとめる。それぞれの融合タンパク質は、高親和性でTGFβ1およびTGFβ3に結合する能力があったが、(G4S)4より長いか、または(G4S)4と同じ長さのリンカーを有する構築物は、驚くべきことに、(G4S)4より短い長さのリンカーを有する構築物よりも、高親和性でTGFβ1およびTGFβ3の両方に結合する能力があった。TGFβ2およびいずれかの構築物の間の結合は、低いか、または一過性であった。構築物の脱グリコシル化は、結合を変化させなかった。
ActRIIB:TβRIIヘテロ二量体の生成
細胞外ドメインとFcドメインの間に位置するリンカーによりFcドメインにそれぞれ別々に融合したヒトActRIIBおよびヒトTβRIIの細胞外ドメインを含む可溶性ActRIIB−Fc:TβRII−Fcヘテロマー複合体を構築した。個々の構築物は、それぞれ、ActRIIB−Fc融合ポリペプチドおよびTβRII−Fc融合ポリペプチドと称され、それぞれに関する配列を以下に提供する。
細胞に基づくアッセイにおける受容体融合タンパク質バリアントによる差示的なリガンドの阻害
A549細胞におけるレポーター遺伝子アッセイを使用して、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、アクチビンA、アクチビンB、GDF11、GDF8、BMP9、およびBMP10の活性を阻害するActRIIB−Fc:TβRII−Fcヘテロ二量体の能力を決定し、ActRIIB−Fcホモ二量体およびTβRII−Fcホモ二量体の活性の阻害と比較したが、そのすべては実施例3において上記されている。このアッセイは、トランスフェクション効率を制御するために、pGL3(CAGA)12レポータープラスミド(Dennler et al, 1998, EMBO 17: 3091-3100)およびウミシイタケレポータープラスミド(pRLCMV)を用いてトランスフェクトしたヒト肺癌細胞系に基づく。CAGAモチーフはTGFβ−応答性遺伝子(例えば、PAI−1)のプロモーター中に存在するため、このベクターは、SMAD2およびSMAD3によりシグナル伝達する因子にとって一般的に有用である。
ActRIIA:TβRIIヘテロ二量体の生成
細胞外ドメインとFcドメインの間に位置するリンカーによりFcドメインにそれぞれ別々に融合したヒトActRIIAおよびヒトTβRIIの細胞外ドメインを含む可溶性ActRIIA−Fc:TβRII−Fcヘテロマー複合体を構築した。個々の構築物は、それぞれ、ActRIIA−Fc融合ポリペプチドおよびTβRII−Fc融合ポリペプチドと称され、それぞれに関する配列を以下に提供する。
細胞に基づくアッセイにおける受容体融合タンパク質バリアントによる差示的なリガンドの阻害
A549細胞におけるレポーター遺伝子アッセイを使用して、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、アクチビンA、アクチビンB、GDF11、およびBMP10の活性を阻害するActRIIA−Fc:TβRII−Fcヘテロ二量体の能力を決定し、ActRIIA−Fcホモ二量体およびTβRII−Fcホモ二量体の活性の阻害と比較した、そのすべては実施例3において上記されている。このアッセイは、トランスフェクション効率を制御するために、pGL3(CAGA)12レポータープラスミド(Dennler et al, 1998, EMBO 17: 3091-3100)およびウミシイタケレポータープラスミド(pRLCMV)を用いてトランスフェクトしたヒト肺癌細胞系に基づく。CAGAモチーフはTGFβ−応答性遺伝子(例えば、PAI−1)のプロモーター中に存在するため、このベクターは、SMAD2およびSMAD3によりシグナル伝達する因子にとって一般的に有用である。
ActRIIA−Fc融合タンパク質の生成
ヒトまたはマウスのFcドメインに融合したヒトActRIIAの細胞外ドメイン(その間にリンカーを有する)を有するActRIIA融合タンパク質を生成した。この構築物は、それぞれ、hActRIIA−hFcおよびhActRIIA−mFcと称される。
(i)ミツバチメリチン(配列番号24)
(ii)組織プラスミノーゲン活性化因子(配列番号23)
(iii)天然ActRIIAリーダー配列:MGAAAKLAFAVFLISCSSGA(配列番号143)。
その間に最小限のリンカーを有する、ヒトまたはマウスのFcドメインに融合しているヒトActRIIBの細胞外ドメインを有する、可溶性ActRIIB融合タンパク質を構築した。構築物は、hActRIIB−hFcおよびhActRIIB−mFcとそれぞれ呼ぶ。
アクチビンおよびTGFβアンタゴニストの抗腫瘍活性
hActRIIA−mFc、hActRIIB−mFc、およびhTβRII−mFc融合タンパク質の強力な抗腫瘍活性を同系マウスの白血病モデルにおいて調査した。8週齢のBALB/cマウスを無作為に処置に割り当て(1群当たりn=10)、がん細胞を投与する2日前に始めて、週に2回、hActRIIA−mFc(10mg/kg)、hActRIIB−mFc(10mg/kg)、hTβRIIlong(23〜184)−mFc(10mg/kg)、またはビヒクル(リン酸緩衝食塩水、PBS、5ml/kg)で腹腔内に処置した。0日目に、各マウスに、PBS(100μL)中に懸濁した1×106個のRL♂1(RL雄1)細胞を皮下接種した。RL雄1は、BALB/c起源のx線に誘導された白血病である(Sato H et al., 1973, J Exp Med 138:593-606)。マウスに接種した後に、体重および腫瘍体積を週に2回測定した。カリパスで得た2次元の測定値から腫瘍体積を計算した:腫瘍体積(mm3で)=(L×W×W)/2(式中、LおよびWは、それぞれ、腫瘍長および幅(mmで)である)。完全な腫瘍退縮と無腫瘍生存は両方、Teicher BA (ed) Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials, and Approval; Humana Press, 1997によって定義された。地域のIACUC規制では、生存分析に使用されるエンドポイントは、2000mm3より大きい腫瘍体積、20%を超える体重の損失、または手足の麻痺であった。異なる群の生存曲線を生存期間中央値および対数順位(マンテル−コックス)検定によって比較した。
アクチビンとTGFβアンタゴニストの併用療法の抗腫瘍活性
実施例9で記載したのと同じマウス白血病モデルを使用して、次いで、hActRIIB−hFc抗腫瘍活性が、TGFβアンタゴニストと組み合わせることによって強化され得るかどうかを調査した。この組合せの研究では、汎特異的TGFβ抗体(高い親和性でTGFβ1、TGFβ2、およびTGFβ3に結合するもの)をTGFβアンタゴニストとして使用した。
本明細書において言及されたすべての刊行物および特許は、各個の刊行物または特許が、参照により本明細書に組み込まれると具体的かつ個々に示されている場合のように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (105)
- アクチビンアンタゴニストドメイン、TGFβアンタゴニストドメイン、および免疫チェックポイントアンタゴニストドメインから選択される2つまたはそれより多くのドメインを含む融合タンパク質。
- アクチビンアンタゴニストドメインおよびTGFβアンタゴニストドメインを含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- アクチビンアンタゴニストドメインおよび免疫チェックポイントアンタゴニストドメインを含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- TGFβアンタゴニストドメインおよび免疫チェックポイントアンタゴニストドメインを含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- アクチビンアンタゴニストドメイン、TGFβアンタゴニストドメイン、および免疫チェックポイントアンタゴニストドメインを含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 前記アクチビンアンタゴニストドメイン、TGFβアンタゴニストドメイン、および/または免疫チェックポイントアンタゴニストドメインに対して異種であるポリペプチドドメインをさらに含む、任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質。
- リンカードメインをさらに含む、任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質。
- 前記融合タンパク質の前記ドメインが、
a.A−X−T;
b.A−X−I;
c.T−X−I;
d.A−X−H−X−T;
e.A−X−H−X−I;
f.I−X−H−X−T;
g.A−X−T−X−I;
h.T−X−A−X−I;
i.A−X−I−X−T;
j.A−X−T−H−X−I;
k.T−X−A−H−X−I;
l.A−X−I−H−X−T;
m.A−X−H−T−X−I;
n.T−X−H−A−X−I;および
o.A−X−H−I−X−T
(式中、(i)「A」は、アクチビンアンタゴニストドメインに相当し;(ii)「T」は、TGFβアンタゴニストドメインに相当し;(iii)「I」は、免疫チェックポイントアンタゴニストドメインに相当し;(iv)「H」は、前記アクチビンアンタゴニストドメイン、TGFβアンタゴニストドメイン、および免疫チェックポイントアンタゴニストドメインに対して異種であるポリペプチドドメインに相当し;(v)「X」は、必要に応じたリンカードメインに相当し;前記ドメインの配置が、N末端からC末端か、またはC末端からN末端である)
からなる群から選択される順序で配置されている、任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質。 - 先行する請求項のいずれかに記載の融合タンパク質を含むホモ二量体。
- アクチビンアンタゴニストドメイン、TGFβアンタゴニストドメイン、および免疫チェックポイントアンタゴニストドメインから選択される2つまたはそれより多くのポリペプチドドメインを含むヘテロ二量体。
- a.A−X−T;
b.A−X−I;
c.T−X−I;
d.A−X−H−X−T;
e.A−X−H−X−I;
f.I−X−H−X−T;
g.A−X−T−X−I;
h.T−X−A−X−I;
i.A−X−I−X−T;
j.A−X−T−H−X−I;
k.T−X−A−H−X−I;
l.A−X−I−H−X−T;
m.A−X−H−T−X−I;
n.T−X−H−A−X−I;および
o.A−X−H−I−X−T
(式中、(i)「A」は、アクチビンアンタゴニストドメインに相当し;(ii)「T」は、TGFβアンタゴニストドメインに相当し;(iii)「I」は、免疫チェックポイントアンタゴニストドメインに相当し;(iv)「H」は、前記アクチビンアンタゴニストドメイン、TGFβアンタゴニストドメイン、および免疫チェックポイントアンタゴニストドメインに対して異種であるポリペプチドドメインに相当し;(v)「X」は、必要に応じたリンカードメインに相当し;前記ドメインの配列が、N末端からC末端かまたはC末端からN末端である)
から選択される2つのポリペプチドを含む、請求項10に記載のヘテロ二量体。 - a.免疫チェックポイントアンタゴニストドメインおよびTGFβアンタゴニストドメインを含む第1のポリペプチド;ならびに
b.アクチビンアンタゴニストドメインを含む第2のポリペプチド
を含むヘテロ二量体。 - 前記第2のポリペプチドが、免疫チェックポイントアンタゴニストドメインをさらに含む、請求項12に記載のヘテロ二量体。
- a.TGFβアンタゴニストドメインおよびアクチビンアンタゴニストドメインを含む第1のポリペプチド;ならびに
b.免疫チェックポイントアンタゴニストドメインを含む第2のポリペプチド
を含むヘテロ二量体。 - 前記第2のポリペプチドが、TGFβアンタゴニストドメインをさらに含む、請求項14に記載のヘテロ二量体。
- 前記第2のポリペプチドが、アクチビンアンタゴニストドメインをさらに含む、請求項14に記載のヘテロ二量体。
- 前記アクチビンアンタゴニストドメイン、TGFβアンタゴニストドメイン、および/または免疫チェックポイントアンタゴニストドメインに対して異種である1つまたは複数のポリペプチドドメインをさらに含む、請求項12から16のいずれか一項に記載のヘテロ二量体。
- 1つまたは複数のリンカードメインをさらに含む、任意の先行する請求項に記載のヘテロ二量体。
- 前記アクチビンアンタゴニストドメインが、ActRIIAポリペプチドである、任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記ActRIIAポリペプチドが、
a.配列番号110の21〜30位のいずれか1つで開始し、配列番号110の110〜135位のいずれか1つで終了する配列に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b.配列番号110の21位で開始し、配列番号110の135位で終了する配列に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c.配列番号110の30位で開始し、配列番号110の110位で終了する配列に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
d.配列番号111に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
e.配列番号112に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択される、請求項19に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。 - ActRIIBポリペプチドが、アクチビンに結合する、請求項19または20に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記ActRIIBポリペプチドが、アクチビンAに結合する、請求項21に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記ActRIIBポリペプチドが、アクチビンBに結合する、請求項21または22に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記ActRIIBポリペプチドが、GDF8および/またはGDF11にさらに結合する、請求項21から24のいずれか一項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記ActRIIBポリペプチドが、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定した場合、アクチビンAおよび/またはアクチビンBのシグナル伝達を阻害する、請求項21から24のいずれか一項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記ActRIIBポリペプチドが、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定した場合、GDF8および/またはGDF11のシグナル伝達をさらに阻害する、請求項25に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記アクチビンアンタゴニストドメインが、ActRIIBポリペプチドである、任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記ActRIIBポリペプチドが、
a.配列番号50の20〜29位のいずれか1つで開始し、配列番号50の109〜134位のいずれか1つで終了する配列に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b.配列番号50の20位で開始し、配列番号50の134位で終了する配列に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c.配列番号50の29位で開始し、配列番号50の109位で終了する配列に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
d.配列番号51に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
e.配列番号52に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
f.配列番号54に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
g.配列番号55に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択される、請求項27に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。 - 前記ActRIIBポリペプチドが、アクチビンに結合する、請求項27または28に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記ActRIIBポリペプチドが、アクチビンAに結合する、請求項29に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記ActRIIBポリペプチドが、アクチビンBに結合する、請求項29または30に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記ActRIIBポリペプチドが、GDF8および/またはGDF11にさらに結合する、請求項29から31のいずれか一項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記ActRIIBポリペプチドが、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定した場合、アクチビンAおよび/またはアクチビンBのシグナル伝達を阻害する、請求項27から32のいずれか一項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記ActRIIBポリペプチドが、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定した場合、GDF8および/またはGDF11のシグナル伝達をさらに阻害する、請求項33に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記アクチビンアンタゴニストドメインが、アクチビンに結合する抗体またはその抗原結合断片である、任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、アクチビンAに結合する、請求項35に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、アクチビンBに結合する、請求項35または請求項36に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記抗体が、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定した場合、アクチビンAおよび/またはアクチビンBのシグナル伝達を阻害する、請求項35から37のいずれか一項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記アクチビンアンタゴニストドメインが、ActRII受容体に結合する抗体またはその抗原結合断片である、任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、ActRIIAに結合する、請求項39に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、ActRIIBに結合する、請求項39または40に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定した場合、アクチビン−ActRIIAおよび/またはアクチビン−ActRIIBのシグナル伝達を阻害する、請求項39から41のいずれか一項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、ビマグルマブまたはその抗原結合断片である、請求項39に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記TGFβアンタゴニストドメインが、TβRIIポリペプチドである、任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記TβRIIポリペプチドが、
a.配列番号1の23〜35位のいずれか1つで開始し、配列番号1の153〜159位のいずれか1つで終了する配列に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b.配列番号1の23位で開始し、配列番号1の159位で終了する配列に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c.配列番号1の35位で開始し、配列番号1の153位で終了する配列に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
d.配列番号2の23〜60位のいずれか1つで開始し、配列番号2の178〜184位のいずれか1つで終了する配列に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
e.配列番号2の23位で開始し、配列番号2の184位で終了する配列に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
f.配列番号2の60位で開始し、配列番号2の178位で終了する配列に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
g.配列番号18に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
h.配列番号27に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
i.配列番号20に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;ならびに
j.配列番号28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38;および39のいずれか1つに対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択される、請求項44に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。 - 前記ポリペプチドが、TGFβに結合する、請求項44または45に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記ポリペプチドが、TGFβ1に結合する、請求項46に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記ポリペプチドが、TGFβ3に結合する、請求項46または47に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記ポリペプチドが、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定した場合、TGFβ1および/またはTGFβ3のシグナル伝達を阻害する、請求項46から48のいずれか一項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記TGFβアンタゴニストドメインが、ベータグリカンポリペプチドである、任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記ベータグリカンポリペプチドが、
a.配列番号120の21〜28位のいずれか1つで開始し、配列番号120の381〜787位のいずれか1つで終了する配列に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b.配列番号120の21位で開始し、配列番号120の787位で終了する配列に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c.配列番号120の28位で開始し、配列番号120の381位で終了する配列に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
d.配列番号121に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
e.配列番号125に対して少なくとも75%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択される、請求項50に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。 - 前記ポリペプチドが、TGFβに結合する、請求項50または51に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記ポリペプチドが、TGFβ1に結合する、請求項52に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記ポリペプチドが、TGFβ2に結合する、請求項51または52に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記ポリペプチドが、TGFβ3に結合する、請求項51から54のいずれか一項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記ポリペプチドが、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定した場合、TGFβ1、TGFβ2、および/またはTGFβ3のシグナル伝達を阻害する、請求項50から55のいずれか一項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記TGFβアンタゴニストドメインが、TGFβに結合する抗体またはその抗原結合断片である、任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、TGFβ1に結合する、請求項57に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、TGFβ2に結合する、請求項57または請求項58に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、TGFβ3に結合する、請求項57から59のいずれか一項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、抗体:フレソリムマブ、メテリムマブ、Lily21D1、LilyDM4、XOMA089、およびXOMA681、またはその抗原結合断片から選択される、請求項57に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記抗体が、レポーター遺伝子アッセイを使用して決定した場合、TGFβ1、TGFβ2、および/またはTGFβ3のシグナル伝達を阻害する、請求項57から61のいずれか一項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 異種の部分が、相互作用対の第1または第2のメンバーを含む、任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記異種の部分が、ヘテロ二量体形成を促進する1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、請求項63に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記異種の部分が、免疫グロブリンFcドメインである、任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記免疫グロブリンFcドメインが、ヒト免疫グロブリンFcドメインである、請求項65に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記免疫グロブリンFcドメインが、免疫グロブリンG1Fcドメインである、請求項65または66に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記リンカーが、10〜25アミノ酸長の間である、任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記リンカーが、
a.(GGGGS)n(式中、n=≧2);
b.(GGGGS)n(式中、n=≧3);
c.(GGGGS)n(式中、n=≧4);および
d.配列番号4〜7、19、21、25、26、40、および63〜67のうちいずれか1つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列を含む、任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。 - 前記リンカーが、(GGGGS)n(式中、n≠≧5)を含む、請求項69に記載のヘテロ多量体。
- 前記リンカーが、(GGGGS)n(式中、n≠≧5)を含む、請求項69に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、および脂質部分にコンジュゲートしたアミノ酸から選択される1つまたは複数の改変されたアミノ酸残基を含む、任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- グリコシル化されている、請求項65に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- CHO細胞における前記ポリペプチドの発現のグリコシル化パターン特性を有する、請求項73に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 単離されている、任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 組換え体である、任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記免疫チェックポイントアンタゴニストドメインが、PD−1、PD−L1、CTLA4、BTLA、LAG3、TIM3、LAIR1、B7−DC、HVEM、TIM4、B7−H3、および/またはB7−H4の1つまたは複数を阻害する、任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記免疫チェックポイントアンタゴニストドメインが、PD−1を阻害する、請求項77に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記免疫チェックポイントアンタゴニストドメインが、PD−L1を阻害する、請求項77に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記免疫チェックポイントアンタゴニストドメインが、CTLA−4を阻害する、請求項77に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記免疫チェックポイントアンタゴニストドメインが、PD−1、PD−L1、CTLA4、BTLA、LAG3、TIM3、LAIR1、B7−DC、HVEM、TIM4、B7−H3、および/またはB7−H4の1つまたは複数に結合する抗体またはその抗原結合断片である、任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記免疫チェックポイントアンタゴニストドメインが、PD−1に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項81に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記免疫チェックポイントアンタゴニストドメインが、PD−L1に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項81に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記免疫チェックポイントアンタゴニストドメインが、CTLA4に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項81に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 前記免疫チェックポイントアンタゴニストドメインが、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマズ、アテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブから選択される抗体、またはその抗原結合断片である、任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体。
- 任意の先行する請求項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬調製物。
- いずれかの先行する請求項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体に対するコード配列を含む単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項87に記載のポリヌクレオチドに作動可能に連結したプロモーター配列を含む組換えポリヌクレオチド。
- 請求項87または88に記載のポリヌクレオチドを含む細胞。
- CHO細胞である、請求項89に記載の細胞。
- 請求項88または88に記載のポリヌクレオチドの発現に適切な条件下で細胞を培養するステップを含む、アクチビンアンタゴニストドメイン、TGFβアンタゴニストドメインから選択される2つまたはそれより多くのドメインを含む融合タンパク質、ホモ二量体またはヘテロ二量体を作製する方法。
- がん、腫瘍、前腫瘍性障害、過剰増殖性障害、または異形成障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に請求項1から86のいずれか一項に記載の融合タンパク質、ホモ二量体、ヘテロ二量体または医薬調製物のうちの1つまたは複数の有効量を投与するステップを含む、方法。
- 前記がん、腫瘍、前腫瘍性障害、過剰増殖性障害、または異形成障害が、リンパ系または骨髄系の造血器腫瘍、線維肉腫または横紋筋肉腫などの間葉起源の腫瘍、黒色腫、眼球内黒色腫、非黒色腫皮膚がん、奇形癌腫、神経芽腫、神経膠腫、脳幹神経膠腫、視覚路および視床下部の神経膠腫、乏突起神経膠腫、腺癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、癌腫、非小細胞肺癌、肝細胞腫、肝細胞癌、子宮内膜がんまたは子宮癌、唾液腺癌、分化甲状腺癌、肺の癌腫、陰茎癌、副腎皮質癌、内分泌膵島細胞癌、結腸癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肛門癌、胆管癌、絨毛癌、胚性癌腫、上皮細胞癌、リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、成人非ホジキンリンパ腫、AIDS関連リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、T細胞リンパ腫、セミノーマ、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、肉腫、ユーイング肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織肉腫、カポジ肉腫、骨/悪性線維肉腫、骨肉腫/悪性線維性組織球腫、サルコイドーシス肉腫、子宮肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性(myeloid)白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性(myelogenous)白血病、ヘアリー細胞白血病、骨髄性(myelogenous)白血病、骨髄性(myeloid)白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性骨髄球性白血病、白血病 骨肉腫、多発性骨髄腫、リンパ系腫瘍、扁平上皮癌(squamous cell cancer)、扁平上皮癌(epithelial squamous cell cancer)、腹膜の扁平上皮癌、頚部扁平上皮癌、転移性頚部扁平上皮癌、転移性頚部扁平上皮癌、潜在性転移性頚部扁平上皮癌、ウィルムス腫瘍、星状細胞腫、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肝細胞がん、胃(gastric)または胃(stomach)がん、胃腸がん、消化管カルチノイド腫瘍、膵臓がん、外分泌膵臓がん、膵島細胞膵臓がん、子宮頸がん、子宮頸部異形成、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、肝臓がん、神経内分泌腫瘍、甲状腺髄様癌、副甲状腺がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、腎臓または腎がん、前立腺がん、外陰がん、頭頚部がん、AIDS関連悪性腫瘍、肛門がん、星状細胞腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、胆管がん、肝外胆管がん、骨がん、骨の線維性骨異形成症、脳腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、ホジキン病、髄芽腫、松果体腫瘍、松果体腫、テント上神経外胚葉性腫瘍(supratentorial neuroectodermal tumor)、上衣腫、上皮がん、上皮性異形成、粘膜上皮異形成、食道がん、食道異形成、眼のがん、ゴーシェ病、胆嚢がん、妊娠性絨毛腫瘍、絨毛性腫瘍、高ガンマグロブリン血症、下咽頭がん、腸がん、腸ポリープまたは腺腫、小腸がん、大腸がん、喉頭がん、口唇または口腔がん、リンパ増殖性障害、マクログロブリン血症、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、中皮腫、悪性胸腺腫、胸腺腫、転移性潜在性形質細胞腫瘍、骨髄異形成症候群、骨増殖性障害、鼻腔または副鼻腔がん、上咽頭がん、中咽頭がん、パラプロテイン血症、陰茎がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、網膜芽細胞腫、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、精巣がん、尿道がん、子宮がん、腟がん、無汗性外胚葉異形成、前後異形成、窒息性胸郭異形成、心房指異形成(atriodigital dysplasia)、気管支肺異形成、大脳異形成、軟骨外胚葉異形成、鎖骨頭蓋異形成、先天性外胚葉異形成、頭蓋骨幹異形成、頭蓋手根足根骨異形成、頭蓋骨幹端異形成、象牙質異形成、骨幹異形成、外胚葉異形成、エナメル質異形成、脳眼異形成、骨端半肢形成異常、多発性骨端異形成、点状骨端異形成、顔面指趾生殖器異形成、家族性線維性顎異形成、家族性白色襞性異形成、線維筋性異形成、開花性骨異形成(florid osseous dysplasia)、遺伝性腎−網膜異形成、発汗性外胚葉異形成、発汗減少性外胚葉異形成(hypohidrotic ectodermal dysplasia)、リンパ性減少性胸腺異形成(lymphopenic thymic dysplasia)、乳腺異形成、下顎顔面異形成(mandibulofacial dysplasia)、骨幹端異形成(metaphysial dysplasia)、Mondini異形成、単骨性線維性骨異形成、多発性骨端異形成(multiple epiphysial dysplasia)、眼耳脊椎異形成(oculoauriculovertebral dysplasia)、眼歯指異形成、眼脊椎異形成(oculovertebral dysplasia)、歯牙異形成(odontogenic dysplasia)、眼下顎異形成(opthalmomandibulomelic dysplasia)、根尖性セメント質異形成(periapical cemental dysplasia)、多骨性線維性骨異形成、偽軟骨発育不全脊椎骨端異形成(pseudoachondroplastic spondyloepiphysial dysplasia)、網膜異形成、中隔視神経異形成、脊椎骨端異形成(spondyloepiphysial dysplasia)、心室橈骨異形成(ventriculoradial dysplasia)、良性の繁殖異常(dysproliferative)障害(例えば、良性腫瘍、線維嚢胞性状態、組織肥大化、および)、白斑症、角化症、ボーエン病、農夫皮膚、日光口唇炎(solar cheilitis)、日光角化症、重鎖病、滑膜腫、頭蓋咽頭腫、血管芽腫(emangioblastoma)、聴神経腫瘍、ならびに髄膜腫からなる群から選択される、請求項92に記載の方法。
- 前記がん、腫瘍、前腫瘍性障害、過剰増殖性障害、または異形成障害を処置するための1つまたは複数の追加の活性薬剤または支持療法の投与をさらに含む、請求項92または93に記載の方法。
- 前記追加の活性薬剤または支持療法が、免疫チェックポイントアンタゴニストであり、前記免疫チェックポイントアンタゴニストが、ポリペプチド、抗体もしくはその抗原結合断片、低分子、および/またはポリヌクレオチドから選択される、請求項94に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイントアンタゴニストが、PD−1、PD−L1、CTLA4、BTLA、LAG3、TIM3、LAIR1、B7−DC、HVEM、TIM4、B7−H3、および/またはB7−H4の1つまたは複数に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項95に記載の方法。
- 前記抗体が、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブ、またはその抗原結合断片である、請求項96に記載の方法。
- 前記追加の活性薬剤または支持療法が、アクチビンアンタゴニストであり、前記アクチビンアンタゴニストが、ポリペプチド、抗体もしくはその抗原結合断片、低分子、および/またはポリヌクレオチドから選択される、請求項95から97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アクチビンアンタゴニストが、任意の先行する請求項に記載のActRIIポリペプチドである、請求項98に記載の方法。
- 前記アクチビンアンタゴニストが、任意の先行する請求項に記載のActRII抗体である、請求項98に記載の方法。
- 前記アクチビンアンタゴニストが、任意の先行する請求項に記載のアクチビン抗体である、請求項98に記載の方法。
- 前記追加の活性薬剤または支持療法が、TGFβアンタゴニストであり、前記TGFβアンタゴニストが、ポリペプチド、抗体もしくはその抗原結合断片、低分子、および/またはポリヌクレオチドから選択される、請求項94から101のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TGFβアンタゴニストが、任意の先行する請求項に記載のTβRIIポリペプチドである、請求項102に記載の方法。
- 前記TGFβアンタゴニストが、任意の先行する請求項に記載のTGFβ抗体である、請求項102に記載の方法。
- 前記TGFβアンタゴニストが、任意の先行する請求項に記載のベータグリカンポリペプチドである、請求項102に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862685747P | 2018-06-15 | 2018-06-15 | |
US62/685,747 | 2018-06-15 | ||
PCT/US2019/037175 WO2019241625A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-06-14 | Bi-and tri-functional fusion proteins and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021526835A true JP2021526835A (ja) | 2021-10-11 |
JPWO2019241625A5 JPWO2019241625A5 (ja) | 2022-06-22 |
Family
ID=68843191
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020569168A Pending JP2021526835A (ja) | 2018-06-15 | 2019-06-14 | 二機能性および三機能性融合タンパク質およびその使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220089683A1 (ja) |
EP (1) | EP3807308A4 (ja) |
JP (1) | JP2021526835A (ja) |
AU (1) | AU2019285299A1 (ja) |
CA (1) | CA3103427A1 (ja) |
WO (1) | WO2019241625A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2019262139A1 (en) * | 2018-05-03 | 2020-11-26 | Acceleron Pharma Inc. | Multispecific binders of TGFβ-superfamily ligands and uses thereof |
CN112225821B (zh) * | 2020-10-21 | 2021-05-21 | 徐州医科大学 | 一种具有抗肿瘤作用的多肽及其应用 |
WO2022105751A1 (zh) * | 2020-11-19 | 2022-05-27 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | TGFβRII融合蛋白以及其用途 |
CA3230292A1 (en) * | 2021-08-27 | 2023-03-02 | Theranotics Co., Ltd. | Bispecific molecule specifically binding to b7-h3 and tgfb and uses thereof |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005028517A2 (en) * | 2003-05-09 | 2005-03-31 | The General Hospital Corporation | SOLUBLE TGF-β TYPE III RECEPTOR FUSION PROTEINS |
JP2013521311A (ja) * | 2010-03-05 | 2013-06-10 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 標的免疫調節抗体および融合タンパク質に基づく組成物および方法 |
WO2017147182A1 (en) * | 2016-02-22 | 2017-08-31 | Acceleron Pharma Inc. | Actrii antagonists for use in increasing immune activity |
WO2018009624A1 (en) * | 2016-07-07 | 2018-01-11 | Acceleron Pharma Inc. | Tgf-beta superfamily heteromultimers and uses thereof |
JP2018513147A (ja) * | 2015-04-06 | 2018-05-24 | アクセルロン ファーマ, インコーポレイテッド | Tgfベータスーパーファミリーi型およびii型受容体ヘテロ多量体およびその使用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017139564A1 (en) * | 2016-02-11 | 2017-08-17 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for targeting activin signaling to treat cancer |
CN110036025B (zh) * | 2016-10-05 | 2024-03-22 | 阿塞勒隆制药公司 | 变体ActRIIB蛋白及其用途 |
JP7246617B2 (ja) * | 2017-02-01 | 2023-03-28 | アクセルロン ファーマ インコーポレイテッド | 免疫活性の増加における使用のためのTGFβおよびACTRIIアンタゴニスト |
-
2019
- 2019-06-14 JP JP2020569168A patent/JP2021526835A/ja active Pending
- 2019-06-14 CA CA3103427A patent/CA3103427A1/en active Pending
- 2019-06-14 WO PCT/US2019/037175 patent/WO2019241625A1/en active Application Filing
- 2019-06-14 EP EP19819472.2A patent/EP3807308A4/en not_active Withdrawn
- 2019-06-14 AU AU2019285299A patent/AU2019285299A1/en not_active Abandoned
- 2019-06-14 US US17/252,525 patent/US20220089683A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005028517A2 (en) * | 2003-05-09 | 2005-03-31 | The General Hospital Corporation | SOLUBLE TGF-β TYPE III RECEPTOR FUSION PROTEINS |
JP2013521311A (ja) * | 2010-03-05 | 2013-06-10 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 標的免疫調節抗体および融合タンパク質に基づく組成物および方法 |
JP2018513147A (ja) * | 2015-04-06 | 2018-05-24 | アクセルロン ファーマ, インコーポレイテッド | Tgfベータスーパーファミリーi型およびii型受容体ヘテロ多量体およびその使用 |
WO2017147182A1 (en) * | 2016-02-22 | 2017-08-31 | Acceleron Pharma Inc. | Actrii antagonists for use in increasing immune activity |
WO2018009624A1 (en) * | 2016-07-07 | 2018-01-11 | Acceleron Pharma Inc. | Tgf-beta superfamily heteromultimers and uses thereof |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
RAVI, R. ET AL.: "Bifunctional immune checkpoint-targeted antibody-ligand traps thatsimultaneously disable TGFβ enhan", NATURE COMMUNICATIONS, vol. 9(1), JPN6023018561, 21 February 2018 (2018-02-21), pages 741, ISSN: 0005052547 * |
YAN LAN ET AL.: "Enhanced preclinical antitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targe", SCI. TRANSL. MED., vol. 10, JPN6023018560, 17 January 2018 (2018-01-17), pages 5488, ISSN: 0005052548 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2019285299A1 (en) | 2020-12-03 |
US20220089683A1 (en) | 2022-03-24 |
EP3807308A1 (en) | 2021-04-21 |
CA3103427A1 (en) | 2019-12-19 |
WO2019241625A9 (en) | 2020-07-02 |
WO2019241625A1 (en) | 2019-12-19 |
EP3807308A4 (en) | 2022-03-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7055636B2 (ja) | ALK7:ActRIIBヘテロ多量体およびその使用 | |
JP7058606B2 (ja) | 増加した免疫活性において使用するためのactriiアンタゴニスト | |
JP7055637B2 (ja) | ALK4:ActRIIBヘテロ多量体およびその使用 | |
US20210388104A1 (en) | Methods and compositions for modulating angiogenesis and pericyte composition | |
US9452197B2 (en) | Antagonists of BMP9, BMP10, ALK1 and other ALK1 ligands, and uses thereof | |
JP2021526835A (ja) | 二機能性および三機能性融合タンパク質およびその使用 | |
JP7246617B2 (ja) | 免疫活性の増加における使用のためのTGFβおよびACTRIIアンタゴニスト | |
CA2668411A1 (en) | Alk1 receptor and ligand antagonists and uses thereof | |
JP2019529509A (ja) | 腎臓疾患を治療するための組成物および方法 | |
CA2724525A1 (en) | Antagonists of bmp9, bmp10, alk1 and other alk1 ligands, and uses thereof | |
US20220017600A1 (en) | Methods and compositions for modulating angiogenesis and pericyte composition | |
AU2018279010B2 (en) | ALK1 receptor and ligand antagonists and uses thereof | |
AU2014200003A1 (en) | ALK1 receptor and ligand antagonists and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220614 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220614 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20230221 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20230330 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230428 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230509 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20231205 |