JP2019529509A - 腎臓疾患を治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全内容が参照により全体で本明細書中に組み入れられる、2016年10月5日出願の米国特許仮出願第62/404,603号の利益を主張する。
99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含み得るが、このとき、ActRIIBポリペプチドは、配列番号1に関して79位に酸性アミノ酸を含む。さらにまた他の実施形態では、ActRIIBポリペプチドは、配列番号197のアミノ酸配列に対して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含み得る。さらにまた他の実施形態では、ActRIIBポリペプチドは、配列番号198のアミノ酸配列に対して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含み得る。さらにまた他の実施形態では、ActRIIBポリペプチドは、配列番号199のアミノ酸配列に対して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含み得る。さらにまた他の実施形態では、ActRIIBポリペプチドは、配列番号201のアミノ酸配列に対して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含み得る。一部の実施形態では、ActRIIBポリペプチドは、配列番号201のアミノ酸配列に対して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含み得るが、このとき、ActRIIBポリペプチドは、配列番号1に関して79位に酸性アミノ酸を含む。
I. I型-II型ヘテロ二量体:ALK4:ActRIIB;ALK4:ActRIIA;ALK4:BMPRII;ALK4:MISRII;ALK5:ActRIIB;ALK5:ActRIIA;ALK5:BMPRII;ALK5:MISRII;ALK7:ActRIIB;ALK7:ActRIIA;ALK7:BMPRII;ALK7:MISRII;ALK1:ActRIIB;ALK1:ActRIIA
ALK4:ALK4;ALK5:ALK5;ALK7:ALK7;ActRIIA:ActRIIA;ActRIIB:ActRIIB;クリプト:クリプト;クリプティック1B:クリプティック1B;クリプティック-クリプティック
リガンド(例えば、アクチビンA、B、C、およびE;GDF8;GDF11;GDF3;GDF1;およびノーダル)の阻害剤(例えば、抗体、小分子、RNA干渉、等)
I型受容体(例えば、ALK4、ALK5、およびALK7)の阻害剤(例えば、抗体、小分子、RNA干渉、等)
II型受容体(例えば、ActRIIAおよびActRIIB)の阻害剤(例えば、抗体、小分子、RNA干渉、等)
Smadタンパク質(例えば、Smad2およびSmad3)の阻害剤(例えば、抗体、小分子、RNA干渉、等)
天然型リガンドトラップ(1種以上のアクチビン/GDFタンパク質に結合する、天然に存在するタンパク質)(例えば、WFIKKN1、WFIKKN2、FST、FLRG、Dan関連タンパク質であるCerberusおよびCoco、レフティA、レフティB、WFIKKN1およびWFIKKN2)。
TGF-βスーパーファミリーは、TGF-β、アクチビン、ノーダル、骨形成タンパク質(BMP)、増殖および分化因子(GDF)および抗ミュラー管ホルモン(AMH)をはじめとする30種類を超える分泌型因子を含む(Weiss et al. (2013) Developmental Biology, 2(1): 47-63)。脊椎動物および無脊椎動物の両方で見出されるこのスーパーファミリーのメンバーは、広範な組織で遍在的に発現され、動物の一生を通して発生の最も早い段階で機能する。実際に、TGF-βスーパーファミリータンパク質は、幹細胞自己再生、原腸形成、分化、臓器形態形成、および成体組織ホメオスタシスの重要な仲介因子である。この偏在的な活性と合致して、異常なTGF-βスーパーファミリーシグナル伝達は、広範囲のヒト病理と関連付けられる。
本明細書に開示されている数値範囲は、その範囲を定める数を含む。
特定の態様では、本明細書中に開示される方法および使用に従って用いられる対象であるアクチビンおよび/またはGDFアンタゴニストは、ActRIIポリペプチド(例えば、ActRIIAまたはActRIIBポリペプチド)、その変異体、または少なくとも1種のActRIIポリペプチドを含むタンパク質複合体(例えば、2個のActRIIポリペプチドを含むホモ二量体または1個のActRIIポリペプチドおよび異種ポリペプチド(例えば、ALK4)を含むヘテロ二量体)である。本明細書中で用いる場合、用語「ActRII」とは、II型アクチビン受容体のファミリーを意味する。このファミリーは、IIA型アクチビン受容体(ActRIIA)およびIIB型アクチビン受容体(ActRIIB)を含む。ActRIIポリペプチド、またはActRIIポリペプチドを含むタンパク質複合体は、例えば、1種以上のActRII結合性リガンド(例えば、アクチビン、GDF8、GDF11、GDF3、GDF1およびノーダル)、ActRII受容体(例えば、ActRIIAおよびActRIIB)、ActRII関連I型受容体(例えば、ALK4、ALK5、ALK7、等)および/またはActRII関連共受容体(例えば、クリプト、クリプティック、クリプティック1B、等)を阻害することができる。一部の実施形態では、シグナル伝達(Smadシグナル伝達)を阻害するActRIIポリペプチド、またはActRIIポリペプチドを含むタンパク質複合体の能力は、例えば、本明細書中に記載されるものをはじめとする細胞ベースのアッセイで決定される。ActRIIポリペプチド、またはActRIIポリペプチドを含むタンパク質複合体は、単独で、または1種以上の追加の補助的療法または活性薬剤と組み合わせて、腎臓疾患または腎臓疾患の1種以上の合併症を治療、予防、またはその進行速度および/もしくは重症度を低減するために用いることができる。
ヒトActRIIA前駆体タンパク質配列が、配列番号9または10に表わされる。
C末端「テイル」が欠失された細胞外ドメイン(Δ15配列)を有する配列が、配列番号12に表わされる。
プロセシングされた細胞外ALK5ポリペプチド配列(アイソフォーム2)は配列番号68に表わされ、これは配列番号69の核酸配列によりコードされ得る。
より示される。プロセシングされたALK7ポリペプチド(アイソフォーム4)のアミノ酸配列は配列番号84に表わされる。ALK7アイソフォーム3と同様に、アイソフォーム4は膜貫通ドメインを欠損しており、したがって、その全体が可溶性であると提案されている(Roberts et al., 2003, Biol Reprod 68:1719-1726)。プロセシングされたALK7ポリペプチド(アイソフォーム4)の核酸配列は配列番号85に表わされる。
ロマルチマーは、配列番号70のアミノ酸21〜92に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である少なくとも1個のALK7ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、本開示のヘテロマルチマーは、配列番号70のアミノ酸21〜113に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である少なくとも1個のALK7ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、本開示のヘテロマルチマーは、配列番号70のアミノ酸28〜92に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である少なくとも1個のALK7ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、本開示のヘテロマルチマーは、配列番号70のアミノ酸28〜113に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である少なくとも1個のALK7ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、本開示のヘテロマルチマーは、配列番号74のアミノ酸1〜13(例えば、アミノ酸残基1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、または13)のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号74のアミノ酸42〜63(例えば、アミノ酸残基42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、または63)のうちのいずれか1箇所で終止するポリペプチドに対して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である、少なくとも1個のALK7ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、本開示のヘテロマルチマーは、配列番号74のアミノ酸1〜42に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である少なくとも1個のALK7ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、本開示のヘテロマルチマーは、配列番号74のアミノ酸1〜63に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である少なくとも1個のALK7ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、本開示のヘテロマルチマーは、配列番号74のアミノ酸13〜42に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である少なくとも1個のALK7ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、本開示のヘテロマルチマーは、配列番号74のアミノ酸13〜63に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である少なくとも1個のALK7ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、本開示のヘテロマルチマーは、配列番号78のアミノ酸21〜28(例えば、アミノ酸残基21、22、23、24、25、26、27、または28)のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号78のアミノ酸411〜413(例えば、アミノ酸残基411、412、または413)のうちのいずれか1箇所で終止するポリペプチドに対して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である、少なくとも1個のALK7ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、本開示のヘテロマルチマーは、配列番号78のアミノ酸21〜411に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である少なくとも1個のALK7ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、本開示のヘテロマルチマーは、配列番号78のアミノ酸21〜413に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である少なくとも1個のALK7ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、本開示のヘテロマルチマーは、配列番号78のアミノ酸28〜411に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である少なくとも1個のALK7ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、本開示のヘテロマルチマーは、配列番号78のアミノ酸28〜413に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である少なくとも1個のALK7ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、本開示のヘテロマルチマーは、配列番号82のアミノ酸21〜28(例えば、アミノ酸残基21、22、23、24、25、26、27、または28)のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号82のアミノ酸334〜336(例えば、アミノ酸残基334、335、または336)のうちのいずれか1箇所で終止するポリペプチドに対して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である、少なくとも1個のALK7ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、本開示のヘテロマルチマーは、配列番号82のアミノ酸21〜334に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である少なくとも1個のALK7ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、本開示のヘテロマルチマーは、配列番号82のアミノ酸21〜336に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である少なくとも1個のALK7ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、本開示のヘテロマルチマーは、配列番号82のアミノ酸28〜334に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である少なくとも1個のALK7ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、本開示のヘテロマルチマーは、配列番号82のアミノ酸28〜336に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である少なくとも1個のALK7ポリペプチドを含む。
特定の実施形態では、本開示は、本明細書中に開示されるTGF-βスーパーファミリーI型受容体、II型受容体、および共受容体(それらの断片、機能的変異体、および融合タンパク質を含む)をコードする単離型および/または組み換え核酸を提供する。例えば、配列番号13は、天然に存在するヒトActRIIA前駆体ポリペプチドをコードし、一方で、配列番号14は、ActRIIAのプロセシングされた細胞外ドメインをコードする。対象である核酸は、一本鎖または二本鎖であり得る。そのような核酸は、DNAまたはRNA分子であり得る。これらの核酸は、例えば、本開示のTGF-βスーパーファミリーヘテロマルチマーを作製するための方法で用いることができる。
特定の態様では、本明細書中に開示される方法および使用に従って用いられる対象であるアクチビンおよび/またはGDFアンタゴニストは、抗体(アクチビンおよび/またはGDFアンタゴニスト抗体)、または抗体の組み合わせである。アクチビンおよび/もしくはGDFアンタゴニスト抗体、または抗体の組み合わせは、例えば、1種以上のActRIIリガンド(例えば、アクチビン(アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンE、アクチビンAB、アクチビンAC、アクチビンAE、アクチビンBC、および/またはアクチビンBEなど)、GDF8、GDF3、GDF1、GDF11、ノーダル、および/またはGDF3)、ActRII受容体(ActRIIAおよび/またはActRIIB)、I型受容体(ALK4、ALK5、および/またはALK7)、および/またはそれらの共受容体(例えば、クリプト、クリプティック、および/またはクリプティック1B)に結合することができる、本明細書中に記載される通り、アクチビンおよび/またはGDFアンタゴニスト抗体は、単独で、または1種以上の補助的療法もしくは活性薬剤と組み合わせて、腎臓疾患を治療するかまたはその進行速度、頻度、および/もしくは重症度を低減させるために、特に、1種以上の腎臓疾患関連合併症(例えば、腎臓組織損傷、線維化、および/または炎症)を治療するか、予防するかまたはその進行速度、頻度、および/もしくは重症度を低減させるために、用いることができる。
F3、GDF1および/またはノーダル)、1種以上のI型受容体および/もしくはII型受容体(例えば、ActRIIA、ActRIIB、ALK4、ALK5、および/またはALK7)および/または1種以上の共受容体(例えば、クリプト、クリプティック、および/またはクリプティック1B)にさらに結合する。一部の実施形態では、GDF8に結合する多重特異的抗体は、アクチビンBには結合しないか、または実質的に結合しない(例えば、1×10-7M超のKDを有してアクチビンBに結合するか、または比較的緩やかな結合性(例えば、約1×10-8Mまたは約1×10-9M)を有する)。一部の実施形態では、本開示は、抗体の組み合わせ、およびその使用に関し、このとき、該抗体の組み合わせは、GDF8抗体および、例えば、1種以上のGDFスーパーファミリーリガンド(例えば、アクチビン(例えば、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンE、アクチビンAB、アクチビンAC、アクチビンBC、アクチビンAE、アクチビンBE)、GDF11、GDF3、GDF1および/またはノーダル)、1種以上のI型受容体および/もしくはII型受容体(例えば、ActRIIA、ActRIIB、ALK4、ALK5、および/またはALK7)および/または1種以上の共受容体(例えば、クリプト、クリプティック、および/またはクリプティック1B)に結合する1種以上の追加の抗体を含む。一部の実施形態では、GDF8抗体を含む抗体の組み合わせは、アクチビンB抗体を含まない。
実施形態では、本開示は、抗体の組み合わせ、およびその使用に関し、このとき、該抗体の組み合わせは、ActRIIA抗体および、例えば、1種以上のGDFリガンド(例えば、GDF11、GDF8、アクチビン(アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンE、アクチビンAB、アクチビンAC、アクチビンBC、アクチビンAE、およびアクチビンBE)、GDF1、GDF3および/またはノーダル)、共受容体(例えば、クリプト、クリプティック、および/またはクリプティック1B)、I型受容体(例えば、ALK4、ALK5、および/またはALK7)、および/または追加のII型受容体(例えば、ActRIIB)に結合する1種以上の追加の抗体を含む。ActRIIAは、ActRIIBに対して類似する配列相同性を有し、したがって、ActRIIAに結合する抗体が、一部の場合には、ActRIIBにも結合し、かつ/またはこれを阻害できることに留意すべきである。一部の実施形態では、ActRIIAに結合する多重特異的抗体は、アクチビンBには結合しないか、または実質的に結合しない(例えば、1×10-7M超のKDを有してアクチビンBに結合するか、または比較的緩やかな結合性(例えば、約1×10-8Mまたは約1×10-9M)を有する)。一部の実施形態では、ActRIIA抗体を含む抗体の組み合わせは、アクチビンB抗体を含まない。
他の態様では、本明細書中に記載される方法および使用に従って用いられる対象であるアクチビンおよび/またはGDFアンタゴニストは、小分子(アクチビンおよび/またはGDF小分子アンタゴニスト)、または小分子アンタゴニストの組み合わせである。GDF小分子アンタゴニスト、または小分子アンタゴニストの組み合わせは、例えば、1種以上のGDFリガンド(例えば、アクチビン(例えば、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンAB、アクチビンC、アクチビンAC、アクチビンBC、アクチビンE、アクチビンAE、および/またはアクチビンBE)、GDF11、GDF8、GDF3、GDF1、および/またはノーダル)、I型受容体(例えば、ALK4、ALK5、および/またはALK7)、II型受容体(例えば、ActRIIBおよび/またはActRIIA)、共受容体(例えば、クリプト、クリプティック、および/またはクリプティック1B)、および/またはSmadポリペプチド(例えば、Smad2および/またはSmad3)を阻害することができる。一部の実施形態では、GDF小分子アンタゴニスト、または小分子アンタゴニストの組み合わせは、例えば、本明細書中に記載されるものなどの細胞ベースのアッセイで決定される場合に、1種以上のGDFリガンドにより媒介されるシグナル伝達を阻害する。本明細書中に記載される通り、GDF小分子アンタゴニストは、単独で、または1種以上の補助的療法もしくは活性薬剤と組み合わせて、腎臓疾患を治療するかまたはその進行速度、頻度、および/もしくは重症度を低減させるために、特に、1種以上の腎臓疾患関連合併症(例えば、腎臓組織損傷、線維化、および/または炎症)を治療するか、予防するかまたはその進行速度、頻度、および/もしくは重症度を低減させるために、用いることができる。
アクチビンAC、アクチビンBC、アクチビンAE、またはアクチビンBE)、GDF11、GDF1、ノーダル、GDF3、および/またはGDF8)、I型受容体(例えば、ALK4、ALK5、および/またはALK7)、II型受容体(例えば、ActRIIAおよび/またはActRIIB)、共受容体(例えば、クリプティック、クリプティック1B、および/またはクリプト)、および/または1種以上の下流のシグナル伝達構成要素(例えば、Smad2およびSmad3などのSmad)の発現(例えば、転写、翻訳、細胞分泌、またはそれらの組み合わせ)を阻害することができる。あるいは、直接的小分子アンタゴニスト、または小分子アンタゴニストの組み合わせは、例えば、1種以上のGDFリガンド(例えば、アクチビン(例えば、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンE、アクチビンAB、アクチビンAC、アクチビンBC、アクチビンAE、またはアクチビンBE)、GDF11、GDF1、ノーダル、GDF3、および/またはGDF8)、I型受容体(例えば、ALK4、ALK5および/またはALK7)、II型受容体(例えば、ActRIIAおよび/またはActRIIB)、共受容体(例えば、クリプティック、クリプティック1B、および/またはクリプト)、および/または1種以上の下流のシグナル伝達構成要素(例えば、Smad2およびSmad3などのSmad)に直接的に結合し、かつ阻害することができる。1種以上の間接的および1種以上の直接的GDF小分子アンタゴニストの組み合わせを、本明細書中に開示される方法に従って用いることができる。
他の態様では、本明細書中に記載される方法および使用に従って用いられる対象であるアクチビンおよび/またはGDFアンタゴニストは、ポリヌクレオチド(アクチビンおよび/またはGDFポリヌクレオチドアンタゴニスト)、またはポリヌクレオチドの組み合わせである。GDFポリヌクレオチドアンタゴニスト、またはポリヌクレオチドアンタゴニストの組み合わせは、例えば、1種以上のGDFリガンド(例えば、アクチビン(例えば、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンE、アクチビンAB、アクチビンAC、アクチビンBC、アクチビンAE、またはアクチビンBE)、GDF11、GDF8、GDF3、GDF1、および/またはノーダル)、I型受容体(例えば、ALK4、ALK5および/またはALK7)、II型受容体(例えば、ActRIIAおよび/またはActRIIB)、共受容体(例えば、クリプティック、クリプティック1B、および/またはクリプト)、および/または1種以上の下流のシグナル伝達構成要素(例えば、Smad2およびSmad3などのSmad)を阻害することができる。一部の実施形態では、GDFポリヌクレオチドアンタゴニスト、またはポリヌクレオチドアンタゴニストの組み合わせは、例えば、本明細書中に記載されるものなどの細胞ベースのアッセイで決定される場合に、1種以上のGDFリガンドにより媒介されるシグナル伝達を阻害する。本明細書中に記載される通り、GDFポリヌクレオチドアンタゴニストは、単独で、または1種以上の補助的療法もしくは活性薬剤と組み合わせて、腎臓疾患を治療するかもしくはその進行速度、頻度、および/または重症度を低減させるために、特に、1種以上の腎臓疾患関連合併症(例えば、腎臓組織損傷、線維化、および/または炎症)を治療するか、予防するかまたはその進行速度、頻度、および/もしくは重症度を低減させるために、用いることができる。
む。結合、分割、解離および増幅のステップを、所望されるだけの多数のサイクルだけ反復して、標的分子に対して高い親和性および特異性を有して結合する核酸リガンドが得られる。
他の態様では、アクチビンおよび/またはGDFアンタゴニストは、フォリスタチンまたはFLRGポリペプチドである。本明細書中に記載される通り、フォリスタチンおよび/またはFLRGポリペプチドは、腎臓疾患を治療するかもしくはその進行速度、頻度、および/または重症度を低減させるために、特に、1種以上の腎臓疾患関連合併症(例えば、腎臓組織損傷、線維化、および/または炎症)を治療するか、予防するかまたはその進行速度、頻度、および/もしくは重症度を低減させるために、用いることができる。
FSTNおよびFSTL3に加えて、そのタンパク質生成物がフォリスタチンドメインモチーフを含有し、かつミオスタチンおよびGDF11の細胞外阻害剤として機能する、2種類の他の遺伝子が特定されている。ヒトでは、これらの近縁の遺伝子は、乳清酸性タンパク質ドメイン、フォリスタチン-カザールドメイン、免疫グロブリンドメイン、クーニッツ型プロテアーゼ阻害剤モジュールに関連する2つのタンデムドメイン、およびネトリンドメインを含む、それらの共有するドメイン構造に基づいて、WFIKKN1およびWFIKKN2と命名されている(Trexler et al (2001) Proc Natl Acad Sci USA 98:3705-3709;Trexler et al (2002) Biol Chem 383:223-228)。WFIKKN2はまた、WFIKKN関連タンパク質(WFIKKNRP)としても知られ、これらのタンパク質のマウスカウンターパートは、それらのリガンド結合能に基づいて、GDF会合性血清タンパク質2(Gasp2)およびGasp1とそれぞれ命名されている(Hill et al (2003) Mol Endocrinol 17:1144-1154)。
レフティAおよびBタンパク質は、ノーダルおよびALK7経路を介してシグナル伝達する他のタンパク質を調節することが知られている。したがって、他の態様では、ALK7アンタゴニストは、レフティAまたはレフティBポリペプチドであり、これは、単独で、または本明細書中に開示される通りの1種以上の追加の補助的療法および/または活性薬剤と組み合わせて、所望の効果(例えば、腎臓疾患および/または代謝状態もしくは障害を治療する)を達成するために用いることができる。
DANファミリーのタンパク質のメンバーは、ALK7経路を介してシグナル伝達するリガンドを調節することが知られている。したがって、他の態様では、ALK7アンタゴニストはDAN関連タンパク質(例えば、CerberusおよびCoco)であり、これは、単独で、または本明細書中に開示される通りの1種以上の追加の補助的療法および/または活性薬剤と組み合わせて、所望の効果(例えば、腎臓疾患および/または代謝障害を有する患者を治療する)を達成するために用いることができる。
特定の態様では、本開示は、腎臓疾患を治療またはその進行速度、頻度および/もしくは重症度を低減し、特に、1種以上の腎臓疾患関連合併症(例えば、腎臓組織損傷、線維化、および/または炎症)を治療し、予防し、またはその進行速度、頻度および/もしくは重症度を低減するために用いることができる化合物(薬剤)を特定するための、対象であるアクチビンおよび/またはGDFアンタゴニスト(例えば、以下の分子のうちの1種以上の阻害剤、または阻害剤の組み合わせ:アクチビン(例えば、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンAB、アクチビンC、アクチビンAC、アクチビンBC、アクチビンE、アクチビンAE、および/またはアクチビンBE)、GDF8、GDF11、GDF3、GDF1、ノーダル、ActRIIA、ActRIIB、ALK4、ALK5、ALK7、クリプティック、クリプティック1B、Smad2、およびSmad3)の使用に関する。
部分的には、本開示は、有効量のアクチビンおよび/またはGDFアンタゴニスト(例えば、アクチビン(例えば、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンAB、アクチビンC、アクチビンAC、アクチビンBC、アクチビンE、アクチビンAE、および/またはアクチビンBE)、GDF8、GDF11、GDF3、GDF1、ノーダル、ActRIIA、ActRIIB、ALK4、ALK5、ALK7、クリプティック、クリプティック1B、Smad2、およびSmad3のうちの1種以上のアンタゴニスト)を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、腎臓疾患の治療方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、有効量のアクチビンおよび/またはGDFアンタゴニストを、それを必要とする患者に投与するステップを含む、腎臓疾患の1種以上の合併症(例えば、組織損傷、線維化、および/または炎症などのいずれかの腎臓疾患関連症状)の治療方法を意図する。一部の実施形態では、本開示は、有効量のアクチビンおよび/またはGDFアンタゴニストを、それを必要とする患者に投与するステップを含む、腎臓疾患の1種以上の合併症の予防方法を意図する。一部の実施形態では、本開示は、有効量のアクチビンおよび/またはGDFアンタゴニストを、それを必要とする患者に投与するステップを含む、腎臓疾患の進行速度を低減させる方法を意図する。一部の実施形態では、本開示は、有効量のアクチビンおよび/またはGDFアンタゴニストを、それを必要とする患者に投与するステップを含む、腎臓疾患の1種以上の合併症の進行速度を低減させる方法を意図する。一部の実施形態では、本開示は、有効量のアクチビンおよび/またはGDFアンタゴニストを、それを必要とする患者に投与するステップを含む、腎臓疾患関連疾患イベントの頻度を低減させる方法を意図する。一部の実施形態では、本開示は、有効量のアクチビンおよび/またはGDFアンタゴニストを、それを必要とする患者に投与するステップを含む、腎臓疾患の1種以上の合併症の頻度を低減させる方法を意図する。一部の実施形態では、本開示は、有効量のアクチビンおよび/またはGDFアンタゴニストを、それを必要とする患者に投与するステップを含む、腎臓疾患の重症度を低減させる方法を意図する。一部の実施形態では、本開示は、有効量のアクチビンおよび/またはGDFアンタゴニストを、それを必要とする患者に投与するステップを含む、腎臓疾患の1種以上の合併症の重症度を低減させる方法を意図する。任意により、腎臓疾患および腎臓疾患関連疾患イベントを治療するかまたはその進行速度、頻度、および/もしくは重症度を低減させるための、特に、腎臓疾患の1種以上の合併症を治療、予防、またその進行速度、頻度、および/もしくは重症度を低減させるための、本明細書中に開示される方法は、腎臓疾患を治療するための1種以上の補助的療法または追加の活性薬剤を患者に投与するステップをさらに含むことができる。例えば、患者にはまた、高血圧(例えば、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはアンジオテンシンII受容体ブロッカーまたは利尿剤を、任意により低塩食と共に用いて)、高コレステロールレベル(例えば、スタチンを用いて)貧血(例えば、ホルモンエリスロポエチンを、任意により鉄サプリメントと共に用いて)、浮腫(例えば、利尿剤を用いて)、血中流体不足(例えば、静脈内(IV)流体補填剤を用いて)、カルシウム不足または骨折(例えば、カルシウムおよび/またはビタミンDサプリメント、または血中リン酸レベルを低下させ、かつ血管の石灰化を保護するためのリン酸塩結合剤を用いて)、血中高カリウムレベル(例えば、カルシウムまたはポリスチレンスルホン酸ナトリウム(Kayexalate、Kionex)を、カリウムレベルを低下させるために用いて)、毒素蓄積(例えば、血液透析および/または腹腔内透析により)などの1種以上の症状を治療または軽減するために、1種以上の補助的療法または活性薬剤を投与することもできる。加えて、腎臓移植もまた、追加の療法として用いることができる。腎臓疾患のための一部の例示的医薬品は、ラシックス(Lasix(登録商標))(フロセミド)、デマデックス(Demadex(登録商標))(トルセミド)、エデクリン(Edecrin(登録商標))(エタクリン酸)、およびエデクリンナトリウムである。
本明細書に記載される治療薬(例えばアクチビンおよび/またはGDFアンタゴニスト)は、医薬組成物に製剤化することができる。本開示に従う使用のための医薬組成物は、1種以上の生理的に許容される担体または賦形剤を使用して慣用の方法で製剤化することができる。
本開示は、pHを調整するための酸および塩基;ならびに狭い範囲内にpHを維持するための緩衝剤を含むために改変され得る製剤を提供する。
特定の実施形態では、本開示はまた、少なくとも1種の本開示のアクチビンおよび/またはGDFアンタゴニストを充填した1個以上の容器を含む、医薬パッケージまたはキットも提供する。任意により、それらの容器には、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を管理する政府機関により指定された形式での注意書きであって、(a) ヒト投与についての製造、使用もしくは販売の政府機関による承認、(b) 使用についての指示、またはその両方を反映している注意書きが伴い得る。
ここでは本発明を一般的に説明しているが、本発明の特定の実施形態の例示の目的のみに含められ、かつ本発明を限定することを意図しない、以下の実施例を参照することにより、本発明がより容易に理解されるであろう。
ヒトまたはマウスFcドメインを、その間に最小限のリンカーを伴って融合されたヒトActRIIaの細胞外ドメインを有する、可溶性ActRIIA融合タンパク質を構築した。構築物は、それぞれ、ActRIIA-hFc(配列番号177、Fc部分には下線を施してある)およびActRIIA-mFcと参照される。
本明細書中に記載される方法に従ってFc融合タンパク質を構築するために用いることができる種々のActRIIA変異体が、国際公開第2006/012627号(例えば、pp. 55〜58を参照されたい)に記載されている(該文献はその全体が参照により本明細書中に組み入れられる)。代替的構築物は、C末端テイル(ActRIIAの細胞外ドメインの最後の15アミノ酸)の欠失を有し得る。そのような構築物のアミノ酸配列が、配列番号180に提示されている(Fc部分には下線が施してある)。
腎臓疾患に対するActRIIa-Fcホモ二量体の効果を、以前の実施例および簡単な説明として本明細書中で言及したものと類似する方法を用いて、マウス片側尿管閉塞モデルで評価した。
本出願人らは、ヒトまたはマウスFcドメインを、その間に最小限のリンカーを伴って融合されたヒトActRIIBの細胞外ドメインを有する、可溶性ActRIIB融合タンパク質を構築した。構築物は、それぞれ、ActRIIB(20-134)-hFc(ヒトFcドメインに融合されたヒトActRIIB細胞外ドメイン(配列番号1の配列を有する生来型ActRIIB残基20〜134)を含む)およびActRIIB-mFcと称される。
腎臓疾患に対するActRIIB(20-134)-Fcホモ二量体の効果を、以前の実施例および簡単な説明として本明細書中で言及したものと類似する方法を用いて、マウス片側尿管閉塞モデルで評価した。
実施例4に例示される通り、ActRIIB(L79D, 20-134)-hFc融合タンパク質(配列番号190)を、ロイシンからアスパラギン酸への置換(配列番号1の残基79)を含有するActRIIB細胞外ドメイン(配列番号1中の残基20〜134)へのTPAリーダーのN末端融合および最小限のリンカー(3個のグリシン残基)を含むヒトFcドメインのC末端融合により作製した。さらに、ActRIIB(L79D, 25-131)-hFc(配列番号192)と称される切断型ActRIIB細胞外ドメインを含む類似の融合タンパク質を、ロイシンからアスパラギン酸への置換(配列番号1の残基79)を含有する切断型細胞外ドメイン(配列番号1の残基25〜131)へのTPAリーダーのN末端融合および最小限のリンカー(3個のグリシン残基)を含むヒトFcドメインのC末端融合により作製した。ActRIIB(L79D, 25-131)-hFcの細胞精製形態の配列を、配列番号193に提示する。この融合タンパク質をコードする1種類のヌクレオチド配列を配列番号194に示し、まったく同じ融合タンパク質をコードする代替的ポリヌクレオチド配列を、配列番号195に示す。
腎臓疾患に対するActRIIB(L79D, 25-131)-hFcホモ二量体の効果を、以前の実施例および簡単な説明として本明細書中で言及したものと類似する方法を用いて、マウス片側尿管閉塞モデルで評価した。
本出願人らは、細胞外ドメインとFcドメインとの間に位置するリンカーを含んで、それぞれ別個にFcドメインと融合している、ヒトActRIIBおよびヒトALK4の細胞外ドメインを含む可溶性ALK4-Fc:ActRIIB-Fcヘテロマー複合体を構築した。個々の構築物は、それぞれ、ActRIIB-Fc融合ポリペプチドおよびALK4-Fc融合ポリペプチドと称され、それぞれの配列が以下に提供される。本実施例および他の実施例で、二量体を形成するために用いられる融合タンパク質のActRIIB部分は、天然型または突然変異型ActRIIB配列のいずれかの部分を含み得ることに留意する。例えば、ActRIIB部分は、別途記載しない限り、天然型ActRIIBの全長細胞外ドメイン(例えば、ActRIIB(20-134)配列)、切断(例えば、ActRIIB(25-131)配列)、伸長、または突然変異(例えば、ActRIIB(L79D, 25-131)またはActRIIB(L79D, 20-134)配列)を有する細胞外ドメインを含み得る。
BiacoreTMベースの結合性アッセイを用いて、上記の通りの例示的ALK4-Fc:ActRIIB-Fcヘテロ二量体複合体のリガンド結合選択性を、ActRIIB-FcおよびALK4-Fcホモ二量体複合体の結合選択性と比較した。ALK4-Fc:ActRIIB-Fcヘテロ二量体、ActRIIB-Fcホモ二量体、およびALK4-Fcホモ二量体を、抗Fc抗体を用いるシステムに、独立して捕捉させた。リガンドを注入し、捕捉された受容体タンパク質上に流した。結果を以下の表5にまとめ、ここで、効率的なリガンドトラップを最もよく示すリガンドオフ速度(kd)を、灰色影により示す。
2日目:A-204細胞に、10μg pGL3(CAGA)12またはpGL3(CAGA)12(10μg)+pRLCMV(1μg)およびFugeneを用いてトランスフェクションする;
3日目:因子(培地+0.1%BSA中に希釈)を加える、阻害剤は、細胞に添加する前に約1時間、因子と共に予備インキュベーションする必要がある。約6時間後、細胞をPBSですすぎ、続いて溶解させる;
上記のステップ後、本出願人はルシフェラーゼアッセイを行なった。
腎臓疾患に対する実施例7に記載されたALK4-Fc:ActRIIB-Fcヘテロ二量体の効果を、マウス片側尿管閉塞モデルで評価した。例えば、Klahr and Morrissey (2002) Am J Physiol Renal Physiol 283: F861-F875を参照されたい。
本出願人らは、細胞外ドメインとFcドメインとの間に位置するリンカーを含んでFcドメインとそれぞれ融合した、ヒトActRIIBおよびヒトALK7の細胞外ドメインを含む可溶性ActRIIB-Fc:ALK7-Fcヘテロマー複合体を構築した。個々の構築物は、それぞれ、ActRIIB-FcおよびALK7-Fcと称される。
BiacoreTMベースの結合性アッセイを用いて、例示的ActRIIB-Fc:ALK7-Fcヘテロ二量体複合体のリガンド結合選択性を、ActRIIB-FcおよびALK7-Fcホモ二量体複合体の結合選択性と比較した。ActRIIB-Fc:ALK7-Fcヘテロ二量体、ActRIIB-Fcホモ二量体、およびALK7-Fcホモ二量体などの例示的二量体を、抗Fc抗体を用いるシステムに、独立して捕捉させた。リガンドを注入し、捕捉された受容体タンパク質上に流した。結果を以下の表6にまとめ、ここで、効率的なリガンドトラップを最もよく示すリガンドオフ速度(kd)を、灰色影により示す。
腎臓疾患に対する実施例11に記載されたALK7-Fc:ActRIIB-Fcヘテロ二量体の効果を、マウス片側尿管閉塞モデルで評価した。例えば、Klahr and Morrissey (2002) Am J Physiol Renal Physiol 283: F861-F875を参照されたい。
腎臓疾患に対する抗TGF-β1/2/3汎抗体(すなわち、TGF-βのアイソフォーム1、2および3に結合する)の効果を、以前の実施例および本明細書中と同じ方法を用いて、マウス片側尿管閉塞モデルで評価した。
腎臓疾患に対する抗アクチビンA抗体の効果を、以前の実施例および本明細書中と同じ方法を用いて、マウス片側尿管閉塞モデルで評価した。
腎臓疾患に対する抗アクチビンA/B抗体の効果を、以前の実施例および本明細書中と同じ方法を用いて、マウス片側尿管閉塞モデルで評価した。
腎臓疾患に対する抗アクチビンB抗体の効果を、以前の実施例および本明細書中と同じ方法を用いて、マウス片側尿管閉塞モデルで評価した。
腎臓疾患に対する抗ActRIIA抗体の効果を、以前の実施例および本明細書中と同じ方法を用いて、マウス片側尿管閉塞モデルで評価した。
腎臓疾患に対する抗ActRIIA/IIB抗体の効果を、以前の実施例および簡単な説明として本明細書中で言及したものと同じ方法を用いて、マウス片側尿管閉塞モデルで評価した。
腎臓疾患に対する抗ActRIIB抗体の効果を、以前の実施例および本明細書中と同じ方法を用いて、マウス片側尿管閉塞モデルで評価した。
同様に、ActRIIAポリペプチド(例えば、その細胞外ドメイン)を、それ自体(すなわち、ホモ二量体)または他のポリペプチド(すなわち、ヘテロ二量体)とのさらなる二量体化のために、例えば、ヒトIgG Fcドメインと融合させることができる。本実施例および他の実施例では、二量体を形成するための融合タンパク質のActRIIA部分は、本明細書中に開示されるかまたは当技術分野で公知である天然型または突然変異型ActRIIA配列のいずれかの部分を含み得ることに留意する。例えば、ActRIIA部分は、別途記載しない限り、天然型ActRIIAの全長細胞外ドメイン、切断、伸長、または突然変異を含む細胞外ドメインを含み得る。
腎臓疾患に対するALK4-Fc:ActRIIA-Fcヘテロ二量体の効果を、これらの実施例および本明細書中と同じ方法を用いて、マウス片側尿管閉塞モデルで評価した。
BiacoreTMベースの結合性アッセイを用いて、これらの実施例および本明細書中と同じ方法を用いて、例示的ALK4-Fc:BMPRII-Fcヘテロ二量体複合体のリガンド結合選択性を、BMPRII-FcおよびALK4-Fcホモ二量体複合体のものと比較した。
他に特定されない限り、上記の実施例で使用する材料および方法は、以下に例示される通りである:
構築された融合タンパク質は、最初に、COS細胞における一過性トランスフェクションにより発現させる。簡潔に説明すると、FuGENE(登録商標)6トランスフェクション試薬(Promega)を使用して、COS細胞(ATCC(登録商標))を、標的融合タンパク質をコードするプラスミドで一晩トランスフェクトする。翌日、細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、無血清培地を加える。72時間のインキュベーションの後、COS馴化培地を回収し、濾過し、MabSelect SuReカラム(GE Healthcare, UK)上にローディングする。融合タンパク質を0.1M グリシン(pH3.0)で溶出し、1Mトリス(pH8.0)を1:10の比で添加することにより、溶出画分を直ちに中和する。NanoDrop(商標)分光光度計(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)を使用して、タンパク質を定量する。
表面プラズモン共鳴およびレポーター遺伝子アッセイによる後続の特徴づけのために、CHO細胞において発現されたヒト融合タンパク質を以下のとおりに精製する。標的融合タンパク質を含有する馴化培地を濃縮し、濾過し、予めPBSで平衡化されたMAb SelectSuReカラムにローディングする。ついで樹脂をPBSで洗浄し、タンパク質を0.1M グリシン(pH3.5)で溶出する。タンパク質を含有する画分を5%(v/v)1Mトリス(pH8.0)で中和する。バッファーA(50mM Tris pH 8.0)およびB(50mM Tris、1M NaCl pH 8.0)で予め平衡化されたQ Sepharose FF 10mLカラム(GE Healthcare)上に溶出プールをローディングする。10% B(100mM NaCl)で洗浄し、ついで20% B(200mM NaCl)で溶出する。50mMアルギニン(pH7.22)を含有するPBSで平衡化されたHiLoad(商標)26/60 Superdex(GE Healthcare)でタンパク質を更に処理する。画分を分析用サイズ排除クロマトグラフィーにより評価し、そして90%を超える単量体を含有する画分をプールし、濃縮し、特徴づけする。サンプルの純度を分析用サイズ排除クロマトグラフィー、およびクーマシー染色を用いるSDS-PAGEにより評価する。
表面プラズモン共鳴を用いて、融合タンパク質とその結合パートナーとの結合を調べ、特徴づけする。初期定性スクリーニングにおいて、組換え融合タンパク質をBIACORE(商標)CM5チップ上に共有結合により固定化し、社内で作製した又はR&D Systemsから入手した30個を超えるリガンドを捕捉融合タンパク質上に個々に注入して、室温でのそれらの結合の度合を特徴づけする。このスクリーニングの結果に基づいて、本出願人らは、選択されたリガンドを生理的温度でのヒト融合タンパク質への結合の定量的特徴づけに付す。ある条件のために、融合タンパク質をCHO細胞において発現させ、実施例1に記載されているとおりに精製し、BIACORE(商標)チップ上で抗Fc抗体で捕捉し、37℃で以下のリガンドを使用する表面プラズモン共鳴により試験する。
レポーター遺伝子アッセイを用いて、細胞のシグナル伝達(例えばTGF-β/Smadシグナル伝達)を阻害するヒト融合タンパク質の能力を測定する。これらのアッセイは、pGL3 BRE(TGF-β/Smad応答要素を含む)レポータープラスミドおよびトランスフェクション効率を制御するためのウミシイタケ(Renilla)レポータープラスミド(pRLCMV)でトランスフェクトされたヒト細胞株に基づく。TGF-β応答要素はプロモーターと共にpGL3 BREレポータープラスミドのプロモーター内に存在し、したがって、このベクターは、Smadタンパク質を介してシグナル伝達する因子に一般的に有用である。
本明細書中で挙げられている全ての刊行物および特許を、各個の刊行物または特許が参照により本明細書中に組み入れられると具体的かつ個別に示されている場合と同様に、参照により本明細書中に組み入れることとする。
Claims (97)
- アクチビンおよび/または増殖および分化因子(GDF)アンタゴニストを被験体に投与するステップを含む、被験体での腎臓疾患を治療または予防する方法であって、該アンタゴニストが、アクチビン、GDF8、GDF11、GDF3、GDF1、ノーダル、アクチビン受容体IIA型(ActRIIA)、ActRIIB、アクチビン受容体様キナーゼ4(ALK4)、ALK5、ALK7、クリプト-1、クリプティック、クリプティック1B、Smad2、およびSmad3のうちの1種以上を阻害する、上記方法。
- 前記アンタゴニストがアクチビンAを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがアクチビンBを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがアクチビンCを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがアクチビンABを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがアクチビンACを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがアクチビンBCを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがアクチビンEを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがアクチビンAEを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがアクチビンBEを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがActRIIAを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがActRIIBを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがALK4を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがALK5を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがALK7を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがGDF8を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがGDF11を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがGDF3を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがGDF1を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがノーダルを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがクリプト-1を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがクリプティックを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがクリプティック1Bを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがSmad2を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがSmad3を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがマルチマーポリペプチド複合体である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがホモマルチマーである、請求項26に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがヘテロマルチマーである、請求項26に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンAB、アクチビンAC、アクチビンBC、アクチビンE、アクチビンAE、アクチビンBE、GDF8、GDF11、GDF3、GDF1、ノーダル、クリプト-1、クリプティック、クリプティック1B、ActRIIA、ActRIIB、ALK4、ALK5、ALK7、骨形成タンパク質受容体II型(BMPRII)、およびMIS受容体II型(MISRII)のうちの1種以上に結合し、かつこれを阻害することが可能な抗体、またはその生物学的に活性な断片を含む、請求項26〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンAB、アクチビンAC、アクチビンBC、アクチビンE、アクチビンAE、アクチビンBE、GDF8、GDF11、GDF3、GDF1、およびノーダルのうちの1種以上に対するリガンドトラップを含む、請求項26〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リガンドトラップが、WFIKKN1ポリペプチド、WFIKKN2ポリペプチド、フォリスタチン(FST)ポリペプチド、フォリスタチン関連遺伝子(FLRG)ポリペプチド、DAN関連ポリペプチド(好ましくは、CerberusおよびCoco)、レフティAポリペプチド、およびレフティBポリペプチドのうちの1種以上である、請求項30に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ActRIIA、ActRIIB、ALK4、ALK5、ALK7、クリプト-1、クリプティック、およびクリプティック1Bのうちの1種以上の細胞外ドメインを含むポリペプチドを含む、請求項26〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが二量体である、請求項26〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ALK4、ALK5、ALK7、ActRIIA、ActRIIB、クリプト、クリプティック、およびクリプティック1Bから選択される1種を含むホモ二量体を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ActRIIAポリペプチドおよびALK4ポリペプチド、ActRIIAポリペプチドおよびALK5ポリペプチド、ActRIIAポリペプチドおよびALK7ポリペプチド、ActRIIBポリペプチドおよびALK4ポリペプチド、ActRIIBポリペプチドおよびALK5ポリペプチド、ActRIIBポリペプチドおよびALK7ポリペプチド、ActRIIAポリペプチドおよびActRIIBポリペプチド、ActRIIAポリペプチドおよびBMPRIIポリペプチド、ActRIIAポリペプチドおよびMISRIIポリペプチド、ActRIIBポリペプチドおよびBMPRIIポリペプチド、ActRIIBポリペプチドおよびMISRIIポリペプチド、ALK4ポリペプチドおよびALK5ポリペプチド、ALK4ポリペプチドおよびALK7ポリペプチド、ALK5ポリペプチドおよびALK7ポリペプチド、ALK4ポリペプチドおよびBMPRIIポリペプチド、ALK4ポリペプチドおよびMISRIIポリペプチド、ALK5ポリペプチドおよびBMPRIIポリペプチド、ALK5ポリペプチドおよびMISRIIポリペプチド、ALK7ポリペプチドおよびBMPRIIポリペプチド、ALK7ポリペプチドおよびMISRIIポリペプチド、ActRIIAポリペプチドおよびクリプティックポリペプチド、ActRIIAポリペプチドおよびクリプト-1ポリペプチド、ActRIIAポリペプチドおよびクリプティック1Bポリペプチド、ActRIIBポリペプチドおよびクリプティックポリペプチド、ActRIIBポリペプチドおよびクリプト-1ポリペプチド、ActRIIBポリペプチドおよびクリプティック1Bポリペプチド、ALK4ポリペプチドおよびクリプティックポリペプチド、ALK4ポリペプチドおよびクリプト-1ポリペプチド、ALK4ポリペプチドおよびクリプティック1Bポリペプチド、ALK5ポリペプチドおよびクリプティックポリペプチド、ALK5ポリペプチドおよびクリプト-1ポリペプチド、ALK5ポリペプチドおよびクリプティック1Bポリペプチド、ALK7ポリペプチドおよびクリプティックポリペプチド、ALK7ポリペプチドおよびクリプト-1ポリペプチド、またはALK7ポリペプチドおよびクリプティック1Bポリペプチドを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ActRIIAポリペプチドおよびALK1ポリペプチド、ActRIIBポリペプチドおよびALK4ポリペプチド、ALK1ポリペプチドおよびALK4ポリペプチド、ALK1ポリペプチドおよびALK5ポリペプチド、ALK1ポリペプチドおよびALK7ポリペプチド、クリプトポリペプチドおよびクリプティックポリペプチド、クリプティック1Bポリペプチドおよびクリプティックポリペプチド、クリプトポリペプチドおよびクリプティック1Bポリペプチド、ALK1ポリペプチドおよびクリプトポリペプチド、ALK1ポリペプチドおよびクリプティックポリペプチド、ALK1ポリペプチドおよびクリプティック1Bポリペプチド、クリプティックポリペプチドおよびBMPRIIポリペプチド、クリプトポリペプチドおよびBMPRIIポリペプチド、クリプティック1BポリペプチドおよびBMPRIIポリペプチド、クリプティックポリペプチドおよびMISRIIポリペプチド、クリプトポリペプチドおよびMISRIIポリペプチド、またはクリプティック1BポリペプチドおよびMISRIIポリペプチドを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ActRIIBポリペプチドおよびALK4ポリペプチド、ActRIIBポリペプチドおよびALK5ポリペプチド、ActRIIBポリペプチドおよびALK7ポリペプチド、ActRIIAポリペプチドおよびALK4ポリペプチド、ActRIIAポリペプチドおよびALK5ポリペプチド、またはActRIIAポリペプチドおよびALK7ポリペプチドを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ActRIIBポリペプチドおよびALK4ポリペプチドを含み、該ActRIIBポリペプチドが、配列番号1〜6および16〜17のうちのいずれか1種に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列、または配列番号1のアミノ酸20〜29のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号1のアミノ酸109〜134のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列を含み、該ALK4ポリペプチドが配列番号56、58、および60のうちのいずれか1種に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列、または配列番号56もしくは60のアミノ酸22〜34のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号56もしくは60のアミノ酸95〜118のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列を含む、請求項37に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ActRIIBポリペプチドおよびALK4ポリペプチドを含み、該ActRIIBポリペプチドは、配列番号7または8の核酸配列を含むポリヌクレオチドによりコードすることができ、該ALK4ポリペプチドは、配列番号57、59、または61の核酸配列を含むポリヌクレオチドによりコードすることができる、請求項37に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、前記ActRIIBポリペプチドおよび前記ALK4ポリペプチドのそれぞれの2個の分子を含む四量体である、請求項38または39に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ActRIIBポリペプチドおよびALK7ポリペプチドを含み、該ActRIIBポリペプチドが、配列番号1〜6および16〜17のうちのいずれか1種に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列、または配列番号1のアミノ酸20〜29のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号1のアミノ酸109〜134のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列を含み、該ALK7ポリペプチドが、配列番号70、72、74、76、78、80、82、84、および86のうちのいずれか1種に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列、配列番号70のアミノ酸21〜28のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号70のアミノ酸92〜113のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列、配列番号74のアミノ酸1〜13のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号74のアミノ酸42〜63のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列、配列番号78のアミノ酸21〜28のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号78のアミノ酸411〜413のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列、および配列番号82のアミノ酸21〜28のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号82のアミノ酸334〜336のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列を含む、請求項37に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ActRIIBポリペプチドおよびALK7ポリペプチドを含み、該ActRIIBポリペプチドは、配列番号7または8の核酸配列を含むポリヌクレオチドによりコードすることができ、該ALK7ポリペプチドは、配列番号71、73、75、77、79、81、83、または85の核酸配列を含むポリヌクレオチドによりコードすることができる、請求項37に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、前記ActRIIBポリペプチドおよび前記ALK7ポリペプチドのそれぞれの2個の分子を含む四量体である、請求項41または42に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ActRIIAポリペプチドおよびActRIIBポリペプチドを含み、該ActRIIAポリペプチドが、配列番号9〜12、15および17のうちのいずれか1種に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列、または配列番号9のアミノ酸21〜30のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号9のアミノ酸110〜135のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列を含み、該ActRIIBポリペプチドが、配列番号1〜6および16〜17のうちのいずれか1種に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列、または配列番号1のアミノ酸20〜29のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号1のアミノ酸109〜134のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列を含む、請求項35に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ActRIIAポリペプチドおよびActRIIBポリペプチドを含み、該ActRIIAポリペプチドは、配列番号13または14の核酸配列を含むポリヌクレオチドによりコードすることができ、該ActRIIBポリペプチドは、配列番号7または8の核酸配列を含むポリヌクレオチドによりコードすることができる、請求項35に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、前記ActRIIAポリペプチドおよび前記ActRIIBポリペプチドのそれぞれの2個の分子を含む四量体である、請求項44または45に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号9〜12、15および17のいずれか1種に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の相同性であるアミノ酸配列、または配列番号9のアミノ酸21〜30のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号9のアミノ酸110〜135のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列を含むActRIIAポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号13または14の核酸配列を含むポリヌクレオチドによりコードすることができるActRIIAポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号1〜6および16〜17のうちのいずれか1種に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の相同性であるアミノ酸配列、または配列番号1のアミノ酸20〜29のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号1のアミノ酸109〜134のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列を含むActRIIBポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号7または8の核酸配列を含むポリヌクレオチドによりコードすることができるActRIIBポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号34、36、38、および40のうちのいずれか1種に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の相同性であるアミノ酸配列、配列番号34のアミノ酸27〜34のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号34のアミノ酸123〜150のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列、および配列番号38の27〜34で開始し、かつ配列番号38のアミノ酸123〜150のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含むBMPRIIポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号35、37、39、または41の核酸配列を含むポリヌクレオチドによりコードすることができるBMPRIIポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号95、97、99、101、103、および105のうちのいずれか1種に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の相同性であるアミノ酸配列;配列番号95のアミノ酸26〜90のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号95のアミノ酸214〜223のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列;配列番号99のアミノ酸26〜108のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号99のアミノ酸186〜191のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列;または配列番号103のアミノ酸26〜109のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号103のアミノ酸139〜148のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列、を含むクリプティックポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号96、98、100、102、104、または106の核酸配列を含むポリヌクレオチドによりコードすることができるクリプティックポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号107もしくは109のうちのいずれか1種に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の相同性であるアミノ酸配列、または配列番号107のアミノ酸26〜90のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号107のアミノ酸214〜223のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列を含むクリプティック-1Bポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号108または110の核酸配列を含むポリヌクレオチドによりコードすることができるクリプティック-1Bポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号87、89、91、および93のうちのいずれか1種に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の相同性であるアミノ酸配列;配列番号87のアミノ酸31〜82のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号87のアミノ酸181〜188のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列;または配列番号91のアミノ酸1〜66のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号91のアミノ酸165〜172のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列、を含むクリプト-1ポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号88、90、92、または94の核酸配列を含むポリヌクレオチドによりコードすることができるクリプト-1ポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号42、44、46、および48のうちのいずれか1種に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の相同性であるアミノ酸配列;配列番号42のアミノ酸17〜24のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号42のアミノ酸116〜149のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列;配列番号46のアミノ酸17〜24のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号46のアミノ酸116〜149のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列;または配列番号48のアミノ酸17〜24のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号48のアミノ酸116〜149のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列、を含むMISRII受容体ポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号43、45、47、または49の核酸配列を含むポリヌクレオチドによりコードすることができるMISRIIポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号52および54のうちのいずれか1種に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の相同性であるアミノ酸配列、または配列番号52のアミノ酸22〜34のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号52のアミノ酸95〜118のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列を含むALK1ポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号53または55の核酸配列を含むポリヌクレオチドによりコードすることができるALK1ポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号56、58、および60のうちのいずれか1種に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の相同性であるアミノ酸配列;配列番号56のアミノ酸122〜34のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号56のアミノ酸95〜118のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列を含むALK4ポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号57、59、または61の核酸配列を含むポリヌクレオチドによりコードすることができるALK4ポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号62、64、66、および68のうちのいずれか1種に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の相同性であるアミノ酸配列;配列番号62のアミノ酸25〜36のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号62のアミノ酸101〜126のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列;または配列番号66のアミノ酸25〜36のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号66のアミノ酸101〜130のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列を含むALK5ポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号53、65、67、または69の核酸配列を含むポリヌクレオチドによりコードすることができるALK5ポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号70、72、74、76、78、80、82、84、および86のうちのいずれか1種に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の相同性であるアミノ酸配列;配列番号70のアミノ酸21〜28のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号70のアミノ酸92〜113のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列;配列番号74のアミノ酸1〜13のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号74のアミノ酸42〜63のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列、配列番号78のアミノ酸21〜28のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号78のアミノ酸411〜413のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列、および配列番号82のアミノ酸21〜28のうちのいずれか1箇所で開始し、かつ配列番号82のアミノ酸334〜336のうちのいずれか1箇所で終止するアミノ酸配列を含むALK7ポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、配列番号71、73、75、77、79、81、83、または85の核酸配列を含むポリヌクレオチドによりコードすることができるALK7ポリペプチドを含む、請求項35または36に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ALK4ホモ二量体、ALK5ホモ二量体、ALK7ホモ二量体、ActRIIAホモ二量体、ActRIIBホモ二量体、BMPRIIホモ二量体、MISRIIホモ二量体、クリプト-1ホモ二量体、クリプティック-1Bホモ二量体、またはクリプティックホモ二量体である、請求項33に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが融合タンパク質である、請求項1〜69のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが1つ以上のリンカー配列を含む、請求項70に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが2種以上のポリペプチドを含み、該2種以上のポリペプチドのうちのそれぞれが、ActRIIA、ActRIIB、ALK4、ALK5、ALK7、骨形成タンパク質受容体II型(BMPRII)、MIS受容体II型(MISRII)、クリプト-1、クリプティック、およびクリプティック1Bから選択される可溶性ポリペプチドである、請求項70または71に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが免疫グロブリンFcドメインをさらに含む、請求項70〜72のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Fcドメインが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、またはキメラ型免疫グロブリン(例えば、IgG2/G4)由来である、請求項73に記載の方法。
- 前記Fcドメインが、配列番号135〜149から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項73に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが1箇所以上のアミノ酸修飾を含む、請求項1〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1箇所以上のアミノ酸修飾が、グリコシル化および/またはPEG化である、請求項76に記載の方法。
- 前記1箇所以上のアミノ酸修飾が、該1箇所以上のアミノ酸修飾を含む前記ポリペプチドと該1箇所以上のアミノ酸修飾を有しない該ポリペプチドの別の分子との二量体化を防止または阻害する、請求項76に記載の方法。
- 前記Fcドメインが、該Fcドメインと、1箇所以上のアミノ酸修飾を有しない別のFcドメインとの二量体化を防止または阻害する1箇所以上のアミノ酸修飾を含む、請求項73〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Fcドメインが、該Fcドメインと、同じかまたは少なくとも1箇所の異なるアミノ酸修飾を有する別のFcドメインとの特異的結合を促進する1箇所以上のアミノ酸修飾を含む、請求項73〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、アクチビン、GDF、およびBMPのうちの1種以上と結合する、請求項1〜80のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ActRIIB-FcポリペプチドおよびALK4-Fcポリペプチドを含むActRIIB-Fc-ALK4-Fcヘテロ二量体であり、該ActRIIB-Fc-ALK4-Fcヘテロ二量体が、ActRIIB-Fcホモ二量体と比較して、アクチビンBおよびBMP6のうちの1種以上に対して増大した結合活性、ならびにBMP10、GDF3、およびBMP9のうちの1種以上に対する低下した結合活性を有し、かつ/またはALK4-Fcホモ二量体と比較して、GDF8、GDF11、およびアクチビンAのうちの1種以上に対する増大した結合活性を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ActRIIB-FcポリペプチドおよびALK7-Fcポリペプチドを含むActRIIB-Fc-ALK7-Fcヘテロ二量体であり、該ActRIIB-Fc-ALK7-Fcヘテロ二量体が、ActRIIB-Fcホモ二量体と比較して、アクチビンAC、アクチビンC、およびBMP5のうちの1種以上に対する増大した結合活性、ならびにGDF11、GDF8、アクチビンA、BMP10、BMP6、GDF3、およびBMP9のうちの1種以上に対する低下した結合活性を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ActRIIB-FcポリペプチドおよびALK3-Fcポリペプチドを含むActRIIB-Fc-ALK3-Fcヘテロ二量体であり、該ActRIIB-Fc-ALK3-Fcヘテロ二量体が、ActRIIB-Fcホモ二量体と比較して、BMP2、BMP6、GDF7、GDF5、およびBMP7のうちの1種以上に対する増大した結合活性、ならびにBMP9、GDF3、アクチビンA、GDF11、GDF8、BMP10、およびアクチビンBのうちの1種以上に対する低下した結合活性を有し、かつ/またはALK3-Fcホモ二量体と比較して、BMP4、BMP2、GDF6、BMP5、BMP6、GDF5、BMP7、およびGDF7のうちの1種以上に対する増大した結合活性を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ActRIIB-FcポリペプチドおよびALK2-Fcポリペプチドを含むActRIIB-Fc-ALK2-Fcヘテロ二量体であり、該ActRIIB-Fc-ALK2-Fcヘテロ二量体が、ActRIIB-Fcホモ二量体と比較して、BMP9およびBMP7のうちの1種以上に対する増大した結合活性、ならびにGDF8、GDF11、GDF5、GDF3、GDF6、アクチビンA、およびBMP10のうちの1種以上に対する低下した結合活性を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ActRIIA-FcポリペプチドおよびALK4-Fcポリペプチドを含むActRIIA-Fc-ALK4-Fcヘテロ二量体であり、該ActRIIA-Fc-ALK4-Fcヘテロ二量体が、ActRIIA-Fcホモ二量体と比較して、アクチビンA、GDF11、アクチビンACおよびBMP6のうちの1種以上に対する増大した結合活性、ならびにアクチビンB、BMP7、およびBMP10のうちの1種以上に対する低下した結合活性を有し、かつ/またはALK4-Fcホモ二量体と比較して、GDF8、GDF11、アクチビンA、およびアクチビンAB(Active AB)のうちの1種以上に対する増大した結合活性を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、BMPRII-FcポリペプチドおよびALK1-Fcポリペプチドを含むBMPRII-Fc-ALK1-Fcヘテロ二量体であり、該BMPRII-Fc-ALK1-Fcヘテロ二量体が、BMPRII-Fcホモ二量体と比較して、BMP9およびBMP10のうちの1種以上に対する増大した結合活性、ならびにBMP15に対する低下した結合活性を有し、かつ/またはALK1-Fcホモ二量体と比較して、BMP9およびBMP10のうちの1種以上に対する低下した結合活性を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、BMPRII-FcポリペプチドおよびALK3-Fcポリペプチドを含むBMPRII-Fc-ALK3-Fcヘテロ二量体であり、該BMPRII-Fc-ALK3-Fcヘテロ二量体が、BMPRII-Fcホモ二量体と比較して、BMP2、BMP6、GDF6、およびBMP10のうちの1種以上に対する増大した結合活性、ならびにBMP9およびBMP15のうちの1種以上に対する低下した結合活性を有し、かつ/またはALK3-Fcホモ二量体と比較して、BMP6に対する増大した結合活性、およびBMP4およびGDF5のうちの1種以上に対する低下した結合活性を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、BMPRII-FcポリペプチドおよびALK4-Fcポリペプチドを含むBMPRII-Fc-ALK4-Fcヘテロ二量体であり、該BMPRII-Fc-ALK4-Fcヘテロ二量体が、BMPRII-Fcホモ二量体と比較して、アクチビンAおよびアクチビンBのうちの1種以上に対する増大した結合活性、ならびにBMP9およびBMP15のうちの1種以上に対する低下した結合活性を有し、かつ/またはALK4-Fcホモ二量体と比較して、アクチビンA、アクチビンB、およびアクチビンABのうちの1種以上に対する低下した結合活性を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、静脈内により前記被験体に投与される、請求項1〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腎臓疾患が、腎臓線維化、腎臓炎症、および/または腎臓損傷を含む請求項1〜90のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腎臓疾患が、慢性腎臓疾患(または不全)、急性腎臓疾患(または不全)、原発性腎臓疾患、非糖尿病性腎臓疾患、糸球体腎炎、間質性腎炎、糖尿病性腎臓疾患、糖尿病性慢性腎臓疾患、糖尿病性腎症、糸球体硬化、急速進行性糸球体腎炎、腎線維症、アルポート症候群、IDDM腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、腎間質性線維症、巣状分節状糸球体硬化、膜性腎症、微小変化型疾患、微量免疫(pauci-immune)型急速進行性糸球体腎炎、IgA腎症、多発性嚢胞腎、デント病(Dent's disease)、腎シスチン蓄積症(nephrocytinosis)、ヘイマン腎炎、多発性嚢胞腎(例えば、常染色体優性(成人型)多発性嚢胞腎、および常染色体劣性(小児型)多発性嚢胞腎)、急性腎傷害、ネフローゼ症候群、腎虚血症、有足細胞疾患または有足細胞障害、タンパク尿症、糸球体疾患、膜性糸球体腎炎、巣状分節状糸球体腎炎、子癇前症、子癇、腎病変、膠原血管病、良性起立性(体位性)タンパク尿症、IgM腎症、膜性腎症、サルコイドーシス、糖尿病、薬物に起因する腎損傷、ファブリー病、アミノ酸尿症、ファンコーニ症候群、高血圧性腎硬化症、間質性腎炎、急性間質性腎炎、鎌状赤血球病、ヘモグロビン尿症、ミオグロビン尿症、ウェゲナー肉芽腫症、1型糖原病、慢性腎疾患、慢性腎不全、糸球体濾過率(GFR)低下症、腎血管硬化症、ループス腎炎、ANCA陽性微量免疫型半月体形成性糸球体腎炎、慢性移植腎症、腎臓毒性、腎毒性、腎壊死、腎損傷、糸球体尿細管傷害、腎機能不全、腎炎症候群、急性腎不全、慢性腎不全、近位尿細管機能不全、急性腎移植拒絶、慢性腎移植拒絶、非IgAメサンギウム増殖性糸球体腎炎、感染後糸球体腎炎、任意の種類の腎関与を伴う血管炎、任意の遺伝性腎疾患、任意の間質性腎炎、腎移植不全、腎臓癌、他の状態(例えば、高血圧症、糖尿病、および自己免疫疾患)と関連する腎疾患、デント病、腎シスチン蓄積症、ヘイマン腎炎、原発性腎疾患、虚脱性糸球体症、デンスデポジット病、寒冷グロブリン血症関連糸球体腎炎、ヘノッホ-シェーンライン病、感染後糸球体腎炎、細菌性心内膜炎、顕微鏡的多発血管炎、チャーグ-ストラウス症候群、抗GBM抗体介在型糸球体腎炎、アミロイドーシス、モノクローナル免疫グロブリン沈着症、線維性糸球体腎炎、イムノタクトイド糸球体症、虚血性尿細管傷害、薬物誘導性尿細管間質性腎炎、毒性尿細管間質性腎炎、感染性尿細管間質性腎炎、細菌性腎盂腎炎、ポリオーマウイルス感染またはHIV感染から生じるウイルス感染性尿細管間質性腎炎、代謝誘導性尿細管間質性疾患、混合性結合組織疾患、円柱腎症、尿酸結晶もしくはシュウ酸結晶または薬物誘導性結晶の沈着から生じ得る結晶腎症、急性細胞性尿細管間質性同種移植片拒絶、リンパ腫または移植後リンパ増殖性疾患から生じる腫瘍性浸潤性疾患、腎臓の閉塞性疾患、血管疾患、血栓性微小血管症、腎血管硬化症、アテローム塞栓性疾患、混合性結合組織疾患、結節性多発動脈炎、カルシニューリン阻害剤誘導性血管疾患、急性細胞性血管性同種移植片拒絶、急性体液性同種移植片拒絶、早期腎機能低下症(ERFD)、末期腎疾患(ESRD)、腎静脈血栓症、急性尿細管壊死、急性間質性腎炎、確立された慢性腎疾患、腎動脈狭窄症、虚血性腎症、血尿症、薬物毒素誘導性慢性尿細管間質性腎炎、逆流腎症、腎臓結石、グッドパスチャー症候群、正球性正色素性貧血、腎性貧血、糖尿病性慢性腎疾患、IgG4関連疾患、フォンヒッペル-リンダウ症候群、結節性硬化症、ネフロン癆、髄質性嚢胞腎疾患、腎細胞癌、腺癌、腎芽細胞腫、リンパ腫、白血病、低シアリル化障害、慢性シクロスポリン腎症、腎再灌流傷害、腎形成異常、高窒素血症、両側性動脈閉塞、急性尿酸性腎症、血液量減少、急性両側性閉塞性尿路疾患、高カルシウム血性腎症、溶血性尿毒症症候群、急性尿貯留、悪性腎硬化症、分娩後糸球体硬化症、強皮症、非グッドパスチャー抗GBM病、顕微鏡的結節性多発動脈炎、アレルギー性肉芽腫症、急性放射線腎炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、ワルデンシュトロームマクログロブリン血症、鎮痛薬性腎症、動静脈フィステル、動静脈移植、透析、異所性腎、海綿腎、腎性骨形成異常症、単腎症、水腎、微量アルブミン尿症、尿毒症、血尿、高脂血症、低アルブミン血症、脂肪尿、アシドーシス、浮腫、尿細管間質性腎線維症、高血圧性硬化症、傍糸球体細胞腫、フレイザー症候群、馬蹄腎、腎尿細管形成異常、低カリウム血症、低マグネシウム血症、高カルシウム血症、低リン血症、ウロモジュリン関連腎臓疾患、爪・膝蓋骨症候群、リチウム腎臓毒性、TNF-α腎臓毒性、ミツバチ樹脂関連腎不全、サトウキビ収穫急性腎不全、完全LCAT欠損症、フレーリー症候群、ページ腎、逆流腎症、バルデー-ビードル症候群、膠原繊維性糸球体腎症、デント病、デニス-ドラッシュ症候群、先天性ネフローゼ症候群、イムノタクトイド糸球体腎症、フィブロネクチン糸球体腎症、ギャロウェイ-モワト症候群、リポタンパク質糸球体腎症、メソアメリカ腎症、β-サラセミア腎疾患、溶血性尿毒症症候群、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、後腹膜線維化症、結節性多発動脈炎、心腎臓症候群、髄質性腎疾患、腎動脈狭窄症、ウロモジュリン腎臓疾患、および高カリウム血症のうちの1種以上を含む、請求項1〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被験体が、片側尿管閉塞(UUO)を有する、請求項1〜92のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、Col1a1、フィブロネクチン、Col3a1、PAI-1、CTGF、a-SMA、MCP-1、IL-1B、TNF-α、NGAL、HIF1a、Tgfb1、Tgfb2、Tgfb3、アクチビンA、およびAcvr2aのうちの1種以上のmRNA発現を阻害する、請求項1〜93のいずれか1項に記載の方法。
- 前記阻害が、細胞ベースのアッセイにより測定される、請求項94に記載の方法。
- 前記リンカー配列が、TGGG、SGGG、TGGGG、SGGGG、GGGGS、GGGG、またはGGG、好ましくはTGGGを含む、請求項71に記載の方法。
- 前記Fcドメインが、別のFcドメインとの、電荷に基づく対形成(静電的誘導(electrostatic steering))、「隆起嵌入」(knobs-into-holes)立体的対形成、SEED体対形成、および/またはロイシンジッパーに基づく対形成を促進する1箇所以上のアミノ酸改変を含む、請求項76に記載の方法。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
US5080891A (en) | 1987-08-03 | 1992-01-14 | Ddi Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates of superoxide dismutase coupled to high molecular weight polyalkylene glycols |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
AU634186B2 (en) | 1988-11-11 | 1993-02-18 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
US5096815A (en) | 1989-01-06 | 1992-03-17 | Protein Engineering Corporation | Generation and selection of novel dna-binding proteins and polypeptides |
US5198346A (en) | 1989-01-06 | 1993-03-30 | Protein Engineering Corp. | Generation and selection of novel DNA-binding proteins and polypeptides |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
JP2763958B2 (ja) | 1990-06-11 | 1998-06-11 | ネクスター ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 核酸リガンド |
US5580737A (en) | 1990-06-11 | 1996-12-03 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | High-affinity nucleic acid ligands that discriminate between theophylline and caffeine |
US5270163A (en) | 1990-06-11 | 1993-12-14 | University Research Corporation | Methods for identifying nucleic acid ligands |
US5707796A (en) | 1990-06-11 | 1998-01-13 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Method for selecting nucleic acids on the basis of structure |
US5567588A (en) | 1990-06-11 | 1996-10-22 | University Research Corporation | Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: Solution SELEX |
US5763177A (en) | 1990-06-11 | 1998-06-09 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: photoselection of nucleic acid ligands and solution selex |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
EP0564531B1 (en) | 1990-12-03 | 1998-03-25 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins with altered binding properties |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
US6407213B1 (en) | 1991-06-14 | 2002-06-18 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
DE69333807T2 (de) | 1992-02-06 | 2006-02-02 | Chiron Corp., Emeryville | Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür |
US5677196A (en) | 1993-05-18 | 1997-10-14 | University Of Utah Research Foundation | Apparatus and methods for multi-analyte homogeneous fluoro-immunoassays |
US5525490A (en) | 1994-03-29 | 1996-06-11 | Onyx Pharmaceuticals, Inc. | Reverse two-hybrid method |
US5814565A (en) | 1995-02-23 | 1998-09-29 | University Of Utah Research Foundation | Integrated optic waveguide immunosensor |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
EP0830459B1 (en) | 1995-04-11 | 2007-01-24 | The General Hospital Corporation | Reverse two-hybrid systems |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US6699843B2 (en) | 1995-06-07 | 2004-03-02 | Gilead Sciences, Inc. | Method for treatment of tumors using nucleic acid ligands to PDGF |
US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US6011577A (en) | 1997-06-30 | 2000-01-04 | Polaroid Corporation | Modular optical print head assembly |
WO1999010364A1 (en) | 1997-08-29 | 1999-03-04 | Human Genome Sciences, Inc. | Follistatin-3 |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
IL136544A0 (en) | 1997-12-05 | 2001-06-14 | Scripps Research Inst | Humanization of murine antibody |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
MXPA01007366A (es) | 1999-01-21 | 2002-06-04 | Metamorphix Inc | Inhibidores de factores de crecimiento y diferenciacion y usos de los mismos. |
DE60042021D1 (de) | 1999-07-29 | 2009-05-28 | Gilead Sciences Inc | Nukleinsäureliganden für den hepatozytischen wachstumsfaktor/dispersionsfaktor (hgf/sf) und seines c-met rezeptors |
AU784983B2 (en) | 1999-12-15 | 2006-08-17 | Genentech Inc. | Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes |
PL357939A1 (en) | 2000-04-11 | 2004-08-09 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
CA2430013C (en) | 2000-11-30 | 2011-11-22 | Medarex, Inc. | Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies |
JP4753578B2 (ja) | 2002-06-03 | 2011-08-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 合成抗体ファージライブラリー |
CA2510003A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
WO2005025601A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Monash University | Follistatin isoforms and uses thereof |
MXPA06011199A (es) | 2004-03-31 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-tgf-beta humanizados. |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
SG172616A1 (en) | 2004-04-13 | 2011-07-28 | Hoffmann La Roche | Anti-p-selectin antibodies |
CA2574777C (en) | 2004-07-23 | 2015-09-01 | Acceleron Pharma Inc. | Actrii receptor polypeptides, methods and compositions |
TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ox40l抗體 |
ES2579805T3 (es) | 2004-09-23 | 2016-08-16 | Genentech, Inc. | Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína |
WO2007056441A2 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences |
EP1973559B1 (en) | 2005-11-23 | 2013-01-09 | Acceleron Pharma Inc. | Activin-actriia antagonists and uses for promoting bone growth |
EP1973951A2 (en) | 2005-12-02 | 2008-10-01 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
CA2651567A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
EP2035456A1 (en) | 2006-06-22 | 2009-03-18 | Novo Nordisk A/S | Production of bispecific antibodies |
WO2008030367A2 (en) | 2006-09-01 | 2008-03-13 | The General Hospital Corporation | Selective myostatin inhibitors |
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CA2993053A1 (en) * | 2009-04-27 | 2010-11-04 | Novartis Ag | Antagonistic activin receptor iib (actriib) antibodies for increasing muscle growth |
ES2836534T3 (es) | 2009-06-12 | 2021-06-25 | Acceleron Pharma Inc | Proteínas de fusión de ActRIIB-Fc truncadas |
EP3838919A1 (en) | 2009-08-13 | 2021-06-23 | Acceleron Pharma Inc. | Combined use of gdf traps and erythropoietin receptor activators to increase red blood cell levels |
AU2010296018B2 (en) | 2009-09-16 | 2016-05-05 | Genentech, Inc. | Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof |
CN104936605A (zh) * | 2012-11-02 | 2015-09-23 | 细胞基因公司 | 激活素-actrii拮抗剂和用于治疗骨和其它病症的用途 |
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AP2016009549A0 (en) * | 2014-04-18 | 2016-11-30 | Acceleron Pharma Inc | Methods for increasing red blood cell levels and treating sickle-cell disease |
MA41052A (fr) * | 2014-10-09 | 2017-08-15 | Celgene Corp | Traitement d'une maladie cardiovasculaire à l'aide de pièges de ligands d'actrii |
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