JP7054709B2 - アンフェタミンの乱用抑止製剤 - Google Patents
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Description
[0001] 本願は、２０１７年２月６日に出願された米国仮特許出願第６２／４５５，２２７号及び２０１７年５月１０日に出願された米国特許出願第１５／５９１，６７７の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[0001] 本発明は一般的に、乱用抑止経口製剤に関する。
[0002] 乱用抑止製剤の設計及び開発には、許容可能な溶解速度及び生物学的利用能の維持しながら、操作／乱用可能性の制限の均衡を取ることが含まれる。さらに製剤は、投薬単位の商業的生産を可能にする処理特性を有しなければならない。このような課題のため、適切な乱用抑止製剤が必要となる。
[0003] 本願は、薬剤と、少なくとも２種の賦形剤とを含む乱用抑止製剤を提供する。薬剤は、通常、統制薬物である。統制薬物は中枢神経系を標的とする物質であってもよく、及び／又は精神障害の治療に用いられる物質であってもよい。好ましい薬剤は、デキストロアンフェタミンなどのアンフェタミン、又はその薬学的に許容される塩である。
[0004] 特定の実施形態において、薬剤は、
又はその薬学的に許容される塩を有する。さらに特定の実施形態において、薬剤は、Ｓ鏡像異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
又はその薬学的に許容される塩を有する。さらに特定の実施形態において、薬剤は、Ｓ鏡像異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
[0005] 賦形剤としては、例えば、ＰＥＧエステル、ポロキサマー、水溶性アニオン性多糖類、カルボキシメチルセルロースが挙げられる。
[0006] 好ましくは、乱用抑止製剤はカプセル形である。
[0007] 乱用抑止製剤は、以下の性質のうち少なくとも１つの性質を有する。
（ａ）薬剤の少なくとも８０％が４５分以内に溶液中に放出される溶解プロファイルを有する。
（ｂ）２６ゲージ針を介して乱用抑止製剤を押し出すピーク力が、２６ゲージ針を介して非乱用抑止製剤を注入するピーク力より１桁大きい。
（ｃ）２６ゲージ針を介して乱用抑止製剤を押し出すときの力対時間曲線下面積は、２６ゲージ針を介して濾過済みの試料である非乱用抑止製剤を押し出すときの力対時間曲線下面積より約４倍大きい。
（ｄ）乱用抑止製剤の粘度は、未濾過の試料である非乱用抑止製剤より約３桁大きい。
（ｅ）乱用抑止製剤と水の混合物は注射することができない。
（ｆ）約５分間粉砕した後、乱用抑止製剤の５重量％未満が、目開き１ｍｍのふるいを通過する。
（ｇ）乱用抑止製剤の単位用量から薬剤の１０％未満が１０ｍＬの水で抽出される。
（ａ）薬剤の少なくとも８０％が４５分以内に溶液中に放出される溶解プロファイルを有する。
（ｂ）２６ゲージ針を介して乱用抑止製剤を押し出すピーク力が、２６ゲージ針を介して非乱用抑止製剤を注入するピーク力より１桁大きい。
（ｃ）２６ゲージ針を介して乱用抑止製剤を押し出すときの力対時間曲線下面積は、２６ゲージ針を介して濾過済みの試料である非乱用抑止製剤を押し出すときの力対時間曲線下面積より約４倍大きい。
（ｄ）乱用抑止製剤の粘度は、未濾過の試料である非乱用抑止製剤より約３桁大きい。
（ｅ）乱用抑止製剤と水の混合物は注射することができない。
（ｆ）約５分間粉砕した後、乱用抑止製剤の５重量％未満が、目開き１ｍｍのふるいを通過する。
（ｇ）乱用抑止製剤の単位用量から薬剤の１０％未満が１０ｍＬの水で抽出される。
[0008] 一部の実施形態において、乱用抑止製剤は（ａ）から（ｇ）の性質のうち少なくとも３つ以上を有する。一部の実施形態において、乱用抑止製剤は（ａ）から（ｇ）の性質のうち少なくとも４つ以上を有する。一部の実施形態において、乱用抑止製剤は（ａ）から（ｇ）の性質のうち少なくとも５つ以上を有する。一部の実施形態において、乱用抑止製剤は（ａ）から（ｇ）の性質のうち少なくとも６つ以上を有する。
[0009] 乱用抑止製剤は、経口で体内に吸収可能であり、非乱用抑止製剤のプロファイルと同様の溶解プロファイルを有することができる。一部の実施形態において、乱用抑止製剤は、溶液中の薬剤の放出が４５分以内に完了する溶解プロファイルを有する。
[0010] 一部の実施形態において、乱用抑止製剤は、薬剤の少なくとも９３％が４５分以内に溶液中に放出される溶解プロファイルを有する。一部の実施形態において、乱用抑止製剤は、薬剤の少なくとも８０％が２０分以内に溶液中に放出される溶解プロファイルを有する。一部の実施形態において、乱用抑止製剤は、薬剤の少なくとも８０％が１０分以内に溶液中に放出される溶解プロファイルを有する。特定の実施形態において、本願は、薬剤の少なくとも８０％が４５分以内に溶液中に放出される溶解プロファイルを有するデキストロアンフェタミン含有製剤を開示する。
[0011] 乱用抑止製剤は、化学物質の抽出や注入に対して耐性を持つ。例えば、製剤は、乱用者が投薬単位の活性成分を、場合によっては加熱した溶媒中から抽出してその混合物を飲み込むか注入するような、化学物質の抽出や注入に耐性を持つ。一例として、製剤を溶媒と組み合わせて混合物を得たところで、混合物は注射器で目詰まりを起こすか、とにかく注射できないものである。一部の実施形態において、製剤は溶媒と供に、注射器で引き上げることも、注射器から押し出すことも困難にする粘性のゲルを形成する。他の実施形態において、抽出を試みても得られる濾液の量は非常に少なく、乱用者は、所望の活性成分を不十分な量でしか入手することができない。
[0012] 一部の実施形態において、乱用抑止製剤と水の混合物は注射することができない。一部の実施形態において、乱用抑止製剤の単位用量と水とを組み合わせるとゲルが形成される。
[0013] 他の実施形態において、乱用抑止製剤と水の混合物から体積の２０％未満を注射することができる。さらに特定の実施形態において、乱用抑止製剤と水の混合物から体積の１０％未満を注射することができる。別の実施形態において、乱用抑止製剤の単位用量から薬剤の１０％未満が１０ｍＬで抽出される。特定の実施形態において、水の温度は約９０℃である。他の実施形態において、水の温度は周囲温度である。
[0014] 乱用抑止製剤の物性により、乱用者は製剤を粉砕又は切断して、粉砕済みの材料を吸引することが抑止される。粉砕又は同様の物理的操作により、製剤は粘着性、又はろう質の特性を有してもよい。それによって、タルクや塩化ナトリウムなどの流動促進剤の存在下でも、吸込性粉末や吸引性物質の形成を防止することができる。
[0015] 一部の実施形態において、約５分間粉砕した後、乱用抑止製剤の５重量％未満が、目開き１ｍｍのふるいを通過する。特定の実施形態において、粉砕中に流動促進剤を乱用抑止製剤と組み合わせる。
[0016] 一部の実施形態において、乱用抑止製剤は、薬剤と、ＰＥＧエステルと、ポロキサマーと、水溶性アニオン性多糖類とを含む。特定の実施形態において、ＰＥＧエステルはステアリン酸ポリオキシルであり、ポロキサマーはポロキサマー１２４であり、水溶性アニオン性多糖類はジェランガムである。一部の実施形態において、ポロキサマー：多糖類：ＰＥＧエステルの比は約４０：３０：３０である。
[0017] 一部の実施形態において、乱用抑止製剤は、薬剤と、ＰＥＧエステルと、水溶性アニオン性多糖類とを含む。特定の実施形態において、ＰＥＧエステルはステアリン酸ポリオキシルであり、水溶性アニオン性多糖類はジェランガムである。さらに特定の実施形態において、ＰＥＧエステル：水溶性アニオン性多糖類の比は約７０：３０である。
[0018] また別の実施形態において、乱用抑止製剤は、薬剤と、ＰＥＧエステルと、カルボキシメチルセルロースとを含む。特定の実施形態において、ＰＥＧエステルはステアリン酸ポリオキシルである。さらに特定の実施形態において、ＰＥＧエステルとカルボキシメチルセルロースの比は約７０：３０である。
[0019] 具体的には、本発明は、薬剤と、ポロキサマーと、水溶性アニオン性多糖類と、ＰＥＧエステルとを含む乱用抑止製剤を提供する。薬剤は、
[0020]
又はその薬学的に許容される塩である。
[0020]
又はその薬学的に許容される塩である。
[0021] あるいは、アンフェタミンのＳ鏡像異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
[0022] 特に薬剤は、デキストロアンフェタミン、又はその薬学的に許容される塩である。
[0023] 薬学的に許容される塩は、例えば硫酸塩である。製剤中における薬剤の単位用量は約１０ｍｇ～約５０ｍｇである。好ましくは、乱用抑止製剤はカプセル形である。カプセルは、例えばゼラチンである。
[0024] ポロキサマーはポロキサマー１２４である。水溶性アニオン性多糖類はジェランガムである。
[0025] ＰＥＧエステルはステアリン酸ポリオキシルである。ポロキサマー：水溶性アニオン性多糖類：ＰＥＧエステルの比は約４０：３０：３０である。
[0026] 乱用抑止製剤には、ポロキサマー３３～４３重量％、水溶性アニオン性多糖類２４～３２重量％、ＰＥＧエステル２４～３２重量％を含み、ポロキサマー１２４：ジェランガム：ステアリン酸ポリオキシルの比は約４０：３０：３０である。
[0027] ポロキサマーはKollisolv P124であり、水溶性アニオン性多糖類はKelcogel CGHAであり、ＰＥＧエステルはGelucire 48/16である。
[0028] 好ましい製剤は、
又はＳ鏡像異性体（デキストロアンフェタミン）又は薬学的に許容される塩を薬剤として含み、ポロキサマー１２４、ジェランガム、ステアリン酸ポリオキシルをさらに含む。ポロキサマー１２４：ジェランガム：ステアリン酸ポリオキシルの比は約４０：３０：３０である。一部の実施形態において、ポロキサマー１２４はKollisolv P124であり、ジェランガムはKelcogel CGHAであり、ステアリン酸ポリオキシルはGelucire 48/16である。
又はＳ鏡像異性体（デキストロアンフェタミン）又は薬学的に許容される塩を薬剤として含み、ポロキサマー１２４、ジェランガム、ステアリン酸ポリオキシルをさらに含む。ポロキサマー１２４：ジェランガム：ステアリン酸ポリオキシルの比は約４０：３０：３０である。一部の実施形態において、ポロキサマー１２４はKollisolv P124であり、ジェランガムはKelcogel CGHAであり、ステアリン酸ポリオキシルはGelucire 48/16である。
[0029] 一部の実施形態において、薬剤の少なくとも８０％は４５分以内に溶液中に放出される。
[0030] 一部の態様において、乱用抑止製剤と水とを組み合わせると、ゲルが形成される。
[0031] 他の態様において、薬剤の少なくとも８０％は４５分以内に溶液中に放出される。
[0032] さらなる態様において、２６ゲージ針を介して乱用抑止製剤を押し出すピーク力は、２６ゲージ針を介して非乱用抑止製剤を注入するピーク力より少なくとも８倍大きい。
[0033] ２６ゲージ針を介して乱用抑止製剤を押し出すときの力対時間曲線下面積は、２６ゲージ針を介して非乱用抑止製剤を押し出すときの力対時間曲線下面積より少なくとも３倍大きい。非乱用抑止製剤は、濾過済みの試料である。
[0034] さらに別の態様において、乱用抑止製剤の粘度は、非乱用抑止製剤より少なくとも約２桁大きい。
[0035] さらなる態様において、乱用抑止製剤と水の混合物は注射することができない。
[0036] 別の態様において、約５分間粉砕した後、乱用抑止製剤の５重量％未満が目開き１ｍｍのふるいを通過する。
[0037] 一部の態様において、乱用抑止製剤の単位用量から薬剤の１０％未満が１０ｍＬの水で抽出される。
[0038] 本発明には、本発明の乱用抑止製剤を投与することで、被験者の注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療する方法も含まれ、この場合、薬剤はデキストロアンフェタミンなどのアンフェタミンである。
[0039] 特に定義されない限り、本明細書において用いられる技術用語及び科学用語の全ては、本発明に関する技術分野の当業者に一般に理解される用語と同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似又は同等の方法及び物質を本発明の実施に使用することはできるが、以下に適合な方法及び物質を記載する。本明細書が言及する出版物、特許出願、特許、その他の参考文献は、全て本文に援用されている。矛盾が生じる場合、定義を含み、本明細書を優先とする。加えて、本明細書に記載されている物質、方法、実施例はあくまで例示に過ぎず、請求の内容を限定するためのものではない。
[0040] 本発明の他の特徴及び利点を、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲にて明確に明かし、その内容を、明細書及び請求の範囲の一部として見なす。
[00112] 本発明は、即時放出製剤であり、乱用抑止のための様々な障壁を有する乱用抑止製剤を提供する。具体的には、破砕、切断、又は粉砕による薬物の吸入を防止することで、製剤の乱用を抑止する。また製剤は、注射に対する障壁により、注入による乱用も抑止する。同時に、製剤は、単位投薬量を調製する商業的生産プロセスに適用することができる。
[00113] 乱用抑止製剤には、通常は統制薬物である薬剤が含まれる。統制薬物は中枢神経系を標的とする物質であってもよく、及び／又はＡＤＨＤなどの精神障害の治療に用いられる物質であってもよい。好ましい統制薬物としては、デキストロアンフェタミンなどのアンフェタミンが挙げられる。また、本発明には、デキストロアンフェタミンなどのアンフェタミンを含有する乱用抑止製剤を投与することで被験者のＡＤＨＤを治療する方法も含まれる。被験者は小児科の患者である。あるいは、被験者は成人である。
[00114] 特定の実施形態において、薬剤は、
又はその薬学的に許容される塩を有する。さらに特定の実施形態において、薬剤はＳ鏡像異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
又はその薬学的に許容される塩を有する。さらに特定の実施形態において、薬剤はＳ鏡像異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
[00115] 薬剤、例えばアンフェタミン又はデキストロアンフェタミンの単位用量は、約１０～５０ｍｇである。例えば、単位用量は５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、又は５０ｍｇである。
[00116] 製剤は１種以上の賦形剤を含有する。賦形剤として、薬剤の乱用を防止できる物質が選ばれる。
[00117] 適切な乱用抑止賦形剤は、以下の性質のうち１つ以上を示してもよい。
耐加熱性であり、注入を防止する高融点賦形剤；
密かに行われる投与、吸引、過剰摂取を防止する味改質剤；
耐抽出性であり、飲料への不純物混入を防止する非水溶性物質；
吸引を防止するろう質の賦形剤；
耐溶解性であり、注入及び過剰摂取を防止する粘度調整剤；
飲料への不純物混入を防止する低密度賦形剤；
薬剤の乱用を示す染料。
耐加熱性であり、注入を防止する高融点賦形剤；
密かに行われる投与、吸引、過剰摂取を防止する味改質剤；
耐抽出性であり、飲料への不純物混入を防止する非水溶性物質；
吸引を防止するろう質の賦形剤；
耐溶解性であり、注入及び過剰摂取を防止する粘度調整剤；
飲料への不純物混入を防止する低密度賦形剤；
薬剤の乱用を示す染料。
[00118] 賦形剤の例示としては、ろう、ポロキサマー、マクロゴールグリセリド、ＰＥＧ、グリセロールモノオレエート又はモノステアレート、ステアリン酸ポリオキシルなどのＰＥＧエステル、水素化又は部分水素化グリセリド、蜜蝋などの硬脂肪、ポロキサマー１８８、ポロキサマー１２４、Gelucires（商標）ポリエチレン６０００、グリセロールモノステアレート、硬化パーム核油、硬化綿実油、Softisan（商標）138、Gelucire 40/01（商標）、ヘキサデカン－１－オールを含む熱軟化性医薬基剤；粘度増強を目的とする、フュームドシリカや微粉砕アタパルジャイトなどのチキソトロープ、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースやジェランガム（商標）などの粘度調整剤、又は、分留ヤシ油、大豆油などの粘度低減を目的とする標準薬用・食用オイルが挙げられる。
[00119] 好ましくは、乱用抑止賦形剤には、ポロキサマー、水溶性アニオン性多糖類、及びＰＥＧエステルが含まれる。好ましくは、ポロキサマーはKollisolvなどのポロキサマー１２４である。好ましくは、水溶性アニオン性多糖類はKelcogel CGHAなどのジェランガムである。好ましくは、ＰＥＧエステルは、Gelucire 48/16などのステアリン酸ポリオキシルである。
[00120] 乱用抑止製剤は、ハードシェル液体充填カプセルなどのカプセル形であってもよい。例えば、カプセルはゼラチンを含む。あるいは、カプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、プルラン、又はその他の硬質皮膜材を含む。
[00121] 本発明の製剤は、乱用者が投薬単位の活性成分を、場合によっては加熱した溶媒中から抽出してその混合物を飲み込むか注入するような、化学物質の抽出や注入に耐性を持つ。一例として、製剤を溶媒と組み合わせて混合物を得たところで、混合物は注射器で目詰まりを起こすか、とにかく注射できないものである。他の態様において、製剤は溶媒と供に、注射器で引き上げることも、注射器から押し出すことも困難にする粘性のゲルを形成する。あるいは、抽出を試みても得られる濾液の量は非常に少なく、乱用者は、所望の活性成分を不十分な量でしか入手することができない。
[00122] 一部の実施形態において、乱用抑止製剤と水の混合物は注射することができない。一部の実施形態において、乱用抑止製剤の単位用量と水を組み合わせるとゲルが形成される。
[00123] 本発明の重要な態様は、乱用抑止製剤の薬剤が意図通りに摂取された場合に正常に機能することである。例えば、乱用抑止製剤は経口で体内に吸収可能であり、同じ薬剤を用いた非乱用抑止製剤のプロファイルと同様の溶解プロファイルを有する。一部の実施形態において、乱用抑止製剤は、溶液中の薬剤の放出が４５分以内に完了する溶解プロファイルを有する。
[00124] 本発明の製剤は、乱用者が投薬単位の活性成分を、場合によっては加熱した溶媒中から抽出してその混合物を飲み込むか注入するような、化学物質の抽出や注入に耐性を持つ。一例として、製剤を溶媒と組み合わせて混合物を得たところで、混合物は注射器で目詰まりを起こすか、とにかく注射できないものである。一部の実施形態において、製剤は溶媒と供に、注射器で引き上げることも、注射器から押し出すことも困難にする粘性のゲルを形成する。他の実施形態において、抽出を試みても得られる濾液の量は非常に少なく、乱用者は、所望の活性成分を不十分な量でしか入手することができない。
[00125] 乱用抑止製剤の物性により、乱用者は製剤を粉砕又は切断して、粉砕済みの材料を吸引することが抑止される。粉砕又は同様の物理的操作により、製剤は粘着性、又はろう質の特性を有してもよい。それによって、タルクや塩化ナトリウムなどの流動促進剤の存在下でも、吸込性粉末や吸引性物質の形成を防止することができる。
[00126] 従って、本発明は、薬剤と、ＰＥＧエステル、ポロキサマー、水溶性アニオン性多糖類、カルボキシメチルセルロースから選ばれた少なくとも２種の賦形剤とを有する乱用抑止製剤を提供する。一部の乱用抑止製剤は、以下の性質からなる群から選ばれる少なくとも１つの性質を有する。
（ａ）薬剤の少なくとも８０％が４５分以内に溶液中に放出される溶解プロファイルを有する。
（ｂ）２６ゲージ針を介して乱用抑止製剤を押し出すピーク力が、２６ゲージ針を介して非乱用抑止製剤を注入するピーク力より１桁大きい。
（ｃ）２６ゲージ針を介して乱用抑止製剤を押し出すときの力対時間曲線下面積は、２６ゲージ針を介して濾過済みの試料である非乱用抑止製剤を押し出すときの力対時間曲線下面積より約４倍大きい。
（ｄ）乱用抑止製剤の粘度は、未濾過の試料である非乱用抑止製剤より約３桁大きい。
（ｅ）乱用抑止製剤と水の混合物は注射することができない。
（ｆ）約５分間粉砕した後、乱用抑止製剤の５重量％未満が、目開き１ｍｍのふるいを通過する。
（ｇ）乱用抑止製剤の単位用量から薬剤の１０％未満が１０ｍＬの水で抽出される。
（ａ）薬剤の少なくとも８０％が４５分以内に溶液中に放出される溶解プロファイルを有する。
（ｂ）２６ゲージ針を介して乱用抑止製剤を押し出すピーク力が、２６ゲージ針を介して非乱用抑止製剤を注入するピーク力より１桁大きい。
（ｃ）２６ゲージ針を介して乱用抑止製剤を押し出すときの力対時間曲線下面積は、２６ゲージ針を介して濾過済みの試料である非乱用抑止製剤を押し出すときの力対時間曲線下面積より約４倍大きい。
（ｄ）乱用抑止製剤の粘度は、未濾過の試料である非乱用抑止製剤より約３桁大きい。
（ｅ）乱用抑止製剤と水の混合物は注射することができない。
（ｆ）約５分間粉砕した後、乱用抑止製剤の５重量％未満が、目開き１ｍｍのふるいを通過する。
（ｇ）乱用抑止製剤の単位用量から薬剤の１０％未満が１０ｍＬの水で抽出される。
製粉
[00127] 製粉又は粉砕は、投薬単位の物理的な分解を伴うことであり、様々な方法により成し遂げることができる。粉砕は、固体表面により投薬単位に力を加えることにより行われる。例えば、コーヒーグラインダー、乳鉢と乳棒、又はスプーンとボウルの使用が関わり得る。一部の実施形態において、乱用抑止製剤を粉砕するとペーストになる。
[00127] 製粉又は粉砕は、投薬単位の物理的な分解を伴うことであり、様々な方法により成し遂げることができる。粉砕は、固体表面により投薬単位に力を加えることにより行われる。例えば、コーヒーグラインダー、乳鉢と乳棒、又はスプーンとボウルの使用が関わり得る。一部の実施形態において、乱用抑止製剤を粉砕するとペーストになる。
[00128] 一部の実施形態において、本開示の乱用抑止製剤は、流動促進剤で粉砕された場合でも、吸込可能な粉末の形成に対して耐性を有する。流動促進剤の例としては、タルクや塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。一部の実施形態において、乱用抑止製剤を流動促進剤で粉砕するとペーストになる。
[00129] 一部の実施形態において、約５分間粉砕した後、乱用抑止製剤の５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、又は０．５重量％未満が、目開き１ｍｍのふるいを通過する。
[00130] 一部の実施形態において、約５分間粉砕した後、乱用抑止製剤の５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、又は０．５重量％未満が、目開き０．５ｍｍのふるいを通過する。
[00131] 一部の実施形態において、約５分間粉砕した後、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、又は９９重量％を超える量の乱用抑止製剤が、目開き１ｍｍのふるい上に保持される。一部の実施形態において、約５分間粉砕した後、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、又は９９重量％を超える量の乱用抑止製剤が、目開き０．５ｍｍのふるい上に保持される。
抽出／注射性
[00132] 一部の実施形態において、乱用抑止製剤と溶媒を組み合わせると、混合物が濾過し難くなる。一部の実施形態において、乱用抑止製剤と溶媒を組み合わせると、粘性ゲルを形成するため、注射することができなくなる。
[00132] 一部の実施形態において、乱用抑止製剤と溶媒を組み合わせると、混合物が濾過し難くなる。一部の実施形態において、乱用抑止製剤と溶媒を組み合わせると、粘性ゲルを形成するため、注射することができなくなる。
[00133] 一部の実施形態において、製剤を約１０ｍＬの溶媒と組み合わせると、結果として得られる溶液の５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、又は１０％未満を注射器で引き上げることができる。
[00134] 一部の実施形態において、製剤の単位用量を約１０ｍＬの溶媒で抽出して、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、又は１０％未満の薬剤を回収する。前述した実施形態の一部において、乱用抑止製剤の単位用量を１つ以上１０ｍＬの溶媒で抽出する。
[00135] 特定の実施形態において、溶媒は水、又は４０％エタノール溶液である。水は周囲温度であってもよく、沸騰していてもよく、又は、９０～９５℃であってもよい。
[00136] 前述した実施形態の一部において、溶液は、注射器に引き上げられる間に濾過される。フィルタの例としては、０．２ミクロンフィルタ、５．０ミクロンホイールフィルタ、含み綿、タバコのフィルタチップ、綿棒、タンポン、布地素材、又は家庭で使用する一般的な素材のうちフィルタとして利用できるものが含まれる。
[00137] 注射器には、２６ゲージ、２３ゲージ、又は１８ゲージの針が取り付けられる。２６ゲージ針は、挿入や取り外しが簡単で使用しやすく、皮膚や血管への損傷が少ないため、乱用者はこのサイズを好む傾向にある。それより直径の大きい針は、使い心地が悪く、特に繰り返して使用すると、皮膚や血管が損傷を受ける可能性がある。特定の実施形態において、乱用抑止製剤は、２６ゲージ針を介して押し出される。
[00138] 特定の実施形態において、周囲温度の水１０ｍＬにより乱用抑止製剤の単位用量を抽出し、１０％未満のデキストロアンフェタミンを回収する。特定の実施形態において、温水１０ｍＬにより乱用抑止製剤の単位用量を抽出しても、その結果物を濾過することはできない。特定の実施形態において、デキストロアンフェタミンの１５％未満、１０％未満、又は５％未満が、水１０ｍＬにより、乱用抑止製剤の単位用量から抽出される。特定の実施形態において、デキストロアンフェタミンの１５％未満、１０％未満、又は５％未満が、水１０ｍＬにより、乱用抑止製剤の単位用量から抽出され、濾過を行われる。
[00139] 特定の実施形態において、２６ゲージ針を使用して、５ｍＬの水で乱用抑止製剤の単位用量から５％未満、又は２．５％未満のデキストロアンフェタミンを抽出する。特定の実施形態において、２３ゲージ針を使用して、５ｍＬの水で乱用抑止製剤の単位用量から２０％未満、又は１５％未満のデキストロアンフェタミンを抽出する。特定の実施形態において、２０ゲージ針を使用して、５ｍＬの水で乱用抑止製剤の単位用量から３０％未満、又は２５％未満のデキストロアンフェタミンを抽出する。特定の実施形態において、１８ゲージ針を使用して、５ｍＬの水で乱用抑止製剤の単位用量から５０％未満のデキストロアンフェタミンを抽出する。
[00140] 特定の実施形態において、２６ゲージ針又は２３ゲージ針を使用して、９０～９５℃の水５ｍＬで乱用抑止製剤の単位用量から５％未満のデキストロアンフェタミンを抽出する。特定の実施形態において、２０ゲージ針又は１８ゲージ針を使用して、９０～９５℃の水５ｍＬで乱用抑止製剤の単位用量から２０％未満のデキストロアンフェタミンを抽出する。
[00141] 特定の実施形態において、０．２％重炭酸ナトリウム溶液５ｍＬで乱用抑止製剤の単位用量から２５％未満のデキストロアンフェタミンを抽出及び濾過する。特定の実施形態において、デキストロアンフェタミンを含む乱用抑止製剤の単位用量は、０．２％重炭酸ナトリウム溶液２ｍＬにより、不濾過性のゲルを形成する。特定の実施形態において、デキストロアンフェタミンを含む乱用抑止製剤の単位用量は、０．２％重炭酸ナトリウム溶液５ｍＬにより、不濾過性のゲルを形成する。
加熱
[00142] 統制薬物の乱用者は、物質を加熱して得た液体を注入する場合がある。しかしながら、熱源から離して針で引き上げようとすれば製剤が固化してしまうため、本願に開示された乱用抑止製剤の融解物の注入を試みても、成功しない。
[00142] 統制薬物の乱用者は、物質を加熱して得た液体を注入する場合がある。しかしながら、熱源から離して針で引き上げようとすれば製剤が固化してしまうため、本願に開示された乱用抑止製剤の融解物の注入を試みても、成功しない。
[00143] 一部の実施形態において、乱用抑止製剤の融解温度は６０℃を超える。一部の実施形態において、乱用抑止製剤の融解温度は約７０℃である。
溶解
[00144] 乱用抑止製剤及び比較群製剤の溶解プロファイルの調査法、溶解プロファイルのデータについては、実施例を参照されたい。
[00144] 乱用抑止製剤及び比較群製剤の溶解プロファイルの調査法、溶解プロファイルのデータについては、実施例を参照されたい。
[00145] 一部の実施形態において、乱用抑止製剤は、薬剤の少なくとも９３％が４５分以内に溶液中に放出される溶解プロファイルを有する。一部の実施形態において、乱用抑止製剤は、薬剤の少なくとも８０％が２０分以内に溶液中に放出される溶解プロファイルを有する。一部の実施形態において、乱用抑止製剤は、薬剤の少なくとも８０％が１０分以内に溶液中に放出される溶解プロファイルを有する。特定の実施形態において、本発明は、薬剤の少なくとも８０％が４５分以内に溶液中に放出される溶解プロファイルを有するデキストロアンフェタミン含有製剤を提供する。
粘度
[00146] 粘度測定により乱用抑止製剤の特徴を把握し、非乱用抑止製剤との比較データとして有用なデータを提供してもよい。操作済みの製剤に関するデータや方法論については、実施例を参照されたい。操作済みの製剤はより高い粘度を表し、さらに注入し難くなり、よって乱用者は製剤を容易に利用できなくなる。一部の実施形態において、乱用抑止製剤の粘度は、非乱用抑止製剤より約３桁大きい。一部の実施形態において、乱用抑止製剤の粘度は、非乱用抑止製剤より約２桁大きい。前述した実施形態の一部において、非乱用抑止製剤の粘度は、未濾過状態の試料から測定される。
[00146] 粘度測定により乱用抑止製剤の特徴を把握し、非乱用抑止製剤との比較データとして有用なデータを提供してもよい。操作済みの製剤に関するデータや方法論については、実施例を参照されたい。操作済みの製剤はより高い粘度を表し、さらに注入し難くなり、よって乱用者は製剤を容易に利用できなくなる。一部の実施形態において、乱用抑止製剤の粘度は、非乱用抑止製剤より約３桁大きい。一部の実施形態において、乱用抑止製剤の粘度は、非乱用抑止製剤より約２桁大きい。前述した実施形態の一部において、非乱用抑止製剤の粘度は、未濾過状態の試料から測定される。
[00147] 一部の実施形態において、乱用抑止製剤の粘度は６０００ｃＰより大きい。一部の実施形態において、乱用抑止製剤の粘度は５０００ｃＰより大きい。一部の実施形態において、乱用抑止製剤の粘度は４０００ｃＰより大きい。一部の実施形態において、乱用抑止製剤の粘度は３０００ｃＰより大きい。
注入性
[00148] 乱用抑止製剤を押し出すピーク力と力対時間曲線下面積により、製剤の特徴を把握し、非乱用抑止製剤との比較データとして有用なデータを提供してもよい。乱用抑止製剤と比較群製剤の押し出しに必要な力を比較する方法論の説明については、実施例４を参照されたい。データによると、２６ゲージ針を介して操作済みの乱用抑止製剤を押し出すためには、同サイズの針で操作・濾過済みの比較群製剤を押し出すときより、大きな力が必要である。つまり、比較群の非乱用抑止製剤より、乱用抑止製剤の注射性は著しく低い。
[00148] 乱用抑止製剤を押し出すピーク力と力対時間曲線下面積により、製剤の特徴を把握し、非乱用抑止製剤との比較データとして有用なデータを提供してもよい。乱用抑止製剤と比較群製剤の押し出しに必要な力を比較する方法論の説明については、実施例４を参照されたい。データによると、２６ゲージ針を介して操作済みの乱用抑止製剤を押し出すためには、同サイズの針で操作・濾過済みの比較群製剤を押し出すときより、大きな力が必要である。つまり、比較群の非乱用抑止製剤より、乱用抑止製剤の注射性は著しく低い。
[00149] 一部の実施形態において、２６ゲージ針を介して乱用抑止製剤を押し出す平均ピーク力は、２６ゲージ針を介して非乱用抑止製剤を注入する平均ピーク力より約１０倍、９倍、８倍、７倍、６倍、５倍、又は４倍大きい。一部の実施形態において、２６ゲージ針を介して乱用抑止製剤を押し出す平均ピーク力は、４０Ｎ、３５Ｎ、３０Ｎ、２５Ｎ、又は２０Ｎより大きい。
[00150] 一部の実施形態において、２６ゲージ針を介して乱用抑止製剤を押し出すときの力対時間曲線下面積の平均は、２６ゲージ針を介して非乱用抑止製剤を押し出すときの力対時間曲線下面積の平均より約４倍、３倍、又は２倍大きい。一部の実施形態において、力対時間曲線下面積の平均は、２５０Ｎｓ、２００Ｎｓ、１５０Ｎｓ，又は１００Ｎｓより大きい。
特定の製剤
[00151] 一部の実施形態において、乱用抑止製剤は、Kollisolv P124、KolliphorEL、Kolliphor RH40、Tween 20、Gelucire 48/16、Gelucire 44/14、超精製コーン油、Aerosil200、Luxura、Xantural 75、Kelcogel CGHA、CMC 7H3SF、Methocel A4CP、Bタイプゼラチン220 Bloom、PEG6000から選ばれた少なくとも２種の賦形剤を含む。
[00151] 一部の実施形態において、乱用抑止製剤は、Kollisolv P124、KolliphorEL、Kolliphor RH40、Tween 20、Gelucire 48/16、Gelucire 44/14、超精製コーン油、Aerosil200、Luxura、Xantural 75、Kelcogel CGHA、CMC 7H3SF、Methocel A4CP、Bタイプゼラチン220 Bloom、PEG6000から選ばれた少なくとも２種の賦形剤を含む。
[00152] 一部の実施形態において、乱用抑止製剤は、薬剤と、ＰＥＧエステルと、ポロキサマーと、水溶性アニオン性多糖類とを含む。特定の実施形態において、ＰＥＧエステルはステアリン酸ポリオキシルであり、ポロキサマーはポロキサマー１２４であり、水溶性アニオン性多糖類はジェランガムである。一部の実施形態において、ポロキサマー：多糖類：ＰＥＧエステルの比は約４０：３０：３０である。
[00153] 一部の実施形態において、乱用抑止製剤は、薬剤と、ＰＥＧエステルと、水溶性アニオン性多糖類とを含む。特定の実施形態において、ＰＥＧエステルはステアリン酸ポリオキシルであり、水溶性アニオン性多糖類はジェランガムである。さらに特定の実施形態において、ＰＥＧエステル：水溶性アニオン性多糖類の比は約７０：３０である。
[00154] また別の実施形態において、乱用抑止製剤は、薬剤と、ＰＥＧエステルと、カルボキシメチルセルロースとを含む。特定の実施形態において、ＰＥＧエステルはステアリン酸ポリオキシルである。さらに特定の実施形態において、ＰＥＧエステルとカルボキシメチルセルロースの比は約７０：３０である。
[00155] 一部の実施形態において、乱用抑止製剤は、薬剤と、Kollisolv P124と、Kelcogel CGHAと、Gelucire 48/16とを含む。さらに特定の実施形態において、Kollisolv P124、Kelcogel CGHA、Gelucire 48/16の比は約４０：３０：３０である。
[0156] 一部の実施形態において、乱用抑止製剤は、薬剤と、Gelucire 48/16と、Kelcogel CGHAとを含む。さらに特定の実施形態において、Gelucire 48/16とKelcogel CGHAの比は約７０：３０である。
[0157] 一部の実施形態において、乱用抑止製剤は、薬剤と、KolliphorELと、CMC 7H3SFとを含む。さらに特定の実施形態において、KolliphorELとCMC 7H3SFの比は約７０：３０である。
[0158] 前述した実施形態の一部において、薬剤は統制薬物である。統制薬物は中枢神経系を標的とする物質であってもよく、及び／又は精神障害の治療に用いられる物質であってもよい。好ましくは、統制薬物は、アンフェタミン、又はその薬学的に許容される塩である。さらに好ましくは、薬剤は、デキストロアンフェタミン、又はその薬学的に許容される塩である。
[0159] 「約（about）」と言う用語は、値、又はパラメータそのものを含む。例えば、「約Ｘ」と言うと、Ｘ自体が含まれる。一部の実施形態において、測定に関して、又は値、単位、定数、又は値の範囲を変更するために「約」という用語を使用した場合、±５％、又は±１０％の誤差を指すことになる。
[00160] 本明細書における「アンフェタミン」は、以下の式を有する。
[00161] 本明細書における「デキストロアンフェタミン」は、アンフェタミンのＳ鏡像異性体であり、以下の式を有する。
[00162] 一部の実施形態において、乱用抑止製剤は、糖酸デキストロアンフェタミン、アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸デキストロアンフェタミン及び硫酸アンフェタミンからなる群から選ばれる１種以上の薬剤を含む。一部の実施形態において、乱用抑止製剤は、糖酸デキストロアンフェタミン、アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸デキストロアンフェタミン及び硫酸アンフェタミンからなる群から選ばれる２種の薬剤を含む。一部の実施形態において、薬剤は硫酸デキストロアンフェタミンである。
[00163] 好ましい実施形態において、乱用抑止製剤は、薬剤と、ポロキサマーと、水溶性アニオン性多糖類と、ＰＥＧエステルとを含む。
[00164] 薬剤は、
又はその薬学的に許容される塩である。
又はその薬学的に許容される塩である。
[00165] あるいは、デキストロアンフェタミンなど、アンフェタミンのＳ鏡像異性体、又はその薬学的に許容される塩である。製剤中における薬剤の単位用量は約１０ｍｇ～約５０ｍｇである。乱用抑止製剤はカプセル形である。カプセルは、例えばゼラチンである。ポロキサマーはポロキサマー１２４である。水溶性アニオン性多糖類はジェランガムである。ＰＥＧエステルはステアリン酸ポリオキシルである。ポロキサマー：水溶性アニオン性多糖類：ＰＥＧエステルの比は約４０：３０：３０である。乱用抑止製剤には、ポロキサマー３３～４３重量％、水溶性アニオン性多糖類２４～３２重量％、ＰＥＧエステル２４～３２重量％を含み、ポロキサマー１２４：ジェランガム：ステアリン酸ポリオキシルの比は約４０：３０：３０である。ポロキサマーはKollisolv P124であり、水溶性アニオン性多糖類はKelcogel CGHAであり、ＰＥＧエステルはGelucire 48/16である
[00166] さらに好ましい製剤は、
又はＳ鏡像異性体（デキストロアンフェタミン）、又は薬学的に許容される塩を薬剤として含み、ポロキサマー１２４、ジェランガム、ステアリン酸ポリオキシルをさらに含む。ポロキサマー１２４：ジェランガム：ステアリン酸ポリオキシルの比は約４０：３０：３０である。一部の実施形態において、ポロキサマー１２４はKollisolv P124であり、ジェランガムはKelcogel CGHAであり、ステアリン酸ポリオキシルはGelucire 48/16である。
又はＳ鏡像異性体（デキストロアンフェタミン）、又は薬学的に許容される塩を薬剤として含み、ポロキサマー１２４、ジェランガム、ステアリン酸ポリオキシルをさらに含む。ポロキサマー１２４：ジェランガム：ステアリン酸ポリオキシルの比は約４０：３０：３０である。一部の実施形態において、ポロキサマー１２４はKollisolv P124であり、ジェランガムはKelcogel CGHAであり、ステアリン酸ポリオキシルはGelucire 48/16である。
その他の実施形態
[00167] 発明の詳細な説明と併せて本発明を説明したが、前述の説明は、添付の請求の範囲により定義される本発明の範囲を例示するものに過ぎず、限定するものではない。他の態様、発明の利点、変更は、下記の請求の範囲に含まれるものとして見なされる。
[00167] 発明の詳細な説明と併せて本発明を説明したが、前述の説明は、添付の請求の範囲により定義される本発明の範囲を例示するものに過ぎず、限定するものではない。他の態様、発明の利点、変更は、下記の請求の範囲に含まれるものとして見なされる。
実施例
[00168] 以下の実施例は、本願に開示される実施形態の理解をさらに深めるためのものであり、実施例が関係する技術分野の当業者による周知の従来方法の理解を前提とする。次に記載する特定の物質や条件は、本明細書に開示される実施形態の特定の態様を例示するためのものに過ぎず、物質や条件の範囲を限定するものと解釈されてはならない。
[00168] 以下の実施例は、本願に開示される実施形態の理解をさらに深めるためのものであり、実施例が関係する技術分野の当業者による周知の従来方法の理解を前提とする。次に記載する特定の物質や条件は、本明細書に開示される実施形態の特定の態様を例示するためのものに過ぎず、物質や条件の範囲を限定するものと解釈されてはならない。
実施例１：プロトタイプ１～１０
[00169] 本明細書における実施例には、硫酸デキストロアンフェタミンの即放性乱用抑止製剤１０種が記載されている。
[00169] 本明細書における実施例には、硫酸デキストロアンフェタミンの即放性乱用抑止製剤１０種が記載されている。
物質と機器
賦形剤と原薬
[00170] 本研究に用いられる賦形剤及びその製造社を、表１に詳細にまとめる。
賦形剤と原薬
[00170] 本研究に用いられる賦形剤及びその製造社を、表１に詳細にまとめる。
カプセル被膜
[00171] カプセル被膜の適合性試験に用いられるカプセル被膜の詳細を、表２にまとめる。
[00171] カプセル被膜の適合性試験に用いられるカプセル被膜の詳細を、表２にまとめる。
封緘材
[00172] 本研究に用いられる物質及びその製造社を、表３に詳細にまとめる。
[00172] 本研究に用いられる物質及びその製造社を、表３に詳細にまとめる。
方法
バルク混合体の調製
[00173] 有効成分（ＡＰＩ）５．４５５ｗ／ｗ％を含むプロトタイプ製剤を３０ｇ単位で調製した。（至適用量を１カプセル当たり３０ｍｇにするためである）。賦形剤の比を表４に示す。分注に先立ってKolliphor RH40をオーブンに入れ、５０℃で加熱した。プロトタイプ１、２、６、７、９、１０は、室温で混合充填を行った。プロトタイプ３、４、５は、混合充填の前に、４５～５５℃に加熱してＰＥＧとGelucireを溶解した。プロトタイプ８は７５～８５℃で混合充填を行った。有効成分の分注に先立って、ボルテックス混合により賦形剤を混和した。有効成分の分注に続き、全プロトタイプに短時間再度ボルテックス混合を施して有効成分に湿気を与えた。次に、Silversonミキサーを用いてプロトタイプのバルク混合体に高せん断混合を１分間行った。
バルク混合体の調製
[00173] 有効成分（ＡＰＩ）５．４５５ｗ／ｗ％を含むプロトタイプ製剤を３０ｇ単位で調製した。（至適用量を１カプセル当たり３０ｍｇにするためである）。賦形剤の比を表４に示す。分注に先立ってKolliphor RH40をオーブンに入れ、５０℃で加熱した。プロトタイプ１、２、６、７、９、１０は、室温で混合充填を行った。プロトタイプ３、４、５は、混合充填の前に、４５～５５℃に加熱してＰＥＧとGelucireを溶解した。プロトタイプ８は７５～８５℃で混合充填を行った。有効成分の分注に先立って、ボルテックス混合により賦形剤を混和した。有効成分の分注に続き、全プロトタイプに短時間再度ボルテックス混合を施して有効成分に湿気を与えた。次に、Silversonミキサーを用いてプロトタイプのバルク混合体に高せん断混合を１分間行った。
[00174] プロトタイプ９及び１０にはそれぞれTween 20又はコーン油を添加して調製し、取扱性と充填性を改善した。そのため、効能が通常より弱くなった。
カプセルの充填及び封緘
[00175] 充填前にバルク混合体を真空チャンバーで脱気した。熱軟化プロトタイプは、乾熱滅菌器で加熱した後、脱気を行った。バルク混合体をゼラチンとＨＰＭＣからなるカプセルに至適重量５５０ｍｇ（±７．５％）になるように注射器で充填した。充填中は、水浴を用いて熱軟化性物質の温度を維持した。適切な封緘溶液（ゼラチン又はＨＰＭＣ）を用いて充填済みのカプセルを封緘し、トレー上で一晩乾燥させた。
[00175] 充填前にバルク混合体を真空チャンバーで脱気した。熱軟化プロトタイプは、乾熱滅菌器で加熱した後、脱気を行った。バルク混合体をゼラチンとＨＰＭＣからなるカプセルに至適重量５５０ｍｇ（±７．５％）になるように注射器で充填した。充填中は、水浴を用いて熱軟化性物質の温度を維持した。適切な封緘溶液（ゼラチン又はＨＰＭＣ）を用いて充填済みのカプセルを封緘し、トレー上で一晩乾燥させた。
カプセル被膜の互換性調査
[00176] 封緘乾燥後、カプセルを白紙の上に広げ、－２２．５‘‘Ｈｇで２０分間真空状態にした。漏れが生じたカプセルをバッチから取り除き、残りに対して、脆化や割れの兆候の検査を行った。分析開発用のカプセルを取り出した後、各バッチの残りのカプセルを琥珀色のガラス瓶に入れ、パラフィン薄膜で密封し、４０℃／７５％ＲＨの安定キャビネットで２週間熟成させた。その後、カプセルを室温に平衡化して、脆化の兆候について検査した。
[00176] 封緘乾燥後、カプセルを白紙の上に広げ、－２２．５‘‘Ｈｇで２０分間真空状態にした。漏れが生じたカプセルをバッチから取り除き、残りに対して、脆化や割れの兆候の検査を行った。分析開発用のカプセルを取り出した後、各バッチの残りのカプセルを琥珀色のガラス瓶に入れ、パラフィン薄膜で密封し、４０℃／７５％ＲＨの安定キャビネットで２週間熟成させた。その後、カプセルを室温に平衡化して、脆化の兆候について検査した。
溶解
[00177] ＵＳＰ装置ＩＩＩでプロトタイプ１～１０の予備溶解試験を実施した（表５）。プロトタイプ１及び４は、３回の試験を行った。残りに対しては２回又は１回のみ分析を行った。それ以上試料を調製せず、試料２ｍＬをシステムに分注した。溶解分析におけるＨＰＬＣ条件は、Agilent Eclipse XDB-C18 4.6mm×250mm(5μm)カラム、流速１．５ｍＬ／分、カラム温度４０℃、注入容積１００μＬ、ＵＶ検出波長２１０ｎｍ、室温での自動試料採取、水：酢酸：ｐＨ３．３のメタノールの比が５７５：２５：４００である１－ヘプタンスルホン酸ナトリウム１．１ｇの移動相、を含む。
[00177] ＵＳＰ装置ＩＩＩでプロトタイプ１～１０の予備溶解試験を実施した（表５）。プロトタイプ１及び４は、３回の試験を行った。残りに対しては２回又は１回のみ分析を行った。それ以上試料を調製せず、試料２ｍＬをシステムに分注した。溶解分析におけるＨＰＬＣ条件は、Agilent Eclipse XDB-C18 4.6mm×250mm(5μm)カラム、流速１．５ｍＬ／分、カラム温度４０℃、注入容積１００μＬ、ＵＶ検出波長２１０ｎｍ、室温での自動試料採取、水：酢酸：ｐＨ３．３のメタノールの比が５７５：２５：４００である１－ヘプタンスルホン酸ナトリウム１．１ｇの移動相、を含む。
粘度
[00178] Rheocalc v3.3 Build 49.0(BrookfieldLabs,1999)及びスピンドルCP-52により動作するBrookfield DV-III Ultraプログラム化レオメータを用いて、粘度評価を実施した。この装備を、～５０００ｃＰの粘度標準物質（ＲＲＭ５９０７、バッチ１１０５１４、BrookfieldLabs、有効期限2016年5月10日）を用いて、２５℃で較正した。各測定に先立って、１分当たりの回転数（ｒｐｍ）の適切な勾配（ｒａｍｐ）を定めた。超高粘度に関する分析上の問題により、試料を５０℃で分析したが、１００３／０５７／０８のみは８０℃で分析を行った。
[00178] Rheocalc v3.3 Build 49.0(BrookfieldLabs,1999)及びスピンドルCP-52により動作するBrookfield DV-III Ultraプログラム化レオメータを用いて、粘度評価を実施した。この装備を、～５０００ｃＰの粘度標準物質（ＲＲＭ５９０７、バッチ１１０５１４、BrookfieldLabs、有効期限2016年5月10日）を用いて、２５℃で較正した。各測定に先立って、１分当たりの回転数（ｒｐｍ）の適切な勾配（ｒａｍｐ）を定めた。超高粘度に関する分析上の問題により、試料を５０℃で分析したが、１００３／０５７／０８のみは８０℃で分析を行った。
結果と考察
バルク混合体の調製
[00179] 理論量、実際の分注量、賦形剤比の実測値、それによるカプセル用量を、以下の表６から表１５に詳細にまとめた。調製の後、バルク混合体をそれぞれ１分間高せん断混合した。高せん断混合に前後して温度を記録し、表１６に詳細にまとめた。バルク混合体の調製の際に、プロトタイプ９及び１０は粘性が高すぎて効率的に高せん断混合ができないことが分かり、処理可能な混合物が得られるまで、それぞれTween 20とコーン油の一定分量を添加した。有効成分の量は、この時点では調整されていないことに留意されたい（それぞれ１カプセル当たり２２．３及び２２．９ｍｇ）。プロトタイプ４も、この時点で非常に高い粘度を有していたが、混合に特に問題はなく、注射器により充填できるため、混合比は調整されなかった。
バルク混合体の調製
[00179] 理論量、実際の分注量、賦形剤比の実測値、それによるカプセル用量を、以下の表６から表１５に詳細にまとめた。調製の後、バルク混合体をそれぞれ１分間高せん断混合した。高せん断混合に前後して温度を記録し、表１６に詳細にまとめた。バルク混合体の調製の際に、プロトタイプ９及び１０は粘性が高すぎて効率的に高せん断混合ができないことが分かり、処理可能な混合物が得られるまで、それぞれTween 20とコーン油の一定分量を添加した。有効成分の量は、この時点では調整されていないことに留意されたい（それぞれ１カプセル当たり２２．３及び２２．９ｍｇ）。プロトタイプ４も、この時点で非常に高い粘度を有していたが、混合に特に問題はなく、注射器により充填できるため、混合比は調整されなかった。
カプセルの充填及び封緘
[00180] 乱用抑止製剤が非常に高粘性であるため（また、界面活性剤の存在も影響を及ぼす）、脱気中に問題が生じる可能性が高く、特に撹拌、加熱、脱気を並行して行うことができないベンチスケールの機器では、トラブルが生じやすい。一方、スケールアップ機器の場合、真空を印加して温度を調整し、撹拌を行うジャケット付き混合容器では同様の問題がさほど生じない。特に製剤１、４、７は、高粘度のため、処理が容易ではなかった。脱気中に気泡が膨張して破裂してもいいようにヘッドスペースを十分に確保するためには、大型混合容器（バルク混合体の規模を考慮して決定する）を前方に移動させて使用することが勧められる。
[00180] 乱用抑止製剤が非常に高粘性であるため（また、界面活性剤の存在も影響を及ぼす）、脱気中に問題が生じる可能性が高く、特に撹拌、加熱、脱気を並行して行うことができないベンチスケールの機器では、トラブルが生じやすい。一方、スケールアップ機器の場合、真空を印加して温度を調整し、撹拌を行うジャケット付き混合容器では同様の問題がさほど生じない。特に製剤１、４、７は、高粘度のため、処理が容易ではなかった。脱気中に気泡が膨張して破裂してもいいようにヘッドスペースを十分に確保するためには、大型混合容器（バルク混合体の規模を考慮して決定する）を前方に移動させて使用することが勧められる。
[00181] 注射器を用いて、手作業で至適重量の５５０ｍｇ（±７．５％）までサイズ０号のゼラチン・ＨＭＰＣカプセルに製剤を充填した。困難ではあったが、前述の手法により全ての製剤を充填することができた。プロトタイプ１及び７は最も充填し難く、これらの製剤については、工夫を施さない限り半自動Ｈｉｂａｒカプセル充填機では十分に充填できない可能性が予想された。ただし、プロトタイプ４は、熱軟化性であるにも係わらず手作業による充填は困難であったが、加熱ホッパーを用いれば取扱いがより容易になると思われる。
[00182] 充填後、ベンチスケールの半自動Qualiseal封緘機を使用して、ゼラチン封緘溶液でカプセルを封緘し、周囲実験室条件下で一晩硬化させた。
溶解
[00183] プロトタイプ１～１０を溶解装置にかけ、４５分に渡ってＨＰＬＣにより分析を行った。表１８に４５分での初期溶解結果をまとめた。
[00183] プロトタイプ１～１０を溶解装置にかけ、４５分に渡ってＨＰＬＣにより分析を行った。表１８に４５分での初期溶解結果をまとめた。
[00184] プロトタイプ１は、４５分以内に完全に溶解したかのように見えたが、ＨＰＬＣ分析中に問題が生じた（数回注入した後、カラムの目詰まりが生じた）。ＨＰＬＣ試料バイアルを遠心分離にかける単純処理の後、より長い針で再注入を試みたが、再度、ＨＰＬＣカラムがすぐ詰まり、完全なデータセットは得られなかった。このプロトタイプに対しては、ＨＰＬＣ法をさらに開発する必要がある。
[00185] プロトタイプ２の場合、４５分後の放出率は９９．５％に達した。
[00186] プロトタイプ３のシリンダに残留物が残ったが、測定された放出率は４５分で１００.４％であった。
[00187] プロトタイプ４では相当の発泡が観測され、溶解装置から溢れた。よって、定量データを取得することができなかった。同様に、このプロトタイプを選択して以降の手順を進めたい場合は、このカプセルに対する処理方法をさらに開発する必要があり、また、消泡剤の添加が求められる。
[00188] プロトタイプ５の場合、溶解試験の終了時に相当量の残留物が残り、４５分が経過した後に測定された放出率は低度（３１．３％及び２５．９％）だった。
[00189] プロトタイプ６は４５分で低度の放出率を示した（５９．０％及び６５．５％）が、試験終了の時点で一部の残留物が残った。製剤中のXantural 75の濃度を下げれば、残留物の持続性が低下し、放出率の改善が予想される。
[00190] プロトタイプ７は完全に溶解していないように見え、ゲル状の残留物が残ったが、４５分で９４.６％の放出率が測定された。
[00191] プロトタイプ８は、４５分後に測定した結果、溶解不良（２０．３％、２８．９％）を示し、試験終了の時点にカプセル状のプラグを残した。
[00192] 最後に、プロトタイプ９及び１０は、調合中に担体賦形剤をさらに追加したため、通常より効力が弱まった。その調整の際に、プロトタイプ９及び１０の放出率は、それぞれ１０７．０％及び１０１．４％であった。
粘度
[00193] プロトタイプ製剤１０種に対して予備粘度測定を行った。製剤の粘度試験は、試料の粘度が非常に高いため、２５℃ではなく５０℃を実施した。プロトタイプ８の試験温度は、PEG6000を含有するので、８０℃であった。
[00193] プロトタイプ製剤１０種に対して予備粘度測定を行った。製剤の粘度試験は、試料の粘度が非常に高いため、２５℃ではなく５０℃を実施した。プロトタイプ８の試験温度は、PEG6000を含有するので、８０℃であった。
[0100] 一般的に、プロトタイプはせん断減粘特性（せん断の増加による粘度の低下）を有するが、これは乱用抑止製剤の典型的な特性である。プロトタイプ１は、他の分析試料に比べて非常に粘度が高く、低速でしか検査ができず、速度の範囲も限定的であった（表１９）。プロトタイプ２及び３は、同様の勾配において、互いにほぼ同じくらいの粘度を有していることが確認された（表２０及び２１）。プロトタイプ８及び９は、勾配の上限でプロトタイプ２及び３と同じくらいの粘度を示した（表２３及び２４）。しかしながら、低ｒｐｍではプロトタイプ２及び３よりもむしろ粘度が高い。よって、プロトタイプ８及び９は、最初は高粘度であるが、せん断の印加の際に粘度が他の試料より大幅に低下すると結論を出せる。プロトタイプ６は、速度の勾配において、２、３、６、９より高い粘度を記録した（表２２）。
[0101] プロトタイプ４及び７については、分析が容易ではなく、使用可能な少量の試料に対して適切な方法を探し出すことができなかった。プロトタイプ４は粒子が粗く、凝集性が低いため、分析を試みたが、すぐ流動特性を失った。プロトタイプ７は粘度が著しく高いので、次の開発ラウンドでは、賦形剤比を変更して対処する必要があると思われる。プロトタイプ５は、カプセル充填後に僅かしか残らず、粘度評価を行うには量が不十分であった。最後に、プロトタイプ１０についても、分析は容易でなかった。プロトタイプ１０から有用な流動性データを得るためには、手法をさらに展開し、試料の量も増やす必要がある。
まとめ
[0102] 上述した結果の検討に続き、次の開発ラウンドに進むため、プロトタイプ製剤２、３、６、７、１０を選択した。これは、初期溶解度、及び、混合、脱気、充填時の取扱いの容易性を考慮して決定したものである。
[0102] 上述した結果の検討に続き、次の開発ラウンドに進むため、プロトタイプ製剤２、３、６、７、１０を選択した。これは、初期溶解度、及び、混合、脱気、充填時の取扱いの容易性を考慮して決定したものである。
[0103] さらに、選別したプロトタイプにおいて、ゲル化材の範囲をできるだけ広く定義した。このため、粘度調整剤Xantural 75の含有が許容対象となり、これを含むプロトタイプ６（プロトタイプ２、３、７、１０は含有していない）も、次の最適化段階に適用すべきプロトタイプとして選ばれた。ここで非常に好ましい溶解プロファイルを示したプロトタイプ９を選択すると、Kelcogelの使用が必要となるが、この成分は既にプロトタイプ３に用いられているため、やはり後続段階の適用対象として選ばれた。所望の放出プロファイルを得るためにプロトタイプ６の粘度調整剤の濃度を多少下げても、高粘度と乱用抑止特性は維持できることが予想できた。
[0104] プロトタイプ７の賦形剤比を調整し、製剤中の粘度調整剤（CMC 7H3SF）の割合を下げることが勧められる。プロトタイプ７の放出率は、他に比べてあまり優れないが、非常に粘度が高いことを考慮すると、CMC 7H3SFの濃度を多少下げても問題ないと思われる。それによって、溶解プロファイルの改善が期待される。
実施例２：プロトタイプ２、３、６、７、１０
[0105] 本実施例では、５種の優秀プロトタイプ２、３、６、７、１０に対して最適化作業と試験を行った。
[0105] 本実施例では、５種の優秀プロトタイプ２、３、６、７、１０に対して最適化作業と試験を行った。
[0106] プロトタイプ２、３、６、７、１０をより大きなスケール（１００ｇ、５０ｇ、３０ｇ）で調製し、製剤の取扱いと充填のやり方をよりよく理解できるようにした。これらのプロトタイプ製剤に対して、４０％ＥｔＯＨ３ｍＬによる溶解試験及び抽出を試み（注入用に少量を調製した場合をシミュレートするため）、溶媒抽出性（乱用抑止挙動に関する要因）の初期評価を行った。続いて、評価結果に基づいて賦形剤の比を調整し、及び／又は賦形剤を他のものに置換して、所望の溶解プロファイルと乱用抑止プロファイルを得ることで、製剤の最適化を講じた。
[0107] 同試験の結果により、各プロトタイプのラウンド別に、優れたものを簡易乱用抑止試験の対象として選択した。試験の結果に基づいて、製剤及びその取扱性／処理性を観測したところ、プロトタイプ２（３ラウンド）、プロトタイプ３（１ラウンド）、プロトタイプ７（１ラウンド）が非常に優れた溶解特性と乱用抑止製剤特性を有していることが実証された。
[0108] ここで、プロトタイプ６及び１０は次の開発段階の適用対象から除外された。プロトタイプ６は、いずれのラウンドでも４５分以内に完全に溶解できず、３ラウンドでは、周囲水に対して著しく高い注射性／抽出性を示した。この製剤の溶解性を改善すると、大規模の再配合を行わない限り、乱用抑止製剤として特性を損じる可能性が高い。優れた溶解性にも関わらず、プロトタイプ１０は非常に扱い難い。放置すると分離する上に、最も好ましい３ラウンドでも、温水と周囲水に対して著しく高い注射性／抽出性を示した。粘度調整剤の含有量を減らして取扱性を改善しようとすると、抽出性がさらに向上する可能性がある。
物質と機器
原料
[0109] 本研究に用いられる物質につき、原料（ＲＲＭ）番号、製造社のバッチ番号、製造社、有効期限を表２８に詳細にまとめた。
原料
[0109] 本研究に用いられる物質につき、原料（ＲＲＭ）番号、製造社のバッチ番号、製造社、有効期限を表２８に詳細にまとめた。
方法
バルク混合体の調製
[0110] プロトタイプ２、３、６、７、１０に対して最適化フェーズの３ラウンドをそれぞれ実施した。最適化の各ラウンドにおける賦形剤の比については、表２７を参照されたい。ラベル付きの琥珀色ガラス瓶賦形剤を分注し、目視での観察により均質になるまで高せん断混合を施した。高せん断混合に前後して温度を混合時間と共に記録した。Gelucire 48/16を固体として室温で分注（ペレット化）し、混合前に６０℃のオーブンで溶解した。一度均質になると、混合体を真空チャンバーで脱気した後、カプセルに充填した。
バルク混合体の調製
[0110] プロトタイプ２、３、６、７、１０に対して最適化フェーズの３ラウンドをそれぞれ実施した。最適化の各ラウンドにおける賦形剤の比については、表２７を参照されたい。ラベル付きの琥珀色ガラス瓶賦形剤を分注し、目視での観察により均質になるまで高せん断混合を施した。高せん断混合に前後して温度を混合時間と共に記録した。Gelucire 48/16を固体として室温で分注（ペレット化）し、混合前に６０℃のオーブンで溶解した。一度均質になると、混合体を真空チャンバーで脱気した後、カプセルに充填した。
カプセルの充填及び封緘
[0111] バルク混合体を、至適重量５５０ｍｇ（±７．５％）、硫酸デキストロアンフェタミンの至適重量３０ｍｇになるようにカプセル被膜に詰めた。１ラウンド製剤を１００ｇスケールで調製し、半自動Hibarカプセル充填機を使用して充填した。１ラウンド製剤の半分をゼラチンカプセルに、残りの半分をＨＰＭＣカプセルに入れた。
[0111] バルク混合体を、至適重量５５０ｍｇ（±７．５％）、硫酸デキストロアンフェタミンの至適重量３０ｍｇになるようにカプセル被膜に詰めた。１ラウンド製剤を１００ｇスケールで調製し、半自動Hibarカプセル充填機を使用して充填した。１ラウンド製剤の半分をゼラチンカプセルに、残りの半分をＨＰＭＣカプセルに入れた。
[0112] ２ラウンドと３ラウンドの製剤は、ゼラチンカプセル被膜のみに充填された。２ラウンド製剤は３０ｇスケールで、３ラウンド製剤は５０ｇスケールで調製した。針のない注射器本体を用いて、手作業で２ラウンド製剤及び３ラウンド製剤をカプセルに詰めた。プロトタイプ２の３ラウンドについては、一旦実行を保留し、利用可能なデータを検討した後に実施した。
[0113] 本研究では、ＳＯＰ－ＭＡＮ－０５１３に従い、複数のゼラチン封緘溶液とＨＰＭＣ封緘溶液を用いた。ベンチトップ半自動Qualiseal封緘機を使用して、充填済みカプセルのキャップ／ボディの嵌合部に封緘を施し、一晩硬化させた。封緘乾燥後、カプセルを白紙の上に広げ、＜－７．４‘‘Ｈｇで２０分間真空試験を行った。漏れが確認されたカプセルは、バッチから取り除いた。いずれの場合でも、漏れは、手作業による充填中にカプセル本体の外側が製剤で汚染されたことによる封緘の欠陥に起因するものであり、製剤自体の機能ではない。
溶解
[0114] ＵＳＰ装置ＩＩＩ溶解浴（ｎ＝６）を用いて、各ラウンドのプロトタイプ製剤を溶解させた。適用した溶解条件の概要を表２８に、使用した分析試薬の概要を表２９にまとめた。移動相は、１－ヘプタンスルホン酸ナトリウム１．１ｇをＵＨＱ水５７５ｍＬに溶解して調製した。希釈氷酢酸（ＵＨＱ水１００ｍＬに酢酸１４ｍＬを希釈して調製）２５ｍＬとメタノール４００ｍＬを添加し、氷酢酸を用いてｐＨを３．３±０．１に調整した。有効成分の作業標準物質を、溶解媒質１５０ｍＬに硫酸デキストロアンフェタミン８ｍｇを溶解し、超音波処理を１０分間施した後、２５０ｍＬにして調製した。
[0114] ＵＳＰ装置ＩＩＩ溶解浴（ｎ＝６）を用いて、各ラウンドのプロトタイプ製剤を溶解させた。適用した溶解条件の概要を表２８に、使用した分析試薬の概要を表２９にまとめた。移動相は、１－ヘプタンスルホン酸ナトリウム１．１ｇをＵＨＱ水５７５ｍＬに溶解して調製した。希釈氷酢酸（ＵＨＱ水１００ｍＬに酢酸１４ｍＬを希釈して調製）２５ｍＬとメタノール４００ｍＬを添加し、氷酢酸を用いてｐＨを３．３±０．１に調整した。有効成分の作業標準物質を、溶解媒質１５０ｍＬに硫酸デキストロアンフェタミン８ｍｇを溶解し、超音波処理を１０分間施した後、２５０ｍＬにして調製した。
抽出
[0115] 各バッチからカプセルを１つ取り出して簡単な抽出評価を実施した。乳鉢と乳棒によりカプセルをすり潰し、室温で５分間、４０％ＥｔＯＨ２ｍＬで粉にした。結果物をシンチレーションバイアルに移し、さらに溶媒１ｍＬ（合計３ｍＬ）を用いて乳鉢と乳棒をすすぎ、バイアルに入れた。周囲条件の振とう台により１２０分間室温で振とうさせた後、０．４５μｍ注射器フィルタに通した。生成された濾液を全て回収し、ＨＰＬＣによる有効成分の定量化を目的とする分析開発フェーズに移行した。
[0115] 各バッチからカプセルを１つ取り出して簡単な抽出評価を実施した。乳鉢と乳棒によりカプセルをすり潰し、室温で５分間、４０％ＥｔＯＨ２ｍＬで粉にした。結果物をシンチレーションバイアルに移し、さらに溶媒１ｍＬ（合計３ｍＬ）を用いて乳鉢と乳棒をすすぎ、バイアルに入れた。周囲条件の振とう台により１２０分間室温で振とうさせた後、０．４５μｍ注射器フィルタに通した。生成された濾液を全て回収し、ＨＰＬＣによる有効成分の定量化を目的とする分析開発フェーズに移行した。
[0116] 試料を調製するために、希釈剤１５ｍＬを加え、手で完全に振とうさせた後、０．４５μｍ注射器フィルタで濾過した。次いで、結果物の濾液３ｍＬを、希釈剤と共に２５ｍＬメスフラスコに入れた。
[0117] ＨＰＬＣ分析のために、水酸化アンモニウムでｐＨ２．２（±０．１）に調整する前に、トリフルオロ酢酸５ｍを水９００ｍＬに溶解して移動相Ａを調製した。次に、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加えて混合した。使用前に、溶液を室温に平衡化させた。ＨＰＬＣ条件の詳細を表３０にまとめ、適用したＨＰＬＣ勾配法の詳細を表３１にまとめた。最後に、使用した試薬の詳細を表３２にまとめた。
簡易乱用抑止製剤スクリーニング
[0118] 乱用抑止製剤スクリーニングには、（１）物理的操作により吸入（insuffilation）に適した形に加工されたプロトタイプの効力、（２）化学的に抽出された有効成分の量、（３）注射可能な量、（４）注射性を得るために必要な希釈量の評価が含まれる。試験における合格基準については、表３３を参照されたい。
[0118] 乱用抑止製剤スクリーニングには、（１）物理的操作により吸入（insuffilation）に適した形に加工されたプロトタイプの効力、（２）化学的に抽出された有効成分の量、（３）注射可能な量、（４）注射性を得るために必要な希釈量の評価が含まれる。試験における合格基準については、表３３を参照されたい。
[0119] 注射性。注射性試験において、脱脂綿フィルタを用いたが試料を注射器で引き上げることができなかった場合、２番目の調製のタバコフィルタを使用した。タバコフィルタでもできなければ、フィルタを使用せず、フィルタや針のない状態の注射器で試料をバレルへ引き上げ、針を取り付けて、内容物を分析のためにメスフラスコに押し出す手法を試みた。上記の抽出方法に従い、ＨＰＬＣにより分析を行った。
[0120] 物理的操作。吸入可能な形に試料を調製した。カプセルを家庭用冷凍庫で冷凍し、さらに家庭用コーヒーグラインダーですり潰した後、すり潰したカプセルを重力によりふるい（１０６μｍ）に通し、通過した物質の重量を測定した。
（ゼラチン・ＨＰＭＣ被膜を用いたカプセル被膜適合性評価）
（ゼラチン・ＨＰＭＣ被膜を用いたカプセル被膜適合性評価）
[0121] １ラウンドの各バッチから２０個のカプセルを取り出し、琥珀色のガラス瓶に詰め、パラフィン薄膜で密封した。次に、瓶を４０℃／７５％ＲＨの安定キャビネットで２週間載置した。所要の保管期間が経過した後、カプセルを取り出して、目視での観察で不適合の兆候を検査した。
結果
バルク混合体の調製、カプセル充填、カプセル封緘
[0122] プロトタイプの１ラウンドにおける分注量の詳細を、表３４から表３８にまとめた。溶解データと初期抽出データを検討した後、２ラウンド及び３ラウンドの調製のために、分注量を調製した（２ラウンドについては表３９から表４３、３ラウンドは表４４から表４８を参照されたい）。本来予定した比率を各表の最初の列に記載し、さらに、取扱性のために調製中に調整した結果である、賦形剤比の実測値を最後の列に記載した。高せん断に前後した混合体の温度は、記録可能であれば、表４９に記載した。
バルク混合体の調製、カプセル充填、カプセル封緘
[0122] プロトタイプの１ラウンドにおける分注量の詳細を、表３４から表３８にまとめた。溶解データと初期抽出データを検討した後、２ラウンド及び３ラウンドの調製のために、分注量を調製した（２ラウンドについては表３９から表４３、３ラウンドは表４４から表４８を参照されたい）。本来予定した比率を各表の最初の列に記載し、さらに、取扱性のために調製中に調整した結果である、賦形剤比の実測値を最後の列に記載した。高せん断に前後した混合体の温度は、記録可能であれば、表４９に記載した。
[0123] 封緘と硬化に続き、カプセルに対して真空試験を行い、漏れのあるカプセルを全て排除した。漏れのあるカプセルを全て検査し、カプセル被膜の外側が製剤で汚染されたため、封緘に欠陥が生じて漏れを起こしていることを確認した。これは、技術的規模の製造工程では、要求される手作業のレベルのため、一般的に生じるエラーである。１ラウンドのプロトタイプに対して物性検査をかけ、ｔ＝０でカプセル脆化の兆候がないことを確認した。
ゼラチン・ＨＰＭＣ被膜による、カプセル被膜適合性評価
[0124] ４０℃／７５％ＲＨのガラス瓶に２週間保管した後、１ラウンドのゼラチンカプセルとＨＰＭＣカプセルを取り出し、不適合の兆候を検査した。プロトタイプ６（ゼラチン）で僅かな漏れが1箇所観察されたが、検査の結果、不適合ではなく、ゼラチン封緘内に生じた気泡に起因するものであることが確認された。その他のカプセルは、ゼラチンかＨＰＭＣかを問わず、いずれにも不適合の兆候はなかった。初期のカプセル被膜適合性試験で脆化したカプセルが見つかったため、適合性評価をここで再度行うことにした。本調査の時点で、この結果は、封緘乾燥中の開発実験室の著しい湿度偏差によるものであると予想された。最新の結果から、製剤と、ゼラチン又はＨＰＭＣ被膜との間に不適合の兆候がないことが確認できた。
[0124] ４０℃／７５％ＲＨのガラス瓶に２週間保管した後、１ラウンドのゼラチンカプセルとＨＰＭＣカプセルを取り出し、不適合の兆候を検査した。プロトタイプ６（ゼラチン）で僅かな漏れが1箇所観察されたが、検査の結果、不適合ではなく、ゼラチン封緘内に生じた気泡に起因するものであることが確認された。その他のカプセルは、ゼラチンかＨＰＭＣかを問わず、いずれにも不適合の兆候はなかった。初期のカプセル被膜適合性試験で脆化したカプセルが見つかったため、適合性評価をここで再度行うことにした。本調査の時点で、この結果は、封緘乾燥中の開発実験室の著しい湿度偏差によるものであると予想された。最新の結果から、製剤と、ゼラチン又はＨＰＭＣ被膜との間に不適合の兆候がないことが確認できた。
最適化試験の結果及び考察
溶解
[0125] ＵＳＰ装置ＩＩＩ溶解浴を用いて溶解プロファイルを取得し、図１から図５に示した。さらに、比較群製剤の同等の溶解プロファイル（Ｂａｒｒの１０ｍｇＩＲ錠剤）を情報として記載した。適切な用量を得るために、３つの錠剤をゼラチン被膜（未封緘）に入れたものを、３０ｍｇの投薬剤形とした。
溶解
[0125] ＵＳＰ装置ＩＩＩ溶解浴を用いて溶解プロファイルを取得し、図１から図５に示した。さらに、比較群製剤の同等の溶解プロファイル（Ｂａｒｒの１０ｍｇＩＲ錠剤）を情報として記載した。適切な用量を得るために、３つの錠剤をゼラチン被膜（未封緘）に入れたものを、３０ｍｇの投薬剤形とした。
[0126] プロトタイプ２は、図１に示されているように、全ラウンドで４５分以内に完全に放出されたが、熱軟化性賦形剤のGelucire 48/16を添加した後、３ラウンドの放出プロファイルはよりゆるやかなものになり、溶解浴で徐々に侵食されるプラグを生成した。
[0127] プロトタイプ３において、Kelcogelの内容物が僅かに減少した後にも、１ラウンドと２ラウンドの溶解プロファイルに有意な差は現れなかった（放出率９２．９％対９１．５％、図２）。ミグリオール８１２でGelucire 48/16担体賦形剤の一部を置換すると、放出率が僅かながら減少した（８３．９％）。
[0128] プロトタイプ６の場合、３ラウンドで最も優れた溶解を示した。つまり、１ラウンド・２ラウンドではそれぞれ５６．８％と５６．２％であったが、３ラウンドでは４５分後に８６．２％の放出率を示した。図３を参照されたい。Migylol812N（中鎖トリグリセリド）に対してXantural（キサンタンガム）の含有量を下げることで、溶解度の改善を講じたが、この条件下でも、４５分時点の溶解度は比較群製剤に対して大きく劣るので、このプロトタイプには、さらなる製剤最適化が必要となる。
[0129] プロトタイプ７の場合、１ラウンド～３ラウンドの４５分後の放出率はそれぞれ７９．５％、８２．６％、７４．４％に留まった。図４を参照されたい。
[0130] 最後に、プロトタイプ１０を調整した結果、溶解度が改善され、１ラウンドの９０．４％が２ラウンドの１０５．５％及び３ラウンドの１０２．５％まで上昇した（図５）。２ラウンドの場合、この上昇はコーン油（長鎖トリグリセリド）とMethocelの含有量を減らし、KolliphorELをより高い割合のKolliphor RH40で置換した結果である（詳細は表２７を参照）。３ラウンドにおいて、製剤中の沈降を防止するためにAerosil200を添加したが、そのため取扱性に問題が生じたので、処理中にコーン油を添加した。プロトタイプ１０の安定懸濁液を維持しながら製剤粘度を成し遂げることはできず、よって、さらなる開発が求められる。
抽出
[0131] 乱用抑止力の評価を目的として、４０％エタノールで少量を抽出した。プロトタイプのいずれも、４０％ＥｔＯＨ３ｍＬでは、完全に抽出することはできなかった。操作において、プロトタイプ６、７、１０は、取扱いし辛い高粘度のゲルを形成した。プロトタイプ６はすぐ注射器のフィルタに詰まり、いずれのラウンドからも濾液は得られなかった。プロトタイプの１ラウンド及び２ラウンドでは、少量の混濁した濾液を得た。プロトタイプ７の場合、２ラウンドにおいて濾液を少量生成したが、有効成分の相当量が回収されなかった。３ラウンドでは、濾液を生成したのはプロトタイプ３のみであった。
[0131] 乱用抑止力の評価を目的として、４０％エタノールで少量を抽出した。プロトタイプのいずれも、４０％ＥｔＯＨ３ｍＬでは、完全に抽出することはできなかった。操作において、プロトタイプ６、７、１０は、取扱いし辛い高粘度のゲルを形成した。プロトタイプ６はすぐ注射器のフィルタに詰まり、いずれのラウンドからも濾液は得られなかった。プロトタイプの１ラウンド及び２ラウンドでは、少量の混濁した濾液を得た。プロトタイプ７の場合、２ラウンドにおいて濾液を少量生成したが、有効成分の相当量が回収されなかった。３ラウンドでは、濾液を生成したのはプロトタイプ３のみであった。
[0132] 表５０に抽出データをまとめ、さらに同データを図６の棒グラフで示した。一般的に、プロトタイプ６、７、１０は、全ラウンドにおいて、この試験で優れた結果が得られた。
[0133] プロトタイプ３（１ラウンド）とプロトタイプ７（１ラウンド）に対しては、抽出試験の繰り返し回数（ｎ＝３）を増やし、完全乱用抑止製剤スクリーニングの適用対象を選択する前に、本来の評価の信頼性を査定した。試験の抽出結果を表５１にまとめる。分析を繰り返して得た結果は、元のデータ（ｎ＝１）と一致した。
簡易乱用抑止製剤スクリーニング
[0134] 各プロトタイプの最も優れた製剤に対して、一連の簡易乱用抑止力試験を行い、乱用抑止製剤の効力を確認した。ここで試験を受けた適用対象の製剤は、プロトタイプ２（２ラウンド）、プロトタイプ３（２ラウンド）、プロトタイプ６（３ラウンド）、プロトタイプ７（３ラウンド）、プロトタイプ１０（３ラウンド）である。プロトタイプは全て、質量の３０％未満のみがふるいを通過することで、物理的操作試験（吸入用の調製が如何に容易であるか）に合格している。これは、液体や半固体の性質により、この製剤が吸入用の調製に対して固有の耐性を有していることを示唆する。
[0134] 各プロトタイプの最も優れた製剤に対して、一連の簡易乱用抑止力試験を行い、乱用抑止製剤の効力を確認した。ここで試験を受けた適用対象の製剤は、プロトタイプ２（２ラウンド）、プロトタイプ３（２ラウンド）、プロトタイプ６（３ラウンド）、プロトタイプ７（３ラウンド）、プロトタイプ１０（３ラウンド）である。プロトタイプは全て、質量の３０％未満のみがふるいを通過することで、物理的操作試験（吸入用の調製が如何に容易であるか）に合格している。これは、液体や半固体の性質により、この製剤が吸入用の調製に対して固有の耐性を有していることを示唆する。
[0135] 水１０ｍＬにおける抽出性／注射性試験の概要を表５３にまとめた。これらの結果に続いて、プロトタイプ２（３ラウンド）、プロトタイプ３（１ラウンド）、プロトタイプ７（１ラウンド）に対して簡易乱用抑止製剤試験を行い、このラウンドの製剤がより優れた乱用抑止製剤特性を有しているか否かを定めた。
[0136] 抽出性／注射性について、プロトタイプ２（２ラウンド）は、周囲水（ｎ＝２）において測定できるほどの回収率を示さなかったが、温水の場合は、１３．２ｍｇ（４４％）と５．７ｍｇ（１９％）が回収された（表５２）。同プロトタイプの３ラウンドでは、温水でも、脱脂綿、タバコフィルタ、フィルタなしの場合において、回収率が０．３３ｍｇ（１．１％）、０．２５ｍｇ（０．８％）、測定不可まで改善された（表５３）。同製剤の３ラウンドは、４０％ＥｔＯＨ抽出試験でも、１ラウンドと２ラウンドに比べ優れた耐性を示した（３．２．２．を参照）。
[0002] プロトタイプ３（２ラウンド）において、一方の周囲水試料では回収が観測されず、他方からは１．２ｍｇが回収された。温水試料では、３．７ｍｇと５．８ｍｇの回収率を示した（表５２）。プロトタイプ３の１ラウンドに戻り、注射性／抽出性試験を繰り返しても、測定できるほどの有効成分を回収することはできなかった（表５３）。図７は、振とう期間後の試料の画像を示しており、これによってプロトタイプ３（１ラウンド）の好ましい乱用抑止挙動が分かる。同製剤の１ラウンドは、４０％ＥｔＯＨ抽出試験でも、１ラウンドと２ラウンドに比べ優れた耐性を示した（３．２．２．を参照）。
[0137] プロトタイプ７の場合、温水試料の一方からは測定できるほどの有効成分を抽出できず、他方からは１３．８ｍｇが回収され、結果に一貫性がない。これは、製剤の分離による不均質性のためであろう。同プロトタイプの冷水試料からは、測定できるほどの有効成分は抽出できなかった。上記の結果、並びに溶解データを検討し、プロトタイプ７の１ラウンド製剤に簡易乱用抑止製剤スクリーニングを行うことを決定した。このプロトタイプの場合、周囲水（ｎ＝3）からは有効成分を回収できず、温水試料は、綿フィルタ、タバコフィルタ、フィルタなしの場合においてそれぞれ０．５％、０．５％、０％の有効成分が回収された。プロトタイプ７の１ラウンドは、乱用抑止効力に優れていることが分かる。
[0138] プロトタイプ１０の３ラウンドは、温水と冷水の両方である程度有効成分が抽出されたため、本試験において最も乱用抑止効力が低い製剤と判断される。
[0139] プロトタイプ６の温水試料からは測定できるほどの有効成分が抽出されなかったが、周囲水試料では１５．１ｍｇと９．２ｍｇの有効成分が回収されたため、乱用抑止製剤としてはあまり好ましくない。
結果のまとめ及び考察
実施例３：プロトタイプ２と非乱用抑止性錠剤の比較
[0140] 本実施例では、乱用抑止製剤のプロトタイプ２と、参照製品であるＢａｒｒの１０ｍｇ硫酸デキストロアンフェタミン錠剤とを比較し、操作又は乱用に対する相対感受性を評価した。また、破砕、抽出、注射性に対する障壁を評価した。この試験は、別添Ａ及びＢに記載の方法とプロトコルに準じて実施した。
[0140] 本実施例では、乱用抑止製剤のプロトタイプ２と、参照製品であるＢａｒｒの１０ｍｇ硫酸デキストロアンフェタミン錠剤とを比較し、操作又は乱用に対する相対感受性を評価した。また、破砕、抽出、注射性に対する障壁を評価した。この試験は、別添Ａ及びＢに記載の方法とプロトコルに準じて実施した。
破砕、切断、粉砕による乱用を防止する物理障壁
[0141] プロトタイプ２は、カプセルごとに、硫酸デキストロアンフェタミン１０ｍｇ、ポロキサマー１２４ ７０ｍｇ、Gelucire 48/16 ５２．５ｍｇ、Kelcogel GCHA ５２．５ｍｇを含有し、総充填重量は１８５ｍｇである。サイズ３号のゼラチンカプセルを使用した。
[0141] プロトタイプ２は、カプセルごとに、硫酸デキストロアンフェタミン１０ｍｇ、ポロキサマー１２４ ７０ｍｇ、Gelucire 48/16 ５２．５ｍｇ、Kelcogel GCHA ５２．５ｍｇを含有し、総充填重量は１８５ｍｇである。サイズ３号のゼラチンカプセルを使用した。
[0142] プロトタイプ２カプセルの内容物を粉砕したが、ほとんどの粉砕物が最上部のふるい（１ｍｍ）すら通過できないことが確認された。タルクや塩化ナトリウムなどの流動促進剤を添加しても、結果に変化はなかった。よって、プロトタイプ２が、アンフェタミン乱用の通常手法である吸入による乱用を防止できることが実証された。一方、粉砕された比較群製剤錠は、全てのふるい層で収集することができた。つまり、比較群製剤錠には、吸入により乱用の可能性がある。
[0143] プロトタイプ２カプセルと、比較群製剤錠に対してさらに物性試験を行い、９５％エタノールで粉砕して、エタノールで蒸発させた。本試験では、カプセルと錠剤のいずれも、結果的に得た混合物が非粉末状態であり、吸入性評価を実施できなかった。
化学物質抽出を含む乱用の防止
[0144] 各種の溶媒を用いて、プロトタイプ２と比較群製剤錠に対して化学物質抽出性の評価を行った。フェーズ１の試験は、水、８％酢酸、０．２％重炭酸ナトリウム、９５％エタノール、炭酸清涼飲料水を使用して実施された。周囲温度で溶媒１０ｍＬを用いたところ、５分後に、プロトタイプ２と比較群製剤錠の両方の試料から、９０％を超える有効成分が検出された。唯一の例外は水による抽出であり、両方とも、試料を濾過することができなかった。
[0144] 各種の溶媒を用いて、プロトタイプ２と比較群製剤錠に対して化学物質抽出性の評価を行った。フェーズ１の試験は、水、８％酢酸、０．２％重炭酸ナトリウム、９５％エタノール、炭酸清涼飲料水を使用して実施された。周囲温度で溶媒１０ｍＬを用いたところ、５分後に、プロトタイプ２と比較群製剤錠の両方の試料から、９０％を超える有効成分が検出された。唯一の例外は水による抽出であり、両方とも、試料を濾過することができなかった。
[0145] 温水１０ｍＬの場合も評価した。プロトタイプ２の場合、試料を濾過できなかったため、それ以上の分析は不可能であった。一方、比較群製剤錠は、５分後に有効成分が全て抽出された。よって、温水を抽出手段に用いる場合、プロトタイプ２の乱用はできないことが分かった。
[0146] 周囲条件４０％エタノール１０ｍＬを用いて、さらなる化学抽出性の評価を実施した。プロトタイプ２については、実験プロセス全体（１８０分）を通して、試料において６６～８１％の有効成分が検定された。一方、比較群製剤錠は、５分後に有効成分が全て抽出された。この結果から、プロトタイプ２から抽出された有効成分の量が比較群製剤錠より少なく、抽出に時間がかかることが分かった。
研究：フェーズ１
注射障壁
[0147] フェーズ１の注射性評価は、乱用者が通常使用する２６ゲージ針を用いて実施した。プロトタイプ２の場合、水の温度は試料の注射性に影響を及ぼさないと思われ、周囲水と温水の両方について、検定された有効成分の量は１０％％未満であった。一方、比較群製剤錠は、温水（４６％）に比べて周囲水（６６％）からより多くの有効成分を取得したため、水の温度によって、検定される有効成分に２０％程度の差が生じることが分かった。つまり、プロトタイプ２は、比較群製剤錠に比べて、注入による乱用に対する感受性が低いということになる。
注射障壁
[0147] フェーズ１の注射性評価は、乱用者が通常使用する２６ゲージ針を用いて実施した。プロトタイプ２の場合、水の温度は試料の注射性に影響を及ぼさないと思われ、周囲水と温水の両方について、検定された有効成分の量は１０％％未満であった。一方、比較群製剤錠は、温水（４６％）に比べて周囲水（６６％）からより多くの有効成分を取得したため、水の温度によって、検定される有効成分に２０％程度の差が生じることが分かった。つまり、プロトタイプ２は、比較群製剤錠に比べて、注入による乱用に対する感受性が低いということになる。
研究：フェーズ２
水により調製した後の、様々なゲージの針に対する注射性の検討
[0148] フェーズ２の調査では、様々な針ゲージの効果と、多様な濾過材（０．２μｍフィルタ、脱脂綿、タバコフィルタ）の効果を評価した。周囲水と１８ゲージ針を使用して、プロトタイプ２試料から検定された有効成分は、比較群製剤錠より遥かに少なかった（プロトタイプ２は、針のみ使用した場合、１７％の有効成分、比較群製剤錠は、針のみ使用した場合、５２％の有効成分が検定された）。一般的に、フィルタを導入すればその分有効成分量が下減少するが、タバコフィルタによる比較群製剤錠の試料の濾過は、その限りではない。
水により調製した後の、様々なゲージの針に対する注射性の検討
[0148] フェーズ２の調査では、様々な針ゲージの効果と、多様な濾過材（０．２μｍフィルタ、脱脂綿、タバコフィルタ）の効果を評価した。周囲水と１８ゲージ針を使用して、プロトタイプ２試料から検定された有効成分は、比較群製剤錠より遥かに少なかった（プロトタイプ２は、針のみ使用した場合、１７％の有効成分、比較群製剤錠は、針のみ使用した場合、５２％の有効成分が検定された）。一般的に、フィルタを導入すればその分有効成分量が下減少するが、タバコフィルタによる比較群製剤錠の試料の濾過は、その限りではない。
[0149] 温水で調製した試料について１８ゲージ針のみを使用した場合、比較群製剤錠とプロトタイプ２の試料に存在する有効成分の量はほぼ同じであった（比較群製剤は５２％、プロトタイプ２は４６％）。脱脂綿とタバコフィルタによりプロトタイプ２の試料を濾過した結果、試料に存在する有効成分の量が減少した。比較群製剤錠を濾過した結果、０．２μｍフィルタと脱脂綿では有効成分の量が減少したが、ここでもタバコフィルタでは何の変化も生じなかった。
[0150] 周囲水と温水における有効成分の回収率は、２０ゲージ針で採取した場合、プロトタイプ２と比較群製剤錠の試料でほぼ同等であった。プロトタイプ２の試料を、脱脂綿のみで濾過すると、有効成分の回収率が低下した。比較群製剤の試料を０．２μｍフィルタと脱脂綿で濾過したときも同様の結果が得られた。しかしながら、確認されているように、タバコフィルタで濾過した比較群製剤錠の試料から、有効成分の回収率の減少を観測することはできなかった。
[0151] 周囲水において、２３ゲージ針で採取した場合、プロトタイプ試料２より比較群製剤錠の試料の方が高い有効成分の回収率を示した。今回は、比較群製剤錠の試料のみを濾過した。全てのフィルタ（０．２μｍフィルタ、脱脂綿、タバコフィルタで有効成分の回収率の低下が観察されたが、脱脂綿を使用した場合に減少幅が一番大きかった。温水で調製した試料は、周囲水で調製した試料と、全般的に同様の傾向を示した。ただし、比較群製剤錠の試料の濾過ステップにおいて、回収率を最も減少させたのは、０．２μｍフィルタと確認された。
[0152] 直径の小さい２６ゲージ針の方が静脈注射に向いている上、針交換も遥かに容易であるため、１８ゲージ、２０ゲージ、２３ゲージなど、より直径の大きい針は乱用にはあまり使われないことに注意されたい。さらに、フィルタを使用したところで、注射液の「浄化」はおろか、乱用できるアンフェタミンの量を減らすだけである。いずれの場合でも、プロトタイプ２の有効成分の回収率は比較群製剤に比べて遥かに少なく、よって、比較群製剤より注入による乱用がより難しくなる上に、薬物の収率も低いことが実証された。
加熱：融解温度
[0153] すり潰したプロトタイプ２カプセル又は比較群製剤錠を加熱し、内容物が融解した場合、様々なゲージの針を用いて注射器による混合物の採取率を評価した。比較群製剤錠を２００℃に加熱したが、粉末への変化は見られなかった。
[0153] すり潰したプロトタイプ２カプセル又は比較群製剤錠を加熱し、内容物が融解した場合、様々なゲージの針を用いて注射器による混合物の採取率を評価した。比較群製剤錠を２００℃に加熱したが、粉末への変化は見られなかった。
[0154] 加熱の後、プロトタイプ２の内容物が溶解したので、様々なゲージの針を用いて試験を実施した。製剤を熱源から取り出して注射器で採取すると、内容物が固化した。１８ゲージ針と２６ゲージ針を用いて試験を行うと、いずれの場合でもプロトタイプ２の製剤は融解したが、固化して注射器まで引き上げることができなかった。
[0155] プロトタイプ２製剤を融解することはできたが、針で引き上げると固化し、注入が不可能となるので、乱用に用いられる可能性は低いと思われる。
水による調製、マルチパス濾過後の注射性
[0156] プロトタイプ２カプセル又は比較群製剤錠を粉砕して注射性を確認した後、タバコフィルタで繰り返し濾過したところ、プロトタイプ２試料のうち、分析に適すると思われるものは一つもなかった。比較群製剤錠の試料を分析した結果、回収率３８％が観測された。
[0156] プロトタイプ２カプセル又は比較群製剤錠を粉砕して注射性を確認した後、タバコフィルタで繰り返し濾過したところ、プロトタイプ２試料のうち、分析に適すると思われるものは一つもなかった。比較群製剤錠の試料を分析した結果、回収率３８％が観測された。
[0157] 前述のように、プロトタイプ２はフィルタを通過する際に、パスごとに相当の量を損失しているため、注射器による乱用には適していないことが分かる。それに対して、比較群製剤錠を用いて同様の手順を踏むと、有効成分をある程度回収することができた。
周囲水及び温水により調製した後の、様々なゲージの針における注射性の検討
[0158] ５ｍＬの周囲水と温水により調製したプロトタイプ２と比較群製剤錠の試料における注射性を比較した。試験に使用したいずれのゲージの針でも、比較群製剤錠の試料における有効成分の回収率は、プロトタイプ２の試料より大きかった。
[0158] ５ｍＬの周囲水と温水により調製したプロトタイプ２と比較群製剤錠の試料における注射性を比較した。試験に使用したいずれのゲージの針でも、比較群製剤錠の試料における有効成分の回収率は、プロトタイプ２の試料より大きかった。
[0159] 最も一般的に用いられる２６ゲージ針による試験で、薬物の収率が低く、製剤の注射器による採取が難しいため、プロトタイプ２が乱用される可能性はあまりないということが実証された。比較群製剤錠は、薬物の収率がより高く、２６ゲージ針のデータに至っては、周囲水で調製したプロトタイプ２の試料と、より直径の大きい針とを用いた場合にひけをとらない結果を出している。
少量の０．２％重炭酸ナトリウム溶液による抽出
[0160] プロトタイプ２カプセルと比較群製剤錠を粉砕した後、周囲温度と高温の０．２％重炭酸ナトリウムを５ｍＬと２ｍＬ使用して、有効成分の抽出率を評価した。
[0160] プロトタイプ２カプセルと比較群製剤錠を粉砕した後、周囲温度と高温の０．２％重炭酸ナトリウムを５ｍＬと２ｍＬ使用して、有効成分の抽出率を評価した。
[0161] 周囲温度の０．２％重炭酸ナトリウムを用いると、比較群製剤錠の試料における回収率がプロトタイプ２の試料より大きくなる。周囲温度の０．２％重炭酸ナトリウム２ｍＬを用いて調製したプロトタイプ２の試料については、分析に適するものではなかった。
[0162] 高温の０．２％重炭酸ナトリウムを抽出に用いた結果、比較群製剤錠の試料では有効成分が完全に抽出された。プロトタイプ２の試料は分析に適するものではなかった。
[0163] これらの結果から、プロトタイプ２からは薬物を抽出し難く、よって、乱用には適切でないことが分かった。一方、比較群製剤錠からは、温度と量に関係なく、有効成分が重炭酸ナトリウムにより容易に抽出された
エタノール抽出試験
[0164] プロトタイプ２及び比較群製剤錠の試料を、９５％エタノール１０ｍＬにより粉砕する。結果として得た混合物を加熱してエタノールを蒸発させ、それで得た残留物を調べた。両方の製剤において、試料は粉末状にならず、吸入の可能性を評価する物性試験を行うことができなかった。
[0164] プロトタイプ２及び比較群製剤錠の試料を、９５％エタノール１０ｍＬにより粉砕する。結果として得た混合物を加熱してエタノールを蒸発させ、それで得た残留物を調べた。両方の製剤において、試料は粉末状にならず、吸入の可能性を評価する物性試験を行うことができなかった。
[0165] これにより、プロトタイプ２を粉末状に転換できないことが実証された。これにより、吸入による乱用が防止される。
破砕、切断又は粉砕による乱用を防止する物理障壁
[0166] 経口医薬品の誤用の常例として、吸引による乱用がある。つまり乱用者は、粉末状の投薬単位を吸込（吸入）する。
[0166] 経口医薬品の誤用の常例として、吸引による乱用がある。つまり乱用者は、粉末状の投薬単位を吸込（吸入）する。
研究：フェーズＩ
熱前処理の要件の確立
[0167] 全用量単位の被膜を取り除き、カプセルの内容物をコーヒーグラインダーに入れて５分間粉砕した。結果物を１ｍｍを超える大きさまで製粉した。その後の分析のために、使用前にカプセルを２４時間凍結することで熱前処理を施した。
熱前処理の要件の確立
[0167] 全用量単位の被膜を取り除き、カプセルの内容物をコーヒーグラインダーに入れて５分間粉砕した。結果物を１ｍｍを超える大きさまで製粉した。その後の分析のために、使用前にカプセルを２４時間凍結することで熱前処理を施した。
コーヒーグラインダーによる製粉
[0168] 全投薬単位（２４時間凍結されていた）５つについて被膜を取り除き、カプセルの内容物をバイアルに移して計量を行った。カプセルの内容物をコーヒーグラインダーに入れて１分間粉砕した（比較群製剤錠はさらに粉砕することもできたが、適格に比較するため、プロトタイプ２のカプセルの同じ時間粉砕した）。カプセル内容物を入れたコーヒーグラインダーの重量を測定し、内容物をアレイの最上部にある目開き１ｍｍのふるいに移した。グラインダーを再計量し、ふるいアレイに移したカプセル内容物の量を確認した。目開き１ｍｍ、０．５ｍｍ、０．２５ｍｍ、０．０１６ｍｍのふるいを使用し、粒度分布を定めた。
[0168] 全投薬単位（２４時間凍結されていた）５つについて被膜を取り除き、カプセルの内容物をバイアルに移して計量を行った。カプセルの内容物をコーヒーグラインダーに入れて１分間粉砕した（比較群製剤錠はさらに粉砕することもできたが、適格に比較するため、プロトタイプ２のカプセルの同じ時間粉砕した）。カプセル内容物を入れたコーヒーグラインダーの重量を測定し、内容物をアレイの最上部にある目開き１ｍｍのふるいに移した。グラインダーを再計量し、ふるいアレイに移したカプセル内容物の量を確認した。目開き１ｍｍ、０．５ｍｍ、０．２５ｍｍ、０．０１６ｍｍのふるいを使用し、粒度分布を定めた。
[0169] 各ふるいに保持された有効成分の量をＨＰＬＣで分析し、物理的操作中に有効成分／賦形剤の分別が生じたのか否かを定めた。
[0170] プロトタイプ２の場合、粉砕されたカプセルの内容物が凝集し、目開き１ｍｍのふるいに留まった（図９Ｂを参照）。よって、ＨＰＬＣ検定は省かれた。
[0171] 比較群製剤錠の場合、試料は両方とも目開き１ｍｍのふるいに最も多く残り、目開き０．１０６ｍｍのふるいまで降りて同じくらいの量を残したが、基部では量が減少した（図１０を参照）。これは、より長く粉砕するとより微細な粉末が得られるため、比較群製剤錠をプロトタイプ２カプセルと同じ時間だけ粉砕したことに起因すると思われる。しかしながら、同等の評価のためには、同程度の粉砕時間を両方に適用する必要があった。
[0172] 各層から得た比較群製剤の粉末を５０ｍｌのメスフラスコに移し、プロトコルに記載されている希釈剤で容積を増やした。０．４５μｍフィルタで濾過した後、メスフラスコ内の溶液に対してＨＰＬＣ検定を実施した。ふるいの目開きが小さくなるにつれ、存在する有効成分の量も基部まで減少し続けるが、基部では僅かな増加が観察された。
研究：フェーズＩＩ
[0173] フェーズ２の研究は、プロトタイプ製剤を全て使用して実施した。
[0173] フェーズ２の研究は、プロトタイプ製剤を全て使用して実施した。
溶剤（流動促進剤）を用いた粉砕
[0174] 全投薬単位（２４時間凍結されていた）５つの被膜を除去した。カプセルの内容物を乳鉢と乳棒に載置し、流動促進剤０．２ｇを加え、その後すぐ、５分間粉砕した。フェーズＩに従って、目開き１ｍｍ、０．５ｍｍ、０．２５ｍｍ、０．０１６ｍｍのふるいを使用し、粒度分布を定めた。
[0174] 全投薬単位（２４時間凍結されていた）５つの被膜を除去した。カプセルの内容物を乳鉢と乳棒に載置し、流動促進剤０．２ｇを加え、その後すぐ、５分間粉砕した。フェーズＩに従って、目開き１ｍｍ、０．５ｍｍ、０．２５ｍｍ、０．０１６ｍｍのふるいを使用し、粒度分布を定めた。
[0175] プロトタイプ２の場合、タルクを加えて粉砕した後、試料の両方とも粘着性のある灰白色のペーストになった（図１１Ａを参照）。目視検査とふるいによる計量の後、カプセル内容物は目開き１ｍｍのふるいに留まった（図１１Ｂを参照）。ふるいアレイの０．５ｍｍ層、０．２５ｍｍ層、基部層からカプセル内容物が観測されなかったため、この層から回収された重量に関するデータは、天秤のバラツキによるものと思われる。カプセル内容物が目開き１ｍｍのふるいすら通過できなかったため、ＨＰＬＣ検定は省かれた。
[0176] プロトタイプ２の場合、塩化ナトリウムを加えて粉砕した後、試料の両方とも粘着性のある灰白色のペーストになった（図１２Ａを参照）。目視検査とふるいによる計量の後、カプセル内容物は目開き１ｍｍのふるいに留まった（図１２Ｂを参照）。ふるいアレイの０．５ｍｍ層、０．２５ｍｍ層、基部層からカプセル内容物が観測されなかったため、この層から回収された重量に関するデータは、天秤のバラツキによるものと思われる。カプセル内容物が目開き１ｍｍのふるいすら通過できなかったため、ＨＰＬＣ検定は省かれた。
化学物質抽出を伴う乱用を防止する障壁
[0177] 一般的な乱用の手法として、また注入や摂取が挙げられる。乱用者は、単位を粒子に変換させ、加熱溶媒中で投薬単位の内容物を抽出するか、又は溶解させる。それで得た液体を飲み込み又は注入により体に投与する。
[0177] 一般的な乱用の手法として、また注入や摂取が挙げられる。乱用者は、単位を粒子に変換させ、加熱溶媒中で投薬単位の内容物を抽出するか、又は溶解させる。それで得た液体を飲み込み又は注入により体に投与する。
[0178] フェーズ１では１級溶媒を、フェーズ２では２級溶媒を用いて研究を実施した。
１級溶媒：水、酢酸（８％）、０．２％重炭酸ナトリウム、エタノール（９５％）、炭酸清涼飲料水（コーラ、酸性ｐＨ）
２級溶媒：ミネラル（白）蒸留水、エタノール（４０％）、イソプロピルアルコール、メタノール、アセトン、０．１Ｎ ＨＣｌ、０．１Ｎ ＮａＯＨ
１級溶媒：水、酢酸（８％）、０．２％重炭酸ナトリウム、エタノール（９５％）、炭酸清涼飲料水（コーラ、酸性ｐＨ）
２級溶媒：ミネラル（白）蒸留水、エタノール（４０％）、イソプロピルアルコール、メタノール、アセトン、０．１Ｎ ＨＣｌ、０．１Ｎ ＮａＯＨ
研究：フェーズＩ
少量の１級溶媒による抽出
[0179] カプセルをすり潰して容量の粒子サイズを小さくし、１級溶媒１０ｍＬで５分間、又は均質になるまで粉砕した。結果として得た懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、蓋をパラフィン薄膜で覆い、周囲温度の水浴で振とうを行った。５分、１５分、６０分、１８０分で試料を取り出し、０．４５μｍフィルタで濾過してフラスコに入れて、標準の検定希釈剤を用いてある容積まで希釈した。
少量の１級溶媒による抽出
[0179] カプセルをすり潰して容量の粒子サイズを小さくし、１級溶媒１０ｍＬで５分間、又は均質になるまで粉砕した。結果として得た懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、蓋をパラフィン薄膜で覆い、周囲温度の水浴で振とうを行った。５分、１５分、６０分、１８０分で試料を取り出し、０．４５μｍフィルタで濾過してフラスコに入れて、標準の検定希釈剤を用いてある容積まで希釈した。
[0180] 存在する有効成分の定量化のために、濾過済みの試料をＨＰＬＣで分析した。
[0181] 図１３及び図１４は、１級溶媒を用いたプロトタイプ２及び比較群製剤の溶媒抽出結果を写真で観察したものである。
少量の温水による抽出
[0182] 周囲条件における酢酸、０．２％重炭酸ナトリウム、炭酸清涼飲料水、９５％エタノールの他のプロトタイプに対する抽出性能を既に得ているため、ここでは温水のみを用いて分析を行った。
[0182] 周囲条件における酢酸、０．２％重炭酸ナトリウム、炭酸清涼飲料水、９５％エタノールの他のプロトタイプに対する抽出性能を既に得ているため、ここでは温水のみを用いて分析を行った。
[0183] プロトコルで概説されているように、水は９０℃の抽出温度に予熱した。
[0184] カプセルをすり潰して用量の粒子サイズを小さくし、温水１０ｍＬで５分間、均質になるまで粉砕した。結果として得た懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、蓋をパラフィン薄膜で覆い、９０℃の水浴で振とうした。５分、１５分、６０分、１８０分で試料を取り出し、可能であれば、０．４５μｍフィルタで濾過してフラスコに入れ、標準の検定希釈剤を用いてある容積まで希釈した。
[0185] 存在する有効成分の定量化のために、濾過済みの試料をＨＰＬＣで分析した。図１５及び１６は、高温溶媒を用いた比較群製剤及びプロトタイプ２の溶媒抽出結果を写真で観察したものである。
[0186]
[0186]
研究：フェーズＩＩ
[0187] カプセルをすり潰して容量の粒子サイズを小さくし、４０％エタノール１０ｍＬで５分間、均質になるまで粉砕した。結果として得た懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、蓋をパラフィン薄膜で覆い、周囲温度の水浴で振とうを行った。５分、１５分、６０分、１８０分で試料を取り出し、０．４５μｍフィルタで濾過してフラスコに入れて、標準の検定希釈剤を用いてある容積まで希釈した。
[0187] カプセルをすり潰して容量の粒子サイズを小さくし、４０％エタノール１０ｍＬで５分間、均質になるまで粉砕した。結果として得た懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、蓋をパラフィン薄膜で覆い、周囲温度の水浴で振とうを行った。５分、１５分、６０分、１８０分で試料を取り出し、０．４５μｍフィルタで濾過してフラスコに入れて、標準の検定希釈剤を用いてある容積まで希釈した。
[0188] 存在する有効成分の定量化のために、濾過済みの試料をＨＰＬＣで分析した。図１７は、周囲条件のエタノールを用いた比較群製剤及びプロトタイプ２の溶媒抽出結果を写真で観察したものである。
注射障壁
研究：フェーズＩ
[0189] カプセルをすり潰して容量の粒子サイズを小さくし、周囲温度の水１０ｍＬで最大３０分間均質になるまで粉砕した。溶液を２６ゲージ針を介して注射器に引き上げ、引き上げた液体のおおよその量を記録した。１ｍＬ以上が引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性を有していた場合、注射器の内容物を適切なサイズのメスフラスコに分注し、標準検定希釈剤を用いてＨＰＬＣ分析用を調製した。
研究：フェーズＩ
[0189] カプセルをすり潰して容量の粒子サイズを小さくし、周囲温度の水１０ｍＬで最大３０分間均質になるまで粉砕した。溶液を２６ゲージ針を介して注射器に引き上げ、引き上げた液体のおおよその量を記録した。１ｍＬ以上が引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性を有していた場合、注射器の内容物を適切なサイズのメスフラスコに分注し、標準検定希釈剤を用いてＨＰＬＣ分析用を調製した。
[0190] 室温で試験基準（収率＜5％）を満たした試料は、９０～９５℃に加熱した水を用いて試験を繰り返した。図１８及び１９は、それぞれ、２６ゲージ針を用いた場合の、比較群製剤とプロトタイプ２の周囲水及び温水における注射性を写真で観察したものである。
研究：フェーズＩＩ
[0191] プロトタイプ製剤を全て用いて、ＩＩ段階の研究を実施した。
[0191] プロトタイプ製剤を全て用いて、ＩＩ段階の研究を実施した。
水により調製した後の、様々なゲージの針における注射性の検討
[0192] カプセルをすり潰して容量の粒子サイズを小さくし、周囲温度の水１０ｍＬで５分間、又は均質になるまで粉砕した。溶液を１８ゲージ針を介して注射器に引き上げ、引き上げた液体のおおよその量を記録した。１ｍＬ以上が引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性を有していた場合、注射器の内容物を適切なサイズのメスフラスコに分注し、標準検定希釈剤を用いてＨＰＬＣ分析用を調製した。
[0192] カプセルをすり潰して容量の粒子サイズを小さくし、周囲温度の水１０ｍＬで５分間、又は均質になるまで粉砕した。溶液を１８ゲージ針を介して注射器に引き上げ、引き上げた液体のおおよその量を記録した。１ｍＬ以上が引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性を有していた場合、注射器の内容物を適切なサイズのメスフラスコに分注し、標準検定希釈剤を用いてＨＰＬＣ分析用を調製した。
[0193] 上記のプロセスを繰り返し、０．２μｍフィルタ、脱脂綿の詰め物、タバコフィルタのチップを介して溶液の引き上げを試みた。使用したフィルタごとに新しい試料を調製した。
[0194] 有効成分の回収量が回収用量の５％を超える場合には、１８ゲージ針で注射可能である試料に対してゲージ数の大きい針を用いて上記の実験を繰り返し、２０ゲージ針及び２３ゲージ針を用いて試験を進めた。
[0195] 室温で試験基準（収率＜５％）を満たした試料は、９０～９５℃に加熱した水を用いて試験を繰り返した。
[0196] 図２０及び２１は、それぞれ、１８ゲージ針を使用し、且つ様々な種類のフィルタを使用した場合と使用しない場合において、周囲水における比較群製剤及びプロトタイプ２の注射性について写真で観察したものである。図２２及び２３は、それぞれ、１８ゲージ針を使用し、且つ様々な種類のフィルタを使用した場合と使用しない場合において、温水における比較群製剤及びプロトタイプ２の注射性について写真で観察したものである。図２４は、２０ゲージ針を使用し、且つフィルタを使用した場合と使用しない場合において、周囲水における比較群製剤の注射性について写真で観察したものである。図２５は、２０ゲージ針を使用した場合において、温水における比較群製剤及びプロトタイプ２の注射性について写真で観察したものである。図２６は、２３ゲージ針を使用し、且つフィルタを使用した場合と使用しない場合において、周囲水における比較群製剤の注射性について写真で観察したものである。図２７は、２３ゲージ針を使用し、且つフィルタを使用した場合と使用しない場合において、温水における比較群製剤の注射性について写真で観察したものである。
加熱：融解温度
[0197] カプセルをすり潰して容量の粒子サイズを小さくした。すり潰したカプセルの内容物を時計皿に入れ、ホットプレートを用いて溶解するまで加熱した。融解温度を記録した。１８ゲージ、２０ゲージ、２６ゲージ、又は２８ゲージの針を介して注射器で引き上げることができた混合体については、さらに調査を進めた。注射器に入った割合を測定するため、事前に注射器の重量を計量し、混合体を引き上げた後、再度重量を計量した。
[0197] カプセルをすり潰して容量の粒子サイズを小さくした。すり潰したカプセルの内容物を時計皿に入れ、ホットプレートを用いて溶解するまで加熱した。融解温度を記録した。１８ゲージ、２０ゲージ、２６ゲージ、又は２８ゲージの針を介して注射器で引き上げることができた混合体については、さらに調査を進めた。注射器に入った割合を測定するため、事前に注射器の重量を計量し、混合体を引き上げた後、再度重量を計量した。
[0198] プロトタイプ２の融点は、試験対象の試料両方とも７０℃であった。
[0199] 融解後、プロトタイプ２の試料両方における製剤を１８ゲージ針へ引き上げた。製剤は熱源から離れ、針に引き上げられたときに固化し、注射器内まで入ることができなかった。
[0200] プロトタイプ２の押出試験において、針の中にはごくわずかな量しかなく、いずれも注射器の内部まで入ることができなかった。両方の試料において、製剤は針の中で固化してしまい、圧力を加えても何も押し出されなかった。
[0201] プロトタイプ２の試料を２６ゲージ針で引き上げようと試みたが、製剤は針や注射器の中に入ることができなかった。
[0202] 比較群製剤錠の場合、粉末を２００℃まで加熱したが、採取できるほどの流動性を有するまで融解することができなかった。
水による調製、マルチパス濾過後の注射性
[0203] カプセルをすり潰して容量の粒子サイズを小さくし、周囲温度の水１０ｍＬで最大３０分間均質になるまで粉砕した。１８ゲージ針を介して注射器で溶液を引き上げた。タバコフィルタを乳鉢に入れ、残りの液体を全て吸収した。針をタバコフィルタに入れ、引き上げた液体を移した。１ｍＬ以上が引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性を有していた場合、注射器の内容物を適切なサイズの容器に分注した。濾過プロセスをさらに２回、あるいは、液体が半透明になるまで繰り返した。半透明の溶液が生成された場合、この溶液を適切なサイズのメスフラスコに分注し、標準検定希釈剤を用いてＨＰＬＣ分析用を調製した。半透明の溶液が生成されなかった場合は、試料の分析を省略した。
[0203] カプセルをすり潰して容量の粒子サイズを小さくし、周囲温度の水１０ｍＬで最大３０分間均質になるまで粉砕した。１８ゲージ針を介して注射器で溶液を引き上げた。タバコフィルタを乳鉢に入れ、残りの液体を全て吸収した。針をタバコフィルタに入れ、引き上げた液体を移した。１ｍＬ以上が引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性を有していた場合、注射器の内容物を適切なサイズの容器に分注した。濾過プロセスをさらに２回、あるいは、液体が半透明になるまで繰り返した。半透明の溶液が生成された場合、この溶液を適切なサイズのメスフラスコに分注し、標準検定希釈剤を用いてＨＰＬＣ分析用を調製した。半透明の溶液が生成されなかった場合は、試料の分析を省略した。
[0204] プロトタイプ２の試料製剤１及び２の場合、第１のフィルタで５ｍｌが注射器に引き上げられたが、得られた溶液は不透明であった。第２のフィルタでは０．５ｍｌが引き上げられたが、溶液は相変わらず不透明であったので、検定対象から除外した。
[0205] プロトタイプ２の試料製剤３の場合、第１のフィルタで３ｍｌが注射器に引き上げられたが、得られた溶液は不透明であった。第２のフィルタでは１．５ｍｌが引き上げられたが、溶液は相変わらず不透明であったので、検定対象から除外した。
[0206] 比較群製剤の試料製剤１の場合、第１のフィルタで５ｍｌが注射器に引き上げられたが、得られた溶液は不透明であった。第２のフィルタでは４．５ｍｌが引き上げられたが、溶液は不透明であった。第３のフィルタでは４ｍｌが引き上げられたが、溶液は不透明であった。回収量を考慮して、この試料に対してＨＰＬＣにより分析を行った。
[0207] 比較群製剤の試料製剤２の場合、第１のフィルタで４ｍｌが注射器に引き上げられたが、得られた溶液は不透明であった。第２のフィルタでは３ｍｌが引き上げられたが、溶液は不透明であった。第３のフィルタでは３ｍｌが引き上げられたが、溶液は不透明であった。回収量を考慮して、この試料に対してＨＰＬＣにより分析を行った。
[0208] 比較群製剤の試料製剤３の場合、第１のフィルタで４ｍｌが注射器に引き上げられたが、得られた溶液は不透明であった。第２のフィルタでは３．５ｍｌが引き上げられたが、溶液は不透明であった。第３のフィルタでは３ｍｌが引き上げられたが、溶液は不透明であった。回収量を考慮して、この試料に対してＨＰＬＣにより分析を行った。
注射性の検討（プロトタイプ２と比較群製剤のみ）
[0209] 注射性と化学物質抽出の試験に適用される方法の詳細については、別添Ｂを参照されたい。
[0209] 注射性と化学物質抽出の試験に適用される方法の詳細については、別添Ｂを参照されたい。
[0210] カプセルをすり潰して容量の粒子サイズを小さくし、周囲温度の水５ｍＬで最大３０分間均質になるまで粉砕した。この混合体が２６ゲージ針を介してLuer-lok注射器で引き上げられるほどの流動性を有しているか否かを確認した。注射器のプランジャを目盛り５ｍＬまで引き戻し、３０秒間、あるいは注射器の圧力が平衡化するまで、最大圧力を維持した。約１ｍＬ以上が引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性（注入用）を有していた場合は、注射器の内容物を適切なサイズのメスフラスコに分注し、標準検定希釈剤を用いてＨＰＬＣ分析用を調製した。
[0211] ゲージ数の小さい針（１８ゲージ、２０ゲージ、２３ゲージ）及び９０～９５℃に加熱した水を用いて、以上のプロセスを繰り返した。
観察結果
[0212] 比較群製剤錠／周囲水／１８ゲージ針の場合：試料３つにおいて、引き上げと押し出しを容易に行うことができた。
[0212] 比較群製剤錠／周囲水／１８ゲージ針の場合：試料３つにおいて、引き上げと押し出しを容易に行うことができた。
[0213] 比較群製剤錠／周囲水／２０ゲージ針の場合：試料３つにおいて、引き上げは容易であったが押し出しは容易でなかった。
[0214] 比較群製剤錠／周囲水／２３ゲージ針の場合：試料３つにおいて、引き上げは容易であったが押し出しは容易でなかった。
[0215] 比較群製剤錠／周囲水／２６ゲージ針の場合：試料１及び３は引き上げも押し出しも容易でなかった。試料２は押し出すことができなかった。
[0216] 図２８は、様々なゲージの針を使用した場合において、周囲水におけるプロトタイプ２の注射性について写真で観察したものである。図２９及び３０は、それぞれ、様々なゲージの針を使用した場合において、温水における比較群製剤及びプロトタイプ２の注射性について写真で観察したものである。
化学物質抽出を伴う乱用（プロトタイプ２及び比較群製剤のみ）
[0217] 化学物質抽出の試験に適用される方法の詳細については、別添Ｂを参照されたい。
[0217] 化学物質抽出の試験に適用される方法の詳細については、別添Ｂを参照されたい。
少量の周囲温度の０．２％重炭酸ナトリウム溶液による抽出（各試料ごとに３回ずつ実施）
[0218] カプセルをすり潰して容量の粒子サイズを小さくし、０．２％重炭酸ナトリウム溶液５ｍＬで５分間、又は均質になるまで粉砕した。結果として得た懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、蓋をパラフィン薄膜で覆い、周囲温度の水浴で振とうを行った。６０分で試料を取り出し、０．４５μｍフィルタで濾過してフラスコに入れて、標準の検定希釈剤を用いてある容積まで希釈した。
[0218] カプセルをすり潰して容量の粒子サイズを小さくし、０．２％重炭酸ナトリウム溶液５ｍＬで５分間、又は均質になるまで粉砕した。結果として得た懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、蓋をパラフィン薄膜で覆い、周囲温度の水浴で振とうを行った。６０分で試料を取り出し、０．４５μｍフィルタで濾過してフラスコに入れて、標準の検定希釈剤を用いてある容積まで希釈した。
[0219] 存在する有効成分の定量化のために、濾過済みの試料をＨＰＬＣで分析した。
[0220] 周囲温度の０．２％重炭酸ナトリウム溶液２ｍＬを用いて、実験を繰り返した。
[0221] プロトタイプ２の場合、周囲温度の０．２％重炭酸ナトリウム５ｍＬで粉砕すると、高濃度の不透明な溶液が得られた。６０分間の振とうで内容物の濃度が高くなり、回収した濾液約１ｍｌを濾過することが困難になった。
[0222] プロトタイプ２の場合、周囲温度の０．２％重炭酸ナトリウム２ｍＬで粉砕すると、高濃度のゲル状半溶液混合物が得られた。振とうを施したが、濾過できず、ＨＰＬＣ分析を行うことができなかった。
[0223] 比較群製剤錠の場合、周囲温度の０．２％重炭酸ナトリウム５ｍＬで粉砕すると、サーモンピンクの溶液が得られ、６０分間の振とうで濾過が容易となった。
[0224] 比較群製剤錠の場合、すり潰した試料は、粉砕及び振とう中に、周囲温度の０．２％重炭酸ナトリウム２ｍＬを吸収した。振とうの後、１ｍＬ未満の濾液を回収した。
少量の高温の０．２％重炭酸ナトリウム溶液による抽出（各試料ごとに３回ずつ実施）
[0225] カプセルをすり潰して容量の粒子サイズを小さくし、予熱した０．２％重炭酸ナトリウム溶液５ｍＬで５分間、又は均質になるまで粉砕した。結果として得た懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、蓋をパラフィン薄膜で覆い、周囲温度の水浴で振とうを行った。６０分で試料を取り出し、０．４５μｍフィルタで濾過してフラスコに入れて、標準の検定希釈剤を用いてある容積まで希釈した。
[0225] カプセルをすり潰して容量の粒子サイズを小さくし、予熱した０．２％重炭酸ナトリウム溶液５ｍＬで５分間、又は均質になるまで粉砕した。結果として得た懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、蓋をパラフィン薄膜で覆い、周囲温度の水浴で振とうを行った。６０分で試料を取り出し、０．４５μｍフィルタで濾過してフラスコに入れて、標準の検定希釈剤を用いてある容積まで希釈した。
[0226] 予熱した０．２％重炭酸ナトリウム溶液２ｍＬを用いて、実験を繰り返した。
[0227] プロトタイプ２の場合、高温の０．２％重炭酸ナトリウム５ｍＬで粉砕すると、粘性のある不透明な軟性固溶体が得られた。濾過ができなかったので、ＨＰＬＣ分析の適用対象から除外された。
[0228] プロトタイプ２の場合、高温の０．２％重炭酸ナトリウム２ｍＬで粉砕すると、半固体溶液が得られ、振とうの後、固体となった。混合物を濾過することができなかったので、ＨＰＬＣ分析の適用対象から除外された。
[0229] 高温の０．２％重炭酸ナトリウム５ｍＬで比較群製剤錠を粉砕したが、観察結果を記録することはできなかった。
[0230] 比較群製剤錠の場合、粉砕及び振とう中に、高温の０．２％重炭酸ナトリウム２ｍＬは吸収され、その結果として、１ｍＬ未満の濾液を回収した。
エタノールによる抽出試験（プロトタイプ２及び比較群製剤のみ、３回ずつ調製）
[0231] 化学物質抽出の試験に適用される方法の詳細については、別添Ｂを参照されたい。
[0231] 化学物質抽出の試験に適用される方法の詳細については、別添Ｂを参照されたい。
[0232] カプセルをすり潰して容量の粒子サイズを小さくし、９５％エタノール溶液１０ｍＬで５分間、又は均質になるまで粉砕した。結果として得た試料を０．４５μｍナイロンフィルタを用いて丸底フラスコに濾過した。フラスコをホットプレート上の水を入れたビーカーに移して、エタノールを蒸発させた。結果として得た混合物の性質を記録した。
[0233] プロトタイプ２の場合、蒸発後の濾液は注射器で採取できないものであったため、ＨＰＬＣ分析の適用対象から除外された。
[0234] 比較群製剤の場合、蒸発後の濾液は注射器で採取できないものであったため、ＨＰＬＣ分析の適用対象から除外された。
[0235] プロトタイプ２及び比較群製剤につき、それぞれの丸底フラスコに残った残留物をへらで撹拌し、へらに貼り付けた。
[0236] 上記の結果に基づいて、プロトタイプ２は比較群製剤群に比べて、乱用に対する耐性が強いとの結論を出すことができる。カプセル内容物では、吸入用として物理的に粉砕することも、化学出物質抽出と乾燥により粉末状の残留物を生成することもできないためである。さらに、薬物の回収率が比較群製剤より遥かに低いので、その分、注入による乱用のリスクが低減する。また、結果として得たプロトタイプ２溶液では、注射器による引き上げや押し出しが比較群製剤錠より遥かに困難である。
実施例４：プロトタイプ２、プラシーボ、非乱用抑止錠剤の比較－テクスチャアナライザと流動性
[0237] 本実施例は、乱用抑止製剤のプロトタイプ２（ＡＤＡＩＲ）、プラシーボ、Ｂａｒｒの１０ｍｇ即放性錠剤（記載薬物、以下ＬＤ）を、テクスチャアナライザとレオメータを用いて比較する。
[0237] 本実施例は、乱用抑止製剤のプロトタイプ２（ＡＤＡＩＲ）、プラシーボ、Ｂａｒｒの１０ｍｇ即放性錠剤（記載薬物、以下ＬＤ）を、テクスチャアナライザとレオメータを用いて比較する。
[0238] 本実施例によると、２６ゲージ針を介して操作済みのＡＤＡＩＲを押し出すためには、同サイズの針で操作・濾過済みのＬＤを押し出すときより、大きな力が必要である。さらにデータによると、注射性の観点から、乱用抑止製剤プロトタイプ２とプラシーボの方が、ＬＤより乱用抑止力に優れていることが分かる。
[0239] ＡＤＡＩＲ、プラシーボ、ＬＤの操作済みの製剤に対して、レオメータを用いて流動性を測定した。操作済みのＬＤは水と同様の粘度プロファイルを有していた。一方、操作済みのＡＤＡＩＲとプラシーボは、粘度が非常に高く、注入が容易ではないことが伺える。
[0240] プラシーボとＡＤＡＩＲのバルク製剤を様々な温度で検査した結果、この温度で安定性の問題がない限り、推奨充填温度は５５±１０℃と確定された。
[0241] 前書き
[0242] プロトタイプ２はデキストロアンフェタミンの即放性（ＩＲ）乱用抑止製剤（ＡＤＦ）であり、現在臨床試験ではＡＤＡＩＲ（乱用抑止性即放性アンフェタミン）と呼ばれている。ＡＤＡＩＲは、非乱用抑止性の記載薬物（ＬＤ、Ｂａｒｒの１０ｍｇ硫酸デキストロアンフェタミン含有ＩＲ錠剤）にひけをとらない所望の即時放出プロファイルを有する、硫酸デキストロアンフェタミンの１０ｍｇ錠剤である。
[0242] プロトタイプ２はデキストロアンフェタミンの即放性（ＩＲ）乱用抑止製剤（ＡＤＦ）であり、現在臨床試験ではＡＤＡＩＲ（乱用抑止性即放性アンフェタミン）と呼ばれている。ＡＤＡＩＲは、非乱用抑止性の記載薬物（ＬＤ、Ｂａｒｒの１０ｍｇ硫酸デキストロアンフェタミン含有ＩＲ錠剤）にひけをとらない所望の即時放出プロファイルを有する、硫酸デキストロアンフェタミンの１０ｍｇ錠剤である。
[0243] ＡＤＡＩＲは、Kollisolv P124（ポロキサマー１２４）、Gelucire 48/16（ステアリン酸ポリオキシル）、Kelcogel CGHA（ジェランガム)を用いて製剤し、用量は１０ｍｇ、カプセルとしてはサイズ３号の封緘型ゼラチンカプセルを使用している（以前の名称は「プロトタイプ２」）。バルク混合体を５５℃でカプセルに充填した。
[0244] 再現性のある注射力に対して注射性を定量化できる方法を以下に説明する。注射器試験装置を備えたテクスチャアナライザ（ＴＡ）を用いて、適切な方法に従い、注射器から操作済みの製剤を排出するために必要な力を定量化した。
[0245] テクスチャアナライザ注射性（ＴＡＳ）の試験と並行して、BrookfieldDV-III UltraProgrammableレオメータを用いて試料に対して粘度評価を行い、注射力と流動挙動の相関関係を究明した。操作済みのＡＤＡＩＲ及びそのプラシーボの場合、２６ゲージ針を介して押し出すためには、濾過済みのＬＤより強い力が必要であり、これは高い粘度に起因するものと思われる。
[0246] 最後に、バルクＡＤＡＩＲ製剤の粘度を、適切なプラシーボと共に、２５～６５℃範囲の様々な温度で測定して、５５℃における充填適合性を実証し、適切な範囲を定めた。プラシーボ製剤については、有効成分をAvicel PH101に置き換え、スケールアップの試行において、硫酸デキストロアンフェタミンの代用として用いた。推奨充填温度は、この温度で熱安定性に関する問題が生じない限り、ＡＤＡＩＲとプラシーボの両方に対して５５±１０℃であった。
[0247] 物質と機器
[0248] 本研究に用いられる物質につき、Capsugel Edinburghの原料（ＲＲＭ）番号、製造社のバッチ番号、製造社、有効期限を表８３に詳細にまとめた。
[0248] 本研究に用いられる物質につき、Capsugel Edinburghの原料（ＲＲＭ）番号、製造社のバッチ番号、製造社、有効期限を表８３に詳細にまとめた。
本研究において用いられる針について、表８４に詳細にまとめた。
機器
本研究において用いられる機器について、表８５に詳細にまとめた。
本研究において用いられる機器について、表８５に詳細にまとめた。
方法
３．プラシーボ製剤の調製
方法開発に用いられるプラシーボバルク混合体製剤を調製すべく、物質を６０ｍＬの琥珀色瓶に分注し（量については下記の表を参照）、オーブンで加熱して融解させた。バルク材に１分間高せん断混合をかけ、その間、温度は５９．１℃から５１．２℃に下がった。次いで、バルク混合体を真空チャンバーで脱気し、気泡を除去した。物質の入手容易性を考慮して、本作業では、その後の技術的製造で用いられるＰＨ１０１の代わりに、ＡｖｉｃｅｌＰＣ１０１を使用している。両方の物質は物理化学的には等価であるが、ＰＣは個人医療に、ＰＨは医薬品に用いられる等級である。
３．プラシーボ製剤の調製
方法開発に用いられるプラシーボバルク混合体製剤を調製すべく、物質を６０ｍＬの琥珀色瓶に分注し（量については下記の表を参照）、オーブンで加熱して融解させた。バルク材に１分間高せん断混合をかけ、その間、温度は５９．１℃から５１．２℃に下がった。次いで、バルク混合体を真空チャンバーで脱気し、気泡を除去した。物質の入手容易性を考慮して、本作業では、その後の技術的製造で用いられるＰＨ１０１の代わりに、ＡｖｉｃｅｌＰＣ１０１を使用している。両方の物質は物理化学的には等価であるが、ＰＣは個人医療に、ＰＨは医薬品に用いられる等級である。
分析用のプラシーボバルク混合体を調製すべく、物質を６０ｍＬ瓶に分注し（表８６を参照）、オーブンに載置した後、高せん断混合を施した。バルク材に総じて１分間高せん断混合を行い、その間、温度は５０℃から４２℃に落ちた。
ＡＤＡＩＲ製剤の調製
活性ＡＤＡＩＲ製剤を調製すべく、Kollisolv P124、Gelucire 48/16、Kelcogel CGHAを６０ｍＬ琥珀色瓶に分注し（表８８を参照）、オーブン（５３℃）に載置してGelucire 48/16を融解した。次いで、有効成分を瓶に分注し、へらで混合して粉末に湿気を与え、バルク材をオーブンに１０分間戻して流動性を高めた後、高せん断混合を施した。高せん断混合を合計１分間行い、その間、温度は４３℃から３６～３７℃まで低下した。物質は混合時間の終了の間際から硬化しはじめたが、硬化する前までは、均質な混合状態を維持していた。
活性ＡＤＡＩＲ製剤を調製すべく、Kollisolv P124、Gelucire 48/16、Kelcogel CGHAを６０ｍＬ琥珀色瓶に分注し（表８８を参照）、オーブン（５３℃）に載置してGelucire 48/16を融解した。次いで、有効成分を瓶に分注し、へらで混合して粉末に湿気を与え、バルク材をオーブンに１０分間戻して流動性を高めた後、高せん断混合を施した。高せん断混合を合計１分間行い、その間、温度は４３℃から３６～３７℃まで低下した。物質は混合時間の終了の間際から硬化しはじめたが、硬化する前までは、均質な混合状態を維持していた。
操作済み試料の調製
注射性及び粘度評価に用いられる操作済みのプラシーボ及びＡＤＡＩＲ製剤の試料を調製すべく、～１．１１ｇ（充填材６カプセルに相当）を、乳鉢と乳棒を用いて、室温の飲料水２０ｍＬで均質になるまで粉砕した。操作済みの物質を、分析まで琥珀色のガラス瓶に保存した。操作済みの活性物質の試料に対してＰＶＤＦ０．４５μｍ注射器フィルタによる濾過を試みたが、フィルタが目詰まりとなる前に、濾液数滴を得る程度に留まった。
注射性及び粘度評価に用いられる操作済みのプラシーボ及びＡＤＡＩＲ製剤の試料を調製すべく、～１．１１ｇ（充填材６カプセルに相当）を、乳鉢と乳棒を用いて、室温の飲料水２０ｍＬで均質になるまで粉砕した。操作済みの物質を、分析まで琥珀色のガラス瓶に保存した。操作済みの活性物質の試料に対してＰＶＤＦ０．４５μｍ注射器フィルタによる濾過を試みたが、フィルタが目詰まりとなる前に、濾液数滴を得る程度に留まった。
操作済みの記載薬物（ＬＤ）の試料を調製すべく、完全な錠剤３つを室温の飲料水１０ｍＬで均質になるまで粉砕した。
テクスチャアナライザ注射性
汎用性注射器装置と３０ｋｇ負荷セルを装備したテクスチャアナライザＴＡＸＴＰｌｕｓを使用した。使用前に、高さと重量について較正を行い、開始位置を３ｍＬ、目標距離を９ｍｍに設定した。本方法における設定については、８８を参照されたい。５ｍＬのLeur-Lok（商標）注射器を使用して、試験中に注射器から針が飛び出さないようにした。１８ゲージ針と２６ゲージ針を用いて、試料を評価した（回数は、使用可能な試料に応じて２又は３回）。
汎用性注射器装置と３０ｋｇ負荷セルを装備したテクスチャアナライザＴＡＸＴＰｌｕｓを使用した。使用前に、高さと重量について較正を行い、開始位置を３ｍＬ、目標距離を９ｍｍに設定した。本方法における設定については、８８を参照されたい。５ｍＬのLeur-Lok（商標）注射器を使用して、試験中に注射器から針が飛び出さないようにした。１８ゲージ針と２６ゲージ針を用いて、試料を評価した（回数は、使用可能な試料に応じて２又は３回）。
方法開発フェーズにおいて、水と操作済みのプラシーボ製剤を、さらに、空の注射器、及び針を取り付けた空の注射器を、対照群として分析した（ｎ＝２又は３）。試料分析では、操作済みのプラシーボ、操作済みのＡＤＡＩＲ、操作済みのＬＤ（ｎ＝２又は３）に加え、上記の対照群も含まれる。注射器は、自由流動性を有する液体（水とＬＤ試料）を除き、後ろから充填した。自由流動性を有する液体は、試験対象の物質を、針を取り付けていない状態で、先端を介して引き上げて注射器に充填した。
粘度
Brookfield RVDV-III UltraCone and Plateレオメータを用いて、形状ＣＰ４０及びＣＰ５２で粘度を評価した。操作済みのＡＤＡＩＲ、操作済みのプラシーボ、操作済みのＬＤを２５℃で分析した。プラシーボとＡＤＡＩＲバルク混合体は、２５℃、３５℃、４５℃、５５℃、６５℃で分析し、充填温度を評価した。各試料のタイプに適した方法を開発し、各試料について速度勾配を増減させながら、せん断応力を測定した。
Brookfield RVDV-III UltraCone and Plateレオメータを用いて、形状ＣＰ４０及びＣＰ５２で粘度を評価した。操作済みのＡＤＡＩＲ、操作済みのプラシーボ、操作済みのＬＤを２５℃で分析した。プラシーボとＡＤＡＩＲバルク混合体は、２５℃、３５℃、４５℃、５５℃、６５℃で分析し、充填温度を評価した。各試料のタイプに適した方法を開発し、各試料について速度勾配を増減させながら、せん断応力を測定した。
結果及び考察
４．１ ＡＤＡＩＲ製剤とプラシーボ製剤の調製
ＡＤＩＡＲ製剤とプラシーボ製剤は問題なく調製された。使用前にステンレス鋼製へらと高せん断ヘッドを予熱して、処理を補助した。高温においてバルク製剤は、粘性でありながらもベンチスケールの混合／分注（aliquoting）を促進するほどの処理性を示した。
４．１ ＡＤＡＩＲ製剤とプラシーボ製剤の調製
ＡＤＩＡＲ製剤とプラシーボ製剤は問題なく調製された。使用前にステンレス鋼製へらと高せん断ヘッドを予熱して、処理を補助した。高温においてバルク製剤は、粘性でありながらもベンチスケールの混合／分注（aliquoting）を促進するほどの処理性を示した。
３．２．操作済み試料の調製
比較群製剤錠剤を乳鉢と乳棒で粉砕すると、ピンク／茶色の粗い粉末／液体混合物が生成された。錠剤を乳鉢と乳棒で素早くすり潰して、溶媒による粉砕を補助してもよい。
比較群製剤錠剤を乳鉢と乳棒で粉砕すると、ピンク／茶色の粗い粉末／液体混合物が生成された。錠剤を乳鉢と乳棒で素早くすり潰して、溶媒による粉砕を補助してもよい。
プラシーボとＡＤＡＩＲの場合、製剤を加熱して乳鉢への分注を促進した（図３２及び図３３）。これは使用前の加熱とは異なるもので、物質は急速に固化した。固体充填材のろう質には変化がないため、乳棒による処理が多少困難であった。水で粉砕すると、ゲル状の物質が形成された。プラシーボ製剤は、見かけの粘度がより高いゲルを形成した。これは、硫酸デキストロアンフェタミンの代替として添加されたAvicel PH101に原因があると思われる。
操作に用いられた物質の量と、それが用いられた試験を、表９０にまとめた。
３．３．テクスチャ分析の開発
１８ゲージ針を取り付けた空の注射器、２６ゲージ針を取り付けた空の注射器、水（１８ゲージ針と２６ゲージ針の両方）、操作済みの乱用抑止製剤プラシーボ（１８ゲージ針と２６ゲージ針の両方）の注入に係る力を測定できる方法を開発した。操作済みの乱用抑止製剤が有する粘性を考慮して、先端から注射器の中に液体を吸い込まず、後ろから注射器バレルに充填した。設定の例として、テクスチャアナライザソフトウェアを用いて、対静止摩擦力、水平力、最終拘束力を算出した。そのため、プロファイルを３つの時間領域に分割した（下記の３５における１－２、２－３、３－４）。本試験では、ボタントリガーを用いるため、試験の開始時点からデータを取得する。注射器のプランジャが動き始め、注射器の内容物も動き始めると、力に初期ピークが生じる。この静止摩擦を相殺するほどの力を対静止摩擦力と呼ぶ。これは、分析の最初の１／３（１－２）において最大力として見なされる。次いで、プランジャが注射器バレルの中央部分まで移動すると、力は水平状態になる。水平力は、第２点と第３点の間における最大力として見なされる（図５）。最後のピーク力を、最終拘束力として記録する。平均を図６に示した。
１８ゲージ針を取り付けた空の注射器、２６ゲージ針を取り付けた空の注射器、水（１８ゲージ針と２６ゲージ針の両方）、操作済みの乱用抑止製剤プラシーボ（１８ゲージ針と２６ゲージ針の両方）の注入に係る力を測定できる方法を開発した。操作済みの乱用抑止製剤が有する粘性を考慮して、先端から注射器の中に液体を吸い込まず、後ろから注射器バレルに充填した。設定の例として、テクスチャアナライザソフトウェアを用いて、対静止摩擦力、水平力、最終拘束力を算出した。そのため、プロファイルを３つの時間領域に分割した（下記の３５における１－２、２－３、３－４）。本試験では、ボタントリガーを用いるため、試験の開始時点からデータを取得する。注射器のプランジャが動き始め、注射器の内容物も動き始めると、力に初期ピークが生じる。この静止摩擦を相殺するほどの力を対静止摩擦力と呼ぶ。これは、分析の最初の１／３（１－２）において最大力として見なされる。次いで、プランジャが注射器バレルの中央部分まで移動すると、力は水平状態になる。水平力は、第２点と第３点の間における最大力として見なされる（図５）。最後のピーク力を、最終拘束力として記録する。平均を図６に示した。
テクスチャアナライザ注射性
注射器バレルの形状により試料の分析中に生じ得る制約を取り除くために、プランジャを動かして注射器から物質を完全に押し出す代わりに、プランジャを３ｍＬの位置から２ｍＬの位置まで移動させて試験を行った。これは、結果をより明確にするために、注射器の形状による影響を抑止するという意味であり、また、「最終拘束力」は適用できなくなったことを意味する。
注射器バレルの形状により試料の分析中に生じ得る制約を取り除くために、プランジャを動かして注射器から物質を完全に押し出す代わりに、プランジャを３ｍＬの位置から２ｍＬの位置まで移動させて試験を行った。これは、結果をより明確にするために、注射器の形状による影響を抑止するという意味であり、また、「最終拘束力」は適用できなくなったことを意味する。
調査の開始時、空の注射器、１８ゲージ針を取り付けた注射器、２６ゲージ針を取り付けた注射器を分析して（図３７及び図３８）、試験に用いられる機器（つまり、５ｍＬ注射器と針）固有の動きに対する抵抗のデータを確保した。空の注射器の平均ピーク力は３．０４３Ｎであり、１８ゲージ針付きは平均４．１４６Ｎ、２６ゲージ針付きは平均３．２０８Ｎであった。各プロファイルでは、試験を開始して最初の1秒以内に、静止摩擦力に係る最初の最大点（プランジャの移動に必要な力）が生じた。これは、図３７の１８ゲージ針と２６ゲージ針を用いた水のプロファイルからも見られる。
試験結果に干渉する機器の静止摩擦力の影響を最小限に抑えるため、データの分析に静止摩擦最大点は使用しないこととした。また、乱用抑止製剤と操作済みの錠剤の性質のため、水平力に達するまでの時間にバラツキがあり、滑らかな水平状態が得られないこともある。つまり、テクスチャアナライザソフトウェアを用いて水平力を算出するのは、実用的とはいえない。
結果的に、注射器プロファイルの特徴付けと、集めたデータの比較に、対静止摩擦力、水平力、最終拘束力を用いるのはあまり実用的ではないとの結論が下された。データ分析には、その代わりに、ピーク力（Ｎ）と、力対時間曲線下面積（Ｎｓ、プランジャが物質を針から押し出しながら９ｍｍを移動した「作業完了」状態を表す）の２種のパラメータを用いることとした。静止摩擦最大点でピーク力に達した場合は、データを手動で再処理し、試験の後半における最大点を取得した。ただし、これは、空の注射器（ピーク力を２．５５８Ｎから２．５１８Ｎに調整）で１回、操作・濾過済みのＬＤ（ピーク力を４．７４４Ｎから４．２１５Ｎに調整）で１回のみ適用されていることに留意されたい。本調査では、各試験セットで繰り返した試験全てに対する平均ピーク力と平均曲線下面積を用いることで、対静止摩擦力、水平力、最終拘束力より完全性と関連性を備えたデータセットを提供することができると判断した。
ピーク力と力対時間曲線下面積を算出し、ピーク力が「静止摩擦」領域にある場合は、データを手動で再処理し、試験の本場でピーク力を取得できるようにした。ただし、これは空の注射器と、濾過済みのＬＤにのみ適用されている。
未濾過の操作済みＬＤの場合、テクスチャアナライザプロファイルから、多数の鋭いピークとトラフ（谷）を確認できる（図３９）。これは、すり潰された錠剤の粒子が、試験中に断続的に針の目詰まりを引き起こすためであると思われる。これらを取り除くためには、より大きな力が必要となる（テクスチャアナライザは、一定の力を維持せず、力を調整して一定の試験速度を維持するようにプログラムされている）。１８ゲージ針を使用して同等の試料を分析する場合（図４０）は、針の直径が大きいため、同様の現象は生じない。この現象は、作業者による粉砕の程度に影響を受けるものと予測される。さらに、乱用者が、最初に物質を濾過せず、操作済みのＬＤをそのまま注入するとは考え難い。これらの試料に対する１８ゲージ針と２６ゲージ針のデータは、明確性のために別途に記載した。
操作済みのＡＤＡＩＲと、操作済みのプラシーボについて取得したプロファイルを、それぞれ図４１及び図４２に示した。両方の試料において、２６ゲージ針を用いた試験では、注射器による採取に対する抵抗の増加を示す、ピークありの不均一なプロファイルを得たが、それに比べて、１８ゲージ針（直径がより大きい）を用いた試験のプロファイルは、注射器の試験でよく見られる滑らかな線を描いている。
注入のために固形経口投薬剤形を操作するとき、乱用者は通常、粉末状の賦形剤を含有する溶液をそのまま注入せず、溶液をまず濾過する。よって、操作済みのＬＤを濾過し、これを分析することにした（図４３）。２６ゲージ針を用いた濾過済みのＬＤによる３回目の試験は、試験の準備中に試料が溢れたため、行うことができなかった。比較分析のために、操作済みのＡＤＡＩＲの濾過を試みたが、この試験を実施できるほどの物質を得ることができなかった（ｎ＝１）。全試料のピーク力（Ｎ）と曲線下面積（Ｎｓ）を、算出平均値、標準偏差、変動係数と共に表９１にまとめた。
１８ゲージ針と２６ゲージ針を用いて測定した試料の平均ピーク力のグラフを、それぞれ図４４及び図４５に示す。１８ゲージ針と２６ゲージ針を用いて測定した試料の平均曲線下面積のグラフを、それぞれ図４６及び図４７に示す。
ＴＡデータの考察
１８ゲージ針のデータによると、平均ピーク力（図４８）と平均曲線下面積（図４９）において、ＡＤＡＩＲ製剤と水の間に有意な差が存在しない。しかしながら、１８ゲージ針は直径が大きく、静脈注射による硫酸デキストロアンフェタミンの乱用に使用される可能性はあまり高くない。
１８ゲージ針のデータによると、平均ピーク力（図４８）と平均曲線下面積（図４９）において、ＡＤＡＩＲ製剤と水の間に有意な差が存在しない。しかしながら、１８ゲージ針は直径が大きく、静脈注射による硫酸デキストロアンフェタミンの乱用に使用される可能性はあまり高くない。
２６ゲージ針を用いて得たデータの場合、操作済みのＡＤＡＩＲは、平均ピーク力（図５０）と平均曲線下面積（図５１）において、水及び濾過済みのＬＤの両方に対し、より顕著な差を示している。上記の結果は、より常用される直径サイズの針の場合、このような条件では、ＡＤＡＩＲ製剤の方が、濾過済みのＬＤよりも注射器による採取を効果的に防止することを示唆している。また、操作済みのＡＤＡＩＲから、濾過済みの試料に対する試験を実施できるほどの濾液を得ることはできなかった。ＡＤＡＩＲの賦形剤による、濾過に対する固有の障壁は、乱用者のほとんどに対して、本物質の注入を試みる動機を低減すると思われる。乱用者が、濾過なしに操作済みのＡＤＡＩＲをそのまま注入しようとしても、この物質は、濾過・操作済みのＬＤより遥かに注入し難い（濾過済みのＬＤの平均ピーク力４．１９１Ｎに対して４２．１８８Ｎ、濾過済みのＬＤの平均曲線下面積７１．１３７Ｎｓに対して２９０．８１６Ｎｓ）。試料のテクスチャアナライザプロファイルを比較すると、濾過・操作済みのＬＤは、飲料水同様、力対時間プロファイルが滑らかである（大きさが同様）。一方、操作済みのＬＤは、試験中、水と濾過・操作済みのＬＤ両方より、プランジャの押し下げに大きな力を必要とした。この物質のプロファイルには複数のピークがあり、注入向けでないことを示している。つまり、乱用者にはあまり「魅力的」ではないと思われる。
操作済み試料の流動性
速度勾配の増減中におけるせん断応力を測定し、試料の流動性を調べた。操作済みのＡＤＡＩＲとプラシーボは、高粘度の試料用である小型スピンドル（ＣＰ－５２）を使用し、水と操作済みのＬＤは、低粘度の試料用である大型スピンドル（ＣＰ－４０）を使用した。各試料から取得したデータを表９２から表１００にまとめた。
速度勾配の増減中におけるせん断応力を測定し、試料の流動性を調べた。操作済みのＡＤＡＩＲとプラシーボは、高粘度の試料用である小型スピンドル（ＣＰ－５２）を使用し、水と操作済みのＬＤは、低粘度の試料用である大型スピンドル（ＣＰ－４０）を使用した。各試料から取得したデータを表９２から表１００にまとめた。
未濾過・操作済みのＬＤの試料２つを、濾過済みのＬＤの試料２つ、水の試料１つと共に分析した（図５４）。未濾過・操作済みのＬＤは、対照群の水より高い最大測定粘度を示したが（１６６．７ＲＰＭで前者は２．１６ｃＰ及び２．３５ｃＰ、後者は１．３３ｃＰ）、それでも水の試料と大きさにあまり差はなく、両方のプロファイルは類似していた。未濾過ＬＤは、ある程度のヒステリシスを示したが、これは、試験中に試料内の固形物質が移動や整列をしたことに起因する可能性がある。濾過済みのＬＤは、プロファイルは類似しているが、ヒステリシスが少なく、水の試料にさらに近い粘度を示した（前者は８３．３３ＲＰＭで１．５３ｃＰ及び１．４５ｃＰ、後者は１６６．７ＲＰＭで１．３３ｃＰ）。これは、操作済みのＬＤは水と同様の流動性を有し、未濾過状態では粘度が若干増加することを示唆している。上記の結果は、操作済みのＬＤの採取に大きな力が必要であったが、これは操作済み物質の高粘度のためではなく、溶解し切れていない粉砕投薬剤形の微粒子が注射器の目詰まりを起こしたためであるという仮説を裏付ける。
操作済みのＡＤＡＩＲとプラシーボ試料の場合、各試料は、流動挙動におけるバラツキの度合いを示す、異なる速度勾配を必要とする。これは、賦形剤の性質と、乱用抑止製剤の操作に係る変動性に鑑みれば、想定内であると言える。
操作済みのＡＤＡＩＲの試料２つを分析した（表９７及び表９８）。操作済みのＡＤＡＩＲはせん断減粘挙動（せん断増加につれ流動抵抗性が減少する）を示しているが、測定した粘度は未濾過・操作済みのＬＤより高く、前者の最大粘度は１ＲＰＭで６０５２．４２ｃＰ及び８３３４．４８ｃＰ、後者は２．１６ｃＰ及び２．３５ｃＰであった。さらに、操作済みのＡＤＡＩＲの粘度測定結果の両方にヒステリシスがあり、下降勾配の読取値が高くなったが、これは、操作済みのＡＤＡＩＲの粘度が時間に応じて増加していることを示唆する。この場合、操作時間が長くなるほど（例えば、粉砕に時間がかかるなど）、粘度が増すという仮説を立てることができる。この仮説は、速度勾配を適用せず、一定のせん断速度でより長時間操作することによって、検証することができる。
操作済みのプラシーボ試料も、せん断減粘挙動と、時間に応じた粘度の増加を示している（図５６Ａから図５６Ｂ）。一般的に、プラシーボ試料の粘度は非常に高く、最大測定粘度は０．５０ＲＰＭで１２５０１．７２ｃＰ、０．０１ＲＰＭで１４７８３７８．００ｃＰであった。操作中に水和マトリックスに分散させたAvicel PH101粒子が、粘度増加に寄与していると思われる。さらに、これらの試料において、速度勾配の上端で、せん断応力が傾向外の減少を示す原因は、試験中のプレート／試料の滑りである可能性もある。プラシーボ試料の検査を試験の最後に行ったとき、試料がコーンとプレートに対して移動していたことも上記の仮説を支持する。つまり、スピンドルの動きにより、スピンドルの上部で回転するプレートではなく、試料の位置がずれている可能性がある。試料内の高い凝集力も原因であると思われる。
充填温度の判定
ＡＤＡＩＲ製剤とプラシーボ製剤のバルク混合体の流動挙動を調査し、推奨充填温度を判定すべく、両方のバルク混合体を様々な温度で調べた。プラシーボの６５℃、５５℃、４５℃における流動性データを、下記の表にまとめた。ＡＤＡＩＲ製剤の６５℃、５５℃、４５℃における流動性データを、下記の表にまとめた。ＡＤＡＩＲ製剤の粘度プロットを図５８に示した。３５℃でプラシーボ試料を測定しようと試みたが、最大トルクレベルをすぐに超過してしまい、この物質は固体又はそれに近い状態であることが伺える。
ＡＤＡＩＲ製剤とプラシーボ製剤のバルク混合体の流動挙動を調査し、推奨充填温度を判定すべく、両方のバルク混合体を様々な温度で調べた。プラシーボの６５℃、５５℃、４５℃における流動性データを、下記の表にまとめた。ＡＤＡＩＲ製剤の６５℃、５５℃、４５℃における流動性データを、下記の表にまとめた。ＡＤＡＩＲ製剤の粘度プロットを図５８に示した。３５℃でプラシーボ試料を測定しようと試みたが、最大トルクレベルをすぐに超過してしまい、この物質は固体又はそれに近い状態であることが伺える。
このデータから、プラシーボ製剤とＡＤＡＩＲ製剤の両方が、液体充填型硬カプセル製剤用の、相対的に高い粘度を有していることが分かる。実際に、プラシーボ製剤の最大測定粘度は５０９９．９１ｃＰ、ＡＤＡＩＲ製剤は４５０４．５９ｃＰである（両方とも５．００ＲＰＭ、４５℃で測定した）。製剤は両方とも熱軟化性であり、温度が上昇すると粘度が下がる。せん断速度の増加に伴う粘度の低下は、両方ともせん断減粘性であることを示している。結果として、流動特性と処理性を最適化するために、充填プロセス中にバルク混合体を撹拌したままにしておくことが勧められる。さらに、プラシーボとＡＤＡＩＲ製剤の両方とも、上昇勾配で得た測定結果と、下降勾配で得た測定結果との間にヒステリシスを示す。操作済みの製剤とは異なり、上昇勾配に比べ、下向きの速度勾配では粘度が低下する。これは、撹拌時間が長くなるほど粘度が低下する時間依存性作用を示唆している。この現象はチキソトロピーと呼ばれ、懸濁液で一般的に生じる挙動である。上記のデータによると、水で操作したときに製剤の取扱性が優れなくても（処理性の低下）、熱と撹拌によりバルク混合体の処理性を高めることができることが伺える。安定性の問題がない限り、プラシーボとＡＤＡＩＲ製剤の両方に適する目標充填温度は５５±１０℃である。この場合、充填機のホッパーで撹拌し続けることがさらに勧められる。
５ｍＬ注射器のプランジャを９ｍｍ押し下げて、試験対象物質を～１ｍＬ押し出すときに必要な力を測定する方法が確定された。この方法は、操作済みのＡＤＡＩＲ、操作済みのプラシーボ、操作済みのＬＤを、注射器で採取するときに必要な力を測定するために用いられた。操作済みのＡＤＡＩＲを２６ゲージ針から押し出すためには、操作・濾過済みのＬＤより遥かに大きな力をかけなければならないことが、既に確認されている（濾過済みのＬＤの平均ピーク力４．１９１Ｎに対して４２．１８８Ｎ、濾過済みのＬＤの平均曲線下面積７１．１３７Ｎｓに対して２９０．８１６Ｎｓ）。つまり、乱用者が操作済みのＡＤＡＩＲを注入しようとすれば、操作・濾過済みのＬＤより手間がかかる可能性が高く、よってＡＤＡＩＲ製剤の乱用抑止特性が実証される。一方、操作済みのＡＤＡＩＲを濾過したが、ＴＡＳ試験を行えるほどの濾液を得ることはできなかった。つまり、乱用者が操作済みのＡＤＡＩＲ製剤を濾過しようとするとかなり苦労する可能性が高く、よってＡＤＡＩＲ製剤の乱用抑止特性が実証される。
レオメータを用いて操作済みの製剤を調べ、操作・濾過済み及び未濾過のＬＤは水と類似する流動挙動を有していることが分かった。未濾過ＬＤ中に未溶解物質が存在すると、速度勾配の増減中に測定された粘度にヒステリシスが現れる。このデータは、ＴＡ評価において２６ゲージ針を用いて測定したところ、注射器による採取時、未濾過物質はかなりの力を必要としたが、これは、高粘度が原因ではなく、むしろ溶解し切れてない大きな微粒子（錠剤粉砕の結果）が針の目詰まりを起こしたためであるという仮定を裏付ける。操作済みのＡＤＡＩＲ製剤は、未濾過・操作済みのＬＤよりも粘度が高く、最大粘度は１ＲＰＭで６０５２．４２ｃＰ及び８３３４．４８ｃＰであった。一方、未濾過・操作済みのＬＤは、２．１６ｃＰ及び２．３５ｃＰの最大粘度を記録した。操作済みのＡＤＡＩＲと操作済みのプラシーボは、両方ともせん断減念性(shear thinning)（せん断速度の増加につれ粘度が低下する）を示したが、操作時間が長くなるほど粘度が増加する可能性を示唆する証拠がある。必要であれば、一定のスピンドル速度を維持しながら、長時間粘度を測定することで、上記の可能性を検証することができる。
様々な充填温度でプラシーボ製剤とＡＤＡＩＲ製剤の流動性を評価し、推奨充填温度として５５±１０℃を確立した。この場合、流動特徴を最適化するために、連続撹拌が勧められる。また、技術的製造中にて熱保持に関する研究（後に報告）を行ったので、バルク混合体を充填温度で保持して試料採取を行うことができた。推奨充填温度の信頼性をより高めるため、充填温度範囲の上限値６５℃で熱保持研究を行うことが勧められる。
実施例５：プロトタイプ２と非乱用抑止錠剤の比較：溶解性の研究
[0249] 本実施例では、乱用抑止製剤プロトタイプ２、あるいは乱用抑止性即放性アンフェタミン（ＡＤＡＩＲ）である硫酸デキストロアンフェタミンの１０ｍｇカプセルと、基準記載薬物（ＬＤ）である硫酸デキストロアンフェタミンの１０ｍｇ錠剤の溶解プロファイルを比較する。
[0249] 本実施例では、乱用抑止製剤プロトタイプ２、あるいは乱用抑止性即放性アンフェタミン（ＡＤＡＩＲ）である硫酸デキストロアンフェタミンの１０ｍｇカプセルと、基準記載薬物（ＬＤ）である硫酸デキストロアンフェタミンの１０ｍｇ錠剤の溶解プロファイルを比較する。
１．前書き
本実施例では、選択されたプロトタイプ製剤の溶解評価に用いられる方法パラメータを、ＬＤの方法パラメータと共に説明する。方法開発に用いられたプロトタイプ製剤について、表１０６に記載する。
本実施例では、選択されたプロトタイプ製剤の溶解評価に用いられる方法パラメータを、ＬＤの方法パラメータと共に説明する。方法開発に用いられたプロトタイプ製剤について、表１０６に記載する。
２．分析方法論
硫酸デキストロアンフェタミン錠剤の分析に用いられるＵＳＰ法のＵＳＰ３９（別添Ａを参照）で指定されている分析条件を、ＬＤとプロトタイプ１、２、４、５、６の分析及び比較に適した溶解法の開発において、開始点として適用した。
上記の初期開発活動に続いて、溶解法のパラメータセットを確立し、別添Ｆに記載した。本草案に記載されている移動相や試薬の調製については、次の章で別途の記載がない限り、開発活動においてそのまま適用する。
硫酸デキストロアンフェタミン錠剤の分析に用いられるＵＳＰ法のＵＳＰ３９（別添Ａを参照）で指定されている分析条件を、ＬＤとプロトタイプ１、２、４、５、６の分析及び比較に適した溶解法の開発において、開始点として適用した。
上記の初期開発活動に続いて、溶解法のパラメータセットを確立し、別添Ｆに記載した。本草案に記載されている移動相や試薬の調製については、次の章で別途の記載がない限り、開発活動においてそのまま適用する。
３．方法開発
３．１．装置１を用いた、０．０１Ｍ ＨＣｌにおけるＬＤ１０ｍｇの溶解（ｎ＝６）
ＵＳＰ溶解装置１と、ＬＤ（Ｂａｒｒの硫酸デキストロアンフェタミン含有ＩＲ錠剤１０ｍｇ）を用いて、初期方法開発の分析を行った。
３．１．装置１を用いた、０．０１Ｍ ＨＣｌにおけるＬＤ１０ｍｇの溶解（ｎ＝６）
ＵＳＰ溶解装置１と、ＬＤ（Ｂａｒｒの硫酸デキストロアンフェタミン含有ＩＲ錠剤１０ｍｇ）を用いて、初期方法開発の分析を行った。
３．１における溶解条件は、以下のとおりである。
溶解装置 ＵＳＰ装置Ｉ
フィルタの種類 ４０μｍプローブフィルタ
媒質の種類 ０．０１Ｍ ＨＣｌ
媒質の容積 ５００ｍｌ
試料の観測時点 ５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分
試料の容積 １．５ｍｌ（フィルタ未交換）（バイアルへ直行）
容器温度 ３７℃±０．５℃
速度 １００ｒｐｍ
溶解中の観察の結果：試験の終了時に、少量の錠剤残留物が残った。
溶解装置 ＵＳＰ装置Ｉ
フィルタの種類 ４０μｍプローブフィルタ
媒質の種類 ０．０１Ｍ ＨＣｌ
媒質の容積 ５００ｍｌ
試料の観測時点 ５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分
試料の容積 １．５ｍｌ（フィルタ未交換）（バイアルへ直行）
容器温度 ３７℃±０．５℃
速度 １００ｒｐｍ
溶解中の観察の結果：試験の終了時に、少量の錠剤残留物が残った。
３．１におけるＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。
カラム －Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 5μm 4.6×250mm、
SN/USHR009398（開発カラム）
流速 －１．５ｍｌ／分
注入容積 －１００μｌ
カラム温度 －４０℃
検出波長 －２１０ｎｍ
移動相 －１００％移動相
実行時間 －２０分
カラム －Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 5μm 4.6×250mm、
SN/USHR009398（開発カラム）
流速 －１．５ｍｌ／分
注入容積 －１００μｌ
カラム温度 －４０℃
検出波長 －２１０ｎｍ
移動相 －１００％移動相
実行時間 －２０分
３．２．ＨＰＬＣ条件方法の開発
３．１における装置１の溶解試験の最初の結果は、開発カラムを使用して得たものである。ＨＰＬＣ法の開発における次のステップは、新規プロジェクト用の特定カラムを購入し、方法条件の適合性と再現性を検討することであった。
３．１における装置１の溶解試験の最初の結果は、開発カラムを使用して得たものである。ＨＰＬＣ法の開発における次のステップは、新規プロジェクト用の特定カラムを購入し、方法条件の適合性と再現性を検討することであった。
３．２におけるＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。
カラム －Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 5μm 4.6×250mm、
SN/USNH041812(#632)
流速 －１．５ｍｌ／分
注入容積 －１００μｌ
カラム温度 －４０°Ｃ
検出波長 －２１０ｎｍ
移動相 －１００％移動相１
実行時間 －２０分
カラム －Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 5μm 4.6×250mm、
SN/USNH041812(#632)
流速 －１．５ｍｌ／分
注入容積 －１００μｌ
カラム温度 －４０°Ｃ
検出波長 －２１０ｎｍ
移動相 －１００％移動相１
実行時間 －２０分
新規カラムのクロマトグラフィー評価により、新規カラムの方が使用に適合であることが分かった。開発カラムと新規カラムの唯一の違いは、主ピークの保持時間である、前者は１１分、後者は約１４分である。
３．３．装置１を用いた０．０１Ｍ Ｈｃｌにおけるプロトタイプ１、４、５、６の溶解
プロトタイプに対する初期方法開発分析を、ＵＳＰ溶解装置１とプロトタイプ１、４、５、６を用いて実施した。
プロトタイプに対する初期方法開発分析を、ＵＳＰ溶解装置１とプロトタイプ１、４、５、６を用いて実施した。
３．１における溶解条件は、以下のとおりである。
溶解装置 ＵＳＰ装置Ｉ
フィルタの種類 ４０μｍプローブフィルタ
媒質の種類 ０．０１Ｍ ＨＣｌ
媒質の容積 ５００ｍｌ
試料の観測時点 ５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分
試料の容積 １．５ｍｌ（フィルタ未交換）（バイアルへ直行）
容器温度 ３７℃±０．５℃
速度 １００ｒｐｍ
溶解装置 ＵＳＰ装置Ｉ
フィルタの種類 ４０μｍプローブフィルタ
媒質の種類 ０．０１Ｍ ＨＣｌ
媒質の容積 ５００ｍｌ
試料の観測時点 ５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分
試料の容積 １．５ｍｌ（フィルタ未交換）（バイアルへ直行）
容器温度 ３７℃±０．５℃
速度 １００ｒｐｍ
説明
各プロトタイプに対する分析を３回ずつ行った。
各プロトタイプに対する分析を３回ずつ行った。
プロトタイプ１
溶解プロセスが終わる頃には、カプセル被膜と、カプセル内容物のほとんどが溶解しているように見えた。従って、分析対象として全時点を選択した。しかしながら、グァーガムがカラムに目詰まりを起こすため、５分目と１０分目でのみＨＰＬＣを実行した。
溶解プロセスが終わる頃には、カプセル被膜と、カプセル内容物のほとんどが溶解しているように見えた。従って、分析対象として全時点を選択した。しかしながら、グァーガムがカラムに目詰まりを起こすため、５分目と１０分目でのみＨＰＬＣを実行した。
プロトタイプ４、５、６
溶解プロセスが終わる頃には、カプセルのごく一部しか溶解していなかったので、４５分の時点に対してのみ分析を行った。
溶解プロセスが終わる頃には、カプセルのごく一部しか溶解していなかったので、４５分の時点に対してのみ分析を行った。
３．１におけるＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。
カラム －Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 5μm 4.6×250mm、
SN/USHR009398（開発カラム）
流速 －１．５ｍｌ／分
注入容積 －１００μｌ
カラム温度 －４０℃
検出波長 －２１０ｎｍ
移動相 －１００％移動相
実行時間 －２０分
カラム －Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 5μm 4.6×250mm、
SN/USHR009398（開発カラム）
流速 －１．５ｍｌ／分
注入容積 －１００μｌ
カラム温度 －４０℃
検出波長 －２１０ｎｍ
移動相 －１００％移動相
実行時間 －２０分
３．４．装置３を使用した場合、３０ＤＰＭにおける０．０１Ｍ ＨＣｌ中のＬＤ１０ｍｇ、及びプロトタイプ２ ３０ｍｇの溶解
ＡＤＡＩＲの溶解試験は、往復シリンダを備えた装置３を用いて行われた。初期浸漬速度の３０ＤＰＭ（１分当たりの浸漬回数）は、以前の使用経験に基づいて再度選択された回数である。
ＡＤＡＩＲの溶解試験は、往復シリンダを備えた装置３を用いて行われた。初期浸漬速度の３０ＤＰＭ（１分当たりの浸漬回数）は、以前の使用経験に基づいて再度選択された回数である。
３．４における溶解条件は、以下のとおりである。
溶解装置 ＵＳＰ装置ＩＩＩ
フィルタの種類 ４０／３５μｍプローブフィルタ
媒質の種類 ０．０１Ｍ ＨＣｌ
媒質の容積 ２５０ｍｌ
試料の観測時点 ５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分
試料の容積 ２ｍｌ（フィルタ未交換）
容器温度 ３７℃±０．５℃
浸漬速度 １分当たり３０回
メッシュ網の寸法 ８４０ミクロン
溶解中の観察の結果：ポット内の錠剤は、全て５～１０分で溶解し、オレンジ色の微細粉末となってポットの底に沈澱した。
溶解装置 ＵＳＰ装置ＩＩＩ
フィルタの種類 ４０／３５μｍプローブフィルタ
媒質の種類 ０．０１Ｍ ＨＣｌ
媒質の容積 ２５０ｍｌ
試料の観測時点 ５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分
試料の容積 ２ｍｌ（フィルタ未交換）
容器温度 ３７℃±０．５℃
浸漬速度 １分当たり３０回
メッシュ網の寸法 ８４０ミクロン
溶解中の観察の結果：ポット内の錠剤は、全て５～１０分で溶解し、オレンジ色の微細粉末となってポットの底に沈澱した。
３．４におけるＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。
カラム －Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 5μm 4.6×250mm、
SN/USNH041816(#661)
流速 －２ｍｌ／分
注入容積 －１００μｌ
カラム温度 －５０℃
検出波長 －２１０ｎｍ
移動相 －１００％移動相
実行時間 －１６分
カラム －Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 5μm 4.6×250mm、
SN/USNH041816(#661)
流速 －２ｍｌ／分
注入容積 －１００μｌ
カラム温度 －５０℃
検出波長 －２１０ｎｍ
移動相 －１００％移動相
実行時間 －１６分
３．５．装置３を使用した場合、５ＤＰＭにおける０．０１Ｍ ＨＣｌ中のＬＤ１０ｍｇ、及びプロトタイプ２ ３０ｍｇの溶解（ｎ＝６）
３．４に続いて、浸漬速度を３０ＤＰＭから５ＤＰＭにし、浸漬速度が溶解速度と回収率（％）に及ぼす影響をさらに評価した。５ＤＰＭでＬＤを分析し、また、サイズ０号のゼラチンカプセル被膜にＬＤを入れ、溶解速度と回収率（％）に対するカプセル被膜の効果を再現した。
３．４に続いて、浸漬速度を３０ＤＰＭから５ＤＰＭにし、浸漬速度が溶解速度と回収率（％）に及ぼす影響をさらに評価した。５ＤＰＭでＬＤを分析し、また、サイズ０号のゼラチンカプセル被膜にＬＤを入れ、溶解速度と回収率（％）に対するカプセル被膜の効果を再現した。
３．５における溶解条件は、以下のとおりである。
溶解装置 ＵＳＰ装置ＩＩＩ
フィルタの種類 ４０／３５μｍプローブフィルタ
媒質の種類 ０．０１Ｍ ＨＣｌ
媒質の容積 ２５０ｍｌ
試料の観測時点 ５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分
試料の容積 ２ｍｌ（フィルタ未交換）
容器温度 ３７℃±０．５℃
浸漬速度 １分当たり５回
メッシュ網の寸法 ８４０ミクロン
溶解中の観察の結果：５分～１５分で微細分散が観察された。
１５分でポット１、２、６は完全に溶解し、他のポットには少量の残留物が残っていた。
２０分でポット３及び４も完全に溶解した。
ポット５には３０～４５分の時点で少量の残留物が残っていた。
溶解装置 ＵＳＰ装置ＩＩＩ
フィルタの種類 ４０／３５μｍプローブフィルタ
媒質の種類 ０．０１Ｍ ＨＣｌ
媒質の容積 ２５０ｍｌ
試料の観測時点 ５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分
試料の容積 ２ｍｌ（フィルタ未交換）
容器温度 ３７℃±０．５℃
浸漬速度 １分当たり５回
メッシュ網の寸法 ８４０ミクロン
溶解中の観察の結果：５分～１５分で微細分散が観察された。
１５分でポット１、２、６は完全に溶解し、他のポットには少量の残留物が残っていた。
２０分でポット３及び４も完全に溶解した。
ポット５には３０～４５分の時点で少量の残留物が残っていた。
３におけるＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。
カラム －Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 5μm 4.6×250mm、
SN/USNH041816(#661)
流速 －２．０ｍｌ／分
注入容積 －１００μｌ
カラム温度 －５０℃
検出波長 －２１０ｎｍ
移動相 －１００％移動相１
実行時間 －１５分
カラム －Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 5μm 4.6×250mm、
SN/USNH041816(#661)
流速 －２．０ｍｌ／分
注入容積 －１００μｌ
カラム温度 －５０℃
検出波長 －２１０ｎｍ
移動相 －１００％移動相１
実行時間 －１５分
３．６．Geminiカラムを装備した装置３を使用した場合、５ＤＰＭにおける０．０１Ｍ ＨＣｌ中の１０ｍｇ錠剤（被膜サイズ００号、ｎ＝６）
３．９で実施した実験を、新規のGeminiカラムを用いて繰り返した。
３．９で実施した実験を、新規のGeminiカラムを用いて繰り返した。
３．１０における溶解条件は、以下のとおりである。
溶解装置 ＵＳＰ装置ＩＩＩ
フィルタの種類 ４０／３５μｍプローブフィルタ
媒質の種類 ０．０１Ｍ ＨＣｌ
媒質の容積 ２５０ｍｌ
試料の観測時点 ５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分
試料の容積 ２ｍｌ（フィルタ未交換）
容器温度 ３７℃±０．５℃
浸漬速度 １分当たり５回
メッシュ網の寸法 ８４０ミクロン
溶解中の観察の結果：カプセル被膜は２分で崩れ出した。５分が経過したとき、カプセル被膜が部分的に溶解して、錠剤の内容物が晒された。１０分で被膜は完全に溶解し、錠剤の大きさが減少した。１５分で錠剤はさらに小さくなった。２０分でポット４及び５は完全に溶解した。３０～４５分でポット１、２、３、６も完全に溶解した。
溶解装置 ＵＳＰ装置ＩＩＩ
フィルタの種類 ４０／３５μｍプローブフィルタ
媒質の種類 ０．０１Ｍ ＨＣｌ
媒質の容積 ２５０ｍｌ
試料の観測時点 ５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分
試料の容積 ２ｍｌ（フィルタ未交換）
容器温度 ３７℃±０．５℃
浸漬速度 １分当たり５回
メッシュ網の寸法 ８４０ミクロン
溶解中の観察の結果：カプセル被膜は２分で崩れ出した。５分が経過したとき、カプセル被膜が部分的に溶解して、錠剤の内容物が晒された。１０分で被膜は完全に溶解し、錠剤の大きさが減少した。１５分で錠剤はさらに小さくなった。２０分でポット４及び５は完全に溶解した。３０～４５分でポット１、２、３、６も完全に溶解した。
３．１０におけるＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。
カラム －Phenomenex、GeminiC18 5μm、110A、150mm×4.6mm、
SN:557080-5 BN:5520-87（開発カラム）
流速 －１．５ｍｌ／分
注入容積 －２０μｌ
カラム温度 －５０℃
検出波長 －２１０ｎｍ
移動相 －１００％移動相
実行時間 －１０分
カラム －Phenomenex、GeminiC18 5μm、110A、150mm×4.6mm、
SN:557080-5 BN:5520-87（開発カラム）
流速 －１．５ｍｌ／分
注入容積 －２０μｌ
カラム温度 －５０℃
検出波長 －２１０ｎｍ
移動相 －１００％移動相
実行時間 －１０分
３．７．５ＤＰＭにおけるＬＤとＡＤＡＩＲの溶解試験結果の比較
ＬＤとＡＤＡＩＲの比較研究を５ＤＰＭで行った。
ＬＤとＡＤＡＩＲの比較研究を５ＤＰＭで行った。
３．８．ＬＤ及びＡＤＡＩＲの溶解試験結果の比較
試験対象の異なる製剤の比較には装置ＩＩＩ法が最適であったため、装置１を用いて実施された３．３の研究には、当時は分析対象の乱用抑止性プロトタイプ製剤の１つでなかったＡＤＡＩＲが含まれていない。
試験対象の異なる製剤の比較には装置ＩＩＩ法が最適であったため、装置１を用いて実施された３．３の研究には、当時は分析対象の乱用抑止性プロトタイプ製剤の１つでなかったＡＤＡＩＲが含まれていない。
ＡＤＡＩＲ製剤について以降の手順を進めるべきと決定して、装置Ｉ法を用いて試験を行った。初期条件下、及び、４０℃、７５％相対湿度で８週間保存した後のＡＤＡＩＲの溶解プロファイルを得た。各条件下で溶解を２回ずつ行い、合計１２個の投薬単位の試験が実施された。結果を以下の表にまとめ、図１３にグラフで表した。
装置１を用いた０．０１Ｍ ＨＣｌ中のＡＤＡＩＲ １０ｍｇの溶解（ｎ＝６）
３．１における溶解条件は、以下のとおりである。
溶解装置 ＵＳＰ装置Ｉ
フィルタの種類 ３５μｍプローブフィルタ
媒質の種類 ０．０１Ｍ ＨＣｌ
媒質の容積 ５００ｍｌ
試料の観測時点 ５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分
試料の容積 １．５ｍｌ（フィルタ未交換）（バイアルへ直行）
容器温度 ３７℃±０．５℃
速度 １００ｒｐｍ
溶解中の観察の結果：試験の終了時点で、塊状の白色残留物が残っていた。
３．１における溶解条件は、以下のとおりである。
溶解装置 ＵＳＰ装置Ｉ
フィルタの種類 ３５μｍプローブフィルタ
媒質の種類 ０．０１Ｍ ＨＣｌ
媒質の容積 ５００ｍｌ
試料の観測時点 ５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分
試料の容積 １．５ｍｌ（フィルタ未交換）（バイアルへ直行）
容器温度 ３７℃±０．５℃
速度 １００ｒｐｍ
溶解中の観察の結果：試験の終了時点で、塊状の白色残留物が残っていた。
３．８におけるＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。
カラム －Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 5μm 4.6×250mm
流速 －１．５ｍｌ／分
注入容積 －１００μｌ
カラム温度 －４０℃
検出波長 －２１０ｎｍ
移動相 －１００％移動相
実行時間 －２０分
カラム －Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 5μm 4.6×250mm
流速 －１．５ｍｌ／分
注入容積 －１００μｌ
カラム温度 －４０℃
検出波長 －２１０ｎｍ
移動相 －１００％移動相
実行時間 －２０分
４．結論
本研究及び以前の乱用抑止性（ＡＤ）に関する研究によって、装置１より装置３を使用する方が幅広い範疇の乱用抑止製剤の分析に適合していることが証明されたため、プロジェクトの開発フェーズでは、装置３を用いて、以降の手順を進めるべき好ましい製剤を判定した。別添Ｆに記載の方法パラメータを開発した。
本研究及び以前の乱用抑止性（ＡＤ）に関する研究によって、装置１より装置３を使用する方が幅広い範疇の乱用抑止製剤の分析に適合していることが証明されたため、プロジェクトの開発フェーズでは、装置３を用いて、以降の手順を進めるべき好ましい製剤を判定した。別添Ｆに記載の方法パラメータを開発した。
以降の手順を進めるべき製剤としてＡＤＡＩＲを選択した後、装置１を用いてＡＤＡＩＲの試験を行い、プロファイルをＬＤのプロファイルと比較した。データによると、ＡＤＡＩＲ製剤は４５分で、ＬＤは３０分で有効成分が完全に放出される。製剤を放出するためにはまずＡＤＡＩＲのカプセル被膜が崩れなければならないため、若干の時間ズレは想定内である。
装置１を用いてＡＤＡＩＲを溶解して得た結果はＬＤと一致しており、また、同程度の溶解プロファイルを示していた。この方法について別添Ｇに記載する。
別添Ａ
プロトコル：硫酸デキストロアンフェタミンの乱用抑止性即放性製剤の評価
プロトコル：硫酸デキストロアンフェタミンの乱用抑止性即放性製剤の評価
１．前書き
本プロトコルは、様々な条件下の抽出、注入、破砕に対する感受性を含み、乱用を防止する物理的・化学的障壁（吸引防止用）を評価するためのものである。同評価の結果に基づいてより優れた特性を有し、最終的に乱用抑止性即放性デキストロアンフェタミンとなるプロトタイプを選択する。
本プロトコルは、様々な条件下の抽出、注入、破砕に対する感受性を含み、乱用を防止する物理的・化学的障壁（吸引防止用）を評価するためのものである。同評価の結果に基づいてより優れた特性を有し、最終的に乱用抑止性即放性デキストロアンフェタミンとなるプロトタイプを選択する。
２．目的
即放性デキストロアンフェタミンの液体充填カプセル１０ｍｇの新規のプロトタイプ（Abusolve（商標）の技術を適用）の操作／乱用に対する相対的な感受性を、必要であれば関連参照製品と比較して、評価する。
非オピオイド系薬物についてＦＤＡは特定の関連規制指針を発行していないため、本プロトコルに含まれる試験については、オピオイド系薬物に関するＦＤＡの指針を適宜修正して採用していることに留意されたい（参照：ＦＤＡ指針：乱用抑止性オピオイド系薬物－評価及びラベル付け、２０１５年４月）。また、２０１６年３月発行のＦＤＡ指針「後発固形経口オピオイド系製剤の乱用抑止性を評価する一般原則」からも、適用できる部分を採用している。
即放性デキストロアンフェタミンの液体充填カプセル１０ｍｇの新規のプロトタイプ（Abusolve（商標）の技術を適用）の操作／乱用に対する相対的な感受性を、必要であれば関連参照製品と比較して、評価する。
非オピオイド系薬物についてＦＤＡは特定の関連規制指針を発行していないため、本プロトコルに含まれる試験については、オピオイド系薬物に関するＦＤＡの指針を適宜修正して採用していることに留意されたい（参照：ＦＤＡ指針：乱用抑止性オピオイド系薬物－評価及びラベル付け、２０１５年４月）。また、２０１６年３月発行のＦＤＡ指針「後発固形経口オピオイド系製剤の乱用抑止性を評価する一般原則」からも、適用できる部分を採用している。
３．物質
使用された物質は全て実験ノートに記録し、最終レポートに結果と共に報告しなければならない。記録すべき情報には、必要に応じて、物質名、供給者、供給元、バッチ番号、有効期限、原料番号などが含まれる。
使用された物質は全て実験ノートに記録し、最終レポートに結果と共に報告しなければならない。記録すべき情報には、必要に応じて、物質名、供給者、供給元、バッチ番号、有効期限、原料番号などが含まれる。
４．機器
・Ａ等級の実験用ガラス器具
・コーヒーグラインダー
・５／６ｐｌａｃｅ分析用天秤
・超音波振とう水浴
・ふるい（各種のサイズ）及び振動ふるい
・ドラフトチャンバー
・乳鉢と乳棒
・Luer-lok注射器（黒色又はゴム製隔壁付きの注射器は使用しないこと）
・１８～２９ゲージの注射器針
・各種のフィルタ
・Ａ等級の実験用ガラス器具
・コーヒーグラインダー
・５／６ｐｌａｃｅ分析用天秤
・超音波振とう水浴
・ふるい（各種のサイズ）及び振動ふるい
・ドラフトチャンバー
・乳鉢と乳棒
・Luer-lok注射器（黒色又はゴム製隔壁付きの注射器は使用しないこと）
・１８～２９ゲージの注射器針
・各種のフィルタ
分析機器について、使用前に現場の手順に従って認定、較正、保守を行わなければならない。使用機器の詳細事項（メーカとモデルを含む）を実験ノート又はワークシートに記録する。必要に応じて追加の機器を使用してもよく、その機器についても同様に記録する。
５．記録の保存
分析作業は全て、プロジェクト専用の実験ノートに記録する。レポートは各結果の詳細事項と、その後の受入基準に対する評価とを含み、発行前に転記及び計算について再検討を行う。さらに、可能であれば、投薬剤形の操作（注射性の確認など）を含む全試験について動画や写真を撮り、レポートに添付する。
分析作業は全て、プロジェクト専用の実験ノートに記録する。レポートは各結果の詳細事項と、その後の受入基準に対する評価とを含み、発行前に転記及び計算について再検討を行う。さらに、可能であれば、投薬剤形の操作（注射性の確認など）を含む全試験について動画や写真を撮り、レポートに添付する。
６．分析方法
一部の評価は、目視での観察／物性評価に基づいて行われる。その他は、原薬の量の分析を必要とする。使用される分析方法は、選択性が検証されたデキストロアンフェタミンの公定法に基づくものであり、場合によっては、開発の後期により限定的な検証を必要とする。該当する場合は、この方法を使用し（また必要であれば変更を加えて）、デキストロアンフェタミンの検定（％）又は放出率（％）プロファイルを判定する。
一部の評価は、目視での観察／物性評価に基づいて行われる。その他は、原薬の量の分析を必要とする。使用される分析方法は、選択性が検証されたデキストロアンフェタミンの公定法に基づくものであり、場合によっては、開発の後期により限定的な検証を必要とする。該当する場合は、この方法を使用し（また必要であれば変更を加えて）、デキストロアンフェタミンの検定（％）又は放出率（％）プロファイルを判定する。
硫酸デキストロアンフェタミンの抽出法は、即放性乱用抑止製剤プロトタイプに関する補足資料Ｉに記載のＨＰＬＣにより判定し、比較群製剤のＢａｒｒの硫酸デキストロアンフェタミン１０ｍｇについては既存のＵＳＰ錠剤法を適用した。
７．評価計画
本プロトコルにおける物理的／化学的抑止方法を、次のプロトタイプ製剤に対して評価した。
本プロトコルにおける物理的／化学的抑止方法を、次のプロトタイプ製剤に対して評価した。
Ｂａｒｒの硫酸デキストロアンフェタミン錠剤１０ｍｇを比較群製剤とし、同様の試験方式により評価を行う。
全ての分析において段階的にアプローチをかけ、即放性乱用抑止製剤プロトタイプ３種と比較群製剤について「フェーズ１」の分析を行い、該当する場合は、適合な乱用抑止特性を示したプロトタイプについての「フェーズ２」の分析において、機械的・化学的操作の破壊度を徐々に上げていく（評価基準については８．を参照）。両フェーズで実行した試験の概要を次の表にまとめた。
乱用に対する物理的・化学的耐性の試験
試験では、全用量単位を使用する。物性試験は２回ずつ、その他の試験は３回ずつ行う。
物性試験の再現性がよくない場合は、３回目の試験を行うこととする。
試験では、全用量単位を使用する。物性試験は２回ずつ、その他の試験は３回ずつ行う。
物性試験の再現性がよくない場合は、３回目の試験を行うこととする。
７．１．破砕、切断、粉砕による乱用に対する物理的障壁の試験
本章における各試験は、５つの全用量単位に対して行う。全てのプロトタイプと比較群製剤について、フェーズＩ研究において試験を実施する。ろう質の特性、あるいは他の物性により物質を粉砕できない、又は物質がふるいを通過できない、などの観察結果を記録する。可能な限り、動画／写真による記録も含めるとよい。
本章における各試験は、５つの全用量単位に対して行う。全てのプロトタイプと比較群製剤について、フェーズＩ研究において試験を実施する。ろう質の特性、あるいは他の物性により物質を粉砕できない、又は物質がふるいを通過できない、などの観察結果を記録する。可能な限り、動画／写真による記録も含めるとよい。
Ａ．研究：フェーズＩ
１．熱前処理要件の確立
方法：全用量単位１つを使用する。メスでできるだけ素早く被膜を取り外し、その直後に、コーヒーグラインダーで５分間粉砕する。原薬が１ｍｍ未満のサイズになった場合、熱前処理は省略とする。そうでなければ、その後の分析において全て熱前処理を施す。
１．熱前処理要件の確立
方法：全用量単位１つを使用する。メスでできるだけ素早く被膜を取り外し、その直後に、コーヒーグラインダーで５分間粉砕する。原薬が１ｍｍ未満のサイズになった場合、熱前処理は省略とする。そうでなければ、その後の分析において全て熱前処理を施す。
２．コーヒーグラインダーによる製粉
方法：熱前処理が求められる場合は、家庭用冷凍庫で投薬単位を２４時間凍結する。メスでできるだけ素早く被膜を取り外し、その直後に、コーヒーグラインダーで１分間粉砕する。１０００ミクロン、５００ミクロン、２５０ミクロン、１０６ミクロンのふるいに注いで、カプセル５つの内容物の粒度分布を判定する。大きな粒を指で押しつぶし、サイズをさらに減らしてもよい。
ふるいを機械により５分間振り続けて、ふるいを通過したものがあるか否かを確認する。各ふるいを通過した物質を計量する。
必要であれば、有効成分／賦形剤を分別する。各ふるい上の物質を検定する。十分な物質がふるいを通過すると、分析をさらに容易に行えるよう、おおよその総カプセル重量と有効成分の回収率（％）を算出する。
方法：熱前処理が求められる場合は、家庭用冷凍庫で投薬単位を２４時間凍結する。メスでできるだけ素早く被膜を取り外し、その直後に、コーヒーグラインダーで１分間粉砕する。１０００ミクロン、５００ミクロン、２５０ミクロン、１０６ミクロンのふるいに注いで、カプセル５つの内容物の粒度分布を判定する。大きな粒を指で押しつぶし、サイズをさらに減らしてもよい。
ふるいを機械により５分間振り続けて、ふるいを通過したものがあるか否かを確認する。各ふるいを通過した物質を計量する。
必要であれば、有効成分／賦形剤を分別する。各ふるい上の物質を検定する。十分な物質がふるいを通過すると、分析をさらに容易に行えるよう、おおよその総カプセル重量と有効成分の回収率（％）を算出する。
Ｂ．研究：フェーズＩＩ
８．で詳述した評価基準を満たすプロトタイプ製剤、そうでなければAlcobraとの合意によるプロトタイプ製剤に対してのみフェーズＩＩの研究を実行する。比較群製剤に対する評価は不要である。
８．で詳述した評価基準を満たすプロトタイプ製剤、そうでなければAlcobraとの合意によるプロトタイプ製剤に対してのみフェーズＩＩの研究を実行する。比較群製剤に対する評価は不要である。
１．融剤（流動促進剤）による粉砕
方法：熱前処理が求められる場合は、家庭用冷凍庫で投薬単位を２４時間凍結する。メスでできるだけ素早く被膜を取り外し、内容物を可能な限り溢れさせず乳鉢と乳棒に移す。流動促進剤０．２ｇを添加し、その後すぐ５分間粉砕する。使用される流動促進剤は、塩化ナトリウムとタルクである。粒子サイズを再度判定し、有効成分／賦形剤を上記のように分別する。
方法：熱前処理が求められる場合は、家庭用冷凍庫で投薬単位を２４時間凍結する。メスでできるだけ素早く被膜を取り外し、内容物を可能な限り溢れさせず乳鉢と乳棒に移す。流動促進剤０．２ｇを添加し、その後すぐ５分間粉砕する。使用される流動促進剤は、塩化ナトリウムとタルクである。粒子サイズを再度判定し、有効成分／賦形剤を上記のように分別する。
７．２．化学物質抽出を伴う乱用に対する障壁の試験
各試験では全用量単位を用いる。全てのプロトタイプと比較群製剤を対象として、フェーズＩの研究を行う。物性などのため物質を濾過できない、などの観察結果を記録する。可能な限り、動画／写真による記録も含めるとよい。
各試験では全用量単位を用いる。全てのプロトタイプと比較群製剤を対象として、フェーズＩの研究を行う。物性などのため物質を濾過できない、などの観察結果を記録する。可能な限り、動画／写真による記録も含めるとよい。
Ａ．研究：フェーズＩ
１）周囲温度の１級溶媒を少量使用する抽出（各試料を３回ずつ調製）
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、１級溶媒１０ｍＬにより５分間、又は均質になるまで粉砕する。結果として得た懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、蓋をパラフィン薄膜で覆い、周囲温度の水浴で振とうを行った後、５分、１５分、６０分、１８０分で試料を採取する。０．４５μｍフィルタで試料を濾過してフラスコに入れて、標準の検定希釈剤を用いて適切な濃度に希釈した。ＨＰＬＣにより有効成分の濃度を定量化する。まず比較群製剤から始め、その後、プロトタイプ製剤を分析する。有効成分の濃度が比較群製剤以上であるプロトタイプ製剤は、高温の溶媒による抽出法の分析（８．を参照）の適用対象から除外する。
０．４５μｍフィルタに目詰まりが生じた場合はWhatmanフィルタ紙（例えば４等級）を用いる中間濾過ステップを導入してもよい。この場合、開放型の漏斗や容器を、濾過中にパラフィン薄膜で覆って蒸発を最小限に抑えなければならず、上記の方法により製剤を調製したがWhatmanフィルタで濾過する蒸発標準を、検定標準に加えて、あるいは検定標準の一部として確立する必要がある。
１）周囲温度の１級溶媒を少量使用する抽出（各試料を３回ずつ調製）
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、１級溶媒１０ｍＬにより５分間、又は均質になるまで粉砕する。結果として得た懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、蓋をパラフィン薄膜で覆い、周囲温度の水浴で振とうを行った後、５分、１５分、６０分、１８０分で試料を採取する。０．４５μｍフィルタで試料を濾過してフラスコに入れて、標準の検定希釈剤を用いて適切な濃度に希釈した。ＨＰＬＣにより有効成分の濃度を定量化する。まず比較群製剤から始め、その後、プロトタイプ製剤を分析する。有効成分の濃度が比較群製剤以上であるプロトタイプ製剤は、高温の溶媒による抽出法の分析（８．を参照）の適用対象から除外する。
０．４５μｍフィルタに目詰まりが生じた場合はWhatmanフィルタ紙（例えば４等級）を用いる中間濾過ステップを導入してもよい。この場合、開放型の漏斗や容器を、濾過中にパラフィン薄膜で覆って蒸発を最小限に抑えなければならず、上記の方法により製剤を調製したがWhatmanフィルタで濾過する蒸発標準を、検定標準に加えて、あるいは検定標準の一部として確立する必要がある。
２）高温の１級溶媒を少量使用する抽出（各試料を３回ずつ調製）
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、予熱した溶媒１０ｍＬにより５分間、又は均質になるまで粉砕する。結果として得た懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、蓋をパラフィン薄膜で覆い、別添ＩＩの表Ｉに記載の温度の水浴で振とうを行った後、５分、１５分、６０分、１８０分で試料を採取する。０．４５μｍフィルタで試料を濾過してフラスコに入れて、標準の検定希釈剤を用いて適切な濃度に希釈した。ＨＰＬＣにより有効成分の濃度を定量化し、まず比較群製剤から始め、それに続いて本段階の適用対象として選ばれたプロトタイプ製剤を、１８０分で採取した試料から分析する。１８０分で採取した試料において、有効成分の濃度が比較群製剤以上であれば、それ以上の試験は不要である。
前述したとおり、０．４５μｍフィルタに目詰まりが生じた場合はWhatmanフィルタ紙（例えば４等級）を用いる中間濾過ステップを導入してもよい。
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、予熱した溶媒１０ｍＬにより５分間、又は均質になるまで粉砕する。結果として得た懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、蓋をパラフィン薄膜で覆い、別添ＩＩの表Ｉに記載の温度の水浴で振とうを行った後、５分、１５分、６０分、１８０分で試料を採取する。０．４５μｍフィルタで試料を濾過してフラスコに入れて、標準の検定希釈剤を用いて適切な濃度に希釈した。ＨＰＬＣにより有効成分の濃度を定量化し、まず比較群製剤から始め、それに続いて本段階の適用対象として選ばれたプロトタイプ製剤を、１８０分で採取した試料から分析する。１８０分で採取した試料において、有効成分の濃度が比較群製剤以上であれば、それ以上の試験は不要である。
前述したとおり、０．４５μｍフィルタに目詰まりが生じた場合はWhatmanフィルタ紙（例えば４等級）を用いる中間濾過ステップを導入してもよい。
３）周囲温度の１級溶媒１００ｍＬを使用する抽出（各試料を３回ずつ調製）
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、１級溶媒約１０ｍＬにより５分間、又は均質になるまで粉砕する。結果として得た懸濁液をメスフラスコ又はその他の適切な容器に移し、溶媒をさらに添加して総量を１００ｍＬにして、蓋をパラフィン薄膜で覆い、周囲温度の撹拌プレートに載置し、撹拌速度を５０ｒｐｍに設定して、５分、１５分、６０分、１８０分で試料を採取する。０．４５μｍフィルタで試料を濾過してフラスコに入れて、標準の検定希釈剤を用いて適切な濃度に希釈した。ＨＰＬＣにより有効成分の濃度を定量化する。まず比較群製剤から始め、その後、プロトタイプ製剤を分析する。有効成分の濃度が比較群製剤以上であるプロトタイプ製剤は、高温の溶媒による抽出法の分析（８．を参照）の適用対象から除外する。
前述したとおり、０．４５μｍフィルタに目詰まりが生じた場合は、Whatmanフィルタ紙（例えば４等級）を用いる中間濾過ステップを導入してもよい。
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、１級溶媒約１０ｍＬにより５分間、又は均質になるまで粉砕する。結果として得た懸濁液をメスフラスコ又はその他の適切な容器に移し、溶媒をさらに添加して総量を１００ｍＬにして、蓋をパラフィン薄膜で覆い、周囲温度の撹拌プレートに載置し、撹拌速度を５０ｒｐｍに設定して、５分、１５分、６０分、１８０分で試料を採取する。０．４５μｍフィルタで試料を濾過してフラスコに入れて、標準の検定希釈剤を用いて適切な濃度に希釈した。ＨＰＬＣにより有効成分の濃度を定量化する。まず比較群製剤から始め、その後、プロトタイプ製剤を分析する。有効成分の濃度が比較群製剤以上であるプロトタイプ製剤は、高温の溶媒による抽出法の分析（８．を参照）の適用対象から除外する。
前述したとおり、０．４５μｍフィルタに目詰まりが生じた場合は、Whatmanフィルタ紙（例えば４等級）を用いる中間濾過ステップを導入してもよい。
４）高温の１級溶媒１００ｍＬを使用する抽出（各試料を３回ずつ調製）
試料が室温で試験基準を満たしていると（３．を参照）、補足資料ＩＩの表Ｉに記載の適切な温度で予熱した溶媒を用いて試験を繰り返す。
試料が室温で試験基準を満たしていると（３．を参照）、補足資料ＩＩの表Ｉに記載の適切な温度で予熱した溶媒を用いて試験を繰り返す。
Ｂ．研究：フェーズＩＩ
基準を満たす、あるいはAlcobraとの合意によるプロトタイプと比較群製剤化合物を用いて、２級溶媒全種に対して、Ｉ段階で概説した手順と指示事項に従って、試験を繰り返す。
基準を満たす、あるいはAlcobraとの合意によるプロトタイプと比較群製剤化合物を用いて、２級溶媒全種に対して、Ｉ段階で概説した手順と指示事項に従って、試験を繰り返す。
７．３．注射障壁の試験
各試験では、比較群製剤とプロトタイプ製剤両方の全用量単位を使用する。物性などのため物質を引き上げることができない、などの観察結果を記録する。可能な限り、動画／写真による記録も含めるとよい。
針ゲージをまとめた表は、補足資料ＩＩＩの表Ｉに含まれている。
各試験では、比較群製剤とプロトタイプ製剤両方の全用量単位を使用する。物性などのため物質を引き上げることができない、などの観察結果を記録する。可能な限り、動画／写真による記録も含めるとよい。
針ゲージをまとめた表は、補足資料ＩＩＩの表Ｉに含まれている。
Ａ．研究：フェーズＩ
１）周囲水及び温水における調製による注射性（各試料を３回ずつ調製）
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、周囲温度の水１０ｍＬにより最大３０分間、又は溶液が均質になるまで粉砕する。この混合体が２６ゲージ針を介してLuer-lok注射器で引き上げられるほどの流動性を有しているか否かを確認する。注射器のプランジャを目盛り５ｍＬまで引き戻し、３０秒間、あるいは注射器の圧力が平衡化するまで、最大圧力を維持する。約１ｍＬ以上が注射器に引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性を有している（注入用）場合は、注射器の内容物を適切なサイズのメスフラスコに分注し、検定希釈剤で適当な濃度まで希釈する。ＨＰＬＣで注入可能な有効成分の量を定量化する。
試料が８．に指定されているように室温で試験基準（収率＜５％）を満足すれば、９０～９５℃に加熱した水を用いて試験を繰り返す。
１）周囲水及び温水における調製による注射性（各試料を３回ずつ調製）
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、周囲温度の水１０ｍＬにより最大３０分間、又は溶液が均質になるまで粉砕する。この混合体が２６ゲージ針を介してLuer-lok注射器で引き上げられるほどの流動性を有しているか否かを確認する。注射器のプランジャを目盛り５ｍＬまで引き戻し、３０秒間、あるいは注射器の圧力が平衡化するまで、最大圧力を維持する。約１ｍＬ以上が注射器に引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性を有している（注入用）場合は、注射器の内容物を適切なサイズのメスフラスコに分注し、検定希釈剤で適当な濃度まで希釈する。ＨＰＬＣで注入可能な有効成分の量を定量化する。
試料が８．に指定されているように室温で試験基準（収率＜５％）を満足すれば、９０～９５℃に加熱した水を用いて試験を繰り返す。
Ｂ．研究：フェーズＩＩ
Alcobraとの別途の合意がない限り、Ｉ段階の研究で基準を満たしたプロトタイプ製剤のみを２段階の研究で分析する。
Alcobraとの別途の合意がない限り、Ｉ段階の研究で基準を満たしたプロトタイプ製剤のみを２段階の研究で分析する。
１）水による調製後の、様々なゲージの針における注射性の検討（各試料を３回ずつ調製）
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、周囲温度の溶媒１０ｍＬを用いて、周囲温度の溶液により５分間、又は溶液が均質になるまで粉砕する。この混合体が１８ゲージ針を介してLuer-lok注射器で引き上げられるほどの流動性を有しているか否かを確認する。注射器のプランジャを目盛り５ｍＬまで引き戻し、３０秒間、あるいは注射器の圧力が平衡化するまで、最大圧力を維持する。約１ｍＬ以上が注射器に引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性を有している（注入用）場合は、注射器の内容物を適切なサイズのメスフラスコに分注し、標準検定希釈剤で適当な濃度まで希釈する。ＨＰＬＣで注入可能な有効成分の量を定量化する。
上記のプロセスを繰り返し、０．２２μｍフィルタ、脱脂綿の詰め物、タバコフィルタのチップを介して溶液の引き上げを試みる。使用するフィルタごとに新しい試料を調製する。
有効成分の回収量が５％を超える場合に限って、１８ゲージ針で注射可能である試料に対してゲージ数の大きい針を用いて上記の実験を繰り返し、２０ゲージ針及び２３ゲージ針を介して試験を進める。
試料が室温で試験基準を満たす場合は、溶媒を９０～９５℃に加熱して試験を繰り返す。
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、周囲温度の溶媒１０ｍＬを用いて、周囲温度の溶液により５分間、又は溶液が均質になるまで粉砕する。この混合体が１８ゲージ針を介してLuer-lok注射器で引き上げられるほどの流動性を有しているか否かを確認する。注射器のプランジャを目盛り５ｍＬまで引き戻し、３０秒間、あるいは注射器の圧力が平衡化するまで、最大圧力を維持する。約１ｍＬ以上が注射器に引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性を有している（注入用）場合は、注射器の内容物を適切なサイズのメスフラスコに分注し、標準検定希釈剤で適当な濃度まで希釈する。ＨＰＬＣで注入可能な有効成分の量を定量化する。
上記のプロセスを繰り返し、０．２２μｍフィルタ、脱脂綿の詰め物、タバコフィルタのチップを介して溶液の引き上げを試みる。使用するフィルタごとに新しい試料を調製する。
有効成分の回収量が５％を超える場合に限って、１８ゲージ針で注射可能である試料に対してゲージ数の大きい針を用いて上記の実験を繰り返し、２０ゲージ針及び２３ゲージ針を介して試験を進める。
試料が室温で試験基準を満たす場合は、溶媒を９０～９５℃に加熱して試験を繰り返す。
２）加熱：融解温度（各試料を２回ずつ調製）
方法：すり潰した投薬単位の内容物を時計皿に入れ、ホットプレートを用いて溶解するまで加熱し、できれば温度を読み取る。融解温度を判定し、この混合体が１８ゲージ、２０ゲージ、２６ゲージ、又は２８ゲージの針を介してLuer-lok注射器で引き上げられるほどの流動性を有しているか否かを確認する。混合体を注射器で引き上げられない場合は、ゲージ数の大きい針による以降の実験は不要である。事前に注射器の重量を計量して、注射器のプランジャを目盛り５ｍＬまで引き戻し、３０秒間、あるいは注射器の圧力が平衡化するまで、最大圧力を維持する。計量により、注射器に入る割合を測定する。
方法：すり潰した投薬単位の内容物を時計皿に入れ、ホットプレートを用いて溶解するまで加熱し、できれば温度を読み取る。融解温度を判定し、この混合体が１８ゲージ、２０ゲージ、２６ゲージ、又は２８ゲージの針を介してLuer-lok注射器で引き上げられるほどの流動性を有しているか否かを確認する。混合体を注射器で引き上げられない場合は、ゲージ数の大きい針による以降の実験は不要である。事前に注射器の重量を計量して、注射器のプランジャを目盛り５ｍＬまで引き戻し、３０秒間、あるいは注射器の圧力が平衡化するまで、最大圧力を維持する。計量により、注射器に入る割合を測定する。
３）水による調製、マルチパス濾過後の注射性（各試料を３回ずつ調製）
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、周囲温度の水１０ｍＬにより最大３０分間、又は溶液が均質になるまで粉砕する。この混合体が１８ゲージ針を介してLuer-lok注射器で引き上げられるほどの流動性を有しているか否かを確認する（あるいは、前の研究に基づいてAlcobraと合意する）。タバコフィルタを乳鉢に入れ、残りの液体を吸収する。針をタバコフィルタに入れ、注射器のプランジャを目盛り５ｍＬまで引き戻し、３０秒間、あるいは注射器の圧力が平衡化するまで、最大圧力を維持する。約１ｍＬ以上が注射器に引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性を有している（注入用）場合は、タバコフィルタを取り除いて注射器の内容物を適切なサイズの容器に分注する。濾過プロセスをさらに２回、あるいは、液体が半透明になるまで繰り返す。これにより半透明の溶液が生成される場合、この溶液を適切なサイズのメスフラスコに分注し、検定希釈剤を用いて適切な濃度まで希釈する。（ＨＰＬＣで）注入可能な有効成分の量を定量化する。濾過ステップを３回繰り返しても半透明の溶液が生成されない場合は、試験を中止し、試料の分析を省略する。
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、周囲温度の水１０ｍＬにより最大３０分間、又は溶液が均質になるまで粉砕する。この混合体が１８ゲージ針を介してLuer-lok注射器で引き上げられるほどの流動性を有しているか否かを確認する（あるいは、前の研究に基づいてAlcobraと合意する）。タバコフィルタを乳鉢に入れ、残りの液体を吸収する。針をタバコフィルタに入れ、注射器のプランジャを目盛り５ｍＬまで引き戻し、３０秒間、あるいは注射器の圧力が平衡化するまで、最大圧力を維持する。約１ｍＬ以上が注射器に引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性を有している（注入用）場合は、タバコフィルタを取り除いて注射器の内容物を適切なサイズの容器に分注する。濾過プロセスをさらに２回、あるいは、液体が半透明になるまで繰り返す。これにより半透明の溶液が生成される場合、この溶液を適切なサイズのメスフラスコに分注し、検定希釈剤を用いて適切な濃度まで希釈する。（ＨＰＬＣで）注入可能な有効成分の量を定量化する。濾過ステップを３回繰り返しても半透明の溶液が生成されない場合は、試験を中止し、試料の分析を省略する。
８．目標評価基準
補足資料Ｉ
方法条件
重量及び容積は単なるガイドとして提示するものであり、最終作業濃度と成分の比が同じであれば、変更してもよい。
注意：ＨＰＬＣシステムの損傷を防止し、方法の有効範囲内の結果を出すべく、追加の濾過ステップ、希釈、ガードカラムが必要となる場合があるので留意されたい。
方法条件
重量及び容積は単なるガイドとして提示するものであり、最終作業濃度と成分の比が同じであれば、変更してもよい。
注意：ＨＰＬＣシステムの損傷を防止し、方法の有効範囲内の結果を出すべく、追加の濾過ステップ、希釈、ガードカラムが必要となる場合があるので留意されたい。
１．試薬
トリフルオロ酢酸 ＨＰＬＣ等級（＞９９．０％）、又はその同等品
水 ＨＰＬＣ等級、又はその同等品
アセトニトリル ＨＰＬＣ等級、又はその同等品
水酸化アンモニウム 分析試薬等級、又はその同等品
トリフルオロ酢酸 ＨＰＬＣ等級（＞９９．０％）、又はその同等品
水 ＨＰＬＣ等級、又はその同等品
アセトニトリル ＨＰＬＣ等級、又はその同等品
水酸化アンモニウム 分析試薬等級、又はその同等品
２．安全性
硫酸デキストロアンフェタミン COSHH A010を参照
アセトニトリル COSHH R008を参照
トリフルオロ酢酸 COSHH R041を参照
アンモニア COSHH R070を参照
硫酸デキストロアンフェタミン COSHH A010を参照
アセトニトリル COSHH R008を参照
トリフルオロ酢酸 COSHH R041を参照
アンモニア COSHH R070を参照
３．クロマトグラフィー条件
カラム PhenomenexProdigyC18、150×3.0mm(5μm)
ガードカラム Ｃ１８ガードカラム（必要に応じて）
流速 ０．７ｍＬ／分
注入容積 ２０μＬ
カラム温度 ４０℃
検出波長 ２５７ｎｍ
移動相Ａ ＴＦＡ：水：アセトニトリル=90/0.5/10v/v/v(pH2.2)
移動相Ｂ １００％アセトニトリル
勾配 時間（分） Ａ（％） Ｂ（％）
０ １００ ０
１５ ６５ ３５
２０ ０ １００
２２ ０ １００
２３ １００ ０
３０ １００ ０
実行時間 ３０分
予想実行時間（硫酸デキストロアンフェタミン)：約６～７分
カラム PhenomenexProdigyC18、150×3.0mm(5μm)
ガードカラム Ｃ１８ガードカラム（必要に応じて）
流速 ０．７ｍＬ／分
注入容積 ２０μＬ
カラム温度 ４０℃
検出波長 ２５７ｎｍ
移動相Ａ ＴＦＡ：水：アセトニトリル=90/0.5/10v/v/v(pH2.2)
移動相Ｂ １００％アセトニトリル
勾配 時間（分） Ａ（％） Ｂ（％）
０ １００ ０
１５ ６５ ３５
２０ ０ １００
２２ ０ １００
２３ １００ ０
３０ １００ ０
実行時間 ３０分
予想実行時間（硫酸デキストロアンフェタミン)：約６～７分
４．移動相Ａ／希釈剤の調製
・９００ｍＬの水にトリフルオロ酢酸５ｍＬを溶解させる。
・水酸化アンモニウムを添加してｐＨ２．２（±０．１）に調整する。
・アセトニトリル１００ｍＬを添加して混合する。
・使用前に室温に平衡化させる。
・９００ｍＬの水にトリフルオロ酢酸５ｍＬを溶解させる。
・水酸化アンモニウムを添加してｐＨ２．２（±０．１）に調整する。
・アセトニトリル１００ｍＬを添加して混合する。
・使用前に室温に平衡化させる。
５．移動相Ｂの調製
ＨＰＬＣ等級のアセトニトリル１０００ｍＬを適切な容器に移す。
ＨＰＬＣ等級のアセトニトリル１０００ｍＬを適切な容器に移す。
６．参照標準の調製（２回調製）
・約２５ｍｇの硫酸デキストロアンフェタミン参照標準を１００ｍＬメスフラスコに正確に計量する。
・希釈剤約８０ｍＬを添加し、原薬が完全に溶解するまで超音波処理を施す。
・希釈剤である容積まで希釈し、よく混ぜる。これを、硫酸デキストロアンフェタミン標準液（０．２５μｇ／ｍＬ）とする。
・約２５ｍｇの硫酸デキストロアンフェタミン参照標準を１００ｍＬメスフラスコに正確に計量する。
・希釈剤約８０ｍＬを添加し、原薬が完全に溶解するまで超音波処理を施す。
・希釈剤である容積まで希釈し、よく混ぜる。これを、硫酸デキストロアンフェタミン標準液（０．２５μｇ／ｍＬ）とする。
７．試料溶液の調製（２回調製）
用量１０ｍｇ
・カプセル５つを２００ｍｌメスフラスコに入れる。
・約１６０ｍＬの希釈剤を添加して３７℃で２時間振とうする。
・冷却し、希釈剤である容積まで希釈する。
・０．４５μｍのナイロンフィルタ又はＧＨＰフィルタを用いて濾過と分割を行い、３．で指定された条件を適用して分析する。
用量１０ｍｇ
・カプセル５つを２００ｍｌメスフラスコに入れる。
・約１６０ｍＬの希釈剤を添加して３７℃で２時間振とうする。
・冷却し、希釈剤である容積まで希釈する。
・０．４５μｍのナイロンフィルタ又はＧＨＰフィルタを用いて濾過と分割を行い、３．で指定された条件を適用して分析する。
８．手順
平衡化して一貫した基準線が得られるまで、移動相をシステムに通過させる。
平衡化して一貫した基準線が得られるまで、移動相をシステムに通過させる。
８．１．システム精度
硫酸デキストロアンフェタミン標準液１を６回注入して、硫酸デキストロアンフェタミンのピーク面積の相対標準偏差（ＲＳＤ（％））を算出する。ＲＳＤ（％）は２．０％以下でなければならない。
実行中の各挟み込み標準に対する硫酸デキストロアンフェタミンのピーク面積の相対標準偏差（ＲＳＤ（％））を算出する。ＲＳＤ（％）は２．０％以下でなければならない。
硫酸デキストロアンフェタミン標準液１を６回注入して、硫酸デキストロアンフェタミンのピーク面積の相対標準偏差（ＲＳＤ（％））を算出する。ＲＳＤ（％）は２．０％以下でなければならない。
実行中の各挟み込み標準に対する硫酸デキストロアンフェタミンのピーク面積の相対標準偏差（ＲＳＤ（％））を算出する。ＲＳＤ（％）は２．０％以下でなければならない。
システム検証
標準１の最後の注入２回に対する標準２の注入２回について、硫酸デキストロアンフェタミンのピーク面積の応答係数を検証する。標準２は、必ず標準１の９８．０～１０２．０％でなければならない。
硫酸デキストロアンフェタミンに干渉する可能性があり、標準１の観察面積の０．５％より大きい面積を有する希釈ブランクのいずれからもピークが検出されてはいけない。
標準１の最後の注入２回に対する標準２の注入２回について、硫酸デキストロアンフェタミンのピーク面積の応答係数を検証する。標準２は、必ず標準１の９８．０～１０２．０％でなければならない。
硫酸デキストロアンフェタミンに干渉する可能性があり、標準１の観察面積の０．５％より大きい面積を有する希釈ブランクのいずれからもピークが検出されてはいけない。
９．通常の順序
ブランク （×２）干渉の有無を確認する
標準１ （×６）システム精度／標準検証を算出する
標準２ （×２）標準検証／挟み込み標準
試料１ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料２ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料３ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料４ （×１）単一の試料溶液を一回注入
標準２ （×１）単一の標準セットで試料注入を最大４回まで挟み込みする
その他
ブランク （×２）干渉の有無を確認する
標準１ （×６）システム精度／標準検証を算出する
標準２ （×２）標準検証／挟み込み標準
試料１ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料２ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料３ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料４ （×１）単一の試料溶液を一回注入
標準２ （×１）単一の標準セットで試料注入を最大４回まで挟み込みする
その他
１０．算出
ここで、以下のように定義される。
R sample 試料クロマトグラムにおける硫酸デキストロアンフェタミンの面積応答（ｍＡＵ＊ｓ）
R standard 硫酸デキストロアンフェタミン挟み込み標準の平均面積応答（ｍＡＵ＊ｓ）
W std 挟み込み標準重量（ｍｇ）
P std 標準の純度（％）
Sample DF 試料フラスコの容積（ｍＬ）
Standard DF 標準フラスコの容積（ｍＬ）
N 試料調製に用いられたカプセルの数
ここで、以下のように定義される。
R sample 試料クロマトグラムにおける硫酸デキストロアンフェタミンの面積応答（ｍＡＵ＊ｓ）
R standard 硫酸デキストロアンフェタミン挟み込み標準の平均面積応答（ｍＡＵ＊ｓ）
W std 挟み込み標準重量（ｍｇ）
P std 標準の純度（％）
Sample DF 試料フラスコの容積（ｍＬ）
Standard DF 標準フラスコの容積（ｍＬ）
N 試料調製に用いられたカプセルの数
補足資料ＩＩ
補足資料ＩＩＩ
別添Ｂ
補足プロトコル：硫酸デキストロアンフェタミンの乱用抑止性即放性製剤の評価
補足プロトコル：硫酸デキストロアンフェタミンの乱用抑止性即放性製剤の評価
１．前書き
この補足プロトコルは、元のプロトコルで特定された試験に加え、その他の試験を確定することを目的とする。この評価の結果と、元のプロトコルの結果とを合わせ、さらに優れた特性を有し、最終的に乱用抑止性即放性デキストロアンフェタミンとなるプロトタイプを選択する。
この補足プロトコルは、元のプロトコルで特定された試験に加え、その他の試験を確定することを目的とする。この評価の結果と、元のプロトコルの結果とを合わせ、さらに優れた特性を有し、最終的に乱用抑止性即放性デキストロアンフェタミンとなるプロトタイプを選択する。
２．目的
即放性デキストロアンフェタミンの液体充填カプセル１０ｍｇの新規のプロトタイプ（Abusolve（商標）の技術を適用）の操作／乱用に対する相対的な感受性を、必要であれば基準製品と比較して、評価する。非オピオイド系薬物についてＦＤＡは特定の関連規制指針を発行していないため、この補足プロトコルに含まれる試験については、オピオイド系薬物に関するＦＤＡの指針を適宜修正して採用していることに留意されたい（参照：ＦＤＡ指針：乱用抑止性オピオイド系薬物－評価及びラベル付け、２０１５年４月）。また、２０１６年３月発行のＦＤＡ指針「後発固形経口オピオイド系製剤の乱用抑止性を評価する一般原則」からも、適用できる部分を採用している。
即放性デキストロアンフェタミンの液体充填カプセル１０ｍｇの新規のプロトタイプ（Abusolve（商標）の技術を適用）の操作／乱用に対する相対的な感受性を、必要であれば基準製品と比較して、評価する。非オピオイド系薬物についてＦＤＡは特定の関連規制指針を発行していないため、この補足プロトコルに含まれる試験については、オピオイド系薬物に関するＦＤＡの指針を適宜修正して採用していることに留意されたい（参照：ＦＤＡ指針：乱用抑止性オピオイド系薬物－評価及びラベル付け、２０１５年４月）。また、２０１６年３月発行のＦＤＡ指針「後発固形経口オピオイド系製剤の乱用抑止性を評価する一般原則」からも、適用できる部分を採用している。
３．物質
使用された物質は全て実験ノートに記録し、最終レポートに結果と共に報告しなければならない。記録すべき情報には、必要に応じて、物質名、供給者、供給元、バッチ番号、有効期限、原料番号などが含まれる。
使用された物質は全て実験ノートに記録し、最終レポートに結果と共に報告しなければならない。記録すべき情報には、必要に応じて、物質名、供給者、供給元、バッチ番号、有効期限、原料番号などが含まれる。
４．機器
・Ａ等級の実験用ガラス器具
・５／６ｐｌａｃｅ分析用天秤
・超音波振とう水浴
・ふるい（各種のサイズ）及び振動ふるい
・ドラフトチャンバー
・乳鉢と乳棒
・Luer-lok注射器（黒色又はゴム製隔壁付きの注射器は使用しないこと）
・１８～２６ゲージの注射器針
・各種のフィルタ
・Ａ等級の実験用ガラス器具
・５／６ｐｌａｃｅ分析用天秤
・超音波振とう水浴
・ふるい（各種のサイズ）及び振動ふるい
・ドラフトチャンバー
・乳鉢と乳棒
・Luer-lok注射器（黒色又はゴム製隔壁付きの注射器は使用しないこと）
・１８～２６ゲージの注射器針
・各種のフィルタ
分析機器について、使用前に現場の手順に従って認定、較正、保守を行わなければならない。使用機器の詳細事項（メーカとモデルを含む）を実験ノート又はワークシートに記録する。必要に応じて追加の機器を使用してもよく、その機器についても同様に記録する。
５．記録の保存
分析作業は全て、プロジェクト専用の実験ノートに記録する。レポートは各結果の詳細事項と、その後の受入基準に対する評価とを含み、発行前に転記及び計算について再検討を行う。さらに、可能であれば、投薬剤形の操作（注射性の確認など）を含む全試験について動画や写真を撮り、レポートに添付する。
分析作業は全て、プロジェクト専用の実験ノートに記録する。レポートは各結果の詳細事項と、その後の受入基準に対する評価とを含み、発行前に転記及び計算について再検討を行う。さらに、可能であれば、投薬剤形の操作（注射性の確認など）を含む全試験について動画や写真を撮り、レポートに添付する。
６．分析方法
一部の評価は、目視での観察／物性評価に基づいて行われる。その他は、原薬の量の分析を必要とする。使用される分析方法は、選択性が検証されたデキストロアンフェタミンの公定法に基づくものであり、場合によっては、開発の後期により限定的な検証を必要とする。必要に応じてこの方法を使用し（また必要であれば変更を加えて）、デキストロアンフェタミンの検定（％）又は放出率（％）プロファイルを判定する。
硫酸デキストロアンフェタミンの抽出は、即放性乱用抑止製剤プロトタイプに関する補足資料Ｉに詳述されているＨＰＬＣ法により判定する。
一部の評価は、目視での観察／物性評価に基づいて行われる。その他は、原薬の量の分析を必要とする。使用される分析方法は、選択性が検証されたデキストロアンフェタミンの公定法に基づくものであり、場合によっては、開発の後期により限定的な検証を必要とする。必要に応じてこの方法を使用し（また必要であれば変更を加えて）、デキストロアンフェタミンの検定（％）又は放出率（％）プロファイルを判定する。
硫酸デキストロアンフェタミンの抽出は、即放性乱用抑止製剤プロトタイプに関する補足資料Ｉに詳述されているＨＰＬＣ法により判定する。
７．評価計画
本プロトコルにおける物理的／化学的抑止方法を、次のプロトタイプ製剤に対して評価した。
適用可能であれば、Ｂａｒｒの硫酸デキストロアンフェタミン錠剤１０ｍｇを比較群製剤とし、同様の試験方式により評価を行う。
本プロトコルにおける物理的／化学的抑止方法を、次のプロトタイプ製剤に対して評価した。
適用可能であれば、Ｂａｒｒの硫酸デキストロアンフェタミン錠剤１０ｍｇを比較群製剤とし、同様の試験方式により評価を行う。
乱用に対する物理的・化学的耐性の試験
試験では、プロトタイプ２の全用量単位を使用する。物性試験は２回ずつ、その他の試験は３回ずつ行う。物性試験の再現性がよくない場合は、３回目の試験を行うものとする。
試験では、プロトタイプ２の全用量単位を使用する。物性試験は２回ずつ、その他の試験は３回ずつ行う。物性試験の再現性がよくない場合は、３回目の試験を行うものとする。
７．１．注射性試験
プロトタイプ２製剤と比較群製剤のみ対象とする周囲水及び温水による調製後の、様々なゲージの針における注射性の検討（各試料を３回ずつ調製）
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、周囲温度の水５ｍＬにより最大３０分間、又は溶液が均質になるまで粉砕する。この混合体が２６ゲージ針を介してLuer-lok注射器で引き上げられるほどの流動性を有しているか否かを確認する。注射器のプランジャを目盛り５ｍＬまで引き戻し、３０秒間、あるいは注射器の圧力が平衡化するまで、最大圧力を維持する。約１ｍＬ以上が引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性を有している（注入用）場合は、注射器の内容物を適切なサイズのメスフラスコに分注し、標準検定希釈剤で適当な濃度まで希釈する。ＨＰＬＣで注入可能な有効成分の量を定量化する。
９０～９５℃に加熱した水を用いて７．１．を繰り返す。
ゲージ数の小さい針（１８ゲージ、２０ゲージ、２３ゲージ）を用いて周囲水及び温水に対して上記の実験を繰り返す。
プロトタイプ２製剤と比較群製剤のみ対象とする周囲水及び温水による調製後の、様々なゲージの針における注射性の検討（各試料を３回ずつ調製）
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、周囲温度の水５ｍＬにより最大３０分間、又は溶液が均質になるまで粉砕する。この混合体が２６ゲージ針を介してLuer-lok注射器で引き上げられるほどの流動性を有しているか否かを確認する。注射器のプランジャを目盛り５ｍＬまで引き戻し、３０秒間、あるいは注射器の圧力が平衡化するまで、最大圧力を維持する。約１ｍＬ以上が引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性を有している（注入用）場合は、注射器の内容物を適切なサイズのメスフラスコに分注し、標準検定希釈剤で適当な濃度まで希釈する。ＨＰＬＣで注入可能な有効成分の量を定量化する。
９０～９５℃に加熱した水を用いて７．１．を繰り返す。
ゲージ数の小さい針（１８ゲージ、２０ゲージ、２３ゲージ）を用いて周囲水及び温水に対して上記の実験を繰り返す。
７．２．化学物質抽出を伴う乱用に関する試験
プロトタイプ２製剤と比較群製剤のみ対象とする
１）少量の周囲温度の０．２％重炭酸ナトリウム溶液による抽出（各試料ごとに３回ずつ実施）
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す又は他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、０．２％重炭酸ナトリウム溶液溶媒５ｍＬにより５分間、又は均質になるまで粉砕する。結果として得た懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、蓋をパラフィン薄膜で覆い、周囲温度の水浴で振とうを行った後、６０分で試料を採取する。０．４５μｍフィルタで試料を濾過してフラスコに入れて、標準の検定希釈剤を用いて適切な濃度に希釈した。ＨＰＬＣにより有効成分の濃度を定量化する。
０．４５μｍフィルタに目詰まりが生じた場合は、Whatmanフィルタ紙（例えば４等級）を用いる中間濾過ステップを導入してもよい。この場合、開放型の漏斗や容器を、濾過中にパラフィン薄膜で覆って蒸発を最小限に抑えなければならず、上記の方法により製剤を調製したがWhatmanフィルタで濾過する蒸発標準を、検定標準に加えて、あるいは検定標準の一部として確立する必要がある。
周囲温度の０．２％重炭酸ナトリウム溶液２ｍｌを用いて、実験を繰り返す。
プロトタイプ２製剤と比較群製剤のみ対象とする
１）少量の周囲温度の０．２％重炭酸ナトリウム溶液による抽出（各試料ごとに３回ずつ実施）
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す又は他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、０．２％重炭酸ナトリウム溶液溶媒５ｍＬにより５分間、又は均質になるまで粉砕する。結果として得た懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、蓋をパラフィン薄膜で覆い、周囲温度の水浴で振とうを行った後、６０分で試料を採取する。０．４５μｍフィルタで試料を濾過してフラスコに入れて、標準の検定希釈剤を用いて適切な濃度に希釈した。ＨＰＬＣにより有効成分の濃度を定量化する。
０．４５μｍフィルタに目詰まりが生じた場合は、Whatmanフィルタ紙（例えば４等級）を用いる中間濾過ステップを導入してもよい。この場合、開放型の漏斗や容器を、濾過中にパラフィン薄膜で覆って蒸発を最小限に抑えなければならず、上記の方法により製剤を調製したがWhatmanフィルタで濾過する蒸発標準を、検定標準に加えて、あるいは検定標準の一部として確立する必要がある。
周囲温度の０．２％重炭酸ナトリウム溶液２ｍｌを用いて、実験を繰り返す。
２）少量の高温の０．２％重炭酸ナトリウム溶液による抽出（各試料ごとに３回ずつ実施）
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、予熱した０．２％塩化ナトリウム溶液５ｍＬにより５分間、又は均質になるまで粉砕する。結果として得た懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、蓋をパラフィン薄膜で覆い、補足資料ＩＩの表Ｉに記載の温度の水浴で振とうを行った後、６０分で試料を採取する。０．４５μｍフィルタで試料を濾過してフラスコに入れて、標準の検定希釈剤を用いて適切な濃度に希釈する。ＨＰＬＣにより有効成分の濃度を定量化する。
前述したとおり、０．４５μｍフィルタに目詰まりが生じた場合は、Whatmanフィルタ紙（例えば４等級）を用いる中間濾過ステップを導入してもよい。
加熱した０．２％重炭酸ナトリウム溶液２ｍｌを用いて、実験を繰り返す。
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、予熱した０．２％塩化ナトリウム溶液５ｍＬにより５分間、又は均質になるまで粉砕する。結果として得た懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、蓋をパラフィン薄膜で覆い、補足資料ＩＩの表Ｉに記載の温度の水浴で振とうを行った後、６０分で試料を採取する。０．４５μｍフィルタで試料を濾過してフラスコに入れて、標準の検定希釈剤を用いて適切な濃度に希釈する。ＨＰＬＣにより有効成分の濃度を定量化する。
前述したとおり、０．４５μｍフィルタに目詰まりが生じた場合は、Whatmanフィルタ紙（例えば４等級）を用いる中間濾過ステップを導入してもよい。
加熱した０．２％重炭酸ナトリウム溶液２ｍｌを用いて、実験を繰り返す。
７．３．エタノール抽出試験
プロトタイプ２製剤のみ対象とする
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、９５％エタノール溶液１０ｍＬにより５分間、又は均質になるまで粉砕する。この試料を０．４５μｍナイロンフィルタを用いて丸底フラスコに濾過する。溶液を入れた丸底フラスコを、ホットプレート上の水で満杯になっているビーカーに加え、エタノールを蒸発させる。
結果として得た混合物を観察し、その内容を記録し、写真を撮る。
結果として得た混合物が粉末のような粘稠度を示す場合、吸入評価に移行する。
プロトタイプ２製剤のみ対象とする
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、９５％エタノール溶液１０ｍＬにより５分間、又は均質になるまで粉砕する。この試料を０．４５μｍナイロンフィルタを用いて丸底フラスコに濾過する。溶液を入れた丸底フラスコを、ホットプレート上の水で満杯になっているビーカーに加え、エタノールを蒸発させる。
結果として得た混合物を観察し、その内容を記録し、写真を撮る。
結果として得た混合物が粉末のような粘稠度を示す場合、吸入評価に移行する。
別添Ｃ
補足プロトコル：硫酸デキストロアンフェタミンの乱用抑止性即放性製剤の評価
補足プロトコル：硫酸デキストロアンフェタミンの乱用抑止性即放性製剤の評価
１．前書き
AlcobraはEncap Drug Delivery(Encap)と、承認を受けているＢａｒｒのデキストロアンフェタミン即放性（ＩＲ）錠剤１０ｍｇにひけをとらない溶解プロファイルを目標とする、硫酸デキストロアンフェタミン（ｄ－ａｍｐｈ）の新規乱用抑止製剤（ＡＤＦ）の開発サービスの提供に関する契約を締結した。予備開発作業と初期評価に基づいて、優れた特性を有し、乱用抑止性質についてさらに広範囲に評価すべき最も有望なプロトタイプ製剤３種を特定した。この補足プロトコルは、元のプロトコルで特定された試験に加え、その他の試験を確定することを目的とする。この評価の結果と、元のプロトコルの結果とを合わせ、さらに優れた特性を有し、最終的に乱用抑止性即放性デキストロアンフェタミンとなるプロトタイプを選択する。
AlcobraはEncap Drug Delivery(Encap)と、承認を受けているＢａｒｒのデキストロアンフェタミン即放性（ＩＲ）錠剤１０ｍｇにひけをとらない溶解プロファイルを目標とする、硫酸デキストロアンフェタミン（ｄ－ａｍｐｈ）の新規乱用抑止製剤（ＡＤＦ）の開発サービスの提供に関する契約を締結した。予備開発作業と初期評価に基づいて、優れた特性を有し、乱用抑止性質についてさらに広範囲に評価すべき最も有望なプロトタイプ製剤３種を特定した。この補足プロトコルは、元のプロトコルで特定された試験に加え、その他の試験を確定することを目的とする。この評価の結果と、元のプロトコルの結果とを合わせ、さらに優れた特性を有し、最終的に乱用抑止性即放性デキストロアンフェタミンとなるプロトタイプを選択する。
２．目的
即放性デキストロアンフェタミンの液体充填カプセル１０ｍｇの新規のプロトタイプ（Abusolve（商標）の技術を適用）の操作／乱用に対する相対的な感受性を、必要であれば基準製品と比較して、評価する。
非オピオイド系薬物についてＦＤＡは特定の関連規制指針を発行していないため、この補足プロトコルに含まれる試験については、オピオイド系薬物に関するＦＤＡの指針を適宜修正して採用していることに留意されたい（参照：ＦＤＡ指針：乱用抑止性オピオイド系薬物－評価及びラベル付け、２０１５年４月）。また、２０１６年３月発行のＦＤＡ指針「後発固形経口オピオイド系製剤の乱用抑止性を評価する一般原則」からも、適用できる部分を採用している。
即放性デキストロアンフェタミンの液体充填カプセル１０ｍｇの新規のプロトタイプ（Abusolve（商標）の技術を適用）の操作／乱用に対する相対的な感受性を、必要であれば基準製品と比較して、評価する。
非オピオイド系薬物についてＦＤＡは特定の関連規制指針を発行していないため、この補足プロトコルに含まれる試験については、オピオイド系薬物に関するＦＤＡの指針を適宜修正して採用していることに留意されたい（参照：ＦＤＡ指針：乱用抑止性オピオイド系薬物－評価及びラベル付け、２０１５年４月）。また、２０１６年３月発行のＦＤＡ指針「後発固形経口オピオイド系製剤の乱用抑止性を評価する一般原則」からも、適用できる部分を採用している。
３．物質
使用された物質は全て実験ノートに記録し、最終レポートに結果と共に報告しなければならない。記録すべき情報には、必要であれば、物質名、供給者、供給元、バッチ番号、有効期限、原料番号などが含まれる。
使用された物質は全て実験ノートに記録し、最終レポートに結果と共に報告しなければならない。記録すべき情報には、必要であれば、物質名、供給者、供給元、バッチ番号、有効期限、原料番号などが含まれる。
４．機器
・Ａ等級の実験用ガラス器具
・５／６ｐｌａｃｅ分析用天秤
・超音波振とう水浴
・ふるい（各種のサイズ）及び振動ふるい
・ドラフトチャンバー
・乳鉢と乳棒
・Luer-lok注射器（黒色又はゴム製隔壁付きの注射器は使用しないこと）
・１８～２６ゲージの注射器針
・各種のフィルタ
・家庭用おろし金
・電子レンジ
・オーブン
・Ａ等級の実験用ガラス器具
・５／６ｐｌａｃｅ分析用天秤
・超音波振とう水浴
・ふるい（各種のサイズ）及び振動ふるい
・ドラフトチャンバー
・乳鉢と乳棒
・Luer-lok注射器（黒色又はゴム製隔壁付きの注射器は使用しないこと）
・１８～２６ゲージの注射器針
・各種のフィルタ
・家庭用おろし金
・電子レンジ
・オーブン
分析機器について、使用前に現場の手順に従って認定、較正、保守を行わなければならない。使用機器の詳細事項（メーカとモデルを含む）を実験ノート又はワークシートに記録する。必要に応じて追加の機器を使用してもよく、その機器についても同様に記録する。
５．記録の保存
分析作業は全て、プロジェクト専用の実験ノートに記録する。レポートは各結果の詳細事項と、その後の受入基準に対する評価とを含み、発行前に転記及び計算について再検討を行う。さらに、可能であれば、投薬剤形の操作（注射性の確認など）を含む全試験について動画や写真を撮り、レポートに添付する。
分析作業は全て、プロジェクト専用の実験ノートに記録する。レポートは各結果の詳細事項と、その後の受入基準に対する評価とを含み、発行前に転記及び計算について再検討を行う。さらに、可能であれば、投薬剤形の操作（注射性の確認など）を含む全試験について動画や写真を撮り、レポートに添付する。
６．分析方法
一部の評価は、目視での観察／物性評価に基づいて行われる。その他は、原薬の量の分析を必要とする。使用される分析方法は、選択性が検証されたデキストロアンフェタミンの公定法に基づくものであり、場合によっては、開発の後期により限定的な検証を必要とする。必要に応じてこの方法を使用し（また必要であれば変更を加えて）、デキストロアンフェタミンの検定（％）又は放出率（％）プロファイルを判定する。
硫酸デキストロアンフェタミンの抽出は、即放性乱用抑止製剤プロトタイプに関する補足資料Ｉに詳述されているＨＰＬＣ法により判定する。
一部の評価は、目視での観察／物性評価に基づいて行われる。その他は、原薬の量の分析を必要とする。使用される分析方法は、選択性が検証されたデキストロアンフェタミンの公定法に基づくものであり、場合によっては、開発の後期により限定的な検証を必要とする。必要に応じてこの方法を使用し（また必要であれば変更を加えて）、デキストロアンフェタミンの検定（％）又は放出率（％）プロファイルを判定する。
硫酸デキストロアンフェタミンの抽出は、即放性乱用抑止製剤プロトタイプに関する補足資料Ｉに詳述されているＨＰＬＣ法により判定する。
７．評価計画
本プロトコルにおける物理的／化学的抑止方法を、次のプロトタイプ製剤に対して評価した。
適用可能であれば、Ｂａｒｒの硫酸デキストロアンフェタミン錠剤１０ｍｇを比較群製剤とし、同様の試験方式により評価を行う。
本プロトコルにおける物理的／化学的抑止方法を、次のプロトタイプ製剤に対して評価した。
適用可能であれば、Ｂａｒｒの硫酸デキストロアンフェタミン錠剤１０ｍｇを比較群製剤とし、同様の試験方式により評価を行う。
乱用に対する物理的・化学的耐性の試験
試験では、プロトタイプ２の全用量単位を使用する。物性試験は２回ずつ、その他の試験は３回ずつ行う。物性試験の再現性がよくない場合は、３回目の試験を行うこととする。
試験では、プロトタイプ２の全用量単位を使用する。物性試験は２回ずつ、その他の試験は３回ずつ行う。物性試験の再現性がよくない場合は、３回目の試験を行うこととする。
７．１．破砕、切断、粉砕による乱用に対する物理的障壁の試験
本章における各試験は、５つの全用量単位に対して行う。プロトタイプ２と比較群製剤について、試験を実施する。ろう質の特性、あるいは他の物性により物質を粉砕できない、又は物質がふるいを通過できない、などの観察結果を記録する。可能な限り、動画／写真による記録も含めるとよい。
本章における各試験は、５つの全用量単位に対して行う。プロトタイプ２と比較群製剤について、試験を実施する。ろう質の特性、あるいは他の物性により物質を粉砕できない、又は物質がふるいを通過できない、などの観察結果を記録する。可能な限り、動画／写真による記録も含めるとよい。
１）加熱前処理の効果
方法：１０５℃に設定したオーブンで投薬単位に前処理を２４時間施す。メスでできるだけ素早く被膜を取り外し、その直後に、コーヒーグラインダーで１分間粉砕する。粉砕１分後にカプセルを観察し、粒径をさらに小さくできると思われる場合は、最大合計５分間コーヒーグラインダーで粉砕し続け、実験ノートに正確な時間を記録する。
１０００ミクロン、５００ミクロン、２５０ミクロン、１０６ミクロンのふるいに注いで、カプセル５つの内容物の粒度分布を判定する。大きな粒を指で押しつぶし、サイズをさらに減らしてもよい。
ふるいを機械により５分間振り続けて、ふるいを通過したものがあるか否かを確認する。各ふるいを通過した物質を計量する。
必要であれば、有効成分／賦形剤を分別する。各ふるい上の物質を検定する。十分な物質がふるいを通過すると、分析をさらに容易に行えるよう、おおよその総カプセル重量と有効成分の回収率（％）を算出する。
上記の実験を繰り返し、最大電力（７００～８００Ｗ）の電子レンジで４分間、投薬単位に前処理を施す（必要に応じてカプセルが電子レンジ内に置かれる時間が４分より長くなる場合、あるいは短くなる場合、これを実験ノートに記載する）。
方法：１０５℃に設定したオーブンで投薬単位に前処理を２４時間施す。メスでできるだけ素早く被膜を取り外し、その直後に、コーヒーグラインダーで１分間粉砕する。粉砕１分後にカプセルを観察し、粒径をさらに小さくできると思われる場合は、最大合計５分間コーヒーグラインダーで粉砕し続け、実験ノートに正確な時間を記録する。
１０００ミクロン、５００ミクロン、２５０ミクロン、１０６ミクロンのふるいに注いで、カプセル５つの内容物の粒度分布を判定する。大きな粒を指で押しつぶし、サイズをさらに減らしてもよい。
ふるいを機械により５分間振り続けて、ふるいを通過したものがあるか否かを確認する。各ふるいを通過した物質を計量する。
必要であれば、有効成分／賦形剤を分別する。各ふるい上の物質を検定する。十分な物質がふるいを通過すると、分析をさらに容易に行えるよう、おおよその総カプセル重量と有効成分の回収率（％）を算出する。
上記の実験を繰り返し、最大電力（７００～８００Ｗ）の電子レンジで４分間、投薬単位に前処理を施す（必要に応じてカプセルが電子レンジ内に置かれる時間が４分より長くなる場合、あるいは短くなる場合、これを実験ノートに記載する）。
２）様々な家庭用器具を使用する効果
方法：家庭用冷凍庫で投薬単位を２４時間凍結する。メスでできるだけ素早く被膜を取り外し、その直後に、カプセルの内容物を小型の家庭用おろし金ですりおろす。１０００ミクロン、５００ミクロン、２５０ミクロン、１０６ミクロンのふるいに注いで、カプセル５つの内容物の粒度分布を判定する。大きな粒を指で押しつぶし、サイズをさらに減らしてもよい。
ふるいを機械により５分間振り続けて、ふるいを通過したものがあるか否かを確認する。各ふるいを通過した材料を計量する。
必要であれば、有効成分／賦形剤を分別する。各ふるい上の物質を検定する。十分な物質がふるいを通過すると、分析をさらに容易に行えるよう、おおよその総カプセル重量と有効成分の回収率（％）を算出する。
メスの刃を使用して上記の実験を繰り返し、カプセルの内容物を細かく切断する。
方法：家庭用冷凍庫で投薬単位を２４時間凍結する。メスでできるだけ素早く被膜を取り外し、その直後に、カプセルの内容物を小型の家庭用おろし金ですりおろす。１０００ミクロン、５００ミクロン、２５０ミクロン、１０６ミクロンのふるいに注いで、カプセル５つの内容物の粒度分布を判定する。大きな粒を指で押しつぶし、サイズをさらに減らしてもよい。
ふるいを機械により５分間振り続けて、ふるいを通過したものがあるか否かを確認する。各ふるいを通過した材料を計量する。
必要であれば、有効成分／賦形剤を分別する。各ふるい上の物質を検定する。十分な物質がふるいを通過すると、分析をさらに容易に行えるよう、おおよその総カプセル重量と有効成分の回収率（％）を算出する。
メスの刃を使用して上記の実験を繰り返し、カプセルの内容物を細かく切断する。
３）コーヒーグラインダーによる製粉（粉砕時間の延長）
方法：家庭用冷凍庫で投薬単位を２４時間凍結する。メスでできるだけ素早く被膜を取り外し、その直後に、コーヒーグラインダーで５分間粉砕する。１０００ミクロン、５００ミクロン、２５０ミクロン、１０６ミクロンのふるいに注いで、カプセル５つの内容物の粒度分布を判定する。大きな粒を指で押しつぶし、サイズをさらに減らしてもよい。
ふるいを機械により５分間振り続けて、ふるいを通過したものがあるか否かを確認する。各ふるいを通過した材料を計量する。
必要であれば、有効成分／賦形剤を分別する。各ふるい上の物質を検定する。十分な物質がふるいを通過すると、分析をさらに容易に行えるよう、おおよその総カプセル重量と有効成分の回収率（％）を算出する。
方法：家庭用冷凍庫で投薬単位を２４時間凍結する。メスでできるだけ素早く被膜を取り外し、その直後に、コーヒーグラインダーで５分間粉砕する。１０００ミクロン、５００ミクロン、２５０ミクロン、１０６ミクロンのふるいに注いで、カプセル５つの内容物の粒度分布を判定する。大きな粒を指で押しつぶし、サイズをさらに減らしてもよい。
ふるいを機械により５分間振り続けて、ふるいを通過したものがあるか否かを確認する。各ふるいを通過した材料を計量する。
必要であれば、有効成分／賦形剤を分別する。各ふるい上の物質を検定する。十分な物質がふるいを通過すると、分析をさらに容易に行えるよう、おおよその総カプセル重量と有効成分の回収率（％）を算出する。
４）ドライアイスによる冷却の効果
方法：ドライアイスを用いて投薬単位を１０分間凍結する。メスで慎重にできるだけ素早く被膜を取り外し、その直後に、内容物を低温に保持できるほどのドライアイスペレットを投入したコーヒーグラインダーで１分間粉砕する。１０００ミクロン、５００ミクロン、２５０ミクロン、１０６ミクロンのふるいに注いで、カプセル５つの内容物の粒度分布を判定する。大きな粒を指で押しつぶし、サイズをさらに減らしてもよい。
ふるいを機械により５分間振り続けて、ふるいを通過したものがあるか否かを確認する。各ふるいを通過した材料を計量する。
必要であれば、有効成分／賦形剤を分別する。各ふるい上の物質を検定する。十分な物質がふるいを通過すると、分析をさらに容易に行えるよう、おおよその総カプセル重量と有効成分の回収率（％）を算出する。
方法：ドライアイスを用いて投薬単位を１０分間凍結する。メスで慎重にできるだけ素早く被膜を取り外し、その直後に、内容物を低温に保持できるほどのドライアイスペレットを投入したコーヒーグラインダーで１分間粉砕する。１０００ミクロン、５００ミクロン、２５０ミクロン、１０６ミクロンのふるいに注いで、カプセル５つの内容物の粒度分布を判定する。大きな粒を指で押しつぶし、サイズをさらに減らしてもよい。
ふるいを機械により５分間振り続けて、ふるいを通過したものがあるか否かを確認する。各ふるいを通過した材料を計量する。
必要であれば、有効成分／賦形剤を分別する。各ふるい上の物質を検定する。十分な物質がふるいを通過すると、分析をさらに容易に行えるよう、おおよその総カプセル重量と有効成分の回収率（％）を算出する。
５）グラインダー冷却の効果
方法：カプセルを載置するグラインダーの部位を冷蔵庫で１時間冷却する。家庭用冷凍庫で投薬単位を２４時間凍結する。メスで慎重にできるだけ素早く被膜を取り外し、その直後に、コーヒーグラインダーで１分間粉砕する。１０００ミクロン、５００ミクロン、２５０ミクロン、１０６ミクロンのふるいに注いで、カプセル５つの内容物の粒度分布を判定する。大きな粒を指で押しつぶし、サイズをさらに減らしてもよい。
ふるいを機械により５分間振り続けて、ふるいを通過したものがあるか否かを確認する。各ふるいを通過した材料を計量する。
必要であれば、有効成分／賦形剤を分別する。各ふるい上の物質を検定する。十分な物質がふるいを通過すると、分析をさらに容易に行えるよう、おおよその総カプセル重量と有効成分の回収率（％）を算出する。
方法：カプセルを載置するグラインダーの部位を冷蔵庫で１時間冷却する。家庭用冷凍庫で投薬単位を２４時間凍結する。メスで慎重にできるだけ素早く被膜を取り外し、その直後に、コーヒーグラインダーで１分間粉砕する。１０００ミクロン、５００ミクロン、２５０ミクロン、１０６ミクロンのふるいに注いで、カプセル５つの内容物の粒度分布を判定する。大きな粒を指で押しつぶし、サイズをさらに減らしてもよい。
ふるいを機械により５分間振り続けて、ふるいを通過したものがあるか否かを確認する。各ふるいを通過した材料を計量する。
必要であれば、有効成分／賦形剤を分別する。各ふるい上の物質を検定する。十分な物質がふるいを通過すると、分析をさらに容易に行えるよう、おおよその総カプセル重量と有効成分の回収率（％）を算出する。
７．２．注射性試験
プロトタイプ２製剤と比較群製剤のみ対象とする
１）水による調製後の、様々なゲージの針における注射性の検討（各試料を３回ずつ調製）
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により用量単位の粒子サイズを減らす。その後、周囲温度の水１０ｍＬにより５分間、又は溶液が均質になるまで粉砕する。この混合体をテストし、１８ゲージ針を介してLuer-lok注射器で引き上げられるほどの流動性を有しているか否かを確認する。注射器のプランジャを目盛り１０ｍＬまで引き戻し、注射可能な溶液が全て注射器に引き上げられるまで最大圧力を維持する。定量可能な量が注射器に引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性を有している（注入用）場合は、注射器の内容物を適切なサイズのメスフラスコに分注し、検定希釈剤で適当な濃度まで希釈する。ＨＰＬＣで注入可能な有効成分の量を定量化する。
上記のプロセスを繰り返し、タバコフィルタのチップを介して溶液の引き上げを試みる。使用するフィルタごとに新しい試料を調製する。
有効成分の回収量が５％を超える場合に限って、１８ゲージ針で注射可能である試料に対してゲージ数の大きい針を用いて上記の実験を繰り返し、２０ゲージ針、２３ゲージ針、２６ゲージ針を介して試験を進める。
９０～９５℃に加熱した水で注射性試験を繰り返す。
プロトタイプ２製剤と比較群製剤のみ対象とする
１）水による調製後の、様々なゲージの針における注射性の検討（各試料を３回ずつ調製）
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により用量単位の粒子サイズを減らす。その後、周囲温度の水１０ｍＬにより５分間、又は溶液が均質になるまで粉砕する。この混合体をテストし、１８ゲージ針を介してLuer-lok注射器で引き上げられるほどの流動性を有しているか否かを確認する。注射器のプランジャを目盛り１０ｍＬまで引き戻し、注射可能な溶液が全て注射器に引き上げられるまで最大圧力を維持する。定量可能な量が注射器に引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性を有している（注入用）場合は、注射器の内容物を適切なサイズのメスフラスコに分注し、検定希釈剤で適当な濃度まで希釈する。ＨＰＬＣで注入可能な有効成分の量を定量化する。
上記のプロセスを繰り返し、タバコフィルタのチップを介して溶液の引き上げを試みる。使用するフィルタごとに新しい試料を調製する。
有効成分の回収量が５％を超える場合に限って、１８ゲージ針で注射可能である試料に対してゲージ数の大きい針を用いて上記の実験を繰り返し、２０ゲージ針、２３ゲージ針、２６ゲージ針を介して試験を進める。
９０～９５℃に加熱した水で注射性試験を繰り返す。
２）複数のカプセルを用いた、水における注射性の検討
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により用量単位３つの粒子サイズを減らす。その後、周囲温度の水１０ｍＬにより５分間、又は溶液が均質になるまで粉砕する。この混合体をテストし、１８ゲージ針を介してLuer-lok注射器で引き上げられるほどの流動性を有しているか否かを確認する。注射器のプランジャを目盛り１０ｍＬまで引き戻し、注射可能な溶液が全て注射器に引き上げられるまで最大圧力を維持する。定量可能な量が注射器に引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性を有している（注入用）場合は、注射器の内容物を適切なサイズのメスフラスコに分注し、検定希釈剤で適当な濃度まで希釈する。ＨＰＬＣで注入可能な有効成分の量を定量化する。
９０～９５℃に加熱した水で実験を繰り返す。
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により用量単位３つの粒子サイズを減らす。その後、周囲温度の水１０ｍＬにより５分間、又は溶液が均質になるまで粉砕する。この混合体をテストし、１８ゲージ針を介してLuer-lok注射器で引き上げられるほどの流動性を有しているか否かを確認する。注射器のプランジャを目盛り１０ｍＬまで引き戻し、注射可能な溶液が全て注射器に引き上げられるまで最大圧力を維持する。定量可能な量が注射器に引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性を有している（注入用）場合は、注射器の内容物を適切なサイズのメスフラスコに分注し、検定希釈剤で適当な濃度まで希釈する。ＨＰＬＣで注入可能な有効成分の量を定量化する。
９０～９５℃に加熱した水で実験を繰り返す。
３）投薬単位をさらに粉砕した後の水における注射性
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により用量単位１つの粒子サイズを減らす。その後、周囲温度の水１０ｍＬにより３０分間粉砕しながら、５分ごとに混合物の写真を撮影する。この混合体が２６ゲージ針を介してLuer-lok注射器で引き上げられるほどの流動性を有しているか否かを確認する。注射器のプランジャを目盛り１０ｍＬまで引き戻し、注射可能な溶液が全て注射器に引き上げられるまで最大圧力を維持する。
定量可能な量が注射器に引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性を有している（注入用）場合は、注射器の内容物を適切なサイズのメスフラスコに分注し、検定希釈剤で適当な濃度まで希釈する。ＨＰＬＣで注入可能な有効成分の量を定量化する。
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により用量単位１つの粒子サイズを減らす。その後、周囲温度の水１０ｍＬにより３０分間粉砕しながら、５分ごとに混合物の写真を撮影する。この混合体が２６ゲージ針を介してLuer-lok注射器で引き上げられるほどの流動性を有しているか否かを確認する。注射器のプランジャを目盛り１０ｍＬまで引き戻し、注射可能な溶液が全て注射器に引き上げられるまで最大圧力を維持する。
定量可能な量が注射器に引き上げられ、針から押し出せるほどの流動性を有している（注入用）場合は、注射器の内容物を適切なサイズのメスフラスコに分注し、検定希釈剤で適当な濃度まで希釈する。ＨＰＬＣで注入可能な有効成分の量を定量化する。
７．３．化学物質抽出を伴う乱用に関する試験
プロトタイプ２製剤と比較群製剤のみ対象とする
１）周囲温度の４０％エタノール及びエタノール９５％を少量使用する抽出（各試料３回ずつ調製）
方法：
乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、４０％エタノール５ｍＬにより５分間、又は均質になるまで粉砕する。結果として得た懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、蓋をパラフィン薄膜で覆い、周囲温度の水浴で振とうを行った後、６０分で試料を採取する。０．４５μｍフィルタで試料を濾過してフラスコに入れて、標準の検定希釈剤を用いて適切な濃度に希釈した。ＨＰＬＣにより有効成分の濃度を定量化する。
０．４５μｍフィルタに目詰まりが生じた場合は、Whatmanフィルタ紙（例えば４等級）を用いる中間濾過ステップを導入してもよい。この場合、開放型の漏斗や容器を、濾過中にパラフィン薄膜で覆って蒸発を最小限に抑えなければならず、上記の方法により製剤を調製したが、Whatmanフィルタで濾過する蒸発標準を検定標準に加えて、あるいは検定標準の一部として確立する必要がある。
９５％エタノールで上記の実験を繰り返す。
プロトタイプ２製剤と比較群製剤のみ対象とする
１）周囲温度の４０％エタノール及びエタノール９５％を少量使用する抽出（各試料３回ずつ調製）
方法：
乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、４０％エタノール５ｍＬにより５分間、又は均質になるまで粉砕する。結果として得た懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、蓋をパラフィン薄膜で覆い、周囲温度の水浴で振とうを行った後、６０分で試料を採取する。０．４５μｍフィルタで試料を濾過してフラスコに入れて、標準の検定希釈剤を用いて適切な濃度に希釈した。ＨＰＬＣにより有効成分の濃度を定量化する。
０．４５μｍフィルタに目詰まりが生じた場合は、Whatmanフィルタ紙（例えば４等級）を用いる中間濾過ステップを導入してもよい。この場合、開放型の漏斗や容器を、濾過中にパラフィン薄膜で覆って蒸発を最小限に抑えなければならず、上記の方法により製剤を調製したが、Whatmanフィルタで濾過する蒸発標準を検定標準に加えて、あるいは検定標準の一部として確立する必要がある。
９５％エタノールで上記の実験を繰り返す。
７．４．テレビン油及び／又は０．２％重炭酸ナトリウムによる抽出試験
プロトタイプ２製剤と比較群製剤のみ対象とする
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、テレビン油１０ｍＬにより５分間、又は均質になるまで粉砕する。この試料を０．４５μｍナイロンフィルタを用いて丸底フラスコに濾過する。溶液を入れた丸底フラスコを、ホットプレート上の水で満杯になっているビーカーに加え、テレビン油を蒸発させる。
結果として得た混合物を観察し、その内容を記録し、写真を撮る。
結果として得た混合物が粉末のような粘稠度を示す場合、吸入評価に移行する。
０．２％重炭酸ナトリウム溶液で投薬単位を抽出する実験を繰り返す。
プロトタイプ２製剤と比較群製剤のみ対象とする
方法：乳鉢と乳棒ですり潰す、あるいは他の方法により投薬量の粒子サイズを減らす。その後、テレビン油１０ｍＬにより５分間、又は均質になるまで粉砕する。この試料を０．４５μｍナイロンフィルタを用いて丸底フラスコに濾過する。溶液を入れた丸底フラスコを、ホットプレート上の水で満杯になっているビーカーに加え、テレビン油を蒸発させる。
結果として得た混合物を観察し、その内容を記録し、写真を撮る。
結果として得た混合物が粉末のような粘稠度を示す場合、吸入評価に移行する。
０．２％重炭酸ナトリウム溶液で投薬単位を抽出する実験を繰り返す。
別添Ｄ
補足プロトコル：硫酸デキストロアンフェタミンの乱用抑止性即放性製剤の発煙性の評価
補足プロトコル：硫酸デキストロアンフェタミンの乱用抑止性即放性製剤の発煙性の評価
１．前書き
本プロトコルは、喫煙による乱用を防止するプロトタイプ２の物理的障壁を評価するためのものである。この評価の結果に基づいて、さらに優れた特性を有し、最終的に乱用抑止性即放性デキストロアンフェタミンとなるプロトタイプを選択する。
本プロトコルは、喫煙による乱用を防止するプロトタイプ２の物理的障壁を評価するためのものである。この評価の結果に基づいて、さらに優れた特性を有し、最終的に乱用抑止性即放性デキストロアンフェタミンとなるプロトタイプを選択する。
２．目的
即放性デキストロアンフェタミンの液体充填カプセル１０ｍｇの新規のプロトタイプの操作／喫煙による乱用に対する相対的な感受性を、必要であれば基準製品と比較して、評価する。
非オピオイド系薬物についてＦＤＡは特定の関連規制指針を発行していないため、本プロトコルに含まれている試験については、オピオイド系薬物に関するＦＤＡの指針を適宜修正して採用していることに留意されたい（参照：ＦＤＡ指針：乱用抑止性オピオイド系薬物－評価及びラベル付け、２０１５年４月）。また、２０１６年３月発行のＦＤＡ指針「後発固形経口オピオイド系製剤の乱用抑止性を評価する一般原則」からも、適用できる部分を採用している。
即放性デキストロアンフェタミンの液体充填カプセル１０ｍｇの新規のプロトタイプの操作／喫煙による乱用に対する相対的な感受性を、必要であれば基準製品と比較して、評価する。
非オピオイド系薬物についてＦＤＡは特定の関連規制指針を発行していないため、本プロトコルに含まれている試験については、オピオイド系薬物に関するＦＤＡの指針を適宜修正して採用していることに留意されたい（参照：ＦＤＡ指針：乱用抑止性オピオイド系薬物－評価及びラベル付け、２０１５年４月）。また、２０１６年３月発行のＦＤＡ指針「後発固形経口オピオイド系製剤の乱用抑止性を評価する一般原則」からも、適用できる部分を採用している。
３．物質
使用された物質は全て実験ノートに記録し、最終レポートに結果と共に報告しなければならない。記録すべき情報には、必要であれば、物質名、供給者、供給元、バッチ番号、有効期限、原料番号などが含まれる。
使用された物質は全て実験ノートに記録し、最終レポートに結果と共に報告しなければならない。記録すべき情報には、必要であれば、物質名、供給者、供給元、バッチ番号、有効期限、原料番号などが含まれる。
４．機器
・Ａ等級の実験用ガラス器具
・５／６ｐｌａｃｅ分析用天秤
・ドラフトチャンバー
・各種のフィルタ
・砂浴
・加熱マントル
・較正済み温度計
・冷却装置
・Ａ等級の実験用ガラス器具
・５／６ｐｌａｃｅ分析用天秤
・ドラフトチャンバー
・各種のフィルタ
・砂浴
・加熱マントル
・較正済み温度計
・冷却装置
分析機器について、使用前に現場の手順に従って認定、較正、保守を行わなければならない。使用機器の詳細事項（メーカとモデルを含む）を実験ノート又はワークシートに記録する。必要に応じて追加の機器を使用してもよく、その機器についても同様に記録する
５．記録の保存
分析作業は全て、プロジェクト専用の実験ノートに記録する。レポートは各結果の詳細事項と、その後の受入基準に対する評価とを含み、発行前に転記及び計算について再検討を行う。さらに、可能であれば、投薬剤形の操作を含む全試験について動画や写真を撮り、レポートに添付する。
分析作業は全て、プロジェクト専用の実験ノートに記録する。レポートは各結果の詳細事項と、その後の受入基準に対する評価とを含み、発行前に転記及び計算について再検討を行う。さらに、可能であれば、投薬剤形の操作を含む全試験について動画や写真を撮り、レポートに添付する。
６．分析方法
一部の評価は、目視での観察／物性評価に基づいて行われる。その他は、原薬の量の分析を必要とする。使用される分析方法は、選択性が検証されたデキストロアンフェタミンの公定法に基づくものであり、場合によっては、開発の後期により限定的な検証を必要とする。必要に応じてこの方法を使用し（また必要であれば変更を加えて）、デキストロアンフェタミンの検定（％）を判定する。
硫酸デキストロアンフェタミンの抽出法は、即放性乱用抑止製剤プロトタイプに関する補足資料Ｉに記載のＨＰＬＣにより判定し、比較群製剤のＢａｒｒの硫酸デキストロアンフェタミン１０ｍｇについては既存のＵＳＰ錠剤法を適用した。
一部の評価は、目視での観察／物性評価に基づいて行われる。その他は、原薬の量の分析を必要とする。使用される分析方法は、選択性が検証されたデキストロアンフェタミンの公定法に基づくものであり、場合によっては、開発の後期により限定的な検証を必要とする。必要に応じてこの方法を使用し（また必要であれば変更を加えて）、デキストロアンフェタミンの検定（％）を判定する。
硫酸デキストロアンフェタミンの抽出法は、即放性乱用抑止製剤プロトタイプに関する補足資料Ｉに記載のＨＰＬＣにより判定し、比較群製剤のＢａｒｒの硫酸デキストロアンフェタミン１０ｍｇについては既存のＵＳＰ錠剤法を適用した。
７．評価計画
本プロトコルにおける物理的／化学的抑止方法を、次のプロトタイプ製剤に対して評価した。
Ｂａｒｒの硫酸デキストロアンフェタミン錠剤１０ｍｇを比較群製剤とし、同様の試験方式により評価を行った。
本プロトコルにおける物理的／化学的抑止方法を、次のプロトタイプ製剤に対して評価した。
Ｂａｒｒの硫酸デキストロアンフェタミン錠剤１０ｍｇを比較群製剤とし、同様の試験方式により評価を行った。
乱用に対する物理的耐性の試験
試験では、全用量単位３つを使用する。試験は２回実施する。試験の再現性がよくない場合は、３回目の試験を行うこととする。
試験では、全用量単位３つを使用する。試験は２回実施する。試験の再現性がよくない場合は、３回目の試験を行うこととする。
７．１．発煙性障壁の試験（デキストロアンフェタミン錠剤及びカプセル製剤を喫煙による乱用できるか否かを判定する）
薬物を「喫煙」するプロセスは、薬物の一部を局所的に昇華させ、結果として生じる蒸気を吸い込めるようにすることができる熱源の使用を伴う。ただし、このような形の乱用に対する明確な試験方法は存在しないため、実験室で実行可能性を評価すべく、有効成分の密閉容器における揮発可能性を把握できるように次の実験を設計した。
回収容器と元の加熱容器の内容物を検定し、存在する有効成分の量を定量化し、有効成分が分解しているか否かを判定する。紙の発火温度である２３３℃を適用温度として選択した。
試験では、比較群製剤とプロトタイプ２両方の全用量単位をそれぞれ３つずつ使用する。試験における観察結果を記録する。可能な限り、動画／写真による記録も含めるとよい。
薬物を「喫煙」するプロセスは、薬物の一部を局所的に昇華させ、結果として生じる蒸気を吸い込めるようにすることができる熱源の使用を伴う。ただし、このような形の乱用に対する明確な試験方法は存在しないため、実験室で実行可能性を評価すべく、有効成分の密閉容器における揮発可能性を把握できるように次の実験を設計した。
回収容器と元の加熱容器の内容物を検定し、存在する有効成分の量を定量化し、有効成分が分解しているか否かを判定する。紙の発火温度である２３３℃を適用温度として選択した。
試験では、比較群製剤とプロトタイプ２両方の全用量単位をそれぞれ３つずつ使用する。試験における観察結果を記録する。可能な限り、動画／写真による記録も含めるとよい。
発煙性障壁（２回調製）：
プロトタイプ２：
メスでプロトタイプ２の全用量単位３つを開き、５０ｍｌ丸底フラスコに入れる。図１に示す装置に接続された砂浴にフラスコを載置する。
比較群製剤：
比較群製剤の全用量単位３つを５０ｍｌ丸底フラスコに入れる。図１に示す装置に接続された砂浴にフラスコを載置する。
プロトタイプ２及び比較群製剤：
砂浴を２３３℃に加熱し、１５分間保持する。その１５分間投薬単位を観察し、可能であれば写真又は動画を撮影する。
プロトタイプ２：
カプセルが入っている元のフラスコに希釈剤３０ｍｌを添加し、よく混ぜる。必要に応じて、超音波処理を施して試料の溶解を促進する。この溶液の一定分量を０．４５μｍナイロンフィルタで濾過し、最初の２ｍｌは廃棄して、結果として得た濾液１ｍｌを１０ｍｌメスフラスコにピペットで入れ、希釈剤である容積まで希釈する。
２５ｍｌ丸底回収フラスコを調査し、蒸発・凝縮により有効成分が昇華した証拠を探す。残留物が明確に判別される場合は、適量の検定希釈剤（例えば２～５ｍｌ）をフラスコに添加し、よく混ぜる。
比較群製剤：
比較群製剤錠が入っている元のフラスコに希釈剤３０ｍｌを添加し、よく混ぜる。必要に応じて、超音波処理を施して試料の溶解を促進する。この溶液の一定分量を０．４５μｍナイロンフィルタで濾過し、最初の２ｍｌは廃棄して、結果として得た濾液２ｍｌを１０ｍｌメスフラスコにピペットで入れ、希釈剤である容積まで希釈する。
２５ｍｌ丸底回収フラスコを調査し、蒸発・凝縮により有効成分が昇華した証拠を探す。残留物が明確に判別される場合は、適量の検定希釈剤（例えば２～５ｍｌ）をフラスコに添加し、よく混ぜる。
各溶液をＨＰＬＣ分析により検定し、存在するデキストロアンフェタミンを定量化する。
プロトタイプ２：
メスでプロトタイプ２の全用量単位３つを開き、５０ｍｌ丸底フラスコに入れる。図１に示す装置に接続された砂浴にフラスコを載置する。
比較群製剤：
比較群製剤の全用量単位３つを５０ｍｌ丸底フラスコに入れる。図１に示す装置に接続された砂浴にフラスコを載置する。
プロトタイプ２及び比較群製剤：
砂浴を２３３℃に加熱し、１５分間保持する。その１５分間投薬単位を観察し、可能であれば写真又は動画を撮影する。
プロトタイプ２：
カプセルが入っている元のフラスコに希釈剤３０ｍｌを添加し、よく混ぜる。必要に応じて、超音波処理を施して試料の溶解を促進する。この溶液の一定分量を０．４５μｍナイロンフィルタで濾過し、最初の２ｍｌは廃棄して、結果として得た濾液１ｍｌを１０ｍｌメスフラスコにピペットで入れ、希釈剤である容積まで希釈する。
２５ｍｌ丸底回収フラスコを調査し、蒸発・凝縮により有効成分が昇華した証拠を探す。残留物が明確に判別される場合は、適量の検定希釈剤（例えば２～５ｍｌ）をフラスコに添加し、よく混ぜる。
比較群製剤：
比較群製剤錠が入っている元のフラスコに希釈剤３０ｍｌを添加し、よく混ぜる。必要に応じて、超音波処理を施して試料の溶解を促進する。この溶液の一定分量を０．４５μｍナイロンフィルタで濾過し、最初の２ｍｌは廃棄して、結果として得た濾液２ｍｌを１０ｍｌメスフラスコにピペットで入れ、希釈剤である容積まで希釈する。
２５ｍｌ丸底回収フラスコを調査し、蒸発・凝縮により有効成分が昇華した証拠を探す。残留物が明確に判別される場合は、適量の検定希釈剤（例えば２～５ｍｌ）をフラスコに添加し、よく混ぜる。
各溶液をＨＰＬＣ分析により検定し、存在するデキストロアンフェタミンを定量化する。
Encapの分析方法
２．３ 溶解条件
２．３．１溶解装置
溶解装置 ＵＳＰ装置ＩＩＩ
フィルタの種類 ４０／３５μｍプローブフィルタ
媒質の種類 ０．０１Ｍ ＨＣｌ
媒質の容積 ２５０ｍｌ
試料の観測時点 ５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分
試料の容積 ２ｍｌ（フィルタ未交換）
容器温度 ３７℃±０．５℃
浸漬速度 １分当たり３０回
メッシュ網の寸法 ８４０ミクロン
２．３．２ ＨＰＬＣ条件
カラム －GeminiC18 5μm 110A 150mm×4.6mm
流速 －１．５ｍｌ／分
注入容積 －２０μｌ
カラム温度 －５０℃
検出波長 －２１０ｎｍ
移動相 －１００％移動相（２．４．２参照）
実行時間 －１０分
予想実行時間 －４．６分
２．３ 溶解条件
２．３．１溶解装置
溶解装置 ＵＳＰ装置ＩＩＩ
フィルタの種類 ４０／３５μｍプローブフィルタ
媒質の種類 ０．０１Ｍ ＨＣｌ
媒質の容積 ２５０ｍｌ
試料の観測時点 ５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分
試料の容積 ２ｍｌ（フィルタ未交換）
容器温度 ３７℃±０．５℃
浸漬速度 １分当たり３０回
メッシュ網の寸法 ８４０ミクロン
２．３．２ ＨＰＬＣ条件
カラム －GeminiC18 5μm 110A 150mm×4.6mm
流速 －１．５ｍｌ／分
注入容積 －２０μｌ
カラム温度 －５０℃
検出波長 －２１０ｎｍ
移動相 －１００％移動相（２．４．２参照）
実行時間 －１０分
予想実行時間 －４．６分
２．４ 試薬の調製
重量及び容積は単なるガイドとして提示すものであり、最終作業濃度と成分の比が同じであれば、変更してもよい。
２．４．１ 溶解媒質：０．０１Ｍ ＨＣＩ
塩酸８．５ｍｌをＵＨＱ水８００ｍｌに溶解し、よく混ぜて、１０００ｍｌメスフラスコで容積を調整して０．１Ｍ ＨＣＩを調製する。
０．１Ｍ ＨＣＩをＵＨＱ水９００ｍｌに溶解してよく混ぜると、０．０１Ｍ ＨＣＩ １リットルを得ることができる。
２．４．２ 移動相の調製
移動相１リットルの調製：
・１－ヘプタンスルホン酸ナトリウム１．１ｇをＵＨＱ水５７５ｍＬに溶解する。
・希釈氷酢酸（ＵＨＱ水１００ｍＬに酢酸１４ｍＬを入れる）２５ｍＬを添加する。
・メタノール４００ｍｌを添加する。
・この溶液のｐＨを測定する。ｐＨの滴定範囲は３．３±０．１である。必要であれば、氷酢酸を滴下してｐＨを調整する。
重量及び容積は単なるガイドとして提示すものであり、最終作業濃度と成分の比が同じであれば、変更してもよい。
２．４．１ 溶解媒質：０．０１Ｍ ＨＣＩ
塩酸８．５ｍｌをＵＨＱ水８００ｍｌに溶解し、よく混ぜて、１０００ｍｌメスフラスコで容積を調整して０．１Ｍ ＨＣＩを調製する。
０．１Ｍ ＨＣＩをＵＨＱ水９００ｍｌに溶解してよく混ぜると、０．０１Ｍ ＨＣＩ １リットルを得ることができる。
２．４．２ 移動相の調製
移動相１リットルの調製：
・１－ヘプタンスルホン酸ナトリウム１．１ｇをＵＨＱ水５７５ｍＬに溶解する。
・希釈氷酢酸（ＵＨＱ水１００ｍＬに酢酸１４ｍＬを入れる）２５ｍＬを添加する。
・メタノール４００ｍｌを添加する。
・この溶液のｐＨを測定する。ｐＨの滴定範囲は３．３±０．１である。必要であれば、氷酢酸を滴下してｐＨを調整する。
２．５ 標準溶液の調製（２回調製）
注意：重量及び容積は単なるガイドとして提示するものであり、最終作業濃度とが同じであれば、変更してもよい。
硫酸デキストロアンフェタミン８ｍｇを正確に計量して２００ｍｌメスフラスコに入れる。溶解媒質１５０ｍｌを添加し、超音波処理を１０分間施して溶解させる。冷却し、溶解媒質である容量まで希釈する。これを、硫酸デキストロアンフェタミンの作業標準溶液とする。
参照標準溶液は、透明なガラス器具に入れて周囲条件又は冷蔵条件に置いた場合、４日間安定状態を維持する。
注意：重量及び容積は単なるガイドとして提示するものであり、最終作業濃度とが同じであれば、変更してもよい。
硫酸デキストロアンフェタミン８ｍｇを正確に計量して２００ｍｌメスフラスコに入れる。溶解媒質１５０ｍｌを添加し、超音波処理を１０分間施して溶解させる。冷却し、溶解媒質である容量まで希釈する。これを、硫酸デキストロアンフェタミンの作業標準溶液とする。
参照標準溶液は、透明なガラス器具に入れて周囲条件又は冷蔵条件に置いた場合、４日間安定状態を維持する。
２．６ 溶解手順
分析前に、各カプセルの重量を計量する（情報提供のみを目的とする）。
各容器に溶解媒質２５０ｍｌをデカントし、３７℃±０．５℃に平衡化する。
試料ホルダーに取り付けて容器に入れる前に、カプセル１つをサンプル内側管に載置する。
４０／３５μｍプローブフィルタを取り付けたカニューレを用いて、５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分の各時点で２ｍｌずつ取り除く。
分析のために、濾過した試料溶液をＨＰＬＣバイアルに移す。
分析前に、各カプセルの重量を計量する（情報提供のみを目的とする）。
各容器に溶解媒質２５０ｍｌをデカントし、３７℃±０．５℃に平衡化する。
試料ホルダーに取り付けて容器に入れる前に、カプセル１つをサンプル内側管に載置する。
４０／３５μｍプローブフィルタを取り付けたカニューレを用いて、５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分の各時点で２ｍｌずつ取り除く。
分析のために、濾過した試料溶液をＨＰＬＣバイアルに移す。
２．７ ＨＰＬＣ手順
平衡化して一貫した基準線が得られるまで、移動相をシステムに通過させる。
２．７．１ システム精度
標準１の注入６回に対する硫酸デキストロアンフェタミンの平均ピーク面積の相対標準偏差（ＲＳＤ）を算出する。相対標準偏差は２％以下である。
２．７．１ 標準検証
標準１の最後の注入２回の応答計数に対する標準２の注入２回の平均ピーク面積応答係数を検証する。標準２は、必ず標準１の９８～１０２％でなければならない。
２．７．３ 実行中の再現性
実行中の挟み込み標準全てに対するピーク面積の相対標準偏差（％ＲＳＤ）を算出する。相対標準偏差は２％以下である。
２．７．４ 特異度
ピーク保持時間におけるブランク注入では、平均参照標準ピーク面積の１．０％以上の干渉があってはならない。
２．７．５ 通常注入順序
ブランク （×２）干渉の有無を確認する
標準１ （×６）システム精度を算出する
標準２ （×１）標準検証を算出する
試料１ａ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料１ｂ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料１ｃ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料１ｄ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料１ｅ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料１ｆ （×１）単一の試料溶液を一回注入
標準２ （×１）各標準の間に試料を６回挟み込みする
試料２ａ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料２ｂ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料２ｃ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料２ｄ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料２ｅ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料２ｆ （×１）単一の試料溶液を一回注入
標準２ （×１）各標準の間に試料を６回挟み込みする
試料３ａ （×１）単一の試料溶液を一回注入
その他
平衡化して一貫した基準線が得られるまで、移動相をシステムに通過させる。
２．７．１ システム精度
標準１の注入６回に対する硫酸デキストロアンフェタミンの平均ピーク面積の相対標準偏差（ＲＳＤ）を算出する。相対標準偏差は２％以下である。
２．７．１ 標準検証
標準１の最後の注入２回の応答計数に対する標準２の注入２回の平均ピーク面積応答係数を検証する。標準２は、必ず標準１の９８～１０２％でなければならない。
２．７．３ 実行中の再現性
実行中の挟み込み標準全てに対するピーク面積の相対標準偏差（％ＲＳＤ）を算出する。相対標準偏差は２％以下である。
２．７．４ 特異度
ピーク保持時間におけるブランク注入では、平均参照標準ピーク面積の１．０％以上の干渉があってはならない。
２．７．５ 通常注入順序
ブランク （×２）干渉の有無を確認する
標準１ （×６）システム精度を算出する
標準２ （×１）標準検証を算出する
試料１ａ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料１ｂ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料１ｃ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料１ｄ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料１ｅ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料１ｆ （×１）単一の試料溶液を一回注入
標準２ （×１）各標準の間に試料を６回挟み込みする
試料２ａ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料２ｂ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料２ｃ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料２ｄ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料２ｅ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料２ｆ （×１）単一の試料溶液を一回注入
標準２ （×１）各標準の間に試料を６回挟み込みする
試料３ａ （×１）単一の試料溶液を一回注入
その他
２．８ 算出
次の式を用いて、参照標準物質に対する各製剤の放出率（％）を判定する。
ここで、以下のように定義される。
Asam 試料クロマトグラムにおける硫酸デキストロアンフェタミンに対する面積応答
Astd 挟み込み標準の平均面積応答
Wstd 挟み込み標準重量（ｍｇ）
Pstd 標準の純度（１０進数又はｍｇ／ｍｇ）
Vol smp ある時点における溶解媒質の容積（ｍｌ）
Vol std 参照標準の希釈係数（ｍｌ）
Dose 単一カプセルにおける硫酸デキストロアンフェタミンの理論的含有量（ｍｇ）
各溶解時点で取り除いた媒質の量を修正する。各ポットの放出率（％）を小数点以下１桁まで報告する。
次の式を用いて、参照標準物質に対する各製剤の放出率（％）を判定する。
ここで、以下のように定義される。
Asam 試料クロマトグラムにおける硫酸デキストロアンフェタミンに対する面積応答
Astd 挟み込み標準の平均面積応答
Wstd 挟み込み標準重量（ｍｇ）
Pstd 標準の純度（１０進数又はｍｇ／ｍｇ）
Vol smp ある時点における溶解媒質の容積（ｍｌ）
Vol std 参照標準の希釈係数（ｍｌ）
Dose 単一カプセルにおける硫酸デキストロアンフェタミンの理論的含有量（ｍｇ）
各溶解時点で取り除いた媒質の量を修正する。各ポットの放出率（％）を小数点以下１桁まで報告する。
３． 改訂履歴
３．１ ２０１６年６月新設
Encap分析方法EAM0297vs.01より
３．１ ２０１６年６月新設
Encap分析方法EAM0297vs.01より
別添Ｅ
１．目的
この方法は、１０ｍｇカプセルの硫酸デキストロアンフェタミンを溶解試験及び分析を行うためのものである。これは、逆相Ｃ１８カラムと２１０ｎｍＵＶ検出を用いるＨＰＬＣ法である。
１．目的
この方法は、１０ｍｇカプセルの硫酸デキストロアンフェタミンを溶解試験及び分析を行うためのものである。これは、逆相Ｃ１８カラムと２１０ｎｍＵＶ検出を用いるＨＰＬＣ法である。
２．方法条件
２．１．試薬
１－ヘプタンスルホン酸ナトリウム －分析等級、又はその同等品
水 －ＨＰＬＣ等級、又はその同等品
氷酢酸 －ＨＰＬＣ等級、又はその同等品
メタノール －ＨＰＬＣ等級、又はその同等品
塩酸 －分析等級、又はその同等品
硫酸デキストロアンフェタミン －ＵＳＰ参照標準
２．２．安全性
１－ヘプタンスルホン酸ナトリウム －COSHH評価R027を参照
水 －COSHH評価R143を参照
氷酢酸 －COSHH評価R032を参照
メタノール －COSHH評価R035を参照
塩酸 －COSHH評価R031を参照
硫酸デキストロアンフェタミン －COSHH評価A010を参照
２．１．試薬
１－ヘプタンスルホン酸ナトリウム －分析等級、又はその同等品
水 －ＨＰＬＣ等級、又はその同等品
氷酢酸 －ＨＰＬＣ等級、又はその同等品
メタノール －ＨＰＬＣ等級、又はその同等品
塩酸 －分析等級、又はその同等品
硫酸デキストロアンフェタミン －ＵＳＰ参照標準
２．２．安全性
１－ヘプタンスルホン酸ナトリウム －COSHH評価R027を参照
水 －COSHH評価R143を参照
氷酢酸 －COSHH評価R032を参照
メタノール －COSHH評価R035を参照
塩酸 －COSHH評価R031を参照
硫酸デキストロアンフェタミン －COSHH評価A010を参照
２．３．方法条件
２．３．１．溶解装置
溶解装置 －ＵＳＰ装置Ｉ
フィルタの種類 －３５μｍプローブフィルタ
媒質の種類 －０．０１Ｍ ＨＣｌ
媒質の容積 －５００ｍｌ
試料の観測時点 －５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分
試料の容積 －１．５ｍｌ（フィルタ未交換）
容器温度 －３７℃±０．５℃
速度 －１００ｒｐｍ
２．３．２ ＨＰＬＣ条件
カラム －Zorbax Eclipse XDB-C18 5μm 250mm×4.6mm
流速 －１．５ｍｌ／分
注入容積 －１００μｌ
カラム温度 －４０℃
検出波長 －２１０ｎｍ
移動相 －１００％移動相
実行時間 －２０分
予想実行時間 －１２分
２．３．１．溶解装置
溶解装置 －ＵＳＰ装置Ｉ
フィルタの種類 －３５μｍプローブフィルタ
媒質の種類 －０．０１Ｍ ＨＣｌ
媒質の容積 －５００ｍｌ
試料の観測時点 －５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分
試料の容積 －１．５ｍｌ（フィルタ未交換）
容器温度 －３７℃±０．５℃
速度 －１００ｒｐｍ
２．３．２ ＨＰＬＣ条件
カラム －Zorbax Eclipse XDB-C18 5μm 250mm×4.6mm
流速 －１．５ｍｌ／分
注入容積 －１００μｌ
カラム温度 －４０℃
検出波長 －２１０ｎｍ
移動相 －１００％移動相
実行時間 －２０分
予想実行時間 －１２分
２．４．試薬の調製
重量及び容積は単なるガイドとして提示するものであり、最終作業濃度と成分の比が同じであれば、変更してもよい。
２．４．１．溶解媒質：０．０１Ｍ ＨＣｌ
塩酸８．５ｍｌをＵＨＱ水９０００ｍｌに添加し、よく混ぜ、ＵＨＱ水を用いて０．０１Ｍ ＨＣｌ１０リットルを調製する。
２．４．２．移動相の調製
移動相１リットルの調製：
・１－ヘプタンスルホン酸ナトリウム１．１ｇをＵＨＱ水５７５ｍＬに溶解する。
・希釈氷酢酸（ＵＨＱ水１００ｍＬに酢酸１４ｍＬを入れる）２５ｍＬを添加する。
・メタノール４００ｍｌを添加する。
・この溶液のｐＨを測定する。ｐＨの滴定範囲は３．３±０．１である。必要であれば、氷酢酸を滴下してｐＨを調整する。
重量及び容積は単なるガイドとして提示するものであり、最終作業濃度と成分の比が同じであれば、変更してもよい。
２．４．１．溶解媒質：０．０１Ｍ ＨＣｌ
塩酸８．５ｍｌをＵＨＱ水９０００ｍｌに添加し、よく混ぜ、ＵＨＱ水を用いて０．０１Ｍ ＨＣｌ１０リットルを調製する。
２．４．２．移動相の調製
移動相１リットルの調製：
・１－ヘプタンスルホン酸ナトリウム１．１ｇをＵＨＱ水５７５ｍＬに溶解する。
・希釈氷酢酸（ＵＨＱ水１００ｍＬに酢酸１４ｍＬを入れる）２５ｍＬを添加する。
・メタノール４００ｍｌを添加する。
・この溶液のｐＨを測定する。ｐＨの滴定範囲は３．３±０．１である。必要であれば、氷酢酸を滴下してｐＨを調整する。
２．５．標準溶液の調製（２回調製）
注意：重量及び容積は単なるガイドとして提示するものであり、最終作業濃度とが同じであれば、変更してもよい。
・硫酸デキストロアンフェタミン６ｍｇを正確に計量して１０ｍｌメスフラスコに入れる。
・溶解媒質７ｍｌを添加し、超音波処理を１０分間施して溶解させる。
・冷却し、溶解媒質である容量まで希釈する。
・これを、硫酸デキストロアンフェタミンの作業標準溶液（６００μｇ／ｍｌ）とする。
・保存溶液２ｍｌを２０ｍｌメスフラスコに移し、溶解媒質である容量まで調整する。これを６０μｇ／ｍｌ標準溶液とする。
参照標準溶液は、透明なガラス器具に入れて周囲条件又は冷蔵条件に置いた場合、４日間安定状態を維持する。
注意：重量及び容積は単なるガイドとして提示するものであり、最終作業濃度とが同じであれば、変更してもよい。
・硫酸デキストロアンフェタミン６ｍｇを正確に計量して１０ｍｌメスフラスコに入れる。
・溶解媒質７ｍｌを添加し、超音波処理を１０分間施して溶解させる。
・冷却し、溶解媒質である容量まで希釈する。
・これを、硫酸デキストロアンフェタミンの作業標準溶液（６００μｇ／ｍｌ）とする。
・保存溶液２ｍｌを２０ｍｌメスフラスコに移し、溶解媒質である容量まで調整する。これを６０μｇ／ｍｌ標準溶液とする。
参照標準溶液は、透明なガラス器具に入れて周囲条件又は冷蔵条件に置いた場合、４日間安定状態を維持する。
２．６．溶解手順
分析前に、各カプセルの重量を計量する。
使用前に試料採取システムが清潔で乾燥した状態であり、残留水分がないことを確認する。各カニューレに３５μｍプローブチップフィルタを取り付ける。
各容器に溶解媒質５００ｍｌをデカントし、３７℃±０．５℃に平衡化する。
カプセル１つを篭に入れて容器の中に降ろし、溶解試験を開始する。パドルの速度を１００ｒｐｍに設定する。
５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分の各時点で１．５ｍｌずつ取り除く。全ての試料は、分析のためにラベル付きＨＰＬＣバイアルに直接分注する。
分析前に、各カプセルの重量を計量する。
使用前に試料採取システムが清潔で乾燥した状態であり、残留水分がないことを確認する。各カニューレに３５μｍプローブチップフィルタを取り付ける。
各容器に溶解媒質５００ｍｌをデカントし、３７℃±０．５℃に平衡化する。
カプセル１つを篭に入れて容器の中に降ろし、溶解試験を開始する。パドルの速度を１００ｒｐｍに設定する。
５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分の各時点で１．５ｍｌずつ取り除く。全ての試料は、分析のためにラベル付きＨＰＬＣバイアルに直接分注する。
２．７．ＨＰＬＣ手順
平衡化して一貫した基準線が得られるまで、移動相をシステムに通過させる。
２．７．１．システム精度
標準１の注入６回に対する硫酸デキストロアンフェタミンの平均ピーク面積の相対標準偏差（ＲＳＤ）を算出する。相対標準偏差は２％以下である。
２．７．２．標準検証
標準１の最後の注入２回の応答計数に対する標準２の注入２回の平均ピーク面積応答係数を検証する。標準２は、必ず標準１の９８～１０２％でなければならない。
２．７．３．実行中の再現性
実行中の挟み込み標準全てに対するピーク面積の相対標準偏差（％ＲＳＤ）を算出する。相対標準偏差は２％以下である。
２．７．４．特異度
ピーク保持時間におけるブランク注入では、平均参照標準ピーク面積の１．０％以上の干渉があってはならない。
２．７．５．通常注入順序
ブランク （×２）干渉の有無を確認する
標準１ （×６）システム精度を算出する
標準２ （×２）標準検証を算出する
試料１ａ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料１ｂ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料１ｃ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料１ｄ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料１ｅ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料１ｆ （×１）単一の試料溶液を一回注入
標準２ （×１）各標準の間に試料を６回挟み込みする
その他
平衡化して一貫した基準線が得られるまで、移動相をシステムに通過させる。
２．７．１．システム精度
標準１の注入６回に対する硫酸デキストロアンフェタミンの平均ピーク面積の相対標準偏差（ＲＳＤ）を算出する。相対標準偏差は２％以下である。
２．７．２．標準検証
標準１の最後の注入２回の応答計数に対する標準２の注入２回の平均ピーク面積応答係数を検証する。標準２は、必ず標準１の９８～１０２％でなければならない。
２．７．３．実行中の再現性
実行中の挟み込み標準全てに対するピーク面積の相対標準偏差（％ＲＳＤ）を算出する。相対標準偏差は２％以下である。
２．７．４．特異度
ピーク保持時間におけるブランク注入では、平均参照標準ピーク面積の１．０％以上の干渉があってはならない。
２．７．５．通常注入順序
ブランク （×２）干渉の有無を確認する
標準１ （×６）システム精度を算出する
標準２ （×２）標準検証を算出する
試料１ａ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料１ｂ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料１ｃ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料１ｄ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料１ｅ （×１）単一の試料溶液を一回注入
試料１ｆ （×１）単一の試料溶液を一回注入
標準２ （×１）各標準の間に試料を６回挟み込みする
その他
２．８．算出
次の式を用いて、参照標準物質に対する各製剤の放出率（％）を判定する。
放出率（％）
ここで、以下のように定義される。
Asam 試料クロマトグラムにおける硫酸デキストロアンフェタミンに対する面積応答
Astd 挟み込み標準の平均面積応答
Wstd 挟み込み標準重量（ｍｇ）
Pstd 標準の純度（１０進数又はｍｇ／ｍｇ）
Vol smp ある時点における溶解媒質の容積（ｍｌ）
Vol std 参照標準の希釈係数（ｍｌ）
Dose 単一カプセルにおける硫酸デキストロアンフェタミンの理論的含有量（ｍｇ）
各溶解時点で取り除いた媒質の量を修正する。各ポットの放出率（％）を小数点以下１桁まで報告する。
次の式を用いて、参照標準物質に対する各製剤の放出率（％）を判定する。
放出率（％）
ここで、以下のように定義される。
Asam 試料クロマトグラムにおける硫酸デキストロアンフェタミンに対する面積応答
Astd 挟み込み標準の平均面積応答
Wstd 挟み込み標準重量（ｍｇ）
Pstd 標準の純度（１０進数又はｍｇ／ｍｇ）
Vol smp ある時点における溶解媒質の容積（ｍｌ）
Vol std 参照標準の希釈係数（ｍｌ）
Dose 単一カプセルにおける硫酸デキストロアンフェタミンの理論的含有量（ｍｇ）
各溶解時点で取り除いた媒質の量を修正する。各ポットの放出率（％）を小数点以下１桁まで報告する。
Claims (14)
- 薬剤と、
ポロキサマーと、
水溶性アニオン性多糖類と、
ＰＥＧエステルとを含み、
前記薬剤が、
又はその薬学的に許容される塩であり、
前記ポロキサマーがポロキサマー１２４であり、前記水溶性アニオン性多糖類がジェランガムであり、前記ＰＥＧエステルがステアリン酸ポリオキシルであり、
ポロキサマー１２４：ジェランガム：ステアリン酸ポリオキシルの比が約４０：３０：３０である、乱用抑止製剤。 - ポロキサマーを３３～４３重量％、水溶性アニオン性多糖類を２４～３２重量％、ＰＥＧエステルを２４～３２重量％含む、請求項１に記載の乱用抑止製剤。
- 約１０ｍｇ～約５０ｍｇの薬剤を含む、請求項１又は２に記載の乱用抑止製剤。
- ５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、又は５０ｍｇの単位用量の薬剤を含む、請求項１又は２に記載の乱用抑止製剤。
- 前記薬剤の少なくとも８０％は４５分以内に溶液中に放出される、請求項１～４のいずれか一項に記載の乱用抑止製剤。
- 前記薬剤がＳ鏡像異性体、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～５のいずれか一項に記載の乱用抑止製剤。
- 前記薬剤がデキストロアンフェタミン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～６のいずれか一項に記載の乱用抑止製剤。
- 前記薬剤が硫酸塩である、請求項１～７のいずれか一項に記載の乱用抑止製剤。
- カプセルの形態である、請求項１～８のいずれか一項に記載の乱用抑止製剤。
- カプセルがゼラチンを含む、請求項９に記載の乱用抑止製剤。
- 被験者の注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療に用いるための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の乱用抑止製剤。
- 前記被験者が成人である、請求項１１に記載の乱用防止剤。
- 前記被験者が小児科の患者である、請求項１１に記載の乱用防止剤。
- 請求項９又は１０に記載の乱用抑止製剤の製造方法であって、
（１）前記薬剤と、前記ポロキサマー、水溶性アニオン性多糖類及びＰＥＧエステルとを混合すること、
（２）前記工程（１）で作成した混合物でカプセルを充填すること、及び
（３）前記カプセルを乾燥すること、
を含む、方法。
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| US15/591,677 | 2017-05-10 | ||
| US15/591,677 US9931303B1 (en) | 2017-02-06 | 2017-05-10 | Abuse deterrent formulations of amphetamine |
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