ES2890862T3 - Formulaciones anti-abuso de anfetaminas - Google Patents

Abstract

Una formulación anti-abuso, que comprende medicamento, poloxámero, polisacárido aniónico soluble en agua, y éster de PEG; en la que: el medicamento es **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el poloxámero es poloxámero 124, el polisacárido aniónico soluble en agua es goma gellan, y el éster de PEG es estearato de polioxilo; en la que la relación en peso de poloxámero 124:goma gellan:estearato de polioxilo es alrededor de 40:30:30; y en la que la formulación comprende 10 mg a 50 mg de medicamento.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones anti-abuso de anfetaminas

SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica la prioridad y beneficio de la Solicitud Provisional U.S. No., 62/455,227 presentada el 6 de febrero de 2017, y la solicitud de patente U.S. No. 15/591,677, presentada el 10 de mayo de 2017.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere en general a formulaciones orales anti-abuso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El diseño y desarrollo de una formulación anti-abuso implica el equilibrio de limitar el potencial de manipulación y abuso al tiempo que se mantienen tasas de disolución y biodisponibilidad aceptables. Al mismo tiempo, la formulación debe tener características de procesamiento que permitan la fabricación comercial de unidades de dosificación. Debido a estos retos, existe la necesidad de una formulación anti-abuso adecuada.

El documento WO2014/190440 describe una formulación de liberación inmediata anti-abuso.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La solicitud proporciona una formulación anti-abuso que tiene un medicamento, y al menos dos excipientes. El medicamento es típicamente una sustancia controlada. La sustancia controlada puede dirigirse contra el sistema nervioso central y/o puede usarse para tratar trastornos psiquiátricos. Un medicamento preferido es una anfetamina, tal como dextroanfetamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En las formulaciones de la presente invención, el medicamento tiene una fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En realizaciones específicas adicionales, el medicamento es el enantiómero S, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los excipientes incluyen, por ejemplo, éster de PEG, poloxámero, polisacárido aniónico soluble en agua, y carboximetilcelulosa.

Preferiblemente, la formulación anti-abuso está en forma de una cápsula.

La formulación anti-abuso se caracteriza por tener al menos una de las propiedades (a) tener un perfil de disolución en el que al menos el 80% del medicamento se libera en disolución en 45 minutos; (b) la fuerza máxima para expulsar la formulación anti-abuso a través de una aguja de calibre 26 es alrededor de un orden de magnitud mayor que la fuerza máxima para inyectar una formulación no anti-abuso a través de una aguja de calibre 26; (c) el área bajo la curva de fuerza frente a tiempo para expulsar la formulación anti-abuso a través de una aguja de calibre 26 es alrededor de 4 veces mayor que el área bajo la curva de fuerza frente a tiempo para expulsar una formulación no anti­ abuso a través de una aguja de calibre 26, en la que la formulación no anti-abuso es una muestra filtrada; (d) la viscosidad de la formulación anti-abuso es alrededor de tres órdenes de magnitud mayor que una formulación no anti­ abuso, en la que la formulación no anti-abuso es una muestra no filtrada; (e) una mezcla de la formulación anti-abuso y agua no es inyectable; (f) menos de 5% en peso de la formulación anti-abuso pasa a través de un tamiz de 1 mm después de triturar durante alrededor de 5 minutos; y (g) se extrae menos de 10% del medicamento con 10 ml de agua de una dosis unitaria de la formulación anti-abuso.

En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso se caracteriza por tener al menos tres o más de las propiedades (a)-(g). En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso se caracteriza por tener al menos cuatro o más de las propiedades (a)-(g). En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso se caracteriza por tener al menos cinco o más de las propiedades (a)-(g). En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso se caracteriza por tener al menos seis o más de las propiedades (a)-(g)

La formulación anti-abuso está biodisponible por vía oral, y puede tener un perfil de disolución similar al perfil de una formulación no anti-abuso. En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso tiene un perfil de disolución en el que la liberación del medicamento en disolución se completa en 45 minutos.

En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso tiene un perfil de disolución en el que al menos alrededor de 93% del medicamento se libera en disolución en 45 minutos. En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso tiene un perfil de disolución en el que al menos alrededor de 80% del medicamento se libera en disolución en 20 minutos. En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso tiene un perfil de disolución en el que al menos alrededor de 80% del medicamento se libera en disolución en 10 minutos. En realizaciones particulares, la solicitud describe una formulación que contiene dextroanfetamina que tiene un perfil de disolución en el que al menos alrededor de 80% del medicamento se libera en disolución en 45 minutos.

La formulación anti-abuso es resistente a la extracción o inyección química. Por ejemplo, la formulación es resistente a la extracción o inyección química, en la que un adicto extrae el ingrediente activo de una unidad de dosificación, a veces en un disolvente calentado, después ingiere o se inyecta la mezcla resultante. Por ejemplo, la combinación de la formulación con un disolvente da como resultado una mezcla que bloquea una jeringa, o no es inyectable de otro modo. En algunas realizaciones, la formulación forma un gel viscoso con un disolvente que dificulta la extracción con una jeringa o la expulsión desde una jeringa. En otras realizaciones, la cantidad de filtrado obtenido del intento de extracción es muy pequeña, proporcionando al adicto una cantidad insuficiente del ingrediente activo deseado.

En algunas realizaciones, una mezcla de la formulación anti-abuso y agua no es inyectable. En algunas realizaciones, la combinación de una dosis unitaria de la formulación anti-abuso y agua forma un gel.

En otras realizaciones, se puede inyectar menos de 20% del volumen a partir de una mezcla de la formulación anti­ abuso y agua. En una realización específica adicional, se puede inyectar menos de 10% del volumen a partir de una mezcla de la formulación anti-abuso y agua. En otra realización, se extrae menos de 10% del medicamento con 10 ml de una dosis unitaria de la formulación anti-abuso. En realizaciones específicas, la temperatura del agua es alrededor de 90°C. En otras realizaciones, la temperatura del agua es la temperatura ambiente.

Las propiedades físicas de la formulación anti-abuso disuaden a los adictos de triturar o cortar la formulación, y después inhalar el material triturado. Tras la trituración o una manipulación física similar, la formulación puede volverse pegajosa o tener un carácter ceroso que evita que se forme un polvo inhalable o esnifable, incluso en presencia de un potenciador del flujo tal como el talco o el cloruro de sodio.

En algunas realizaciones, menos de 5% en peso de la formulación anti-abuso pasa a través de un tamiz de 1 mm después de triturar durante alrededor de 5 minutos. En realizaciones específicas, se combina un potenciador del flujo con la formulación anti-abuso durante la trituración.

La formulación anti-abuso comprende un medicamento, éster de PEG, poloxámero, y polisacárido aniónico soluble en agua. En las formulaciones de la presente invención, el éster de Pe G es estearato de polioxilo; el poloxámero es poloxámero 124; y el polisacárido aniónico soluble en agua es goma gellan. La relación en peso de poloxámero:polisacárido:éster de PEG es alrededor de 40:30:30.

En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso comprende medicamento, éster de PEG, y polisacárido aniónico soluble en agua. El éster de PEG es estearato de polioxilo; y el polisacárido aniónico soluble en agua es goma gellan. En realizaciones específicas adicionales, la relación en peso de éster de PEG:polisacárido aniónico soluble en agua es alrededor de 70:30.

Específicamente, la invención proporciona una formulación anti-abuso, que incluye un medicamento, un poloxámero, un polisacárido aniónico soluble en agua, y un éster de PEG. El medicamento es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El medicamento puede ser el enantiómero S de anfetamina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Preferiblemente, el medicamento es dextroanfetamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La sal farmacéuticamente aceptable es, por ejemplo, una sal de sulfato. La dosis unitaria del medicamento en la formulación es de 10 mg a 50 mg. Preferiblemente, la formulación anti-abuso está en forma de una cápsula. La cápsula es, por ejemplo, gelatina,

El poloxámero es poloxámero 124. El polisacárido aniónico soluble en agua es goma gellan.

El éster de PEG es estearato de polioxilo. La relación en peso de poloxámero:polisacárido aniónico soluble en agua:éster de PEG es alrededor de 40:30:30.

La formulación anti-abuso puede incluir 33-43% en peso de poloxámero; 24-32% en peso de polisacárido aniónico soluble en agua; y 24-32% en peso de éster de PEG. La relación en peso de poloxámero 124:goma gellan:estearato de polioxilo es alrededor de 40:30:30.

El poloxámero puede ser Kollisolv P124, el polisacárido aniónico soluble en agua puede ser Kelcogel CGHA, y el éster de PEG puede ser Gelucire 48/16.

Una formulación preferida incluye

o el enantiómero S (dextroanfetamina), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como medicamento, poloxámero 124, goma gellan, y estearato de polioxilo, en la que la relación en peso de poloxámero 124:goma gellan:estearato de polioxilo es alrededor de 40:30:30. En algunas realizaciones, el poloxámero 124 es Kollisolv P124, la goma gellan es Kelcogel CGHA, y el estearato de polioxilo es Gelucire 48/16.

En algunas realizaciones, al menos el 80% del medicamento se libera en disolución en 45 minutos.

En algunos aspectos, cuando se combinan la formulación anti-abuso y el agua, se forma un gel.

En otros aspectos, al menos el 80% del medicamento se libera en disolución en 45 minutos.

En un aspecto adicional, la fuerza máxima para expulsar la formulación anti-abuso a través de una aguja de calibre 26 es al menos 8 veces mayor que la fuerza máxima para inyectar una formulación no anti-abuso a través de una aguja de calibre 26.

El área bajo una curva de fuerza frente a tiempo para expulsar la formulación anti-abuso a través de una aguja de calibre 26 es al menos 3 veces mayor que el área bajo una curva de fuerza frente a tiempo para expulsar una formulación no anti-abuso a través de una aguja de calibre 26, en el que la formulación no anti-abuso es una muestra filtrada.

En aún otro aspecto, la viscosidad de la formulación anti-abuso es al menos alrededor de 2 órdenes de magnitud mayor que la de una formulación no anti-abuso.

En un aspecto adicional, una mezcla de la formulación anti-abuso y agua no es inyectable.

En otro aspecto, menos del 5% en peso de la formulación anti-abuso pasa a través de un tamiz de 1 mm después de triturar durante alrededor de 5 minutos.

En algunos aspectos, menos del 10% del medicamento se extrae con 10 ml de agua de una dosis unitaria de la formulación anti-abuso.

También se incluye en la invención una formulación anti-abuso de la invención para uso en un método para tratar el trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD) en un sujeto.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque en la práctica de la presente invención se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos aquí, se describen a continuación métodos y materiales adecuados. En casos de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos descritos aquí son solo ilustrativos, y no pretenden ser limitantes.

Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes y estarán englobadas por la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Fig. 1 muestra los perfiles de disolución del Prototipo 2.

La Fig. 2 muestra los perfiles de disolución del Prototipo 3.

muestra los perfiles de disolución del Prototipo 6.

muestra los perfiles de disolución del Prototipo 7.

muestra los perfiles de disolución del Prototipo 10.

La Fig. 6 muestra los datos de extracción para los Prototipos 2, 3, 6, 7 y 10.

muestra una imagen del Prototipo 3 (ronda 1) después del período de agitación.

muestra una imagen del Prototipo 7 (ronda 1) después del período de agitación en agua c La Fig. 9A-B muestra imágenes del prototipo 2 después de triturar (Fig. 9A), y agitar (Fig. 9B).

La Fig. 10A-F muestra imágenes del comparador después de triturar (Fig. 10A), y la cantidad recogida en un tamiz de 1 mm (Fig. 10B), un tamiz de 500 gm (Fig. 10C), un tamiz de 250 gm. Nota: imagen etiquetada con

1 mm de error (Fig. 10D), un tamiz de 106 gm (Fig. 10E), y en la base (Fig. 10F).

La Fig. 11A-B muestra imágenes del Prototipo 2 después de triturar con talco (Fig. 11A), y, tras agitar, los contenidos de la cápsula permanecen en el tamiz de 1 mm (Fig. 11B).

La Fig. 12A-B muestra imágenes del Prototipo 2 después de triturar con cloruro de sodio (Fig. 12A), y después de agitar (Fig. 12B), en la que los contenidos de la cápsula permanecen principalmente en el tamiz de 1 mm.

La Fig. 13A-E muestra imágenes del Prototipo 2 en agua a temperatura ambiente (Fig. 13A), ácido acético a temperatura ambiente (Fig. 13B), bicarbonato de sodio a temperatura ambiente al 0,2% (Fig. 13C), etanol a temperatura ambiente (95%) (Fig. 13D), y refresco carbonatado a temperatura ambiente (Fig. 13E).

La Fig. 14A-D muestra imágenes del comparador en agua a temperatura ambiente (Fig. 14A), bicarbonato de sodio a temperatura ambiente al 0,2% (Fig. 14B), etanol a temperatura ambiente (95%) (Fig. 14C), y refresco carbonatado a temperatura ambiente (Fig. 14D).

La Fig. 15A-B muestra imágenes del comparador y del Prototipo 2 después de triturar (Fig. 15A), y homogeneizar en agua caliente (Fig. 15B).

La Fig. 16A-B muestra imágenes del filtrado del comparador (Fig. 16A) y del Prototipo 2 (Fig. 16B) en agua caliente, y después de agitar.

La Fig. 17 muestra imágenes del comparador triturado, el comparador en etanol a temperatura ambiente

(40%), el filtrado y después de agitar.

La Fig. 18A-B muestra imágenes de la inyectabilidad del comparador (Fig. 18A) y del prototipo 2 (Fig. 18B) en agua a temperatura ambiente con una aguja de calibre 26.

La Fig. 19A-B muestra imágenes de la inyectabilidad del comparador (Fig. 19A) y del prototipo 2 (Fig. 19B) en agua caliente con una aguja de calibre 26.

La Fig. 20A-D muestra imágenes de la inyectabilidad del comparador en agua ambiente con una aguja de 18

G (Fig. 20A) y un filtro de nailon de 0,2 gm (Fig. 20B), lana de algodón (Fig. 20C), y un filtro de cigarrillo (Fig. 20D).

La Fig. 21A-D muestra imágenes de la inyectabilidad del prototipo 2 en agua ambiente con una aguja de 18

G (Fig. 21A) y un filtro de nailon de 0,2 gm (Fig. 21B), lana de algodón (Fig. 21C), y un filtro de cigarrillo (Fig. 21D).

La Fig. 22A-D muestra imágenes de la inyectabilidad del comparador en agua caliente con una aguja de 18

G (Fig. 22A) y un filtro de nailon de 0,2 gm (Fig. 22B), lana de algodón (Fig. 22C), y un filtro de cigarrillo (Fig. 22D).

La Fig. 23A-D muestra imágenes de la inyectabilidad del prototipo 2 en agua caliente con una aguja de 18 G

(Fig. 23A) y un filtro de nailon de 0,2 gm (Fig. 23B), lana de algodón (Fig. 23C), y un filtro de cigarrillo (Fig. 23D).

La Fig. 24A-C muestra imágenes de la inyectabilidad del comparador en agua ambiente con una aguja de 20

G (Fig. 24A) y un filtro de nailon de 0,2 gm (Fig. 24B), y un filtro de cigarrillo (Fig. 24C).

La Fig. 25A-B muestra imágenes de la inyectabilidad del comparador (Fig. 25A) y del prototipo 2 (Fig. 25B) en agua caliente con una aguja de 20 G.

La Fig. 26A-B muestra imágenes de la inyectabilidad del comparador en agua ambiente con una aguja de 23 G (Fig. 26A) y un filtro de cigarrillo (Fig. 26B).

La Fig. 27A-D muestra imágenes de la inyectabilidad del comparador de jeringa en agua caliente con una aguja de 23 G (Fig. 27A) y un filtro de nailon de 0,2 pm (Fig. 27B), lana de algodón (Fig. 27C), y un filtro de cigarrillo (Fig. 27D).

La Fig. 28A-D muestra imágenes de la inyectabilidad del prototipo 2 en agua a temperatura ambiente con una aguja de 18 G (Fig. 28A), una aguja de 20 G (Fig. 28B), una aguja de 23 G (Fig. 28C), y una aguja de 26 G (Fig. 28D).

La Fig. 29A-D muestra imágenes de la inyectabilidad del comparador de jeringa en agua caliente con una aguja de 18 G (Fig. 29A), una aguja de 20 G (Fig. 29B), una aguja de 23 G (Fig. 29C), y una aguja de 26 G (Fig. 29D).

La Fig. 30A-D muestra imágenes de la inyectabilidad del Prototipo 2 en agua caliente con una aguja de 18 G (Fig. 30A), una aguja de 20 G (Fig. 30B), una aguja de 23 G (Fig. 30C), y una aguja de 26 G (Fig. 30D). La Fig. 31A-D muestra imágenes sobre la manipulación del LD, se añadieron 10 ml de agua potable a 3 comprimidos completos (Fig. 31A) y (Fig. 31B). Estos se trituraron juntos para formar un polvo en líquido que podría cargarse en una jeringa (Fig. 31D).

La Fig. 32A-D muestra imágenes de la manipulación de la formulación de ADAIR: (Fig. 32A) el equivalente de seis cápsulas ADAIR de 10 mg se dividió en alícuotas en un mortero y mano de almirez (Fig. 32B), se añadieron 20 ml de agua potable (Fig. 32C), el material se trituró hasta que fue homogéneo, y (Fig. 32D) se produjo un material viscoso similar a un gel.

La Fig. 33A-D muestra imágenes de manipulación de la formulación de placebo: (Fig. 33A) y (Fig. 33B) se añadieron 20 ml de agua a un mortero y mano de almirez, (Fig. 33C) estos se trituraron juntos hasta que fueron homogéneos, y (Fig. 33D) se obtuvo un producto viscoso.

La Fig. 34A-F muestra imágenes que ilustran la configuración para el desarrollo del método de inyectabilidad del analizador de textura. Se retiraron los émbolos de las jeringas de 5 ml, y se volvieron a llenar con el material bajo ensayo (Fig. 34A). A continuación, se eliminaron las burbujas de aire para lograr un llenado homogéneo de >3 ml (Fig. 34B). La jeringa llena se cargó en el equipo de ensayo de jeringas del analizador de textura (Fig. 34C). El émbolo se ajustó a 3 ml (Fig. 34D). Se colocó la aguja (Fig. 34E y 34F). El ensayo se realizó moviendo las fuerzas necesarias para mover el émbolo de la jeringa de la marca de 3 ml a la de 2 ml (9 mm), expulsando material de la aguja (cuando sea apropiado).

La Fig. 35 es un gráfico que muestra los perfiles de jeringa del analizador de textura para las muestras de desarrollo del método: ADF manipulada con aguja de 26 G (verde), ADF manipulada con aguja de 18 G (azul oscuro), jeringa de 5 ml vacía de 18 G (negro), jeringa de 5 ml con agua de 26 G (azul claro), jeringa de 5 ml con agua de 18 G (rojo), y jeringa de 5 ml vacía de 26 G (rosa). La fuerza máxima entre los puntos 1 y 2 es la fricción. La fuerza máxima entre los puntos 2 y 3 es la fuerza de meseta. La fuerza máxima entre los puntos 3 y 4 es la restricción final.

La Fig. 36 es un gráfico de barras que muestra la fuerza de fricción promedio, la fuerza de meseta, y la restricción final para jeringas vacías, placebo manipulado (MADF), y agua, obtenidas usando el analizador de textura para agujas de 18 G y 26 G.

La Fig. 37 es un gráfico que muestra perfiles de análisis de textura para la jeringa vacía con aguja de 18 G (rojo), jeringa vacía con aguja de 26 G (azul), y jeringa vacía sin aguja (negro), n=3.

La Fig. 38 es un gráfico que muestra perfiles de análisis de textura para aguja de 26 G con agua (azul oscuro) y de 18 G con agua (azul claro), n=3.

La Fig. 39 es un gráfico que muestra perfiles de análisis de textura para el LD no filtrado a través de una aguja de 26 G (n=3). Cabe señalar que los múltiples picos y valles son el resultado de partículas del comprimido triturado que causan bloqueos temporales en la aguja, n=3.

La Fig. 40 es un gráfico que muestra el análisis de textura para el LD manipulado no filtrado usando una aguja de 18 G, n=3.

La Fig.41 es un gráfico que muestra el análisis de textura para ADAIR manipulado no filtrado a través de una aguja de 26 G (verde) y 18 G (naranja), n=3.

La Fig. 42 es un gráfico que muestra el análisis de textura para el placebo manipulado a través de una aguja de 18 G (rosa) y 26 G (verde), n=3.

La Fig. 43 es un gráfico que muestra el análisis de textura para LD filtrado manipulado a través de una aguja de 18 G (verde, n=3) y 26 G (rojo, n=2).

La Fig.44 es un gráfico de barras que muestra la fuerza máxima promedio registrada para todas las muestras manipuladas medidas en el analizador de textura usando una aguja de 18 G. Las barras de error representan la desviación estándar (n=3).

La Fig.45 es un gráfico de barras que muestra la fuerza máxima promedio registrada para todas las muestras manipuladas medidas en el analizador de textura usando una aguja de 26 G. Las barras de error representan la desviación estándar (n=3, además de LD filtrado 26 G en el que n=2).

La Fig. 46 es un gráfico de barras que muestra el área promedio bajo la curva de fuerza frente a tiempo (en Ns) registrada para todas las muestras manipuladas medidas en el analizador de textura usando una aguja de 18 G. Las barras de error representan la desviación estándar (n=3).

La Fig. 47 es un gráfico de barras que muestra el área promedio bajo la curva de fuerza frente a tiempo (en Ns) registrada para todas las muestras manipuladas medidas en el analizador de textura usando una aguja de 26 G. Las barras de error representan la desviación estándar (n=3, además de LD filtrado 26 G en el que n=2).

La Fig. 48 es un gráfico de barras que muestra la fuerza máxima promedio registrada para muestras de agua, ADAIR manipulado, y LD filtrado y manipulado, medidas en el analizador de textura usando una aguja de 18 G. Las barras de error representan la desviación estándar (n=3).

La Fig. 49 es un gráfico de barras que muestra el área máxima promedio bajo la curva de fuerza frente a tiempo (en Ns), para muestras de ADAIR manipulado, y LD filtrado y manipulado medidas en el analizador de textura usando una aguja de 18 G. Las barras de error representan la desviación estándar (n=3).

La Fig. 50 es un gráfico de barras que muestra la fuerza máxima promedio registrada para muestras de agua, ADAIR manipulado, y LD filtrado y manipulado medidas en el analizador de textura usando una aguja de 26 G. Las barras de error representan la desviación estándar (n=3, además de LD filtrado 26 G en el que n=2).

La Fig. 51 es un gráfico de barras que muestra el área promedio bajo la curva de fuerza frente a tiempo (en Ns) registrada para muestras de agua, ADAIR manipulado, y LD filtrado y manipulado medidas en el analizador de textura usando una aguja de 26 G. Las barras de error representan la desviación estándar (n=3, además de LD filtrado 26 G en el que n=2).

La Fig. 52 es un gráfico que muestra perfiles de análisis de textura para agua 26 G (azul oscuro), agua 18 G (azul claro), LD 18 G filtrado (naranja), y LD 26 G filtrado (rojo). Todas las mediciones están en un orden de magnitud similar. El sombreado rojo representa el área bajo la curva para una repetición del LD 18 G.

La Fig. 53 es un gráfico que muestra los perfiles de análisis de textura de agua (azul), LD manipulado filtrado (rojo), y ADAIR manipulado (verde), para presionar el émbolo de la jeringa Leur-Lok de 5 ml en 9 mm, mientras se expulsa el material bajo ensayo a través de una aguja de 26 G.

Las Fig. 54A-E son gráficos que muestran la viscosidad y el esfuerzo cortante frente a la velocidad de corte para el LD manipulado cuando no se filtra (Fig. 54A-B) y cuando se filtra (Fig. 54C-D) en comparación con una sola repetición de agua (Fig. 54E).

Las Fig. 55A-B son gráficos que muestran la viscosidad y el esfuerzo cortante frente a la velocidad de corte para dos muestras de ADAIR manipulado.

Las Fig. 56A-B son gráficos que muestran la viscosidad y el esfuerzo cortante frente a la velocidad de corte para dos muestras de placebo manipulado.

La Fig. 57 son gráficos que muestran la viscosidad frente a la velocidad de corte para la formulación de placebo a 65, 55 y 45°C.

La Fig. 58 son gráficos que muestran la viscosidad frente a la velocidad de corte para la formulación ADAIR a 65, 55 y 45°C.

La Fig. 59 es un gráfico que muestra la disolución de 10 mg de LD en HCL 0,01 M en el aparato 1.

La Fig. 60 es una imagen de un cromatograma que muestra la diferencia en el tiempo de retención entre las columnas.

La Fig. 61 es una imagen de un cromatograma que muestra 10 mg de prototipo 1 en HCl 0,01 M en un Aparato 1-5 minutos.

La Fig. 62 es una imagen de un cromatograma que muestra 10 mg de prototipo 1 en HCl 0,01 M en un Aparato 1-10 minutos.

La Fig. 63 es una imagen de un cromatograma que muestra 10 mg de prototipo 4 en HCl 0,01 M en un Aparato 1-45 minutos.

La Fig. 64 es una imagen de un cromatograma que muestra 10 mg de prototipo 5 en HCl 0,01 M en un Aparato 1-45 minutos.

La Fig. 65 es una imagen de un cromatograma que muestra 10 mg de prototipo 6 en HCl 0,01 M en un Aparato 1-45 minutos.

La Fig. 66 es un gráfico que muestra la comparación del perfil de disolución de liberación en % promedio para el Prototipo 230 mg con LD a 30 DPM.

Fig. 67: es un gráfico que muestra la comparación del perfil de disolución de liberación % promedio para el Prototipo 230 mg y LD a 30 DPM HCL 0,01 M usando el Aparato 3 a 5 DPM.

Fig. 68: es un gráfico que muestra la disolución promedio de 10 mg de LD en una cubierta de tamaño 00 n=6 en HCL 0,01 M usando el Aparato 3 a 5 DPM usando la Columna Gemini.

Fig. 69: es un gráfico que muestra la comparación de la liberación en % promedio de 10 mg de ADAIR en HCl 0,01 M Aparato 3 a 5 DPM.

Fig. 70: es un gráfico que muestra la comparación de la liberación en % promedio de 10 mg de ADAIR en HCl HCl 0,01 M Aparato 3 a 30 DPM con LD a 5 DPM.

Fig. 71: es un gráfico que muestra el perfil de disolución de 10 mg de ADAIR en HCl 0,01 M Aparato 1, preparación por duplicado al inicio y a 40°C 75% HR en comparación con el del LD.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La invención proporciona una formulación anti-abuso que es una formulación de liberación inmediata y tiene diversas barreras frente al abuso. En particular, la formulación disuade del abuso al prevenir la insuflación de un fármaco mediante trituración, corte o molienda. La formulación también disuade del abuso por inyección mediante barreras contra la inyectabilidad. Al mismo tiempo, la formulación es compatible con los procedimientos de fabricación comerciales para obtener dosis unitarias.

La formulación anti-abuso contiene un medicamento, que normalmente es una sustancia controlada. La sustancia controlada puede dirigirse contra el sistema nervioso central, y/o puede usarse para tratar trastornos psiquiátricos tal como el ADHD. La sustancia controlada preferida incluye anfetaminas, tal como la dextroanfetamina. También se incluye en la invención una formulación anti-abuso de la invención para uso en un método de tratamiento del ADHD en un sujeto. El sujeto puede ser un sujeto pediátrico. Alternativamente, el sujeto puede ser un adulto.

El medicamento tiene la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En realizaciones específicas adicionales, el medicamento es el enantiómero S, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La unidad dosificada del medicamento, por ejemplo anfetamina o dextroanfetamina, está entre alrededor de 10 y 50 mg. Por ejemplo, la dosis unitaria es 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, o 50 mg.

La formulación contiene uno o más excipientes. Los excipientes se seleccionan para evitar el abuso del medicamento.

Los excipientes adecuados anti-abuso pueden mostrar una o más de las siguientes propiedades.

excipientes de alto punto de fusión resistentes al calentamiento y que evitan la inyección; modificadores del gusto que evitan la administración encubierta, la inhalación, y la descarga rápida de la dosis; insolubles en agua que son resistentes a la extracción y que evitan la adulteración de las bebidas; excipientes cerosos que previenen la inhalación; modificadores de la viscosidad resistentes a la disolución y que evitan la inyección y la descarga rápida de la dosis; excipientes de baja densidad que previenen la adulteración de bebidas; y tintes que revelan el abuso del medicamento farmacéutico.

Los ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, bases farmacéuticas termoendurecibles que incluyen ceras, poloxámeros, glicéridos de macrogol, PEG, monooleatos o monoestearatos de glicerol, ésteres de PEG tal como estearato de polioxilo, glicéridos hidrogenados o parcialmente hidrogenados, y grasas duras tal como cera de abejas, poloxámero 188, poloxámero 124, Gelucires ™ polietileno 6000, monoestearato de glicerol, aceite de palmiste hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, SoftisanT.M. 138, Gelucire 40/01™, hexadecan-1-ol; Tixótropos tales como sílice pirolizada y atapulgita pulverizada, y modificadores de viscosidad tales como hidroxilpropilmetilcelulosa o Gellan gum™ para aumentar la viscosidad, o los aceites estándar de grado farmacéuticos o alimentario tal como aceite de coco fraccionado, aceite de soja, etc., para disminuir la viscosidad.

Los excipientes anti-abuso incluyen un poloxámero, un polisacárido aniónico soluble en agua, y un éster de PEG. El poloxámero es poloxámero 124 tal como Kollisolv. El polisacárido aniónico soluble en agua es goma gellan, tal como Kecogel CGHA. El éster de PEG es estearato de polioxilo tal como Gelucire 48/16.

La formulación anti-abuso puede estar en forma de cápsula, tal como una cápsula llena de líquido de cubierta dura. Por ejemplo, la cápsula comprende gelatina. Alternativamente, la cápsula comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), pululano u otro material de cubierta dura.

Las formulaciones de la invención son resistentes a la extracción o inyección químicas, en las que un adicto extrae el ingrediente activo de una unidad de dosificación, a veces en un disolvente calentado, después ingiere o se inyecta la mezcla resultante. Por ejemplo, la combinación de la formulación con un disolvente da como resultado una mezcla que bloquea una jeringa, o no es inyectable de otro modo. En otros aspectos, las formulaciones forman un gel viscoso con un disolvente, lo que dificulta su extracción en una jeringa o su expulsión de una jeringa. Alternativamente, la cantidad de filtrado obtenida del intento de extracción es muy pequeña, proporcionando al adicto una cantidad insuficiente del ingrediente activo deseado.

En algunas realizaciones, una mezcla de la formulación anti-abuso y agua no es inyectable. En algunas realizaciones, la combinación de una dosis unitaria de la formulación anti-abuso y agua forma un gel.

Un aspecto importante de la invención es que el medicamento de la formulación anti-abuso funciona normalmente cuando se toma según lo previsto. Por ejemplo, la formulación anti-abuso está biodisponible por vía oral y tiene un perfil de disolución similar al perfil de una formulación no anti-abuso del mismo medicamento. En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso tiene un perfil de disolución en el que la liberación del medicamento en disolución se completa en 45 minutos.

Además, la formulación anti-abuso es resistente a la extracción o inyección química, en la que un adicto extrae el ingrediente activo de una unidad de dosificación, a veces en un disolvente calentado, después ingiere o se inyecta la mezcla resultante. Por ejemplo, la combinación de la formulación con un disolvente da como resultado una mezcla que bloquea una jeringa, o no es inyectable de otro modo. En algunas realizaciones, la formulación forma un gel viscoso con un disolvente que dificulta la extracción con una jeringa o la expulsión desde una jeringa. En otras realizaciones, la cantidad de filtrado obtenido del intento de extracción es muy pequeña, proporcionando al adicto una cantidad insuficiente del ingrediente activo deseado.

Las propiedades físicas de la formulación anti-abuso disuaden a los adictos de triturar o cortar la formulación, y después inhalar el material triturado. Tras la trituración o una manipulación física similar, la formulación puede volverse pegajosa o tener un carácter ceroso que evita que se forme un polvo inhalable o esnifable, incluso en presencia de un potenciador del flujo tal como el talco o el cloruro de sodio.

Por consiguiente, la invención proporciona una formulación anti-abuso que tiene un medicamento, y al menos dos excipientes seleccionados de éster de PEG, poloxámero, polisacárido aniónico soluble en agua, y carboximetilcelulosa. En algunos aspectos, la formulación anti-abuso se caracteriza por tener al menos una de las propiedades seleccionadas del grupo que consiste en (a) tener un perfil de disolución en el que al menos el 80% del medicamento se libera en disolución en 45 minutos; (b) la fuerza máxima para expulsar la formulación anti-abuso a través de una aguja de calibre 26 es alrededor de un orden de magnitud mayor que la fuerza máxima para inyectar una formulación no anti-abuso a través de una aguja de calibre 26; (c) el área bajo la curva de fuerza frente a tiempo para expulsar la formulación anti-abuso a través de una aguja de calibre 26 es alrededor de 4 veces mayor que el área bajo la curva de fuerza frente a tiempo para expulsar una formulación no anti-abuso a través de una aguja de calibre 26, en la que la formulación no anti-abuso es una muestra filtrada; (d) la viscosidad de la formulación anti-abuso es alrededor de tres órdenes de magnitud mayor que una formulación no anti-abuso, en la que la formulación no anti-abuso es una muestra no filtrada; (e) una mezcla de la formulación anti-abuso y agua no es inyectable; (f) menos de 5% en peso de la formulación anti-abuso pasa a través de un tamiz de 1 mm después de triturar durante alrededor de 5 minutos; y (g) se extrae menos de 10% del medicamento con 10 ml de agua de una dosis unitaria de la formulación anti-abuso.

MOLIENDA

Moler o triturar implica la ruptura física de una unidad de dosificación, y se puede lograr mediante una variedad de métodos. La trituración se puede lograr mediante la fuerza en una unidad de dosificación mediante una superficie sólida; por ejemplo, puede estar involucrado el uso de un molinillo de café, un mortero y mano de almirez, o una cuchara y un cuenco. En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso se convierte en una pasta cuando se tritura.

En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso descrita resiste la formación de un polvo inhalable incluso cuando se tritura con un potenciador de flujo. Los ejemplos no limitantes de un potenciador de flujo incluyen talco y cloruro de sodio. En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso se convierte en una pasta cuando se tritura con un potenciador de flujo.

En algunas realizaciones, menos del 5% en peso, 4% en peso, 3% en peso, 2% en peso, 1% en peso, o 0,5% en peso de la formulación anti-abuso pasa a través de un tamiz de 1 mm después de triturar durante alrededor de 5 minutos.

En algunas realizaciones, menos del 5% en peso, 4% en peso, 3% en peso, 2% en peso, 1% en peso, o 0,5% en peso de la formulación anti-abuso pasa a través de un tamiz de 0,5 mm después de triturar durante alrededor de 5 minutos.

En algunas realizaciones, más del 95% en peso, 96% en peso, 97% en peso, 98% en peso, o 99% en peso de la formulación anti-abuso se retiene en un tamiz de 1 mm después de triturar durante alrededor de 5 minutos. En algunas realizaciones, más del 95% en peso, 96% en peso, 97% en peso, 98% en peso, o 99% en peso de la formulación anti­ abuso se retiene en un tamiz de 0,5 mm después de triturar durante alrededor de 5 minutos.

EXTRACCIÓN/INYECTABILIDAD

En algunas realizaciones, la combinación de la formulación anti-abuso y un disolvente da como resultado una mezcla difícil de filtrar. En algunas realizaciones, la combinación de la formulación anti-abuso y un disolvente no es inyectable debido a que forma un gel viscoso.

En algunas realizaciones, la formulación se combina con alrededor de 10 ml de disolvente, y menos del 50%, menos del 40%, menos del 30%, menos del 20%, o menos del 10% de la disolución resultante se extrae en una jeringa.

En algunas realizaciones, se extrae una dosis unitaria de la formulación con alrededor de 10 ml de disolvente y se recupera menos del 50%, menos del 40%, menos del 30%, menos del 20%, o menos del 10% del medicamento. En algunas de las realizaciones anteriores, una o más dosis unitarias de la formulación anti-abuso se extraen con 10 ml de disolvente.

En realizaciones particulares, el disolvente es agua o una disolución de etanol al 40%. El agua puede estar a temperatura ambiente, hirviendo, o puede tener una temperatura de 90-95°C.

En algunas de las realizaciones anteriores, la disolución se filtra mientras se introduce en la jeringa. Los ejemplos de filtros incluyen un filtro de 0,2 micrómetros, un filtro de rueda de 5,0 micrómetros, un taco de algodón, una punta de filtro de cigarrillo, un hisopo de algodón, un tampón, un material de tela, o cualquier material común disponible en un hogar que pueda usarse como un filtro.

La jeringa se puede conectar a una aguja de calibre 26, 23 o 18. Una aguja de calibre 26 es el tamaño preferido para los adictos, ya que es fácil de insertar y retirar, es más cómoda de usar, y da como resultado menos daño a la piel y los vasos sanguíneos. Las agujas de mayor calibre pueden no ser tan cómodas de usar, y pueden dañar la piel y los vasos sanguíneos, especialmente después de un uso repetido. En realizaciones específicas, la formulación anti-abuso se expulsa a través de una aguja de calibre 26.

En realizaciones específicas, se recupera menos del 10% de dextroanfetamina de la extracción de una dosis unitaria de la formulación anti-abuso con 10 ml de agua a temperatura ambiente. En realizaciones específicas, la extracción de una dosis unitaria de la formulación anti-abuso con 10 ml de agua caliente no se puede filtrar. En realizaciones específicas, se extrae menos del 15%, menos del 10% o menos del 5% de dextroanfetamina de una dosis unitaria de la formulación anti-abuso con 10 ml de agua. En realizaciones específicas, menos del 15%, menos del 10% o menos del 5% de dextroanfetamina se extrae y se filtra de una dosis unitaria de la formulación anti-abuso con 10 ml de agua.

En realizaciones específicas, se extrae menos del 5% o menos del 2,5% de dextroanfetamina de una dosis unitaria de la formulación anti-abuso con 5 ml de agua usando una aguja de calibre 26. En realizaciones específicas se extrae menos del 20% o menos del 15% de dextroanfetamina de una dosis unitaria de la formulación anti-abuso con 5 ml de agua usando una aguja de calibre 23. En realizaciones específicas se extrae menos del 30% o menos del 25% de dextroanfetamina de una dosis unitaria de la formulación anti-abuso con 5 ml de agua usando una aguja de calibre 20. En realizaciones específicas, menos del 50% de la dextroanfetamina se extrae de una dosis unitaria de la formulación anti-abuso con 5 ml de agua usando una aguja de calibre 18.

En realizaciones específicas, se extrae menos del 5% de dextroanfetamina de una dosis unitaria de la formulación anti-abuso con 5 ml de agua a 90-952C usando una aguja de calibre 26 o 23. En realizaciones específicas, se extrae menos del 20% de dextroanfetamina de una dosis unitaria de la formulación anti-abuso con 5 ml de agua a 90-95°C usando una aguja de calibre 20 o 18.

En realizaciones específicas, se extrae y filtra menos del 25% de dextroanfetamina de una dosis unitaria de la formulación anti-abuso con 5 ml de disolución de bicarbonato de sodio al 0,2%. En realizaciones específicas, una dosis unitaria de la formulación anti-abuso que comprende dextroanfetamina forma un gel no filtrable con 2 ml de disolución de bicarbonato de sodio al 0,2%. En realizaciones específicas, una dosis unitaria de la formulación anti-abuso que comprende dextroanfetamina forma un gel no filtrable con 5 ml de disolución de bicarbonato de sodio al 0,2%.

APLICACIÓN DE CALOR

En algunos casos, los adictos a una sustancia controlada la calientan e inyectan el líquido resultante. La inyección de la formulación anti-abuso derretida descrita en esta solicitud no tiene éxito porque el producto farmacéutico solidifica cuando se retira de una fuente de calor y se introduce en la aguja.

En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso tiene una temperatura de fusión por encima de 60°C. En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso tiene una temperatura de fusión de alrededor de 70°C.

DISOLUCIÓN

En los Ejemplos se pueden encontrar descripciones para investigar el perfil de disolución de formulaciones anti-abuso y comparadores, y datos del perfil de disolución.

En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso tiene un perfil de disolución en el que al menos alrededor de 93% del medicamento se libera en disolución en 45 minutos. En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso tiene un perfil de disolución en el que al menos alrededor de 80% del medicamento se libera en disolución en 20 minutos. En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso tiene un perfil de disolución en el que al menos alrededor de 80% del medicamento se libera en disolución en 10 minutos. En realizaciones particulares, la invención proporciona una formulación que contiene dextroanfetamina que tiene un perfil de disolución en el que al menos alrededor de 80% del medicamento se libera en disolución en 45 minutos.

VISCOSIDAD

Las medidas de viscosidad pueden usarse para caracterizar la formulación anti-abuso, y proporcionan datos comparativos valiosos con las formulaciones no anti-abuso. Tales descripciones de metodología y datos relacionados con formulaciones manipuladas se proporcionan en los Ejemplos. Una viscosidad más alta de las formulaciones manipuladas indica una mayor dificultad en la inyección, lo que hace más difícil que un adicto use la formulación. En algunas realizaciones, la viscosidad de la formulación anti-abuso es alrededor de tres órdenes de magnitud mayor que la de una formulación no anti-abuso. En algunas realizaciones, la viscosidad de la formulación anti-abuso es alrededor de dos órdenes de magnitud mayor que la de una formulación no anti-abuso. En algunas de las realizaciones anteriores, la viscosidad de la formulación no anti-abuso se mide a partir de una muestra no filtrada.

En algunas realizaciones, la viscosidad de la formulación anti-abuso es mayor que 6000 cP. En algunas realizaciones, la viscosidad de la formulación anti-abuso es mayor que 5000 cP. En algunas realizaciones, la viscosidad de la formulación anti-abuso es mayor que 4000 cP. En algunas realizaciones, la viscosidad de la formulación anti-abuso es mayor que 3000 cP.

INYECTABILIDAD

La fuerza máxima y el área bajo la curva de fuerza frente a tiempo para expulsar las formulaciones anti-abuso se pueden usar para caracterizar la formulación y proporcionar datos comparativos valiosos frente a una formulación no anti-abuso. Las descripciones de la metodología para comparar las fuerzas requeridas para expulsar formulaciones anti-abuso y los comparadores se describen en el Ejemplo 4. Los datos demuestran que se requiere una fuerza mayor para expulsar la formulación anti-abuso manipulada a través de una aguja de calibre 26 que aquella para el comparador filtrado manipulado a través del mismo tamaño de aguja. Esto respalda más una formulación anti-abuso con respecto a la inyectabilidad que una formulación no anti-abuso comparable.

En algunas realizaciones, la fuerza máxima promedio para expulsar la formulación anti-abuso a través de una aguja de calibre 26 es alrededor de 10 veces, 9 veces, 8 veces, 7 veces, 6 veces, 5 veces o 4 veces mayor que la fuerza máxima promedio para inyectar una formulación no anti-abuso a través de una aguja de calibre 26. En algunas realizaciones, la fuerza máxima promedio para expulsar la formulación anti-abuso a través de una aguja de calibre 26 es mayor que 40 N, 35 N, 30 N, 25 N o 20 N.

En algunas realizaciones, el área promedio bajo la curva de fuerza frente a tiempo para expulsar la formulación anti­ abuso a través de una aguja de calibre 26 es 4 veces, 3 veces o 2 veces mayor que el área promedio bajo la curva de fuerza frente a tiempo para expulsar una formulación no anti-abuso a través de una aguja de calibre 26. En algunas realizaciones, el área promedio bajo la curva de fuerza frente a tiempo es mayor que 250 Ns, 200 Ns, 150 Ns o 100 Ns.

FORMULACIONES ESPECÍFICAS

En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso comprende al menos dos excipientes seleccionados de Kollisolv P124, Kolliphor EL, Kolliphor RH40, Tween 20, Gelucire 48/16, Gelucire 44/14, aceite de maíz superrefinado, Aerosil 200, Luxura, Xantural 75, Kelcogel CGHA, CMC 7H3SF, Methocel A4CP, Gelatin Type B 220 Bloom, y PEG6000. La formulación anti-abuso comprende un medicamento, éster de PEG, poloxámero, y polisacárido aniónico soluble en agua. El éster de PEG es estearato de polioxilo; el poloxámero es poloxámero 124; y el polisacárido aniónico soluble en agua es goma gellan. La relación en peso de poloxámero:polisacárido:éster de PEG es alrededor de 40:30:30. En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso comprende medicamento, éster de PEG, y polisacárido aniónico soluble en agua. El éster de PEG es estearato de polioxilo; y el polisacárido aniónico soluble en agua es goma gellan. En realizaciones específicas adicionales, la relación en peso de éster de PEG:polisacárido aniónico soluble en agua es alrededor de 70:30.

En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso comprende un medicamento, Kollisolv P124, Kelcogel CGHA y Gelucire 48/16. En tales realizaciones, la relación en peso de Kollisolv P124, Kelcogel CGHA y Gelucire 48/16 es de alrededor de 40:30:30.

En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso comprende un medicamento, Gelucire 48/16 y Kelcogel CGHA. En otras realizaciones específicas, la relación en peso de Gelucire 48/16 y Kelcogel CGHA es alrededor de 70:30. En cualquiera de las realizaciones anteriores, el medicamento es una sustancia controlada. La sustancia controlada puede dirigirse contra el sistema nervioso central y/o puede usarse para tratar trastornos psiquiátricos. La sustancia controlada es una anfetamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Más preferiblemente, el medicamento es dextroanfetamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

El uso la expresión "alrededor de" incluye y describe el valor o parámetro per se. Por ejemplo, "alrededor de x" incluye y describe "x" per se. En algunas realizaciones, la expresión "alrededor de", cuando se usa en asociación con una medida, o se usa para modificar un valor, una unidad, una constante, o un intervalo de valores, se refiere a variaciones de /- 5% o /- 10%.

"Anfetamina", como se usa aquí, tiene la fórmula:

"Dextroanfetamina", como se usa aquí, es el enantiómero S de la anfetamina, y tiene la fórmula:

En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso comprende uno o más medicamentos seleccionados del grupo que consiste en sacarato de dextroanfetamina, aspartato de anfetamina, sulfato de dextroanfetamina, y sulfato de anfetamina. En algunas realizaciones, la formulación anti-abuso comprende dos medicamentos seleccionados del grupo que consiste en sacarato de dextroanfetamina, aspartato de anfetamina, sulfato de dextroanfetamina, y sulfato de anfetamina. En algunas realizaciones, el medicamento es sulfato de dextroanfetamina.

En realizaciones preferidas, la formulación anti-abuso incluye un medicamento, un poloxámero, un polisacárido aniónico soluble en agua, y un éster de PEG. El medicamento es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Alternativamente, el medicamento es el enantiómero S de anfetamina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como dextroanfetamina. La dosis unitaria del medicamento en la formulación es de 10 mg a 50 mg. La formulación anti-abuso está en forma de cápsula. La cápsula es, por ejemplo, gelatina. El poloxámero es poloxámero 124. El polisacárido aniónico soluble en agua es goma gellan. El éster de PEG es estearato de polioxilo. La relación en peso de poloxámero:polisacárido aniónico soluble en agua:éster de PEG es alrededor de 40:30:30. La formulación anti-abuso puede incluir 33-43% en peso de poloxámero; 24-32% en peso de polisacárido aniónico soluble en agua; y 24-32% en peso de éster de PEG. La relación en peso de poloxámero 124:goma gellan:estearato de polioxilo es alrededor de 40:30:30. El poloxámero puede ser Kollisolv P124, el polisacárido aniónico soluble en agua puede ser Kelcogel CGHA, y el éster de PEG puede ser Gelucire 48/16.

Las formulaciones incluyen

o el enantiómero S (dextroanfetamina), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como medicamento, poloxámero 124, goma gellan, y estearato de polioxilo, en la que la relación en peso de poloxámero 124:goma gellan:estearato de polioxilo es alrededor de 40:30:30. En algunas realizaciones, el poloxámero 124 es Kollisolv P124, la goma gellan es Kelcogel CGHA, y el estearato de polioxilo es Gelucire 48/16.

OTRAS REALIZACIONES

Si bien la invención se ha descrito junto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ayudar adicionalmente a comprender las realizaciones descritas en la solicitud, y presuponen una comprensión de los métodos convencionales bien conocidos por aquellas personas con conocimientos normales en la técnica a la que pertenecen los ejemplos. Los materiales y condiciones particulares descritos a continuación están destinados a ejemplificar aspectos particulares de las realizaciones descritas aquí, y no deben interpretarse como una limitación del alcance razonable de las mismas.

EJEMPLO 1: PROTOTIPOS 1-10

Los ejemplos describen aquí diez formulaciones anti-abuso de liberación inmediata de sulfato de dextroanfetamina.

Materiales y equipo

Excipientes y sustancia farmacéutica

El excipiente y el nombre del fabricante utilizados en estos estudios se detallan en la Tabla 1.

Tabla 1. D ll l l r x i i n n i f rm i iliz n l r r f rmulación.

Cubiertas de cápsulas

Las cubiertas de las cápsulas utilizadas para la compatibilidad de las cubiertas de las cápsulas se detallan en la Tabla 2.

Tabla 2. Detalles del lote para las cápsulas utilizadas en el trabajo de compatibilidad de las cubiertas de las cápsulas.

Materiales de bandeo

La materia prima y el nombre del fabricante utilizados en estos estudios se detallan en la Tabla 3.

Tabla 3. D ll l l r m n n i l i n n .

Métodos

Preparación de mezclas a granel

Se prepararon formulaciones prototipo en una escala de 30 g con 5,455% p/p de API (para una dosis diana de 30 mg por cápsula). Las relaciones de los excipientes se describen en la Tabla 4. Kolliphor RH40 se calentó en un horno a 50°C antes de su distribución. Los prototipos 1,2, 6, 7, 9 y 10 se mezclaron y se llenaron a temperatura ambiente. Los prototipos 3, 4 y 5 se calentaron entre 45 y 55°C para fundir el PEG y Gelucire antes del mezclamiento y el llenado. El prototipo 8 se mezcló y se llenó a 75-85°C. Los excipientes se combinaron mediante mezcla en vórtice antes de dispensar el API. Después de la dispensación de API, todos los prototipos se mezclaron brevemente en vórtice nuevamente para humedecer el API. Las mezclas a granel de los prototipos se mezclaron después con alto cizallamiento durante 1 minuto usando un mezclador Silverson.

Tabla 4. Relación de exci ientes en las diez formulaciones rototi o.

Los prototipos 9 y 10 se ajustaron con la adición de Tween 20 o aceite de maíz, respectivamente, para mejorar la manejabilidad y el llenado. Esto dio como resultado cápsulas subpotentes.

Llenado y bandeado de las cápsulas

Las mezclas a granel se desgasificaron en una cámara de vacío antes del llenado. Los prototipos termoplásticos se desgasificaron después de calentarlos en un horno con ventilador. Las mezclas a granel se llenaron con jeringa en cápsulas de gelatina y de HPMC a un peso diana de 550 mg (± 7,5%). Los materiales termoplásticos se mantuvieron calientes usando un baño de agua durante todo el llenado. Las cápsulas llenas se bandearon usando la disolución de bandeo apropiada (gelatina o HPMC), y se dejaron secar en bandejas durante la noche.

Estudio de compatibilidad de las cubiertas de las cápsulas

Después del secado de la banda, las cápsulas se extendieron sobre papel testigo y se sometieron a un ensayo de vacío durante 20 min a -22,5"Hg. Se retiraron del lote todas las cápsulas que se encontraron con fugas, y se examinó el resto en busca de signos de fragilidad o agrietamiento. Después de proporcionar las cápsulas al Desarrollo Analítico, las cápsulas restantes de cada lote se colocaron en frascos de vidrio ámbar, se sellaron con película de parafina, y se incubaron en una cabina de estabilidad a 402C/75% HR durante dos semanas. Después de este tiempo, las cápsulas se equilibraron a temperatura ambiente, y después se examinaron en busca de signos de fragilidad.

Disolución

Los ensayos de disolución preliminares se llevaron a cabo en los Prototipos 1-10 en el Aparato III de la USP (Tabla 5). Los prototipos 1 y 4 se ensayaron por triplicado. El resto se analizó por duplicado o individualmente. Se inyectaron muestras de 2 ml en el sistema sin preparación adicional de la muestra. Las condiciones de HPLC para el análisis de disolución implican una columna Agilent Eclipse XDB-C18 de 4,6 mm x 250 mm (5 pm), un caudal de 1,5 ml/min, una temperatura de columna de 40°C, un volumen de inyección de 100 pl, detección UV a 210 nm, muestreo automático a temperatura ambiente, y una fase móvil de 1,1 g de 1-heptanosulfonato de sodio en 575:25:400 Agua:Ácido acético:Metanol a pH 3,3.

Tabla 5. Método de disolución utilizando el a arato III de la USP.

Viscosidad

Las evaluaciones de la viscosidad se llevaron a cabo en un Brookfield DV-III ultra que funciona con Rheocalc v3.3 Build 49.0 (Brookfield Labs, 1999) un husillo CP-52. El instrumento se calibró a 25°C con un patrón de viscosidad de ~ 5000 cP (RRM5907, lote 110514, Brookfield, caducidad 10 mayo 16). Antes de cada medida, se estableció una rampa adecuada de rotaciones por minuto (rpm). Debido a problemas analíticos relacionados con viscosidades muy altas, las muestras se analizaron a 50°C, excepto 1003/057/08, que se analizó a 80°C.

Resultados y discusión

Preparación de mezclas a granel

Las cantidades teóricas, las cantidades reales dispensadas, las relaciones reales de excipientes, y las dosis de cápsulas posteriores se detallan en la Tabla 6 a la Tabla 15 a continuación. Después de la preparación, cada una de las mezclas a granel se mezcló con alto cizallamiento durante 1 minuto. Las temperaturas antes y después del alto cizallamiento se registraron y detallaron en la Tabla 16. En la etapa de preparación de la mezcla a granel, se encontró que los Prototipos 9 y 10 eran demasiado viscosos para ser mezclados con alto cizallamiento de manera efectiva, por lo que se añadieron alícuotas adicionales de Tween 20 y aceite de maíz, respectivamente, hasta que se obtuvo una mezcla procesable. Tenga en cuenta que la cantidad de API no se ajustó en este punto (22,3 y 22,9 mg por cápsula, respectivamente). También se encontró que el Prototipo 4 tenía una viscosidad muy alta en este punto; sin embargo, aún podía mezclarse sin problemas y llenarse con una jeringa, y por lo tanto la mezcla no se ajustó.

Tabla 6. Com onentes teóricos reales del rototi o 1.

Tabla 7. Com onentes teóricos reales del rototi o 2.

T l . m n n ri r l l r i .

Tabla 9. Com onentes teóricos reales del rototi o 4.

Tabla 10. Com onentes teóricos reales del rototi o 5.

Tabla 11. Componentes teóricos y reales del prototipo 6.

Kolliphor EL:Xantural 7560:40

Peso

% (p/p) Cantidad (g) ID del Relación real de Potencia Dosis por Teórico Teórica dispensado

real(g) balance excipientes (% p/p) cápsula (% p/p) (mg)

Tabla 12. Com onentes teóricos reales del rototi o 7.

Tabla 13. Com onentes teóricos reales del rototi o 8.

Tabla 14. Componentes teóricos y reales del prototipo 9*.

Tween 20:Aerosil:Kelcogel (58:2:40

Peso Relación real de Dosis por % (p/p) Cantidad (g) ID del Potencia

Teórico Teórica dispensado balance excipientes (% cápsula real(g) (% p/p)

p/p (mg)

Nota: Nota: Se añadió un portador adicional debido a problemas de procesamiento. Tenga en

cuenta la potencia del API del 4,1% y la posterior dosis nominal reducida de 21,7 mg*

T l 1. m n n ri r l l r i 1*.

Tabla 16. T m r r l iz ll mi n

Llenado y bandeado de las cápsulas

La naturaleza altamente viscosa de las ADF (y la presencia de tensioactivos) puede dar como resultados retos durante la desgasificación, particularmente en equipos a escala de banco en los que la agitación, el calentamiento y la desgasificación no se pueden realizar en paralelo. A gran escala, este problema es menos significativo en recipientes de mezcla con camisa, que se pueden agitar aplicando vacío y temperatura regulada. Las formulaciones 1,4 y 7 fueron particularmente desafiantes debido a su alta viscosidad. Se recomienda que se utilicen de aquí en adelante recipientes de mezclamiento grandes (con respecto a la escala de la mezcla a granel), a fin de permitir un amplio espacio de cabeza para que las burbujas se expandan y estallen libremente durante la desgasificación.

Las formulaciones se cargaron en cápsulas de gelatina y HPMC de tamaño 0 a mano usando jeringas hasta un peso diana de 550 mg (± 7,5%). Fue un reto, aunque posible, introducir todas las formulaciones con esta técnica. Los prototipos 1 y 7 demostraron ser más desafiantes, y se esperaba que no se introdujeran bien en la máquina semiautomática de llenado de cápsulas de Hibar sin modificaciones. Sin embargo, el prototipo 4 se ablanda térmicamente y, aunque fue un reto introducirlo a mano, puede ser más fácil de manipular en una tolva calentada. Después del llenado, las cápsulas se colocaron bandearon con una disolución de bandeo de gelatina usando una máquina de bandeo Qualiseal semiautomática a escala de banco, y se dejaron curar en condiciones a temperatura ambientes de laboratorio durante la noche.

Disolución

Los prototipos 1-10 se sometieron al aparato de disolución y después se analizaron por HPLC en la marca de 45 minutos. La Tabla 18 resume los resultados de la disolución inicial a los 45 minutos.

Aunque las muestras del prototipo 1 parecían disueltas visualmente en 45 minutos, se produjeron desafíos durante el análisis de HPLC de estas muestras (bloqueos de la columna después de algunas inyecciones). Se investigó un tratamiento de muestra simple de centrifugar los viales de muestra de HPLC seguido de la reinyección a una altura de aguja más alta, pero nuevamente, la columna de HPLC se bloqueó rápidamente y no se pudo adquirir el conjunto de datos completo. Sería necesario un mayor desarrollo del método de HPLC si se llevara adelante este prototipo. Para el prototipo 2, se logró una liberación del 99,5% después de 45 min.

A pesar de que quedaba residuo en los cilindros para el prototipo 3, la liberación del 100,4% se midió a los 45 min. Se observó una cantidad significativa de espuma para el prototipo 4, que se derramó en exceso del aparato de disolución, y por lo tanto no se informaron datos cuantitativos. De nuevo, se requeriría un mayor desarrollo del método para estas cápsulas si se escoge el prototipo para la progresión, y se requeriría la adición de un agente antiespumante. Para el prototipo 5, quedó una cantidad significativa de residuo al final del ensayo de disolución, y se midió la baja liberación (31,3% y 25,9%) después de 45 min.

El prototipo 6 tuvo baja liberación a los 45 min (59,0% y 65,5%), pero quedó algo de residuo al final del ensayo. Se prevé que reducir la concentración de Xantural 75 en la formulación puede reducir la persistencia del residuo y mejorar la liberación en el futuro.

El prototipo 7 parecía no haberse disuelto completamente, quedando un residuo similar a un gel, pero se midió una liberación del 94,6% a los 45 min.

Se midió la mala disolución del prototipo 8 después de 45 min (20,3, 28,9), quedando un tapón en forma de cápsula al final del ensayo.

Finalmente, los prototipos 9 y 10 fueron subpotentes debido a la adición de excipientes portadores adicionales durante la composición. Al ajustar esto, se midió una liberación del 107,0% y 101,4% para los prototipos 9 y 10, respectivamente.

Tabla 18. Resultados de disolución iniciales ara formulaciones rototi o en cubiertas de elatina.

Viscosidad

Se intentaron medidas preliminares de viscosidad para las diez formulaciones prototipo. El ensayo de viscosidad de las formulaciones se llevó a cabo a 50°C en lugar de 25°C debido a la naturaleza muy viscosa de las muestras. El prototipo 8 se examinó a 80°C debido a la presencia de PEG6000.

En general, se encontró que los prototipos mostraban propiedades de adelgazamiento por cizallamiento (la viscosidad se reduce al aumentar el cizallamiento aplicado), que es típico de las ADF. El prototipo 1 mostró una viscosidad muy alta en comparación con el resto de las muestras que se analizaron, y solo pudo examinarse en un intervalo muy pequeño de velocidades bajas (Tabla 19). Los prototipos 2 y 3 mostraron viscosidades en un orden de magnitud similar entre sí, a lo largo de una rampa de velocidad similar (Tabla 20 y 21). Los prototipos 8 y 9 tenían viscosidades similares a 2 y 3 en el extremo superior de la rampa de velocidad (Tabla 23 y 24), pero con una viscosidad mayor que 2 y 3 a bajas rpm, lo que sugiere una mayor viscosidad en reposo, con un mayor grado de adelgazamiento tras la aplicación de cizallamiento. La viscosidad del prototipo 6 se mantuvo por encima de 2, 3, 6 y 9 durante la rampa de velocidad (Tabla 22).

Los prototipos 4 y 7 resultaron difíciles de analizar, y no se pudo establecer un método adecuado con el pequeño volumen de muestra disponible. El prototipo 4 era granulado, con propiedades de baja cohesión, lo que significa que perdió sus características de fluido fácilmente en los intentos de análisis. El prototipo 7 era muy excesivamente viscoso, y se prevé que esto debería resolverse mediante la modificación de las relaciones de excipientes en la siguiente ronda de desarrollo. Después del llenado de la cápsula quedó una cantidad insuficiente de prototipo 5 para llevar a cabo la evaluación de la viscosidad de este prototipo. Finalmente, el prototipo 10 resultó difícil de analizar. Se necesitaría un desarrollo del método más extenso y un tamaño de muestra más grande para obtener datos reológicos útiles sobre el prototipo 10.

Tabla 19. Resultados de la reolo ía de la ram a de velocidad del rototi o 1.

Tabla 20. R l l r l í l r m v l i l r i 2.

Tabla 21. Resultados de la reolo ía de la ram a de velocidad del rototi o 3.

Tabla 22. Resultados de la reolo ía de la ram a de velocidad del rototi o 6.

Tabla 23. Resultados de la reolo ía de la ram a de velocidad del rototi o 8.

Tabla 24. R l l r l í l rm vl i l r i .

Tabla 25. Resultados de la reolo ía de la ram a de velocidad del rototi o 10.

Sumario

Tras la recopilación y el examen de los resultados anteriores, se seleccionaron las formulaciones prototipo 2, 3, 6, 7 y 10 para la progresión a la siguiente ronda de desarrollo. Esta decisión se tomó tras la revisión de los primeros resultados de la disolución y también la facilidad de manipulación durante el mezclamiento, desgasificación y llenado.

Además, se intentó mantener el alcance de los agentes gelificantes lo más amplio posible dentro de este número reducido de prototipos líder. Por esta razón, se incluyó el prototipo 6 ya que permitió la inclusión del modificador de viscosidad Xantural 75 (que no estaba presente en los prototipos 2, 3, 7 o 10) en la siguiente ronda de optimización. Al seleccionar el Prototipo 9, que tenía un perfil de disolución más favorable en esta etapa, se habría utilizado Kelcogel, que ya estaba presente en el Prototipo 3, y se había seleccionado para la progresión. Se anticipó que había margen para reducir la concentración de modificador de viscosidad en el Prototipo 6 con el fin de obtener el perfil de liberación deseado, manteniendo al mismo tiempo una alta viscosidad y características anti-abuso.

Se recomienda que las relaciones de excipientes en el prototipo 7 se ajusten para reducir el porcentaje de modificador de viscosidad (CMC 7H3SF) en la formulación. Aunque la liberación de este prototipo no fue tan favorable como algunos de los otros, la viscosidad muy alta sugiere que hay margen para reducir la concentración de CMC 7H3SF, lo que también se esperaría que diera como resultado un perfil de disolución más favorable.

EJEMPLO 2: PROTOTIPOS 2, 3, 6, 7 Y 10

Este ejemplo demuestra la optimización y ensayo de cinco prototipos principales 2, 3, 6, 7 y 10.

Los prototipos 2, 3, 6, 7 y 10 se prepararon a mayor escala (100 g, 50 g y 30 g) para permitir una mejor apreciación de cómo se manipula y se llena la formulación. Estas formulaciones prototipo se han sometido a ensayos de disolución y a extracción en 3 ml de EtOH al 40% (para simular la preparación en un pequeño volumen para inyección), y a una evaluación inicial de la extractabilidad del disolvente (relacionada con el comportamiento anti-abuso). Los resultados de estas evaluaciones se usaron después para optimizar las formulaciones ajustando las relaciones de excipientes y/o sustituyendo excipientes para lograr los perfiles deseados de disolución y anti-abuso.

A partir de los resultados de estos ensayos, una ronda líder de cada prototipo se sometió a una breve etapa de ensayos anti-abuso. Según los resultados de estos ensayos, junto con las observaciones de las formulaciones y su manipulabilidad/procesabilidad, el Prototipo 2 (ronda 3), el Prototipo 3 (ronda 1) y el Prototipo 7 (ronda 1) han demostrado características superiores de disolución y ADF.

Los prototipos 6 y 10 se excluyeron del desarrollo posterior en esta etapa. El prototipo 6 no logró la disolución completa en 45 minutos en ninguna ronda de desarrollo, y el líder (Ronda 3) fue significativamente inyectable con jeringa/extraíble en agua a temperatura ambiente. Mejorar la disolución en esta formulación probablemente daría como resultado la pérdida de las características restantes de ADF a menos que se llevara a cabo una reformulación extensa. A pesar de la prometedora disolución, el Prototipo 10 resultó difícil de manipular. Se observó que se separaba al reposar, y el más favorable (Ronda 3) fue inyectable con jeringa/extraíble ampliamente en agua caliente y a temperatura ambiente. Los intentos de mejorar la capacidad de manipulabilidad reduciendo el contenido de modificador de viscosidad probablemente daría como resultado un mayor potencial de extracción.

Materiales y equipo

Materias primas

El número de materia prima (RRM), el número de lote del fabricante, el fabricante, y la fecha de caducidad de los materiales utilizados en estos estudios se detallan en la Tabla 28.

Tabla 26. D ll l l r x i i n n i f rm i r n i .

Métodos

Preparación de mezclas a granel

Durante la fase de optimización se prepararon tres rondas de prototipos 2, 3, 6, 7 y 10. Véase la Tabla 27 para conocer las relaciones de excipientes para cada ronda de optimización. Los excipientes se dispensaron en frascos de vidrio ámbar etiquetados, y se mezclaron con alto cizallamiento hasta que fueron visualmente homogéneos. Se registró la temperatura antes y después del mezclamiento de alto cizallamiento para cada formulación, junto con el tiempo de mezclamiento. El Gelucire 48/16 se dispensó como un sólido a temperatura ambiente (peletizado), y se dejó fundir en un horno a 60°C antes de mezclarlo. Una vez homogéneas, las mezclas se desgasificaron en una cámara de vacío antes de llenar las cápsulas.

Tabla 27. R l i n x i i n iliz n l r n 12 r l in r i .

Llenado y bandeo de las cápsulas

Se introdujeron mezclas a granel en cubiertas de cápsulas con un peso de llenado diana de 550 mg (± 7,5%) con una dosis diana de 30 mg de sulfato de dextroanfetamina. Las formulaciones de la ronda 1 se prepararon a una escala de 100 g y se llenaron usando la máquina de llenado de cápsulas semiautomática Hibar. Las formulaciones de la ronda 1 se introdujeron la mitad en cápsulas gelatina y la mitad en cápsulas de HPMC.

Las formulaciones de las rondas dos y tres se introdujeron exclusivamente en cubiertas de cápsulas de gelatina. Las formulaciones de la ronda 2 se prepararon a una escala de 30 g, y las formulaciones de la ronda 3 a una escala de 50 g. Las formulaciones de las rondas 2 y 3 se introdujeron manualmente en cápsulas, utilizando un cuerpo de jeringa sin aguja. Inicialmente, no se llevó a cabo una tercera ronda del prototipo 2; sin embargo, esto se realizó más tarde tras la revisión de los datos disponibles.

Durante este estudio se utilizaron múltiples disoluciones de bandeo de gelatina y disoluciones de bandeo de HPMC, preparadas según SOP-MAN-0513. Se usaron para aplicar una banda a la unión tapa/cuerpo de las cápsulas llenas usando una máquina de bandeo Qualiseal de mesa, y se dejaron curar durante la noche. Después del secado de la banda, las cápsulas se extendieron sobre papel testigo y se sometieron a ensayos de vacío durante 20 min a <-7,4 "Hg. Todas las cápsulas que se encontraron con fugas se retiraron del lote. En todos los casos de fugas, esto fue el resultado de un fallo en la formación en el bandeo resultante de la contaminación de la formulación en el exterior del cuerpo de la cápsula durante el llenado a mano, y no era una función de la propia formulación.

Disolución

La disolución se llevó a cabo en todas las formulaciones prototipo de cada ronda, usando un baño de disolución del Aparato III de la USP (n=6). Las condiciones de disolución utilizadas se describen en la Tabla 28, y los reactivos analíticos utilizados se describen en la Tabla 29. La fase móvil se preparó disolviendo 1,1 g de 1-heptanosulfonato de sodio en 575 ml de agua UHQ. Se añadieron 25 ml de ácido acético glacial diluido (preparado diluyendo 14 ml de ácido acético en 100 ml de agua UHQ) y 400 ml de metanol, y se ajustó el pH a pH 3,3 ± 0,1 usando ácido acético glacial. El estándar de trabajo API se preparó disolviendo 8 mg de sulfato de dextroanfetamina en 150 ml de medio de disolución y sonicando durante 10 min antes de completar hasta 250 ml.

Tabla 28. Condiciones de disolución

Tabla 29. R iv iliz r l i l i n

Extracción

Se llevó a cabo una breve evaluación de la extracción en una cápsula de cada lote. La cápsula se trituró usando un mortero y mano de almirez, y después se molió con 2 ml de EtOH al 40% a temperatura ambiente durante 5 minutos. El material resultante se transfirió a un vial de centelleo, y se usó 1 ml adicional de disolvente (3 ml en total) para enjuagar el mortero y la mano de almirez en el vial. Este se agitó a temperatura ambiente durante 120 minutos en una mesa de agitación a temperatura ambiente antes de hacerlo pasar a través de un filtro de jeringa de 0,45 pm. Cualquier filtrado producido se recogió y se hizo pasar a desarrollo analítico para la cuantificación de API por HPLC.

Para la preparación de la muestra, se añadieron 15 ml de diluyente y se agitó a consciencia manualmente antes de filtrar a través de un filtro de jeringa de 0,45 pm. A continuación, se llevaron a volumen 3 ml del filtrado resultante en un matraz aforado de 25 ml con diluyente.

Para el análisis por HPLC, se preparó la fase móvil A disolviendo 5 ml de ácido trifluoroacético en 900 ml de agua antes de ajustar a pH de 2,2 (± 0,1) con hidróxido de amonio. Después, se añadió acetonitrilo (100 ml), y se mezcló. Se dejó que la disolución se equilibrara a temperatura ambiente antes de su uso. Las condiciones de HPLC se detallan en la Tabla 30, y el método de gradiente de HPLC utilizado se detalla en la Tabla 31. Finalmente, los reactivos utilizados se detallan en la Tabla 32.

Tabla 30. n i i n HPL iliz r l n x r i n

Tabla 31. Gradiente de HPLC ara análisis de muestras de extracción.

Tabla 32. R iv iliz r l n li i m r x r i n

Cribado corto de ADF

El cribado de ADF incluyó evaluar (1) la capacidad de los prototipos para ser manipulados físicamente en una forma adecuada para la insuflación, (2) la cantidad de API extraída químicamente, (3) el volumen inyectable, y (4) el volumen de dilución para la inyectabilidad. Los criterios de aceptación para el ensayo se describen en la Tabla 33.

Tabla 33. ri ri i n r l ri r ADF.

Inyectabilidad Para los ensayos de inyectabilidad, en los que la muestra no podía introducirse en la jeringa con un filtro de lana de algodón, se utilizó un filtro de cigarrillo para la segunda preparación. Si el filtro de cigarrillo no tuvo éxito, no se utilizó ningún filtro, y se intentó extraer la muestra en el cilindro de la jeringa en ausencia de un filtro o aguja, antes de colocar una aguja e intentar expulsar el contenido en un matraz aforado para su análisis. El análisis por HPLc se llevó a cabo según el método de extracción detallado anteriormente.

Manipulación física. Se prepararon muestras para insuflación. Las cápsulas se congelaron en un congelador doméstico, y después se trituraron en un molinillo de café doméstico antes de intentar pasar el material triturado a través de un tamiz (106 pm) por gravedad y pesar el material que lo atravesó.

Evaluación de la compatibilidad de la cubierta de la cápsula con cubiertas de gelatina y de HPMC

Se empaquetaron veinte cápsulas de cada uno de los lotes de la primera ronda en frascos de vidrio ámbar, y se sellaron con parafilm. Estos frascos se colocaron después en una cabina de estabilidad (40°C/75% de HR) durante dos semanas. Después del período de almacenamiento requerido, las cápsulas se retiraron y se examinaron visualmente en busca de signos de incompatibilidad grave.

Resultados

Preparación de mezclas a granel, llenado de cápsulas y bandeo de cápsulas

Los detalles de las cantidades dispensadas para la primera ronda de prototipos se describen en la Tabla 34 a la Tabla 38. Tras la revisión de los datos de disolución y extracción inicial, estos se ajustaron para la segunda y tercera rondas de preparación (véanse Tabla 39 a Tabla 43 para la Ronda 2; véanse la Tabla 44 a la Tabla 48 para la Ronda 3). La relación planificada original se ha detallado en la primera línea de cada tabla, con la relación de excipientes real incluida en la última columna para tener en cuenta los ajustes que tuvieron que realizarse durante la preparación para la manipulabilidad. Las temperaturas de las mezclas antes y después del alto cizallamiento, cuando están disponibles, se registran en la Tabla 49.

Después del bandeo curado, todas las cápsulas se sometieron a un ensayo de vacío para eliminar cualquier cápsula con fugas. Se examinaron todas las cápsulas con fugas, y se encontró que las fugas eran el resultado de una mala adherencia de la banda, debido a la contaminación del exterior de la cubierta de la cápsula con la formulación. Esto es común en las fabricaciones a escala técnica, debido al nivel de manipulación manual requerido en esta escala. Todos los prototipos de la ronda 1 se sometieron a un examen físico, y no se observaron signos de fragilidad de la cápsula a t=0.

Tabla 34. Cantidades dis ensadas ara el Prototi o 2 Ronda 1

Tabla 35. Cantidades dis ensadas ara el Prototi o 3 Ronda 1

Tabla 36. Cantidades dis ensadas ara el Prototi o 6 Ronda 1

Tabla 37. ni i n r l Pr i 7 R n 1

Tabla 38. Cantidades dis ensadas ara el Prototi o 10 Ronda 1

Tabla 39. Cantidades dis ensadas ara el Prototi o 2 Ronda 2

Tabla 40. Cantidades dis ensadas ara el Prototi o 3 Ronda 2

Tabla 41. Cantidades dis ensadas ara el Prototi o 6 Ronda 2

Tabla 42. Cantidades dis ensadas ara el Prototi o 7 Ronda 2

Tabla 43. Cantidades dis ensadas ara el Prototi o 10 Ronda 2

Tabla 44. Cantidades dis ensadas ara el Prototi o 2 Ronda 3

Tabla 45. Cantidades dis ensadas ara el Prototi o 3 Ronda 3

Tabla 46. ni i n r l Pr i R n

Tabla 47. ni i n r l Pr i 7 R n

Tabla 48. Cantidades dis ensadas ara el Prototi o 10 Ronda 3

Tabla 49. Temperaturas antes y después de la mezcla de alto cizallamiento, y duración del alto cizallamiento, cuando se re istraron.

Evaluación de la compatibilidad de la cubierta de la cápsula con cubiertas de gelatina y de HPMC

Después del almacenamiento durante dos semanas en frascos de vidrio a 40°C/75% de HR, las cápsulas de gelatina y de HPMC de la Ronda 1 se retiraron y se examinaron en busca de signos de incompatibilidad grave. Se observó una pequeña fuga en el Prototipo 6 (gelatina); sin embargo, en el examen se encontró que esto era debido a una burbuja en la banda de gelatina, más que a una incompatibilidad. Todas las demás cápsulas fueron viables y no hubo signos de incompatibilidad ni en la gelatina ni en la HPMC. Esta evaluación se incluyó en esta etapa, ya que se habían encontrado cápsulas quebradizas en el primer estudio de compatibilidad de la cubierta de la cápsula. En el momento de esa investigación, se anticipó que esto era el resultado de una gran desviación de la humedad en el laboratorio de desarrollo durante el secado de la banda. Los resultados del último estudio confirman que no hay signos de incompatibilidad entre estas formulaciones y las cubiertas de gelatina o de HPMC.

Resultados de los ensayos de optimización y discusión

Disolución

Los perfiles de disolución se obtuvieron usando un baño de disolución del Aparato III de la USP, y se muestran en Fig.

1 a 5. El perfil de disolución equivalente para el comparador (comprimido Barr 10 mg IR) se ha incluido a título informativo. Para obtener una dosis apropiada, se colocaron tres comprimidos en una cubierta de gelatina (no bandeada) para representar una forma de dosificación de 30 mg.

Para el Prototipo 2, todas las rondas lograron una liberación completa en 45 min, con un perfil de liberación más gradual para la tercera ronda, después de la adición de Gelucire 48/16, un excipiente termoplástico que produjo un tapón que se erosionó más lentamente en el baño de disolución, como se muestra en Fig. 1.

Para el Prototipo 3, no hubo una diferencia significativa entre los perfiles de disolución de la primera a la segunda ronda, después de una ligera reducción en el contenido de Kelcogel (92,9% de liberación véase 91,5%, Fig. 2). La sustitución de una porción del excipiente portador Gelucire 48/16 por Miglyol 812 dio como resultado una ligera reducción en la liberación (83,9%).

Para el Prototipo 6, la tercera ronda de disolución fue más favorable, con un 86,2% de liberación después de 45 min, en comparación con el 56,8% y el 56,2% de las rondas anteriores, véase Fig.3. Se logró una disolución más favorable reduciendo el contenido de Xantural (goma de xantano) para Miglyol 812N (un triglicérido de cadena media); sin embargo, la disolución a los 45 min fue aún significativamente menor que la del comparador, en estas condiciones, y se requeriría una mayor optimización de la formulación en este prototipo.

Para el prototipo 7, solo se lograron 79,5%, 82,6% y 74,4% de liberación en 45 min para las Rondas 1, 2 y 3, respectivamente, véase la Fig. 4.

Finalmente, un ajuste del Prototipo 10 proporcionó una mejora en la disolución del 90,4% en la Ronda 1 al 105,5% en la Ronda 2, y al 102,5% en la Ronda 3. (Fig.5). En la segunda ronda, esto se logró reduciendo el contenido de aceite de maíz de (un triglicérido de cadena larga) y Methocel, y sustituyendo Kolliphor EL por Kolliphor RH40 en un porcentaje mayor (véase la Tabla 27 para detalles). En la tercera ronda, se añadió Aerosil 200 en un intento de prevenir la sedimentación en la formulación, pero esto dio como resultado problemas de manipulación, y se añadió aceite de maíz adicional durante el procesamiento. No se logró una viscosidad de formulación adecuada mientras se mantenía una suspensión estable para este prototipo, y se requeriría un mayor desarrollo.

Extracción

Para evaluar el potencial anti-abuso, se realizó una extracción de pequeño volumen en etanol al 40%. No se obtuvo una extracción completa en 3 ml de EtOH al 40% para ninguno de los prototipos. Tras la manipulación, los prototipos 6, 7 y 10 produjeron geles muy viscosos que fueron difíciles de manipular. El prototipo 6 bloqueó rápidamente el filtro de la jeringa, y no se obtuvo filtrado en ninguna ronda. Se obtuvo una pequeña cantidad de filtrado turbio para el Prototipo 10 para las rondas 1 y 2. En la ronda 2, el prototipo 7 pareció producir una pequeña cantidad de filtrado; sin embargo, no se recuperó una cantidad significativa de API. En la ronda 3, solo el prototipo 3 produjo un filtrado.

La Tabla 50 resume los datos de extracción, que también se presentan en el gráfico de barras de la Fig.6. En general, los prototipos 6, 7 y 10 demostraron un comportamiento muy superior en este ensayo en todas las rondas.

Tabla 50. Datos de extracción inicial ara los rototi os 2, 3, 6, 7 10 en cubiertas de elatina n=1.

Después, el ensayo de extracción se repitió entonces para el Prototipo 3 Ronda 1 y el Prototipo 7 Ronda 1 con un mayor número de repeticiones (n=3), a fin de evaluar la fiabilidad de las evaluaciones originales antes de la selección para el cribado total de ADF. Los resultados de la extracción de los ensayos repetidos se resumen en la Tabla 51. Los análisis repetidos fueron consistentes con los datos originales n=1.

Tabla 51. En x r i n r i n l r i 7 R n 1 n i r l in n=3)

Cribado corto de ADF

Se llevó a cabo un breve conjunto de ensayos anti-abuso en la formulación líder de cada prototipo para dar una indicación del comportamiento de la ADF potencial. Las formulaciones líder ensayadas en esta etapa fueron Prototipo 2 Ronda 2, Prototipo 3 Ronda 2, Prototipo 6 Ronda 3, Prototipo 7 Ronda 3, y Prototipo 10 Ronda 3. Todos los prototipos pasaron el ensayo de manipulación física (una indicación de la facilidad de preparación para la insuflación), atravesando menos del 30% de la masa el tamiz, lo que sugiere una resistencia inherente a la preparación para insuflación con estas formulaciones debido a la naturaleza líquida o semisólida.

En la Tabla 53 se proporciona un resumen de la extractabilidad/inyectabilidad en 10 ml de agua. A raíz de estos resultados, se decidió llevar a cabo los ensayos cortos de ADF en Prototipo 2 ronda 3, Prototipo 3 ronda 1, y Prototipo 7 Ronda 1, para determinar si estas rondas tenían características de ADF más favorables.

Para la extractabilidad/inyectabilidad no hubo recuperación medible del Prototipo 2 Ronda 2 en agua a temperatura ambiente (n=2); sin embargo, se recuperaron 13,2 mg (44%), y 5,7 mg (19%) de las preparaciones en agua caliente (Tabla 52). Pasando al prototipo de la tercera ronda, esto mejoró a 0,33 mg (1,1%), 0,25 mg (0,8%), y sin recuperación para lana de algodón, filtro de cigarrillo, y sin filtro, respectivamente, en agua caliente (Tabla 53). La formulación de la tercera ronda también mostró una resistencia superior en el ensayo de extracción con EtOH al 40%, véanse las rondas 1 y 2 (véase sección 3.3.2).

Para el prototipo 3 ronda 2, no hubo recuperación de una muestra de agua a temperatura ambiente, y se recuperaron 1,2 mg de la otra. Para las muestras en agua caliente, se recuperaron 3,7 mg y 5,8 mg (Tabla 52). Pasando a la Primera Ronda para el Prototipo 3, no hubo una recuperación medible de API de ninguna de las repeticiones en los ensayos de inyectabilidad/extracción. (Tabla 53). La Fig. 7 muestra una imagen de la muestra después del período de agitación. Esto indica un comportamiento de AD favorable en el Prototipo 3 Ronda 1. La formulación de la primera ronda también mostró una resistencia superior en el ensayo de extracción de EtOH al 40%, véanse las rondas 1 y 2 (véase la sección 3.3.2).

Los resultados para el Prototipo 7 fueron inconsistentes, no produciendo la muestra de agua caliente ninguna extracción medible, y dando la otra muestra de agua caliente como resultado una recuperación de 13,8 mg. Esto puede haber sido el resultado de la falta de homogeneidad debido a la separación de la formulación. No hubo extracción medible en ninguna de las muestras de agua fría para estos prototipos. Después de esto y tras revisar los datos de disolución, se decidió realizar un ADF corto del prototipo de la primera ronda para el Prototipo 7. Para este prototipo, no hubo recuperación de API de las preparaciones de agua a temperatura ambiente (n=3), y para las preparaciones de agua caliente, se recuperó 0,5%, 0,5% y 0% de API para filtro de algodón, filtro de cigarrillo, y sin filtro, respectivamente. Esto indicó un buen comportamiento AD del Prototipo 7 Ronda 1.

El Prototipo 10 Ronda 3 mostró cierta extracción tanto en agua fría como caliente, y por lo tanto, el menor potencial de AD en estos ensayos.

Si bien no hubo extracción medible en las preparaciones de agua caliente para el Prototipo 6, se recuperaron 15,1 mg de API y 9,2 mg de API en las preparaciones de agua a temperatura ambiente, lo que la hizo menos favorable como formulación de AD.

Tabla 52. Resultados del cribado inicial corto de ADF. Inyectabilidad/extracción llevada a cabo con aguja de calibre 26 filtro de al odón.

Sumario de resultados y discusión

Tabla 54. Observaciones y comentarios para la preparación de mezclas a granel, llenado de cápsulas, y ensayos

EJEMPLO 3: COMPARACIÓN DEL PROTOTIPO 2 Y UN COMPRIMIDO NO ANTI-ABUSO

Este ejemplo compara la formulación anti-abuso Prototipo 2 con el producto de referencia comprimido de sulfato de dextroanfetamina de 10 mg de Barr, y evalúa la susceptibilidad relativa a la manipulación o el abuso. Se evaluaron las barreras a la trituración, extracción, e inyectabilidad. Los ensayos se basaron en los métodos y protocolos descritos en los Apéndices A y B.

Barreras físicas contra el abuso mediante trituración, corte o molienda

El prototipo 2 contiene los siguientes componentes por cápsula: 10 mg de sulfato de dextroanfetamina; 70 mg de poloxámero 124; 52,5 mg de Gelucire 48/16; y 52,5 mg de Kelcogel GCHA, para un peso de relleno total de 185 mg. Se utilizó una cápsula de gelatina de tamaño 3.

Después de triturar los contenidos de la cápsula del prototipo 2, se observó que muy poco material pasaba a través del tamiz superior (1 mm). No hubo cambios en este resultado después de la adición de potenciadores de flujo tales como talco y cloruro de sodio. Como tal, esto demostró que el prototipo 2 pudo prevenir el abuso a través de la insuflación, que es una ruta conocida de abuso de anfetaminas. En comparación, el comprimido comparador triturado se recogió en todas las capas de tamiz. Esto muestra que el comprimido comparador tiene el potencial de ser abusado por insuflación.

Las cápsulas del prototipo 2 y los comprimidos comparadores se sometieron a ensayos físicos adicionales, triturando con etanol al 95% y evaporando el etanol. Tanto la cápsula como el comprimido se comportaron igualmente bien en este ensayo, ya que la mezcla resultante para ambos no era similar al polvo, y por tanto no se pudieron realizar evaluaciones de insuflación en ninguno de los dos.

Barreras al abuso que implica la extracción química

Se utilizaron diversos disolventes para evaluar la extracción química del prototipo 2 y el comprimido comparador. El ensayo de la fase 1 se realizó usando agua, ácido acético al 8%, bicarbonato de sodio al 0,2%, etanol al 95%, y un refresco carbonatado. A temperatura ambiente, utilizando 10 ml de disolvente, se detectó más del 90% del API en las muestras después de 5 minutos tanto para el prototipo 2 como para los comprimidos comparadores. La única excepción a esto fue la extracción en agua, para la cual las muestras no pudieron filtrarse para ambas formulaciones.

También se evaluó el efecto de 10 ml de agua caliente. Para el prototipo 2, no se analizaron muestras porque no se pudieron filtrar. Sin embargo, para los comprimidos comparadores, se obtuvo una extracción completa después de 5 minutos. Esto demuestra que el prototipo 2 no estaría sujeto a abuso si se usara agua caliente como medio de extracción.

Se realizó una evaluación adicional de la extracción química utilizando 10 ml de etanol al 40% a temperatura ambiente. Para el prototipo 2, se ensayó entre 66-81% de API en muestras durante el transcurso del experimento (180 min). Sin embargo, se obtuvo una extracción completa para los comprimidos comparadores después de 5 minutos. Estos resultados muestran que la cantidad del API extraída para el prototipo 2 es menor que la cantidad extraída para el comprimido comparador, y tiene un tiempo de extracción extendido.

Estudios de fase 1

Barreras contra la inyectabilidad

Las evaluaciones de la inyectabilidad de la Fase 1 se realizaron utilizando agujas de calibre 26, que son comúnmente utilizadas por los adictos. Para el prototipo 2, la temperatura del agua no pareció afectar la inyectabilidad de la muestra, y, tanto para el agua a temperatura ambiente como para el agua caliente, la cantidad de API analizada fue inferior al 10%. Para los comprimidos comparadores, la temperatura del agua dio como resultado una diferencia del 20% en el API ensayado, ya que se obtuvo una mayor cantidad después del uso de agua a temperatura ambiente (66%) en comparación con agua caliente (46%). Esto demuestra que el prototipo 2 es mucho menos susceptible al abuso por inyección en comparación con los comprimidos comparadores.

Estudios de fase 2

Inyectabilidad en agujas de diferentes calibres después de la preparación con agua

En las investigaciones de la Fase 2, se evaluó el efecto de diferentes calibres de aguja, así como el efecto de diferentes materiales de filtración (filtro de 0,2 gm, filtro de lana de algodón, y filtro de cigarrillo). Usando agua a temperatura ambiente y una aguja de calibre 18, los resultados de API analizados para las muestras del prototipo 2 fueron mucho menores que los de los comprimidos comparadores (17% API para muestras con aguja sola para el prototipo 2, y 52% API para muestras con aguja sola para los comprimidos comparadores). En general, estos se redujeron mediante la introducción de un filtro, excepto por la filtración a través del filtro de cigarrillo para las muestras de comprimidos comparadores.

Para las muestras preparadas en agua caliente, la cantidad de API presente en las muestras para los comprimidos comparadores y el prototipo 2 fue similar cuando se usó una aguja de calibre 18 sola (52% para el comparador y 46% para el prototipo 2). La filtración de las muestras del prototipo 2 a través de lana de algodón y filtro de cigarrillo redujo la cantidad de API presente en las muestras. La filtración de muestras de comprimidos comparadores redujo el API presente cuando se usó un filtro de 0,2 gm y lana de algodón, pero nuevamente el filtro de cigarrillo no tuvo ningún efecto.

La recuperación de API tanto en agua a temperatura ambiente como en agua caliente fue comparable para las muestras de prototipo 2, y de comprimidos comparadores cuando se tomaron con una aguja de calibre 20. Las muestras del prototipo 2 se sometieron a filtración únicamente a través de lana de algodón, lo que redujo la recuperación de API. La filtración de las muestras del comparador a través de un filtro de 0,2 gm y lana de algodón dio como resultado reducciones en la recuperación de API. Sin embargo, como se observó anteriormente, no se observaron reducciones en la recuperación de API después de la filtración de muestras de comprimidos comparadores a través de filtros de cigarrillos.

La recuperación de API en muestras preparadas con agua a temperatura ambiente y tomadas con una aguja de calibre 23 fue mayor en las muestras de comprimidos comparadores en comparación con las muestras del prototipo 2. La filtración de muestras solo se realizó utilizando las muestras de comprimidos comparadores. Se observó una reducción en la recuperación del API para todos los filtros utilizados (filtro de 0,2 gm, filtro de lana de algodón, y filtro de cigarrillo), con la mayor reducción cuando se utilizó lana de algodón. Las muestras preparadas en agua caliente mostraron una tendencia general similar a las preparadas en agua a temperatura ambiente. Sin embargo, para la etapa de filtración de las muestras de comprimidos comparadores, la mayor reducción en la recuperación se observó cuando se utilizó un filtro de 0,2 gm.

Cabe señalar que el uso de agujas de calibre más ancho, tales como agujas de calibre 18, 20 y 23, es poco probable en una situación de abuso, ya que la aguja tiene un calibre mucho más ancho y se utilizarían preferentemente agujas de calibre 26, ya que son más estrechas para la inyección en la vena y más fácilmente disponible en los programas de intercambio de agujas. Además, el uso de filtros solo reduce la cantidad de la anfetamina disponible para el abuso, en lugar de "limpiar" la disolución para inyección. En todos los casos, la recuperación del API en el prototipo 2 fue mucho menor en comparación con el comparador, lo que demuestra que el abuso por inyección sería más desafiante y daría lugar a bajos rendimientos del fármaco en comparación con los comprimidos comparadores.

Aplicación de calor - temperatura de fusión

Se aplicó calor a una cápsula de prototipo 2 triturada o a un comprimido comparador, y si los contenidos se derretían, se evaluó la capacidad de inyectar la mezcla con jeringa a través de agujas de diversos calibres. El comprimido comparador se calentó hasta 200°C sin que se observaran cambios en el polvo.

Después de la aplicación de calor, el contenido del prototipo 2 se derritió y se ensayó en agujas de diversos calibres. Se observó que cuando el medicamento se retiraba del fuego y se introducía en la jeringa, se solidificaba. Se ensayó una aguja de calibre 18 y de calibre 26, y, en ambos casos, la formulación del prototipo 2 derretida se succionó pero no alcanzó la jeringa ya que se solidificó.

Aunque era posible fundir la formulación del prototipo 2, sería poco probable que fuera susceptible de abuso ya que se solidificaba cuando se recogía en la aguja, y por lo tanto no sería adecuada para la inyección.

Inyectabilidad después de la preparación en agua y filtrado de múltiples pasadas

Después de triturar las cápsulas del prototipo 2 o los comprimidos comparadores y evaluar la inyectabilidad y repetir la filtración a través de un filtro de cigarrillo, ninguna muestra se consideró adecuada para el análisis de las muestras del prototipo 2. Se analizaron muestras de comprimidos comparadores, y se observó una recuperación del 38%.

Como se observó anteriormente, esto demuestra que el prototipo 2 no es adecuado para el abuso mediante jeringa cuando se hace pasar a través de filtros debido a las pérdidas de volumen en cada pasada. Por el contrario, algo de API estaba disponible después del mismo procedimiento utilizando los comprimidos comparadores.

Inyectabilidad en agujas de diferentes calibres después de la preparación con agua caliente y a temperatura ambiente

Se comparó la inyectabilidad de las muestras del prototipo 2 y de comprimidos comparadores después de la preparación en 5 ml de agua a temperatura ambiente y caliente. Para todas las agujas de calibre ensayadas, la recuperación de API en las muestras de comprimidos comparadores fue mayor que en las muestras del prototipo 2.

Las agujas de calibre 26 más comúnmente utilizadas demostraron que el prototipo 2 sería mucho menos susceptible al abuso por inyección debido a los bajos rendimientos del fármaco y la dificultad para inyectar la formulación con jeringa. Los comprimidos comparadores mostraron mayores rendimientos del fármaco, y los datos para la aguja de calibre 26 fueron comparables a los de las agujas de calibre más ancho cuando se usaron con el prototipo 2 en agua a temperatura ambiente.

Extracción en pequeños volúmenes de disolución de bicarbonato de sodio al 0,2%

La extracción del API después de la trituración de la cápsula del prototipo 2 y los comprimidos comparadores se evaluó utilizando 5 ml y 2 ml de bicarbonato de sodio al 0,2% a temperatura ambiente y caliente.

Utilizando bicarbonato de sodio al 0,2% a temperatura ambiente, la recuperación fue mayor en las muestras de comprimidos comparadores en comparación con las muestras del prototipo 2. Para las muestras del prototipo 2 preparadas con 2 ml de bicarbonato de sodio al 0,2% a temperatura ambiente, la muestra no era adecuada para el análisis.

La extracción de muestras en bicarbonato de sodio al 0,2% caliente dio como resultado una extracción completa de las muestras de comprimidos comparadores. Las muestras del prototipo 2 no eran adecuadas para el análisis.

Estos resultados demuestran la dificultad de extraer el fármaco para el prototipo 2, lo que hace que esta sea una ruta inadecuada para el abuso. Mientras tanto, el comprimido comparador se extrajo fácilmente en ambos volúmenes de bicarbonato de sodio, independientemente de la temperatura.

Ensayo de extracción con etanol

Las muestras del prototipo 2 y de comprimidos comparadores se trituraron con 10 ml de etanol al 95%. La mezcla resultante se calentó para evaporar el etanol, y se examinó el residuo resultante. Para ambas formulaciones, las muestras no eran similares a polvo y no se pudieron someter a ensayos físicos para evaluar el potencial de insuflación.

Esto demuestra que el prototipo 2 no se pudo convertir en forma de polvo. Esto evitaría el abuso por insuflación.

Barreras físicas contra el abuso mediante trituración, corte o molienda

Un tipo común de uso indebido de sustancias farmacéuticas orales es el abuso por inhalación: cuando un adicto inhala una unidad de dosis en polvo (insuflación).

Estudios de Fase I

Establecer el requisito para el pretratamiento térmico.

Se retiró la cubierta de una unidad de dosis completa, y el contenido de la cápsula se colocó en un molinillo de café y se molió durante cinco minutos. El producto resultante se molió hasta más de 1 mm. Por lo tanto, para todos los análisis consiguientes, el pretratamiento térmico se realizó congelando las cápsulas durante 24 horas antes del uso.

Molienda con un molinillo de café

Se retiraron las cubiertas de cinco unidades de dosificación completas (que se habían congelado durante 24 horas), y se transfirió el contenido de la cápsula a un vial y se pesó. El contenido de la cápsula se colocó en un molinillo de café y se molió durante un minuto (debe tenerse en cuenta que el comprimido comparador podría haberse molido más; sin embargo, para proporcionar una comparación adecuada, se molió durante la misma cantidad de tiempo que las cápsulas del prototipo 2). Se pesó el molinillo de café que contenía el contenido de la cápsula, y después se transfirió el contenido a un tamiz de 1 mm en la parte superior de una matriz. El molinillo se volvió a pesar para confirmar la cantidad de contenido de la cápsula que se había transferido a la matriz de tamices. La distribución del tamaño de partícula se determinó usando tamices de tamaño de poro de 1,0,5, 0,25, y 0,106 mm.

La cantidad de API retenida en cada tamiz se analizó mediante HPLC, para determinar si hay alguna segregación de API/excipiente durante la manipulación física.

Tabla 55: Ensa os físicos de la muestra 1 de formulación del rototi o 2

Tabla 56: En fí i l m r 2 f rm l i n l r i 2

Tabla 57: ensa os físicos de la muestra 1 de formulación del com rimido com arador

Tabla 58: ensa os físicos de la muestra 2 de formulación del com rimido com arador

Para el prototipo 2, el contenido de la cápsula triturado se había apelmazado y permanecía en el tamiz de 1 mm (véase la Fig. 9B). Por lo tanto, no se realizó ningún ensayo de HPLC.

Para los comprimidos comparadores, ambas muestras mostraron la mayor cantidad de material retenido en el tamiz de capa de 1 mm con cantidades similares hasta el tamiz de 0,106 mm y una disminución en la base (véase la Fig. 10). Esto puede deberse a que los comprimidos comparadores se trituran durante la misma cantidad de tiempo que las cápsulas del prototipo 2, ya que se podría haber obtenido un polvo más fino si se hubiera aumentado el tiempo de trituración. Sin embargo, se consideró que se debería utilizar el mismo tiempo de trituración para ambos para proporcionar una evaluación más comparable.

El polvo del comparador de cada capa se transfirió a un matraz aforado de 50 ml, y se completó con el diluyente descrito en el protocolo. Se realizó un ensayo de HPLC en las disoluciones en los matraces aforados después de filtrar a través de un filtro de 0,45 pm. Una disminución en la cantidad de API presente a medida que el tamaño del tamiz disminuyó hasta la base donde se observó un ligero aumento.

Estudios de Fase II

Los estudios de Fase II se realizaron utilizando todas las formulaciones prototipo.

Trituración con fundente (potenciadores de flujo)

Se retiraron las cubiertas de cinco unidades de dosificación completas (que se habían congelado durante 24 horas). El contenido de la cápsula se colocó en un mortero y mano de almirez y se añadieron 0,2 g de un mejorador de flujo, después se molió inmediatamente durante cinco minutos. La distribución del tamaño de partícula se determinó utilizando tamices de tamaño de poro de 1, 0,5, 0,25, y 0,106 mm, de la misma manera que para la Fase I.

Tabla 59: Ensayos físicos de la muestra 1 de formulación del prototipo 2 utilizando talco como potenciador del flujo

Tabla 60: Ensayos físicos de la muestra 2 de formulación del prototipo 2 utilizando talco como potenciador del flujo

Para el prototipo 2, después de triturar con talco, ambas muestras se convirtieron en una pasta blanquecina pegajosa (véase la Fig. 11A). Tras la inspección visual y el pesaje de los tamices, el contenido de la cápsula se retuvo en el tamiz de 1 mm (véase la Fig. 11B). Los datos de los pesos recuperados para las capas de 0,5 mm, 0,25 mm, y base de la matriz de tamices pueden atribuirse a la variabilidad de la balanza, ya que no se observó contenido de cápsulas en estas capas. Como el contenido de la cápsula no pasó a través del tamiz de 1 mm, no se realizó ningún ensayo de HPLC.

Tabla 61: ensayos físicos de la muestra 1 de formulación del prototipo 2 utilizando cloruro de sodio como potenciador del fluo

Tabla 62: ensayos físicos de la muestra 2 de formulación del prototipo 2 utilizando cloruro de sodio como potenciador del fluo

Para el prototipo 2, después de triturar con cloruro de sodio, ambas muestras se convirtieron en una pasta blanquecina pegajosa (véase la Fig. 12A). Tras la inspección visual y el pesaje de los tamices, el contenido de la cápsula se retuvo en el tamiz de 1 mm (véase la Fig. 12B). Los datos de los pesos recuperados para las capas de 0,5 mm, 0,25 mm, y base de la matriz de tamices pueden atribuirse a la variabilidad de la balanza, ya que no se observó contenido de cápsulas en estas capas. Como el contenido de la cápsula no pasó a través del tamiz de 1 mm, no se realizó ningún ensayo de HPLC.

Barreras al abuso que implica la extracción química

Otro tipo común de abuso es por inyección o ingestión. El adicto reduce la unidad a partículas y extrae o derrite el contenido de una unidad de dosificación en un disolvente calentado, después ingiere o se inyecta el líquido.

Los estudios de Fase I se realizaron con disolventes de Nivel 1, y los estudios de Fase II se realizaron con disolventes de Nivel 2:

□ Disolventes de Nivel 1: agua, ácido acético (8%), bicarbonato de sodio al 0,2%, etanol (95%), refresco carbonatado (cola, pH ácido).

□ Disolventes de Nivel 2: alcoholes minerales (blancos), etanol (40%), alcohol isopropílico, metanol, acetona, HCl 0,1 N, NaOH 0,1N.

Estudios de Fase I

Extracción en pequeños volúmenes de disolventes de Nivel 1 a temperatura ambiente

Se trituró una cápsula para reducir el tamaño de partícula de la dosis, y después se trituró con 10 ml de un disolvente de Nivel 1 durante cinco minutos, o hasta que quedó homogénea. La suspensión resultante se transfirió a un vial de centelleo, se cubrió la tapa con Parafilm y se agitó en un baño de agua a temperatura ambiente. Las muestras se retiraron a los 5, 15, 60 y 180 minutos, y se filtraron a través de un filtro de 0,45 gm en un matraz, y se diluyeron a volumen usando el diluyente del método de ensayo estándar.

Las muestras filtradas se analizaron por HPLC para cuantificar el API presente.

Las Figs. 13 y 14 muestran observaciones fotográficas de extracción con disolvente para el Prototipo 2 y el comparador en disolventes de Nivel 1.

Tabla 63: Com aración de extracción con disolvente ara el rototi o 2 media n=3

Tabla 64: Comparación de la extracción con disolvente para la formulación de comprimidos comparadores (media n=3

Extracción en pequeños volúmenes de agua caliente

Solo se analizó agua caliente para esta parte del protocolo debido al comportamiento de extracción de los otros prototipos con ácido acético, bicarbonato de sodio al 0,2%, refresco carbonatado, y etanol al 95%, en condiciones a temperatura ambiente.

El agua se precalentó a una temperatura de extracción propuesta de 90°C como se describe en el protocolo.

Se trituró una cápsula para reducir el tamaño de partícula de la dosis, y después se molió con 10 ml de agua caliente durante cinco minutos hasta que quedó homogénea. La suspensión resultante se transfirió a un vial de centelleo, la tapa se cubrió con Parafilm y se agitó en un baño de agua a 90°C. Las muestras se retiraron a los 5, 15, 60 y 180 minutos, y cuando fue posible se filtraron a través de un filtro de 0,45 gm en un matraz, y se diluyeron a volumen utilizando el diluyente del método de ensayo estándar.

Las muestras filtradas se analizaron por HPLC para cuantificar el API presente. Las Figs. 15 y 16 muestran observaciones fotográficas de extracción con disolvente para comparador y Prototipo 2 en disolvente caliente. Tabla 65: Comparación de la extracción con disolvente caliente en a ua media n=3

Estudios de Fase II

Se trituró una cápsula para reducir el tamaño de partícula de la dosis, y después se molió con 10 ml de etanol al 40% durante cinco minutos hasta que se quedó homogénea. La suspensión resultante se transfirió a un vial de centelleo, se cubrió la tapa con Parafilm y se agitó en un baño de agua a temperatura ambiente. Las muestras se retiraron a los 5, 15, 60 y 180 minutos, y se filtraron a través de un filtro de 0,45 pm en un matraz, y se diluyeron a volumen usando el diluyente del método de ensayo estándar.

Las muestras filtradas se analizaron por HPLC para cuantificar el API presente. La Fig. 17 muestra las observaciones fotográficas de la extracción con disolvente para el comparador y el Prototipo 2 en etanol a temperatura ambiente.

Tabla 66: Comparación de extracción con disolvente para el comparador y el Prototipo 2 en etanol al 40% (Media n=3

Barreras contra la inyectabilidad

Estudios de Fase I

Se trituró una cápsula para reducir el tamaño de partícula de la dosis, y después se molió con 10 ml de agua a temperatura ambiente durante hasta treinta minutos hasta que se quedó homogénea. La disolución se introdujo en una jeringa mediante una aguja de calibre 26, y se registró la cantidad aproximada de líquido extraído. En los casos en los que se extrajo 1 ml o más y era lo suficientemente fluido para ser expulsado a través de la aguja, el contenido de la jeringa se dispensó en matraces aforados de tamaños adecuados, y se preparó para el análisis por HPLC utilizando el diluyente del método de ensayo estándar.

Las muestras que pasaron los criterios de ensayo a temperatura ambiente (rendimiento <5%) se repitieron usando agua calentada a 90-95°C. Las Figs. 18 y 19 muestran observaciones fotográficas de la inyectabilidad en agua a temperatura ambiente y agua caliente, respectivamente, del comparador y el prototipo 2 con una aguja de calibre 26.

Tabla 67: Inyectabilidad en agua a temperatura ambiente con una aguja de calibre 26, y análisis de muestras inyectadas

Tabla 68: In ectabilidad en a ua caliente con una a ua de calibre 26, análisis de muestras in ectadas

Estudios de Fase II

Los estudios de Fase II se realizaron utilizando todas las formulaciones prototipo.

Inyectabilidad en agujas de diferentes calibres después de la preparación con agua

Se trituró una cápsula para reducir el tamaño de partícula de la dosis, y después se trituró con 10 ml de agua a temperatura ambiente durante cinco minutos, o hasta que estuvo homogénea. La disolución se introdujo en una jeringa mediante una aguja de calibre 18, y se registró la cantidad aproximada de líquido extraído. En los casos en los que se extrajo 1 ml o más y era lo suficientemente fluido para ser expulsado a través de la aguja, el contenido de la jeringa se dispensó en matraces aforados de tamaños adecuados, y se preparó para el análisis por HPLC utilizando el diluyente del método de ensayo estándar.

El procedimiento anterior se repitió con intentos de extraer la disolución a través de un filtro de 0,2 pm, un taco de lana de algodón, y una punta de filtro de cigarrillo. Se preparó una muestra nueva para cada filtro utilizado.

El experimento anterior se repitió usando una aguja de calibre más estrecho para muestras que se podían inyectar con la aguja de calibre 18, y se progresó a través de las agujas de calibre 20 y 23 siempre que la cantidad recuperada de API fuera superior al 5% de la dosis recuperada.

Las muestras que pasaron los criterios de ensayo a temperatura ambiente (rendimiento <5%) se repitieron usando agua calentada a 90-95°C.

Las Figs. 20 y 21 muestran observaciones fotográficas de la inyectabilidad del comparador y del prototipo 2, respectivamente, en agua a temperatura ambiente con una aguja de calibre 18 con y sin una variedad de filtros. Las Figs. 22 y 23 muestran observaciones fotográficas de la inyectabilidad del comparador y del prototipo 2, respectivamente, en agua caliente con una aguja de calibre 18 con y sin una variedad de filtros. La Fig. 24 muestra observaciones fotográficas de la inyectabilidad del comparador en agua a temperatura ambiente con una aguja de calibre 20 con y sin filtro. La Fig. 25 muestra observaciones fotográficas de la inyectabilidad del comparador y del Prototipo 2 en agua caliente con una aguja de calibre 20. La Fig. 26 muestra observaciones fotográficas de la inyectabilidad del comparador en agua a temperatura ambiente con una aguja de calibre 23 con y sin filtro. La Fig. 27 muestra la observación fotográfica de la inyectabilidad del comparador en agua caliente con una aguja de calibre 23 con y sin filtro.

Tabla 69: Inyectabilidad en agua a temperatura ambiente con una aguja de calibre 18, y análisis de muestras inyectadas

Tabla 70: In ectabilidad en a ua caliente con una a ua de calibre 18, análisis de muestras inectadas

Tabla 71: Inyectabilidad en agua a temperatura ambiente con una aguja de calibre 20, y análisis de muestras inyectadas

Tabla 72 In ectabilidad en a ua caliente con una a ua de calibre 20, análisis de muestras inectadas

Tabla 73: Inyectabilidad en agua a temperatura ambiente con una aguja de calibre 23, y análisis de muestras inyectadas

Tabla 74: In ectabilidad en a ua caliente con una a ua de calibre 23, análisis de muestras in ectadas

Aplicación de calor - temperatura de fusión

Se trituró una cápsula para reducir el tamaño de partícula de la dosis. El contenido de la cápsula triturada se colocó en un vidrio de reloj y se calentó usando una placa caliente hasta que se fundió. Se registró la temperatura de fusión. Se investigó más a fondo cualquier mezcla que pudiera extraerse con una jeringa a través de una aguja de calibre 18, 20, 26 o 28. La jeringa se pesó previamente y después se volvió a pesar después de extraer la mezcla para medir el porcentaje que ingresó a la jeringa.

Tabla 75: Pesos del producto farmacéutico del prototipo 2 después de la fusión e introducción en una aguja de calibre 18

Tabla 76: Pesos del producto farmacéutico del prototipo 2 después de la fusión y expulsión de una aguja de calibre 18

Tabla 77: Pesos del producto farmacéutico del prototipo 2 después de la fusión e introducción en una aguja de calibre 26

El punto de fusión del prototipo 2 fue de 70°C para ambas muestras analizadas.

Después de la fusión, el producto farmacéutico para ambas muestras del prototipo 2 se extrajo en una aguja de calibre 18. El producto farmacéutico solidificó cuando se retiró del calor y se introdujo en la aguja. Ninguno alcanzó la jeringa.

Durante el ensayo de expulsión para el prototipo 2, solo había una cantidad muy pequeña en la aguja y nada llegó a la jeringa. Para ambas preparaciones, el producto farmacéutico se solidificó dentro de la aguja y no se expulsó nada cuando se aplicó presión.

Se intentó extraer muestras para el prototipo 2 en una aguja de calibre 26; sin embargo, ningún producto farmacéutico alcanzó la aguja o la jeringa.

Para el comprimido comparador, el polvo se calentó a 200°C y no se fundió en un líquido suficiente para inyectarlo.

Inyectabilidad después de la preparación en agua y filtrado de múltiples pasadas

Se trituró una cápsula para reducir el tamaño de partícula de la dosis, y después se molió con 10 ml de agua a temperatura ambiente durante hasta treinta minutos hasta que se quedó homogénea. La disolución se introdujo en una jeringa mediante una aguja de calibre 18. Se colocó un filtro de cigarrillo en el mortero, y se dejó que absorbiera cualquier líquido restante. La aguja se colocó en el filtro de cigarrillo para transferir cualquier líquido absorbido. En los casos en los que se extrajo 1 ml o más y era lo suficientemente fluido como para ser expulsado a través de la aguja, el contenido de la jeringa se dispensó en un recipiente de tamaño adecuado. El procedimiento de filtrado se repitió dos veces más o hasta que el fluido se volvió translúcido. Cuando se produjo una disolución translúcida, la disolución se dispensó en matraces aforados de tamaño adecuado, y se preparó para el análisis por HPLC usando el diluyente del método de ensayo estándar. Cuando no se produjo una disolución translúcida, no se analizó la muestra.

Tabla 78: In ectabilidad des ués de la re aración en a ua filtrado de múlti les asadas

Para el prototipo 2, preparación de muestra 1 y 2: se introdujeron 5ml en la jeringa del primer filtro, y la disolución resultante era opaca. Se introdujeron 0,5ml en la jeringa del segundo filtro, y la disolución era opaca, y por lo tanto no se analizó.

Para el prototipo 2, preparación de muestra 3: se introdujeron 3 ml en la jeringa del primer filtro, y la disolución resultante era opaca. Se introdujeron 1,5 ml en la jeringa del segundo filtro, y la disolución era opaca, y por lo tanto no se analizó.

Para el comparador, preparación de muestra 1: se introdujeron 5ml en la jeringa del primer filtro, y la disolución resultante era opaca. Se introdujeron 4,5 ml en la jeringa del segundo filtro, y la disolución era opaca. Se introdujeron 4 ml en la jeringa del tercer filtro, y la disolución era opaca. Debido al volumen recuperado, la muestra se analizó mediante HPLC.

Para el comparador, preparación de muestra 2: se introdujeron 4 ml en la jeringa del primer filtro, y la disolución resultante era opaca. Se introdujeron 3 ml en la jeringa del segundo filtro, y la disolución era opaca. Se introdujeron 3 ml en la jeringa del tercer filtro, y la disolución era opaca. Debido al volumen recuperado, la muestra se analizó mediante HPLC.

Para el comparador, preparación de muestra 3: se introdujeron 4 ml en la jeringa del primer filtro, y la disolución resultante era opaca. Se introdujeron 3,5 ml en la jeringa del segundo filtro, y la disolución era opaca. Se introdujeron 3 ml en la jeringa del tercer filtro, y la disolución era opaca. Debido al volumen recuperado, la muestra se analizó mediante HPLC.

Ensayo de inyectabilidad (prototipo 2 y comparador solamente)

Véase el Apéndice B para una descripción detallada del método utilizado para el ensayo de inyectabilidad y extracción química.

Se trituró una cápsula para reducir el tamaño de partícula de la dosis, y después se molió con 5 ml de agua a temperatura ambiente durante hasta treinta minutos hasta que se quedó homogénea. La mezcla se evaluó con el fin de determinar si podía ser lo suficientemente fluida para introducirla en una jeringa Luer-lok a través de una aguja de calibre 26. El émbolo de la jeringa se retiró hasta la marca de 5 ml, manteniendo una presión máxima durante 30 segundos o hasta que la jeringa haya equilibrado la presión. Si se introdujo aproximadamente 1 ml o más en la jeringa y era lo suficientemente fluido como para ser expulsado a través de la aguja (para inyección), entonces el contenido de la jeringa se dispensó en un matraz aforado de tamaño adecuado, y se preparó para el análisis por HPLC utilizando el diluyente del método de ensayo estándar.

El procedimiento anterior se repitió usando agujas de calibres más estrechos (calibre 18, 20 y 23) y agua calentada a 90-95°C.

Tabla 79: In ectabilidad en a ua a tem eratura ambiente 5 ml

Observaciones:

Para el comprimido comparador en agua a temperatura ambiente, aguja de calibre 18: Las tres preparaciones son fáciles de inyectar y expulsar.

Para el comprimido comparador en agua a temperatura ambiente, aguja de calibre 20: Las tres preparaciones son fáciles de inyectar y difíciles de expulsar.

Para el comprimido comparador en agua a temperatura ambiente, aguja de calibre 23: Las tres preparaciones son fáciles de inyectar y difíciles de expulsar.

Para el comprimido comparador en agua a temperatura ambiente con aguja de calibre 26, las preparaciones de muestra 1 y 3 fueron difíciles de inyectar y difíciles de expulsar. La preparación de muestra 2 no se expulsó.

La Fig. 28 muestra observaciones fotográficas de la inyectabilidad del Prototipo 2 en agua a temperatura ambiente con agujas de diferentes calibres. Las Figs. 29 y 30 muestran observaciones fotográficas de la inyectabilidad del comparador y el prototipo 2, respectivamente, en agua caliente con agujas de diferentes calibres.

Tabla 80: In ectabilidad en a ua caliente 5 ml

Abuso que implica extracción química (prototipo 2 y comparador solamente)

Véase el Apéndice B para una descripción detallada del método utilizado para el ensayo de extracción química. Extracción en pequeños volúmenes de disolución a temperatura ambiente de bicarbonato de sodio al 0,2% (cada muestra por triplicado)

Se trituró una cápsula para reducir el tamaño de partícula de la dosis, y después se molió con 5 ml de disolución de bicarbonato de sodio al 0,2% durante cinco minutos hasta que quedó homogénea. La suspensión resultante se transfirió a un vial de centelleo, se cubrió la tapa con Parafilm y se agitó en un baño de agua a temperatura ambiente. Las muestras se retiraron a los 60 minutos y se filtraron a través de un filtro de 0,45 pm en un matraz, y se diluyeron a volumen usando el diluyente del método de ensayo estándar.

Las muestras filtradas se analizaron por HPLC para cuantificar el API presente.

El experimento se repitió usando 2 ml de disolución de bicarbonato de sodio al 0,2% a temperatura ambiente.

Tabla 81: Comparación de la extracción con disolvente a temperatura ambiente (media n=3)

Para el prototipo 2, después de triturar con 5 ml de bicarbonato de sodio al 0,2% a temperatura ambiente, se obtuvo una disolución opaca espesa. Después de 60 minutos de agitación, el contenido se espesó y fue difícil filtrar aproximadamente 1 ml de filtrado recogido.

Para el prototipo 2, después de triturar con 2 ml de bicarbonato de sodio al 0,2% a temperatura ambiente, se obtuvo una mezcla espesa de semidisolución similar a un gel. Después de agitar, no se pudo filtrar, por lo que no se realizó ningún análisis de HPLC.

Para los comprimidos comparadores, se obtuvo una disolución de color rosa salmón después de triturar con 5 ml de bicarbonato de sodio al 0,2% a temperatura ambiente, que fue fácil de filtrar después de 60 minutos de agitación. Para los comprimidos comparadores, la muestra triturada absorbió los 2 ml de bicarbonato de sodio al 0,2% a temperatura ambiente durante la trituración y la agitación. Después de agitar, se recogió menos de 1 ml de la disolución filtrada.

Extracción en pequeños volúmenes de disolución caliente de bicarbonato de sodio al 0,2% (cada muestra por triplicado).

Se trituró una cápsula para reducir el tamaño de partícula de la dosis, y después se molió con 5 ml precalentados de disolución de bicarbonato de sodio al 0,2% durante cinco minutos o hasta que fue homogénea. La suspensión resultante se transfirió a un vial de centelleo, se cubrió la tapa con Parafilm y se agitó en un baño de agua a temperatura ambiente. Las muestras se retiraron a los 60 minutos y se filtraron a través de un filtro de 0,45 pm en un matraz, y se diluyeron a volumen usando el diluyente del método de ensayo estándar.

Repita el experimento con 2 ml de disolución de bicarbonato de sodio al 0,2% precalentada.

Tabla 82: Com aración de extracción con disolvente caliente media n=3

Para el prototipo 2, después de triturar con 5 ml de bicarbonato de sodio al 0,2% caliente, se obtuvo una disolución sólida blanda opaca y viscosa. No se pudo filtrar, y por lo tanto no se realizó ningún análisis de HPLC.

Para el prototipo 2, después de triturar con 2 ml de bicarbonato de sodio al 0,2% caliente, se obtuvo una disolución semisólida que se volvió sólida después de agitar. La mezcla no se pudo filtrar, y por lo tanto no se realizó ningún análisis por HPLC.

No se registraron observaciones después de triturar los comprimidos comparadores con 5 ml de bicarbonato de sodio caliente al 0,2%.

Para los comprimidos comparadores, los 2 ml de bicarbonato de sodio caliente al 0,2% se absorbieron durante el procedimiento de trituración y agitación, lo que dio como resultado que se recogiera menos de 1 ml de filtrado. Ensayo de extracción con etanol (solo prototipo 2 y comparador, preparado por triplicado)

Véase el Apéndice B para una descripción detallada del método utilizado para el ensayo de extracción química. Se trituró una cápsula para reducir el tamaño de partícula de la dosis, y después se molió con 10 ml de disolución de etanol al 95% durante cinco minutos o hasta homogeneidad. La muestra resultante se filtró a través de un filtro de nailon de 0,45 pm en un matraz de fondo redondo. El etanol se evaporó transfiriendo el matraz a un vaso de precipitados que contenía agua en una placa caliente. Se registró la naturaleza de la mezcla resultante.

Para el prototipo 2, el filtrado después de la evaporación no era inyectable, por lo que no se realizó ningún análisis de HPLC.

Para el comparador, el filtrado después de la evaporación no era inyectable, por lo que no se realizó ningún análisis de HPLC.

Para el prototipo 2 y el comparador, el residuo que quedó en cada matraz de fondo redondo se agitó con una espátula y se pegó a una espátula.

Con base en los resultados anteriores, se puede concluir que el prototipo 2 es más resistente al abuso en comparación con el comprimido comparador. Esto incluye tanto evitar que el contenido de la cápsula se muela físicamente para insuflación como que se extraiga de forma química seguida de secado para generar un residuo de polvo. El riesgo de abuso por inyección también se reduce, ya que los rendimientos del fármaco recuperado son mucho menores en comparación con el comparador. Se descubrió que la disolución del prototipo 2 resultante era más difícil de introducir en una jeringa y expulsar en comparación con el comprimido comparador.

EJEMPLO 4: COMPARACIÓN DEL PROTOTIPO 2, PLACEBO Y UN COMPRIMIDO NO ANTI-ABUSO: ANÁLISIS DE TEXTURA Y REOLOGÍA

Este ejemplo compara la formulación anti-abuso Prototipo 2 (ADAIR) con el placebo y con un fármaco enumerado (LD - comprimido de liberación inmediata de 10 mg de Barr) usando un analizador de textura y un reómetro.

Este ejemplo demuestra que se requiere una fuerza mayor para expulsar ADAIR manipulado a través de una aguja de 26 G que para el LD filtrado manipulado a través del mismo tamaño de aguja. Los datos descritos apoyan que la formulación anti-abuso Prototipo 2 y el placebo fueron más anti-abuso, con respecto a la inyectabilidad, que el LD. La reología de las formulaciones manipuladas de ADAIR, placebo y LD se caracterizó utilizando un reómetro. Se ha encontrado que el LD manipulado tiene un perfil de viscosidad similar al del agua, mientras que ADAIR manipulado y el placebo demostraron tener viscosidades significativamente más altas, lo que indica que sería más difícil de inyectar. Las formulaciones de placebo y ADAIR a granel se han examinado a diversas temperaturas, y se ha establecido una temperatura de llenado recomendada de 55 ± 10°C, siempre que no haya problemas de estabilidad a esta temperatura.

Introducción

El prototipo 2 es una formulación anti-abuso (ADF) de liberación inmediata (IR) de dextroanfetamina, ahora conocida como ADAIR (liberación inmediata de anfetamina anti-abuso), para uso en ensayos clínicos. ADAIR es una formulación de 10 mg de sulfato de dextroanfetamina con un perfil de liberación inmediata deseado comparable al fármaco enumerado no-AD seleccionado (LD, comprimido de Barr de 10 mg IR que contiene sulfato de dextroanfetamina). ADAIR se ha formulado con Kollisolv P124 (Poloxamer 124), Gelucire 48/16 (estearato de polioxilo) y Kelcogel CGHA (goma de gellan), y se administra en una dosis de 10 mg, en una cápsula de gelatina bandeada de tamaño 3 (anteriormente denominada prototipo 2). La mezcla a granel se ha llenado en cápsulas a 55°C.

Se describe un método capaz de cuantificar la inyectabilidad frente a una fuerza repetible de inyección. Se usó un analizador de textura (TA), equipado con un equipo de ensayo de jeringas, para cuantificar la fuerza requerida para expulsar la formulación manipulada de la jeringa después de desarrollar un método adecuado.

En paralelo al ensayo de inyectabilidad del analizador de textura (TAS), se realizaron evaluaciones de viscosidad en las muestras utilizando un reómetro programable Brookfield DV-III Ultra, en un intento de correlacionar la fuerza de inyección con el comportamiento reológico. El aumento de la fuerza necesaria para expulsar ADAIR manipulada y su placebo manipulado a través de una aguja de 26 G, en comparación con el LD filtrado, se ha atribuido a una mayor viscosidad.

Finalmente, se midió la viscosidad de la formulación de ADAIR a granel, junto con un placebo adecuado, a diversas temperaturas entre 25-65°C con el fin de verificar la idoneidad de 55°C para el llenado, y determinar el intervalo adecuado. Para la formulación de placebo, el API se reemplazó por Avicel PH101, y se usó como sustituto del sulfato de dextroanfetamina en ensayos de escala. Se ha recomendado una temperatura de llenado de 55 ± 10°C para ADAIR y el placebo, siempre que no existan problemas sobre la estabilidad térmica a esta temperatura.

Materiales y equipo

El número de materia prima (RRM) de Capsugel Edinburgh, el número de lote del fabricante, el fabricante, y la fecha de vencimiento de los materiales utilizados en estos estudios se detallan en la Tabla 83.

Tabla 83 Detalles de los lotes de exci ientes utilizados durante este estudio.

Los detalles de las agujas utilizadas en este trabajo se muestran en la Tabla 84.

Tabla 84 Detalles del lote de a uas erin as utilizadas durante este estudio.

Equipo

El equipo utilizado durante estos estudios se detalla en la Tabla 85.

Tabla 85 E ui o de desarrollo de formulaciones utilizado en este trabao.

Método

3. Preparación de la formulación de placebo

Para preparar la formulación de mezcla de placebo a granel para el desarrollo del método, los materiales se dispensaron en un frasco ámbar de 60 ml (véase

la Tabla para cantidades), y se calentaron en un horno para fundirlos. El material a granel se mezcló con alto cizallamiento durante 1 minuto, tiempo durante el cual la temperatura se redujo de 59,1 a 51,2°C. A continuación, se desgasificó la mezcla a granel en una cámara de vacío para eliminar las burbujas de aire. Tenga en cuenta que, debido a la disponibilidad de material, se utilizó Avicel PC101 para este trabajo en lugar de PH101, que se utilizó para fabricaciones técnicas posteriores. Estos se consideran fisioquímicamente equivalentes, siendo PC el grado utilizado para el cuidado personal, y PH el material de grado farmacéutico.

Tabla 86 Cantidades dispensadas para la preparación de la mezcla de placebo a ranel para el desarrollo del método.

Para preparar la mezcla a granel de placebo para el análisis, los materiales se dispensaron en un frasco de 60 ml (véase la Tabla 86), y se colocaron en el horno antes de mezclar con alto cizallamiento. El material a granel se mezcló con alto cizallamiento durante un total de 1 min, tiempo durante el cual la temperatura descendió de 50°C a 42°C.

Tabla 87 n i i n r l r r i n l m z l l r n l r n li i .

Preparación de la formulación ADAIR

Para preparar la formulación ADAIR activa, se dispensaron Kollisolv P124, Gelucire 48/16 y Kelcogel CGHA en un frasco ámbar de 60 ml (véase la Tabla 88), y se colocaron en un horno (53°C) para fundir Gelucire 48/16. A continuación, se dispensó el API en el frasco, se mezcló con una espátula para humedecer el polvo, y el material a granel se devolvió al horno durante 10 minutos para aumentar de nuevo la fluidez antes de la mezcla de alto cizallamiento. Se llevó a cabo un mezclamiento de alto cizallamiento durante un total de 1 min, durante el cual la temperatura se redujo de 43°C a 36-37°C. Se observó que el material comenzaba a endurecerse al final del tiempo de mezclamiento, pero antes de esto se había logrado una mezcla homogénea.

Tabla 88 n i i n r l r r i n m z l r n l ADAIR r n li i .

Preparación de muestras manipuladas

Para preparar muestras de formulaciones de placebo y ADAIR manipuladas para la evaluación de la inyectabilidad y la viscosidad, se molieron —1,11 g (equivalente al material de relleno para 6 cápsulas) en un mortero y mano de almirez con 20 ml de agua potable a temperatura ambiente hasta homogeneidad. El material manipulado se almacenó en un frasco de vidrio ámbar antes del análisis. Se intentó filtrar una muestra de material activo manipulado a través de un filtro de jeringa de PVDF de 0,45 pm; sin embargo, solo se produjeron unas pocas gotas de filtrado antes de que el filtro se bloqueara.

Para preparar muestras del fármaco listado (LD) manipulado, se trituraron tres comprimidos completos en 10 ml de agua potable a temperatura ambiente hasta obtener una consistencia homogénea.

Inyectabilidad del analizador de textura

El analizador de textura TAXTPlus se utilizó con un equipo de jeringa Universal y una celda de carga de 30 kg. El instrumento se calibró para la altura y el peso antes de su uso, y se programó para una posición inicial establecida de 3 ml y una distancia diana de 9 mm. Véase 88 para conocer la configuración del método. Se utilizaron jeringas Leur-Lok ™ de 5 ml para evitar la expulsión de la aguja de la jeringa durante el ensayo, y las muestras se evaluaron (n=2 o 3, según la muestra disponible) utilizando agujas de calibre 18 y de calibre 26.

Durante la fase de desarrollo del método, se analizaron el agua y la formulación de placebo manipulado, así como jeringas vacías y jeringas vacías con agujas adheridas, como controles (n=2 o 3). Para el análisis de la muestra, estos se incluyeron además del placebo manipulado, ADAIR manipulada y LD manipulado (n=2 o 3). Las jeringas se volvieron a llenar, excepto en los líquidos que fluían libremente (muestras de agua y LD), en los que las jeringas se cargaron extrayendo el material a analizar a través de la punta, sin aguja presente.

Tabla 89 nfi r i n l n liz r x r iliz r v l r l in ili .

Viscosidad

La viscosidad se evaluó utilizando un reómetro de cono y placa Brookfield RVDV-III Ultra, con geometrías CP40 y CP52. ADAIR manipulada, placebo manipulado y LD manipulado se analizaron a 25°C. Las mezclas a granel de placebo y ADAIR se analizaron a 25, 35, 45, 55 y 65°C para evaluar la temperatura de llenado. Se desarrolló un método adecuado para cada tipo de muestra, y se midió el esfuerzo cortante aplicando una rampa de velocidad creciente y decreciente, para cada muestra.

Resultados y discusión

4.1 Preparación de formulaciones de ADAIR y placebo

Las formulaciones de ADAIR y placebo se prepararon sin problemas. El procesamiento se ayudó precalentando espátulas de acero inoxidable y cabezales de alto cizallamiento antes de su uso. A temperaturas elevadas, la formulación a granel, aunque viscosa, tenía suficiente capacidad de procesamiento para facilitar el mezclamiento y la formación de alícuotas a escala de banco.

3.2 Preparación de muestras manipuladas

La trituración de los comprimidos comparadores con un mortero y mano de almirez dio como resultado una mezcla gruesa de polvo/líquido con un tono rosado/marrón. Los comprimidos se pueden triturar rápidamente con el mortero y mano de almirez para ayudar a triturar con el disolvente.

Para el placebo y ADAIR, las formulaciones se calentaron para facilitar la formación de alícuotas en el mortero (Fig. 32-33). Este no se calentó antes de su uso, y el material solidificó rápidamente. La consistencia cerosa del material de relleno sólido lo hizo un poco más difícil de procesar con una mano de almirez. Al triturar con agua, se formó un material similar a un gel. La formulación de placebo formó un gel con mayor viscosidad aparente. Esto se debió probablemente a la presencia de Avicel PH101, que se había añadido para reemplazar el sulfato de dextroanfetamina.

Las cantidades de materiales utilizados para las manipulaciones, junto con los ensayos para los que se utilizaron, se documentan en la Tabla 90.

Tabla 90 Tabla que documenta la cantidad de material utilizado para la manipulación, el volumen de agua, y el tiempo de trituración utilizados durante la mani ulación, ara ué análisis se utilizó la muestra.

3.3 Desarrollo de análisis de textura

Se desarrolló un método capaz de medir las fuerzas asociadas con la inyección de jeringas vacías con agujas de 18 G, jeringas vacías con agujas de 26 G, agua (con agujas de 18 y 26 G), y un placebo ADF manipulado (con agujas de 18 G y 26 G). Debido a la naturaleza viscosa de la ADF manipulada, los cilindros de la jeringa se volvieron a llenar, en lugar de introducir líquido en la jeringa desde la punta. Para una ilustración de la configuración Se utilizó el software del analizador de texturas para calcular la fuerza de fricción, la fuerza de meseta, y la restricción final. Para llevar a cabo esto, el perfil se dividió en tres zonas horarias (1-2, 2-3 y 3-4 en 35 más abajo). Durante este ensayo, se utiliza un disparador de botón, y por lo tanto los datos se capturan desde el punto en el que comienza el ensayo. Hubo un pico de fuerza inicial cuando el émbolo de la jeringa comienza a moverse, y el contenido de la jeringa comienza a moverse. Esto se llama fricción y es la fuerza necesaria para superar la fricción estática. Este se tomó como valor máximo durante el primer tercio del análisis (1 -2). A medida que avanzaba el ensayo y el émbolo se movía hacia el área central del cilindro de la jeringa, se alcanzó una meseta de fuerza. Por lo tanto, la fuerza de meseta se tomó como la fuerza máxima entre los puntos 2 y 3 (Fig. 5). La fuerza máxima final se registró como la restricción final. Los resultados promedio se muestran en la Fig. 6.

Inyectabilidad del analizador de textura

Para eliminar cualquier contribución de cualquier restricción como resultado de la geometría del cilindro de la jeringa durante el análisis de las muestras, el ensayo se llevó a cabo moviendo el émbolo de la posición de 3 ml a la posición de 2 ml, en lugar de moverlo para expulsar completamente el material de la jeringa. Esto significó que se evitó cualquier influencia de la geometría de la jeringa, por claridad de los resultados, y significó que la "restricción final" ya no era aplicable.

Al inicio de la investigación se analizaron jeringas vacías, jeringas con agujas de 18 G y jeringas con agujas de 26 G (Fig. 37-38) para proporcionar datos sobre la resistencia al movimiento inherente al equipo que se utiliza para el ensayo (es decir, jeringa de 5 ml y aguja). La jeringa vacía dio una fuerza máxima promedio de 3,043 N, con la aguja de 18 G con un promedio de 4,146 N, y la aguja de 26 G con un promedio de 3,208 N. En cada perfil hubo un máximo inicial dentro del primer segundo del ensayo que se relacionó con la fuerza de fricción estática (la fuerza requerida para poner el émbolo en movimiento). Esto también se puede ver en los perfiles para agua a través de agujas de 18 G y 26 G Fig. 37

Para minimizar la contribución de la fricción estática del equipo que interfiere con los resultados del ensayo, se decidió no utilizar estos máximos de fricción estática para caracterizar los datos. Además, debido a la naturaleza de los materiales ADF y los comprimidos manipulados, el tiempo necesario para alcanzar una fuerza de meseta varió, o no se logró una meseta suave, lo que significa que el cálculo de la fuerza de meseta utilizando el software del analizador de textura no fue práctico.

Como resultado, se decidió que la fricción estática, la meseta, y la restricción final no eran prácticas para caracterizar los perfiles de inyectabilidad y parar comparar los datos recopilados. En cambio, se decidió que los datos deberían caracterizarse utilizando dos parámetros: la fuerza máxima (N), y el área bajo la curva fuerza-tiempo (Ns, una representación del "trabajo realizado" para mover el émbolo 9 mm mientras se expulsa el material de la aguja). En los casos en que la fuerza máxima se logró en los máximos de fricción estática, los datos se reprocesaron manualmente para obtener los máximos logrados más adelante en el experimento. Cabe señalar que esto aplicó solo una repetición de la jeringa vacía (en la que la fuerza máxima se ajustó de 2,558 N a 2,518 N), y una repetición del LD filtrado manipulado (en el que la fuerza máxima se ajustó de 4,744 N a 4,215 N). Se anticipó que el uso de la fuerza máxima promedio y el área promedio bajo la curva para todas las repeticiones en cada conjunto de ensayo proporcionaría un conjunto de datos más completo y relevante que la fricción estática, la fuerza de meseta, y la restricción final en esta investigación.

En su lugar, se calcularon la fuerza máxima y el área bajo la curva fuerza-tiempo. En los casos en los que se encontró que la fuerza máxima estaba en el área de "fricción estática", los datos se reprocesaron manualmente para obtener la fuerza máxima lograda durante el cuerpo principal del ensayo. Cabe señalar que esto solo se aplica a la jeringa vacía y al LD filtrado.

Para el LD manipulado no filtrado, los perfiles del analizador de textura mostraron una serie de picos y valles agudos Fig. 39 Se pensó que esto era el resultado de partículas de comprimido triturado que causaban un bloqueo intermitente de la aguja durante el ensayo. Estos requirieron una mayor fuerza para desprenderse (el analizador de textura está programado para ajustar la fuerza a fin de mantener una velocidad de ensayo constante, en lugar de lograr una fuerza constante). Este efecto no se observó cuando se analizó una muestra equivalente utilizando una aguja de 18 G Fig. 40, debido al tamaño más grande del calibre de esta aguja. Se espera que este efecto se vea influenciado por el grado de trituración que aplique el operador. Además, no se espera que un adicto intente inyectar el LD manipulado sin filtrado primero el material. Los datos de 18 G y 26 G para estas muestras se muestran por separado para mayor claridad.

Los perfiles obtenidos para ADAIR manipulada y placebo manipulado se muestran en la Fig. 41 y la Fig. 42 respectivamente. En ambas muestras, el ensayo con una aguja de 26 G produce un perfil desigual con picos asociados con una mayor resistencia a la inyección, en comparación con los ensayos con aguja de 18 G (diámetro más ancho) que produjeron un perfil más suave, más típico de los ensayos de jeringa.

Durante la manipulación de una forma de dosificación oral sólida para prepararla para la inyección, los adictos normalmente filtrarán la disolución, en lugar de intentar inyectar una disolución que contenga excipientes en polvo. Como resultado, se decidió filtrar una preparación de LD manipulado y analizar esto Fig. 43. Nótese que no se pudo realizar una tercera repetición del LD filtrado a través de una aguja de 26 G debido al derrame de la muestra durante la preparación para el ensayo. Se intentó filtrar ADAIR manipulada para un análisis comparativo, pero no se pudo obtener material suficiente para realizar este ensayo (n=1). La fuerza máxima (N) y el área bajo la curva (Ns) para todas las muestras, junto con el promedio calculado, la desviación estándar, y el coeficiente de variación, se muestran en la Tabla 91.

Tabla 91 Fuerza máxima área bao la curva ara todas las muestras analizadas con el analizador de textura.

Los gráficos de la fuerza máxima promedio para muestras medidas con agujas de 18 G y 26 G se muestran en las Figs. 44 y 45, respectivamente. Los gráficos del área bajo la curva promedio para muestras medidas con agujas de 18 G y 26 G se muestran en la Fig. 46 y la Fig. 47, respectivamente.

Discusión de los datos de TA

Los datos para las agujas de 18 G no muestran una diferencia significativa entre la formulación ADAIR y el agua para la fuerza máxima promedio Fig. 48 o el área promedio bajo la curva Fig. 49; sin embargo, este es un diámetro de gran tamaño y es poco probable que se use para abuso intravenoso de sulfato de dextroanfetamina.

Los datos obtenidos con una aguja de 26 G muestran una diferencia más pronunciada entre la ADAIR manipulada frente al agua y el LD filtrado para la fuerza máxima promedio (Fig. 50) y área promedio bajo la curva (Fig. 51). Esto sugiere que al usar este tamaño de orificio de aguja más apropiado, la formulación ADAIR proporciona una barrera mayor a la inyección que el LD filtrado, bajo estas condiciones. Además, no fue posible obtener suficiente filtrado de ADAIR manipulada para realizar el ensayo en una muestra filtrada. Por lo tanto, se espera que esta barrera inherente al filtrado proporcionada por los excipientes de ADAIR reduzca el atractivo de inyectar este material para la mayoría de los adictos. Sin embargo, en el caso de que un adicto intente inyectar ADAIR manipulada sin una etapa de filtración, este material sería significativamente más difícil de inyectar que el LD manipulado filtrado (fuerza máxima promedio 42,188 N véase 4,191 N para el LD filtrado y trabajo promedio realizado de 290,816 Ns véase 71,137 Ns para el LD filtrado). Al comparar los perfiles del analizador de textura para las muestras, se puede ver que el LD manipulado filtrado comparte un perfil similar de fuerza en función del tiempo en comparación con el agua potable (en un orden de magnitud similar), mientras que el LD manipulado requirió fuerzas más altas para presionar el émbolo que tanto agua como el LD filtrado manipulado durante todos los ensayos. Un perfil aproximado con múltiples picos sugiere que este material no estaría asociado con una inyección suave, lo que también puede afectar el "atractivo" de un potencial adicto.

Reología de muestras manipuladas

La reología de la muestra se examinó midiendo el esfuerzo de cizallamiento durante una rampa de velocidad creciente y decreciente. Para ADAIR manipulada y el placebo, se requirió el husillo pequeño (CP-52). Se utiliza para muestras de alta viscosidad. Para el agua y LD manipulado, se requirió un husillo más grande (CP-40). Este husillo se utiliza para muestras de baja viscosidad. Los datos adquiridos para cada muestra se muestran en las Tablas 92 a 100.

Se analizaron dos muestras separadas de LD manipulado no filtrado, junto con dos muestras separadas de LD filtrado y una sola muestra de agua (Fig. 54). Mientras que el LD manipulado no filtrado tenía una viscosidad máxima medida más alta que el control de agua (2,16 y 2,35 cP, véase 1,33 cP a 166,7 RPM), todavía estaba en un orden de magnitud similar a las muestras de agua, y ambos mostraban perfiles similares. El LD no filtrado mostró un grado de histéresis, que puede haber sido el resultado de la presencia de material sólido en la muestra desplazándose y alineándose durante el transcurso del ensayo. El LD filtrado compartía un perfil similar, pero con menos histéresis y una viscosidad más comparable a la muestra de agua (1,53 y 1,45 cP a 83,33 RPM véase 1,33 cP a 166,7 RPM). Esto sugirió que el LD manipulado tenía una reología similar al agua, con un ligero aumento de viscosidad cuando no se filtraba. Esto apoya la hipótesis de que las fuerzas más altas requeridas para inyectar el LD manipulado se deben a las partículas de forma de dosificación molida sin disolver que bloquean la jeringa, más que a la alta viscosidad del material manipulado.

Tabla 92 Datos de reolo ía ara LD mani ulado no filtrado, medidos a 25°C, re etición 1.

Tabla 91 Datos de reolo ía ara LD mani ulado no filtrado, medidos a 25°C, re etición 2.

Tabla 92 Datos de reolo ía ara LD mani ulado filtrado, medidos a 25°C, re etición 1.

Tabla 93 Datos de reolo ía ara LD mani ulado filtrado, medidos a 25°C, re etición 2.

Tabla 94 Datos de reolo ía ara a ua, medidos a 25°C, una sola re etición.

Para las muestras manipuladas de ADAIR y placebo, se requirió una rampa de velocidad diferente para cada muestra, lo que indica un grado de variabilidad en el comportamiento reológico. Esto no es inesperado, debido a la naturaleza de los excipientes y la variabilidad involucrada en la manipulación de una ADF.

Se analizaron dos muestras separadas de ADAIR manipulada (Tablas 97, 98 y). Aunque la ADAIR manipulada mostró un comportamiento de adelgazamiento por cizallamiento (resistencia reducida al flujo bajo mayor cizallamiento), la viscosidad medida permaneció más alta incluso que el LD manipulado no filtrado, con viscosidades máximas de 6052,42 y 8334,48 cP a 1 RPM, véase viscosidades máximas de 2,16 y 2,35 cP para el LD manipulado no filtrado. Además, hubo histéresis en ambas medidas de viscosidad de ADAIR manipulada, con lecturas más altas en la rampa descendente. Esto sugiere que la ADAIR manipulada puede mostrar un aumento de viscosidad dependiente del tiempo. Si este es el caso, esto podría indicar que cuanto más tiempo se manipule el material (por ejemplo mayor tiempo de trituración), más viscoso se volvería. Esto podría investigarse más a fondo aplicando una velocidad de cizallamiento constante durante un tiempo prolongado, en lugar de aplicar una rampa de velocidad.

Tabla 95 D r l í r ADAIR m ni l m i 2 ° r i i n 1.

Tabla 96 D r l í r ADAIR m ni l m i 2 ° r i i n 2.

Las muestras de placebo manipuladas también parecían mostrar un comportamiento de adelgazamiento por cizallamiento con un aumento de viscosidad dependiente del tiempo (Fig. 56A-B). En general, la viscosidad de estas muestras fue muy alta, con viscosidades máximas medidas de 12501,72 cP a 0,50 RPM y 1478378,00 cP a 0,01 RPM. Se espera que este aumento de viscosidad se deba a las partículas de Avicel PH101 dispersas en la matriz hidratada durante la manipulación. También es posible que la disminución fuera de tendencia en el esfuerzo de cizallamiento en el extremo superior de la rampa de velocidad en estas muestras se deba al deslizamiento de la placa/muestra durante el ensayo. Esto se sugirió aún más cuando la muestra de placebo se examinó al final del ensayo y se encontró que se había movido en relación con el cono y la placa, lo que sugiere que el movimiento del husillo había reubicado la muestra, en lugar de que la placa girara sobre ella. Esto puede haber sido el resultado de altas fuerzas de cohesión en la muestra.

Tabla 97 D r l í r l m ni l m i 2 ° r i i n 1.

Tabla 100 Datos de reolo ía ara lacebo mani ulado, medidos a 25°C, re etición 2.

Determinación de la temperatura de llenado

Para investigar el comportamiento reológico de las mezclas a granel de formulación ADAIR y placebo, y recomendar una temperatura de llenado, ambas mezclas a granel se examinaron a distintas temperaturas. Los datos reológicos para el placebo a 65, 55 y 45°C se muestran en la Tabla siguiente. Los datos reológicos de la formulación ADAIR a 65, 55 y 45°C se muestran en las tablas siguientes. La gráfica de viscosidad para la formulación ADAIR se muestra en la Fig. 58. Se intentó medir la muestra de placebo a 35°C pero el nivel de par máximo se excedió inmediatamente, sugiriendo que el material se había vuelto sólido o casi sólido.

Estos datos indican que las formulaciones de placebo y ADAIR tienen una viscosidad relativamente alta para las formulaciones de cápsulas duras llenas de líquido, con una viscosidad máxima medida de 5099,91 cP para la formulación de placebo y 4504,59 cP para la formulación de ADAIR (ambas medidas a 5,00 RPM, 45°C). Ambas formulaciones también son termoplásticas, con una viscosidad reducida al aumentar la temperatura. La reducción de la viscosidad con una mayor velocidad de cizallamiento indica que ambas son adelgazamiento por cizallamiento. Como resultado, se recomienda que la mezcla a granel permanezca bajo agitación durante el procedimiento de llenado para optimizar las características de flujo y la procesabilidad. Además, tanto la formulación de placebo como la de ADAIR muestran una histéresis entre las medidas obtenidas en la rampa de velocidad creciente y las obtenidas en la rampa de velocidad decreciente. A diferencia de la formulación manipulada, estas muestran una viscosidad reducida en la rampa de velocidad descendente, véase la rampa creciente. Esto sugiere un efecto dependiente del tiempo por el cual la viscosidad se reduce cuando aumenta el tiempo de agitación. Esto se conoce como tixotropía y es un comportamiento común en las suspensiones. Estos datos indican que aunque la formulación se vuelve más difícil de manipular (menos procesable) cuando se manipula con agua, las mezclas a granel se pueden procesar bien con la aplicación de calor y agitación. Siempre que no haya problemas de estabilidad, una temperatura de llenado diana de 55 ± 10°C será adecuada para las formulaciones tanto de placebo como de ADAIR, con agitación constante de la tolva de la máquina de llenado.

Tabla 82 Datos de reolo ía ara la formulación de lacebo, medidos a 65°C.

Tabla 103 Datos de reolo ía ara la formulación de lacebo, medidos a 55°C.

Tabla 104 Datos de reolo ía ara la formulación de lacebo, medidos a 45°C.

Tabla 9 Datos de reolo ía ara la formulación ADAIR, medidos a 65°C.

Tabla 106 Datos de reolo ía ara la formulación ADAIR, medidos a 55°C.

Tabla 10 Datos de reolo ía ara la formulación ADAIR, medidos a 45°C.

Se ha establecido un método para medir la fuerza requerida para presionar el émbolo de una jeringa de 5 ml a través de 9 mm, expulsando ~1 ml del material bajo ensayo. Este método se había utilizado para medir las fuerzas necesarias para inyectar ADAIR manipulada, placebo manipulado y LD manipulado. Se ha demostrado que se requiere una fuerza significativamente mayor para expulsar ADAIR manipulada a través de una aguja de 26 G que para expulsar LD filtrado manipulado (fuerza máxima promedio 42,188 N véase 4,191 N para el LD filtrado y trabajo promedio realizado de 290,816 Ns véase 71,137 Ns para el LD filtrado). Esto indica que será más difícil para un adicto inyectar ADAIR manipulada que LD filtrado manipulado, lo que demuestra las características anti-abuso de la formulación de ADAIR. No se pudo producir un volumen suficiente de filtrado filtrando la ADAIR manipulada para realizar el ensayo TAS. Esto indica que sería un problema para un adicto filtrar la formulación ADAIR manipulada, demostrando características anti­ abuso.

Al examinar las formulaciones manipuladas usando un reómetro se encontró que el LD manipulado filtrado y no filtrado tenía un comportamiento reológico similar al del agua. La presencia de material no disuelto en el LD no filtrado se manifiesta como histéresis entre las viscosidades medidas durante la rampa de velocidad creciente y decreciente. Estos datos estaban de acuerdo con la suposición de que las fuerzas de inyección más altas medidas para el material no filtrado a través de la aguja de 26 G en las evaluaciones TA se debieron al bloqueo de la aguja con partículas más grandes no disueltas (como resultado de moler el comprimido), en lugar de alta viscosidad. Se encontró que la formulación ADAIR manipulada tenía una viscosidad más alta que incluso el LD manipulado no filtrado, con viscosidades máximas de 6052,42 y 8334,48 cP a 1 RPM, véase viscosidades máximas de 2,16 y 2,35 cP para el LD manipulado no filtrado. Se encontró que tanto la ADAIR manipulada como el placebo manipulado eran adelgazamiento por cizallamiento (viscosidad reducida con velocidad de cizallamiento incrementada), pero hubo evidencia que sugiere que un mayor tiempo de manipulación podría resultar en un aumento de la viscosidad. La medición de la viscosidad durante un tiempo prolongado a una velocidad constante del husillo podría usarse para investigar esto más a fondo, si es necesario.

Una evaluación reológica de las formulaciones de placebo y ADAIR a diversas temperaturas de llenado ha establecido una temperatura de llenado recomendada de 55 ± 10°C, con agitación constante recomendada para optimizar las características de flujo. Se ha llevado a cabo un estudio de retención térmica durante una fabricación técnica (informe a continuación), mediante el cual la mezcla a granel se mantuvo y se muestreó a la temperatura de llenado. Para mayor confianza en los límites de temperatura de llenado sugeridos, se sugiere que se lleve a cabo un estudio de retención térmica en el límite más alto del intervalo de temperatura de llenado, 65°C.

EJEMPLO 5: COMPARACIÓN DEL PROTOTIPO 2 Y UN COMPRIMIDO NO ANTI-ABUSO: ESTUDIOS DE DISOLUCIÓN

Este ejemplo compara los perfiles de disolución de la formulación anti-abuso Prototipo 2, también conocida como cápsula de liberación inmediata de anfetamina anti-abuso (ADAIR) de 10 mg de sulfato de dextroanfetamina, con el producto farmacéutico de referencia (LD), comprimidos de sulfato de dextroanfetamina de 10 mg.

1. INTRODUCCIÓN

En este ejemplo, se describen los parámetros del método para la evaluación de la disolución de formulaciones prototipo seleccionadas con la de LD. Las formulaciones de prototipos que se utilizaron en el desarrollo del método se enumeran en la Tabla 106:

Tabla 108: Com osición de los rototi os 1,2 ADAIR , 4, 5 6

2. METODOLOGÍA ANALÍTICA

Las condiciones analíticas dadas en el método USP para el análisis de Comprimidos de Sulfato de Dextroanfetamina, USP39 (véase el Apéndice A), se utilizaron como punto de partida en el desarrollo de un método de disolución adecuado para el análisis y comparación del LD con Prototipos prototipo 1,2,4,5 y 6.

Después de estas actividades de desarrollo inicial, se estableció un conjunto de parámetros para el método de disolución que se dan en el Apéndice F. La fase móvil y la preparación del reactivo como se indica en este método preliminar se han utilizado durante las actividades de desarrollo a menos que se indique lo contrario en las secciones siguientes.

3. DESARROLLO DE MÉTODOS

3.1 Disolución de 10 mg LD n = 6 en HCl 0,01 M usando el Aparato 1

El análisis de desarrollo del método inicial se llevó a cabo utilizando el aparato de disolución 1 de la USP y el LD-comprimido de Barr de 10 mg IR que contenía sulfato de dextroanfetamina.

Condiciones de disolución como se sigue para la sección de disolución 3.1

Aparato de disolución Aparato de la USP I

Tipo de filtro filtro de sonda 40 pm

Tipo de medio HCl 0,01 M

Volumen medio 500 ml

Tiempos de muestra 5, 10, 15, 20, 30 y 45 minutos.

Volumen de la muestra 1,5 ml (filtro no reemplazado) directamente al vial.

Temperatura del recipiente 37°C ± 0,5°C

Velocidad 100 rpm

Observaciones durante la Al final del ensayo, quedó una pequeña cantidad de residuo de disolución: comprimido.

Condiciones de HPLC como se sigue para la sección de disolución 3.1

Columna Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 5um 4,6 x 250 mm, SN /

USHR009398 (columna de desarrollo)

Caudal 1,5 ml/min

Volumen de inyección 100 pl

Temperatura de la 40°C

columna

Longitud de onda de 210 nm

detección

Fase móvil 100% de fase móvil

Tiempo de ejecución 20 min

Tabla 107: LD de 10 m en HCl 0,01 M en el a arato 1

3.2 Desarrollo del método de condición de HPLC

Los resultados iniciales para el ensayo de disolución en el Aparato 1 en la sección 3.1 se realizaron con una columna de desarrollo. La siguiente etapa del desarrollo del método HPLC fue comprar nuevas columnas específicas del proyecto y comprobar que las condiciones del método seguían siendo adecuadas y reproducibles.

Condiciones de HPLC como se indica a continuación para la sección 3.2

Columna Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 5um 4,6 x 250 mm, SN /

USNH041812 (# 632)

Caudal 1,5 ml/min

Volumen de inyección 100 pl

Temperatura de la columna 40°C

Longitud de onda de 210 nm

detección

Fase móvil 100% Fase móvil 1

Tiempo de ejecución 20 min

La evaluación cromatográfica de la nueva columna mostró que las nuevas columnas eran adecuadas para su uso. La única diferencia entre la columna de desarrollo y las nuevas columnas era que el tiempo de retención del pico principal ahora era de aprox. 14 minutos en comparación con 11 minutos.

3.3 Disolución de prototipos de prototipos 1,4, 5 y 6 en HCl 0,01 M utilizando el Aparato 1

El análisis inicial del desarrollo del método para los prototipos se realizó utilizando el aparato de disolución 1 de la USP y los prototipos 1,4, 5 y 6.

Condiciones de disolución como se sigue para la sección de disolución 3.1

Aparato de disolución Aparato de la USP I

Tipo de filtro filtro de sonda 40 pm

Tipo de medio HCl 0,01 M

Volumen medio 500 ml

Tiempos de muestra 5, 10, 15, 20, 30 y 45 minutos.

Volumen de la muestra 1,5 ml (filtro no reemplazado) directamente al vial

Temperatura del recipiente 37°C ± 0,5°C

Velocidad 100 rpm

Descripción

El análisis de cada prototipo se realizó por triplicado.

Prototipo 1

Al final de la disolución, la cubierta de la cápsula y la mayoría de las cápsulas parecían haberse disuelto. Por lo tanto, se seleccionaron todos los puntos de tiempo para analizarlos. Sin embargo, debido a problemas con la goma guar que bloquea la columna, solo los puntos de tiempo de 5 y 10 minutos pudieron ejecutarse en la HPLC.

Prototipos 4, 5 y 6

Al final de la disolución, solo una pequeña porción de las cápsulas se había disuelto y, por lo tanto, solo se analizó el punto de tiempo de 45 minutos.

Condiciones de HPLC como se sigue para la disolución 3.1

Columna - Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 5um 4,6 x 250 mm, SN /

USHR009398 (columna de desarrollo)

Caudal - 1,5 ml/min

Volumen de inyección - 100 pl

Temperatura de la - 40°C

columna

Longitud de onda de - 210 nm

detección

Fase móvil - 100% de fase móvil

Tiempo de ejecución - 20 min

Tabla 109: Prototi o 1 de 10 m en HCl 0,01 M en el A arato 1

Tabla 110: Prototi o 4 de 10 m en HCl 0,01 M en el A arato 1

Tabla 111: Prototi o 5 de 10 m en HCl 0,01 M en el A arato 1

Tabla 112: Prototi o 6 de 10 m en HCl 0,01 M en el A arato 1

3.4 Disolución de 10 mg de LD y 30 mg de Prototipo 2 en HCl 0,01 M usando el Aparato 3 a 30 DPM

El ensayo de disolución de ADAIR se llevó a cabo utilizando el Aparato 3 con cilindro alternante. Se seleccionó nuevamente una tasa de inmersión inicial de 30 DPM (inmersiones por minuto) debido a la experiencia previa de su uso.

Condiciones de disolución como se indica a continuación para la sección 3.4:

Aparato de disolución Aparato de la USP III

Tipo de filtro filtro de sonda 40/35 gm

Tipo de medio HCl 0,01 M

Volumen medio 250 ml

Tiempos de muestra 5, 10, 15, 20, 30 y 45 minutos.

Volumen de la muestra 2 ml (filtro no reemplazado)

Temperatura del 37°C ± 0,5°C

recipiente

Tasa de inmersión 30 inmersiones por minuto

Tamaño de tamiz de 840 micrómetros

malla

Observaciones durante la Los comprimidos de todos los botes se disolvieron entre 5-10 minutos disolución: con un polvo naranja fino asentado en el fondo del bote.

Condiciones de HPLC como se indica a continuación para la sección 3.4

Columna - Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 5um 4,6 x 250 mm, SN /

USNH041816 (# 661)

Caudal - 2 ml/min

Volumen de inyección - 100 pl

Temperatura de la columna - 50°C

Longitud de onda de - 210 nm

detección

Fase móvil - 100% de fase móvil

Tiempo de ejecución - 16 min

Tabla 11 : 1 m LD n n i r m ñ n = n H l 1M n l A r DPM

Tabla 114: Prototi o 2 de 30 m de HCl 0,01M usando el A arato 3 a 30DPM Ref. Boof: 1050 /109

3.5 Disolución de 10 mg de LD y Prototipo 230 mg n = 6 en HCl 0,01 M usando el Aparato 3 a 5DPM

A continuación de la sección 3.4, el efecto de la velocidad de inmersión sobre la velocidad de disolución y el % de recuperación de LD se evaluó adicionalmente mediante un cambio en la velocidad de inmersión de 30 DPM a 5 DPM. Además del análisis del LD a 5 DPM, el LD se encerró dentro de una cubierta de cápsula de gelatina de tamaño 0 con el fin de replicar el efecto de la cubierta de la cápsula sobre los resultados de la velocidad de disolución y del % de recuperación.

Condiciones de disolución como se indica a continuación para la sección 3.5

Aparato de disolución Aparato de la USP III

Tipo de filtro filtro de sonda 40/35 pm

Tipo de medio HCl 0,01 M

Volumen medio 250 ml

Tiempos de muestra 5, 10, 15, 20, 30 y 45 minutos.

Volumen de la muestra 2 ml (filtro no reemplazado)

Temperatura del 37°C ± 0,5°C

recipiente

Tasa de inmersión 5 inmersiones por minuto

Tamaño de tamiz de 840 micrómetros

malla

Observaciones durante 5-15 minutos se observó una fina dispersión.

la disolución:

A los 15 minutos, los botes 1, 2 y 6 se disolvieron completamente, permaneciendo un pequeño residuo para todos los demás botes. A los 20 minutos, los botes 3 y 4 se disolvieron por completo.

Quedó un pequeño residuo para el bote 5 a los 30-45 minutos.

Condiciones de HPLC como se indica a continuación para la sección 3.

Columna Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 5um 4,6 x 250 mm, SN /

USNH041816 (# 661)

Caudal 2,0 ml/min

Volumen de inyección 100 pl

Temperatura de la columna 50°C

Longitud de onda de 210 nm

detección

Fase móvil 100% Fase móvil 1

Tiempo de ejecución 15 min

Tabla 115: 10 m de LD n = 6 en HCL 0,01M usando el A arato 3 a 5DPM

Tabla 116: 10 m de LD en una cubierta de tamaño 00 n = 6 en HCL 0,01M usando el A arato 3 a 5DPM

Tabla 117: Prototi o 230 m 0,01M HCL usando el A arato 3 a 5DPM

3.6 Disolución de comprimidos de 10 mg en una carcasa de tamaño 00 n=6 en HCL 0,01M usando el Aparato 3 a 5DPM usando la Columna Gemini

El experimento realizado en la sección 3.9 se repitió utilizando la nueva columna Gemini.

Condiciones de disolución como se indica a continuación para la sección 3.10

Aparato de Aparato de la USP III

disolución

Tipo de filtro filtro de sonda 40/35 pm

Tipo de medio HCl 0,01M

Volumen medio 250 ml

Tiempos de 5, 10, 15, 20, 30 y 45 minutos.

muestra

Volumen de la 2 ml (filtro no reemplazado)

muestra

Temperatura del 37°C ± 0,5°C

recipiente

Tasa de inmersión 5 inmersiones por minuto

Tamaño de tamiz 840 micrómetros

de malla

Observaciones La cubierta de la cápsula se rompió a los 2 minutos. A los 5 minutos, la durante la cubierta de la cápsula se disolvió parcialmente, y el contenido del comprimido disolución: quedó expuesto. A los 10 minutos, los comprimidos con la capsula totalmente disuelta se redujeron de tamaño. A los 15 minutos, los comprimidos se redujeron de tamaño aún más. A los 20 minutos, los botes 4 y 5 se disolvieron completamente. A los 30-45 minutos, los botes 1, 2, 3 y 6 se disolvieron completamente.

Condiciones de HPLC como se indica a continuación para la sección 3.10

Columna Phenomenex, Gemini C185pm, 110A, 150mm x 4.6mm, SN: 557080­

5 BN: 5520-87 (Columna de desarrollo)

Caudal 1,5 ml/min

Volumen de inyección 20 pl

Temperatura de la 50°C

columna

Longitud de onda de 210 nm

detección

Fase móvil 100% de fase móvil

Tiempo de ejecución 10 min

Tabla 118: 10 mg de LD en una cubierta de tamaño 00 n=6 en HCL 0,01M usando el Aparato 3 a 5DPM usando la Columna Gemini

3.7 Comparación de estudios de disolución entre LD y ADAIR a 5DPM

Se llevó a cabo un estudio comparativo entre LD y ADAIR a 5DPM

Tabla 119: 10 m de LD en HCl 0,01M usando el A arato 3 a 5DPM

Tabla 120: 10 m de ADAIR 1003/141/01 en HCl 0,01M A arato 3 a 5DPM

Tabla 121: 10 m de ADAIR 1003/141/01 en HCl 0,01M A arato 3 a 30 DPM

3.8 Estudios comparativos de disolución entre LD y ADAIR

Los estudios llevados a cabo utilizando el Aparato 1 en la Sección 3.3 no incluyeron la ADAIR, que no era una de las formulaciones prototipo anti-abuso analizadas en este momento, ya que el método del Aparato III era el más apropiado para mostrar la comparación de las diferentes formulaciones bajo ensayo.

Tras la decisión de hacer progresar la formulación ADAIR, ésta se ensayó usando el método del aparato I. Se obtuvieron los perfiles de disolución para ADAIR en condiciones iniciales y después de un período de 8 semanas almacenada a 40°C en 75% de humedad relativa. En cada condición, la disolución se llevó a cabo por duplicado para dar un total de 12 unidades de dosificación ensayadas. Los resultados se dan en las Tablas siguientes y se muestran gráficamente en la Fig. 13.

Disolución de 10 mg de ADAIR n=6 en HCl 0,01 M usando el Aparato 1

Condiciones de disolución como se sigue para la sección de disolución 3.1

Aparato de disolución Aparato de la USP I

Tipo de filtro filtro de sonda 35 pm

Tipo de medio HCl 0,01 M

Volumen medio 500 ml

Tiempos de muestra 5, 10, 15, 20, 30 y 45 minutos.

Volumen de la muestra 1,5 ml (filtro no reemplazado) directamente al vial.

Temperatura del recipiente 37°C ± 0,5°C

Velocidad 100 rpm

Observaciones durante la Al final del ensayo, quedó un residuo blanco sólido disolución: grumoso.

Condiciones de HPLC como se sigue para la sección de disolución 3.8

Columna Agilent Zorbax Eclipse XDB-C185um 4.6 x 250mm, Caudal 1,5 ml/min

Volumen de inyección 100 pl

Temperatura de la columna 40°C

Longitud de onda de detección 210 nm

Fase móvil 100% de fase móvil

Tiempo de ejecución 20 min

Tabla 122: % de liberación romedio ara ADAIR re A en condiciones iniciales

Tabla 12: li r i n r m i r ADAIR r B n n i i n iniil

Tabla 124: % de liberación romedio ara ADAIR re A en condiciones de 40°C 75% de HR

Tabla 125: % de liberación romedio ara ADAIR re B en condiciones de 40°C 75% de HR

Tabla 126: % de liberación romedio ara LD

4. Conclusión

A partir de los resultados obtenidos durante este estudio y los estudios previos anti-abuso (AD), se puede concluir claramente que el uso del Aparato 3 resultó más propicio para el análisis de una gama más amplia de formulaciones de AD que el Aparato 1, y por lo tanto se utilizó durante la fase de desarrollo del proyecto para determinar la formulación preferida para la progresión. Se desarrollaron los parámetros del método establecidos en el Apéndice F.

Tras la selección de ADAIR como la formulación con la que progresar, se ensayó utilizando el Aparato 1 para comparar el perfil con el de LD. Estos datos mostraron la liberación completa del API de la formulación ADAIR a los 45 minutos y a los 30 minutos para el LD. Se puede esperar un ligero retraso debido a la desintegración requerida de la cubierta de la cápsula para ADAIR para permitir que se libere la formulación.

Los resultados obtenidos para la disolución de ADAIR con el Aparato 1 fueron consistentes con el LD y se han mostrado perfiles de disolución equivalentes. El método se describe en el Apéndice G.

APÉNDICE A PROTOCOLO: Evaluación de formulaciones de liberación inmediata anti-abuso de sulfato de dextroanfetamina 1. INTRODUCCIÓN

Este protocolo está diseñado para evaluar las barreras físicas y químicas al abuso, incluida la susceptibilidad a la extracción, inyección y trituración (para disuadir la inhalación) en diversas condiciones. Los resultados de esta evaluación deberían permitir que la selección de un prototipo líder mejor caracterizado se desarrolle aún más en una formulación anti-abuso de liberación inmediata de dextroanfetamina.

2. OBJETIVOS

Evaluar la susceptibilidad relativa a la manipulación/abuso de nuevos prototipos de cápsulas de relleno líquido IR damph de 10 mg (que utilizan la tecnología Abusolve™) en comparación con un producto de referencia relacionado (según corresponda).

Cabe señalar que no existe una guía regulatoria relevante específica emitida por la FDA para fármacos no opiáceos, y por lo tanto los ensayos incluidos en este protocolo se adoptan de la guía de la FDA para opioides con las adaptaciones apropiadas (ref: FDA Guidance: Abuse-Deterrent Opioids - Evaluation and Labelling, abril de 2015). También se hace referencia a la guía de la FDA de marzo de 2016 "General Principles for Evaluating the Abuse Deterrence of Generic Solid Oral Opioid Drug Products", de la cual también se adoptaron los elementos y enfoques apropiados.

3. MATERIALES

Todos los materiales utilizados deben registrarse en el cuaderno de laboratorio e informarse junto con los resultados en el informe final. La información registrada debe incluir el nombre del material, el proveedor, la fuente, el número de lote, la fecha de vencimiento, y el número de la materia prima recibida, cuando corresponda.

4. EQUIPO

• Material de cristal de laboratorio de grado A.

• Molinillo de café.

• la balanza analítica de 5/6 lugares

• Baños de agua ultrasónicos y con agitación.

• Tamices (varios tamaños) y agitador de tamices.

• Campana extractora.

• Morteros y manos de almirez.

• Jeringa Luer-lok (no se deben usar jeringas con tapón de goma o negro).

• agujas de jeringa de calibre de 18 a 29.

• Varios filtros.

El equipo analítico debe estar calificado, calibrado y mantenido de acuerdo con los procedimientos del sitio, antes de su uso. Los detalles del equipo utilizado (incluyendo marca y modelo) se registrarán en cuadernos de laboratorio u hojas de trabajo, según corresponda. Cuando sea necesario, se puede utilizar equipo adicional y se registrará adecuadamente.

5. MANTENIMIENTO DE REGISTROS

Todo el trabajo analítico se registrará en cuadernos de laboratorio específicos del proyecto. Un informe que incluirá todos los detalles de todos los resultados y las evaluaciones posteriores contra los criterios de aceptación se verificará la transcripción y el cálculo antes de su publicación. Además, siempre que sea posible y en todos los ensayos que incluyan la manipulación de la forma de dosificación (tal como la jeringa), se tomarán grabaciones de vídeo e imágenes fijas, y se adjuntarán al informe.

6. MÉTODOS ANALÍTICOS

Algunas evaluaciones se basan en evaluaciones visuales/físicas; otras requieren un análisis de la cantidad de sustancia farmacológica. Los métodos analíticos utilizados se basan en métodos de compendio para la dextroanfetamina cuya selectividad se ha verificado y pueden requerir una validación adicional limitada en una etapa posterior de desarrollo. Cuando se indique, el método se utilizará (y se modificará según sea necesario) para determinar un % de ensayo o un % de perfil de liberación para el sulfato de dextroanfetamina cuando corresponda. La extracción de sulfato de dextroanfetamina se determinará mediante el método de HPLC detallado en el Suplemento I para los productos prototipo IR-ADF, y utilizando el método actual de comprimido de la USP para el comparador, el sulfato de dextroanfetamina de Barr de 10 mg.

7. PLAN DE EVALUACIÓN

Los métodos de disuasión físicos y químicos de este protocolo se evaluarán en las siguientes formulaciones prototipo:

Los comprimidos de sulfato de dextroanfetamina de 10 mg de Barr también se evaluarán como un comparador bajo la misma estrategia de ensayo.

Se adoptará un enfoque gradual con todos los análisis, comenzando con análisis de "Fase I" de los tres prototipos de IR-ADF y el comparador, y procediendo gradualmente a manipulaciones mecánicas y químicas más destructivas, si corresponde, en análisis de "Fase II" de esos prototipos acordados que demuestren características AD adecuadas (véase la sección 8 para conocer los criterios de evaluación). Los ensayos realizados en ambas fases se resumen en la siguiente tabla:

Ensayos de resistencia al abuso físico y químico

Todos los ensayos emplearán unidades de dosis completas. Los ensayos físicos se realizarán por duplicado, y todos los demás ensayos por triplicado. Cuando los ensayos físicos produzcan réplicas deficientes, se debe realizar un tercer ensayo.

7.1 Ensayos de barreras físicas contra abuso por trituración, corte o molienda

Cada ensayo de esta sección debe incluir cinco (5) unidades de dosis completas. Todos los prototipos, así como el compuesto de comparación, deben probarse en estudios de fase I. Registre cualquier observación, tal como la imposibilidad de moler el material o pasarlo por el tamiz debido a una característica cerosa u otra característica física. Siempre que sea posible, se debe incluir la documentación de vídeo/imagen.

A Estudios de Fase I

1. Establecer el requisito para el pretratamiento térmico.

Método: Obtenga una unidad de dosis completa. Retire la cubierta lo más rápido posible con un bisturí e inmediatamente después de retirar la cubierta, muela con un molinillo de café durante cinco (5) minutos. Si el producto se muele a un tamaño inferior a 1 mm, no se utilizará ningún pretratamiento térmico. De lo contrario, se utilizará un pretratamiento térmico en todos los análisis posteriores.

2. Molienda con un molinillo de café.

Método: Cuando se requiera un pretratamiento térmico, congelar las unidades de dosificación en un congelador doméstico durante 24 h. Retire las cubiertas lo más rápido posible con un bisturí, e inmediatamente después de retirar la cubierta, muela con un molinillo de café durante un minuto. Determine la distribución del tamaño de partícula del contenido de las 5 cápsulas vertiéndolas en el siguiente conjunto de tamices: 1000, 500, 250 y 106 micrómetros. Se pueden hacer intentos para reducir aún más las partículas grandes apretándolas con los dedos.

Agite mecánicamente el conjunto del tamiz durante 5 minutos, y determine si pasa algo. Pese cualquier material que haya pasado por cada tamiz.

Determine la segregación de API/excipiente según sea necesario: analice el material en cada tamiz. Calcule el peso total aproximado de la cápsula y el % de recuperación de API si ha pasado suficiente material para facilitar un análisis.

B Estudios de fase II

Continúe con los estudios de Fase II solo para las formulaciones prototipo que cumplieron con los criterios de evaluación detallados en la Sección 8, o acordados de otro modo con Alcobra. No se requiere una evaluación de producto comparador.

1. Trituración con flujo (potenciadores de flujo).

Método: Cuando se requiera un pretratamiento térmico, congelar las unidades de dosificación en un congelador doméstico durante 24 h. Retire la cubierta con un bisturí lo más rápido posible, transfiriendo el contenido a un mortero y mano de almirez con la menor pérdida posible. Añada 0,2 g de un mejorador de flujo, y después triture inmediatamente durante cinco minutos. Potenciadores de flujo a utilizar: Cloruro de sodio y talco. Repita la determinación del tamaño de partícula y la segregación de API/excipiente como se describe anteriormente.

7.2 Ensayos de las barreras contra el abuso que involucran la extracción química

Para cada ensayo, use unidades de dosis completas. Todos los prototipos y el producto comparador deben someterse a estudios de fase I. Registre cualquier observación, tal como la imposibilidad de filtrar el material debido a propiedades físicas, etc. Se incluirá documentación de vídeo/imagen siempre que sea posible.

A. Estudios de fase I:

1) Extracción en pequeños volúmenes de disolventes a temperatura ambientes de Nivel 1 (preparar cada muestra por triplicado).

Método: Triture con un mortero y mano de almirez o reduzca de otro modo el tamaño de partícula de la dosis, después triture con 10 ml de disolvente de Nivel 1 durante 5 minutos o hasta que esté homogéneo. Transfiera la suspensión resultante a un vial de centelleo adecuado, cubra la tapa con parafilm y agite en un baño de agua a temperatura ambiente, muestreando a los 5, 15, 60 y 180 minutos. Filtre la muestra a través de un filtro de 0,45 gm en un matraz, y diluya hasta una concentración adecuada con el diluyente del método de ensayo estándar. Cuantifique la concentración de API por HPLC. Comience con el producto comparador primero, después analice las formulaciones prototipo. Las formulaciones prototipo que muestran concentraciones de API mayores o iguales al producto de comparación no deben llevarse posteriormente al análisis de extracción con disolvente caliente (ver Sección 8).

Se puede utilizar una etapa de filtración intermedia sobre papel de filtro Whatman (por ejemplo, grado 4) cuando los filtros de 0,45 gm se bloquean. En este caso, los embudos y recipientes abiertos deben cubrirse con parafilm durante la filtración para minimizar la evaporación, y debe prepararse un estándar de evaporación, preparado como método pero filtrado sobre Whatman, además de o a partir de una parte del estándar de ensayo.

2) Extracción en pequeños volúmenes de disolventes de Nivel 1 calientes (prepare cada muestra por triplicado).

Método: Triture con un mortero y mano de almirez o reduzca de otro modo el tamaño de partícula de la dosis, después triture con 10 ml de disolvente precalentado durante 5 minutos o hasta que esté homogéneo. T ransfiera la suspensión resultante a un vial de centelleo adecuado, cubra la tapa con parafilm y agite en un baño de agua a la temperatura indicada en el Apéndice II: Tabla I, tomando muestras a los 5, 15, 60 y 180 minutos. Filtre la muestra a través de un filtro de 0,45 pm en un matraz, y diluya hasta una concentración adecuada con el diluyente del método de ensayo estándar. Cuantifique la concentración de API por HPLC, analizando primero el producto comparador, seguido de las formulaciones prototipo que avanzaron a esta etapa, comenzando primero con la muestra de 180 minutos. Cuando la muestra de 180 minutos contiene concentraciones mayores o iguales de API que el comparador, no se requieren más ensayos.

Como anteriormente, se puede utilizar una etapa de filtración intermedia sobre papel de filtro Whatman (por ejemplo, grado 4) cuando los filtros de 0,45 pm se bloquean.

3) Extracción en 100 ml de disolventes de Nivel 1 a temperatura ambiente (prepare cada muestra por triplicado).

Método: Triture con un mortero y mano de almirez o reduzca de otro modo el tamaño de partícula de la dosis, después triture con alrededor de 10 ml de disolvente de Nivel 1 durante 5 minutos o hasta que esté homogéneo. Transfiera la suspensión resultante a un matraz aforado u otro recipiente adecuado, añada más disolvente hasta un volumen total de 100 ml, cubra la tapa con parafilm, y coloque en una placa de agitación a temperatura ambiente, velocidad de agitación 50 rpm, muestreo a 5, 15, 60 y 180 minutos. Filtre la muestra a través de un filtro de 0,45 pm en un matraz, y diluya hasta una concentración adecuada con el diluyente del método de ensayo estándar. Cuantifique la concentración de API por HPLC. Comience con el producto comparador primero, después analice las formulaciones prototipo. Las formulaciones prototipo que muestran concentraciones de API mayores o iguales al producto de comparación no deben llevarse posteriormente al análisis de extracción con disolvente caliente (ver Sección 8).

Como anteriormente, se puede utilizar una etapa de filtración intermedia sobre papel de filtro Whatman (por ejemplo, grado 4) cuando los filtros de 0,45 pm se bloquean.

4) Extracción en 100 ml de disolventes de Nivel 1 a altas temperaturas (Prepare cada muestra por triplicado).

Cuando las muestras superen los criterios de ensayo a temperatura ambiente (sección 3), repita para los ensayos con disolventes precalentados a las temperaturas adecuadas indicadas en el Suplemento II: Tabla I.

B. Estudios de Fase II:

Repita los procedimientos e instrucciones descritos anteriormente en la Fase I para todos los disolventes de Nivel 2 que utilicen el compuesto comparador y los prototipos que cumplan los criterios o según lo acordado con Alcobra.

7.3 Ensayo de barreras contra la inyectabilidad

Para cada ensayo, utilice unidades de dosis completas tanto del producto comparador como de los prototipos de formulación. Registre cualquier observación, tal como la imposibilidad de extraer el material debido a propiedades físicas, etc. Se incluirá documentación de vídeo/imagen siempre que sea posible.

%. Se incluye una tabla de calibres de aguja en el Suplemento III: Tabla I. Tabla I.

A. Estudios de fase I:

1) Inyectabilidad después de la preparación a temperatura ambiente y agua caliente (prepare cada muestra por triplicado)

Método: Triture con un mortero y mano de almirez o reduzca de otro modo el tamaño de partícula de la dosis, después triture con 10 ml de agua a temperatura ambiente durante hasta 30 minutos o hasta que la disolución sea homogénea. Pruebe si la mezcla se vuelve lo suficientemente fluida como para introducirla en una jeringa Luer-lok a través de una aguja de calibre 26. Retroceda el émbolo de la jeringa hasta la marca de 5 ml, manteniendo una presión máxima durante 30 segundos o hasta que la jeringa haya equilibrado la presión. Si se ha introducido alrededor de 1 ml o más en la jeringa y es suficientemente líquido para ser expulsado a través de la aguja (para inyección), dispense el contenido de la jeringa en un matraz aforado de tamaño adecuado y diluya con diluyente de ensayo hasta una concentración adecuada. Cuantifique la cantidad de API disponible para inyección mediante HPLC.

Si las muestras pasan los criterios de ensayo a temperatura ambiente como se especifica en la Sección 8 (rendimiento <5%), repita para agua calentada a 90-95°C.

B. Estudios de Fase II:

Solo las formulaciones prototipo que cumplieron los criterios en los estudios de Fase I deben analizarse en los estudios de Fase II, o a menos que se acuerde lo contrario con Alcobra.

1) Inyectabilidad en agujas de diferentes calibres después de la preparación con agua (prepare cada muestra por triplicado)

Método: Triture con un mortero y mano de almirez o reduzca de otro modo el tamaño de partícula de la dosis, después triture con 10 ml de disolvente a temperatura ambiente durante 5 minutos o hasta que la disolución sea homogénea. Pruebe si la mezcla se vuelve lo suficientemente fluida como para introducirla en una jeringa Luer-lok a través de una aguja de calibre 18. Retroceda el émbolo de la jeringa hasta la marca de 5 ml, manteniendo una presión máxima durante 30 segundos o hasta que la jeringa haya equilibrado la presión. Si se ha introducido alrededor de 1 ml o más en la jeringa y es suficientemente líquido para ser expulsado a través de la aguja (para inyección), dispense el contenido de la jeringa en un matraz aforado de tamaño adecuado y diluya con diluyente de ensayo hasta una concentración adecuada. Cuantifique la cantidad de API disponible para inyección mediante HPLC.

Repita lo anterior, intentando extraer el líquido a través de un filtro de 0,22 pm, un taco de lana de algodón y una punta de filtro de cigarrillo. Debe prepararse una muestra nueva para cada filtro utilizado.

Repita el experimento anterior utilizando una aguja de calibre más estrecho para cualquier muestra que se pudiera inyectar con la aguja de calibre 18 y avance a través de las agujas de calibre 20 y 23 siempre que la cantidad recuperada de API sea superior al 5%.

Si las muestras pasan los criterios de ensayo a temperatura ambiente, repita con el disolvente calentado a 90-95°C.

2) Aplicación de calor - temperatura de fusión (Prepare cada muestra por duplicado)

Método: Coloque el contenido triturado de una unidad de dosificación en un vidrio de reloj y caliéntelo con una placa caliente, preferiblemente con lectura de temperatura, hasta que se derrita. Determine la temperatura de fusión y evalúe si la mezcla se vuelve lo suficientemente fluida como para introducirla en una jeringa Luer-lok a través de una aguja de calibre 18, 20, 26 y 28. Si la mezcla no puede introducirse en la jeringa, no es necesario pasar a un calibre de aguja más estrecho. Pese previamente la jeringa y después retire el émbolo de la jeringa, mantenga la presión máxima durante 30 segundos o hasta que la jeringa haya equilibrado la presión a la marca de 5 ml. Pesando, mida el porcentaje que entra en la jeringa.

3) Inyectabilidad después de la preparación en agua y filtrado de múltiples pasadas (prepare cada muestra por triplicado)

Método: Triture con un mortero y mano de almirez o reduzca de otro modo el tamaño de partícula de la dosis, después triture con 10 ml de agua a temperatura ambiente durante hasta 30 minutos o hasta que la disolución sea homogénea. Pruebe si la mezcla se vuelve lo suficientemente fluida como para introducirla en una jeringa Luer-lok a través de una aguja de calibre 18 (o según lo acordado con Alcobra, en base a estudios previos). Coloca un filtro de cigarrillos en el mortero y deje que absorba el líquido. Coloque la aguja en el filtro del cigarrillo, retire el émbolo de la jeringa hasta la marca de 5 ml, manteniendo una presión máxima durante 30 segundos o hasta que la jeringa tenga la presión equilibrada. Si alrededor de 1 ml o más se ha introducido en la jeringa y es lo suficientemente líquido como para ser expulsado a través de la aguja (para inyección), retírelo del filtro del cigarrillo y dispense el contenido de la jeringa en un recipiente de tamaño adecuado. Repite el procedimiento de filtrado dos veces más o hasta que el líquido esté traslúcido. Cuando esto produzca una disolución translúcida, dispense en un matraz aforado de tamaño adecuado y diluya con diluyente de ensayo a una concentración adecuada. Cuantifique la cantidad de API disponible para inyección (por HPLC). Si no se logra una disolución traslúcida después de tres etapas de filtración, deténgase y no analice la disolución.

8. CRITERIOS DE EVALUACIÓN DIANA

C ONDICIONES DEL MÉTODO

Los pesos y volúmenes se proporcionan solo como guía, y pueden modificarse siempre que la concentración de trabajo final y las relaciones de los componentes sigan siendo las mismas.

Nota: Es posible que se requieran etapas de filtración, diluciones y columnas de guarda adicionales para evitar daños en los sistemas de HPLC y producir resultados dentro del intervalo validado del método.

1 Reactivos

Ácido trifluoroacético Grado de HPLC (>99,0%) o equivalente

Agua Grado de HPLC o equivalente

Acetonitrilo Grado de HPLC o equivalente

Hidróxido de amonio Grado de reactivo analítico o equivalente

2 Seguridad

Sulfato de dextroanfetamina Refiérase a COSHH A010

Acetonitrilo Refiérase a COSHH R008

Ácido trifluoroacético Refiérase a COSHH R041

Amoniaco Refiérase a COSHH R070

3 Condiciones cromatográficas

Columna Phenomenex Prodigy C18, 150 x 3,0 mm, (5 gm)

Columna de guarda Columna de guarda C18 según sea necesario

Caudal 0,7 ml/min

Volumen de inyección 20 gl

Temperatura de la columna 40°C

Detección de la longitud de onda 257 nm

Fase móvil A TFA: Agua: Acetonitrilo 90/0,5/10 v/v/v (pH2,2)

Fase móvil B 100% de Acetonitrilo

Gradiente Tiempo (min) %A %B

0 100 0

15 65 35

20 0 100

22 0 100

23 100 0

30 100 0

Tiempo de ejecución 30 min

Rt esperado (sulfato de dextroanfetamina) - aproximadamente 6-7 min

4 Preparación de la fase móvil A/Diluyente

• Disuelva 5 ml de ácido trifluoroacético en 900 ml de agua.

• Ajuste a un pH de 2,2 (± 0,1) con hidróxido de amonio.

• Añada 100 ml de acetonitrilo, y mezcle.

• Deje que se equilibre a temperatura ambiente antes de usar.

5 Preparación de la Fase Móvil B

Transfiera 1000 ml de acetonitrilo de grado HPLC a un recipiente adecuado.

6 Preparación de patrones de referencia (prepare por duplicado)

• Pese con precisión aproximadamente 25 mg de patrón de referencia de sulfato de dextroanfetamina en un matraz aforado de 100 ml.

• Añada aproximadamente 80 ml de diluyente, y someta a ultrasonidos hasta que el fármaco se disuelva por completo.

• Diluya hasta volumen con diluyente, y mezcle bien. Esta es la disolución patrón de sulfato de dextroanfetamina (0,25 pg/ml).

7 Preparación de disoluciones de muestra (prepare por duplicado)

dosis de 10 mg

• Coloque 5 cápsulas en un matraz aforado de 200 ml.

• aproximadamente 160 ml de diluyente, y agite durante 2 horas a 37°C.

• Deje enfriar y diluya a volumen con diluyente.

• Filtre y forme alícuotas utilizando un filtro de nailon o GHP de 0,45 pm, y analice utilizando las condiciones especificadas en la Sección 3.

8 PROCEDIMIENTO

Permita que la fase móvil fluya a través del sistema hasta que se equilibre y se logre una línea base consistente.

8.1 Precisión del sistema

Calcule el % de desviación estándar relativa (% RSD) del área del pico de sulfato de dextroanfetamina para seis inyecciones de patrón 1 de sulfato de dextroanfetamina. El % RSD no debe ser mayor que 2,0%.

Calcule el % de desviación estándar relativa (% RSD) del área del pico de sulfato de dextroanfetamina para cada uno de los patrones entre intercalantes a lo largo de la serie. El % RSD no debe ser mayor que 2,0%.

Verificación del sistema

Verifique los factores de respuesta del área del pico de sulfato de dextroanfetamina para dos inyecciones del Patrón 2 con respecto a las dos últimas inyecciones del Patrón 1. El Patrón 2 debe verificar que sea 98,0 - 102,0% del Patrón 1.

No se deben detectar picos en ninguno de los diluyentes en blanco que puedan interferir con el sulfato de dextroanfetamina y tengan un área que sea mayor que 0,5% de la observada para el Patrón 1.

9 Secuencia típica

Blanco (x2) Confirmar ausencia de interferencia

Patrón 1 (x6) Calcular la precisión del sistema, verificación del patrón

Patrón 2 (x2) Verificación del patrón/Patrón intercalante,

Muestra 1 (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Muestra 2 (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Muestra 3 (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Muestra 4 (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Patrón 2 (x1) Soporte de hasta 4 inyecciones de muestras con un solo conjunto de patrón

etc.

10 Cálculos

En la que:

R Muestra

Respuesta de área del sulfato de dextroanfetamina en el cromatograma de muestra (mAU*s)

R Patrón

Respuesta de área media de los patrones intercalantes de sulfato de dextroanfetamina (mAU*s)

W std

Peso del patrón intercalante (mg)

P std

Pureza del patrón (%)

Muestra DF

Volumen del matraz de muestra (ml)

Patrón

Volumen del matraz de patrón (ml)

DF N

El número de cápsulas utilizadas en la preparación de la muestra.

Suplemento II

Tabla I: Pn lliin l i lvn m r r xr in. Rfir l Evl i n ri s RA058)

Suplemento III

Tabla I: Calibres de a ua diámetros internos

APÉNDICE B

Anexo del protocolo para la evaluación de formulaciones de liberación inmediata anti-abuso de sulfato de dextroanfetamina

1. INTRODUCCIÓN

Este apéndice del protocolo está destinado a capturar diversos ensayos además de los identificados en el protocolo original. Los resultados de esta evaluación y los del protocolo original juntos deberían permitir la selección de un prototipo líder mejor caracterizado que se desarrollará aún más en una ADF-IR-d-amph final.

2. OBJETIVOS

Evaluar la susceptibilidad relativa a la manipulación/abuso de nuevos prototipos de cápsulas de relleno líquido IR damph de 10 mg (que utilizan la tecnología Abusolve™) en comparación con un producto de referencia relacionado (según corresponda).

Cabe señalar que no existe una guía regulatoria relevante específica emitida por la FDA para fármacos no opiáceos, y por lo tanto los ensayos incluidos en este protocolo addendum se adoptan de la guía de la FDA para opioides con las adaptaciones apropiadas (ref: FDA Guidance: Abuse-Deterrent Opioids - Evaluation and Labelling, abril de 2015). También se hace referencia a la guía de la FDA de marzo de 2016 "General Principles for Evaluating the Abuse Deterrence of Generic Solid Oral Opioid Drug Products", de la cual también se adoptaron los elementos y enfoques apropiados.

3. MATERIALES

Todos los materiales utilizados deben registrarse en el cuaderno de laboratorio e informarse junto con los resultados en el informe final. La información registrada debe incluir el nombre del material, el proveedor, la fuente, el número de lote, la fecha de vencimiento, y el número de la materia prima recibida, cuando corresponda.

4. EQUIPO

• Material de cristal de laboratorio de grado A.

• la balanza analítica de 5/6 lugares

• Baños de agua ultrasónicos y con agitación.

• Tamices (varios tamaños) y agitador de tamices.

• Campana extractora.

• Morteros y manos de almirez.

• Jeringa Luer-lok (no se deben usar jeringas con tapón de goma o negro).

• agujas de jeringa de calibre de 18 a 26.

• Varios filtros.

El equipo analítico debe estar calificado, calibrado y mantenido de acuerdo con los procedimientos del sitio, antes de su uso. Los detalles del equipo utilizado (incluyendo marca y modelo) se registrarán en cuadernos de laboratorio u hojas de trabajo, según corresponda. Cuando sea necesario, se puede utilizar equipo adicional y se registrará adecuadamente.

5. MANTENIMIENTO DE REGISTROS

Todo el trabajo analítico se registrará en cuadernos de laboratorio específicos del proyecto. Un informe que incluirá todos los detalles de todos los resultados y las evaluaciones posteriores contra cualquiera de los criterios de aceptación se verificará la transcripción y el cálculo antes de su publicación. Además, siempre que sea posible y en todos los ensayos que incluyan la manipulación de la forma de dosificación (tal como la jeringa), se tomarán grabaciones de vídeo e imágenes fijas, y se adjuntarán al informe.

6. MÉTODOS ANALÍTICOS

Algunas evaluaciones se basan en evaluaciones visuales/físicas; otras requieren un análisis de la cantidad de sustancia farmacológica. Los métodos analíticos utilizados se basan en métodos de compendio para la dextroanfetamina cuya selectividad se ha verificado y pueden requerir una validación adicional limitada en una etapa posterior de desarrollo. Cuando se indique, el método se utilizará (y se modificará según sea necesario) para determinar un % de ensayo o un % de perfil de liberación para el sulfato de dextroanfetamina cuando corresponda. La extracción de sulfato de dextroanfetamina se determinará mediante el método de HPLC detallado en el Suplemento I para los productos prototipo IR-ADF.

7. PLAN DE EVALUACIÓN

Los métodos de disuasión físicos y químicos de este protocolo se evaluarán en las siguientes formulaciones prototipo:

Los comprimidos de sulfato de dextroanfetamina de 10 mg de Barr también se evaluarán como un comparador bajo la misma estrategia de ensayo (cuando corresponda).

Ensayos de resistencia al abuso físico y químico

Todos los ensayos emplearán unidades de dosis del Prototipo 2. Los ensayos físicos se realizarán por duplicado, y todos los demás ensayos por triplicado. Cuando los ensayos físicos produzcan réplicas deficientes, se debe realizar un tercer ensayo.

7.1 ensayo de inyectabilidad

Para la formulación del prototipo 2 y el comparador solo

Inyectabilidad en agujas de diferente calibre después de la preparación con agua a temperatura ambiente y caliente (prepare cada muestra por triplicado)

Método: Triture con un mortero y mano de almirez o reduzca de otro modo el tamaño de partícula de la dosis, después triture con 5 ml de agua a temperatura ambiente durante hasta 30 minutos o hasta que la disolución sea homogénea. Pruebe si la mezcla se vuelve lo suficientemente fluida como para introducirla en una jeringa Luer-lok a través de una aguja de calibre 26. Retroceda el émbolo de la jeringa hasta la marca de 5 ml, manteniendo una presión máxima durante 30 segundos o hasta que la jeringa haya equilibrado la presión. Si se ha introducido alrededor de 1 ml o más en la jeringa y es suficientemente líquido para ser expulsado a través de la aguja (para inyección), dispense el contenido de la jeringa en un matraz aforado de tamaño adecuado y diluya con diluyente de ensayo hasta una concentración adecuada. Cuantifique la cantidad de API disponible para inyección mediante HPLC.

Repita la sección 7.1 usando agua calentada a 90-95°C.

Repita el experimento anterior para agua a temperatura ambiente y caliente usando agujas de calibre más estrecho (calibre 18, 20 y 23).

7.2 ensayo de abuso que implica la extracción química

Para formulación de prototipo 2 y comparador solo

1) Extracción en pequeños volúmenes de disolución a temperatura ambiente de bicarbonato de sodio al 0,2% (prepare cada muestra por triplicado).

Método: Triture con un mortero y mano de almirez o reduzca de otro modo el tamaño de partícula de la dosis, después triture con 5 ml de disolvente de disolución de Bicarbonato de Sodio al 0,2% durante 5 minutos o hasta que esté homogéneo. Transfiera la suspensión resultante a un vial de centelleo adecuado, cubra la tapa con parafilm, y agite en un baño de agua a temperatura ambiente, muestreando a los 60 minutos. Filtre la muestra a través de un filtro de 0,45 pm en un matraz, y diluya hasta una concentración adecuada con el diluyente del método de ensayo estándar. Cuantifique la concentración de API por HPLC, analizando

Se puede utilizar una etapa de filtración intermedia sobre papel de filtro Whatman (por ejemplo, grado 4) cuando los filtros de 0,45 pm se bloquean. En este caso, los embudos y recipientes abiertos deben cubrirse con parafilm durante la filtración para minimizar la evaporación, y debe prepararse un estándar de evaporación, preparado como método pero filtrado sobre Whatman, además de o a partir de una parte del estándar de ensayo.

Repita el experimento con 2 ml de disolución de bicarbonato de sodio al 0,2% a temperatura ambiente.

2) Extracción en pequeños volúmenes de disolución caliente de bicarbonato de sodio al 0,2% (prepare cada muestra por triplicado).

Método: Triture con un mortero y mano de almirez o reduzca de otro modo el tamaño de partícula de la dosis, después triture con 5 ml de disolución de Bicarbonato de Sodio al 0,2% precalentada durante 5 minutos o hasta que esté homogéneo. Transfiera la suspensión resultante a un vial de centelleo adecuado, cubra la tapa con parafilm y agite en un baño de agua a la temperatura indicada en el Suplemento II: Tabla I, tomando muestras a los 60 minutos. Filtre la muestra a través de un filtro de 0,45 pm en un matraz, y diluya hasta una concentración adecuada con el diluyente del método de ensayo estándar. Cuantifique la concentración de API por HPLC,

Como anteriormente, se puede utilizar una etapa de filtración intermedia sobre papel de filtro Whatman (por ejemplo, grado 4) cuando los filtros de 0,45 pm se bloquean.

Repita el experimento con 2 ml de disolución de bicarbonato de sodio al 0,2% calentada.

7.3 ensayo de extracción de etanol

Para formulación de prototipo 2 solo

Método: Triture con un mortero y mano de almirez o reduzca de otro modo el tamaño de partícula de la dosis, después triture con 10 ml de disolución de Etanol al 95% durante 5 minutos o hasta que esté homogéneo. Filtre la muestra a través de un filtro de nailon de 0,45 pm en un matraz de fondo redondo. Evapore el etanol añadiendo el matraz de fondo redondo que contiene la disolución a un vaso de precipitados lleno de agua en una placa caliente.

Observe, documente y fotografíe la mezcla resultante.

Si la mezcla resultante presenta una consistencia similar a un polvo, entonces se somete a la evaluación de insuflación.

APÉNDICE C

Anexo del protocolo para la evaluación de formulaciones de liberación inmediata anti-abuso de sulfato de dextroanfetamina

1. INTRODUCCIÓN

Alcobra ha contratado a Encap Drug Delivery (Encap) para proporcionar servicios de desarrollo para una nueva formulación anti-abuso (ADF) de sulfato de dextroanfetamina (d-amph), que tiene como objetivo un perfil de disolución comparable al producto de comprimido de liberación inmediata (IR) de 10 mg de dextroanfetamina aprobado de Barr. Sobre la base de los esfuerzos de desarrollo preliminares y las evaluaciones iniciales, se han identificado 3 formulaciones prototipo como los líderes más prometedores para ser evaluados más a fondo para determinar las propiedades anti-abuso. Este apéndice del protocolo está destinado a capturar diversos ensayos además de los identificados en el protocolo original. Los resultados de esta evaluación y los del protocolo original juntos deberían permitir la selección de un prototipo líder mejor caracterizado que se desarrollará aún más en una ADF-IR-d-amph final.

2. OBJETIVOS

Evaluar la susceptibilidad relativa a la manipulación/abuso de nuevos prototipos de cápsulas de relleno líquido IR damph de 10 mg (que utilizan la tecnología Abusolve™) en comparación con un producto de referencia relacionado (según corresponda).

Cabe señalar que no existe una guía regulatoria relevante específica emitida por la FDA para fármacos no opiáceos, y por lo tanto los ensayos incluidos en este protocolo addendum se adoptan de la guía de la FDA para opioides con las adaptaciones apropiadas (ref: FDA Guidance: Abuse-Deterrent Opioids - Evaluation and Labelling, abril de 2015). También se hace referencia a la guía de la FDA de marzo de 2016 "General Principles for Evaluating the Abuse Deterrence of Generic Solid Oral Opioid Drug Products", de la cual también se adoptaron los elementos y enfoques apropiados.

3. MATERIALES

Todos los materiales utilizados deben registrarse en el cuaderno de laboratorio e informarse junto con los resultados en el informe final. La información registrada debe incluir el nombre del material, el proveedor, la fuente, el número de lote, la fecha de vencimiento, y el número de la materia prima recibida, cuando corresponda.

4. EQUIPO

• Material de cristal de laboratorio de grado A.

• la balanza analítica de 5/6 lugares

• Baños de agua ultrasónicos y con agitación.

• Tamices (varios tamaños) y agitador de tamices.

• Campana extractora.

• Morteros y manos de almirez.

• Jeringa Luer-lok (no se deben usar jeringas con tapón de goma o negro).

• agujas de jeringa de calibre de 18 a 26.

• Varios filtros.

• Rallador doméstico.

• Microondas

• Horno

El equipo analítico debe estar calificado, calibrado y mantenido de acuerdo con los procedimientos del sitio, antes de su uso. Los detalles del equipo utilizado (incluyendo marca y modelo) se registrarán en cuadernos de laboratorio u hojas de trabajo, según corresponda. Cuando sea necesario, se puede utilizar equipo adicional y se registrará adecuadamente.

5. MANTENIMIENTO DE REGISTROS

Todo el trabajo analítico se registrará en cuadernos de laboratorio específicos del proyecto. Un informe que incluirá todos los detalles de todos los resultados y las evaluaciones posteriores contra cualquiera de los criterios de aceptación se verificará la transcripción y el cálculo antes de su publicación. Además, siempre que sea posible y en todos los ensayos que incluyan la manipulación de la forma de dosificación (tal como la jeringa), se tomarán grabaciones de vídeo e imágenes fijas, y se adjuntarán al informe.

6. MÉTODOS ANALÍTICOS

Algunas evaluaciones se basan en evaluaciones visuales/físicas; otras requieren un análisis de la cantidad de sustancia farmacológica. Los métodos analíticos utilizados se basan en métodos de compendio para la dextroanfetamina cuya selectividad se ha verificado y pueden requerir una validación adicional limitada en una etapa posterior de desarrollo. Cuando se indique, el método se utilizará (y se modificará según sea necesario) para determinar un % de ensayo o un % de perfil de liberación para el sulfato de dextroanfetamina cuando corresponda.

La extracción de sulfato de dextroanfetamina se determinará mediante el método de HPLC detallado en el Suplemento I para los productos prototipo IR-ADF.

7. PLAN DE EVALUACIÓN

Los métodos de disuasión físicos y químicos de este protocolo se evaluarán en las siguientes formulaciones prototipo:

Los comprimidos de sulfato de dextroanfetamina de 10 mg de Barr también se evaluarán como un comparador bajo la misma estrategia de ensayo (cuando corresponda).

Ensayos de resistencia al abuso físico y químico

Todos los ensayos emplearán unidades de dosis del Prototipo 2. Los ensayos físicos se realizarán por duplicado, y todos los demás ensayos por triplicado. Cuando los ensayos físicos produzcan réplicas deficientes, se debe realizar un tercer ensayo.

7.1 Ensayos de barreras físicas contra abuso por trituración, corte o molienda

Cada ensayo de esta sección debe incluir cinco (5) unidades de dosis completas. Deben ensayarse tanto el prototipo 2 como el compuesto comparador. Registre cualquier observación, tal como la imposibilidad de moler el material o pasarlo por el tamiz debido a una característica cerosa u otra característica física. Siempre que sea posible, se debe incluir la documentación de vídeo/imagen.

1) Efectos del pretratamiento de calentamiento

Método: Pretrate las unidades de dosificación en un horno a 105°C durante 24 h. Retire las cubiertas lo más rápido posible con un bisturí, e inmediatamente después de retirar la cubierta, muela con un molinillo de café durante un minuto. Observe las cápsulas después de triturar durante un minuto y, si parece que el tamaño de las partículas se puede reducir aún más, continúe triturando en el molinillo de café durante un tiempo de hasta 5 minutos en total, y anote el tiempo exacto en el cuaderno de laboratorio.

Determine la distribución del tamaño de partícula del contenido de las 5 cápsulas vertiéndolas en el siguiente conjunto de tamices: 1000, 500, 250 y 106 micrómetros. Se pueden hacer intentos para reducir aún más las partículas grandes apretándolas con los dedos.

Agite mecánicamente el conjunto del tamiz durante 5 minutos, y determine si pasa algo. Pese cualquier material que haya pasado por cada tamiz.

Determine la segregación de API/excipiente según sea necesario: analice el material en cada tamiz. Calcule el peso total aproximado de la cápsula y el % de recuperación de API si ha pasado suficiente material para facilitar un análisis. Repita el experimento anterior pretratando las unidades de dosificación en un microondas a máxima potencia (700-800W) durante 4 minutos (si el tiempo que las cápsulas están en el microondas requiere más o menos de 4 minutos, esto se documentará en el cuaderno de notas del laboratorio).

2) Efectos del uso de diferentes herramientas del hogar

Método: Congele las unidades de dosificación en un congelador doméstico durante 24 h. Retire las cubiertas lo más rápido posible con un bisturí, e inmediatamente después de retirar la cubierta, ralle el contenido de la cápsula con un rallador doméstico pequeño. Determine la distribución del tamaño de partícula del contenido de las 5 cápsulas vertiéndolas en el siguiente conjunto de tamices: 1000, 500, 250 y 106 micrómetros. Se pueden hacer intentos para reducir aún más las partículas grandes apretándolas con los dedos.

Agite mecánicamente el conjunto del tamiz durante 5 minutos, y determine si pasa algo. Pese cualquier material que haya pasado por cada tamiz.

Determine la segregación de API/excipiente según sea necesario: analice el material en cada tamiz. Calcule el peso total aproximado de la cápsula y el % de recuperación de API si ha pasado suficiente material para facilitar un análisis. Repita el experimento anterior con una hoja de bisturí para cortar finamente el contenido de la cápsula.

3) Molienda con un molinillo de café (tiempo de molienda prolongado)

Método: Congele las unidades de dosificación en un congelador doméstico durante 24 h. Retire las cubiertas lo más rápido posible con un bisturí, e inmediatamente después de retirar la cubierta, muela con un molinilllo de café durante cinco minutos. Determine la distribución del tamaño de partícula del contenido de las 5 cápsulas vertiéndolas en el siguiente conjunto de tamices: 1000, 500, 250 y 106 micrómetros. Se pueden hacer intentos para reducir aún más las partículas grandes apretándolas con los dedos.

Agite mecánicamente el conjunto del tamiz durante 5 minutos, y determine si pasa algo. Pese cualquier material que haya pasado por cada tamiz.

Determine la segregación de API/excipiente según sea necesario: analice el material en cada tamiz. Calcule el peso total aproximado de la cápsula y el % de recuperación de API si ha pasado suficiente material para facilitar un análisis.

4) Efectos del enfriamiento con hielo seco

Método: Congele las unidades de dosificación con hielo seco durante 10 minutos. Retire con cuidado las cubiertas lo más rápido posible con un bisturí e inmediatamente después de retirar la cubierta, muela con un molinillo de café durante un minuto incorporando suficientes peletes de hielo seco para mantener el contenido frío. Determine la distribución del tamaño de partícula del contenido de las 5 cápsulas vertiéndolas en el siguiente conjunto de tamices: 1000, 500, 250 y 106 micrómetros. Se pueden hacer intentos para reducir aún más las partículas grandes apretándolas con los dedos.

Agite mecánicamente el conjunto del tamiz durante 5 minutos, y determine si pasa algo. Pese cualquier material que haya pasado por cada tamiz.

Determine la segregación de API/excipiente según sea necesario: analice el material en cada tamiz. Calcule el peso total aproximado de la cápsula y el % de recuperación de API si ha pasado suficiente material para facilitar un análisis.

5) Efectos del enfriamiento del molinillo

Método: Coloque la sección del molinillo en el que se colocan las cápsulas en el congelador durante una hora. Congele las unidades de dosificación en un congelador doméstico durante 24 h. Retire con cuidado las cubiertas lo más rápido posible con un bisturí, e inmediatamente después de retirar la cubierta, muela con un molinillo de café durante un minuto. Determine la distribución del tamaño de partícula del contenido de las 5 cápsulas vertiéndolas en el siguiente conjunto de tamices: 1000, 500, 250 y 106 micrómetros. Se pueden hacer intentos para reducir aún más las partículas grandes apretándolas con los dedos.

Agite mecánicamente el conjunto del tamiz durante 5 minutos, y determine si pasa algo. Pese cualquier material que haya pasado por cada tamiz.

Determine la segregación de API/excipiente según sea necesario: analice el material en cada tamiz. Calcule el peso total aproximado de la cápsula y el % de recuperación de API si ha pasado suficiente material para facilitar un análisis.

7.2 ensayo de inyectabilidad

Para la formulación del prototipo 2 y el comparador solo

1) Inyectabilidad en agujas de diferentes calibres después de la preparación con agua (prepare cada muestra por triplicado)

Método: Triture con un mortero y mano de almirez o reduzca de otro modo el tamaño de partícula de la unidad de dosis, después triture con 10 ml de agua a temperatura ambiente durante 5 minutos o hasta que la disolución sea homogénea. Pruebe si la mezcla se vuelve lo suficientemente fluida como para introducirla en una jeringa Luer-lok a través de una aguja de calibre 18. Retroceda el émbolo de la jeringa hasta la marca de 10 ml, manteniendo una presión máxima hasta que toda la disolución que es inyectable se haya extraído de la jeringa. Si se ha introducido una cantidad cuantificable en la jeringa y es lo suficientemente líquida como para ser expulsada a través de la aguja (para inyección), entones dispense el contenido de la jeringa en un matraz aforado de tamaño adecuado y diluya con diluyente de ensayo hasta una concentración adecuada. Cuantifique la cantidad de API disponible para inyección mediante HPLC.

Repita lo anterior, intentando extraer el líquido a través de la punta del filtro de un cigarrillo. Debe prepararse una muestra nueva para cada filtro utilizado.

Repita el experimento anterior utilizando una aguja de calibre más estrecho para cualquier muestra que se pudiera inyectar con la aguja de calibre 18 y avance a través de las agujas de calibre 20, 23 y 26 siempre que la cantidad recuperada de API sea superior al 5%.

Repita la inyectabilidad con agua calentada a 90-95°C.

2) Inyectabilidad en agua usando múltiples cápsulas

Método: Triture con un mortero y mano de almirez o reduzca de otro modo el tamaño de partícula de 3 unidades de dosis, después triture con 10 ml de agua a temperatura ambiente durante 5 minutos o hasta que la disolución sea homogénea. Pruebe si la mezcla se vuelve lo suficientemente fluida como para introducirla en una jeringa Luer-lok a través de una aguja de calibre 18. Retroceda el émbolo de la jeringa hasta la marca de 10 ml, manteniendo una presión máxima hasta que toda la disolución que es inyectable se haya extraído de la jeringa. Si se ha introducido una cantidad cuantificable en la jeringa y es lo suficientemente líquida como para ser expulsada a través de la aguja (para inyección), entones dispense el contenido de la jeringa en un matraz aforado de tamaño adecuado y diluya con diluyente de ensayo hasta una concentración adecuada. Cuantifique la cantidad de API disponible para inyección mediante HPLC.

Repita el experimento con agua calentada a 90-95°C.

3) Inyectabilidad en agua después de una trituración extensa de unidades de dosificación.

Método: Triture con un mortero y mano de almirez o reduzca de otro modo el tamaño de partícula de 1 unidad de dosis, después triture con 10 ml de agua a temperatura ambiente durante 30 minutos, fotografiando la mezcla después de cada 5 minutos de trituración. Pruebe si la mezcla se vuelve lo suficientemente fluida como para introducirla en una jeringa Luer-lok a través de una aguja de calibre 26. Retroceda el émbolo de la jeringa hasta la marca de 10 ml, manteniendo una presión máxima hasta que toda la disolución que es inyectable se haya extraído de la jeringa. Si se ha introducido una cantidad cuantificable en la jeringa y es lo suficientemente líquida como para ser expulsada a través de la aguja (para inyección), entones dispense el contenido de la jeringa en un matraz aforado de tamaño adecuado y diluya con diluyente de ensayo hasta una concentración adecuada. Cuantifique la cantidad de API disponible para inyección mediante HPLC.

7.3 ensayo de abuso que implica la extracción química

Para la formulación del prototipo 2 y el comparador solo

1) Extracción en pequeños volúmenes a temperatura ambiente, etanol al 40% y etanol al 95% (prepare cada muestra por triplicado).

Método: Triture con un mortero y mano de almirez o reduzca de otro modo el tamaño de partícula de la dosis, después triture con 5 ml de Etanol al 40% durante 5 minutos o hasta que esté homogéneo. Transfiera la suspensión resultante a un vial de centelleo adecuado, cubra la tapa con parafilm, y agite en un baño de agua a temperatura ambiente, muestreando a los 60 minutos. Filtre la muestra a través de un filtro de 0,45 pm en un matraz, y diluya hasta una concentración adecuada con el diluyente del método de ensayo estándar. Cuantifique la concentración de API por HPLC, analizando

Se puede utilizar una etapa de filtración intermedia sobre papel de filtro Whatman (por ejemplo, grado 4) cuando los filtros de 0,45 pm se bloquean. En este caso, los embudos y recipientes abiertos deben cubrirse con parafilm durante la filtración para minimizar la evaporación, y debe prepararse un estándar de evaporación, preparado como método pero filtrado sobre Whatman, además de o a partir de una parte del estándar de ensayo.

Repita el experimento anterior con etanol al 95%.

7.4 ensayo de extracción de trementina y/o bicarbonato de sodio al 0,2%

Para la formulación del prototipo 2 y el comparador solo

Método: Triture con un mortero y mano de almirez o reduzca de otro modo el tamaño de partícula de la dosis, después triture con 10 ml de disolución de turpentina durante 5 minutos o hasta que esté homogéneo. Filtre la muestra a través de un filtro de nailon de 0,45 pm en un matraz de fondo redondo. Evapore la trementina añadiendo el matraz de fondo redondo que contiene la disolución a un vaso de precipitados lleno de agua en una placa caliente.

Observe, documente y fotografíe la mezcla resultante.

Si la mezcla resultante presenta una consistencia similar a un polvo, entonces se somete a la evaluación de insuflación. Repita el experimento extrayendo unidades de dosificación en disolución de bicarbonato de sodio al 0,2%.

APÉNDICE D

Anexo del protocolo para la evaluación de la capacidad para ser fumada una formulación de liberación inmediata anti-abuso de sulfato de dextroanfetamina

1. INTRODUCCIÓN

Este protocolo está diseñado para evaluar las barreras físicas del prototipo 2 al abuso mediante tabaquismo. Los resultados de esta evaluación deberían permitir que la selección de un prototipo líder mejor caracterizado se desarrolle aún más en una ADF-IR-d-amph final.

2. OBJETIVOS

Evaluar la susceptibilidad relativa a la manipulación/abuso por tabaquismo de nuevos prototipos de cápsulas de relleno líquido IR d-amph de 10 mg en comparación con un producto de referencia relacionado (según corresponda).

Cabe señalar que no existe una guía regulatoria relevante específica emitida por la FDA para fármacos no opiáceos, y por lo tanto los ensayos incluidos en este protocolo se adoptan de la guía de la FDA para opioides con las adaptaciones apropiadas (ref: FDA Guidance: Abuse-Deterrent Opioids - Evaluation and Labelling, abril de 2015). También se hace referencia a la guía de la FDA de marzo de 2016 "General Principles for Evaluating the Abuse Deterrence of Generic Solid Oral Opioid Drug Products", de la cual también se adoptaron los elementos y enfoques apropiados.

3. MATERIALES

Todos los materiales utilizados deben registrarse en el cuaderno de laboratorio e informarse junto con los resultados en el informe final. La información registrada debe incluir el nombre del material, el proveedor, la fuente, el número de lote, la fecha de vencimiento, y el número de la materia prima recibida, cuando corresponda.

4. EQUIPO

• Material de cristal de laboratorio de grado A.

• la balanza analítica de 5/6 lugares

• Campana extractora.

• Varios filtros.

• Baño de arena

• Manto calefactor

• Termómetro calibrado

• Dispositivo de enfriamiento

El equipo analítico debe estar calificado, calibrado y mantenido de acuerdo con los procedimientos del sitio, antes de su uso. Los detalles del equipo utilizado (incluyendo marca y modelo) se registrarán en cuadernos de laboratorio u hojas de trabajo, según corresponda. Cuando sea necesario, se puede utilizar equipo adicional y se registrará adecuadamente.

5. MANTENIMIENTO DE REGISTROS

Todo el trabajo analítico se registrará en cuadernos de laboratorio específicos del proyecto. Un informe que incluirá todos los detalles de todos los resultados y las evaluaciones posteriores contra los criterios de aceptación se verificará la transcripción y el cálculo antes de su publicación. Además, siempre que sea posible y en todos los ensayos que incluyan la manipulación de la forma de dosificación, se tomarán grabaciones de vídeo e imágenes fijas, y se adjuntarán al informe.

6. MÉTODOS ANALÍTICOS

Algunas evaluaciones se basan en evaluaciones visuales/físicas; otras requieren un análisis de la cantidad de sustancia farmacológica. Los métodos analíticos utilizados se basan en métodos de compendio para la dextroanfetamina cuya selectividad se ha verificado y pueden requerir una validación adicional limitada en una etapa posterior de desarrollo. Cuando se indique, el método se utilizará (y se modificará según sea necesario) para determinar un porcentaje de ensayo para el sulfato de dextroanfetamina cuando corresponda.

La extracción de sulfato de dextroanfetamina se determinará mediante el método de HPLC detallado en el Suplemento I para el prototipo de IR-ADF y utilizando el método actual de comprimido de la USP para el comparador, el sulfato de dextroanfetamina de Barr de 10 mg.

7. PLAN DE EVALUACIÓN

Los métodos de disuasión física/química de este protocolo se evaluarán en la si uiente formulación prototipo:

Los comprimidos de sulfato de dextroanfetamina de 10 mg de Barr también se evaluarán como un comparador bajo la misma estrategia de ensayo.

Ensayo de resistencia al abuso físico

Todos los ensayos emplearán tres (3) unidades de dosis completas. Los ensayos se realizarán por duplicado. Cuando los ensayos produzcan réplicas deficientes, se debe realizar un tercer ensayo.

7.1 ensayo de barreras de fumabilidad (para determinar si las formulaciones de comprimidos y cápsulas de dextroanfetamina pueden abusarse al fumar)

El procedimiento de "fumar" un fármaco implica la aplicación de una fuente de calor que sea suficiente para vaporizar por sublimación una porción del fármaco de manera localizada de modo que el vapor resultante pueda inhalarse. No existe un método reconocido para ensayar esta ruta de abuso; por lo tanto, para evaluar su viabilidad en el laboratorio, el siguiente experimento se ha diseñado para capturar cualquier API potencialmente volatilizado en un recipiente cerrado.

El contenido del recipiente de recolección y el recipiente calentado original se pueden analizar para cuantificar las cantidades de API presentes, y también para determinar si el API se ha descompuesto (degradado). Se ha seleccionado una temperatura de 233°C, ya que está es la temperatura de ignición del papel.

Para el ensayo, use tres unidades de dosis completas tanto del producto comparador como del prototipo de formulación 2. Registre cualquier observación anotada a lo largo de cada ensayo. Se incluirá documentación de vídeo/imagen siempre que sea posible.

Barreras a la fumabilidad (prepare por duplicado):

Prototipo 2:-Abra tres unidades de dosis completa del prototipo 2 con un bisturí y añada a un matraz de fondo redondo de 50 ml. Coloque el matraz en un baño de arena conectado al aparato que se muestra en la Fig. 1.

Comparador: -Añada tres unidades de dosis completa del comparador a un matraz de fondo redondo de 50 ml. Coloque el matraz en un baño de arena conectado al aparato que se muestra en la Fig. 1.

Tanto para el Prototipo 2 como para el comparador: -Caliente el baño de arena a 233°C y mantenga durante 15 minutos. Observe las unidades de dosificación durante esos 15 minutos y fotografíe o haga un vídeo cuando sea posible.

Prototipo 2:-Añada 30 ml de diluyente al matraz original que contiene las cápsulas, y mezcle bien. Someta a ultrasonidos si es necesario para ayudar a la disolución de la muestra. Filtre una alícuota de esta disolución a través de un filtro de nailon de 0,45 pm, descartando los 2 primeros ml, y después pipetee 1 ml del filtrado resultante en un matraz aforado de 10 ml y diluya a volumen con diluyente.

Inspeccione el matraz de recolección de fondo redondo de 25 ml en busca de evidencia de cualquier API sublimado que se haya vaporizado y condensado. Si hay algún residuo aparente, añada una cantidad adecuada de diluyente de ensayo al matraz (por ejemplo, 2-5 ml), y mezcle bien.

Comparador: -Añada 30 ml de diluyente al matraz original que contiene los comprimidos comparadores, y mezcle bien. Someta a ultrasonidos si es necesario para ayudar a la disolución de la muestra. Filtre una alícuota de esta disolución a través de un filtro de nailon de 0,45 pm, descartando los 2 primeros ml, y después pipetee 2ml del filtrado resultante en un matraz aforado de 10 ml y diluya a volumen con diluyente.

Inspeccione el matraz de recolección de fondo redondo de 25 ml en busca de evidencia de cualquier API sublimado que se haya vaporizado y condensado. Si hay algún residuo aparente, añada una cantidad adecuada de diluyente de ensayo al matraz (por ejemplo, 2-5 ml), y mezcle bien.

Ensaye cada disolución mediante análisis de HPLC para cuantificar la dextroanfetamina presente.

MÉTODO ANALÍTICO ENCAP

2.3. Condiciones de disolución

2.3.1 Aparato de disolución

Aparato de disolución Aparato de la USP III

Tipo de filtro filtro de sonda 40/35 pm

Tipo de medio HCl 0,01 M

Volumen medio 250 ml

Tiempos de muestra 5, 10, 15, 20, 30 y 45 minutos

Volumen de la muestra 2 ml (filtro no reemplazado)

Temperatura del recipiente 37°C ± 0,5°C

Tasa de inmersión 30 inmersiones por minuto

Tamaño de tamiz de malla 840 micrómetros

2.3.2 Condiciones de HPLC

Columna - Gemini C185pm 110A 150 mm x 4,6 mm

Caudal - 1,5 ml/min

Volumen de inyección - 20 pl

Temperatura de la columna - 50°C

Longitud de onda de detección - 210 nm

Fase móvil - 100% de fase móvil como la sección 2.4.2

Tiempo de ejecución - 10 min

Rt esperado - 4,6 min

2.4 Preparación de reactivos

Los pesos y volúmenes se proporcionan solo como orientación y pueden modificarse siempre que la concentración de trabajo final y las relaciones de los componentes sigan siendo las mismas.

2.4.1 Medio de disolución: HCl 0,01M

0,1 M HCl preparado disolviendo 8,5 ml de ácido clorhídrico en 800 ml de agua UHQ, se mezcla bien, y después se lleva a volumen en un matraz aforado de 1000 ml.

Para preparar 1 litro de HCl 0,01 M, se disuelven 100 ml de HCl 0,1 M en 900 ml de agua UHQ, y se mezclan bien.

2.4.2 Preparación de la fase móvil

Para preparar 1 litro de fase móvil:

• Disuelva 1,1 g de 1 -heptanosulfonato de sodio en 575 ml de agua UHQ.

• Añada 25 ml de ácido acético glacial diluido (14 ml de ácido acético en 100 ml de agua UHQ).

• Añada 400 ml de metanol.

• Mida el pH de esta disolución. Es aceptable un pH de 3,3 ± 0,1. Si es necesario, ajuste el pH según corresponda mediante la adición gota a gota de ácido acético glacial.

2.5 Preparación de la disolución patrón (prepare por duplicado)

Nota: Los pesos y volúmenes se incluyen solo como guía y pueden modificarse siempre que la concentración de trabajo final siga siendo la misma.

Pese con precisión 8 mg de sulfato de dextroanfetamina en un matraz aforado de 200 ml. Añada 150 ml de medio de disolución, y someta a ultrasonidos durante 10 minutos para disolver. Una vez enfriado, diluya a volumen con medio de disolución. Esta es la disolución patrón de trabajo para el sulfato de dextroanfetamina.

Las disoluciones patrón de referencia son estables durante 4 días en condiciones a temperatura ambientes o refrigeradas en material de vidrio transparente.

2.6 Procedimiento de disolución

Pese cada cápsula antes del análisis solo con fines informativos.

Decante 250 ml de medio de disolución en cada recipiente, y equilibre a 37°C ± 0,5°C.

Coloque una cápsula en el tubo interior de la muestra antes de colocarla en el soporte de la muestra, e introducirla en el recipiente.

Retire 2 ml en cada punto de tiempo: 5, 10, 15, 20, 30 y 45 minutos con una cánula unida con un filtro de sonda de 40/35 pm.

Transfiera la disolución de muestra filtrada a un vial de HPLC para su análisis.

2.7 Procedimiento de HPLC

Permita que la fase móvil fluya a través del sistema hasta que se equilibre y se logre una línea base consistente.

2.7.1 Precisión del sistema

Calcule la desviación patrón relativa (RSD) del área media del pico de sulfato de dextroanfetamina para seis inyecciones de patrón 1. La RSD no es mayor que 2%.

2.7.1 Verificación patrón

Verifique los factores de respuesta del pico medio de dos inyecciones del patrón 2 con respecto al factor de respuesta de las dos últimas inyecciones del Patrón 1. El Patrón 2 debe verificar que sea 98-102% del patrón 1.

2.7.3 Repetibilidad a lo largo del experimento

Calcule la desviación patrón relativa (% RSD) del área de pico para todos los patrones intercalantes a lo largo del experimento. La RSD no es mayor que 2%.

2.7.4 Especificidad

No debe haber interferencia mayor o igual a 1,0% del área media del pico del patrón de referencia en las inyecciones de blanco en el tiempo de retención del pico.

2.7.5 Secuencia de inyección típica

Blanco (x2) Confirmar ausencia de interferencia

Patrón 1 (x6) Calcule la precisión del sistema

Patrón 2 (x1) Calcule la verificación del patrón

Muestra 1 a (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Muestra 1 b (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Muestra 1c (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Muestra 1d (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Muestra le (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Muestra 1f (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Patrón 2 (x1) Intercale seis muestras entre cada patrón

Muestra 2a (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Muestra 2b (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Muestra 2c (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Muestra 2d (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Muestra 2e (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Muestra 2f (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Patrón 2 (x1) Intercale seis muestras entre cada patrón

Muestra 3a (x1) Disolución de muestra única, inyección única

etc.

2.8 Cálculos

Determine el % de liberación de cada producto con respecto al material de patrón de referencia utilizando la ecuación. % de liberación

(% de liberación) =Asam x w st<f x VolsmP x P std X 100

A std Dosis Volstd

En la que:

Asam

Respuesta del área para el sulfato de dextroanfetamina en el cromatograma de muestra

Astd

Respuesta del área media de las inyecciones de patrón intercalante

Wstd

Peso del patrón intercalante (mg)

Pstd

Pureza del patrón (forma decimal o mg/mg)

Vol smp

Volumen de medio de disolución en el punto de tiempo (ml)

Vol std

Factor de dilución del patrón de referencia (ml)

Dosis

Contenido teórico de sulfato de dextroafetamina en una sola cápsula (mg)

Corrija el volumen de medio eliminado en cada punto de tiempo de disolución. Informe el % de liberación con una cifra decimal para botes individuales.

3. HISTORIA DE LA REVISIÓN

3.1 Nueva de junio de 2016

Método analítico Encap EAM0297 vs. 01

APÉNDICE E

1. PROPÓSITO

Este método se utilizará en los ensayos de disolución y análisis de sulfato de dextroanfetamina en cápsulas de 10 mg. Este es un método de HPLC que utiliza una columna C18 de fase inversa y detección UV a 210 nm.

ICIONES DEL MÉTODO

ivos

1-heptanosulfonato de sodio Grado analítico o equivalente Agua Grado HPLC o equivalente Ácido acético glacial Grado HPLC o equivalente Metanol Grado HPLC o equivalente Ácido hidroclorhídrico Grado analítico o equivalente Sulfato de dextroanfetamina Patrón de referencia de la USP

idad

iciones del método

ato de disolución

Aparato de disolución - Aparato de la USP I

Tipo de filtro - filtro de sonda de 35 gm

Tipo de medio - HCl 0,01 M

Volumen de medio - 500 ml

Tiempos de muestra - 5, 10, 15, 20, 30 y 45 minutos Volumen de la muestra - 1,5 ml (filtro no reemplazado) Temperatura del recipiente - 37°C ± 0,5°C

Velocidad - 100 rpm

diciones de HPLC

Columna - Zorbax Eclipse XDB-C185gm 250 mm x 4,6 mm Caudal - 1,5 ml/min

Volumen de inyección - 100 gl

Temperatura de la columna - 40°C

Longitud de onda de detección - 210 nm

Fase móvil - 100% de fase móvil

Tiempo de ejecución - 20 min

Rt esperado - 12 min

2.4 Preparación de reactivos

Los pesos y volúmenes se proporcionan solo como orientación y pueden modificarse siempre que la concentración de trabajo final y las relaciones de los componentes sigan siendo las mismas.

2.4.1 Medio de disolución: HCl 0,01M

Para preparar 10 litros de HCl 0,01M, añada 8,5 ml de ácido clorhídrico en 9000 ml de agua UHQ, mezcle bien, y después afore con agua UHQ.

2.4.2 Preparación de la fase móvil

Para preparar 1 litro de fase móvil:

• Disuelva 1,1 g de 1 -heptanosulfonato de sodio en 575 ml de agua UHQ.

• Añada 25 ml de ácido acético glacial diluido (14 ml de ácido acético en 100 ml de agua UHQ)

• Añada 400 ml de metanol.

• Mida el pH de esta disolución. Es aceptable un pH de 3,3 ± 0,1. Si es necesario, ajuste el pH según corresponda mediante la adición gota a gota de ácido acético glacial.

2.5 Preparación de la disolución patrón (prepare por duplicado)

Nota: Los pesos y volúmenes se incluyen solo como guía y pueden modificarse siempre que la concentración de trabajo final siga siendo la misma.

• Pese con precisión 6mg de sulfato de dextroanfetamina en un matraz aforado de 10ml

• Añada 7ml de medio de disolución, y someta a ultrasonidos durante 10 minutos para disolver

• Una vez enfriado, diluya a volumen con medio de disolución. Esta es la disolución patrón de trabajo para el sulfato de dextroanfetamina (600 pg/ml)

• Transfiera 2 ml de la disolución madre a un matraz aforado de 20 ml, y afore con el medio de disolución. Ésta es la disolución patrón de 60 pg/ml.

Las disoluciones patrón de referencia son estables durante 4 días en condiciones a temperatura ambientes o refrigeradas en material de vidrio transparente.

2.6 Procedimiento de disolución

Pese cada cápsula antes del análisis.

Asegúrese de que el sistema de muestreo esté limpio y seco y no contenga humedad residual antes de su uso. Coloque filtros de punta de sonda de 35 pm en cada cánula.

Decante 500 ml de medio de disolución en cada recipiente, y equilibre a 37°C ± 0,5°C.

Coloque una cápsula en la canasta y bájela en el recipiente para comenzar el ensayo de disolución. Ajuste la velocidad de la paleta en 100 rpm.

Retire 1,5 ml en cada punto de tiempo: 5, 10, 15, 20, 30 y 45 minutos. Todas las muestras deben dispensarse directamente en viales de HPLC etiquetados para su análisis.

2.7 Procedimiento de HPLC

Permita que la fase móvil fluya a través del sistema hasta que se equilibre y se logre una línea base consistente.

2.7.1 Precisión del sistema

Calcule la desviación patrón relativa (RSD) del área media del pico de sulfato de dextroanfetamina para seis inyecciones de patrón 1. La RSD no es mayor que 2%

2.7.2 Verificación patrón

Verifique los factores de respuesta del pico medio de dos inyecciones del patrón 2 con respecto al factor de respuesta de las dos últimas inyecciones del Patrón 1. El Patrón 2 debe verificar que sea 98-102% del patrón 1.

2.7.3 Repetibilidad a lo largo del experimento

Calcule la desviación patrón relativa (% RSD) del área de pico para todos los patrones intercalantes a lo largo del experimento. La RSD no es mayor que 2%

2.7.4 Especificidad

No debe haber interferencia mayor o igual a 1,0% del área media del pico del patrón de referencia en las inyecciones de blanco en el tiempo de retención del pico.

2.7.5 Secuencia de inyección típica

Blanco (x2) Confirmar ausencia de interferencia

Patrón 1 (x6) Calcule la precisión del sistema

Patrón 2 (x2) Calcule la verificación del patrón

Muestra 1a (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Muestra 1b (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Muestra 1c (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Muestra 1d (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Muestra 1e (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Muestra If (x1) Disolución de muestra única, inyección única

Patrón 2 (x1) Intercale seis muestras entre cada patrón

etc.

2.8 Cálculos

Determine el % de liberación de cada producto con respecto al material de patrón de referencia utilizando la ecuación.

% de liberación

(% de liberación) =Asam x Wstd x Volsmp x p st(¡ x 100

Astd Dosis Volstd

En la que:

Asam

Respuesta del área para el sulfato de dextroafetamina en el cromatograma de muestra

Astd

Respuesta del área media de las inyecciones de patrón intercalante

Wstd

Peso del patrón intercalante (mg)

Pstd

Pureza del patrón (forma decimal o mg/mg)

Vol smp

Volumen del medio de disolución en el punto de tiempo (ml)

Vol std

Factor de dilución del patrón de referencia (ml)

Dosis

Contenido teórico de sulfato de dextroafetamina en una sola cápsula (mg)

Corrija el volumen de medio eliminado en cada punto de tiempo de disolución. Informe el % de liberación con una cifra decimal para botes individuales.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación anti-abuso, que comprende medicamento, poloxámero, polisacárido aniónico soluble en agua, y éster de PEG;

en la que:

el medicamento es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

el poloxámero es poloxámero 124, el polisacárido aniónico soluble en agua es goma gellan, y el éster de PEG es estearato de polioxilo;

en la que la relación en peso de poloxámero 124:goma gellan:estearato de polioxilo es alrededor de 40:30:30; y en la que la formulación comprende 10 mg a 50 mg de medicamento.

2. La formulación anti-abuso de la reivindicación 1, que comprende 33-43% en peso de poloxámero; 24-32% en peso de polisacárido aniónico soluble en agua; y 24-32% en peso de éster de PEG.

3. La formulación anti-abuso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que la formulación comprende una dosis unitaria de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg o 50 mg de medicamento.

4. La formulación anti-abuso de la reivindicación 1, en la que al menos el 80% del medicamento se libera en disolución en 45 minutos.

5. La formulación anti-abuso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en la que el medicamento es el enantiómero 5. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. La formulación anti-abuso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el medicamento es dextroanfetamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

7. La formulación anti-abuso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el medicamento es una sal de sulfato.

8. La formulación anti-abuso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, que comprende además una cápsula.

9. La formulación anti-abuso de la reivindicación 8, en la que la cápsula comprende gelatina.

10. La formulación anti-abuso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para uso en un método de tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) en un sujeto.

11. La formulación anti-abuso para uso de la reivindicación 10, en la que el sujeto es un adulto.

12. La formulación anti-abuso para uso de la reivindicación 10, en la que el sujeto es un sujeto pediátrico.