CN101193650A - 抗滥用的苯丙胺前体药物 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了包含与苯丙胺共价连接的化学部分的化合物、组合物以及使用方法。这些化合物和组合物用于减少或防止苯丙胺的滥用和给予过大剂量。发现这些化合物和组合物在提供对于某些病症如注意缺陷多动障碍(ADHD)、ADD、发作性睡眠和肥胖症的抗滥用替代疗法中特别有用。在治疗有效剂量上维持了苯丙胺的口服生物利用度。在较高剂量上，该生物利用度明显减少，因此提供了降低易口服滥用性的方法。此外，本发明的化合物和组合物降低苯丙胺经肠胃外途径如静脉内施用或鼻内施用的生物利用度，因此进一步限制苯丙胺的易滥用性。
Description
交叉参考相关的申请
本申请根据35 U.S.C.119(e)对美国临时申请号60/669,385(2005年4月8日提出)、60/669,386(2005年4月8日提出)、60/681,170(2005年5月16日提出)、60/756,548(2006年1月6日提出)和60/759,958(2006年1月19日提出)以及美国申请系列号10/857,619(2004年6月1日提出)要求权利；本申请也是2004年6月1日提出的美国申请系列号10/858,526的部分继续申请，其中所述的美国申请系列号10/858,526又是2003年2月24日提出的国际申请PCT/US03/05525的部分继续申请，其中所述的国际申请PCT/US03/05525对美国临时申请号60/358,368(2002年2月22日提出)和60/362,082(2002年3月7日提出的)要求优先权；申请号10/858,526还根据35 U.S.C.119(e)对美国临时申请号60/473,929(2003年5月29提出)和60/567,801(2004年5月5日提出)要求权利。以上指出的全部申请由此完整地引用作为参考。
发明领域
本发明涉及苯丙胺化合物，更具体地涉及包含与化学部分共价连接的苯丙胺的苯丙胺前体药物。本发明还涉及包含苯丙胺化合物的药物组合物并且涉及制造、送递及使用苯丙胺化合物的方法。
发明背景
苯丙胺刺激中枢神经系统(CNS)并已药用地用来治疗多种病症，包括注意缺陷多动障碍(ADHD)、肥胖症及发作性睡眠。在ADHD儿童患者中，有效的CNS兴奋剂已经使用数十年，作为单独给予的药物治疗或作为行为治疗的辅助。虽然哌甲酯(Ritalin)是最经常开具的兴奋剂，但是该类型兴奋剂的原型，即苯丙胺(α-甲基苯乙胺)一直在使用并且近年来使用增加。(Bradley C，Bowen M，“Amphetamine(benzedrine)therapy of children′sbehavior disorders.”American Journal of Orthopsychiatry 11：92-103(1941)。
由于苯丙胺的兴奋性效应，因此容易滥用苯丙胺(包括苯丙胺衍生物和类似物)。使用者可以随时间变成依赖于这些药物及其生理和心理效应，即便使用药物用于合法治疗目的时亦如此。发生耐药性的合法苯丙胺使用者尤其容易变成偶然性成瘾者，因为他们增加剂量以便抵消他们增加的处方药物耐受性。此外，个人有可能不适当地自我施用高于所开具的药物剂量或改变产品或改变施用途径(例如吸入(喷鼻)、注射和抽吸)，可能导致以大于所开具的剂量迅速地释放活性药物。当服用高于所开具的剂量时，苯丙胺可以导致短暂的欣快感以及精力和精神警觉度增加。
处方药物产品滥用上的最近发展引起对开具用于ADHD的苯丙胺滥用的担忧不断增加。国家药物使用及健康调查(NSDUH)估计，在2003年，120万名年龄在12岁及更年长的美国人滥用兴奋剂，如苯丙胺。根据管制物质法(CSA)，高滥用可能性使苯丙胺成为II类药物。II类分类保留用于具有已接受的医学用途，但是有最高滥用可能性的那些药物。
苯丙胺持续释放剂型例如AdderallXR，相对于单剂量片剂具有增加的滥用倾向性，因为每个持续释放剂型片剂含有较高浓度的苯丙胺。物质滥用者有可能通过将该片剂研碎成粉末并吸入粉末或通过将粉末溶解于水中并注射它，从而获得迅速释放的高剂量苯丙胺。持续释放剂型还可能提供不均匀的释放。
其它关于滥用苯丙胺及苯丙胺的信息可以在美国公布号2005/0054561(USSN 10/858,526)中找到。
需要其它的苯丙胺化合物，尤其是抗滥用性苯丙胺化合物。此外，需要提供持续释放和持久治疗效果的苯丙胺药物组合物。
附图简述
图1.肽苯丙胺缀合物的合成。
图2.赖氨酸苯丙胺二甲磺酸盐的合成。
图3.赖氨酸苯丙胺盐酸盐的合成。
图4.丝氨酸苯丙胺缀合物的合成。
图5.苯丙氨酸苯丙胺缀合物的合成。
图6.三甘氨酸苯丙胺缀合物的合成。
图7.来自口服施用d-苯丙胺或L-赖氨酸-d-苯丙胺盐酸盐的单个大鼠中的d-苯丙胺的血浆浓度。
下图(图8-图16)描述从口服施用d-苯丙胺硫酸盐或L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐至大鼠的研究中得到的结果(ELISA分析)。
图8.d-苯丙胺的血浆浓度(d-苯丙胺碱剂量1.5mg/kg)。
图9.d-苯丙胺的血浆浓度(d-苯丙胺碱剂量3mg/kg)。
图10.d-苯丙胺的血浆浓度(d-苯丙胺碱剂量6mg/kg)。
图11.d-苯丙胺的血浆浓度(d-苯丙胺碱剂量12mg/kg)。
图12.d-苯丙胺的血浆浓度(d-苯丙胺碱剂量30mg/kg)。
图13.d-苯丙胺的血浆浓度(d-苯丙胺碱剂量60mg/kg)。
图14.在d-苯丙胺碱剂量1.5、3、6、12、30和60mg/kg上，与d-苯丙胺硫酸盐相比的L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐的生物利用度百分数(AUC和Cmax)。
图15.对于逐渐升高的d-苯丙胺碱剂量，在给药后30-分钟的d-苯丙胺的血浆浓度。
图16.d-苯丙胺的血浆浓度(d-苯丙胺碱剂量60mg/kg)。
图17.鼻内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺盐酸盐或d-苯丙胺硫酸盐(d-苯丙胺碱剂量3mg/kg)至大鼠后的d-苯丙胺的血浆浓度(ELISA分析)。
图18.鼻内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐或d-苯丙胺硫酸盐(d-苯丙胺碱剂量3mg/kg)至大鼠后的d-苯丙胺的血浆浓度(ELISA分析)。
图19.大丸剂静脉内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐或d-苯丙胺硫酸盐(d-苯丙胺碱剂量1.5mg/kg)至大鼠后的d-苯丙胺的血浆浓度(ELISA分析)。
图20.口服施用Dexedrine Spansule胶囊剂、破碎的DexedrineSpansule胶囊剂或L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐(d-苯丙胺碱剂量3mg/kg)至大鼠后的d-苯丙胺的血浆浓度水平(ELISA分析)。
下图(图21-图30)描述从口服施用d-苯丙胺硫酸盐或L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐至大鼠的研究中得到的结果(LC/MS/MS分析)：
图21A和图21B.d-苯丙胺的血浆浓度，单位ng/mL(图21A)和nM(图21B)(d-苯丙胺碱剂量1.5mg/kg)。
图22A和图22B.d-苯丙胺的血浆浓度，单位ng/mL(图22A)和nM(图22B)(d-苯丙胺碱剂量3mg/kg)。
图23A和图23B.d-苯丙胺的血浆浓度，单位ng/mL(图23A)和nM(图23B)(d-苯丙胺碱剂量6mg/kg)。
图24A和图24B.d-苯丙胺的血浆浓度，单位ng/mL(图24A)和nM(图24B)(d-苯丙胺碱剂量12mg/kg)。
图25A和图25B.d-苯丙胺的血浆浓度，单位ng/mL(图25A)和nM(图25B)(d-苯丙胺碱剂量60mg/kg)。
图26.与逐步升高的人等效剂量成比例的L-赖氨酸-d-苯丙胺和d-苯丙胺的比较性生物利用度(Cmax)。
图27.与逐渐升高的d-苯丙胺碱剂量成比例的L-赖氨酸-d-苯丙胺和d-苯丙胺的比较性生物利用度(AUCinf)。
图28.与逐步升高的人等效剂量成比例的L-赖氨酸-d-苯丙胺和d-苯丙胺的比较性生物利用度(AUCinf)。
图29.与逐步升高的人等效剂量成比例的完整L-赖氨酸-d-苯丙胺的比较性生物利用度(Cmax)。
图30.与逐步升高的人等效剂量成比例的完整L-赖氨酸-d-苯丙胺的比较性生物利用度(AUCinf)。
图31.鼻内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐或d-苯丙胺硫酸盐(d-苯丙胺碱剂量3mg/kg)至大鼠后的d-苯丙胺的血浆浓度(LC/MS/MS分析)。
图32A和图32B.鼻内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐或d-苯丙胺硫酸盐(d-苯丙胺碱剂量3mg/kg)至大鼠后的d-苯丙胺以及L-赖氨酸-d-苯丙胺的血浆浓度，单位ng/mL(图32A)和nM(图32B)(LC/MS/MS分析)。
图33.大丸剂静脉内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐或d-苯丙胺硫酸盐(d-苯丙胺碱剂量1.5mg/kg)至大鼠后的d-苯丙胺的血浆浓度(LC/MS/MS分析)。
图34A和图34B.静脉内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐或d-苯丙胺硫酸盐(d-苯丙胺碱剂量1.5mg/kg)至大鼠后的d-苯丙胺的血浆浓度，单位ng/mL(图34A)和nM(图34B)(LC/MS/MS分析)。
下图(图35-图40)描述从口服施用和静脉内施用(d-苯丙胺碱剂量1mg/kg)d-苯丙胺硫酸盐或L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐至清醒雄性beagle犬的研究中得到的结果(LC/MS/MS分析)：
图35.静脉内施用或口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的L-赖氨酸-d-苯丙胺的平均血浆浓度时间曲线(n＝3)。
图36.静脉内施用或口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的d-苯丙胺的血浆浓度时间曲线(n＝3)。
图37A和图37B.静脉内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的L-赖氨酸-d-苯丙胺水平和d-苯丙胺水平(单位ng/mL(图37A)和nM(图37B))的平均血浆浓度时间曲线(n＝3)。
图38A和图38B.口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的L-赖氨酸-d-苯丙胺水平和d-苯丙胺水平(单位ng/mL(图38A)和nM(图38B))的平均血浆浓度时间曲线(n＝3)。
图39A和图39B.静脉内施用(图39A)或口服施用(图39B)L-赖氨酸-d-苯丙胺后的L-赖氨酸-d-苯丙胺的个体血浆浓度时间曲线。
图40A和图40B.静脉内施用(图40A)或口服施用(图40B)L-赖氨酸-d-苯丙胺后的d-苯丙胺的个体血浆浓度时间曲线。
图41.口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐或d-苯丙胺硫酸盐(d-苯丙胺碱剂量1.8mg/kg)至雄性犬后的d-苯丙胺的血浆浓度。
图42.口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐或d-苯丙胺硫酸盐(d-苯丙胺碱剂量1.8mg/kg)至雌性犬后的d-苯丙胺的血浆浓度。
图43.静脉内注射增加量的L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐或d-苯丙胺后的雄性犬和雌性犬内的平均血压。
图44.静脉内注射增加量的L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐或d-苯丙胺后的雄性犬和雌性犬内的左心室血压。
下图(图45-图49)描述从口服施用(d-苯丙胺碱剂量6mg/kg)、鼻内施用(d-苯丙胺碱剂量1mg/kg)和静脉内施用(d-苯丙胺碱剂量1mg/kg)d-苯丙胺硫酸盐或L-赖氨酸-d-苯丙胺盐酸盐至大鼠的研究中得到的结果：
图45.口服施用后的大鼠运动活动性(5小时时间进程进程)。
图46.口服施用后的大鼠运动活动性(12小时时间进程)。
图47.鼻内施用后的大鼠运动活动性(1小时时间进程)。
图48.(随羧甲基纤维素)鼻内施用后的大鼠运动活动性(2小时时间进程)。
图49.静脉内施用后的大鼠运动活动性(3小时时间进程)。
下图(图50-图58)描述从口服施用、鼻内施用和静脉内施用d-苯丙胺或苯丙胺缀合物盐酸盐至大鼠的研究中得到的结果(ELISA分析)：
图50.抗滥用性苯丙胺氨基酸缀合物、二肽缀合物和三肽缀合物的鼻内生物利用度。
图51.抗滥用性苯丙胺氨基酸缀合物、二肽缀合物和三肽缀合物的口服生物利用度。
图52.抗滥用性苯丙胺三肽缀合物的静脉内生物利用度。
图53.抗滥用性苯丙胺氨基酸缀合物的鼻内生物利用度。
图54.抗滥用性苯丙胺氨基酸缀合物的口服生物利用度。
图55.抗滥用性苯丙胺氨基酸缀合物的静脉内生物利用度。
图56.抗滥用性苯丙胺三肽缀合物的鼻内生物利用度。
图57.抗滥用性苯丙胺氨基酸缀合物和抗滥用性苯丙胺二肽缀合物的鼻内生物利用度。
图58.含有D-和L-氨基酸异构体的抗滥用性苯丙胺二肽缀合物的鼻内生物利用度。
图59A和图59B.口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺盐酸盐或d-苯丙胺硫酸盐(d-苯丙胺碱剂量5mg/kg)至大鼠后，血清水平的d-苯丙胺和L-赖氨酸-d-苯丙胺血浆浓度(ng/mL)(图59A)及脑组织的d-苯丙胺和L-赖氨酸-d-苯丙胺血浆浓度(ng/g)(LC/MS/MS分析)。
图60.人从口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐70mg的临床研究中得到的稳态血浆d-苯丙胺和L-赖氨酸-d-苯丙胺水平(LC/MS/MS分析)。
下图(图61-图70)描述从人口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐的临床研究中得到的结果(LC/MS/MS分析)：
图61A和图61B.人口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺(含有7.37mgd-苯丙胺碱剂量的25mg L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐)后，经过72小时时间的血浆d-苯丙胺和L-赖氨酸-d-苯丙胺水平(图61A，ng/mL；图61B，nM)。
图62A和图62B.人口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺(含有22.1mg d-苯丙胺碱剂量的75mg L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐)后，经过72小时时间的血浆d-苯丙胺和L-赖氨酸-d-苯丙胺水平(图62A，ng/mL；图62B，nM)。
图63A和图63B.人口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺(含有22.1mg d-苯丙胺碱剂量的75mg L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐)或Adderall XR(含有21.9mg苯丙胺碱的35mg)后的血浆d-苯丙胺水平(图63A，0-12小时；图63B，0-72小时)。
图64A和图64B.人口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺(含有22.1mg d-苯丙胺碱的75mg L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐)或DexedrineSpansule(含有22.1mg苯丙胺碱的30mg)后的血浆d-苯丙胺水平(图64A，0-12小时；图64B，0-72小时)。
图65.禁食条件下口服施用单一30mg、50mg和70mg剂量L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐至患ADHD的儿科患者后的d-苯丙胺的平均血浆浓度。
图66.每日一次口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐胶囊剂至健康成人志愿者和ADHD儿童患者后，剂量归一化的d-苯丙胺AUC与性别之间的关系。
图67.每日一次口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐胶囊剂至健康成人志愿者和ADHD儿童患者后，剂量归一化的d-苯丙胺最大血浆浓度与性别之间的关系。
图68.每日一次口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐胶囊剂至健康成人志愿者和ADHD儿童患者后，剂量归一化的时间-d-苯丙胺最大浓度与性别之间的关系。
图69.用于儿科临床研究的终点的ADHD-RS。
图70.用于儿科临床研究的SKAMP计分(效力)对时间。
发明详述
本发明提供包含与化学部分共价连接的苯丙胺的苯丙胺前体药物。苯丙胺前体药物还可以表征为缀合物，因为它们具有共价连接。它们还可以表征为条件性生物可逆的衍生物(“CBD”)，因为苯丙胺前体药物优选地保持非活性直至口服施用从化学部分中释放苯丙胺。
在一个实施方案中，本发明提供式I苯丙胺前体药物：
A-Xn-Zm (I)
其中A是苯丙胺；
每一X独立地是化学部分；
每一Z独立地是有佐剂作用并与至少一种X不同的化学部分；
n是从1至50的增量，优选地1至10；和
m是从0至50的增量，优选地是0。
当m是0时，苯丙胺前体药物是式(II)化合物：
A-Xn (II)
其中每一X独立地是化学部分。
式(II)还可以如下书写以表示物理地与苯丙胺连接的化学部分：
A-X1-(X)n-1 (III)
其中A是苯丙胺；X1是化学部分，优选地是单个氨基酸；每一X独立地是与X1相同或不同的化学部分并且n是从1至50的增量。
苯丙胺即A，可以是具有中枢神经系统兴奋剂活性的任何拟交感神经药苯乙胺衍生物，如苯丙胺，或其任意衍生物、类似物或盐。示例性的苯丙胺包括，但不限于苯丙胺、去氧麻黄素、哌甲酯(methylphenidate)、对甲氧基苯丙胺、甲烯二氧苯丙胺、2，5-二甲氧基-4-去氧麻黄素、2，4，5-三甲氧基苯丙胺和3，4-甲烯二氧甲苯丙胺、N-乙基苯丙胺、芬乙茶碱、苄非他明和对氯苯丁胺，以及如下苯丙胺化合物：Adderall；actedron；actemin；苯齐巨林(adipan)；akedron；苯丙胺(allodene)；α-甲基-(±)-苯乙胺；苯乙胺(benzeneethanamine)、α-甲基苯乙胺(alpha-methylbenzeneethanamine)；α-甲基苯乙胺(alpha-methylphenethylamine)；非那明(amfetamine)；磷酸苯丙胺(amphate)；anorexine；benzebar；苯丙胺(benzedrine)；benzyl methylcarbinamine；苯丙胺(benzolone)；β-氨基丙基苯；β-苯基异丙胺；右旋苯丙胺-苯丙胺复合剂(biphetamine)；desoxynorephedrine；dietamine；DL-苯丙胺；苯丙胺(elastonon)；fenopromin；finam；苯丙胺(isoamyne)；苯丙胺(isomyn)；苯丙胺(mecodrin)；苯丙胺(monophos)；mydrial；苯丙胺(norephedrane)；硫酸苯丙胺(novydrine)；obesin；obesine；obetrol；octedrine；oktedrin；苯丙胺(phenamine)；硫酸苯丙胺(phenedrine)；α-甲基-苯乙胺；percomon；苯丙胺(profamina)；磷酸苯丙胺(profetamine)；propisamine；磷酸苯丙胺(racephen)；苯丙胺(raphetamine)；rhinalator；苯异丙胺(sympamine)；simpatedrin；simpatina；苯丙胺(sympatedrine)和weckamine。优选的苯丙胺包括去氧麻黄素、哌甲酯和苯丙胺，以苯丙胺为最优选。
d-苯丙胺(1) 哌甲酯(2)
苯丙胺可以具有任意的立体构型，包括右旋异构体和左旋异构体。优选右旋异构体，特别是右旋苯丙胺。
优选地，苯丙胺是苯丙胺盐。本领域已知可药用的盐，例如无毒盐、无机酸加成盐及有机酸加成盐。示例性盐包括，但不限于2-羟基乙磺酸盐、2-萘磺酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯基丙酸盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、安索酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(Benzenesulfonate)、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐、重硫酸盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(amphorsulfonate)、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸、十二烷基硫酸盐、乙二胺四乙酸盐(edetate)、乙二磺酸盐(edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、乙磺酸盐(ethanesulfonate)、finnarate、葡庚糖酸盐(gluceptate)、glucoheptanoate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酰对氨苯基胂酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、六氟磷酸盐、己酸盐、己基间苯二酚酸盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、月桂基磺酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲磺酸盐(methanesulfonate)、溴代甲烷、硝酸甲酯、硫酸甲酯、粘酸盐、萘酸盐(naphthylate)、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、磷酸盐、phosphateldiphosphate、苦味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对-甲苯磺酸盐、糖二酸盐、水杨酸、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、suramate、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三乙碘(triethiodide)、十一酸和戊酸盐等(见Berge等(1977)“Pharmaceutical Salts”，J Pharm.Sci.66：1-19)。优选的苯丙胺盐是甲磺酸盐(例如在L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐中)。
特定盐可以具有较少的吸湿性，因而便于操作。在优选的实施方案中，苯丙胺前体药物具有约0％至约5％、约0.1％至约3％、约0.25％至约2％或其中增量的水含量(Karl Fischer分析)。当将苯丙胺前体药物配制成药物组合物时，药物组合物优选地具有约1％至约10％、约1％至约8％、约2％至约7％或其中增量的水含量。
在本申请通篇范围内，使用术语“增量”来定义变动的精确程度(例如至最接近10、1、0.1、0.01等)的数字值。增量可以靠近任何可测量的精确程度。例如，范围1至100或其中增量包括范围如20至80、5至50、0.4至98和0.04至98.05。
苯丙胺与称作X和Z的一个或多个化学部分结合。化学部分可以是与非结合性(游离)苯丙胺相比，减少与该化学部分结合时的苯丙胺的药理活性的任何部分。连接的化学部分可以是天然存在的或是合成性的。示例性的化学部分包括，但不限于肽(包括单个氨基酸、二肽、三肽、寡肽和多肽)；糖肽；糖类；脂类；核苷；核酸和维生素。优选地，化学部分通常被认为是安全的(“GRAS”)。
“糖类”包括糖、淀粉、纤维素及相关化合物例如(CH2O)n(在其中n是大于2的整数)以及Cn(H2O)n-1(其中n是大于5的整数)。糖类可以是单糖、二糖、寡糖、多糖或其(例如硫取代或磷取代的)衍生物。示例性糖类包括，但不限于果糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖、甘油醛、二羟基丙酮、赤藓糖、核糖、核酮糖、木酮糖、半乳糖、甘露糖、景天庚酮糖、神经氨酸、糊精和糖原。
“糖肽”是与寡肽连接的糖。类似地，化学部分还可以是糖蛋白、糖-氨基酸或糖基氨基酸。“糖蛋白”是与蛋白质共价连接的糖(例如聚糖)。“糖-氨基酸”是与单个氨基酸共价连接的糖(例如糖类)。“糖基氨基酸”是通过糖基键(O-、N-或S-)与氨基酸连接的糖(例如糖类)。
“肽”包括单个氨基酸、二肽、三肽、寡肽、多肽或载体肽。寡肽包括2个至70个氨基酸。
优选地，化学部分是肽，更特别是单个氨基酸、二肽或三肽。肽优选地包含少于70个氨基酸、少于50个氨基酸、少于10个氨基酸或少于4个氨基酸。当化学部分是一个或多个氨基酸时，苯丙胺优选地与赖氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸或甘氨酸结合。在另一个实施方案中，苯丙胺优选地与赖氨酸、谷氨酸或亮氨酸结合。在一个实施方案中，苯丙胺与赖氨酸及任选的额外化学部分例如额外的氨基酸结合。在优选的实施方案中，苯丙胺与单个赖氨酸氨基酸结合。
在一个实施方案中，化学部分是从1个至12个的氨基酸、优选地是1至8个的氨基酸。在另一个实施方案中，氨基酸的数目是1、2、3、4、5、6或7。在另一个实施方案中，化学部分的分子量是约2,500kD以下，更优选地是约1,000kD以下并且最优选地是约500kD以下。
每种氨基酸可以是如下天然存在氨基酸：丙氨酸(Ala或A)、精氨酸(Arg或R)、天冬酰胺(Asn或N)、天冬氨酸(Asp或D)、半胱氨酸(Cys或C)、甘氨酸(Gly或G)、谷氨酸(Glu或E)、谷氨酰胺(Gln或Q)、组氨酸(His或H)、异亮氨酸(Ile或I)、亮氨酸(Leu或L)、赖氨酸(Lys或K)、甲硫氨酸(Met或M)、脯氨酸(Pro或P)、苯丙氨酸(Phe或F)、丝氨酸(Ser或S)、色氨酸(Trp或W)、苏氨酸(Thr或T)、酪氨酸(Tyr或Y)和缬氨酸(Val或V)的L-或D-对映异构体中任何一种对映异构体，优选地是L-对映异构体。在优选的实施方案中，肽仅包含天然存在的氨基酸和/或仅包含L-氨基酸。每种氨基酸可以是非天然的、非标准的或合成性氨基酸如氨基己酸、联苯基丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、二乙基甘氨酸、二丙基甘氨酸、2，3-二氨基丙酸、高苯丙氨酸、高丝氨酸、高酪氨酸、萘基丙氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸(4-氟)、苯丙氨酸(2，3，4，5，6-五氟)、苯丙氨酸(4-硝基)、苯基甘氨酸、哌啶酸、肌氨酸、四氢异喹啉-3-羧酸和叔-亮氨酸。优选地，具有烷基侧链的合成性氨基酸选自C1-C17烷基，优选C1-C6烷基。在一个实施方案中，肽包含一个或多个氨基酸醇，例如丝氨酸和苏氨酸。在另一个实施方案中，肽包含一个或多个N-甲基氨基酸，例如，N-甲基天冬氨酸。
在一个实施方案中，利用肽作为短链氨基础序列并且将额外的氨基酸添加至末端或侧链上。在另一个实施方案中，肽可以具有一个或多个的氨基酸置换。优选地，置换氨基酸在结构、电荷或极性上与被替换的氨基酸相似。例如，异亮氨酸与亮氨酸相似，酪氨酸与苯丙氨酸相似，丝氨酸与苏氨酸相似，半胱氨酸与甲硫氨酸相似，丙氨酸与缬氨酸相似，赖氨酸与精氨酸相似，天冬酰胺与谷氨酰胺相似，天冬氨酸与谷氨酸相似，组氨酸与脯氨酸相似并且甘氨酸与色氨酸相似。
肽可以包含天然存在氨基酸或合成性氨基酸的同聚物或异聚物。例如，苯丙胺与肽的侧链连接可以是含有谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、精氨酸、酪氨酸或谷氨酰胺的同聚物或异聚物。
示例性肽包括Lys、Ser、Phe、Gly-Gly-Gly、Leu-Ser、Leu-Glu、Glu及Leu的同聚物以及(Glu)n-Leu-Ser的异聚物。在优选的实施方案中，肽是Lys、Ser、Phe或Gly-Gly-Gly。
在一个实施方案中，化学部分具有除与苯丙胺的连接点之外的一个或多个游离的羧基末端和/或氨基末端和/或侧链基团。化学部分可以为游离状态或其酯或盐。
化学部分可以直接地或通过接头间接地与苯丙胺共价连接。共价连接可以包含酯键或羧酸酯键。连接的位点通常由位于苯丙胺上的可利用官能团决定。例如，肽可以经氨基酸的N-末端、C-末端或侧链与苯丙胺连接。对于连接苯丙胺至各种示例性化学部分的额外方法，见美国申请系列号10/156,527、PCT/US03/05524和PCT/US03/05525，每一文献由此完整地引用作为参考。
以上所述的苯丙胺前体药物化合物可以如实施例1和图1中所述进行合成。优选地，不需要额外的纯化和/或结晶步骤以产生高纯度产物。在一个实施方案中，苯丙胺前体药物的纯度是至少约95％，更优选地是至少约96％、97％、98％、98.5％、99％、99.5％、99.9％或其中增量。对于L-赖氨酸-d-苯丙胺的合成，已知的杂质包括Lys-Lys-d-苯丙胺、Lys(Lys)-d-苯丙胺、d-苯丙胺、Lys(Boc)-d-苯丙胺、Boc-Lys-d-苯丙胺和Boc-Lys(Boc)-d-苯丙胺。在一个实施方案中，任意单一杂质的存在小于约3％，更优选地小于约2％、1％、0.5％、0.25％、0.15％、0.1％、0.05％或其中增量。
在一个实施方案中，苯丙胺前体药物(以上所述式中之一的化合物)可以显示如下超过游离苯丙胺的一个或多个优势。苯丙胺前体药物可以通过在高于治疗剂量(例如高于处方剂量)上施用时显出减少的药理活性而防止给予过大剂量。然而，当苯丙胺前体药物在治疗剂量上施用时，苯丙胺前体药物可以保留与通过施用非结合性苯丙胺(例如Adderall XR)所实现的药理活性相似的药理活性。另外，苯丙胺前体药物可以因在与企图释放苯丙胺的非法药剂师所采用条件相似的条件下显示稳定性而防止滥用。苯丙胺前体药物可以通过经肠胃外途径施用、尤其是经非法使用中常常采用的静脉内(“注射”)、鼻内(“吸入”)和/或吸入(“抽吸”)途径施用时显示减少的生物利用度而防止滥用。因此，苯丙胺前体药物可以减少伴随苯丙胺滥用的欣快效应。因此，当以不符合制造商说明书的方式使用苯丙胺前体药物，例如以高于治疗剂量的量或经非口服施用途径使用苯丙胺前体药物时，苯丙胺前体药物可以防止和/或减少可能的滥用和/或给予过大剂量。
短语如“下降的”、“减少的”、“消减的”或“降低的”的用途包括在药理活性上至少10％的改变，优选更大百分数的变化以减少滥用可能和给予过大剂量的可能。例如，改变还可以是大于25％、35％、45％、55％、65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％、99％或大于10％的其它增量。
“相似药理活性”的用途意指两种化合物显示具有基本相同、优选彼此在约30％范围内，更优选在约25％、20％、10％、5％、2％、1％内或小于30％的其它增量范围内的AUC、Cmax、Tmax、Cmin和/或t1/2参数的曲线。
优选地，苯丙胺前体药物显示至少约60％AUC(曲线下面积)、更优选至少约70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或大于60％的其它增量的非结合性苯丙胺口服生物利用度。优选地，苯丙胺前体药物显示小于约70％AUC、更优选小于约50％、30％、20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％或小于70％的其它增量的非结合性苯丙胺肠胃外(例如鼻内)生物利用度。对于某些治疗，需要苯丙胺前体药物显示以上所述的口服生物利用度和肠胃外生物利用度。见例如表61。
优选地，苯丙胺前体药物保持非活性直至口服施用释放出苯丙胺。不受理论限制，据信苯丙胺前体药物是非活性的，因为化学部分的连接减少了苯丙胺与其生物学靶位点(例如人多巴胺(“DAT”)及去甲肾上腺素(“NET”)转运蛋白位点)之间的结合。(见Hoebel，B.G.，L.Hernandez，等，“Microdialysis studies of brain norepinephrine，serotonin，and dopaminerelease during ingestive behavior，Theoretical and clinical implications.”Ann NY Acad Sci 575：171-91(1989))。化学部分连接可以部分地减少苯丙胺与DAT和/或NET之间的结合，原因在于苯丙胺前体药物不能透过血脑屏障。苯丙胺前体药物通过口服施用激活，即通过水解例如通过胃、小肠肠道或血清内的酶从化学部分中释放苯丙胺。因为口服施用有助于激活，所以当苯丙胺前体药物通过由非法使用者常用的肠胃外途径施用时，激活减少。
此外，据信苯丙胺前体药物因在水解部位即胃肠道处的天然门控机制而抗滥用和/或抗给予过大剂量。认为这种门控机制允许治疗量的苯丙胺从苯丙胺前体药物中释放，但是限制更大量苯丙胺的释放。
在另一个实施方案中，苯丙胺前体药物的毒性明显低于非结合性苯丙胺的毒性。例如，在优选的实施方案中，急性毒性的致死性比口服施用非结合性苯丙胺低1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或低于其中增量。
优选地，当以高于治疗剂量的量施用时，苯丙胺前体药物提供了这样的血清释放曲线，即其增加不超过苯丙胺的毒性水平。与游离苯丙胺相比，苯丙胺前体药物可以显示减少的苯丙胺吸收率和/或增加的清除率。苯丙胺前体药物还可以显示稳态血清释放曲线。优选地，苯丙胺前体药物提供生物利用度，但是防止Cmax陡增或血液血清浓度增加。药物代谢动力学参数在下文实施例内、特别在临床药物代谢动力学实施例内描述。在一个实施方案中，苯丙胺前体药物提供与临床所测量的L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐的药物代谢动力学活性相似的药理活性。例如，药理学参数(AUC、Cmax、Tmax、Cmin和/或t1/2)优选地在给定值的80％至125％、80％至120％、85％至125％、90％至110％或其中增量的范围内。应当认识到该范围可以是对称的，但不是必需的，例如85％至105％。对于儿科研究，从L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐中释放的d-苯丙胺的药物代谢动力学参数列于表72内。
苯丙胺前体药物可以显示延迟释放和/或持续释放特征。延迟释放防止药理效应的迅速发作，而持续释放是对于特定给药方案(例如每日一次方案)所需要的特征。苯丙胺前体药物可以独立地实现释放曲线。备选地，苯丙胺前体药物可以按照药学方式进行配制以便增强或实现这种释放曲线。想要的是通过例如与速发释放产物配制而减少时间量直至药理效应发作。
因此，本发明还提供包括供应、施用、处方或消费苯丙胺前体药物的方法。本发明还提供包含苯丙胺前体药物的药物组合物。药物组合物的配方可以任选地增强或实现所需要的释放曲线。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗患者的方法，包括施用苯丙胺前体药物的治疗有效量，即足以防止、改善和/或消除疾病症状的量。这些方法可以用来治疗可从苯丙胺类型药物中获益的任何疾病，包括但不限于：注意力缺陷障碍，例如ADD及ADHD以及其它学习失能；肥胖症；阿尔茨海默病、遗忘症和其它记忆障碍和缺损；纤维肌痛；疲劳和慢性疲劳；抑郁症；癫痫；强迫症(OCD)；对立违抗性障碍(ODD)；焦虑；难治性抑郁症；中风康复；帕金森病；心境障碍；精神分裂症；亨廷顿症；痴呆例如AIDS痴呆和额叶型痴呆；运动机能异常；情感淡漠；皮克氏病；Creutzfeldt-Jakob病、睡眠障碍，例如发作性睡眠、猝倒、睡眠麻痹和入睡前幻觉；与脑损伤或神经元变性有关的状态例如多发性硬化、Tourette综合征和阳痿以及尼古丁依赖和尼古丁戒断。优选的适应证包括ADD、ADHD、发作性睡眠和肥胖症，以ADHD最优选。
治疗的方法包括合并治疗，其中所述的合并治疗除施用苯丙胺前体药物以外还包括施用一种或多种治疗剂。活性组分可以配制成单一剂型或它们可以配制在一起或独立地配制于其它多种剂型之中。活性组分可以同时地或以任何顺序依次施用。示例性合并治疗包括施用在表1内所列的药物：
表1.考虑与苯丙胺前体药物合并使用的示例性药物疗法
| 疾病 | 示例性药物类别 | 具体的示例性药物 |
| ADHD | 苯丙胺 | Ritalin，Dexedrine，Adderall，Cylert，可乐定，胍法辛 |
| 阿尔茨海默病 | Reminyl，Cognex，Aricept，Exelon，Akatinol布他诺吡啶，Eldepryl，雌激素，氯碘羟喹，布洛芬，Ginko Biloba | |
| 焦虑 | 抗抑郁药(SSRI，苯并二氮类，MAOI)，抗焦虑药 | 阿米替林，Asendin，Wellbutrin，Tegretol，Anafranil，Norpramine，Adapin，Sinequan，Tofranil，Epitol，Janimire，Pamelor，Ventyl，Aventyl，Surmontil，Prozac，Luvox，Serzone，Paxil，Zoloft，Effexor，Xanax，Librium，Klonopin，Valium，Zetran，Valrelease，Dalmane，Ativan，Alzapam，Serax，Halcion，Aurorix，Manerix，Nardil，Parnate. |
| 情感淡漠 | 阿米舒必利，奥兰扎平，Visperidone，喹迪平，氯氮平，泽坦平 | |
| 猝例 | Xyrem | |
| 痴呆 | 硫利哒嗪，氟哌啶醇，维思通，Cognex，Aricept，Exelon | |
| 抑郁症 | 抗抑郁药 | 氟西汀(如Prozac)，Zoloft，Paxil，瑞波西汀，Wellbutrin，奥兰扎平，Elavil，Totranil，Pamelor，Nardil，Parnate，Desyrel，Effexor |
| 疾病 | 示例性药物类别 | 具体的示例性药物 |
| 疲劳 | 苯并二氮类 | Anaprox，Naprosen，Prozac，Zoloft，Paxil，Effexor，Desyrel |
| 纤维肌痛 | 非甾体类抗炎药 | Dilantin，Carbatrol，Epitol，Tegretol，Depacon，Depakote，Norpramin，Aventyl，Pamelor，Elavil，Enovil，Adapin，Sinequan，Zonalon |
| 幻觉 | 氯氮平，维思通，Zyprexa，Seroquel | |
| 亨廷顿症 | 氟哌啶醇，Clonzepam | |
| 发作性睡眠 | 莫达非尼(如Provigil)，Dexedrine，Ritalin | |
| 心境障碍 | Thorazine，Haldol，Navane，Mellaril，Clozaril，维思通(如Risperdal)，奥兰扎平(如Zyprexa)，氯氮平 | |
| 强迫症(OCD) | SSRI | Anafranil，Prozac，Zoloft，Paxil，Luvox |
| 对立违抗性障碍(ODD) | 可乐定，维思通，Zyprexa，Wellbutrin， | |
| 帕金森病 | 左旋多巴，Parlodel，Permax，Mirapex | |
| 精神分裂症 | 氯氮平，Zyprexa，Seroquel和Risperdal | |
| 睡眠麻痹 | Perocet，Vicodin，Lorcet |
“组合物”广义地指含有一种或多种苯丙胺前体药物的任何组合物。组合物可以包含干燥制剂、水溶液或无菌组合物。包含本文中所述化合物的组合物可以以冻干形式贮存并可以与稳定剂如糖结合在一起。使用时，组合物可以在含有盐(例如NaCl)、去污剂(如十二烷基硫酸钠(SDS))和其它成分的水溶液内解聚。
在一个实施方案中，苯丙胺前体药物本身显示持续释放曲线。因此，本发明提供由于苯丙胺前体药物而显示持续释放曲线的药物组合物。
在另一个实施方案中，持续释放曲线由药物组合物内包含亲水性聚合物而得以增强或实现。合适的亲水性聚合物包括，但不限于天然的或者部分合成性或完全合成性树胶，如阿拉伯胶、西黄蓍胶、长角豆胶、瓜尔胶，和刺梧桐胶；纤维素衍生物，如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素；蛋白质物质，如琼脂、果胶、鹿角菜胶和藻酸盐；亲水性聚合物，如聚羧乙烯；明胶；酪蛋白；玉米醇溶蛋白；膨润土；硅酸镁铝；多糖；改性淀粉衍生物以及本领域已知的其它亲水性聚合物。优选地，亲水性聚合物形成凝胶，该凝胶在含水酸性介质内缓慢溶解因而允许苯丙胺前体药物在胃内从凝胶中扩散出来。随后，当凝胶抵达pH值更高的小肠介质内时，亲水性聚合物以受控制的量溶解，旨在允许进一步持续释放。优选的亲水性聚合物是羟丙基甲基纤维素如Methocel醚，例如Methocel E10M(Dow ChemicalCompany，Midland，Michigan)。本领域技术人员将知道用于实现特定释放曲线的多种结构，如珠构造和包衣。见例如U.S.6,913,768。
除了苯丙胺前体药物外，本发明的药物组合物还包含一种或多种药用添加剂。药用添加剂包括类型广泛的材料，包括但不限于，稀释剂和填充物质、粘合剂和粘着剂、润滑剂、助流剂、增塑剂、崩解剂、载体溶剂、缓冲剂、着色剂、增香剂、甜味剂、防腐剂和稳定剂以及本领域已知的其它药用添加剂。例如，在优选的实施方案中，药物组合物包含硬脂酸镁。在另一个优选的实施方案中，药物组合物包含微晶纤维素(例如AvicelPH-102)、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。见例如表62。
稀释剂增加剂型体积并可以使剂型更容易操纵。示例性稀释剂包括但不限于用于固体剂型(例如片剂和胶囊剂)的乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、淀粉和磷酸钙；用于软胶囊剂的橄榄油和油酸乙酯；用于液体剂型(例如混悬剂和乳剂)的水和植物油。其它合适的稀释剂包括，但不限于蔗糖、葡萄糖、糊精、糊精-麦芽糖复合剂、微晶纤维素(例如Avicel)、微精细纤维素、粉状纤维素、预胶化淀粉(例如Starch 1500)、二水合磷酸钙、大豆多糖(例如Emcosoy)、明胶、二氧化硅、硫酸钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、山梨醇、甘露醇、高岭土、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、氯化钾、氯化钠和滑石。优选的稀释剂是微晶纤维素(例如AvicelPH-102)。优选的稀释剂量的重量百分数范围包括约40％至约90％、约50％至约85％、约55％至约80％、约50％至约60％以及其中增量。
在其中将药物组合物压制成固体剂型例如片剂的的实施方案中、粘合剂可以帮助成分结合在一起。粘合剂包括，但不限于糖如蔗糖、乳糖、和葡萄糖；玉米糖浆；大豆多糖、明胶；聚维酮(例如Kollidon、Plasdone)；支链淀粉；纤维素衍生物如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel)、羟丙基纤维素(例如Klucel)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和甲基纤维素；丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物；卡波姆(例如Carbopol)；聚乙烯聚吡咯烷酮、聚乙二醇(Carbowax)；药用釉料；藻酸盐如海藻酸和藻酸钠；树胶如阿拉伯胶、瓜尔胶和阿拉伯树胶；西黄蓍胶；糊精和麦芽糖糊精；乳衍生物如乳清；淀粉如预明胶化淀粉和淀粉糊；氢化植物油以及硅酸镁铝。
对于片剂剂型，药物组合物接受来自冲压机的压力和染料的处理。润滑剂的目的之一是可以帮助防止组合物黏附至冲压机表面及染料表面。润滑剂还可以在包衣剂型的包衣过程中使用。润滑剂包括，但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、粉状硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、二氧化硅、硅酸镁、胶态二氧化硅、二氧化钛、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、氢化植物油、滑石、聚乙二醇和矿物油。优选的润滑剂是硬脂酸镁。润滑剂的重量百分数量优选地小于约5％、更优选地4％、3％、2％、1.5％、1％、或0.5％或其中增量。
助流剂可以改善非压制固体剂型的流动性并可以改善给药的精确性。助流剂包括，但不限于胶态二氧化硅、气相二氧化硅、硅胶、滑石、三硅酸镁、硬脂酸镁或硬脂酸钙、粉状纤维素、淀粉和磷酸三钙。
增塑剂包括疏水性和亲水性增塑剂例如但不限于酞酸二乙酯、酞酸丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙炔三乙酯、柠檬酸乙酰三丁基酯、cronotic acid、丙二醇、蓖麻油、三醋汀、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇和山梨醇。增塑剂尤其用于含有聚合物的药物组合物以及用于软胶囊剂和薄膜包衣片剂内。在一个实施方案中，增塑剂促进苯丙胺前体药物从剂型中释放。
崩解剂可以增加药物组合物的溶解速率。崩解剂包括，但不限于藻酸盐如海藻酸和藻酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol、Primellose)、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(例如Kollidon、Polyplasdone)、聚乙烯聚吡咯烷酮(Plasone-XL)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维素、淀粉、预明胶化淀粉、羧甲淀粉钠(例如Explotab、Primogel)。优选的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素(例如AvicelPH-102)。崩解剂重量百分数量的优选范围包括约1％至约10％、约1％至约5％、约2％至约3％及其中增量。
在其中配制药物组合物用于液体剂型的实施方案中，药物组合物可以包括一种或多种溶剂。合适的溶剂包括，但不限于水；醇，如乙醇和异丙醇；二氯甲烷；植物油；聚乙二醇；丙二醇和丙三醇。
药物组合物可以包含缓冲剂。缓冲剂包括，但不限于乳酸、柠檬酸、乙酸、乳酸钠、柠檬酸钠和乙酸钠。
任何可药用的着色剂可以用来改善外观或帮助确定药物组合物。见21C.F.R.，74部分。示例性着色剂包括D&C红28号、D&C黄10号、FD&C蓝1号、FD&C红40号、FD&C绿#3、FD&C黄6号和可食墨水。用于明胶胶囊的优选颜色包括白色、中等橙和浅蓝。
增香剂改善适口性并可以特别用于咀嚼片剂或液体剂型。增香剂包括，但不限于麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、延胡索酸、乙基麦芽酚和酒石酸。甜味剂包括，但不限于山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露醇和转化糖。
本发明的药物组合物还可以包括一种或多种防腐剂和/或稳定剂以改善贮存性。这些包括，但不限于醇、苯甲酸钠、丁化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚和乙二胺四乙酸。
其它药用添加剂包括胶化剂如皂土；增稠剂如西黄蓍胶和藻钠酸；湿润剂如卵磷脂、聚山梨酯和硫酸月桂酯；保湿剂；抗氧化剂如维生素E、胡萝卜素和BHT；吸附剂；泡腾剂；乳化剂、增粘剂；表面活性剂如十二烷基硫酸钠、琥珀酸二辛基磺酸钠、三乙醇胺、聚氧乙烯山梨糖醇酐、聚氧乙烯烷基醚和季铵盐；以及其它多种赋形剂如乳糖、甘露醇、葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、山梨醇、钾、钠及镁的氯化物、硫酸盐和磷酸盐。
药物组合物可以根据药物制造技术领域技术人员所知道的任何方法制造，例如湿法造粒、干法造粒、胶囊化、直接压制、压缩块法(slugging)等。例如，药物组合物可以通过将苯丙胺前体药物与一种或多种药用添加剂和等分的液体(优选水)混合以形成湿法颗粒而制备。可以使湿法颗粒干燥以获得颗粒。可以将得到的颗粒研磨、筛分并与多种药用添加剂如非水溶性聚合物及其它亲水性聚合物混合。在一个实施方案中，苯丙胺前体药物与亲水性聚合物及等分的水混合，随后干燥以获得由亲水性聚合物包封的苯丙胺前体药物的颗粒。
在造粒后，药物组合物优选地进行包封，例如包封在明胶胶囊内。明胶胶囊可以含有例如kosher明胶、二氧化钛及任选的着色剂。备选地，药物组合物可以制成片剂，例如，压片并任选地用在胃液内溶解或分散的保护性包衣进行涂层。
本发明的药物组合物可以通过多种剂型施用。考虑了本领域已知的任何生物可接受剂型及其组合思。优选剂型的实例包括而不限于：片剂，包括咀嚼片剂、薄膜包衣片剂、速溶片剂、泡腾片剂、多层片剂和双层片剂；囊形片剂；散剂，包括重构散剂；颗粒剂；可分散颗粒剂；粒剂；微粒剂；胶囊剂，包括软明胶胶囊和硬明胶胶囊；锭剂；咀嚼锭剂；扁囊剂；珠剂；液体剂；溶液剂；混悬剂；乳剂；酏剂和糖浆剂。
药物组合物优选地作口服施用。口服施用允许苯丙胺的最大释放，提供苯丙胺的持续释放并保持抗滥用性。与施用非结合性苯丙胺相比，苯丙胺前体药物优选地经更加延长的时间段释放苯丙胺。
口服剂型可以作为独立的单位如胶囊剂、囊形片剂或片剂存在。在优选的实施方案中，本发明提供包含苯丙胺前体药物的固体口服剂型，其与含有治疗等效量的非结合性苯丙胺的固体口服剂型相比，体积更小。在一个实施方案中，口服剂型包含2号、3号或更小号(例如4号)的明胶胶囊。苯丙胺前体药物剂型的较小尺度促进方便吞咽。
软凝胶胶囊剂或软明胶胶囊剂可以例如通过将制剂分散在合适的媒介物(例如植物油)内从而形成高粘度混合物加以制备。这种混合物随后用基于明胶的膜进行包封。随后将如此形成的工业单位干燥至恒重。
咀嚼片剂可以通过将苯丙胺前体药物与为形成相对柔软的有香味的旨在咀嚼的片剂剂型而设计的赋形剂混合来制备。可以利用常规的压片机械和方法(例如直接压片法、造粒法和压块法)。
薄膜包衣片剂可以如此制备，即通过使用如回转锅涂层法和空气悬浮法的技术对片剂包衣，以将一层连续薄膜涂在片剂上。
压制的片剂可以通过将苯丙胺前体药物与增加结合性质的赋形剂混合而制备。混合物可以直接压片或可以造粒并随后压片。
本发明的药物组合物可以备选地配制成液体剂型，如在含水或不含水液体内的溶液剂或混悬剂。液体剂型可以是乳剂，如水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。油可以通过添加纯化的及无菌的液体至已制备的肠道制剂而施用，其中所述的肠道制剂随后置于不能吞咽的患者的饲管内。
对于口服施用，含有稀释剂、分散剂和/或表面活性剂的精细散剂或颗粒剂可以在顿服剂内、在水或糖浆剂内、在干燥状态下于胶囊剂或囊剂内、在其中可以包括混悬介质的非水混悬剂内或在水中的混悬剂或糖浆剂内存在。用于口服施用的液体分散体可以是糖浆剂、乳剂或混悬剂。糖浆剂、乳剂或混悬剂可以含有载体，例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、蔗糖、含甘油的蔗糖、甘露醇、山梨醇和聚乙烯醇。
用于人类的苯丙胺前体药物的剂量范围取决于众多因素，包括患者年龄、体重和状况。片剂和其它以独立单位提供的剂型可以含有一种或多种苯丙胺前体药物的日剂量或其适宜的部分。剂型可以含有剂量约2.5mg至约500mg、约10mg至约250mg、约10mg至约100mg、约25mg至约75mg或其中增量的一种或多种苯丙胺前体药物。在优选的实施方案中，剂型含有30mg、50mg或70mg苯丙胺前体药物。
剂型可以利用已知释放特性的任意一种或其任意组合，所述的释放特性包括但不限于立即释放、延长的释放、脉冲释放、可变释放、受控释放、定时释放、持续释放、延迟释放和长效作用。
本发明的药物组合物可以部分地即以部分剂量在24小时时段期间内一次或多次施用。部分、单个、两个或其它多个剂量可以同时或在24小时时段期间以不同次数服用。剂量可以是在不同施用时间在剂量上或在各成分上不均一的。优选地，每日一次施用单一剂量。剂量可以在饮食状态或禁食状态下施用。
药物组合物的剂量单位可以根据市场需要包装，例如作为单位剂量、卷、大瓶、铝塑包装等。药用包装(如铝塑包装)还可以包括或附带允许个人确定的药物组合物身份、处方适应证(例如ADHD)和/或施用时间段(例如日时间、周时间等)的标记。铝塑包装或其它药用包装还可以包括用于联合治疗的第二种药物产品。
将理解的是，本发明组合物的药理活性可以使用本领域已知的标准药理学模型加以证实。此外，还将理解的是，本发明的组合物可以加入或包封在适用于部位特异性送递的聚合物基质或膜内或可以用能够实现部位特异性送递的特定靶向剂加以官能化。这些技术以及其它药物送递技术是本领域众所周知的。
以上所述实施方案的任何特征可以与以上所述实施方案的任何其它特征联合使用。
为了帮助更完整地理解本发明，提供了如下实施例。然而，本发明的范围不限于这些实施例中所描述的具体实施方案，这些实施方案仅起说明目的。
实施例
在实施例及本专利通篇范围内使用如下缩写：
Lys-Amp＝L-赖氨酸-d-苯丙胺、赖氨酸d-苯丙胺、k-Amp、K-苯丙胺或2，6-二氨基己酸-(1-甲基-2-苯乙基)-酰胺或Lisdexamfetamine，
Phe-Amp＝苯丙氨酸-苯丙胺、F-Amp或2-氨基-3-苯基丙酸-(1-甲基-2-苯乙基)-酰胺，
Ser-Amp＝丝氨酸-苯丙胺、S-Amp或2-氨基-3-羟基丙酸-(1-甲基-2-苯乙基)-酰胺，
Gly3-Amp＝GGG-苯丙胺、GGG-Amp或2-氨基-N-({[(1-甲基-2-苯乙基羰基)-甲基]-羰基}甲基)-乙酰胺，
BOC＝叔丁氧羰基
CMC＝羧甲基纤维素
DIPEA＝二异丙基乙胺
mp＝熔点
NMR＝核磁共振
OSu＝羟基琥珀酰亚胺基酯
在实施例通篇范围内，除非另外说明，将剂量描述为d-苯丙胺碱的量。示例性换算在表2内提供。
表2：d-苯丙胺剂量(mg)的换算
| L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐(29.5％d-苯丙胺) | d-苯丙胺碱 | d-苯丙胺硫酸盐(72.8％d-苯丙胺) |
| 5.08 | 1.5 | 2.06 |
| 10.17 | 3 | 4.12 |
| 20.34 | 6 | 8.24 |
| 40.68 | 12 | 16.48 |
| 101.69 | 30 | 41.21 |
| 203.39 | 60 | 82.42 |
| 25.00 | 7.375 | 10.13 |
| 75.00 | 22.125 | 30.39 |
| 70.00 | 20.65 | 28.37 |
| 50.00 | 14.75 | 20.26 |
| 30.00 | 8.85 | 12.16 |
实施例1肽苯丙胺缀合物的一般合成
通过图1中所述的一般方法合成肽缀合物。迭代法可以用来通过合成并检测单个氨基酸缀合物随后每次使肽延长一个氨基酸来产生二肽缀合物和三肽缀合物等，来鉴定想要的缀合物。亲代单个氨基酸前体药物候选物可以比它的二肽或三肽子代候选物显示更多或更少的想要的特征。迭代法可以迅速表明肽的长度是否影响生物利用度。
单个氨基酸苯丙胺缀合物的一般合成
向在1，4-二烷内(30mL)受保护的氨基酸琥珀酰亚胺基酯(2.0当量)的溶液中添加d-苯丙胺硫酸盐(1.0当量)和NMM(4.0当量)。在20℃将得到的混合物搅拌20小时。添加水(10mL)并搅拌溶液10分钟，随后在降低的压力下除去溶剂。粗制产物在EtOAc(100mL)内溶解并用2％AcOHaq(3×100mL)、饱和NaHCO3溶液(2×50mL)和盐水(1×100mL)洗涤。有机提取液在MgSO4上干燥、过滤并蒸发至干燥以产生受保护的氨基酸苯丙胺缀合物。这种中间体通过添加在1，4-二烷(20mL)内的4N HCl进行直接脱保护。在25℃搅拌溶液20小时。蒸发溶剂并且在真空内使产物干燥以产生相应的氨基酸苯丙胺盐酸盐缀合物。示例性单个氨基酸缀合物的合成在图2-图6中描述。
二肽苯丙胺缀合物的一般合成
向在1，4-二烷内的受保护的二肽琥珀酰亚胺基酯(1.0当量)的溶液中添加苯丙胺硫酸盐(2.0当量)和NMM(4.0当量)。在25℃将得到的混合物搅拌20小时。在降低的压力下除去溶剂。添加饱和NaHCO3溶液(20mL)并将混悬液搅拌30分钟。添加IPAC(100mL)并用2％AcOHaq(3×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤有机层。有机提取液在MgSO4上干燥并蒸发溶剂至干燥以产生受保护的二肽苯丙胺缀合物。通过添加在1，4-二烷(20mL)内的4N HCl直接使受保护的二肽苯丙胺缀合物脱保护并且在25℃搅拌溶液20小时。蒸发溶剂并且使产物在真空中干燥以产生相应的二肽苯丙胺盐酸盐缀合物。
三肽苯丙胺缀合物的一般合成
氨基酸缀合物通过以上所述的一般方法合成并脱保护。向在1，4-二烷内(30mL)的氨基酸苯丙胺盐酸盐(1.0当量)的溶液中添加NMM(5.0当量)和受保护的二肽琥珀酸酯(1.05当量)。在25℃搅拌溶液20小时。在降低的压力下除去溶剂。添加饱和NaHCO3溶液(20mL)并搅拌混悬液30分钟。添加IPAC(100mL)并用2％AcOHaq(3×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤有机层。有机提取液在MgSO4上干燥并蒸发溶剂至干燥以产生受保护的三肽苯丙胺。通过添加在1，4-二烷(20mL)内的4N HCl直接实施脱保护。在25℃搅拌混合物20小时。蒸发溶剂并且使产物在真空内干燥以产生相应的三肽苯丙胺盐酸盐缀合物。
盐酸盐缀合物不需要进一步纯化，但是大多数脱保护盐酸盐是吸湿性的并在分析期间及后续体外检测期间需要特殊操作。
实施例2.L-赖氨酸-d-苯丙胺的合成
L-赖氨酸-d-苯丙胺通过如下方法合成
a.盐酸盐的制备(见图3)
i.偶联
| 试剂 | MW | 重量 | mmoles | 摩尔当量 |
| d-苯丙胺游离碱 | 135.2 | 4.75g | 35.13 | 1 |
| Boc-Lys(Boc)-OSu | 443.5 | 15.58g | 35.13 | 1 |
| Di-iPr-Et-Amine | 129 | 906mg | 7.03 | 0.2，d＝0.74，1.22mL |
| 1，4-二烷 | - | 100mL | - | - |
在惰性环境下向二烷(100mL)内Boc-Lys(Boc)-OSu(15.58g，35.13mmol)的溶液中添加d-苯丙胺游离碱(4.75g，35.13mmol)及DIPEA(0.9g，1.22mL，7.03mmol)。将得到的混合物于室温搅拌过夜。随后使用减压蒸发除去溶剂和多余的碱。粗制产物在乙酸乙酯内溶解并且装载到快速柱(7cm宽，用二氧化硅填充至24cm)上并用乙酸乙酯洗脱。使产物分离，通过旋转蒸发减少溶剂并且纯化的受保护酰胺通过高真空进行干燥，获得白色固体。1H NMR(DMSO-d6)，δ1.02-1.11(m，2H，Lysγ-CH2)，δ1.04(d，3H，Amp α-CH3)，δ1.22-1.43(m，4H，Lys-β和δ-CH2)，δ1.37(18H，Boc，6xCH3)，δ2.60-2.72(2H，Amp CH2)，δ3.75-3.83(m，1H，Lys α-H)，δ3.9-4.1(m，1H，Amp α-H)，δ6.54-6.61(d，1H，酰胺NH)，δ6.7-6.77(m，1H，酰胺NH)，δ7.12-7.29(m，5H，ArH)，δ7.65-7.71(m，1，酰胺NH)；熔点＝86-88℃。
ii.脱保护
| 试剂 | MW | 重量 | mmoles | 摩尔当量 |
| 二烷中的4M HCl | 4mmol/mL | 50mL | 200 | 6.25 |
| Boc-Lys(Boc)-Amp | 463.6 | 14.84g | 32 | 1 |
| 1，4-二烷 | - | 50mL | - | - |
受保护的酰胺在50mL无水二烷内溶解并搅拌，同时添加50mL(200mmol)的4M HCl/二烷并于室温搅拌过夜。随后通过旋转蒸发减少溶剂，产生粘性油。添加100mL MeOH，随后旋转蒸发，产生金色固体物质，通过在室温在高真空下贮藏进一步加以干燥。1HNMR(DMSO-d6)，δ0.86-1.16(m，2H，Lys γ-CH2)，δ1.1(d，3H，Ampα-CH3)，δ1.40-1.56(m，4H，Lys-β和δ-CH2)，δ2.54-2.78(m，2H，AmpCH2，2H，Lysε-CH2)，3.63-3.74(m，1H，Lys α-H)，δ4.00-4.08(m，1H，Amp α-H)，δ7.12-7.31(m，5H，Amp ArH)，δ8.13-8.33(d，3H，Lys胺)，δ8.70-8.78(d，1H，酰胺NH)；熔点＝120-122℃。
b.甲磺酸盐的制备(并见图2)
类似地，肽缀合物的甲磺酸盐可以如以下更为详述通过在脱保护步骤中使用甲磺酸进行制备。
i.偶联
72-L圆底反应器配有机械搅拌器、数字热电偶及添加漏斗，并用氮气冲洗。容器充以Boc-Lys(Boc)-OSu(3.8kg，8.568mol，1.0当量)和1，4-二烷(20.4L)，得到的浑浊溶液在20±5℃搅拌10分钟。向混合物经1分钟添加N-甲基吗啉(950g，9.39mol，1.09当量)并搅拌混合物10分钟。随后向略微浑浊的反应混合物经30分钟添加在1，4-二烷(2.9L)内的右旋苯丙胺(1.753kg，12.96mol，1.51当量)的溶液，同时用冰/水浴在外部冷却该反应器。使添加期间的内部温度保持在25℃以下。在添加结束时，稠密的白色沉淀物出现。用1，4-二烷(2.9L)淋洗添加漏斗至反应器内并在22±3℃搅拌反应混合物。完成添加后30分钟的TLC监测表明没有剩余的Boc-Lys(Boc)-OSu，并且用去离子H2O(10L)使反应终止。在环境温度下搅拌混合物1小时并且随后在降低的压力下浓缩，产生致密的白色固体。
对于抽提，准备了两种溶液：乙酸/盐溶液：在去离子H2O(61L)内的NaCl(15kg)和冰乙酸(2kg)；和碳酸氢盐溶液：在去离子H2O(30L)内的NaHCO3(1.5kg)。
固体再次溶解于IPAC(38L)及乙酸/盐溶液(39kg)中并转移至150-L反应器内。将各层混合10分钟并且随后发生分离。引出有机层且用另一个部分(39kg)乙酸/盐溶液洗涤有机层，随后用碳酸氢盐溶液(31.5kg)洗涤有机层。全部相的分离在5分钟内出现。随后向有机溶液添加硅胶(3.8kg；硅胶60)。将得到的浆液搅拌45分钟并随后经过滤纸过滤。滤饼用IPAC(5×7.6L)洗涤。通过TLC分析滤液和洗液，经确定滤液和洗液均含有产物。汇集滤液和洗液并在降低的压力下浓缩产生作为白色固体的粗制产物。
ii.脱保护
45-L酸坛充以di-Boc-Lys-Amp(3.63kg，7.829mol)和1，4-二烷(30.8L，8.5体积)，并且在氮气下快速搅拌混合物30分钟。过滤得到的溶液并用1，4-二烷(2×1.8L)洗涤滤饼。
随后将滤液转移至配有机械搅拌器、数字热电偶、氮气入口和出口以及5L添加漏斗的72-L圆底烧瓶。将反应混合物的温度用水浴调节在21±3℃上。向清亮、略发黄的溶液经1小时时间添加甲磺酸(3.762kg，39.15mol，5当量)，同时保持内部温度在21±3℃。在添加结束后大约1小时，白色沉淀物开始出现。在HPLC监测表明全部起始材料均消失后，在环境温度下搅拌混合物20.5小时。混合物经滤纸过滤，并且反应容器用1，4-二烷(3.6L，1体积)淋洗。滤饼用二烷(3×3.6L)洗涤并用橡胶坝干燥1小时。随后将滤饼转移至干燥盘内并在真空炉内于55℃干燥约90小时。这产生作为白色固体的Lys-Amp二甲磺酸盐[3.275kg，91.8％产率；＞99％(AUC)]。
实施例3.Ser-Amp的合成
Ser-Amp通过相似的方法(见图4)合成，除了氨基酸起始材料是Boc-Ser(O-tBu)-OSu并使用三氟乙酸溶液代替HCl完成脱保护之外。
实施例4.Phe-Amp的合成
Phe-Amp通过相似的方法(见图5)合成，除了氨基酸起始材料是Boc-Phe-OSu之外。
Phe-Amp盐酸盐：吸湿；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82(d，J＝8.0Hz，1H)，8.34(bs，3H)，7.29-7.11(m，10H)，3.99(m，2H)，2.99(dd，J＝13.6，6.2Hz，1H)，2.88(dd，J＝13.6，7.2Hz，1H)，2.64(dd，J＝13.2，7.6Hz，1H)，2.53(m，1H)，1.07(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ167.31，139.27，135.49，130.05，129.66，128.78，128.61，127.40，126.60，53.83，47.04，42.15，37.27，20.54；HRMS：对于C18H23N2O(M+H)+的(ESI)：计算值，283.1810：测定值，283.1806。
实施例5.Gly3-Amp的合成
Gly3-Amp通过相似的方法(见图6)合成，除了氨基酸起始材料是Boc-GGG-Osu之外。
Gly3-Amp盐酸盐：熔点212-214℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ7.28(m，5H)，3.96(m，1H)，3.86(m，2H)，3.66(m，4H)，2.76(m，1H)，2.75(m，1H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ168.91，168.14，166.85，139.45，129.60，128.60，126.48，46.60，42.27，20.30。HRMS：对于C15H22N4O3Na(M+Na)+的(ESI)：计算值，329.1590：测定值，329.1590。
实施例6.与d-苯丙胺硫酸盐相比的L-赖氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐的药物代谢动力学(ELISA分析)
雄性Sprague-Dawley大鼠随意饮水、禁食过夜并通过L-赖氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐或d-苯丙胺硫酸盐口服灌胃法给药。在全部研究中，剂量含有等效量的d-苯丙胺碱。通过ELISA测量血浆d-苯丙胺浓度(AmphetamineUltra，109319，Neogen，Corporation，Lexington，KY)。该验定法对d-苯丙胺是特异性的，对d-苯丙胺主要代谢物(对羟基-d-苯丙胺)仅具有最小反应性(0.6％)。还确定L-赖氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐在ELISA中是基本不反应的(＜1％)。
d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐的平均(n＝4)血浆浓度曲线示于图7。与d-苯丙胺硫酸盐给药的动物相比，在L-赖氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐给药的全部四只动物中观察到延长的释放，并且Cmax显著降低。对给予d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐的各只动物的血浆d-苯丙胺浓度示于表3中。平均血浆d-苯丙胺浓度示于表4。L-赖氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐达到峰浓度的时间与d-苯丙胺的相应时间相似。口服施用d-苯丙胺或L-赖氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐的药物代谢动力学参数汇总于表5。
表3.来自口服施用d-苯丙胺或L-赖氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐的各只动物的d-苯丙胺血浆浓度(3mg/kg d-苯丙胺碱)
| 时间(小时) | d-苯丙胺(ng/ml) | L-赖氨酸-d-苯丙胺(ng/ml) | ||||||
| 大鼠#1 | 大鼠#2 | 大鼠#3 | 大鼠#4 | 大鼠#1 | 大鼠#2 | 大鼠#3 | 大鼠#4 | |
| 0.5 | 144 | 157 | 101 | 115 | 52 | 62 | 74 | 44 |
| 1 | 152 | 78 | 115 | 78 | 48 | 72 | 79 | 57 |
| 1.5 | 85 | 97 | 117 | 95 | 42 | 62 | 76 | 53 |
| 3 | 34 | 45 | 72 | 38 | 61 | 60 | 71 | 43 |
| 5 | 20 | 14 | 12 | 15 | 49 | 33 | 44 | 22 |
| 8 | 3 | 3 | 2 | 2 | 15 | 14 | 12 | 8 |
表4.口服施用d-苯丙胺或L-赖氨酸-d-苯丙胺后的d-苯丙胺平均血浆浓度
| 小时 | 血浆d-苯丙胺浓度(ngg/ml) | |||||
| d-苯丙胺 | L-赖氨酸-d-苯丙胺 | |||||
| 平均值 | ±SD | CV | 平均值 | ±SD | CV | |
| 0.5 | 129 | 25 | 20 | 58 | 13 | 22 |
| 1 | 106 | 35 | 33 | 64 | 14 | 22 |
| 1.5 | 99 | 13 | 14 | 58 | 14 | 25 |
| 3 | 47 | 17 | 36 | 59 | 11 | 19 |
| 5 | 15 | 4 | 24 | 37 | 12 | 32 |
| 8 | 2 | 1 | 35 | 12 | 3 | 24 |
表5.口服施用d-苯丙胺或L-赖氨酸-d-苯丙胺后的d-苯丙胺的药物代谢动力学参数
| 药物 | AUC(0-8h)ng.h/mL | 苯丙胺百分数 | Cmax(ng/ml) | 苯丙胺百分数 | 平均峰值(ng/ml) | 苯丙胺百分数 |
| 苯丙胺 | 341±35 | 100 | 111±27 | 100 | 129 | 100 |
| Lys-Amp | 333±66 | 98 | 61±13 | 55 | 64 | 50 |
该实施例显示当赖氨酸与活性成分苯丙胺缀合时，降低苯丙胺的峰水平，而维持生物利用度大致与苯丙胺相等。在等效剂量上从L-赖氨酸-d-苯丙胺中释放的苯丙胺的生物利用度与从苯丙胺硫酸盐释放的苯丙胺的生物利用度相似；因此，L-赖氨酸-d-苯丙胺维持其治疗值。苯丙胺从L-赖氨酸-d-苯丙胺中的逐步释放和峰水平的降低减少给予过大剂量的可能性。
实施例7.在多种剂量上的L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐的口服生物利用度
a.接近人治疗剂量的剂量(1.5mg/kg、3mg/kg和6mg/kg)
对口服施用1.5mg/kg、3mg/kg和6mg/kg的大鼠的d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺的平均(n＝4)血浆浓度曲线分别示于图8、图9和图10。对L-赖氨酸-d-苯丙胺给药的动物在全部三个治疗剂量上均观察到延长的释放。对于1.5mg/kg、3mg/kg和6mg/kg的平均血浆浓度分别示于表6、表7和表8。d-苯丙胺与L-赖氨酸-d-苯丙胺在多种剂量上的口服施用的药物代谢动力学参数汇总于表9内。
表6.口服施用(1.5mg/kg)d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺后的平均血浆浓度
| 小时 | 血浆苯丙胺浓度(ng/ml) | |||||
| d-苯丙胺 | L-赖氨酸-d-苯丙胺 | |||||
| 平均值 | ±SD | CV | 平均值 | ±SD | CV | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.25 | 103 | 22 | 21 | 31 | 11 | 37 |
| 0.5 | 126 | 20 | 16 | 51 | 23 | 45 |
| 1 | 101 | 27 | 27 | 68 | 23 | 34 |
| 1.5 | 116 | 28 | 24 | 72 | 10 | 14 |
| 3 | 66 | 13 | 20 | 91 | 5 | 5 |
| 5 | 40 | 7 | 18 | 75 | 16 | 22 |
| 8 | 17 | 2 | 15 | 39 | 13 | 34 |
表7.口服施用(3mg/kg)d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺后的平均血浆浓度
| 小时 | 血浆苯丙胺浓度(ng/ml) | |||||
| d-苯丙胺 | L-赖氨酸-d-苯丙胺 | |||||
| 平均值 | ±SD | CV | 平均值 | ±SD | CV | |
| 0 | 0 | 0 | ||||
| 0.25 | 96 | 41 | 43 | 51 | 49 | 97 |
| 0.5 | 107 | 49 | 46 | 36 | 35 | 96 |
| 1 | 121 | 17 | 14 | 81 | 44 | 54 |
| 1.5 | 120 | 33 | 27 | 97 | 32 | 33 |
| 3 | 91 | 30 | 33 | 88 | 13 | 15 |
| 5 | 62 | 22 | 36 | 91 | 21 | 23 |
| 8 | 19 | 6 | 33 | 46 | 16 | 34 |
表8.口服施用(6mg/kg)d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺后的平均血浆浓度
| 小时 | 血浆苯丙胺浓度(ng/ml) | |||||
| d-苯丙胺 | L-赖氨酸-d-苯丙胺 | |||||
| 平均值 | ±SD | CV | 平均值 | ±SD | CV | |
| 0 | 0 | 0 | ||||
| 0.25 | 204 | 14 | 7 | 74 | 38 | 51 |
| 0.5 | 186 | 9 | 5 | 106 | 39 | 37 |
| 1 | 167 | 12 | 7 | 133 | 33 | 24 |
| 1.5 | 161 | 24 | 15 | 152 | 22 | 15 |
| 3 | 111 | 29 | 26 | 157 | 15 | 10 |
| 5 | 78 | 9 | 11 | 134 | 18 | 13 |
| 8 | 35 | 5 | 15 | 79 | 12 | 15 |
表9.口服施用d-苯丙胺或L-赖氨酸-d-苯丙胺后的d-苯丙胺的药物代谢动力学参数
| 参数 | 1.5mg/kg | 3mg/kg | 6mg/kg | |||
| Amp | K-Amp | Amp | K-Amp | Amp | K-Amp | |
| AUC(ng.h/ml) | 481 | 538 | 587 | 614 | 807 | 1005 |
| 百分数 | 100 | 112 | 100 | 105 | 100 | 125 |
| Cmax(ng/ml) | 133 | 93 | 141 | 104 | 205 | 162 |
| 百分数 | 100 | 70 | 100 | 74 | 100 | 79 |
| Tmax(hours) | 0.938 | 3.5 | 1 | 1.56 | 0.563 | 2.625 |
| 百分数 | 100 | 373 | 100 | 156 | 100 | 466 |
b.增加的剂量(12mg/kg、30mg/kg和60mg/kg)
显示了大鼠口服施用12mg/kg、30mg/kg和60mg/kg d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺的平均(n＝4)血浆浓度曲线。在这些较高剂量上，L-赖氨酸-d-苯丙胺的生物利用度对d-苯丙胺相比时明显降低。
表10.口服施用(12mg/kg)d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺后的平均血浆浓度
| 小时 | 血浆苯丙胺浓度(ng/ml) | |||||
| d-苯丙胺 | L-赖氨酸-d-苯丙胺 | |||||
| 平均值 | ±SD | CV | 平均值 | ±SD | CV | |
| 0 | NA | NA | NA | NA | NA | NA |
| 0.25 | 530 | 279 | 53 | 53 | 34 | 64 |
| 0.5 | 621 | 76 | 12 | 99 | 32 | 33 |
| 1 | 512 | 91 | 18 | 220 | 77 | 35 |
| 1.5 | 519 | 113 | 22 | 224 | 124 | 55 |
| 3 | 376 | 149 | 40 | 300 | 153 | 51 |
| 5 | 314 | 123 | 39 | 293 | 153 | 52 |
| 8 | 103 | 64 | 63 | 211 | 45 | 22 |
表11.口服施用(30mg/kg)d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺后的平均血浆浓度
| 小时 | 血浆苯丙胺浓度(ng/ml) | |||||
| d-苯丙胺 | L-赖氨酸-d-苯丙胺 | |||||
| 平均值 | ±SD | CV | 平均值 | ±SD | CV | |
| 0 | NA | NA | NA | NA | NA | NA |
| 0.25 | 2,036 | 1,262 | 62 | 29 | 16 | 54 |
| 0.5 | 2,583 | 1,465 | 57 | 88 | 29 | 34 |
| 1 | 3,162 | 772 | 24 | 328 | 30 | 9 |
| 1.5 | 3,445 | 191 | 6 | 368 | 99 | 27 |
| 3 | 2,620 | 72 | 3 | 620 | 79 | 13 |
| 5 | 1,535 | 21 | 1 | 730 | 169 | 23 |
| 8 | 164 | 52 | 32 | NA | NA | NA |
表12.口服施用(60mg/kg)d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺后的平均血浆浓度
| 小时 | 血浆苯丙胺浓度(ng/ml) | |||||
| d-苯丙胺 | L-赖氨酸-d-苯丙胺 | |||||
| 平均值 | ±SD | CV | 平均值 | ±SD | CV | |
| 0 | NA | NA | NA | NA | NA | NA |
| 0.25 | 3,721 | 286 | 8 | 169 | 93 | 55 |
| 0.5 | 3,566 | 560 | 16 | 259 | 138 | 53 |
| 1 | 3,556 | 442 | 12 | 420 | 173 | 41 |
| 1.5 | 4,142 | 381 | 9 | 506 | 169 | 33 |
| 3 | NA | NA | NA | 686 | 222 | 32 |
| 5 | NA | NA | NA | 612 | 67 | 11 |
| 8 | NA | NA | NA | 870 | NA | NA |
表13.口服施用d-苯丙胺或L-赖氨酸-d-苯丙胺后的d-苯丙胺的药物代谢动力学参数
| 参数 | 12mg/kg | 30mg/kg | 60mg/kg | |||
| Amp | K-Amp | Amp | K-Amp | Amp | K-Amp | |
| AUC(ng.h/ml) | 2,738 | 1,958 | 12,623* | 2,387* | 5,081** | 476** |
| 百分数 | 100 | 72 | 100 | 19 | 100 | 9 |
| Cmax(ng/ml) | 621 | 352 | 3,726 | 231 | 4,101 | 647 |
| 百分数 | 100 | 57 | 100 | 6 | 100 | 16 |
| Tmax(hours) | 0.938 | 3.5 | NA | NA | NA | NA |
| 百分数 | 100 | 373 | NA | NA | NA | NA |
*0-5h
**0-1.5h
实施例8.与超药理学剂量相比，在接近人治疗剂量范围的多种剂量上的L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐的口服生物利用度
雄性Sprague-Dawley大鼠随意饮水、禁食过夜并通过用1.5mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、12mg/kg和60 mg/kg的含有等效量d-苯丙胺的苯丙胺硫酸盐或L-赖氨酸-d-苯丙胺口服灌胃法给药。通过ELISA测量d-苯丙胺的浓度。
已经证实当赖氨酸与活性成分d-苯丙胺缀合时，d-苯丙胺在施用后30分钟的水平在1.5至12mg/kg的剂量范围内降低大约50％。然而，当给予超药理学剂量(60mg/kg)时，来自L-赖氨酸-d-苯丙胺的d-苯丙胺的水平仅达到对d-苯丙胺硫酸盐所观察到的那些水平的8％(见表14、表15和图15)。在高剂量上口服生物利用度明显降低极大地减少滥用L-赖氨酸-d-苯丙胺的可能性。
表14.用d-苯丙胺硫酸盐给药0.5小时后的d-苯丙胺的水平与剂量
| 剂量mg/kg | 1.5 | 3 | 6 | 12 | 60 |
| ng/ml0.5h | 109±59 | 196±72 | 294±202 | 344±126 | 3239±73 |
| 百分数 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
表15.用L-赖氨酸d-苯丙胺给药0.5小时后的d-苯丙胺的水平与剂量
| 剂量mg/kg | 1.5 | 3 | 6 | 12 | 60 |
| ng/ml0.5h | 45±10 | 86±26 | 129±46 | 172±113 | 266±18 |
| 百分数 | 41 | 44 | 44 | 50 | 8 |
实施例9.在高剂量上的L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐降低的口服生物利用度
图16中所示的另外的口服PK研究显示了经过8小时时间过程的60mg/kg剂量的d-苯丙胺血液水平。在d-苯丙胺的例子中，血液水平快速地达到极高水平，并且12只动物中8只动物死亡或者因急性毒性症状被处死。另一个方面，施用L-赖氨酸-d-苯丙胺的动物的血液水平(表16和表17)直至5小时仍未达到峰值并仅达到苯丙胺给药的动物的水平的部分(注意：对于苯丙胺，3小时后的有效数据因动物死亡和处死而不能测定)。
表16.口服施用高剂量(60mg/kg)后的d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺的平均血浆浓度
| 小时 | 血浆苯丙胺浓度(ng/ml) | |||||
| d-苯丙胺 | L-赖氨酸-d-苯丙胺 | |||||
| 平均值 | ±SD | CV | 平均值 | ±SD | CV | |
| 0 | NA | NA | NA | NA | NA | NA |
| 0.25 | 2174 | 907 | 42 | 35 | 17 | 48 |
| 0.5 | 2643 | 578 | 22 | 81 | 33 | 41 |
| 1 | 2828 | 1319 | 47 | 212 | 30 | 14 |
| 1.5 | 2973 | 863 | 29 | 200 | 79 | 40 |
| 3 | 2944* | 95 | 3 | 440 | 133 | 30 |
| 5 | 153* | NA | NA | 565 | 100 | 18 |
| 8 | 1309** | NA | NA | 410 | 206 | 50 |
*n＝2
**n＝1
表17.d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺的药物代谢动力学参数
| 药物 | AUCng.h/ml | 百分数d-Amp | Cmax(ng/ml) | 百分数d-Amp | 平均峰值(ng/ml) | 百分数d-Amp |
| d-苯丙胺 | 13420 | 100 | 3623 | 100 | 2973 | 100 |
| L-赖氨酸-d-苯丙胺 | 3,143 | 39 | 582 | 16 | 565 | 19 |
实施例10.施用(完整或破碎的)延长释放制剂或L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐后的d-苯丙胺的口服生物利用度
将d-苯丙胺硫酸盐延长释放制剂(Dexedrine Spansule胶囊剂，GlaxoSmithKline)的剂量作为完整胶囊剂或作为破碎的胶囊剂口服施用至大鼠内并且与含有等效量d-苯丙胺碱的L-赖氨酸-d-苯丙胺的剂量比较(图20)。当与完整胶囊剂相比时，破碎的胶囊剂分别在Cmax和AUCinf上显示增加84％和13％(表18和表19)。相反，施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的d-苯丙胺的Cmax及AUCinf与完整胶囊剂的Cmax及AUCinf相似，表明延长的释放为化合物本身固有并且不能通过简单操作加以规避。
表18.口服施用Dexedrine Spansule延长释放胶囊剂、破碎的DexedrineSpansule延长释放胶囊剂或L-赖氨酸-d-苯丙胺(3mg/kg d-苯丙胺碱)后的d-苯丙胺的时间-过程浓度
| 小时 | 血浆浓度(ng/ml) | ||
| 完整的Spansule胶囊剂 | 破碎的Spansule胶囊剂 | L-赖氨酸-d-苯丙胺 | |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.25 | 32 | 46 | 3 |
| 0.5 | 33 | 85 | 5 |
| 1 | 80 | 147 | 34 |
| 1.5 | 61 | 101 | 60 |
| 3 | 64 | 66 | 76 |
| 5 | 46 | 39 | 66 |
| 8 | 34 | 12 | 38 |
表19.口服施用Dexedrine Spansule延长释放胶囊剂、破碎的DexedrineSpansule延长释放胶囊剂或L-赖氨酸-d-苯丙胺(3mg/kg d-苯丙胺碱)后的d-苯丙胺的药物代谢动力学参数
| 参数 | 完整的Spansule胶囊剂 | 破碎的spansule胶囊剂 | L-赖氨酸-d-苯丙胺 |
| AUC0-8h(ng.h/ml) | 399 | 449 | 434 |
| 百分数 | 100 | 113 | 109 |
| Cmax(ng/ml) | 80 | 147 | 76 |
| 百分数 | 100 | 184 | 95 |
| Tmax(hours) | 1 | 1 | 3 |
| 百分数 | 100 | 100 | 300 |
该实施例显示了本发明超过d-苯丙胺常规控制释放制剂的优势。
实施例11.L-赖氨酸-d-苯丙胺对苯丙胺的降低的鼻内生物利用度
a.L-赖氨酸-d-苯丙胺盐酸盐的鼻内(IN)生物利用度
雄性Sprague-Dawley大鼠通过鼻内施用3mg/kg含有等效量d-苯丙胺的苯丙胺硫酸盐或L-赖氨酸-d-苯丙胺盐酸盐给药。通过鼻内施用的L-赖氨酸-d-苯丙胺未释放任何显著量的d-苯丙胺至血液循环内。苯丙胺与L-赖氨酸-d-苯丙胺的平均(n＝4)血浆苯丙胺浓度曲线示于图17。对于鼻内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺的药物代谢动力学参数汇总于表20内。
表20.鼻内施用d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺盐酸盐的药物代谢动力学参数
| 药物 | AUC(0-1.5h)ng.h/ml | 百分数d-苯丙胺 | Cmax(ng/ml) | 百分数d-苯丙胺 |
| 苯丙胺 | 727 | 100 | 1,377 | 100 |
| L-赖氨酸-d-苯丙胺 | 4 | 0.5 | 7 | 0.5 |
b.L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐的鼻内生物利用度
使用L-赖氨酸-d-苯丙胺甲磺酸盐重复a部分的过程：
表21.鼻内施用d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺甲磺酸盐的药物代谢动力学参数
| 药物 | AUC(0-1.0h)ng.h/ml | 百分数d-苯丙胺 | Cmax(ng/ml) | 百分数d-苯丙胺 |
| 苯丙胺 | 573 | 100 | 1114 | 100 |
| L-赖氨酸-d-苯丙胺甲磺酸盐 | 25 | 4 | 26 | 2 |
该实施例显示，当赖氨酸与活性成分d-苯丙胺缀合时，通过鼻内途径的生物利用度显著降低，因而减少通过此途径滥用药物的能力。
实施例12.苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐的静脉内生物利用度
雄性Sprague-Dawley大鼠通过尾静脉内注射1.5mg/kg含有等效量苯丙胺的d-苯丙胺或L-赖氨酸-d-苯丙胺给药。如鼻内给药所观察到那样，缀合物未释放显著量的d-苯丙胺。苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺的平均(n＝4)血浆浓度曲线示于图19中。对于静脉内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺的药物代谢动力学参数汇总于表22内。
表22.通过静脉内施用d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺的药物代谢动力学参数
| 药物 | AUC(0-1.5h)ng.h/ml | 百分数苯丙胺 | Cmax(ng/ml) | 百分数苯丙胺 |
| 苯丙胺 | 190 | 100 | 169 | 100 |
| K-苯丙胺 | 6 | 3 | 5 | 3 |
该实施例，显示当赖氨酸与活性成分d-苯丙胺缀合时，通过静脉内途径的生物利用度显著降低，因而减少通过此途径滥用药物的能力。
实施例13.在逐渐升高的剂量上与d-苯丙胺相比的L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐的口服生物利用度
在大鼠内口服施用后所吸收的完整L-赖氨酸-d-苯丙胺的百分数随1.5至12mg/kg的逐渐升高剂量而非线性地成比例增加(图21-图25)。在1.5mg/kg上的吸收百分数仅是2.6％，而在12mg/kg上的吸收百分数增加到24.6％。吸收百分数在60mg/kg高剂量上跌落至9.3％。Tmax的范围从0.25至3小时并且L-赖氨酸-d-苯丙胺的峰浓度比d-苯丙胺的峰浓度更早出现。L-赖氨酸-d-苯丙胺比d-苯丙胺受到更迅速地清除，在最低剂量上的L-赖氨酸-d-苯丙胺的浓度在8小时几乎检测不到。
来自所施用每种药物的d-苯丙胺的生物利用度(AUC)在低剂量上是大致相等的。与施用d-苯丙胺硫酸盐后的0.5至1.5小时的Tmax范围相比，来自L-赖氨酸-d-苯丙胺的d-苯丙胺的Tmax范围是1.5至5小时。Tmax上的差异在较高剂量上较大。来自L-赖氨酸-d-苯丙胺中的d-苯丙胺的Cmax与来自在1.5至6mg/kg剂量上施用的d-苯丙胺硫酸盐的d-苯丙胺的Cmax相比减少大约一半，其中所述的剂量接近人治疗等效剂量(HED)。因此，在治疗剂量上，来自L-赖氨酸-d-苯丙胺的d-苯丙胺的药物代谢动力学与持续释放剂型的药物代谢动力学相似。
将HED定义为根据动物模型的体表区域对60kg人的等效剂量。对大鼠的校正系数是6.2。对大鼠剂量d-苯丙胺1.5mg/kg的HED例如等于1.5/6.2×60＝14.52 d-苯丙胺碱；当对盐含量进行调整时，等同于14.52/.7284＝19.9mg d-苯丙胺硫酸盐。
表23.d-苯丙胺硫酸盐的人等效剂量(HED)
| d-苯丙胺的大鼠剂量(mg/kg) | d-苯丙胺硫酸盐的人等效剂量(HED)(mg) |
| 1.5 | 19.9 |
| 3 | 39.9 |
| 6 | 79.7 |
| 12 | 159.4 |
| 30 | 399 |
| 60 | 797.2 |
在超药理学剂量(12mg/kg和60mg/kg)上，当与d-苯丙胺硫酸盐相比时，Cmax分别减少73％和84％。对于这些高剂量，来自L-赖氨酸-d-苯丙胺的d-苯丙胺的AUC与来自d-苯丙胺硫酸盐的d-苯丙胺的AUC相比显著降低，AUCinf在最高剂量(60mg/kg)上减少76％。在60mg/kg上，来自d-苯丙胺硫酸盐的d-苯丙胺的水平迅速达到峰值；实验时间过程因为导致人安乐死的极度机能亢进而不能完成。
总之，某种程度地降低了来自较高剂量上的L-赖氨酸-d-苯丙胺的d-苯丙胺的口服生物利用度。然而，药物代谢动力学相对于剂量而言，对1.5至60mg/kg剂量上的L-赖氨酸-d-苯丙胺几乎是线性，吸收百分数范围从52％至81％(从1.5mg/kg剂量外推)。药物代谢动力学对1.5至6mg/kg的较低剂量上的d-苯丙胺硫酸盐也几乎是线性的，吸收百分数范围从62％至84％。然而与L-赖氨酸-d-苯丙胺相反，参数对于较高剂量上的d-苯丙胺硫酸盐不成比例地增加，对12mg/kg和60mg/kg超药理学剂量的吸收百分数分别计算为101和223％(从1.5mg/kg剂量外推)。
该结果显示，当d-苯丙胺为硫酸盐送递作时，在较高剂量上清除d-苯丙胺的能力变得饱和，而L-赖氨酸-d-苯丙胺的逐步水解排除在较高剂量上对d-苯丙胺消除作用的饱和。对于d-苯丙胺及L-赖氨酸-d-苯丙胺，剂量与生物利用度(Cmax和AUC)的成比例差异示于图26-图28。在较高剂量上与d-苯丙胺相比的L-赖氨酸-d-苯丙胺的药物代谢动力学特性减少了提高剂量的能力。这改善安全性并降低L-赖氨酸-d-苯丙胺的易滥用性，这作为送递d-苯丙胺以便治疗ADHD或其它所指明状况的方法。
实施例14.与d-苯丙胺相比的L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐的鼻内生物利用度
如图31和图32中所示，大丸剂鼻内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的d-苯丙胺的生物利用度是d-苯丙胺硫酸盐等效剂量的d-苯丙胺的生物利用度的大约5％，其中AUCinf值分别是56和1032。通过鼻内途径施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的d-苯丙胺的Cmax也是等效量d-苯丙胺硫酸盐的d-苯丙胺的Cmax的约5％，其中Cmax值分别是78.6ng/mL和1962.9ng/mL。与d-苯丙胺硫酸盐的Tmax(5分钟)相比，对L-赖氨酸-d-苯丙胺明显延迟d-苯丙胺浓度的Tmax(60分钟)，表明L-赖氨酸-d-苯丙胺逐步水解。鼻内施用后还检测到高浓度的完整L-赖氨酸-d-苯丙胺。这些结果提示鼻内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺仅提供L-赖氨酸-d-苯丙胺的最少水解并且因此仅提供d-苯丙胺的最少释放。
实施例15.与d-苯丙胺相比的L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐的静脉内生物利用度
如图33和图34中所示，大丸剂静脉内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的d-苯丙胺的生物利用度是d-苯丙胺硫酸盐等效剂量的d-苯丙胺的生物利用度的大约一半，其中AUCinf值分别是237.8和420.2。通过鼻内途径施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的d-苯丙胺的Cmax仅是等效量d-苯丙胺的Cmax的约四分之一，分别为99.5和420.2。与d-苯丙胺硫酸盐的Tmax(5分钟)相比，对于L-赖氨酸-d-苯丙胺的d-苯丙胺浓度的Tmax明显度延迟(30分钟)，反映L-赖氨酸-d-苯丙胺逐步水解。得出的结论是，当d-苯丙胺作为L-赖氨酸-d-苯丙胺给予时，显著降低并延迟经静脉内途径的d-苯丙胺的生物利用度。此外，该生物利用度小于通过口服施用等效剂量的L-赖氨酸-d-苯丙胺所获得的生物利用度。
大鼠内LC/MS/MS生物利用度数据的汇总
如下表汇总在实施例13-15中讨论的实验内所收集的生物利用度数据。表24、表25和表26汇总口服、鼻内和静脉内分别施用d-苯丙胺或L-赖氨酸-d-苯丙胺后的药物代谢动力学参数。
表24.在逐渐升高的剂量上口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺或d-苯丙胺后的d-苯丙胺的药物代谢动力学参数
| 药物 | 剂量(mg/kg) | Cmax(ng/mL) | Tmax(h) | AUC0-8(ng.h/mL) | AUCinf(ng.h/mL) | AUCinfalt.calc.* | F(％) | AUC/剂量(ng.h.kg/mL/mg) | Cmax/剂量(ng.kg/mL/mg) |
| K-Amp | 1.5 | 59.6 | 3 | 308 | 331 | 376 | 61 | 220.7 | 39.7 |
| Amp | 1.5 | 142.2 | 0.5 | 446 | 461 | 483 | 84 | 307.3 | 94.8 |
| K-Amp | 3 | 126.9 | 1.5 | 721 | 784 | 963 | 72 | 261.3 | 42.3 |
| Amp | 3 | 217.2 | 1.5 | 885 | 921 | 1,059 | 84 | 307.0 | 72.4 |
| K-Amp | 6 | 310.8 | 3 | 1,680 | 1,797 | 2,009 | 82 | 299.5 | 51.8 |
| Amp | 6 | 815.3 | 0.25 | 1,319 | 1,362 | 1429 | 62 | 227.0 | 135.9 |
| K-Amp | 12 | 412.6 | 5 | 2,426 | 2,701 | 2,701 | 62 | 225.1 | 34.4 |
| Amp | 12 | 1,533.1 | 0.25 | 4,252 | 4,428 | 4,636 | 101 | 369.0 | 127.8 |
| K-Amp | 60 | 2,164.3 | 5 | 9995.1 | 11,478 | 11,478 | 52 | 191.3 | 36.1 |
| Amp | 60 | 13,735 | 1 | 14,281** | 48,707 | 48,707 | 223 | 811.8 | 228.9 |
*可以使用WinNonlin软件(版本4.1，Pharsight，Inc.，Mountain View，California)开展AUCinf的另一种计算。
**AUC(0-1.5)
表25.大丸剂静脉内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺(1.5mg/kg)后的d-苯丙胺的药物代谢动力学参数
| 途径 | 药物 | 剂量(mg/kg) | Cmax(ng/mL) | Tmax(h) | AUC0-24(ng.h/mL) | AUC0-24alt.calc.* | AUCinf(ng.h/mL) | AUCinfalt.calc.* |
| IV | K-Amp | 1.5 | 99.5 | 0.5 | 237.8 | 207 | 237.9 | 218 |
| IV | Amp | 1.5 | 420.2 | 0.083 | 546.7 | 511 | 546.9 | 521 |
表26.鼻内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的d-苯丙胺的药物代谢动力学参数
| 途径 | 药物 | 剂量(mg/kg) | Cmax(ng/mL) | Tmax(h) | AUC0-1(ng.h/mL) | AUCinf(ng.h/mL) | AUCinfalt.calc.* |
| IN | K-Amp | 3 | 78.6 | 1 | 56 | 91 | NA |
| IN | Amp | 3 | 1962.9 | 0.083 | 1032 | 7291 | 1,267 |
表27、表28和表29汇总口服、静脉内和鼻内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的L-赖氨酸-d-苯丙胺的药物代谢动力学参数。
表27.在逐渐升高的剂量上口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的L-赖氨酸-d-苯丙胺的药物代谢动力学参数
| 途径 | 药物 | 剂量(mg/kg) | Cmax(ng/ml) | Tmax(ng/ml) | AUC0-8(ng.h/mL) | AUCinf(ng.h/mL) | AUCinfalt.calc.* | F(％) |
| 口服 | K-Amp | 1.5 | 36.5 | 0.25 | 59.4 | 60 | 60 | 2.6 |
| 口服 | K-Amp | 3 | 135.4 | 1.5 | 329.7 | 332.1 | 331 | 7.2 |
| 口服 | K-Amp | 6 | 676.8 | 0.25 | 1156.8 | 1170.8 | 1,176 | 12.8 |
| 口服 | K-Amp | 12 | 855.9 | 1 | 4238.6 | 4510.4 | 5,169 | 24.6 |
| 口服 | K-Amp | 60 | 1870.3 | 3 | 8234.3 | 8499.9 | 8,460 | 9.3 |
表28.大丸剂静脉内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的L-赖氨酸-d-苯丙胺的药物代谢动力学参数
| 途径 | 药物 | 剂量(mg/kg) | Cmax(ng/mL) | Tmax(h) | AUC0-24(ng.h/mL) | AUCinf(ng.h/mL ) |
| IV | K-Amp | 1.5 | 4513.1 | 0.083 | 2,282 | 2,293 |
表29.鼻内内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的L-赖氨酸-d-苯丙胺的药物代谢动力学参数
| 途径 | 药物 | 剂量(mg/kg) | Cmax(ng/mL ) | Tmax(h) | AUC0-1(ng.h/ml) | AUCinf(ng.h/mL) |
| IN | K-Amp | 3 | 3345.1 | 0.25 | 2,580 | 9,139 |
表30和表31汇总与d-苯丙胺硫酸盐相比，口服、鼻内和静脉内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的d-苯丙胺的生物利用度百分数。
表30.与施用d-苯丙胺硫酸盐后的生物利用度相比，通过多种途径施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的d-苯丙胺的生物利用度百分数(AUCinf)。
| 剂量(mg/kg)d-苯丙胺碱 | 1.5 | 3 | 6 | 12 | 60 |
| HED | 19.9 | 39.9 | 79.7 | 159.4 | 797.2 |
| 口服 | 72 | 85 | 132 | 61 | 24 |
| IV | 43 | NA | NA | NA | NA |
| IN | NA | 1 | NA | NA | NA |
表31.与施用d-苯丙胺硫酸盐后的生物利用度相比，通过多种途径施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的d-苯丙胺的生物利用度百分数(Cmax)。
| 剂量(mg/kg)d-苯丙胺碱 | 1.5 | 3 | 6 | 12 | 60 |
| HED | 19.9 | 39.9 | 79.7 | 159.4 | 797.2 |
| 口服 | 42 | 58 | 38 | 27 | 16 |
| IV | 24 | NA | NA | NA | NA |
| IN | NA | 4 | NA | NA | NA |
表32-表37汇总口服、鼻内和静脉内施用d-苯丙胺或L-赖氨酸-d-苯丙胺后的d-苯丙胺和L-赖氨酸-d-苯丙胺的时间-过程浓度。
表32.大丸剂静脉内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺或d-苯丙胺硫酸盐(1.5mg/kg)后的d-苯丙胺的时间-过程浓度
| 时间(小时) | 浓度(ng/ml) | |
| K-Amp | Amp硫酸盐 | |
| 0 | 0 | 0 |
| 0.083 | 52.8 | 420.2 |
| 0.5 | 99.5 | 249.5 |
| 1.5 | 47.1 | 97.9 |
| 3 | 21.0 | 38.3 |
| 5 | 9.0 | 13.2 |
| 8 | 3.7 | 4.3 |
| 24 | 0.1 | 0.2 |
表33.大丸剂静脉内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺(1.5mg/kg)后的L-赖氨酸-d-苯丙胺的时间-过程浓度
| 时间(小时) | K-Amp浓度(ng/ml) |
| 0 | 0 |
| 0.083 | 4513.1 |
| 0.5 | 1038.7 |
| 1.5 | 131.4 |
| 3 | 19.3 |
| 5 | 17.9 |
| 8 | 8.7 |
| 24 | 11.5 |
表34.在多种剂量上口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的d-苯丙胺的时间-过程浓度
| 时间(小时) | 浓度(ng/ml) | ||||
| 1.5mg/kg | 3mg/kg | 6mg/kg | 12mg/kg | 60mg/kg | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.25 | 20.5 | 25.3 | 96 | 54.3 | 90.9 |
| 0.5 | 34 | 40.9 | 140.2 | 96 | 175.1 |
| 1 | 46.7 | 95.1 | 225.9 | 233.3 | 418.8 |
| 1.5 | 40.7 | 126.9 | 268.4 | 266 | 440.7 |
| 3 | 59.6 | 105 | 310.8 | 356.8 | 1145.5 |
| 5 | 38.6 | 107.6 | 219.5 | 412.6 | 2164.3 |
| 8 | 17.1 | 48 | 86 | 225.1 | 1227.5 |
表35.在多种剂量上口服施用d-苯丙胺硫酸盐后的d-苯丙胺的时间-过程浓度
| 时间(小时) | 浓度(ng/ml) | ||||
| 1.5mg/kg | 3mg/kg | 6mg/kg | 12mg/kg | 60mg/kg | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.25 | 107.1 | 152.6 | 815.3 | 1533.1 | 6243.6 |
| 0.5 | 142.2 | 198.4 | 462.7 | 1216 | 7931.6 |
| 1 | 105.7 | 191.3 | 301.3 | 828.8 | 13735.2 |
| 1.5 | 129.5 | 217.2 | 314 | 904.8 | 11514.9 |
| 3 | 52.6 | 135.3 | 134.6 | 519.9 | NA |
| 5 | 29.5 | 73.5 | 77.4 | 404.3 | NA |
| 8 | 11.5 | 25.7 | 31.8 | 115.4 | NA |
表36.鼻内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺或d-苯丙胺硫酸盐(3mg/kg)后的d-苯丙胺的时间-过程浓度
| 时间(小时) | 浓度(ng/ml) | |
| K-Amp | Amp硫酸盐 | |
| 0 | 0 | 0 |
| 0.083 | 31.2 | 1962.9 |
| 0.25 | 45.3 | 1497.3 |
| 0.5 | 61.3 | 996.2 |
| 1 | 78.6 | 404.6 |
| AUC | 56 | 1032.3 |
表37.鼻内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺(3mg/kg)后的L-赖氨酸-d-苯丙胺的时间-过程浓度
| 时间(小时) | 浓度(ng/ml)K-Amp |
| 0 | 0 |
| 0.083 | 3345.1 |
| 0.25 | 3369.7 |
| 0.5 | 2985.8 |
| 1 | 1359.3 |
实施例16.犬内L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐或d-苯丙胺硫酸盐的生物利用度(LC/MS/MS分析′)
实施例实验设计：
该实验是非随机化双处理交叉研究。全部动物维持正常饮食并在每次施用剂量前禁食过夜。L-赖氨酸-d-苯丙胺剂量以每个给药日的早晨所测得的体重为基础。送递的实际剂量以给药前后的注射器重量为基础。使用含有肝素钠作为抗凝血剂的真空采血管，通过颈静脉直接静脉穿刺从每只动物中获得系列血液样品。将衍生的血浆样品冷冻贮藏直至运输至QuestPharmaceutical Services，Inc.(Newark，DE)。血浆分析结果的药物代谢动力学分析由Calvert实施。如下处理动物：
| 犬数/性别 | 施用途径 | 处理 | 给药浓度(mg/mL) | 给药体积(mg/kg) | 给药水平(mg/kg) |
| 3/M | PO | 1 | 0.2 | 10 | 1 |
| 3/M | IV | 2 | 1 | 2 | 1 |
试验品的施用：
口服：试验品通过逐只口服灌胃法施用至每只动物。在第1日，动物使用与注射器连接的食道导管通过灌胃法接受口服剂量。用大约20mL自来水冲洗给药管以确保送递需要的给药溶液。
静脉内：在第8日，动物接受作为单个30分钟静脉内输注至头静脉的L-赖氨酸-d-苯丙胺。
样品收集：
给药制剂：给药后，保存并冷冻贮藏剩余的给药制剂。
血液：使用含有肝素钠的静脉穿刺管收集系列血液样品(2mL)。在口服给药后0、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24、48和72小时采取血液样品。在静脉内输注开始后在0、0.167、0.33、0.49(在停止输注之前)、0.583、0.667、0.75、1、2、3、4、8、12和23小时收集血液样品。立即冷冻收集的血液样品。
血浆：通过离心血液样品获得血浆样品。将双份血浆样品(每份约0.2mL)转移至预先标记的塑料瓶内并在大约-70℃冷冻贮藏。
样品分析：
使用已验证的LC-MS/MS方法对血浆样品分析L-赖氨酸-d-苯丙胺和d-苯丙胺，每种分析物用LLOQ 1ng/mL。
使用Microsoft Excel(6.0版，Microsoft Corp.，Redmond，WA)以计算平均血浆浓度并对血浆浓度-时间数据作图。使用WinNonlin软件程序(4.1版本，Pharsight，Inc.Mountain View，CA)开展药物代谢动力学分析(非房室性)。最大浓度(Cmax)及到达Cmax的时间(Tmax)是已观察到的值。使用线性-对数梯形法则测定血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)。使用线性最小二乘法回归推导表观终点速率常数(λz)，并目测数据来确定合适的点数目(最少3个数据点)以便计算λz。将AUC0-inf计算为AUC0-t与C预测/λz的总和，其中C预测是在最后一个可定量浓度上的预测浓度。将血浆清除率(CL/F)测定为剂量/AUC0-mf的比率。平均停留时间(MRT)计算为AUMC0-mf/AUC0-mf的比率，其中AUMC0-mf是在从时间零至无限的一阶矩曲线下的面积。将稳态上的分配容积(Vss)估计为CL*MRT。将半寿期计算为ln2/λz。将口服生物利用度(F)计算为口服给药后的AUC0-mf与静脉内给药后的AUC0-mf的比率。使用Microsoft Excel计算药物代谢动力学参数的描述性统计(平均值和标准差)。
本研究的目标是表征在雄性beagle犬内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的L-赖氨酸-d-苯丙胺及d-苯丙胺的药物代谢动力学。如图35中所示，在交叉设计中，将L-赖氨酸-d-苯丙胺以口服方式或静脉内方式施用至3只雄性beagle犬。分别在静脉内和口服给药后收集血液样品直至24小时和72小时。
分别在图37和图38中提供在静脉内或口服给药L-赖氨酸-d-苯丙胺后的L-赖氨酸-d-苯丙胺与d-苯丙胺平均血浆浓度-时间曲线。在图35和36中绘出两种给药途径后的L-赖氨酸-d-苯丙胺与d-苯丙胺的比较性曲线。在图39和图40中绘出单个曲线。在表38-表46内总结药物代谢动力学参数。
在30分钟静脉内输注L-赖氨酸-d-苯丙胺后，血浆浓度在输注结束时达到峰值。输注后的L-赖氨酸-d-苯丙胺浓度以双指数方式极迅速地下降并在给药后大约8小时下跌至可定量的界限值(1ng/mL)以下。非房室性药物代谢动力学分析的结果显示，L-赖氨酸-d-苯丙胺是高清除性化合物，具有接近身体总水量(0.7L/kg)的中等分配容积(Vss)。平均清除值是2087mL/h.kg(34.8mL/分钟kg)并且与犬内的肝血流量(40mL/分钟kg)相似。
L-赖氨酸-d-苯丙胺在口服施用后被迅速吸收，在全部三只犬内具有0.5小时的Tmax。平均绝对口服生物利用度是33％，这表明L-赖氨酸-d-苯丙胺在犬内得到极好吸收。表观终点半寿期是0.39小时，如静脉内施用后所观察的那样，指示迅速消除。
静脉内施用或口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的d-苯丙胺的血浆浓度-时间曲线是相似的。见表39。在1mg/kg的L-赖氨酸-d-苯丙胺口服剂量上，d-苯丙胺的平均Cmax是104.3ng/mL。d-苯丙胺的半寿期是3.1小时至3.5小时，与L-赖氨酸-d-苯丙胺相比长得多。
在该研究中，将L-赖氨酸-d-苯丙胺经过30分钟时间输注。如通过静脉内大丸剂注射给予相似的剂量，因L-赖氨酸-d-苯丙胺的快速清除，来自L-赖氨酸-d-苯丙胺的d-苯丙胺的生物利用度有可能下降。甚至当作为输注给予时，来自L-赖氨酸-d-苯丙胺的d-苯丙胺的生物利用度没有超过口服给予相似剂量的d-苯丙胺的生物利用度，并且到达峰浓度的时间大明显延迟。该数据进一步支持L-赖氨酸-d-苯丙胺可以减少因静脉内注射d-苯丙胺所致的易滥用性。
表38.口服施用或静脉内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺(1mg/kg d-苯丙胺碱)后，雄性beagle犬内的L-赖氨酸-d-苯丙胺的药物代谢动力学参数
| 途径 | 剂量mg/kg | Cmaxng/mL | Tmax ah | AUCinfng.h/mL | t1/2h | MRTh | CL/FmL/h.kg | VssmL/kg | F％ |
| IV | 1 | 1650 | 0.49 | 964 | 0.88 | 0.33 | 2087 | 689 | NA |
| (0.00) | (178) | (0.49-0.49) | (97.1) | (0.2) | (0.03) | (199) | (105.9) | ||
| 口服 | 1 | 328.2 | 0.5 | 319 | 0.39 | 0.81 | 6351 | NA | 33 |
| (0.00) | (91.9) | (0.5-0.5) | (46.3) | (0.1) | (0.19) | (898.3) | (1.9) |
a：中值(范围)
药物代谢动力学参数的缩写如下：
Cmax，观察到的最大血浆浓度；
Tmax，当观察到Cmax时的时间；
AUC0-t，在血浆浓度对从零至最末数据点的时间曲线下的总面积；
AUC0-inf，血浆浓度对时间曲线下的总面积；
t1/2，表观终点半寿期；
MRT，平均停留时间；
CL/F，口服清除率；
Vss稳态上的分配容积；
F，生物利用度。
表39.口服施用或静脉内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺(1mg/kg d-苯丙胺碱)后，雄性beagle犬内的d-苯丙胺的药物代谢动力学参数
| 途径 | 剂量(mg/kg) | Cmax(ng/mL) | Tmax a(h) | AUCinf(ng.h/mL) | t1/2(h) |
| IV | 1 | 113.2 | 1.0 | 672.5 | 3.14 |
| (0.00) | (3.2) | (0.67-2.0) | (85.7) | (0.4) | |
| 口服 | 1 | 104.3 | 2.0 | 728.0 | 3.48 |
| (0.00) | (21.8) | (2-2) | (204.9) | (0.4) |
a.：中值(范围)
表40.静脉内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺(1mg/kg d-苯丙胺碱)30分钟后，雄性beagle犬内的L-赖氨酸-d-苯丙胺的药物代谢动力学
| 犬ID | Cmax(ng/mL) | Tmax a(h) | AUC0-t(ng.h/mL) | AUCinf(ng.h/mL) | t1/2(h) | CL(mL/h/kg) | Vss(mL/kg) | MRT(h) |
| 1 | 1470.3 | 0.49 | 898.2 | 900.2 | 0.72 | 2222 | 807.4 | 0.36 |
| 2 | 1826.4 | 0.49 | 1072.3 | 1076.1 | NDb | 1859 | 603.4 | 0.32 |
| 3 | 1654.2 | 0.49 | 914.1 | 916.9 | 1.05 | 2181 | 656.0 | 0.30 |
| 平均值 | 1650 | 0.49 | 961.5 | 964.4 | 0.88 | 2087 | 689.0 | 0.33 |
| SD | 178 | 0.49-0.49 | 96.0 | 97.1 | 0.2 | 199 | 105.9 | 0.03 |
a：中值(范围)；b：未测定
CL，静脉内施用后的清除率
表41.口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺(1mg/kg d-苯丙胺碱)后，雄性beagle犬内的L-赖氨酸-d-苯丙胺的药物代谢动力学参数
| 犬ID | Cmax(ng/mL) | Tmax a(h) | AUC0-t(ng.h/mL) | AUCinf(ng.h/mL) | t1/2(h) | CL/F(mL/h/kg) | MRT(h) | F(％) |
| 1 | 350.2 | 0.5 | 275.3 | 277.1 | 0.24 | 7218 | 0.68 | 30.8 |
| 2 | 407.2 | 0.5 | 367.8 | 368.7 | 0.48 | 5424 | 0.74 | 34.3 |
| 3 | 227.4 | 0.5 | 310.8 | 312.0 | 0.45 | 6410 | 1.03 | 34.0 |
| 平均值 | 328.2 | 0.5 | 318.0 | 319.3 | 0.39 | 6351 | 0.81 | 33.0 |
| SD | 91.9 | 0.0 | 46.7 | 46.3 | 0.1 | 898.3 | 0.19 | 1.9 |
a：中值(范围)
表42.静脉内施用L-赖氨酸-d-苯丙胺(1m/kg d-苯丙胺碱)30分钟后，雄性beagle犬内的d-苯丙胺的药物代谢动力学
| 犬ID | Cmax(ng/mL) | Tmax a(h) | AUC0-t(ng.h/mL) | AUCinf(ng.h/mL) | t1/2(h) |
| 1 | 111.2 | 2.0 | 751.9 | 757.6 | 3.35 |
| 2 | 116.8 | 0.67 | 668.5 | 673.7 | 3.43 |
| 3 | 111.4 | 1.0 | 557.8 | 586.1 | 2.65 |
| 平均值 | 113.2 | 1.00 | 659.4 | 672.5 | 3.14 |
| SD | 3.2 | 0.67-2.0 | 97 | 85.7 | 0.4 |
a：中值(范围)
表43.口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺(1mg/kg d-苯丙胺碱)后，雄性beagle犬内的d-苯丙胺的药物代谢动力学
| 犬ID | Cmax(ng/mL) | Tmax a(h) | AUC0-t(ng.h/mL) | AUCinf(ng.h/mL) | t1/2(h) |
| 1 | 102.1 | 2.0 | 686.34 | 696.89 | 3.93 |
| 2 | 127.2 | 2.0 | 937.57 | 946.62 | 3.44 |
| 3 | 83.7 | 2.0 | 494.61 | 540.38 | 3.06 |
| 平均值 | 104.3 | 2.0 | 706.2 | 728.0 | 3.48 |
| SD | 21.8 | 2.0-2.0 | 222.1 | 204.9 | 0.4 |
a：中值(范围)
表44.口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺或d-苯丙胺硫酸盐(1.8mg/kg d-苯丙胺碱剂量)后，雄性beagle犬内的d-苯丙胺的药物代谢动力学
| 时间(小时) | 平均血浆浓度 | 标准差(SD) | 变异系数(CV) | |||
| Amp | K-Amp | Amp | K-Amp | Amp | K-Amp | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 431.4 | 223.7 | 140.7 | 95.9 | 32.6 | 42.9 |
| 2 | 360 | 291.8 | 87.6 | 93.6 | 24.3 | 32.1 |
| 4 | 277.7 | 247.5 | 68.1 | 66 | 24.5 | 26.7 |
| 6 | 224.1 | 214.7 | 59.3 | 62.1 | 26.5 | 28.9 |
| 8 | 175.4 | 150 | 66.7 | 40.1 | 38.0 | 26.7 |
| 12 | 81.4 | 47.6 | 58.7 | 19 | 72.1 | 39.9 |
| 16 | 33 | 19.6 | 28.1 | 9 | 85.2 | 45.9 |
| 24 | 7.2 | 4.5 | 4.5 | 1.7 | 62.5 | 37.8 |
表45.口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺或d-苯丙胺硫酸盐(1.8mg/kg d-苯丙胺碱剂量)后，雌性beagle犬内的d-苯丙胺的药物代谢动力学
| 时间(小时) | 平均血浆浓度 | 标准差(SD) | 变异系数(CV) | |||
| Amp | K-Amp | Amp | K-Amp | Amp | K-Amp | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 217.8 | 308.8 | 141.7 | 40.7 | 65.1 | 13.2 |
| 2 | 273.5 | 308 | 113.7 | 29.6 | 41.6 | 9.6 |
| 4 | 266 | 260.9 | 132.7 | 37.3 | 49.9 | 14.3 |
| 6 | 204.7 | 212.1 | 84.5 | 38.7 | 41.3 | 18.2 |
| 8 | 160.1 | 164.3 | 72.7 | 43.5 | 45.4 | 26.5 |
| 12 | 79.4 | 68.7 | 41.3 | 31 | 52.0 | 45.1 |
| 16 | 25.5 | 22.3 | 13.4 | 4.7 | 52.5 | 21.1 |
| 24 | 5.6 | 5.4 | 4.1 | 1.9 | 73.2 | 35.2 |
表46.口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺或d-苯丙胺硫酸盐(1.8mg/kg d-苯丙胺碱剂量)后，雄性和雌性beagle犬内的d-苯丙胺的药物代谢动力学
| 参数 | 雄性 | 雌性 | ||
| 化合物 | 化合物 | |||
| Amp | K-Amp | Amp | K-Amp | |
| AUCinf | 3088.9 | 2382.2 | 2664.5 | 2569.9 |
| 百分数 | 100 | 77 | 100 | 96 |
| Cmax | 431.4 | 291.8 | 308.8 | 273.5 |
| 百分数 | 100 | 67 | 100 | 89 |
| Tmax(hours) | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 百分数 | 100 | 200 | 100 | 200 |
实施例17.与d-苯丙胺比较，静脉内输注L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐后的延迟心血管效应
收缩期血压和舒张期血压(BP)因d-苯丙胺增加，即便d-苯丙胺为治疗剂量。因为预期L-赖氨酸-d-苯丙胺将由于全身代谢而释放d-苯丙胺(尽管缓慢)，故使用等摩尔剂量的d-苯丙胺或L-赖氨酸-d-苯丙胺完成对4只犬(2只雄性犬和2只雌性犬)的初步研究。结果显示酰胺前体药物是非活性的并且在首次给药20分钟后开始发生若干d-苯丙胺的缓慢释放。然而，相对于d-苯丙胺，该效应较不明显。例如，在图43中绘制了平均血压。与前述已公开的数据(Kohli和Goldberg，1982)相一致，观察到微小剂量的d-苯丙胺迅速地影响血压。最低剂量(0.202mg/kg，与0.5mg/kg的L-赖氨酸-d-苯丙胺等摩尔)导致平均血压急剧加倍，随后经过30分钟缓慢恢复。
相反，直至注射后大约30分钟，L-赖氨酸-d-苯丙胺对平均血压影响极小。此时，血压增加约20-50％。d-苯丙胺的连续释放可能是在实验的剩余过程期间血压缓慢而稳定增加的原因。在后续注射时，观察到d-苯丙胺以非剂量依赖性方式重现它对血压的影响。即增加首次注射剂量10倍导致血压上升至相同的最大血压。这可以反映在d-苯丙胺大丸剂注射的连续刺激时，神经末梢内儿茶酚胺的状态。注意在L-赖氨酸-d-苯丙胺持续给药后观察到平均血压的上升(图43)产生了更平缓和强度较低的效应。对左心室压观察到相似的结果(图44)。这些结果进一步证实当d-苯丙胺作为L-赖氨酸-d-苯丙胺给予时，静脉内途径所致的d-苯丙胺生物利用度显著降低。因此，消除注射d-苯丙胺的人所寻求的d-苯丙胺药理效应迅速发作。
表47.L-赖氨酸-d-苯丙胺对已麻醉犬内的心血管参数的影响(平均值，n＝2)
| 处理 | 时间 | SAP | ％变化 | DAP | ％变化 | MAP | ％变化 | LVP | ％变化 |
| 0.9％盐水 | 0 | 81 | 0 | 48 | 0 | 61 | 0 | 87 | 0 |
| 1ml/kg | 30 | 87 | 7 | 54 | 11 | 67 | 10 | 87 | 0 |
| K-Amp | 0 | 84 | 0 | 51 | 0 | 64 | 0 | 86 | 0 |
| 0.5mg/kg | 5 | 87 | 4 | 52 | 3 | 66 | 3 | 87 | 2 |
| 15 | 93 | 11 | 51 | 1 | 67 | 5 | 95 | 11 | |
| 25 | 104 | 25 | 55 | 8 | 73 | 15 | 105 | 22 | |
| 30 | 107 | 28 | 58 | 14 | 77 | 21 | 108 | 26 | |
| K-Amp | 0 | 105 | 0 | 55 | 0 | 74 | 0 | 108 | 0 |
| 1.0mg/kg | 5 | 121 | 15 | 63 | 15 | 85 | 15 | 120 | 11 |
| 15 | 142 | 35 | 73 | 33 | 100 | 35 | 140 | 29 | |
| 25 | 163 | 55 | 97 | 75 | 124 | 68 | 162 | 50 | |
| 30 | 134 | 28 | 73 | 32 | 98 | 32 | 144 | 33 | |
| K-Amp | 0 | 132 | 0 | 71 | 0 | 95 | 0 | 144 | 0 |
| 5.0mg/kg | 5 | 142 | 7 | 71 | 0 | 99 | 4 | 151 | 5 |
| 15 | 176 | 33 | 98 | 39 | 130 | 37 | 184 | 28 | |
| 25 | 126 | -5 | 69 | -3 | 96 | 1 | 160 | 11 | |
| 30 | 132 | 0 | 70 | -1 | 99 | 4 | 163 | 13 |
SAP：收缩期动脉压(mmHg)；MAP：平均动脉压(mmHg)；DAP：舒张期动脉压(mmHg)；
LVP：左心室压(mmHg)；
％变化：从相应时点0的变化百分数。
表48.d-苯丙胺对已麻醉犬内的心血管参数的影响(平均值，n＝2)
| 处理 | 时间 | SAP | ％变化 | DAP | ％变化 | MAP | ％变化 | LVP | ％变化 |
| 0.9％盐水 | 0 | 110 | 0 | 67 | 0 | 84 | 0 | 105 | 0 |
| 1ml/kg | 30 | 108 | -2 | 65 | -3 | 82 | -2 | 101 | -3 |
| d-苯丙胺 | 0 | 111 | 0 | 67 | 0 | 84 | 0 | 104 | 0 |
| 0.202mg/kg | 5 | 218 | 97 | 145 | 117 | 176 | 109 | 214 | 107 |
| 15 | 168 | 52 | 97 | 45 | 125 | 49 | 157 | 52 | |
| 25 | 148 | 34 | 87 | 30 | 110 | 31 | 142 | 37 | |
| 30 | 140 | 26 | 80 | 20 | 103 | 23 | 135 | 30 | |
| d-苯丙胺 | 0 | 139 | 0 | 78 | 0 | 101 | 0 | 133 | 0 |
| 0.404mg/kg | 5 | 240 | 73 | 147 | 88 | 187 | 85 | 238 | 79 |
| 15 | 193 | 39 | 112 | 44 | 145 | 43 | 191 | 43 | |
| 25 | 166 | 19 | 92 | 17 | 122 | 20 | 168 | 26 | |
| 30 | 160 | 16 | 87 | 11 | 117 | 16 | 163 | 22 | |
| d-苯丙胺 | 0 | 158 | 0 | 87 | 0 | 115 | 0 | 162 | 0 |
| 2.02mg/kg | 5 | 228 | 44 | 128 | 48 | 169 | 47 | 227 | 40 |
| 15 | 196 | 24 | 107 | 23 | 142 | 23 | 200 | 24 | |
| 25 | 189 | 20 | 102 | 17 | 135 | 17 | 192 | 19 | |
| 30 | 183 | 16 | 98 | 13 | 129 | 12 | 187 | 16 |
实施例18.因口服施用苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐所致的药代动力学(运动)反应
雄性Sprague-Dawley大鼠随意饮水，禁食过夜并用6mg/kg的苯丙胺或含有等效量d-苯丙胺的L-赖氨酸-d-苯丙胺经口服灌胃法给药。使用光电池活动室(San Diego Instruments)在光周期期间记录水平运动活动性(HLA)。实验期间每隔十二分钟记录总计数。分别在三个独立实验中监测大鼠5小时、8小时和12小时。在图45和图46中显示对于d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺的时间对HLA计数。在每个实验中，到达峰值活动性的时间延迟，并且与d-苯丙胺相比，在延长的时间段上L-赖氨酸-d-苯丙胺的药代动力学效应明显。经Lys-Amp给药大鼠的HLA的总活动性计数(11-41％)增加，超过在全部三个实验中由d-苯丙胺诱导的那些总活动性计数。
表49.口服施用d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺的大鼠的运动活动性(5小时)
| 试验材料 | 总活动计数 | 高于基线的总活动计数 | 活动峰值(每0.2h的计数) | 峰值时间(每0.2h的计数) | 高于每0.2h200的最后计数时间 |
| 媒介物 | 4689 | 4174 | 80 | 1.4 | - |
| K-Amp | 6417 | 5902 | 318 | 1.8 | 5h |
| Amp | 515 | 0 | 291 | 0.6 | 2.6h |
表50.口服施用d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺的大鼠的运动活动性(12小时)
| 试验材料 | 总活动计数 | 高于基线的总活动计数 | 活动峰值(每0.2h的计数) | 峰值时间(每0.2h的计数) | 高于每0.2h200的最后计数时间 |
| 媒介物 | 936 | 0 | 81 | 7.2 | - |
| K-Amp | 8423 | 7487 | 256 | 1.8 | 8.6h |
| Amp | 6622 | 5686 | 223 | 0.6 | 6.4h |
实施例19.对鼻内施用d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐的药代动力学反应
雄性Sprague-Dawley大鼠用d-苯丙胺或L-赖氨酸-d-苯丙胺(1.0mg/kg)通过鼻内施用给药。在第二组进行相似给药的动物中，将羧甲基纤维素(CMC)添加到药物溶液内，浓度62.6mg/ml(大约高于L-赖氨酸-d-苯丙胺的浓度2倍及高于d-苯丙胺含量5倍)。CMC药物混合物在送递每个剂量前充分混悬。使用实施例18内所述的方法监视运动活动性。如图47和图48中所示，显示对于苯丙胺/CMC对L-赖氨酸-d-苯丙胺的活动性对时间(1小时或2小时)并将其与苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺CMC进行比较。如在图47中所见到，向L-赖氨酸-d-苯丙胺添加CMC降低鼻内给药的大鼠的活动性反应至与水/CMC对照相似的水平，而未观察到苯丙胺活性因添加CMC而受影响。与对d-苯丙胺给药的动物所观察到的活动性相比时，不含CMC的L-赖氨酸-d-苯丙胺的活动性增加是34％，与之相比，超过含有CMC的L-赖氨酸-d-苯丙胺的基线的活动性增加仅是9％(表51)。CMC对因鼻内施用诱导的d-苯丙胺活性没有可观察的影响。
表51.鼻内施用d-苯丙胺对含有CMC和不含CMC的L-赖氨酸-d-苯丙胺的运动活动性
| 药物 | n | 总活动计数(1h) | 高于基线的总活动计数 | Amp百分数 |
| Amp | 3 | 858 | 686 | 100 |
| Amp CMC | 3 | 829 | 657 | 100 |
| K-Amp | 4 | 408 | 237 | 35 |
| K-Amp CMC | 4 | 232 | 60 | 9 |
| Water | 1 | 172 | 0 | 0 |
| Water CMC | 1 | 172 | 0 | 0 |
实施例20.对静脉内施用d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐的药代动力学反应
雄性Sprague-Dawley大鼠用d-苯丙胺或L-赖氨酸-d-苯丙胺(1.0mg/kg)通过静脉内施用给药。表述为经过3小时时间段的总活动计数的活动性示于图49。由L-赖氨酸-d-苯丙胺诱导的活动性显著降低，并且达到峰值活动性的时间延迟。当与对d-苯丙胺给药的动物观察到的活动性相比时，超过L-赖氨酸-d-苯丙胺的基线的活动性增加对于L-赖氨酸-d-苯丙胺是34％(表52)。
表52.在静脉内施用d-苯丙胺对L-赖氨酸-d-苯丙胺后的总活动计数
| 药物 | n | 总活动计数(3小时) | 高于基线 | Amp百分数 |
| Amp | 3 | 1659 | 1355 | 100 |
| K-Amp | 4 | 767 | 463 | 34 |
| 水 | 1 | 304 | 0 | 0 |
实施例21.口服施用的L-赖氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐毒性降低
每组三只雄性Sprague Dawley大鼠和三只雌性Sprague Dawley大鼠接受单次口服施用0.1、1.0、10、60、100或1000mg/kg的L-赖氨酸-d-苯丙胺(表53)。在第1至第7日对每只动物观察毒性征兆及死亡(第1日是给药日)并且在死亡时，对每组每一性别的一只大鼠进行尸体剖检(计划的或非计划的)。
表53.用于口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺的毒性检验的给药图表
| 组 | 动物数量 | 试验品 | 剂量(mg/kg) | 浓度(mg/mL) | |
| M | F | ||||
| 1 | 3 | 3 | L-赖氨酸-d-苯丙胺 | 0.1 | 0.01 |
| 2 | 3 | 3 | L-赖氨酸-d-苯丙胺 | 1.0 | 0.1 |
| 3 | 3 | 3 | L-赖氨酸-d-苯丙胺 | 10 | 1.0 |
| 4 | 3 | 3 | L-赖氨酸-d-苯丙胺 | 60 | 6.0 |
| 5 | 3 | 3 | L-赖氨酸-d-苯丙胺 | 100 | 10 |
| 6 | 3 | 3 | L-赖氨酸-d-苯丙胺 | 1000 | 100 |
该项研究的关键观察包括：
在组1-3内的全部动物在研究实施的全程中没有显示可观察的征兆。
在组4-6内的全部动物在给药2小时后的范围内显示增加的运动活动性并持续至第2日。
在第2日发现以1000mg/kg给药的一只雌性大鼠死亡。尸体剖检显示血泪症、有色鼻液溢、胃膨大(气)、肾上腺扩张以及肠水肿和膨大。
总共4只大鼠在第3日患有严重程度不同的皮肤损伤。
在1000mg/kg上给药的一只雄性大鼠在第3日因颈部腹侧的开放性皮肤损伤而实施安乐死。
剩余全部动物均从第4日至第7日表现正常。
在给药后1小时、2小时和4小时观察动物毒性征兆并且在给药后每日观察一次持续7日并且记录笼旁观察结果。对发现已死亡或因频死而处死的动物进行尸体剖检并抛弃。
笼旁观察结果和大体尸体剖检结果总结如上。d-苯丙胺硫酸盐的口服LD50是96.8mg/kg。对于L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐，虽然数据不足以建立致死剂量，然而研究表明L-赖氨酸-d-苯丙胺的致死口服剂量在1000mg/kg以上，因为六只动物组中仅出现一例死亡。虽然对1000mg/kg剂量上的第二只动物在第3日实施安乐死，这样做是因为人道原因，并且感觉该动物将可能完全恢复。观察结果提示第4-6组中作为苯丙胺毒性特征的药物诱导性应激(NTP，1990；NIOSH REGISTRY NUMBER：SI1750000；Goodman等，1985)。全部动物在第4-7日未显示异常征兆，提示在每一处理水平上完全恢复。
据信支持已建立致死剂量的数据缺乏的原因在于使苯丙胺与赖氨酸缀合的推测性保护效应。已经证实完整的L-赖氨酸-d-苯丙胺是非活性的，但是它在代谢成非缀合的形式(d-苯丙胺)时变得有活性。因此，在高剂量上，对L-赖氨酸-d-苯丙胺代谢成非缀合形式的饱和可以解释所观察到的毒性缺乏，其中所述的毒性预期在大于100mg/kg的剂量上出现，这与d-苯丙胺硫酸盐一致(NTP，1990)。d-苯丙胺形成速率及苯丙胺的形成程度均可能是毒性减少的原因。备选地，还可以在高浓度上饱和L-赖氨酸-d-苯丙胺的口服吸收，其中所述的高浓度可能因L-赖氨酸-d-苯丙胺受限的生物利用度而显示低毒性。
实施例22.L-赖氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐药代动力学活性的体外)评估
预计苯丙胺的乙酰化(如在本文中所讨论的氨基酸缀合物内那样)会显著降低亲代药物的兴奋剂活性。例如，Marvola(1976)证实苯丙胺的N-乙酰化彻底消除了在小鼠内运动活动性的增加效应。为证实缀合物没有作为兴奋剂直接起作用，我们使用标准放射性配体结合测定法检测(NovaScreen，Hanover，MD)Lys-Amp(10-9至10-5M)对人重组多巴胺和去甲肾上腺素转运蛋白结合位点的特异性结合。结果(表54)表明Lys-Amp不结合这些位点。就这些结果而言，缀合物似乎不可能保留兴奋剂活性。(Marvola M.(1976)“Effect of acetylated derivatives of some sympathomimetic amines on theacute toxicity，locomotor activity and barbiturate anesthesia time inmice.”Acta Pharmacol Toxicol(Copenh)38(5)：474-89)。
表54.来自用L-赖氨酸-d-苯丙胺的放射性配体结合实验中的结果
| 分析 | 放射性配体 | 参考化合物 | 参考化合物的Ki | 活性 |
| NE转运蛋白 | [3H]-尼索西汀 | 地昔帕明 | 4.1×10-9 | 无 |
| DA转运蛋白 | [3H]-WIN35428 | GBR-12909 | 7.7×10-9 | 无 |
*将无活性定义为产生-20％和20％之间的放射性配体结合抑制(Novascreen)的前体药物。
表55.用L-赖氨酸-d-苯丙胺的DAT和NET的抑制百分数
| L-赖氨酸-d-苯丙胺(mol/L) | 抑制％DAT | 抑制％NET |
| 10-9 | -10.46 | 8.15 |
| 10-7 | 11.52 | -11.75 |
| 10-5 | -0.71 | 13.89 |
实施例23.对从L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐中释放苯丙胺的体外评估
因预计非法药剂师企图从苯丙胺缀合物中释放游离苯丙胺而开展“厨房试验”。优选的苯丙胺缀合物抵抗这种企图。初始的厨房试验评估苯丙胺缀合物对水、酸(醋)和碱(焙粉和小苏打)的抗性，在每一情况下，将样品加热至沸腾持续20-60分钟。L-赖氨酸-d-苯丙胺和GGG-Amp未释放可检测的游离苯丙胺。
表56：体外评估
| 醋 | 自来水 | 焙粉 | 小苏打 | |
| L-赖氨酸-d-苯丙胺 | 0％ | 0％ | 0％ | 0％ |
| Gly3-Amp | 0％ | 0％ | 0％ | 0％ |
在升高的温度上在包括浓HCl的浓条件下及在10N NaOH溶液内评估苯丙胺缀合物稳定性。Lys-Amp贮存溶液在H2O中制备并用浓HCl作10倍稀释至终浓度0.4mg/mL和终体积1.5mL。样品在水浴内加热至约90℃持续1小时，冷却至20℃，中和，并通过HPLC分析游离d-苯丙胺。结果显示在这些浓条件下仅释放最小量的d-苯丙胺。
表57.浓条件下的稳定性
| 溶液 | AUC％ | |
| Lys-Amp | d-苯丙胺 | |
| 10N NaOH | 99 | ＜1 |
| 浓HCl | 96 | 4 |
苯丙胺缀合物稳定性在酸性条件下评估。
表58.用于稳定性研究的酸
| 酸 | 浓度 |
| 盐酸 | 10％、25％、50％、75％和浓酸 |
| 乙酸 | 10％、25％、50％、75％和浓酸 |
| 硫酸 | 10％、25％、50％、75％和浓酸 |
| 磷酸 | 10％、25％、50％、75％和浓酸 |
| 硝酸 | 10％、25％、50％、75％和浓酸 |
| 柠檬酸 | 10％、25％、50％、75％和饱和酸 |
在环境温度下，仅释放有限量的d-苯丙胺。在90℃上，仅释放有限量的d-苯丙胺，但是L-赖氨酸-d-苯丙胺的分解更明显。这表明酰胺键是稳定的并且缀合物在水解出可察觉的量之前通常降解。在回流条件下，浓盐酸和50％硫酸分别释放85％和59％的d-苯丙胺含量，但是使药物在不利的酸性溶液内反应。用于从酸性溶液中回收d-苯丙胺的加工进一步降低产率。
在类似的试验中，在浓HCl内回流5小时后导致一定程度的水解(28％)，在22小时后，导致进一步水解(76％)。在浓H2SO4内回流2小时导致Lys-Amp彻底分解并且可能释放d-苯丙胺。如上所述，从酸性溶液中回收d-苯丙胺将进一步降低产率。
还在碱性条件下评估苯丙胺缀合物的稳定性，碱性条件包括浓度可变的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化铵、二乙胺和三乙胺。d-苯丙胺的最大释放是通过3M氢氧化钠获得的25.4％；全部其它碱性条件导致小于3％的释放。
实施例24.L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐在可商业获得的产品处理下的稳定性
L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐的稳定性在可商业获得的酸、碱和酶混合物处理下评估。对于酸和碱(表59)，将10mg的Lys-Amp与2mL的每种贮存溶液混合，并将溶液在20℃振摇。对于酶处理(表60)，将10mg的Lys-Amp与5mL的每种酶混合物混合并将溶液在37℃振摇。将每一等分试样(0小时、1小时和24小时)在通过HPLC分析前进行中和并且过滤。多种可商业获得的试剂还含有各种溶剂和/或表面活性剂。
除非另外说明，直接使用来自容器的溶液并且将该溶液与Lys-Amp净固体混合。Lewis Red DevilLye、Enforcer Drain CareSepticTreatment和Rid-XSeptic Treatment在H2O中制备为饱和溶液。所用的酶购买自Sigma并直接溶解在水中(3mg/mL胃蛋白酶、10mg/mL胰酶、3mg/mL链霉蛋白酶、3mg/mL酯酶)，与此同时，首先研碎或打开含有酶的营养制品(nutraceutical)如Omnigest和VitalZym(每5mL的H2O用1个片剂或胶囊剂)。
商业化的酸和碱对水解Lys-Amp无效。仅用Miracle-Gro(7％释放)和OlympicDeck Cleaner(4％释放)处理显示出任意的释放，但是即便在24小时后，d-苯丙胺的量可忽略不计。在酶产品中，仅纯的酯酶(19％释放)或链霉蛋白酶(24％释放)混合物成功地切割赖氨酸(在24小时后)。
表59.L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐在用可商业获得的酸和碱处理下的稳定性
| 溶液(活性成分) | d-苯丙胺(1)(w.t.％ d-苯丙胺) | |
| 1h | 24h | |
| LysolToilet(HCl) | 0 | 0 |
| Crete-nu(75％H3PO4) | 0 | 0 |
| CLR(氨基磺酸，羟乙酸) | 0 | 0 |
| RoebicDrain Flow(90％H2SO4) | 0 | 0 |
| CrownMuriatic Acid(31.45％HCl) | 0 | 0 |
| Liquid-Plumr(NaOH，NaClO，H2O2) | 0 | 0 |
| Brasso(NH4OH) | 0 | 0 |
| JohmsonWax Degreaser(K2CO3) | 0 | 0 |
| Miracle-Gro(Urea，K3PO4) | 0 | 7 |
| Lewis Red DevilLye(NaOH) | 0 | 0 |
| Drain Power(NaOH，NaClO) | 0 | 0 |
| Savogran TSP(Na3PO4) | 0 | 0 |
| JohnsonWax Stripper(NaOH) | 0 | 0 |
| OlympicDeck Cleaner(NaOH，NaClO) | 0 | 4 |
| Windex(NH4OH) | 0 | 0 |
| Greased Lightning(碱性成分) | 0 | 0 |
表60.L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐在用可商业获得的酶混合物处理下的稳定性
| 溶液 | d-苯丙胺(1)(w.t.％ d-苯丙胺) | |
| 1h | 24h | |
| Cellfood | 0 | 0 |
| DranoMax与细菌 | 0 | 0 |
| VitlZym | 0 | 0 |
| Omnigest | 0 | 0 |
| EnforcerSeptic | 0 | 0 |
| Rid-XSeptic | 0 | 0 |
| 酯酶 | 0 | 19 |
| 胰酶 | 0 | 0 |
| 胃蛋白酶 | 0 | 0 |
| 链霉蛋白酶 | 0 | 24 |
实施例25.通过口服、鼻内和静脉内途径施用的多种肽苯丙胺缀合物(HCl盐)的生物利用度
口服施用：雄性Sprague-Dawley大鼠随意饮水，禁食过夜并用苯丙胺或含有等效量的苯丙胺的氨基酸-苯丙胺缀合物通过口服灌胃法给药。
鼻内施用：雄性Sprague-Dawley大鼠用苯丙胺或赖氨酸-苯丙胺(1.8mg/kg)通过鼻内施用给药。
多种氨基酸-苯丙胺化合物的体内(in vivo)相对性能示于图50-图58内并汇总于表61。来自Ser-Amp的苯丙胺的鼻内生物利用度相对于游离苯丙胺以一定程度下降。然而，该化合物与通过口服途径施用的苯丙胺不是生物等效的。苯丙氨酸与通过口服途径施用的苯丙胺是生物等效的，观察到通过肠胃外途径施用的生物利用度略微降低或不降低。Gly3-Amp具有几乎相等的口服途径生物利用度(90％)，伴随Cmax降低(74％)。此外，Gly3-Amp相对于鼻内和静脉内途径施用地苯丙胺在生物利用度上表现降低。
表61.通过口服、鼻内和静脉内途径施用的多种氨基酸苯丙胺化合物的生物利用度百分数
| 药物 | 口服 | 鼻内 | 静脉内 | |||
| 百分数AUC | 百分数Cmax | 百分数AUC | 百分数Cmax | 百分数AUC | 百分数Cmax | |
| 苯丙胺 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| E-Amp | 73 | 95 | NA | NA | NA | NA |
| EE-Amp | 26 | 74 | NA | NA | NA | NA |
| EEE-Amp | 69 | 53 | 10 | 10 | NA | NA |
| L-Amp | 65 | 81 | NA | NA | NA | NA |
| S-Amp | 79/55 | 62/75 | 76 | 65 | NA | NA |
| G-Amp | 81 | 78 | 65 | 53 | NA | NA |
| GG-Amp | 79 | 88 | 88 | 85 | NA | NA |
| GGG-Amp | 111/68 | 74/73 | 32 | 38 | 45 | 46 |
| F-Amp | 95 | 91 | 97 | 95 | 87 | 89 |
| EEF-Amp | 42 | 73 | 39 | 29 | NA | NA |
| FF-Amp | 27 | 64 | NA | NA | NA | NA |
| 古洛糖酸-Amp | 1 | 1 | 0.4 | 0.5 | 3 | 5 |
| K-Amp | 98 | 55 | 0.5 | 0.5 | 3 | 3 |
| KG-Amp | 69 | 71 | 13 | 12 | NA | NA |
| dKlK-Amp | 16 | 7 | 2 | 2 | NA | NA |
| LE-Amp | 40 | 28 | 6 | 6 | NA | NA |
| H-Amp | 16 | 21 | 22 | 42 | NA | NA |
| P-Amp | 6 | 3 | 2 | 2 | NA | NA |
| PP-Amp | 61 | 80 | 47 | 43 | NA | NA |
| Y-Amp | 25 | 20 | 21 | 20 | NA | NA |
| I-Amp | 71 | 52 | 73 | 97 | NA | NA |
数种单个氨基酸苯丙胺缀合物具有与d-苯丙胺可比较的口服生物利用度(80-100％)。例如Lys、Gly和Phe缀合物均展示与亲代药物相似的口服生物利用度。二肽前体药物通常显示比相应的氨基酸类似物更低的生物利用度，并且三肽化合物未表现出可觉察的趋势。数种氨基酸苯丙胺缀合物具有降低的肠胃外生物利用度。优选的缀合物如Lys-Amp显示出与d-苯丙胺可比较的口服生物利用度并且显示出与d-苯丙胺相比降低的肠胃外生物利用度。
实施例26.降低的d-苯丙胺缀合物口服Cmax
雄性Sprague-Dawley大鼠随意饮水，禁食过夜并用苯丙胺缀合物或d-苯丙胺硫酸盐通过口服灌胃法来给药。全部剂量均含有等效量的d-苯丙胺碱。通过ELISA测量血浆d-苯丙胺浓度(Amphetamine Ultra，109319，Neogen，Corporation，Lexington，KY)。该分析法对d-苯丙胺是特异性的，对d-苯丙胺主要代谢物(对羟基-d-苯丙胺)仅具有最小反应性(0.6％)。通过实施例内所示的LC/MS/MS测量血浆d-苯丙胺和L-赖氨酸-d-苯丙胺浓度。
实施例27.降低的苯丙胺缀合物鼻内生物利用度(AUC和Cmax)
雄性Sprague-Dawley大鼠随意饮水并且通过放置0.02ml含有苯丙胺缀合物或d-苯丙胺硫酸盐的水至鼻分泌物内而施用剂量。全部剂量均含有等效量的d-苯丙胺碱。通过ELISA测量血浆d-苯丙胺浓度(AmphetamineUltra，109319，Neogen，Corporation，Lexington，KY)。该分析法对d-苯丙胺是特异性的，对d-苯丙胺主要代谢物(对羟基-d-苯丙胺)仅具有最小反应性(0.6％)。通过实施例内所示的LC/MS/MS测量血浆d-苯丙胺和L-赖氨酸-d-苯丙胺浓度。
实施例28.降低的d-苯丙胺缀合物静脉内生物利用度(AUC和Cmax)
雄性Sprague-Dawley大鼠随意饮水并且通过尾静脉内注射0.1ml含有苯丙胺缀合物或d-苯丙胺硫酸盐的水而施用剂量。全部剂量均含有等效量的d-苯丙胺碱。通过ELISA测量血浆d-苯丙胺浓度(Amphetamine Ultra，109319，Neogen，Corporation，Lexington，KY)。该分析法对d-苯丙胺是特异性的，对d-苯丙胺主要代谢物(对羟基-d-苯丙胺)仅具有最小反应性(0.6％)。通过实施例内所示的LC/MS/MS测量血浆d-苯丙胺和L-赖氨酸-d-苯丙胺浓度。
实施例29.苯丙胺与多种化学部分的连接
以上实施例证实与化学部分(如氨基酸)缀合的苯丙胺的用途，其可用于减少给予过大剂量的可能性，同时维持它的治疗价值。苯丙胺与化学部分结合的有效性通过苯丙胺与赖氨酸(K)的连接进行证实，然而，以上实施例仅意图是示意性的。如以下描述，使用如下示例性的起始材料经相似方法而使苯丙胺与任意多种的化学部分(即肽、糖肽、糖、核苷或维生素)连接。
苯丙胺合成实施例：
Gly2-Amp的合成
Gly2-Amp通过相似方法合成，除了氨基酸起始材料是Boc-Gly-Gly-OSu以外。
Glu2-Phe-Amp的合成
Glu2-Phe-Amp通过相似方法合成，除了氨基酸起始材料是Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu并且起始的药物缀合物是Phe-Amp(见Phe-Amp合成)之外。
His-Amp的合成
His-Amp通过相似方法合成，除了氨基酸起始材料是Boc-His(Trt)-OSu之外
Lys-Gly-Amp的合成
Lys-Gly-Amp通过相似方法合成，除了氨基酸起始材料是Boc-Lys(Boc)-OSu并且起始的药物缀合物是Gly-Amp(见Gly-Amp合成)之外。
Lys-Glu-Amp的合成
Lys-Glu-Amp通过相似方法合成，除了氨基酸起始材料是Boc-Lys(B0c)-OSu并且起始的药物缀合物是Glu-Amp之外。
Glu-Amp的合成
Glu-Amp通过相似方法合成，除了氨基酸起始材料是BoC-Glu(OtBu)-OSu之外。
(d)-Lys-(l)-Lys-Amp的合成
(d)-Lys-(l)-Lys-Amp通过相似方法合成，除了氨基酸起始材料是Boc-(d)-Lys(Boc)-(l)-Lys(Boc)-OSu之外。
古洛糖酸-Amp的合成
Gul-Amp通过相似方法合成，除了糖起始材料是古洛糖酸-OSu之外。
实施例30.在口服施用后，在脑组织内检测不到L-赖氨酸-d-苯丙胺二盐酸盐
雄性Sprague-Dawley大鼠随意饮水，禁食过夜并用L-赖氨酸-d-苯丙胺或d-苯丙胺硫酸盐通过口服灌胃法给药。全部剂量含有等效量的d-苯丙胺碱。如图59中所示，施用d-苯丙胺硫酸盐或L-赖氨酸-d-苯丙胺后，在血清中以及在脑组织内检测到相似水平的d-苯丙胺。与来自d-苯丙胺硫酸盐的d-苯丙胺的水平相比时，来自L-赖氨酸-d-苯丙胺的d-苯丙胺持续存在于脑内。缀合物L-赖氨酸-d-苯丙胺在血清内以可觉察的量存在，但是在脑组织内检测不到，这表明该缀合物未穿过血脑屏障进入中枢神经系统作用位点。
实施例31.L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐的药物组合物
以三种剂量浓度制备明胶胶囊剂型。硬质明胶胶囊印有NRP 104和剂量浓度。胶囊剂装填物含有精细分开、外观均匀的白色至米白色的粉末。
表62.L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐胶囊剂的组成
| 成分 | 量(mg) | 功能 | 级别 | |||
| 30 | 50 | 70 | 安慰剂 | |||
| L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐 | 30.0 | 50.0 | 70.0 | 0.0 | 活性成分 | |
| 微晶纤维素 | 151 | 70.0 | 98.0 | 144.0 | 填充剂/稀释剂、崩解剂 | NF(Avicel@PH-102) |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 4.69 | 3.12 | 4.37 | 3.75 | 崩解剂 | NF |
| 硬脂酸镁 | 1.88 | 1.88 | 2.63 | 2.25 | 润滑剂 | NF(5712) |
| 3号明胶胶囊剂 | 白/中橙 | 白/浅蓝 | 中橙/浅蓝 | 白/白 | 载体 | NF |
| 总计 | 187.5 | 125 | 175 | 150 | ||
可以使用其它稀释剂、崩解剂、润滑剂和着色剂等。另外，可以使用特定成分以便发挥除如上所列那些功能之外的不同功能。
通过分散的L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐(大小20目)与微晶纤维素一起研磨而制备药物组合物。混合物通过30目筛网过筛，随后与交联羧甲基纤维素钠混合。添加经预筛的硬脂酸镁(大小30目)，并且混合组合物直至均匀以形成胶囊剂装填物。
实施例32.在禁食条件下向健康成人施用7天L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐70mg胶囊剂的临床药物代谢动力学评估和口服生物利用度
在非盲、单组研究中，向年龄在18岁至55岁间的健康成人每日一次(早晨7点)施用含8盎司水的70mg L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐，每一日次，连续7日。患者在终末给药之前禁食10小时并在终末给药之后禁食4小时。在0、1、6和7日(在早晨)给药之前以及在第7日终末给药后在16个时间点(0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、10、12、16、24、48和72小时)上，将静脉血液样品(7mL)抽取至EDTA真空采血管内。在收集样品后，立即将真空采血管在4℃每分钟3000转离心10分钟；在1小时收集范围内，将真空采血管在-20℃贮藏。使用经验证的LC/MS/MS方法，对血浆样品分析L-赖氨酸-d-苯丙胺和d-苯丙胺。
通过5次剂量，d-苯丙胺达到稳态，7次剂量后，平均AUC0-24是1113ng.h/mL，平均AUCo-∞是1453 ng.h/mL，平均Cmax是90.1ng.h/mL并且平均Tmax是3.68小时。见表63和图60。通过比较，在过夜禁食后，延长释放的苯丙胺盐显示5.8小时的Tmax及853ng.h/mL的AUCo-∞。J.F.Auiler等“Effect of food on early drug exposure from extended-release stimulants：results from the Concerta，Adderall XR Food Evaluation(CAFE)study.”Curr Med Res Opin 18：311-316，在313页，(2002)。
完整L-赖氨酸-d-苯丙胺迅速地转换成d-苯丙胺。在7次剂量后，平均AUC0-24是60.66ng.h/mL并且平均AUCo-∞是61.06ng.h/mL。见表63和图60。此外，对于完整L-赖氨酸-d-苯丙胺，平均Cmax是47.9ng.h/mL，并且平均Tmax是1.14小时。在大致6小时范围内彻底消除L-赖氨酸-d-苯丙胺。
在全身接触d-苯丙胺方面不存在性别差异，尽管在通过体重归一化后，男性Cmax高12％。
从前体药物L-赖氨酸-d-苯丙胺中释放的d-苯丙胺的多剂量药物代谢动力学曲线与延长释放特性一致。在这种环境下出现的不利事件与其它兴奋剂一致并表明L-赖氨酸-d-苯丙胺70mg被良好地耐受。
表63.稳态药物代谢动力学参数(n＝11)
| 参数 | 平均值 | SD | CV％ |
| d-苯丙胺 | |||
| Cmax(ng/mL)Cmin(ng/mL)Tmax(h)t1/2(h)AUC0-24(ng.h/mL)AUC0-∞(ng.h/mL)AUC0-t(ng.h/mL)FI(％) | 90.118.23.6810.08111314531371163.55 | 29.614.21.422.76396.8645.7633.537.20 | 32.8478.1238.5427.3735.6544.4546.1922.74 |
| 完整的L-赖氨酸-d-苯丙胺 | |||
| Cmax(ng/mL) | 47.9 | 18.6 | 38.81 |
| Cmin(ng/mL) | 0.0 | 0.0 | - |
| Tmax(h) | 1.14 | 0.32 | 28.45 |
| t1/2(h) | 0.43 | 0.09 | 21.90 |
| AUC0-24(ng.h/mL) | 60.66 | 21.00 | 34.61 |
| AUC0-∞(ng.h/mL) | 61.06 | 20.63 | 33.79 |
| AUC0-t(ng.h/mL) | 59.44 | 21.47 | 36.12 |
| FI(％) | 1896.06 | 340.24 | 17.94 |
实施例33.与用于治疗ADHD的苯丙胺延长释放产品Adderall XR和Dexedrine Spansule相比的L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐的临床药物代谢动力学评估和口服生物利用度
表64.用于与Adderall XR或Dexedrine Spansule相比的L-赖氨酸-d-苯丙胺的临床药物代谢动力学评估的治疗组和剂量
| 药物 | 治疗组 | 受试者数量 | 剂量 | 剂量(mg) | 剂量(苯丙胺碱) |
| L-赖氨酸-d-苯丙胺 | A | 10 | 1×25mg胶囊 | 25 | 7.37 |
| L-赖氨酸-d-苯丙胺 | B | 10 | 3×25mg胶囊 | 75 | 22.1 |
| DexedrineSpansule | C | 10 | 3×10mg胶囊 | 30 | 22.1 |
| Adderall XR | D | 10 | 1×30mg胶囊加1×5mg胶囊 | 35 | 21.9 |
在人类中开展L-赖氨酸-d-苯丙胺的药物代谢动力学和口服生物利用度的临床评估。以这样的剂量口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺，其中所述剂量接近基于剂量的d-苯丙胺碱含量的治疗范围的较低端值(25mg)和较高端值(75mg)。此外，将较高剂量与如此剂量的Adderall XR(Shire)或Dexedrine Spansule(GlaxoSmithKline)比较，其中所述剂量含有与较高L-赖氨酸-d-苯丙胺剂量中苯丙胺碱等效的苯丙胺碱。在表64内总结治疗组和剂量。为药物代谢动力学分析目的，将可定量界限(blq＜0.5ng/mL)以下的全部水平作为零处理。
在表65-表70中提供对每一个体受试者施用低剂量和高剂量L-赖氨酸-d-苯丙胺后，d-苯丙胺和L-赖氨酸-d-苯丙胺完整缀合物的浓度以及药物代谢动力学参数。分别在表69及表70中提供对每一个体受试者施用AdderallXR或Dexedrine Spansule后的d-苯丙胺的浓度以及药物代谢动力学参数。在图61和图62中提供显示L-赖氨酸-d-苯丙胺完整缀合物和d-苯丙胺的浓度-时间曲线。对两种剂量观察到来自L-赖氨酸-d-苯丙胺的d-苯丙胺的延长释放，并且当较低的和较高剂量比较时，药物代谢动力学参数(Cmax和AUC)与剂量成比例(图61和图62)。直至施用后1小时没有观察到显著水平的d-苯丙胺。仅检测到少量L-赖氨酸-d-苯丙胺完整缀合物(对于25mg和75mg剂量分别是1.6和2.0％的总药物吸收；基于AUCinf-摩尔)，同时水平在约1小时达到峰值(表66和表68)。所吸收的少量完整缀合物被迅速和彻底地消除，至5小时不存在可检测的浓度，甚至在最高剂量上也是如此。
在交叉设计中(在7天的洗脱期之后，同一受试者接受Adderall XR剂量)，比较较高的L-赖氨酸-d-苯丙胺剂量与等效剂量的Adderall XR。Adderall XR是用于ADHD的每日一次延长释放治疗剂，含有d-苯丙胺盐与l-苯丙胺盐的混合物(等量的d-苯丙胺硫酸盐、d-/l-苯丙胺硫酸盐、d-苯丙胺糖二酸盐和d-/l-苯丙胺天冬氨酸盐)。研究中还包括等效剂量的延长释放Dexedrine Spansule(含有d-苯丙胺硫酸盐的延长释放制剂)。如在大鼠内药物代谢动力学研究中所观察到的那样，口服施用L-赖氨酸d-苯丙胺产生与Adderall XR和Dexedrine Spansule的d-苯丙胺浓度-时间曲线相似的d-苯丙胺浓度-时间曲线(图63和图64)。施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后的d-苯丙胺的生物利用度(AUCinf)与两种延长释放的苯丙胺产品大致相等(表71)。经过12小时的时间(通常是每日一次有效治疗ADHD所需要的时间)，L-赖氨酸-d-苯丙胺的生物利用度与Adderall XR(d-苯丙胺加l-苯丙胺水平)的生物利用度大致相等并高于Dexedrine Spansule的生物利用度超过20％。基于该项临床研究的结果，L-赖氨酸-d-苯丙胺将有效地用于每日一次治疗ADHD。此外，L-赖氨酸-d-苯丙胺在人和动物模型内提供相似的药物代谢动力学，即d-苯丙胺的延迟释放产生延长释放的动力学。基于这些观察结果，L-赖氨酸-d-苯丙胺在人中也应当具有抗滥用特性。
表65.口服施用25mg剂量的L-赖氨酸-d-苯丙胺至人后，个体受试者的d-苯丙胺浓度和药物代谢动力学参数
| 时间小时 | 受试者102 | 受试者103 | 受试者105 | 受试者107 | 受试者110 | 受试者112 | 受试者113 | 受试者116 | 受试者117 | 受试者120 | 平均值 | SD | CV％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.5 | 0 | 0 | 0.625 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.78 | 0.769 | 0 | 0.2 | 0.4 | 162.1 |
| 1 | 4.29 | 2.95 | 8.67 | 3.36 | 8.33 | 1.1 | 10 | 10.5 | 14 | 3.15 | 6.6 | 4.2 | 63.6 |
| 1.5 | 10 | 12.7 | 16 | 13.8 | 21.4 | 3.94 | 24.7 | 19.5 | 24 | 15.1 | 16.1 | 6.5 | 40.3 |
| 2 | 16.3 | 18.4 | 17 | 21 | 25.9 | 9.29 | 30.9 | 23.6 | 30 | 21.7 | 21.4 | 6.6 | 30.8 |
| 3 | 16.5 | 19.6 | 16.7 | 26.1 | 27 | 17.7 | 30.2 | 23.5 | 27.6 | 28.9 | 23.4 | 5.3 | 22.7 |
| 4 | 23.9 | 18.8 | 14.1 | 24.5 | 30.1 | 17.9 | 33.2 | 21.2 | 24.7 | 25.3 | 23.4 | 5.7 | 24.3 |
| 5 | 21.2 | 18.9 | 14.6 | 21.6 | 22.6 | 17.2 | 27 | 20 | 20.2 | 24.2 | 20.8 | 3.5 | 16.9 |
| 6 | 21.8 | 18 | 12.5 | 21.6 | 23.7 | 15.7 | 25.8 | 18.2 | 20.3 | 20.5 | 19.8 | 3.9 | 19.6 |
| 7 | 18.9 | 15.8 | 12.1 | 17.8 | 20.6 | 14.5 | 26.6 | 21 | 18.3 | 21.8 | 18.7 | 4.1 | 21.9 |
| 8 | 19.3 | 16.6 | 10.4 | 17.9 | 20 | 14.2 | 25.7 | 13.6 | 18.8 | 20.1 | 17.7 | 4.2 | 24.1 |
| 10 | 18.8 | 13.6 | 9.8 | 15.3 | 19.3 | 13.7 | 22.4 | 15.1 | 15.3 | 15.9 | 15.9 | 3.5 | 22.1 |
| 12 | 15.8 | 12.6 | 6.92 | 11.5 | 15.8 | 11.2 | 17.9 | 12 | 13.7 | 15.2 | 13.3 | 3.1 | 23.6 |
| 16 | 13.4 | 10.5 | 6.56 | 9.53 | 14.3 | 10.7 | 12.5 | 10.3 | 10 | 13 | 11.1 | 2.3 | 20.5 |
| 24 | 8.03 | 5.81 | 2.65 | 4.9 | 5.8 | 5.9 | 6.57 | 6.13 | 4.52 | 5.45 | 5.6 | 1.4 | 25.1 |
| 48 | 1.57 | 1.36 | 0 | 1.26 | 0.795 | 1.44 | 1.24 | 1.23 | 0.864 | 0.586 | 1.0 | 0.5 | 46.1 |
| 72 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
表65(续)
| 参数 | 受试者102 | 受试者103 | 受试者105 | 受试者107 | 受试者110 | 受试者112 | 受试者113 | 受试者116 | 受试者117 | 受试者120 | 平均值 | SD | CV％ |
| AUC0-12h(ng.h/mL) | 204.0 | 177.4 | 140.4 | 204.9 | 242.7 | 152.4 | 284.6 | 199.2 | 225.5 | 223.3 | 205.4 | 42.5 | 20.7 |
| AUClast(ng.h/mL) | 463.3 | 375.1 | 201.4 | 378.5 | 462.7 | 350.7 | 515.2 | 397.9 | 395.7 | 426.1 | 396.7 | 84.8 | 21.4 |
| AUCinf(ng.h/mL) | 486.7 | 397.1 | 233.5 | 398.8 | 472 | 374 | 532.5 | 416.4 | 407 | 432.2 | 415.0 | 80.1 | 19.3 |
| Cmax(ng/mL) | 23.9 | 19.6 | 17 | 26.1 | 30.1 | 17.9 | 33.2 | 23.6 | 30 | 28.9 | 25.0 | 5.6 | 22.3 |
| Tmax(小时) | 4 | 3 | 2 | 3 | 4 | 4 | 4 | 2 | 2 | 3 | 3.1 | 0.876 | 28.2 |
| T1/2(小时) | 10.32 | 11.18 | 8.36 | 11.18 | 8.16 | 11.22 | 9.68 | 10.43 | 9.06 | 7.22 | 9.68 | 1.43 | 14.7 |
表66.口服施用25 mg剂量的L-赖氨酸-d-苯丙胺至人后，个体受试者的L-赖氨酸-d-苯丙胺完整缀合物浓度和药物代谢动力学参数
| 时间小时 | 受试者102 | 受试者103 | 受试者105 | 受试者107 | 受试者110 | 受试者112 | 受试者113 | 受试者116 | 受试者117 | 受试者120 | 平均值 | SD | CV％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.5 | 4.1 | 5.5 | 10.0 | 0.0 | 3.6 | 0.0 | 9.2 | 9.6 | 8.9 | 0.0 | 5.1 | 4.2 | 82.0 |
| 1 | 9.2 | 11.2 | 15.2 | 12.5 | 9.1 | 2.7 | 20.1 | 10.5 | 10.8 | 10.9 | 11.2 | 4.5 | 39.7 |
| 1.5 | 4.0 | 4.4 | 6.1 | 7.5 | 3.6 | 6.2 | 6.6 | 2.8 | 4.2 | 8.4 | 5.4 | 1.8 | 34.1 |
| 2 | 2.1 | 1.4 | 2.5 | 2.9 | 1.9 | 4.0 | 2.3 | 0 | 1.7 | 3.1 | 2.2 | 1.1 | 48.8 |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 7 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 8 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 12 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 16 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 48 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 72 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
表66(续)
| 参数 | 受试者102 | 受试者103 | 受试者105 | 受试者107 | 受试者110 | 受试者112 | 受试者113 | 受试者116 | 受试者117 | 受试者120 | 平均值 | SD | CV％ |
| AUClast(ng.h/mL) | 9.18 | 10.95 | 16.31 | 10.68 | 8.583 | 5.439 | 18.51 | 10.77 | 12.35 | 10.41 | 11.32 | 3.74 | 33.1 |
| AUCinf(ng.h/mL) | 10.62 | 11.64 | 17.66 | 12.65 | 9.759 | - | 19.56 | - | 13.3 | 12.83 | 13.50 | 3.40 | 25.2 |
| Cmax(ng/mL) | 9.18 | 11.2 | 15.2 | 12.5 | 9.05 | 6.18 | 20.1 | 10.5 | 10.8 | 10.9 | 11.56 | 3.80 | 32.9 |
| Tmax(小时) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1.5 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1.05 | 0.16 | 15.1 |
| T1/2(小时) | 0.47 | 0.34 | 0.38 | 0.47 | 0.44 | - | 0.32 | - | 0.38 | 0.55 | 0.419 | 0.077 | 18.5 |
表67.口服施用75mg剂量的L-赖氨酸-d-苯丙胺至人后，个体受试者的d-苯丙胺浓度和药物代谢动力学参数
| 时间小时 | 受试者101 | 受试者104 | 受试者106 | 受试者108 | 受试者109 | 受试者111 | 受试者114 | 受试者115 | 受试者118 | 受试者119 | 平均值 | SD | CV％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.5 | 0 | 0.748 | 0.506 | 0 | 0 | 0.779 | 0.525 | 0 | 3 | 1.85 | 0.7 | 1.0 | 132.2 |
| 1 | 11.9 | 14.4 | 12.6 | 7.26 | 5.9 | 10.3 | 7.2 | 23.1 | 23 | 27.9 | 14.4 | 7.7 | 53.6 |
| 1.5 | 40.3 | 34.6 | 30.4 | 22.8 | 19.3 | 38.4 | 19 | 52.8 | 51.5 | 55.8 | 36.5 | 13.8 | 37.8 |
| 2 | 84.6 | 48.9 | 68.2 | 34.8 | 32.7 | 57.2 | 33.1 | 91.3 | 61.7 | 70.4 | 58.3 | 21.0 | 36.0 |
| 3 | 72.9 | 64.3 | 55.7 | 60.3 | 62.3 | 61.1 | 44.8 | 95.8 | 62.1 | 83.6 | 66.3 | 14.5 | 21.9 |
| 4 | 84.6 | 65.3 | 58.8 | 51.1 | 77.9 | 63.3 | 47.6 | 89.2 | 54.2 | 86 | 67.8 | 15.5 | 22.8 |
| 5 | 65 | 55.6 | 60.2 | 74 | 83.9 | 59.1 | 56.9 | 77.7 | 54.9 | 82.8 | 67.0 | 11.5 | 17.2 |
| 6 | 71 | 53.5 | 49.4 | 51.5 | 78.3 | 50.8 | 55.1 | 68.8 | 52.9 | 64 | 59.5 | 10.2 | 17.1 |
| 7 | 53.8 | 55.7 | 52.9 | 69.5 | 73.1 | 52.9 | 55.9 | 71.2 | 45.1 | 74.6 | 60.5 | 10.5 | 17.4 |
| 8 | 63.7 | 40.3 | 47.3 | 45.7 | 72.2 | 46.5 | 54.2 | 61.1 | 44.3 | 66.2 | 54.2 | 10.9 | 20.2 |
| 10 | 43.7 | 41.7 | 37 | 58.4 | 67 | 44.3 | 48.4 | 68 | 34.1 | 55.9 | 49.9 | 11.9 | 24.0 |
| 12 | 46.4 | 26.1 | 36.7 | 37.4 | 49.9 | 32.4 | 37.1 | 54.1 | 34.5 | 45.1 | 40.0 | 8.6 | 21.6 |
| 16 | 35.4 | 22.2 | 25.7 | 48 | 44.9 | 24.3 | 28.9 | 44.7 | 31.7 | 34.5 | 34.0 | 9.2 | 27.1 |
| 24 | 16.4 | 11.4 | 14.9 | 13.2 | 18.4 | 16.8 | 20.5 | 21.7 | 15.7 | 18.1 | 16.7 | 3.1 | 18.8 |
| 48 | 2.74 | 2.14 | 4.17 | 2.73 | 3.75 | 4.81 | 2.81 | 4.26 | 3.36 | 3.4 | 0.9 | 25.9 | |
| 72 | 0 | 0 | 0 | 1.07 | 0.661 | 0.687 | 1.49 | 0 | 0 | 0.553 | 0.4 | 0.5 | 120.2 |
表67(续)
| 参数 | 受试者101 | 受试者104 | 受试者106 | 受试者108 | 受试者109 | 受试者111 | 受试者114 | 受试者115 | 受试者118 | 受试者119 | 平均值 | SD | CV％ |
| AUC0-12h(ng.h/mL) | 666.2 | 525.9 | 531.6 | 570.3 | 704.8 | 545.6 | 513.7 | 790.9 | 523.4 | 742.8 | 611.5 | 104.5 | 17.1 |
| AUClast(ng.h/mL) | 1266 | 918.7 | 1031 | 1257 | 1442 | 1123 | 1223 | 1549 | 1143 | 1417 | 1237.0 | 194.0 | 15.7 |
| AUCinf(ng.h/mL) | 1301 | 948.3 | 1072 | 1278 | 1451 | 1133 | 1251 | 1582 | 1154 | 1425 | 1259.5 | 191.3 | 15.2 |
| Cmax(ng/mL) | 84.6 | 65.3 | 68.2 | 74 | 83.9 | 63.3 | 56.9 | 95.8 | 62.1 | 86 | 74.0 | 12.9 | 17.4 |
| Tmax(小时) | 4 | 4 | 2 | 5 | 5 | 4 | 5 | 3 | 3 | 4 | 3.9 | 1.0 | 25.5 |
| T1/2(小时) | 8.78 | 9.59 | 10.02 | 13.26 | 9.24 | 10.41 | 12.8 | 8.05 | 10.92 | 9.47 | 10.3 | 1.7 | 16.3 |
表68.口服施用75mg剂量的L-赖氨酸-d-苯丙胺至人后，个体受试者的L-赖氨酸-d-苯丙胺完整缀合物浓度和药物代谢动力学参数
| 时间小时 | 受试者101 | 受试者104 | 受试者106 | 受试者108 | 受试者109 | 受试者111 | 受试者114 | 受试者115 | 受试者118 | 受试者119 | 平均值 | SD | CV％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.5 | 10.4 | 22.6 | 6.92 | 10.3 | 0 | 9.21 | 7.88 | 14.5 | 87.8 | 35.5 | 20.5 | 25.6 | 124.7 |
| 1 | 48 | 40.5 | 29 | 41.5 | 21.2 | 30.8 | 23.4 | 127 | 88.9 | 80.1 | 53.0 | 34.6 | 65.2 |
| 1.5 | 28.4 | 15.7 | 16.1 | 20.3 | 26.5 | 19 | 12.7 | 38.7 | 28.6 | 38 | 24.4 | 9.2 | 37.5 |
| 2 | 8.87 | 5.53 | 4.91 | 9 | 18.1 | 5.62 | 6.29 | 12.1 | 9.75 | 11.3 | 9.1 | 4.0 | 44.0 |
| 3 | 2.15 | 1.29 | 1.76 | 1.82 | 10.6 | 0 | 2.31 | 2.57 | 1.73 | 1.73 | 2.6 | 2.9 | 11 1.6 |
| 4 | 0 | 0 | 1.09 | 0 | 4.65 | 0 | 1.53 | 1.01 | 0 | 0 | 0.8 | 1.5 | 176.9 |
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 7 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 8 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 12 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 16 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 48 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 72 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
表68(续)
| 参数 | 受试者101 | 受试者104 | 受试者106 | 受试者108 | 受试者109 | 受试者111 | 受试者114 | 受试者115 | 受试者118 | 受试者119 | 平均值 | SD | CV％ |
| AUClast(ng.h/mL) | 51.2 | 44.2 | 32.0 | 43.7 | 50.4 | 30.9 | 29.8 | 102.1 | 110.8 | 86.1 | 58.1 | 30.2 | 52.0 |
| AUCinf(ng.h/mL) | 52.5 | 45.0 | 33.0 | 44.9 | 52.3 | 34.2 | 31.4 | 102.9 | 111.7 | 87.0 | 59.5 | 29.9 | 50.2 |
| Cmax(ng/mL) | 48.0 | 40.5 | 29.0 | 41.5 | 26.5 | 30.8 | 23.4 | 127.0 | 88.9 | 80.1 | 53.6 | 34.1 | 63.6 |
| Tmax(小时) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1.5 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1.05 | 0.16 | 15.1 |
| T1/2(小时) | 0.43 | 0.4 | 0.61 | 0.43 | 1.02 | 0.41 | 0.75 | 0.56 | 0.38 | 0.35 | 0.534 | 0.211 | 39.6 |
表69.口服施用35mg剂量的Adderall XR(基于苯丙胺碱含量，等效于75mg剂量的L-赖氨酸-d-苯丙胺)至人后，个体受试者的d-苯丙胺浓度和药物代谢动力学参数
| 时间小时 | 受试者101 | 受试者104 | 受试者106 | 受试者108 | 受试者109 | 受试者111 | 受试者114 | 受试者115 | 受试者118 | 受试者119 | 平均值 | SD | CV％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.5 | 7.9 | 2.3 | 2.8 | 0.6 | 2.2 | 5.7 | 0 | 16 | 2.3 | 5.3 | 4.5 | 4.7 | 104.3 |
| 1 | 37.6 | 28.9 | 23.3 | 13.7 | 29.8 | 38.2 | 17.9 | 46.2 | 28.8 | 48.8 | 31.3 | 11.5 | 36.6 |
| 1.5 | 49.9 | 42.3 | 31.1 | 23.7 | 39.1 | 34.4 | 30.8 | 65.4 | 34.1 | 53 | 40.4 | 12.5 | 31.0 |
| 2 | 65.9 | 45.8 | 29.2 | 37.4 | 46.2 | 65.4 | 40 | 64.4 | 37 | 67.8 | 49.9 | 14.6 | 29.2 |
| 3 | 95.3 | 51.7 | 36.7 | 23.6 | 64.7 | 62.9 | 44.7 | 56.5 | 31.1 | 64.8 | 53.2 | 20.7 | 38.9 |
| 4 | 83.7 | 73.3 | 56.7 | 40 | 67 | 76.6 | 56.3 | 53.1 | 33.5 | 73.3 | 61.4 | 16.3 | 26.6 |
| 5 | 77.4 | 75.2 | 71.6 | 62.1 | 75.9 | 76.4 | 51.5 | 61.4 | 56.8 | 82.4 | 69.1 | 10.3 | 14.9 |
| 6 | 71.5 | 72.1 | 64 | 59.8 | 66.9 | 63.5 | 56.8 | 59.8 | 58.7 | 85.7 | 65.9 | 8.7 | 13.2 |
| 7 | 72.3 | 63.6 | 71 | 57.9 | 70.6 | 69.7 | 51.9 | 48.1 | 53.7 | 79.7 | 63.9 | 10.5 | 16.4 |
| 8 | 60.4 | 57.1 | 53.8 | 53 | 72 | 66.9 | 56.2 | 56.4 | 51.7 | 66.7 | 59.4 | 6.9 | 11.6 |
| 10 | 50.4 | 45.5 | 53 | 50.7 | 67.6 | 57.4 | 49.1 | 66.6 | 48 | 71.3 | 56.0 | 9.3 | 16.6 |
| 12 | 42.5 | 41.3 | 45.4 | 32.9 | 53.1 | 46 | 37.3 | 74.7 | 42.2 | 60.2 | 47.6 | 12.2 | 25.7 |
| 16 | 31.1 | 29.6 | 35.7 | 39 | 45.2 | 33.9 | 34.3. | 64.9 | 29 | 40.5 | 38.3 | 10.6 | 27.7 |
| 24 | 14.9 | 15.1 | 22.1 | 19.5 | 21.7 | 21.2 | 20.7 | 35.7 | 17.9 | 20.5 | 20.9 | 5.8 | 27.7 |
| 48 | 2.5 | 4.2 | 3.8 | 5.9 | 5.4 | 3.8 | 7.3 | 5.1 | 3.9 | 3 | 4.5 | 1.4 | 32.1 |
| 72 | 0 | 0.3 | 1 | 1 | 0.3 | 1.1 | 2.7 | 0.3 | 0 | 0 | 0.7 | 0.8 | 124.7 |
表69(续)
| 参数 | 受试者101 | 受试者104 | 受试者106 | 受试者108 | 受试者109 | 受试者111 | 受试者114 | 受试者115 | 受试者118 | 受试者119 | 平均值 | SD | CV％ |
| AUC0-12h(ng.h/mL) | 731.2 | 625.0 | 582.6 | 504.3 | 711.6 | 698.5 | 535.4 | 683.5 | 509.8 | 793.2 | 637.5 | 101.1 | 15.9 |
| AUClast(ng.h/mL) | 1270 | 1230 | 1343 | 1269 | 1568 | 1436 | 1354 | 1920 | 1101 | 1520 | 1401.1 | 229.0 | 16.3 |
| AUCinf(ng.h/mL) | 1301 | 1234 | 1358 | 1286 | 1571 | 1454 | 1418 | 1923 | 1164 | 1557 | 1426.6 | 218.9 | 15.3 |
| Cmax(ng/mL) | 95.3 | 75.2 | 71.5 | 62 | 75.9 | 76.5 | 56.8 | 74.7 | 58.8 | 85.8 | 73.3 | 11.9 | 16.3 |
| Tmax(小时) | 3 | 5 | 5 | 5 | 5 | 4 | 6 | 12 | 6 | 6 | 5.70 | 2.41 | 42.2 |
| T1/2(小时) | 8.65 | 9.01 | 10.57 | 11.58 | 8.37 | 10.78 | 16.4 | 7.25 | 11.05 | 8.54 | 10.22 | 2.59 | 25.3 |
表70.口服施用30mg剂量的Dexedrine Spansule(基于苯丙胺碱含量，等效于75mg剂量的L-赖氨酸-d-苯丙胺)至人后，个体受试者的d-苯丙胺浓度和药物代谢动力学参数
| 时间小时 | 受试者102 | 受试者103 | 受试者105 | 受试者107 | 受试者110 | 受试者112 | 受试者113 | 受试者116 | 受试者117 | 受试者120 | 平均值 | SD | CV％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.5 | 1.2 | 2.68 | 1.37 | 1.4 | 1.16 | 2.36 | 6.75 | 2.63 | 4.95 | 3.43 | 2.8 | 1.8 | 65.5 |
| 1 | 14.8 | 26.5 | 16.7 | 21.4 | 25.2 | 12.7 | 33.1 | 22.3 | 26 | 21.5 | 22.0 | 6.1 | 27.8 |
| 1.5 | 24.2 | 36.9 | 23.2 | 28.5 | 37.2 | 21.3 | 42.4 | 29.2 | 33.7 | 39.2 | 31.6 | 7.3 | 23.2 |
| 2 | 28.6 | 43.4 | 27.3 | 34.6 | 38.5 | 27.6 | 46.2 | 31.3 | 38.5 | 42 | 35.8 | 6.9 | 19.4 |
| 3 | 27.4 | 37.3 | 30.6 | 40.1 | 41.7 | 30.9 | 52 | 36.5 | 42.9 | 60.1 | 40.0 | 10.0 | 25.2 |
| 4 | 27.1 | 44.1 | 33.5 | 48.7 | 45.2 | 34.7 | 49.1 | 40.7 | 42.4 | 53.2 | 41.9 | 8.1 | 19.2 |
| 5 | 35.1 | 53 | 40.2 | 43.4 | 46.5 | 42.4 | 58.1 | 47 | 52.1 | 68.7 | 48.7 | 9.7 | 20.0 |
| 6 | 33.8 | 58.5 | 40.2 | 46.5 | 43.5 | 37.5 | 56.2 | 40 | 51 | 63 | 47.0 | 9.8 | 20.8 |
| 7 | 37.2 | 50.7 | 31.2 | 41.4 | 44.9 | 42 | 57.8 | 43.6 | 51.6 | 65.7 | 46.6 | 10.1 | 21.7 |
| 8 | 35.9 | 54.3 | 34.9 | 45 | 45 | 36 | 58.7 | 41.8 | 53.9 | 59.2 | 46.5 | 9.5 | 20.4 |
| 10 | 33.1 | 49.1 | 34.3 | 35.5 | 45 | 37 | 51.4 | 38.9 | 46.3 | 60.1 | 43.1 | 8.8 | 20.4 |
| 12 | 34 | 51 | 28.6 | 34.1 | 40.8 | 32.6 | 51.6 | 37.7 | 38.1 | 50.9 | 39.9 | 8.4 | 21.1 |
| 16 | 30.2 | 40.8 | 25.2 | 28 | 33 | 25.8 | 41 | 26.8 | 29.6 | 44.9 | 32.5 | 7.1 | 22.0 |
| 24 | 20.5 | 27.8 | 18.2 | 19.5 | 17.1 | 17.8 | 22.5 | 19.1 | 15.5 | 27.3 | 20.5 | 4.2 | 20.3 |
| 48 | 3.83 | 6.89 | 3.7 | 5.11 | 2.56 | 4.31 | 6.51 | 4.43 | 2.77 | 5.47 | 4.6 | 1.4 | 31.8 |
| 72 | 0.715 | 1.63 | 1 | 1.7 | 0 | 0.622 | 1.29 | 1.22 | 0 | 1.31 | 0.9 | 0.6 | 64.0 |
表70(续)
| 参数 | 受试者102 | 受试者103 | 受试者105 | 受试者107 | 受试者110 | 受试者112 | 受试者113 | 受试者116 | 受试者117 | 受试者120 | 平均值 | SD | CV％ |
| AUC0-12h(ng.h/mL) | 356.2 | 539.8 | 366.4 | 444.3 | 480.8 | 387.0 | 591.4 | 436.5 | 512.8 | 634.2 | 474.9 | 94.7 | 19.9 |
| AUClast(ng.h/mL) | 1033 | 1517 | 966 | 1135 | 1065 | 1003 | 1473 | 1100 | 1048 | 1589 | 1193 | 236 | 19.8 |
| AUCinf(ng.h/mL) | 1043 | 1544 | 983.5 | 1168 | 1097 | 1013 | 1495 | 1121 | 1085 | 1610 | 1216 | 238 | 19.5 |
| Cmax(ng/mL) | 37.2 | 58.5 | 40.2 | 48.7 | 46.5 | 42.4 | 58.7 | 47 | 53.9 | 68.7 | 50.18 | 9.74 | 19.4 |
| Tmax(小时) | 7 | 6 | 5 | 4 | 5 | 5 | 8 | 5 | 8 | 5 | 5.80 | 1.40 | 24.1 |
| T1/2(小时) | 9.92 | 11.74 | 12.07 | 13.8 | 8.7 | 10.76 | 11.47 | 12.23 | 9.36 | 10.92 | 11.10 | 1.50 | 13.6 |
表71.口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺、Adderall XR或Dexedrine Spansule后的苯丙胺的药物代谢动力学参数
| 参数 | 药物 | |||||||
| L-赖氨酸-d-苯丙胺25mg | 百分数1 | L-赖氨酸-d-苯丙胺75mg | 百分数1 | AdderallXR | 百分数1 | DexedrineSpansule | 百分数1 | |
| AUC0-12h(ng.h/mL) | 205.4 | 33.6 | 611.5 | 100 | 637.5 | 104 | 474.9 | 78 |
| AUClast(ng.h/mL) | 396.7 | 31.5 | 1237 | 100 | 1401.1 | 113 | 1193 | 96 |
| AUCinf(ng.h/mL) | 415±80.3 | 32.9 | 1260±192 | 100 | 1429±223 | 113 | 1217±237 | 97 |
| Cmax(ng/mL) | 25.0±5.57 | 33.8 | 74.0±12.9 | 100 | 73.3±11.9 | 99 | 50.2±9.74 | 68 |
| Tmax(小时) | 3.10±0.88 | 79.5 | 3.90±0.99 | 100 | 5.70±2.41 | 146 | 5.8±1.40 | 149 |
| T1/2(小时) | 9.66±1.45 | 94 | 10.3±1.66 | 100 | 10.2±2.62 | 99 | 11.1±1.48 | 108 |
1相对于L-赖氨酸-d-苯丙胺75mg剂量的百分数
实施例34.L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐的临床药物代谢动力学评估和口服生物利用度
在ADHD儿科患者(6-12岁)中，8小时过夜禁食后，单次剂量口服施用30mg、50mg或70mg的L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐后的d-苯丙胺的Tmax是大约3.5小时。见图65。L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐的Tmax是大约1小时。在儿童中在30mg至70mg剂量范围内，单次剂量口服施用L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐后的d-苯丙胺呈线性药物代谢动力学。
表72.d-苯丙胺和L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐的药物代谢动力学参数
| d-苯丙胺 | ||||
| 剂量 | Cmax(ng/mL) | Tmax(h) | AUC(ng.h/mL) | t1/2(h) |
| 30mg | 53.2±9.62 | 3.41±1.09 | 845±117 | 8.90±1.33 |
| 50mg | 93.3±18.2 | 3.58±1.18 | 1510±242 | 8.61±1.04 |
| 70mg | 134±26.1 | 3.46±1.34 | 2157±383 | 8.64±1.32 |
| 完整的L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐 | ||||
| 30mg | 21.9 | 0.97 | 27.9 | |
| 50mg | 46.0 | 0.98 | 57.9 | |
| 70mg | 89.5 | 1.07 | 108.9 | |
在ADHD儿童患者中，在稳态时不存在非预期的d-苯丙胺累积，并且在每日一次连续给药7日后不存在的L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐的累积。
食物不影响单次剂量口服施用70mg的L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐胶囊剂后d-苯丙胺在健康成人内的吸收程度，但延迟Tmax大约1小时(从禁食状态的3.78小时至高脂肪饮食的4.72小时)。在8小时禁食后，口服施用在溶液内和作为完整胶囊剂的L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐后的d-苯丙胺吸收程度是相等的。
如通过剂量归一化的Cmax和AUC所测量，虽然儿童中的数值范围高于在成人中的数值范围，但是在接受药物的男性和女性之间没有明显差异。这是在剂量归一化的Cmax及AUC与体重之间的显著相关的结果，并且因此差异是由于向儿童施用的较高剂量(mg/kg)引起的。t1/2在男性受试者和女性受试者之间没有明显差异，在t1/2与年龄或体重之间没有任何明显关系。
在图66(AUC)、图67(Cmax)和图68(Tmax)中提供临床药物代谢动力学评估的示例性结果。
实施例35.在儿科临床试验中L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐的效力
在6-12岁儿童(N＝290)中所开展的双盲、随机、安慰剂对照、平行组研究内建立L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐的效力，其中所述的儿童符合ADHD的DSM-IV标准(合并型或多动-强迫型)。患者随机分成接受最终剂量30mg、50mg或70mg的L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐或安慰剂的固定剂量治疗组，每日早晨一次，持续4周，对随机接受50mg和70mg L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐的患者，通过强制滴定增加剂量。如通过调查者(ADHD评定量表；ADHD-RS)和父母(Connor的父母评定量表；CPRS)来评定，证实当全部患者接受L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐日剂量30mg时，全部的L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐剂量与安慰剂相比显著改善ADHD的体征和症状，持续全部四周，包括治疗的第一周。分别在50mg组和70mg组内证实额外的剂量-反应改善。L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比在早晨(约上午10点)、在午后(约下午2点)和在晚上(约下午6pm)表现显著的改善，如通过CPRS计分所测量那样。在69图中显示用于ITT群体的初步效力分析结果、从基线至终点的ADHD-RS总记分改变。
还通过SKAMP记分测量效力。符合ADHD的DSM-IV标准(合并型或多动-强迫型)的总计52名6-12岁儿童入选双盲、随机、安慰剂对照交叉研究。
患者随机分成接受固定剂量和最佳剂量的L-赖氨酸-d-苯丙胺(30mg、50mg、70mg)、Adderall XR(10mg、20mg或30mg)或安慰剂，每种治疗每日早晨一次，持续1周。该项研究中的初级效力终点是SKAMP-行为记分(Swanson，Kotkin、Agler、M.Flynn和Pelham评定量表)。与安慰剂相比，L-赖氨酸-d-苯丙胺和Adderall XR均是高度有效的。与安慰剂相比，L-赖氨酸-d-苯丙胺的显著效应在早晨给药后的2小时范围内出现并持续整个剩余评估时间点，即早晨给药后的12小时，可见产生持续12小时的作用。见图70。
实施例36.静脉内L-赖氨酸-d-苯丙胺的易滥用性
在评估易滥用性的双盲交叉设计中，以48小时的间隔，经2分钟静脉内给予9位兴奋剂滥用者50mg的L-赖氨酸-d-苯丙胺、20mg的d-苯丙胺和安慰剂。根据3×3平衡拉丁方给予药物。每个给药日、生命体征度量和主观效应以及行为效应在给药前和在给药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、9、12、16和24小时用调查表进行评估。在这些时间上并在5分钟，采取血液样品(5ml)用于测定d-苯丙胺水平。
对于d-苯丙胺，77.7ng/ml的d-苯丙胺平均峰值血浆水平在5分钟出现，随后迅速下降。d-苯丙胺的施用产生预期的d-苯丙胺样效应，在15分钟出现平均峰值反应。在Subject Liking VAS的原始变量上，对d-苯丙胺的平均最大反应显著大于安慰剂(p＝0.01)。
对于L-赖氨酸-d-苯丙胺，33.8ng/ml的d-苯丙胺平均峰值血浆水平在3小时出现并在全部4小时观察期间维持在该水平上。L-赖氨酸-d-苯丙胺产生d-苯丙胺样的主观效应、行为效应和生命体征效应，在1至3小时出现平均峰值反应。对于Subject Liking VAS的原始变量，反应不大于安慰剂(p＝0.29)。施用L-赖氨酸-d-苯丙胺后，血压显著改变。
在研究结束时，询问受试者愿意再采用何种治疗。6位受试者选择20mg的d-苯丙胺，两位受试者没有选择任何治疗并且一位受试者选择50mg的L-赖氨酸-d-苯丙胺。总之，50mg的L-赖氨酸-d-苯丙胺没有产生欣快效应或苯丙胺样主观效应，虽然在后期发生血压增加。该研究结果表明L-赖氨酸-d-苯丙胺本身是非活性的。在施用1至2小时后，L-赖氨酸-d-苯丙胺转换成d-苯丙胺。通过静脉内获取时，L-赖氨酸-d-苯丙胺比含有等量d-苯丙胺碱的立即释放型d-苯丙胺具有显著较小的滥用可能性。
实施例37.在具有兴奋剂滥用史的健康成人中初步估计L-赖氨酸-d-苯丙胺对d-苯丙胺的减少的易滥用性
这个随机化、单中心、单盲、剂量递增研究使用药物代谢动力学参数以在符合DSM-IV兴奋剂滥用标准的健康成人中获得对L-赖氨酸-d-苯丙胺(30-150mg)对d-苯丙胺硫酸盐(40mg)及安慰剂的易滥用性的初步估计。受试者分成3群，每群4位患者；全部受试者间隔最少48小时接受单次剂量的L-赖氨酸-d-苯丙胺，同时随机分配d-苯丙胺硫酸盐(40mg)和安慰剂。群1施用30、50、70、100mg的L-赖氨酸-d-苯丙胺剂量；群2接受50、70、100、130mg剂量；并且群3接受70、100、130和150mg剂量。
用100mg L-赖氨酸-d-苯丙胺(165.3-213.1ng/mL)对40mg d-苯丙胺(245.5-316.8ng/mL)时，经过首个4小时的d-苯丙胺AUC最后是显著较低的。Cmax和AUQ最后随30-130mg的L-赖氨酸-d-苯丙胺剂量而增加、在130mg与150mg剂量间减弱。L-赖氨酸-d-苯丙胺的Tmax范围是3.78-4.25小时并且d-苯丙胺硫酸盐的Tmax范围是1.88-2.74小时。L-赖氨酸-d-苯丙胺的半寿期(范围0.44-0.76小时)提示快速清除。不良反应在严重性方面是温和的，不存在生命体征或ECG参数的显著改变。与d-苯丙胺硫酸盐相比，L-赖氨酸-d-苯丙胺具有较低的d-苯丙胺释放。在高到150mg的剂量上，最大浓度存在明显减弱，表明较高剂量的L-赖氨酸-d-苯丙胺将不会导致Cmax和AUC最后进一步增加。这些结果表明药物曲线与减少的易滥用性一致。
将理解的是，本文中所示及所述的本发明具体实施方案仅是示例性的。本领域技术人员可以产生众多变化、改变、替换和等效物而不脱离本发明的精神和范围。特别地，本申请内所用的术语应当根据相关申请内所用相似术语的作广义理解。因此，意图是在本文附图中所述及所示的全部主题应当被视为仅是说明性的并且没有限制的含义，并且本发明的范围仅由后附权利要求书确定。
Claims (41)
1.用于治疗发作性睡眠的方法，包括施用式III的化合物或其盐：
A-X1-(X)n-1 (III)
其中A是苯丙胺的右旋异构体；
X1是L-氨基酸；
每一X独立地是化学部分；并且
n是从1至50的增量。
2.权利要求1所述的方法，其中X1是赖氨酸。
3.权利要求1所述的方法，其中A是苯丙胺、去氧麻黄素或哌甲酯。
4.权利要求3所述的方法，其中A是苯丙胺。
5.权利要求4所述的方法，其中化合物是L-赖氨酸-d-苯丙胺。
6.权利要求5所述的方法，其中化合物是L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐。
7.权利要求1所述的方法，其中化合物每日施用一次。
8.用于口服施用的药物组合物，包含式III的苯丙胺前体药物或其盐：
A-X1-(X)n-1 (III)，
其中A是苯丙胺的右旋异构体，X1是L-氨基酸，每一X独立地是化学部分并且n是从1至50的增量；和
至少一种药用添加剂；
其中药物组合物在该药物组合物口服施用时释放治疗有效量的苯丙胺；并且
其中与非结合性苯丙胺相比，该药物组合物显示降低的苯丙胺吸收率。
9.权利要求8所述的药物组合物，其中苯丙胺前体药物是L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐。
10.权利要求9所述的药物组合物，包含约10mg至约250mg的L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐。
11.权利要求10所述的药物组合物，包含约30mg L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐。
12.权利要求10所述的药物组合物，包含约50mg L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐。
13.权利要求10所述的药物组合物，包含约70mg L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐。
14.权利要求9所述的药物组合物，其中所释放苯丙胺的Cmax在所选值的约80％至约120％范围内，其中所述的值是53.2±9.62ng/mL、93.3±18.2ng/mL或134±26.1ng/mL。
15.权利要求9所述的药物组合物，其中所释放苯丙胺的Tmax在所选值的约80％至约120％范围内，其中所述的值是3.41±1.09小时、3.58±1.18小时或3.46±1.34小时。
16.权利要求9所述的药物组合物，其中所释放苯丙胺的AUC在所选值的约80％至约120％范围内，其中所述的值是845±117ng.h/mL、1510±242ng.h/mL或2157±383ng.h/mL。
17.权利要求9所述的药物组合物，其中药物组合物包含约40％至约90％重量百分比的稀释剂。
18.权利要求17所述的药物组合物，其中药物组合物包含约55％至约80％重量百分比的稀释剂。
19.权利要求18所述的药物组合物，其中稀释剂是微晶纤维素。
20.权利要求9所述的药物组合物，其中药物组合物包含约1％至约10％重量百分比的崩解剂。
21.权利要求20所述的药物组合物，其中药物组合物包含约1％至约5％重量百分比的崩解剂。
22.权利要求21所述的药物组合物，其中崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
23.权利要求9所述的药物组合物，其中药物组合物包含小于约5％重量百分比的润滑剂。
24.权利要求23所述的药物组合物，其中药物组合物包含约1％至约1.5％重量百分比的润滑剂。
25.权利要求24所述的药物组合物，其中润滑剂是硬脂酸镁。
26.权利要求9所述的药物组合物，其中药物组合物基本由如下组分组成：
a.约10mg至约250mg L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐；
b.约40％至约90％重量百分比的微晶纤维素；
c.约1％至约10％重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；和
d.小于约5％重量百分比的硬脂酸镁。
27.权利要求26所述的药物组合物，其基本由如下组分组成：
a.约30mg L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐；
b.约151mg微晶纤维素；
c.约4.69mg交联羧甲基纤维素钠；
d.约1.88mg硬脂酸镁。
28.权利要求26所述的药物组合物，其基本由如下组分组成：
a.约50mg L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐；
b.约70mg微晶纤维素；
c.约3.12mg交联羧甲基纤维素钠；
d.约1.88mg硬脂酸镁。
29.权利要求26所述的药物组合物，其基本由如下组分组成：
a.约70mg L-赖氨酸-d-苯丙胺二甲磺酸盐；
b.约98mg微晶纤维素；
c.约4.37mg交联羧甲基纤维素钠；
d.约2.63mg硬脂酸镁。
30.包含权利要求9所述药物组合物的口服剂型，其中药物组合物包封于3号明胶胶囊内。
31.权利要求8所述的药物组合物，其中所释放苯丙胺的口服生物利用度是至少约60％AUC。
32.权利要求31所述的药物组合物，其中所释放苯丙胺的口服生物利用度是至少约80％AUC。
33.权利要求32所述的药物组合物，其中所释放苯丙胺的口服生物利用度是至少约90％AUC。
34.权利要求33所述的药物组合物，其中所释放苯丙胺的口服生物利用度是至少约95％AUC。
35.权利要求34所述的药物组合物，其中所释放苯丙胺的口服生物利用度是至少约98％AUC。
36.权利要求8所述的药物组合物，其中所释放苯丙胺的肠胃外生物利用度小于约70％AUC。
37.权利要求36所述的药物组合物，其中所释放苯丙胺的肠胃外生物利用度小于约50％AUC。
38.权利要求37所述的药物组合物，其中所释放苯丙胺的肠胃外生物利用度小于约15％AUC。
39.权利要求38所述的药物组合物，其中所释放苯丙胺的肠胃外生物利用度小于约10％AUC。
40.权利要求39所述的药物组合物，其中所释放苯丙胺的肠胃外生物利用度小于约1％AUC。
41.权利要求8所述的药物组合物，其中所释放苯丙胺的口服生物利用度是至少约60％AUC并且所释放苯丙胺的肠胃外生物利用度小于约15％AUC。
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