CN110461309A

CN110461309A - 苯丙胺类的滥用防止制剂

Info

Publication number: CN110461309A
Application number: CN201880021816.9A
Authority: CN
Inventors: D·巴克尔; Y·丹尼利; H·罗恩; D·辛纳
Original assignee: Walloon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Walloon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-02-06
Filing date: 2018-02-06
Publication date: 2019-11-15
Also published as: DK3943066T3; PL3576719T3; AU2018215669A1; JP2022091951A; DK3576719T3; JP7054709B2; US11517537B2; EP3943066A1; WO2018145071A1; US10471015B2; CA3088959A1; BR112019016208A2; EP3576719B1; EP3576719A1; EA039416B1; ES2890862T3; EA201991863A1; IL268367A; PT3576719T; AU2018215669B2

Abstract

一般而言，本发明涉及包含硫酸右苯丙胺的防滥用制剂。

Description

苯丙胺类的滥用防止制剂

相关申请

本申请要求享有2017年2月6日提交的美国临时申请号62/455,227和2017年5月10日提交的美国专利申请号15/591,677的优先权和权益，通过引用将它们的全部内容并入本说明书。

发明领域

一般而言，本发明涉及防滥用口服制剂。

发明背景

防滥用制剂的设计和开发牵涉限制操作和滥用可能性同时维持可接受的溶出速率和生物利用度的平衡。同时，该制剂必须具有能够使剂量单位进行商业化生产的加工特性。由于这些挑战，对于适合的防滥用制剂存在需求。

发明概述

本申请提供了具有药物的防滥用制剂；以及至少两种赋形剂。所述的药物典型地为受控物质。受控物质可以靶向中枢神经系统和/或可以用于治疗精神病。优选的药物为苯丙胺类，例如右苯丙胺或其药学上可接受的盐。

在具体实施方案中，所述的药物具有式或其药学上可接受的盐。在另外具体实施方案中，所述的药物为S对映体或其药学上可接受的盐。

赋形剂包括例如，PEG酯、泊洛沙姆、水溶性阴离子型多糖和羧甲基纤维素。

优选地，所述的防滥用制剂为胶囊形式。

所述防滥用制剂的特征为具有如下特性中的至少一种：(a)具有溶出特性，其中在45分钟内在溶液中释放至少80％的所述药物；(b)通过26计量针排出所述防滥用制剂的峰值力大于通过26计量针注射非防滥用制剂的峰值力约一个数量级；(c)通过26计量针排出所述防滥用制剂的力与时间曲线下面积大于通过26计量针排出非防滥用制剂的力与时间曲线下面积约4倍，其中所述的非防滥用制剂为过滤的样品；(d)所述防滥用制剂的黏度大于非防滥用制剂约三个数量级，其中所述的非防滥用制剂为未过滤的样品；(e)所述防滥用制剂和水的混合物是不可注射的；(f)研磨约5分钟后，少于5重量％的所述防滥用制剂通过1毫米筛；以及(g)用10毫升水从单位剂量的所述防滥用制剂中萃取少于10％的所述药物。

在一些实施方案中，所述防滥用制剂的特征为具有特性(a)-(g)中的至少三种或更多。在一些实施方案中，所述防滥用制剂的特征为具有特性(a)-(g)中的至少四种或更多。在一些实施方案中，所述防滥用制剂的特征为具有特性(a)-(g)中的至少五种或更多。在一些实施方案中，所述防滥用制剂的特征为具有特性(a)-(g)中的至少六种或更多。

所述的防滥用制剂为口服生物可利用的并且可以具有与非防滥用制剂的特性类似的溶出特性。在一些实施方案中，滥用-滥用防止制剂具有溶出特性，其中在45分钟内药物在溶液中的释放完全。

在一些实施方案中，滥用-滥用防止制剂具有溶出特性，其中在45分钟内在溶液中释放至少约93％的所述药物。在一些实施方案中，滥用-滥用防止制剂具有溶出特性，其中在20分钟内在溶液中释放至少约80％的所述药物。在一些实施方案中，滥用-滥用防止制剂具有溶出特性，其中在10分钟内在溶液中释放至少约80％的所述药物。在具体实施方案中，本申请公开了包含右苯丙胺的制剂，其具有溶出特性，其中在45分钟内在溶液中释放至少约80％的所述药物。

所述防滥用制剂可抵抗化学萃取或注射。例如，该制剂抵抗化学萃取或注射，其中滥用者萃取单位剂量的活性成分，有时在加热的溶剂中，然后吞咽或注射所得到的混合物。例如，将所述制剂与溶剂合并产生一种混合物，其阻塞注射器或以其它方式不可注射。在一些实施方案中，所述制剂与溶剂形成粘性凝胶，使得其难以抽取到注射器中或从注射器中排出。在其它实施方案中，通过尝试萃取所得到的滤液的量几乎没有，为滥用者提供的期望的活性成分的量不足。

在一些实施方案中，所述防滥用制剂和水的混合物不能通过注射器注射。在一些实施方案中，合并单位剂量的所述防滥用制剂和水形成凝胶。

在其它实施方案中，可以从所述防滥用制剂和水的混合物中注射少于20％的体积。在另一个具体实施方案中，可以从所述防滥用制剂和水的混合物中注射少于10％的体积。在另一个实施方案中，用10毫升从单位剂量的所述防滥用制剂中萃取少于10％的所述药物。在具体实施方案中，水的温度为约90℃。在其它实施方案中，水的温度为环境温度。

所述防滥用制剂的物理特性阻止滥用者研磨或切割制剂然后嗅吸所研磨材料。在研磨或类似的物理操作时，制剂可以变粘或具有蜡样特性，其防止形成可吸入的粉末或可嗅吸，甚至在流动增强剂例如滑石粉或氯化钠存在下也是如此。

在一些实施方案中，在研磨5分钟后，少于5重量％的所述防滥用制剂通过1毫米筛。在具体实施方案中，在研磨期间将流动增强剂与所述防滥用制剂合并。

在一些实施方案中，所述的防滥用制剂包含药物、PEG酯、泊洛沙姆和水溶性阴离子型多糖。在具体实施方案中，所述的PEG酯为聚氧乙烯硬脂酸酯；所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆124；且所述的水溶性阴离子型多糖为吉兰糖胶。在一些实施方案中，泊洛沙姆:多糖:PEG酯之比为约40:30:30。

在一些实施方案中，所述的防滥用制剂包含药物、PEG酯和水溶性阴离子型多糖。在具体实施方案中，所述的PEG酯为聚氧乙烯硬脂酸酯；以及所述的水溶性阴离子型多糖为吉兰糖胶。在另外具体实施方案中，PEG酯:水溶性阴离子型多糖之比为约70:30。

在还另一个实施方案中，所述的防滥用制剂包含药物、PEG酯和羧甲基纤维素。在具体实施方案中，所述的PEG酯为聚氧乙烯硬脂酸酯。在另外具体实施方案中，PEG酯和羧甲基纤维素之比为约70:30。

特别地，本发明提供了防滥用制剂，其包括药物、泊洛沙姆、水溶性阴离子型多糖和PEG酯。所述的药物为或其药学上可接受的盐。

或者，为苯丙胺的S对映体或其药学上可接受的盐。

优选地，所述药物为右苯丙胺或其药学上可接受的盐。

药学上可接受的盐为例如，硫酸盐。制剂中药物的单位剂量为约10毫克至约50毫克。优选地，所述的防滥用制剂为胶囊形式。所述的胶囊为例如明胶胶囊。

泊洛沙姆为泊洛沙姆124。所述的水溶性阴离子型多糖为吉兰糖胶。

PEG酯为聚氧乙烯硬脂酸酯。泊洛沙姆:水溶性阴离子型多糖:PEG酯之比为约40:30:30。

所述的防滥用制剂包括33-43重量％的泊洛沙姆；24-32重量％的水溶性阴离子型多糖；以及24-32重量％的PEG酯。泊洛沙姆124:吉兰糖胶:聚氧乙烯硬脂酸酯之比为约40:30:30。

所述的泊洛沙姆为Kollisolv P124，水溶性阴离子型多糖为Kelcogel CGHA，且PEG酯为Gelucire 48/16。

优选的制剂包括作为药物的或S对映体(右苯丙胺)或其药学上可接受的盐、泊洛沙姆124、吉兰糖胶和聚氧乙烯硬脂酸酯，其中泊洛沙姆124:吉兰糖胶:聚氧乙烯硬脂酸酯之比为约40:30:30。在一些实施方案中，泊洛沙姆124为Kollisolv P124，吉兰糖胶为Kelcogel CGHA和聚氧乙烯硬脂酸酯为Gelucire 48/16。

在一些实施方案中，在45分钟内在溶液中释放至少80％的所述药物。

在一些方面，当合并所述防滥用制剂和水时，形成凝胶。

在其它方面，在45分钟内在溶液中释放至少80％的所述药物。

在另一方面，通过26计量针排出所述防滥用制剂的峰值力大于通过26计量针注射非防滥用制剂的峰值力至少8倍。

通过26计量针排出所述防滥用制剂的力与时间曲线下面积大于通过26计量针排出非防滥用制剂的力与时间曲线下面积至少3倍，其中所述的非防滥用制剂为过滤的样品。

在还另一方面，所述防滥用制剂的黏度大于非防滥用制剂至少约2个数量级。

在另一方面，所述防滥用制剂和水的混合物不是可注射的。

在另一方面，在研磨约5分钟后，少于5重量％的所述防滥用制剂通过1毫米筛。

在一些方面，用10毫升水从单位剂量的所述防滥用制剂中萃取少于10％的所述药物。

本发明中还包括的是通过施用本发明的防滥用制剂治疗受试者的注意力缺陷/多动障碍(ADHD)的方法，其中所述的药物为苯丙胺类，例如右苯丙胺。

除非另有定义，否则本说明书中所用的全部技术和科学术语具有与本发明所属技术领域普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管与本说明书所述类似或等效的方法和材料可以用于实施本发明，但是适合的方法和材料如下所述。本说明书举出的全部出版物、专利申请、专利和其它参考文献特别地作为引用整体并入。如果出现矛盾的情况，本说明书包括定义将加以控制。此外，本说明书所述的材料、方法和实施例仅为示例性的，而不预期为限制性的。

本发明的其它特征和优点从下文详细描述和权利要求中将变得明显并且被如下详细描述和权利要求涵盖。

附图简要说明

图1显示原型2的溶出特性。

图2显示原型3的溶出特性。

图3显示原型6的溶出特性。

图4显示原型7的溶出特性。

图5显示原型10的溶出特性。

图6显示原型2、3、6、7和10的萃取数据。

图7显示振摇期限后原型3的图像(第1轮)。

图8显示在热水中振摇期限后原型7的图像(第1轮)。

图9A-B显示研磨(图9A)和振摇(图9B)后原型2的图像。

图10A-F显示研磨后对比制剂的图像(图10A)和在1毫米筛(图10B)、500μm筛(图10C)、250μm筛上采集的量。注意：图片标记误差1mm(图10D)、106μm筛(图10E)和基质上(图10F)。

图11A-B显示与滑石粉一起研磨后(图11A)和振摇胶囊内容物保留在1毫米筛上后(图11B)原型2的图像。

图12A-B显示与氯化钠一起研磨后(图12A)和振摇后(图12B)原型2的图像，其中胶囊内容物主要保留在1毫米筛上。

图13A-E显示在环境水(图13A)、环境乙酸(图13B)、环境0.2％碳酸氢钠(图13C)、环境乙醇(95％)(图13D)和环境碳酸盐化软饮料(图13E)中原型2的图像。

图14A-D显示在环境水(图14A)、环境0.2％碳酸氢钠(图14B)、环境乙醇(95％)(图14C)和环境碳酸盐化软饮料(图14D)中对比制剂的图像。

图15A-B显示粉碎后(图15A)和在热水中匀化后(图15B)对比制剂和原型2的图像。

图16A-B显示对比制剂(图16A)和原型2(图16B)在热水中和振摇后的滤液图像。

图17显示粉碎的对比制剂、环境乙醇(40％)中的对比制剂、滤液和振摇后对比制剂的图像。

图18A-B显示用26计量针用注射器注射在环境水中对比制剂(图18A)和原型2(图18B)的图像。

图19A-B显示用26计量针用注射器注射在热水中对比制剂(图19A)和原型2(图19B)的图像。

图20A-D显示用18G针(图20A)和0.2μm尼龙滤器(图20B)、脱脂棉(图20C)和香烟滤器(图20D)用注射器注射在环境水中对比制剂的图像。

图21A-D显示用18G针(图21A)和0.2μm尼龙滤器(图21B)、脱脂棉(图21C)和香烟滤器(图21D)用注射器注射在环境水中原型2的图像。

图22A-D显示用18G针(图22A)和0.2μm尼龙滤器(图22B)、脱脂棉(图22C)和香烟滤器(图22D)用注射器注射在热水中对比制剂的图像。

图23A-D显示用18G针(图23A)和0.2μm尼龙滤器(图23B)、脱脂棉(图23C)和香烟滤器(图23D)用注射器注射在热水中原型2的图像。

图24A-C显示用20G针(图24A)和0.2μm尼龙滤器(图24B)和香烟滤器(图24C)用注射器注射在环境水中对比制剂的图像。

图25A-B显示用20G针用注射器注射在热水中对比制剂(图25A)和原型2(图25B)的图像。

图26A-B显示用23G针(图26A)和香烟滤器(图26B)用注射器注射在环境水中对比制剂的图像。

图27A-D显示用23G针(图27A)和0.2μm尼龙滤器(图27B)，脱脂棉(图27C)和香烟滤器(图27D)用注射器注射在热水中对比制剂的图像。

图28A-D显示用18G针(图28A)、20G针(图28B)、23G针(图28C)和26G针(图28D)用注射器注射在环境水中原型2的图像。

图29A-D显示用18G针(图29A)、20G针(图29B)、23G针(图29C)和26G针(图29D)用注射器注射在热水中对比制剂的图像。

图30A-D显示用18G针(图30A)，20G针(图30B)，23G针(图30C)和26G针(图30D)用注射器注射在热水中的原型2图像。

图31A-D显示操作LD的图像，将10毫升饮用水添加到3个完整片剂(图31A)和(图31B)中。将它们共同研磨以形成液体形式的粉末，可以将该粉末装入注射器(图31D)。

图32A-D显示操作ADAIR制剂的图像：(图32A)将六个10毫克ADAIR胶囊的等同物等分到研钵和研杵中(图32B)，加入20毫升饮用水(图32C)，将该材料研磨至均匀且(图32D)产生粘稠的凝胶状材料。

图33A-D显示操作安慰剂制剂的图像：(图33A)和(图33B)将20毫升水加到研钵和研杵中(图33C)，将它们共同研磨直到均匀且(图33D)得到粘性产物。

图34A-F显示举例说明构造分析仪可注射性方法开发的设置的图像。从5毫升注射器中移出柱塞，并用测试材料回填(图34A)。然后除去气泡以达到＞3毫升均匀填充物(图34B)。将经填充的注射器加载到构造分析仪注射器测试台(图34C)中。将柱塞设置为3毫升(图34D)。装上针头(图34E和34F)。进行测试，驱动将注射器柱塞从3毫升移至2毫升标记(9mm)所需的力，从针头排出材料(如果适合)。

图35为显示用于方法开发样品的构造分析仪注射器轮廓的示意图：用26G针所操作的ADF(绿色)，用18G针所操作的ADF(深蓝色)，空的5毫升注射器18G(黑色)，水5毫升注射器26G(浅蓝色)，水5毫升注射器18G(红色)和空5毫升注射器26G(粉红色)。在第1和2点之间的最大力为静摩擦力。在第2与3点之间的最大力为坪值力。在第3与4点之间的最大力为末端约束力。

图36为显示使用18G和26G针的构造分析仪获得的空注射器、所操作的安慰剂(MADF)和水的平均静摩擦力、坪值力和末端约束力的棒形图。

图37为显示空注射器18G针(红色)、空注射器26G针(蓝色)和空注射器无针(黑色)的构造分析曲线的示意图，n＝3。

图38为显示水26G针(深蓝色)和水18G(浅蓝色)的构造分析曲线的示意图，n＝3。

图39为显示通过26G针头(n＝3)的未过滤LD的构造分析曲线的示意图。注意到多个峰和谷是压碎的片剂的颗粒导致针暂时性阻塞的结果，n＝3。

图40为显示使用18G针对未过滤的经所操作的LD进行构造分析的示意图，n＝3。

图41为显示未经过26G(绿色)和18G(橙色)针过滤的、经所操作的ADAIR的构造分析的示意图，n＝3。

图42为显示未经过18G(粉红色)和26G(绿色)针经所操作的安慰剂的构造分析的示意图，n＝3。

图43为显示未经过18G(绿色，n＝3)和26G(红色，n＝2)针经所操作的过滤的LD的构造分析的示意图。

图44为显示使用18G针在构造分析仪上测得的所有操作样品记录的平均峰值力的棒形图。误差条代表标准偏差(n＝3)。

图45为显示使用26G针在构造分析仪上测得的所有操作样品记录的平均峰值力的棒形图。误差条代表标准偏差(n＝3，LD过滤的26G除外，其中n＝2)。

图46为显示使用18G针在构造分析仪上测量的所有操作样品记录的力与时间曲线下平均面积(以Ns计)的棒形图。误差条代表标准偏差(n＝3)。

图47为显示使用26G针在构造分析仪上测量的所有操作样品记录的力与时间曲线下平均面积(以Ns计)的棒形图。误差条代表标准偏差(n＝3，LD过滤的26G除外，其中n＝2)。

图48为显示使用18G针在构造分析仪上测得的水、所操作的ADAIR和所操作的经过过滤的LD样品记录的平均峰值力的棒形图。误差条代表标准偏差(n＝3)。

图49为显示使用18G针在构造分析仪上测量的经所操作的ADAIR和经所操作的经过滤的LD样品的力与时间关系曲线下平均峰面积(以Ns计)的棒形图。误差条代表标准偏差(n＝3)。

图50为显示使用26G针在构造分析仪上测量的水、经所操作的ADAIR和经所操作的经过滤的LD样品记录的平均峰值力的棒形图。误差条代表标准偏差(n＝3，LD过滤的26G除外，其中n＝2)。

图51为显示使用26G针在构造分析仪上测量的水、经所操作的ADAIR和经所操作的经过滤的LD样品记录的力与时间关系曲线下平均峰面积(以Ns计)的棒形图。误差条代表标准偏差(n＝3，LD过滤的26G除外，其中n＝2)。

图52为显示水26G(深蓝色)，水18G(浅蓝色)，过滤的LD 18G(橙色)和过滤的LD26G(红色)的构造分析曲线的示意图。测量值均处于相似的数量级中。红色阴影表示LD 18G重复一次的曲线下面积。

图53为显示水(蓝色)、过滤的所操作的LD(红色)和所操作的ADAIR(绿色)的构造分析曲线的示意图，用于将Leur-Lok 5毫升注射器的柱塞压至9mm，同时通过26G针排出被测材料。

图54A-E为显示与水的单次重复(图54E)相比，未过滤(图54A-B)和过滤(图54C-D)时所操作的LD的黏度和剪切应力对剪切速率的关系示意图。

图55A-B为显示所操作的ADAIR的两种样品的黏度和剪切应力对剪切速率的关系示意图。

图56A-B为显示所操作的安慰剂的两种样品的黏度和剪切应力对剪切速率的关系示意图。

图57为显示在65、55和45℃所操作的安慰剂制剂的黏度和剪切应力对剪切速率的关系示意图。

图58为显示在65、55和45℃所操作的ADAIR制剂的黏度和剪切应力对剪切速率的关系示意图。

图59为显示在仪器1上10mg或LD在0.01M HCL中溶出的示意图。

图60为显示柱间保留时间差异的色谱图图像。

图61为在仪器1上–5分钟10毫克原型1在0.01M HCl中的色谱图的图像。

图62为在仪器1上–10分钟10毫克原型1在0.01M HCl中的色谱图的图像。

图63为在仪器1上–45分钟10毫克原型4在0.01M HCl中的色谱图的图像。

图64为在仪器1上–45分钟10毫克原型5在0.01M HCl中的色谱图的图像。

图65为在仪器1上–45分钟10毫克原型6在0.01M HCl中的色谱图的图像。

图66为显示在30DPM下30毫克原型2与LD的平均％释放溶出曲线的比较的示意图。

图67：为显示使用仪器3在5DPM下在30毫克原型2与LD在30DPM 0.01M HCL的平均％释放溶出曲线的比较的示意图。

图68：为显示使用仪器3在5DPM下使用Gemini柱在00号壳中10毫克LD n＝6在0.01M HCL中的平均溶出曲线的示意图。

图69：为显示使用仪器3在5DPM下10毫克ADAIR在0.01M HCl中的平均％释放的比较的示意图。

图70：为显示在在0.01M HCl仪器3中30DPM下10毫克ADAIR与在5DPM下LD的平均％释放的比较的示意图。

图71：为显示10毫克ADAIR在初始和40C 75％RH在0.01M HCl仪器1中一式两份制备物相比于LD的溶出曲线的示意图。

发明详述

本发明提供了一种防止滥用的制剂，其为速释制剂并且具有多种滥用的障碍。特别地，该制剂通过防止药物通过压碎、切割或研磨而吸入来阻止滥用。所述制剂还通过对抗可注射性的屏障阻止通过注射滥用。同时，所述制剂与用于制备单位剂量的商业化生产方法相容。

所述防滥用制剂包含药物，该药物典型地为受控物质。该受控物质可靶向中枢神经系统和/或可用于治疗精神病，例如ADHD。优选的受控物质包括苯丙胺类，例如右苯丙胺。在本发明中也包括或通过施用包含苯丙胺类，例如右苯丙胺的防滥用制剂来治疗受试者的ADHD的方法。所述受试者为儿科受试者。或者，所述受试者为成人。

所述的药物例如苯丙胺或右苯丙胺的单位剂量为约10-50毫克。例如，单位剂量为5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克、35毫克、40毫克、45毫克或50毫克。

所述的制剂包含一种或多种赋形剂。选择所述赋形剂以防止药物滥用。

适合的滥用防止性赋形剂可以展示出如下特性的一种或多种：耐加热并防止注射的高熔点赋形剂；防止隐蔽施用、嗅吸和剂量倾销的味觉改性剂；抗萃取和防止饮料掺假的水不溶物；防止嗅吸的蜡状赋形剂；抵抗溶出和防止注射和剂量倾销的黏度调节剂；防止饮料掺假的低密度赋形剂；以及公开滥用药物药剂的染料。

示例性赋形剂包括例如热软化药物基质，包括蜡，泊洛沙姆，聚乙二醇甘油酯，PEG，甘油单油酸酯或单硬脂酸酯，PEG酯例如聚氧乙烯硬脂酸酯，氢化或部分氢化的甘油酯和硬脂，例如蜂蜡，泊洛沙姆188泊洛沙姆124，Gelucires^TM聚乙烯6000，单硬脂酸甘油酯，氢化棕榈仁油，氢化棉籽油，Softisan.TM.138，Gelucire 40/01^TM，十六烷-1-醇；触变剂，例如胶态二氧化硅和粉碎的绿坡缕石和黏度调节剂，例如羟丙基甲基纤维素或吉兰糖胶(Gellan gum^TM)以增加黏度或标准药用级或食品级油，例如分级分离的椰子油，大豆油等以降低黏度。

优选地，滥用防止性赋形剂包括泊洛沙姆、水溶性阴离子型多糖和PEG酯。优选地，泊洛沙姆为泊洛沙姆124，例如Kollisolv。优选地，所述的水溶性阴离子型多糖为吉兰糖胶，例如Kecogel CGHA。优选地，PEG酯为聚氧乙烯硬脂酸酯，例如Gelucire 48/16。

所述防滥用制剂可以为胶囊形式，例如硬壳液体填充胶囊。例如，所述胶囊包含明胶。或者，所述胶囊包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、普鲁兰或其它硬壳材料。

本发明的制剂对化学萃取或注射具有抗性，其中滥用者萃取剂量单位的活性成分，有时在加热的溶剂中，然后吞咽或注射所得混合物。例如，将制剂与溶剂合并导致混合物阻塞注射器或以其它方式不可注射。在其他方面，所述制剂与溶剂形成粘性凝胶，使得难以在注射器中抽取或从注射器中排出。或者，从尝试萃取中获得的滤液量极少，为滥用者提供的期望的活性成分的量不足。

在一些实施方案中，所述防滥用制剂和水的混合物不可用注射器注射。在一些实施方案中，合并单位剂量的所述防滥用制剂和水形成凝胶。

本发明的重要方面在于，所述防滥用制剂的药物当按预期服用时正常起作用。例如，所述的防滥用制剂为口服可生物可利用的，并且具有与同一药物的非防滥用制剂类似的溶出特性。在一些实施方案中，滥用-滥用防止制剂具有溶出特性，其中药物在溶液中的释放在45分钟内完全。

另外，防滥用制剂对化学萃取或注射具有抗性，其中滥用者萃取剂量单位的活性成分，有时用加热的溶剂，然后吞咽或注射所得混合物。例如，将制剂与溶剂合并会导致混合物阻塞注射器或以其它方式无法注射。在一些实施方案中，制剂与溶剂形成粘性凝胶，难以从注射器中抽出或从其中排出。在其它实施方案中，从尝试萃取中获得的滤液量极少，从而为滥用者的期望的活性成分量不足。

所述防滥用制剂的物理性质阻止了滥用者研磨或切割该制剂然后将磨碎的材料嗅吸。所述研磨或类似的物理操作后，所述制剂可能变粘稠或具有蜡状特性，从而阻止形成可吸入粉剂或可吸入剂，即使在流动增强剂(例如滑石粉或氯化钠)存在下也是如此。

因此，本发明提供了防滥用制剂，其具有药物和至少两种选自PEG酯、泊洛沙姆、水溶性阴离子型多糖和羧甲基纤维素的赋形剂。在一些方面，所述防滥用制剂的特征为具有选自如下特性中的至少一种：(a)具有溶出特性，其中至少80％的所述药物在45分钟内在溶液中释放；(b)通过26计量针排出所述防滥用制剂的峰值力大于通过26计量针注射非防滥用制剂的峰值力约一个数量级；(c)通过26计量针排出所述防滥用制剂的力与时间曲线下面积大于通过26计量针排出非防滥用制剂的力与时间曲线下面积约4倍，其中所述的非防滥用制剂为过滤的样品；(d)所述防滥用制剂的黏度大于非防滥用制剂约三个数量级，其中所述的非防滥用制剂为未过滤的样品；(e)所述防滥用制剂和水的混合物是不可注射的；(f)研磨约5分钟后，少于5重量％的所述防滥用制剂通过1毫米筛；以及(g)用10毫升水从单位剂量的所述防滥用制剂中萃取少于10％的所述药物。

研磨

磨碎或研磨涉及剂量单位的物理分解，并且可以通过多种方法完成。研磨可以经在固体表面上对剂量单位施加力来完成。例如，可以牵涉使用咖啡研磨机、研钵和研杵或药匙和钵。在一些实施方案中，所述防滥用制剂在研磨时会变成糊状。

在一些实施方案中，所述防滥用制剂甚至在与流动增强剂一起研磨时也能阻止可吸入粉末的形成。流动增强剂的非限制性实例包括滑石粉和氯化钠。在一些实施方案中，所述防滥用制剂在与流动增强剂一起研磨时变成糊状。

在一些实施方案中，在研磨约5分钟后，少于5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或0.5重量％的所述防滥用制剂通过1毫米筛。

在一些实施方案中，在研磨约5分钟后，少于5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或0.5重量％的所述防滥用制剂通过0.5毫米筛。

在一些实施方案中，在研磨约5分钟后，超过95重量％、96重量％、97重量％、98重量％或99重量％的防滥用制剂保留在1毫米筛上。在一些实施方案中，在研磨约5分钟后，超过95重量％、96重量％、97重量％、98重量％或99重量％的防滥用制剂保留在0.5毫米筛上。

萃取/可注射性

在一些实施方案中，所述防滥用制剂和溶剂的组合导致难以过滤混合物。在一些实施方案中，所述防滥用制剂和溶剂的组合是不能注射的，因为它形成粘性凝胶。

在一些实施方案中，将所述制剂与约10毫升溶剂合并，且将所得溶液的少于50％、少于40％、少于30％、少于20％或少于10％抽入注射器。

在一些实施方案中，用约10毫升溶剂萃取单位剂量的制剂，并且回收少于50％、少于40％、少于30％、少于20％或少于10％的所述药物。在一些上述实施方案中，用10毫升溶剂萃取所述防滥用制剂的一个或多个单位剂量。

在特定实施方案中，溶剂为水或40％乙醇溶液。水可以为环境温度的、沸腾的或可以具有90-95℃的温度。

在一些上述实施方案中，将所述溶液抽入注射器的同时，将其过滤。过滤器的实例包括0.2微米滤器、5.0微米轮形滤器、棉团、香烟滤器顶端、棉签、塞子、编织材料或能够用作滤器的家庭中可利用的任意常用材料。

可以使注射器连接至26、23或18计量针。26计量针为滥用者偏好的尺寸，因为它易于插入和取出，使用更舒适并且导致对皮肤和血管的损伤程度较低。更大孔径的针使用不一定舒适，并且可能损伤皮肤和血管，尤其是在反复使用之后。在具体实施方案中，通过26计量针排出所述防滥用制剂。

在具体实施方案中，用10毫升环境温度的水通过萃取单位剂量的防滥用制剂可以回收少于10％的右苯丙胺。在具体实施方案中，用10毫升加热的水萃取单位剂量的防滥用制剂是不能过滤的。在具体实施方案中，用10毫升水从单位剂量的防滥用制剂中萃取少于15％、少于10％或少于5％的右苯丙胺。在具体实施方案中，用10毫升水从单位剂量的防滥用制剂中萃取并且过滤少于15％、少于10％或少于5％的右苯丙胺。

在具体实施方案中，使用26计量针用5毫升水从单位剂量的防滥用制剂中萃取少于5％或少于2.5％的右苯丙胺。在具体实施方案中，使用23计量针用5毫升水从单位剂量的防滥用制剂中萃取少于20％或少于15％的右苯丙胺。在具体实施方案中，使用20计量针用5毫升水从单位剂量的防滥用制剂中萃取少于30％或少于25％的右苯丙胺。在具体实施方案中，使用18计量针用5毫升水从单位剂量的防滥用制剂中萃取少于50％的右苯丙胺。

在具体实施方案中，使用26或23计量针用5毫升90-95℃水从单位剂量的防滥用制剂中萃取少于5％的右苯丙胺。在具体实施方案中，使用20或18计量针用5毫升90-95℃水从单位剂量的防滥用制剂中萃取少于20％的右苯丙胺。

在具体实施方案中，使用5毫升0.2％碳酸氢钠溶液从单位剂量的防滥用制剂中萃取并且过滤少于25％的右苯丙胺。在具体实施方案中，包含右苯丙胺的防滥用制剂的单位剂量与2毫升0.2％碳酸氢钠溶液形成不能过滤的凝胶。在具体实施方案中，包含右苯丙胺的防滥用制剂的单位剂量与5毫升0.2％碳酸氢钠溶液形成不能过滤的凝胶。

加热应用

在一些情况中，受控物质的滥用者加热物质并且注射所得到的液体。本申请中公开的熔化防滥用制剂的注射不成功，因为当从热源中取出并且抽入注射器时，药物产品固化。

在一些实施方案中，所述的防滥用制剂具有高于60℃的熔化温度。在一些实施方案中，所述的防滥用制剂具有约70℃的熔化温度。

溶出

研究防滥用制剂和对比制剂的溶出特性的描述以及溶出特性数据可以在实施例中找到。

在一些实施方案中，滥用-滥用防止制剂具有溶出特性，其中至少约93％的所述药物在45分钟内在溶液中释放。在一些实施方案中，滥用-滥用防止制剂具有溶出特性，其中至少约80％的所述药物在20分钟内在溶液中释放。在一些实施方案中，滥用-滥用防止制剂具有溶出特性，其中至少约80％的所述药物在10分钟内在溶液中释放。在具体实施方案中，本发明提供了包含右苯丙胺的制剂，其具有溶出特性，其中至少约80％的所述药物在45分钟内在溶液中释放。

黏度

黏度测量值可用于表征所述防滥用制剂并提供对比非防滥用制剂的有价值比对数据。实施例中提供了与操作制剂有关的方法和数据的此类描述。所操作的制剂黏度较高表明注射难度增加，从而使滥用者更难以使用该制剂。在一些实施方案中，所述防滥用制剂的黏度大约比非防滥用制剂大三个数量级。在一些实施方案中，所述防滥用制剂的黏度大约比非防滥用制剂大两个数量级。在一些上述实施方案中，所述非防滥用制剂的黏度根据未过滤的样品测量。

在一些实施方案中，所述防滥用制剂的黏度大于6000cP。在一些实施方案中，所述防滥用制剂的黏度大于5000cP。在一些实施方案中，所述防滥用制剂的黏度大于4000cP。在一些实施方案中，所述防滥用制剂的黏度大于3000cP。

注射性

排出防滥用制剂的峰值力和力与时间曲线下面积可以用于表征该制剂并且提供对比非防滥用制剂的有价值对比数据。实施例4中描述了比较排出防滥用制剂和对比制剂的所需力的方法说明。数据证明，通过26计量针排出所操作的防滥用制剂比通过相同针头大小排出所操作的已过滤的对比制剂需要更大的力。关于可注射性的这一结果支持了比超过相当的非防滥用制剂更防滥用的制剂。

在一些实施方案中，通过26计量针排出所述防滥用制剂的平均峰值力大于通过26计量针注射非防滥用制剂的平均峰值力10倍、9倍、8倍、7倍、6倍、5倍或4倍。在一些实施方案中，通过26计量针排出所述防滥用制剂的平均峰值力大于40N、35N、30N、25N或20N。

在一些实施方案中，通过26计量针排出所述防滥用制剂的力与时间关系曲线下平均面积大于通过26计量针排出非防滥用制剂的力与时间关系曲线下平均面积的4倍、3倍或2倍。在一些实施方案中，力与时间关系曲线下平均面积大于250Ns、200Ns、150Ns或100Ns。

具体制剂

在一些实施方案中，所述的防滥用制剂包含至少两种赋形剂，其选自KollisolvP124、Kolliphor EL、Kolliphor RH40、吐温20、Gelucire 48/16、Gelucire 44/14、超级精制玉米油、Aerosil 200、Luxura、Xantural 75、Kelcogel CGHA、CMC 7H3SF、MethocelA4CP、明胶型B 220Bloom和PEG6000。

在一些实施方案中，所述的防滥用制剂包含药物、PEG酯、泊洛沙姆和水溶性阴离子型多糖。在具体实施方案中，所述的PEG酯为聚氧乙烯硬脂酸酯；所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆124；以及所述的水溶性阴离子型多糖为吉兰糖胶。在一些实施方案中，泊洛沙姆:多糖:PEG酯之比为约40:30:30。

在一些实施方案中，所述的防滥用制剂包含药物、PEG酯和水溶性阴离子型多糖。在具体实施方案中，所述的PEG酯为聚氧乙烯硬脂酸酯；且所述的水溶性阴离子型多糖为吉兰糖胶。在另外具体实施方案中，PEG酯：水溶性阴离子型多糖之比为约70:30。

在另一个实施方案中，所述的防滥用制剂包含药物、PEG酯和羧甲基纤维素。在具体实施方案中，所述的PEG酯为聚氧乙烯硬脂酸酯。在另外具体实施方案中，PEG酯和羧甲基纤维素之比为约70:30。

在一些实施方案中，所述的防滥用制剂包含药物、Kollisolv P124、KelcogelCGHA和Gelucire 48/16。在另外具体实施方案中，Kollisolv P124、Kelcogel CGHA和Gelucire 48/16之比为约40:30:30。

在一些实施方案中，所述的防滥用制剂包含药物、Gelucire 48/16和KelcogelCGHA。在另外具体实施方案中，Gelucire 48/16和Kelcogel CGHA之比为约70:30。

在一些实施方案中，所述的防滥用制剂包含药物、Kolliphor EL和CMC 7H3SF。在另外具体实施方案中，Kolliphor EL和CMC 7H3SF之比为约70:30。

在任一上述实施方案中，所述的药物为受控物质。所述的受控物质可以靶向中枢神经系统和/或可以用于治疗精神病。优选地，所述的受控物质为苯丙胺类或其药学上可接受的盐。更优选地，所述的药物为右苯丙胺或其药学上可接受的盐。

术语“约”的应用包括并且描述数值或参数自身。例如，“约x”包括和描述“x”自身。在一些实施方案中，术语“约”当与测量值结合使用或用于修饰数值、单位、常数或数值范围时，是指+/-5％或+/-10％的变异。

本申请中所用的“苯丙胺”具有下式：

本申请中所用的“右苯丙胺”为苯丙胺的S对映体且具有下式：

在一些实施方案中，所述的防滥用制剂包含一种或多种药物，该药物选自糖酸右苯丙胺、天冬氨酸苯丙胺、硫酸右苯丙胺和硫酸苯丙胺。在一些实施方案中，所述的防滥用制剂包含两种药物，其选自糖酸右苯丙胺、天冬氨酸苯丙胺、硫酸右苯丙胺和硫酸苯丙胺。在一些实施方案中，所述的药物为硫酸右苯丙胺。

在优选的实施方案中，所述的防滥用制剂包含药物、泊洛沙姆、水溶性阴离子型多糖和PEG酯。该药物为或其药学上可接受的盐。

或者，为苯丙胺的S对映体或其药学上可接受的盐，例如右苯丙胺。制剂中药物的单位剂量为约10毫克至约50毫克。所述的防滥用制剂为胶囊形式。该胶囊为例如明胶胶囊。泊洛沙姆为泊洛沙姆124。所述的水溶性阴离子型多糖为吉兰糖胶。PEG酯为聚氧乙烯硬脂酸酯。泊洛沙姆:水溶性阴离子型多糖:PEG酯之比为约40:30:30。所述的防滥用制剂包含33-43重量％的泊洛沙姆；24-32重量％的水溶性阴离子型多糖；以及24-32重量％的PEG酯。泊洛沙姆124:吉兰糖胶:聚氧乙烯硬脂酸酯之比为约40:30:30。所述的泊洛沙姆为Kollisolv P124，所述的水溶性阴离子型多糖为Kelcogel CGHA，且PEG酯为Gelucire48/16。

另一种优选的制剂包含作为药物的或S对映体(右苯丙胺)或其药学上可接受的盐、泊洛沙姆124，吉兰糖胶和聚氧乙烯硬脂酸酯，其中泊洛沙姆124:吉兰糖胶:聚氧乙烯硬脂酸酯之比为约40:30:30。在一些实施方案中，泊洛沙姆124为KollisolvP124，吉兰糖胶为Kelcogel CGHA，且聚氧乙烯硬脂酸酯为Gelucire 48/16。

其它实施方案

尽管经结合本发明的详细说明描述了本发明，但是前文描述旨在举例说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优点和改进在随后权利要求的范围内。

实施例

提供以下实施例以进一步帮助理解本申请中公开的实施方案，并且预先假定理解实施例所属领域的技术人员熟知的常规方法。下文描述的特定材料和条件旨在示例本说明书中所公开的实施方案的特定方面，并且不应被解释为限制其合理范围。

实施例1：原型1-10

此处的实施例描述了硫酸右苯丙胺的10种速释防滥用制剂。

材料&设备

赋形剂和药物物质

这些研究中使用的赋形剂和制造商名称详述在如下表1中。

表1.处方设计前工作中使用的赋形剂和药物物质的批次细节

材料	制造商
		Kollisolv P124	BASF
Kolliphor EL	BASF
		Kolliphor RH40	BASF
吐温20	Croda
		Gelucire 48/16	Gattefosse
Gelucire 44/14	Gattefosse
		超级精制的玉米油	Croda
Aerosil 200	Evonik
		Luxura	Arthur Branwell and Co.
Xantural 75	Kelco
		Kelcogel CGHA	Kelco
Methocel A4C P	Colorcon
		CMC 7H3SF	ASHLAND
PEG6000	Renex
		硫酸右苯丙胺	Cambrex

胶囊壳

用于胶囊壳相容性的胶囊壳如下表2中详述。

表2.胶囊壳相容性工作中使用的胶囊的批次细节

材料	制造商
		Conisnap 0号白色明胶胶囊	Capsugel
VCaps+0号白色HPMC壳	Capsugel

结合材料

用于这些研究中的原材料和制造商名称如表3中详述。

表3.封接溶液成分的批次细节

材料	制造商
		灌洗用无菌水	Fresenius Kabi Ltd.
Gelatin 220Bloom	Gelita
		EtOH 99％	VWR
Pharmacoat 603	Shin-Etsu

方法

本体混合物的制备

以30g的规模制备了原型制剂，其含有5.455％w/w API(目标剂量为30毫克/胶囊)。赋形剂比例如表4中所概述。在烘箱中在50℃加热Kolliphor RH40，然后调剂。在室温混合并填充原型1、2、6、7、9和10。将原型3、4和5加热到45-55℃之间以融化PEG和Gelucire，然后混合并且填充。在75-85℃混合并填充原型8。通过涡旋混合将赋形剂共混在一起，然后调剂API。API调剂后，将所有原型再次短暂涡旋以润湿API。然后使用Silverson混合器将原型本体混合物高剪切混合1分钟。

表4. 10种原型制剂中的赋形剂比例

通过添加吐温20或玉米油分别调整原型9和10以改善操作性和填充。这产生了次有效的胶囊。

胶囊填充和封接

在填充之前，将本体混合物在真空室中脱气。在风扇烘箱中加热后，将热软化原型脱气。用注射器将本体混合物装入明胶和HPMC胶囊，目标重量为550mg(±7.5％)。在填充过程中，使用水浴将热软化材料保持温热。使用适当的封接溶液(明胶或HPMC)封接填充胶囊，并且将其放置在托盘上干燥过夜。

胶囊壳相容性研究

在封接带干燥之后，将胶囊散布在见证纸上，并在-22.5“Hg下经受真空挑战20分钟。将发现泄漏的任何胶囊从该批次中移出，并对其余胶囊进行脆化或裂缝迹象检查。在将胶囊提供给Analytical Development之后，将每批的剩余胶囊放入琥珀色玻璃瓶中，用石蜡膜密封，并在40℃/75％RH的稳定柜中孵育两周。此后，将胶囊平衡至室温，然后检查脆化迹象。

溶出

使用USP仪器III对原型1-10进行了初步溶出试验(表5)。一式三份测试了原型1和4。一式两份或一次性分析了其余产品。将2mL样品注入系统，没有进一步样品制备。用于溶出分析的HPLC条件包括Agilent Eclipse XDB-C18 4.6mm x 250mm(5μm)柱，流速为1.5mL/min，柱温为40℃，注射体积为100μL，UV检测在210nm，室温自动采样，流动相为在575:25:400水:乙酸:甲醇pH3.3中的1.1g 1-庚磺酸钠。

表5.使用USP仪器III的溶出方法

介质：	0.01M盐酸
		介质体积：	250mL
时间点：	5，10，15，20，30和45分钟
		样品体积：	2mL，注射，没有进一步样品制备
浸泡速率：	30dpm
		筛目大小：	840μm
过滤：	35μm探头滤器

黏度

在使用Rheocalc v3.3 Build 49.0(Brookfield Labs，1999)和主轴CP-52所操作的Brookfield DV-III超可编程流变仪(Ultra Programmable Rheometer)上进行了黏度评价。在25℃与约5000cP黏度标准品(RRM5907，批次110514，Brookfield，有效期至16年5月10日)校准了该仪器。在每次测量之前，建立适合的每分钟转数(rpm)的斜轨。由于存在与非常高黏度相关的分析问题，除了在80℃进行分析的1003/057/08以外，在50℃下分析样品。

结果和讨论

本体混合物的制备

下表6至表15中详述了理论用量、实际调剂的量、实际赋形剂比例和随后的胶囊剂量。制备后，将本体混合物各自进行高剪切混合1分钟。表16中记录并且详述了高剪切之前和之后的温度。在本体混合物制备阶段，发现原型9和10过粘而无法有效地进行高剪切混合，因此分别添加了额外的吐温20和玉米油的等分试样，直至获得可加工的混合料。注意此时尚未调整API的用量(分别为每粒胶囊22.3和22.9mg)。此时还发现原型4也具有很高的黏度，但它仍然可以被混合而没有问题，并可以用注射器填充，因此未调整该混合物。

表6.原型1理论组分和实际组分

表7.原型2理论组分和实际组分

表8.原型3理论组分和实际组分

表9.原型4理论组分和实际组分

表10.原型5理论组分和实际组分

表11.原型6理论组分和实际组分

表12.原型7理论组分和实际组分

表13.原型8理论组分和实际组分

表14.原型9理论组分和实际组分*

注意：因加工问题加入了另外的载体。注意API效能为4.1％且随后的标称降低的剂量为21.7mg^*

表15.原型10理论组分和实际组分*

注意：因加工问题加入了另外的载体。注意API效能为4.2％且随后的标称降低剂量为22.9mg^*

表16.高剪切温度

原型#	批号	高剪切前温度(℃)	高剪切后温度(℃)
				1	1003/057/01	21.5	31.1
2	1003/057/02	21.5	26.4
				3	1003/057/03	49.7	43.1
4	1003/057/04	54.6	52.9
				5	1003/057/05	45.3	42.0
6	1003/057/06	21.4	32.3
				7	1003/057/07	21.5	31.7
8	1003/057/08	81.6	79.6
				9	1003/057/09	28.8	30.0
10	1003/057/10	22.0	30.2

胶囊填充和封接

ADF的高黏度性质(以及表面活性剂的存在)可在脱气期间带来挑战，特别是在不能平行进行搅拌、加热和脱气的台式规模设备上。按比例放大规模时，此问题在带夹套的混合容器中较不显著，可以在施加的真空和调节的温度下搅拌。制剂1、4和7由于高黏度而特别具有挑战性。推荐使用大混合容器(相对于本体混合物的规模)向前推进，以便在脱气过程中留有足够的顶部空间以使气泡自由膨胀和破裂。

使用注射器将制剂手动填充到0号明胶和HPMC胶囊中，以达到550mg(±7.5％)的目标重量。用该技术填充所有制剂具有挑战性，但是可能的。原型1和7被证明更具挑战性，并且预期这些原型在未经改变的情况下可能无法在半自动Hibar胶囊填充机上良好地填充。然而，原型4为热软化的，并且尽管手工填充这具有挑战性，但这在加热的料斗中可能更容易处理。

填充后，使用台式规模半自动Qualiseal结合机用或明胶封接溶液封接胶囊，并在实验室环境条件下静置固化过夜。

溶出

将原型1-10经受溶出装置，然后在45分钟标记处通过HPLC进行分析。表18概括了在45分钟时的初始溶出结果。

尽管原型1样品在45分钟内目视溶解，但是在HPLC分析这些样品时仍遇到挑战(几次注射后柱堵塞)。研究了将HPLC样品瓶离心后再以更高的针头高度重新注射的简单样品处理，但是再次HPLC柱很快被堵塞，且无法获得完整的数据集。如果往前被推进该原型，则需要开发另外的HPLC方法。

对于原型2，45分钟后实现了99.5％释放。

对于原型3尽管在圆筒中留有残留物，但是在45分钟时仍测得100.4％释放。

对于原型4观察到大量的起泡，其为从溶出设备中过度堆积的，因此没有报道定量数据。再次，如果选择该原型进行下去，则对于这些胶囊将需要进一步方法开发，并且需要添加消泡剂。

对于原型5，在溶解测试结束时有大量残余物残留，并且在45分钟后测量到低释放(31.3％和25.9％)。

原型6在45分钟时具有低释放(59.0％和65.5％)，但在测试结束时仍残留一些残留物。预期降低制剂中Xantural 75的浓度可降低残留物的持久性并且释放向前进展。

原型7看起来没有完全溶解，残留有凝胶状残余物，但是在45分钟时测定94.6％的释放。

在45分钟后测量原型8的不良溶出(20.3，28.9)，并且在测试结束时遗留胶囊形栓状物。

最终，由于在混合期间添加了另外的载体赋形剂，原型9和10是次有效的。当对其调整时，对于原型9和10分别测定了107.0％和101.4％的释放。

表18.明胶壳中原型制剂的起始溶出结果

黏度

尝试对所有10个原型制剂进行初步黏度测量。由于样品的非常粘稠的性质，在50℃而不是在25℃进行制剂的黏度测试。由于存在PEG6000，在80℃检查原型8。

一般地说，发现该原型显示出剪切稀化特性(施加剪切力增加时黏度降低)，这代表ADF。与被分析的其余样品相比，原型1显示出非常高的黏度，且仅可以在极小范围内低速检查(表19)。在类似速度斜坡内，原型2和3以彼此相似的数量级显示黏度(表20和21)。原型8和9在速度斜坡的高端具有与原型2和3相似的黏度(表23和24)，但在低rpm时具有比原型2和3更大的黏度，这表明静置时黏度更高，在施加剪切时稀化程度更大。在速度斜坡期间，原型6的黏度保持高于原型2、3、6和9(表22)。

原型4和7证明具有分析挑战性并且用小体积的可利用样品无法建立适合的方法。原型4是粒状的，具有低凝聚性，意指其在分析尝试时很容易失去其流体特性。原型7非常过度粘稠，并且预期这将需要在下一轮开发中通过改变赋形剂比例来解决。胶囊填充后残留的原型5量不足，无法对该原型进行黏度评价。最后，原型10证明具有分析挑战性。为获得关于原型10的有用流变数据，需要更深度的方法开发和更大的样品尺寸。

表19.原型1速度斜坡流变学结果

步骤	黏度(cP)	速度(rpm)	转矩(％)
				1	7352202.0	0.01	74.1
2	3671140.0	0.02	74.0
				3	2437504.6	0.03	73.7
4	1818206.5	0.04	73.3
				5	2381280.0	0.03	72.0
6	3507427.0	0.02	70.7
				7	6925556.0	0.01	69.8

表20.原型2速度斜坡流变学结果

步骤	黏度(cP)	速度(rpm)	转矩(％)
				1	4709.64	7.50	35.6
2	3175.04	15.00	48.0
				3	2742.88	22.50	62.2
4	2387.89	30.00	72.2
				5	2632.64	22.50	59.7
6	2877.38	15.00	43.5
				7	3651.30	7.50	27.6

表21.原型3速度斜坡流变学结果

步骤	黏度(cP)	速度(rpm)	转矩(％)
				1	6330.24	5.00	31.9
2	4613.73	10.00	46.5
				3	4028.33	15.00	60.9
4	3715.79	20.00	74.9
				5	3995.26	15.00	60.4
6	4613.73	10.00	46.5
				7	6032.58	5.00	30.4

表22.原型6速度斜坡流变学结果

步骤	黏度(cP)	速度(rpm)	转矩(％)
				1	51594.40	0.50	26.0
2	37405.94	1.00	37.7
				3	32808.75	1.50	49.6
4	29617.17	2.00	59.7
				5	27543.47	2.50	69.4
6	26359.45	3.00	79.7
				7	26511.58	2.50	66.8
8	27285.50	2.00	55.0
				9	28575.36	1.50	43.2
10	31452.74	1.00	31.7
				11	38497.36	0.50	19.4

表23.原型8速度斜坡流变学结果

步骤	黏度(cP)	速度(rpm)	转矩(％)
				1	10021.22	1.00	10.1
2	5671.65	7.33	41.9
				3	4833.98	13.67	66.6
4	4365.68	20.00	88.0
				5	4536.39	13.67	62.5
6	5048.98	7.33	37.3
				7	7441.50	1.00	7.5

表24.原型9速度斜坡流变学结果

步骤	黏度(cP)	速度(rpm)	转矩(％)
				1	16272.08	1.00	16.4
2	6335.91	7.00	44.7
				3	4327.52	13.00	56.7
4	3806.91	19.00	72.9
				5	3278.23	25.00	82.6
6	3655.47	19.00	70.0
				7	3900.11	13.00	51.1
8	5442.93	7.00	38.4
				9	22126.06	1.00	22.3

表25.原型10速度斜坡流变学结果

步骤	黏度(cP)	速度(rpm)	转矩(％)
				1	5873.82	5.00	29.6
2	756.16	23.75	18.1
				3	431.90	42.50	18.5
4	239.75	61.25	14.8
				5	182.32	80.00	14.7
6	226.79	61.25	14.0
				7	410.89	42.50	17.6
8	994.29	23.75	23.8
				9	4722.87	5.00	23.8

概述

在对以上结果进行整理和检查之后，选择原型制剂2、3、6、7和10进展至下一轮开发。在审查早期溶出结果以及在混合、脱气和填充过程中易于处理时，达成了这一决定。

另外，尝试在减少数量的先导原型内将胶凝剂的范围保持尽可能宽。由于这个原因，原型6被包括在内，因为它允许在下一轮的优化阶段包含黏度调节剂Xantural 75(原型2、3、7或10中不存在)。选择原型9(在此阶段它具有更佳的溶出特性)将使用已经在原型3中存在并且选择用于继续进行的Kelcogel。预期存在降低原型6中黏度调节剂的浓度的范围以便获得期望的释放特性，同时仍维持高黏度和防滥用的特征。

推荐调整原型7中赋形剂的比例以降低制剂中黏度调节剂(CMC7H3SF)的百分比。尽管该原型的释放不如其它原型中的某些有利，但是极高黏度提示存在降低CMC 7H3SF浓度的范围，也可以预期这将产生更有利的溶出特性。

实施例2：原型2、3、6、7和10

本实施例证实5种先导原型2、3、6、7和10的优化和测试。

以更大规模(100g，50g和30g)制备了原型2、3、6、7和10以允许更好地理解制剂如何处理和填充。这些原型制剂已在3毫升40％EtOH中经受过溶出测试和萃取(以模拟小体积注射的制剂)以及溶剂萃取性的初始评价(与滥用防止行为有关)。然后，通过调整赋形剂的比例和/或替换赋形剂将这些评价结果用于优化配方，从而达到所期望的溶出和防滥用特性。

根据这些测试的结果，随后对来自每个原型的一轮先导制剂进行短期的滥用防止性测试。基于这些测试的结果，以及对制剂及其操作性/加工性的观察，原型2(第3轮)、原型3(第1轮)和原型7(第1轮)证实具有优异的溶出度和ADF特征。

在该阶段排除了原型6和10用于进一步开发。在任何轮次的开发中原型6均不能在45分钟内实现完全溶出，并且先导制剂(第3轮)在环境水中显著可注射/可萃取。该制剂中溶出度的改善可能会导致其余ADF特性的损失，除非进行深入重新配制。尽管有希望的溶出，但原型10证明处理具有挑战性。观察到静置时分离，且最有利的(第3轮)是在热水和环境水中深度可注射/可萃取。尝试通过减少黏度调节剂的含量改善操作性能的尝试可能导致萃取潜力的增加。

材料&设备

原料

这些研究中使用的材料的原料(RRM)编号、制造商批号、制造商和失效日期详述在表28中。

表26.本研究期间使用的赋形剂和药物物质的批次细节

方法

本体混合物的制备

在优化阶段制备了三轮原型2、3、6、7和10。关于每轮优化的赋形剂比例，见表27。将赋形剂分配到经标记的琥珀色玻璃瓶中，并且高剪切混合至目视均匀。记录每种制剂在高剪切混合之前和之后的温度以及混合时间。Gelucire 48/16在室温下以固体调剂(粒化)并在混合之前允许在60℃烘箱中熔化。一旦均匀，则在填充到胶囊中之前在真空室中给该混合物脱气。

表27.第1、2和3轮中使用的5种原型的赋形剂比例

胶囊填充和封接

将本体混合物以550毫克(±7.5％)的目标填充重量和30毫克硫酸右苯丙胺的目标剂量填充到胶囊壳中。以100克的规模制备第1轮制剂，并使用Hibar半自动胶囊填充机填充。将第1轮制剂的一半填充到明胶胶囊中，而另一半填充到HPMC胶囊中。

将来自第二轮和第三轮的制剂仅填充到明胶胶囊壳中。以30克的规模制备第2轮制剂和以50克的规模制备第3轮的制剂。使用无针头的注射器主体将第2和3轮的制剂手动填充到胶囊中。最初，没有进行原型2的第三轮，但后来在审查了可利用数据后进行了该轮。

在该研究中，使用了多种明胶封接溶液和HPMC封接溶液，按照SOP-MAN-0513制备它们。使用台式Qualiseal结合机使用这些溶液将接条施用于填充胶囊的帽/主体接合处，并且保持固化过夜。在封接带干燥之后，将胶囊散布到见证纸上，并在＜-7.4“Hg下进行真空测试20分钟。将发现泄漏的任何胶囊从批次中移出。在所有泄漏情况下，这都是由于手工填充过程中胶囊主体外部的制剂污染而导致的封接瑕疵所致，不是制剂本身的作用。

溶出

使用USP仪器III溶出浴对每一轮的所有原型制剂进行溶出(n＝6)。表28概述了所用的溶出条件，表29概述了所用的分析试剂。通过将1.1克1-庚磺酸钠溶解在575毫升UHQ水中制备流动相。加入25毫升稀冰醋酸(通过在100毫升UHQ水中稀释14毫升乙酸制得)和400毫升甲醇，并使用冰醋酸将pH调节至pH 3.3±0.1。在150毫升溶出介质中加入8毫克硫酸右苯丙胺并超声处理10分钟，然后补足至250毫升，制备API工作标准品。

表28.溶出条件

参数	设备/设置
		溶出仪器	USP滤器仪器III(EI/415)
滤器类型	40/35μm探头滤器
		介质类型	所述0.01M HCl
介质体积	250mL
		样品时间	5，10，15，20，30和45分钟
样品体积	2mL(未替换滤器)
		容器温度	37℃±0.5℃
浸泡速率	30次浸泡/分钟
		筛目大小	840μm

表29.用于溶出的试剂

试剂	等级
		UHQ水	UHQ
冰醋酸	ARG级
		甲醇	HPLC级
盐酸	ARG
		钠-1-庚磺酸盐
1-庚磺酸钠盐	HPLC级
		硫酸右苯丙胺	USP

萃取

对每批次中一个胶囊进行简短的萃取评价。将胶囊用研钵和研杵压碎，然后在室温下与2毫升40％EtOH一起研磨5分钟。将所得到的材料转移到闪烁瓶中，再用1毫升溶剂(总计3毫升)将研钵和研杵上的材料冲洗到瓶中。在室温下将其在环境摇动台上摇动120分钟，然后通过0.45μm注射式滤器。采集产生的所有滤液并通过分析研发以便经HPLC进行API定量。

对于样品制备，在通过0.45微米注射式滤器过滤之前，手动添加15毫升稀释剂并彻底摇匀，然后将3毫升所得滤液定容到具有稀释剂的25毫升容量瓶中。

对于HPLC分析，通过在900毫升水中溶解5毫升的三氟乙酸来制备流动相A，然后用氢氧化铵调节pH至2.2(±0.1)。然后添加乙腈(100毫升)并且混合。将所述溶液在使用前平衡至室温。HPLC条件在表30中详细描述，所用HPLC梯度方法在表31中详细描述。最终，所用试剂在表32中详细描述。

表30.用于萃取试验的HPLC条件

参数	设备/设置
		柱	Phenomenex Prodigy C18 150mm x 3.0mm(5μm)
流速	0.7mL/min
		注射体积	20μL
柱温	40℃
		UV检测	257nm
流动相A	TFA：水：乙腈90/0.5/10v/v/v(pH2.2)
		流动相B	100％乙腈
典型保留时间	约6-7分钟
		运行时间	30分钟

表31.用于萃取样品分析的HPLC梯度

时间(min)	％A	％B
			0	100	0
15	65	35
			20	0	100
22	0	100
			23	100	0
30	100	0

表32.用于萃取样品分析的试剂

试剂	等级
		UHQ水	UHQ
三氟乙酸	LC/MS
		氢氧化铵	ARG 35％
乙腈	HPLC级
		硫酸右苯丙胺	USP

短ADF筛

ADF筛包括评价(1)将原型物理操作为适于吸入的形式的能力，(2)化学萃取的API的量，(3)可注射的体积和(4)提高可注射性的稀释体积。表33中描述了测试的接受标准。

表33.短ADF筛的接受标准

测试	描述	通过标准
			物理	通过筛的百分比	≤30％
化学萃取	萃取的量	≤30％
			可注射性	可注射/萃取的量	≤30％
可注射性	可注射性的稀释体积	>10mL

可注射性。对于可注射性测试，如果使用脱脂棉滤器不能将样品抽入注射器中，则使用香烟滤器进行第二次制备。如果香烟滤器不成功，则不使用滤器，并尝试将样品在没有过滤器或针头的情况下抽入注射器筒中，然后连接针头并尝试将内容物排入容量瓶中进行分析。按照上文详述的萃取方法进行HPLC分析。

物理操作。制备样品用于吸入。将胶囊在家用冰箱中冷冻，然后在家用咖啡研磨机中研磨，然后尝试将研磨的材料通过重力过筛(106μm)且称重通过的材料。

使用明胶和HPMC壳进行胶囊壳相容性评价

将来自第一轮批次的每批次的二十个胶囊包装到琥珀色玻璃瓶中并用石蜡膜密封。然后将这些瓶置于稳定柜中(40℃/75％RH)放置两周。在所需的储存期后，将胶囊取出并目视检查是否存在严重不相容的迹象。

结果

本体混合物的制备、胶囊填充和胶囊封接

在表34至表38中概述了第一轮原型的调剂的量的细节。综述溶出度和初始萃取数据之后，针对第二和第三轮制备进行调整(参见表39至表43中的第2轮；表44至表48中的第3轮)。原始计划比例已在每张表的第一行中进行了详细说明，实际赋形剂比例包括在最后一列中解释了任何调整，其必须在手动处理制备过程中进行。表49中记录了高剪切前后的混合物温度(如果有的话)。

封接和固化后，对所有胶囊进行真空测试以除去任何泄漏的胶囊。检查了所有泄漏的胶囊，发现泄漏是由于使用制剂的胶囊壳外部的污染所致的封接带粘附性差的结果。由于在此规模下需要手动操作，因此在技术规模的制造中这是常见的。所有的第1轮原型都经过了物理检查，并且在t＝0时没有胶囊脆化的迹象。

表34.原型2第1轮的调剂的量

表35.原型3第1轮的调剂的量

表36.原型6第1轮的调剂的量

表37.原型7第1轮的调剂的量

表38.原型10第1轮的调剂的量

表39.原型2第2轮的调剂的量

注意加工性所限的另外的Kollisolv。

表40.原型3第2轮的调剂的量

表41.原型6第2轮的调剂的量

表42.原型7第2轮的调剂的量

表43.原型10第2轮的调剂的量

注意加工性所需另外的Kolliphor RH40和玉米油。

表44.原型2第3轮的调剂的量

注意在另外的原型之后进行

表45.原型3第3轮的调剂的量

表46.原型6第3轮的调剂的量

表47.原型7第3轮的调剂的量

表48.原型10第3轮的调剂的量

注意因加工性添加的另外的玉米油。该批次的标称剂量调整至22.15mg且分析结果由此校准。

表49.如果记录，高剪切混合之前和之后和高剪切期间的温度

使用明胶和HPMC壳进行胶囊壳相容性评价

在40℃/75％RH的玻璃瓶中保存两周后，取出第1轮的明胶和HPMC胶囊并检查是否存在明显的不相容性。在原型6中观察到一个小泄漏(明胶)，但是经检查发现，这是由于明胶封接带中的气泡引起的，而不是任何不相容性。所有其他胶囊都是可行的，并且在明胶或HPMC中均无不相容的迹象。在该阶段包括这一评价，因为在早期的胶囊壳相容性研究中发现了脆性胶囊。在该研究时，预计这是由于开发实验室在封接带干燥过程中总湿度偏差所致。最新研究证实，这些制剂与明胶或HPMC壳之间没有不相容的迹象。

优化测试结果和讨论

溶出

使用USP仪器III溶出浴获得的溶出曲线如图1-5所示。对比制剂(Barr 10mg IR片剂)的等效物溶出曲线已包括在内，以供参考。为了获得适合的剂量，将三片片剂置于明胶壳中(未封接)以代表一种30mg剂型。

对于原型2，在加入Gelucire 48/16之后，所有轮次在45分钟内实现了完全释放，而第三轮次的释放曲线更加逐步，Gelucire 48/16是一种热软化赋形剂，其产生了在溶出浴中更缓慢侵蚀的填充物，如图1所示。

对于原型3，在Kelcogel含量略微降低之后，第一轮至第二轮的溶出曲线之间没有显著性差异(92.9％释放，参见91.5％，图2)。Gelucire 48/16载体赋形剂部分取代Miglyol812导致释放略有降低(83.9％)。

对于原型6，第三轮次的溶出是最有利的，在45分钟后释放为86.2％，相比之下，在前几轮中为56.8％和56.2％，参见图3。通过降低Migylol 812N(中链甘油三酸酯)的Xantural(黄原胶)含量可以实现更有利的溶出，但在这些条件下在45分钟时的溶出度仍显著少于对比制剂，且此原型还需要进一步优化配方。

对于原型7，第1、2和3轮在45分钟内分别仅获得79.5％、82.6％和74.4％的释放，参见图4。

最终，对原型10的调整使溶出度从第1轮的90.4％改善至第2轮的105.5％和第3轮的102.5％(图5)。在第二轮中，这通过降低来自(长链甘油三酯)和Methocel的玉米油含量并且用Kolliphor EL替代更大比例的Kolliphor RH40来实现(详见表27)。在第三轮中，尝试添加Aerosil 200为了防止制剂中的沉淀，但这导致处理上的问题，并且在加工过程中添加了额外的玉米油。在维持该原型的稳定悬浮液的同时，还没有达到适合的制剂黏度，需要进一步研发。

萃取

为了评价滥用防止性潜能，在40％乙醇中进行小体积萃取。对于任何原型，在3mL40％EtOH中均未获得所述完全萃取。在操作时，原型6、7和10产生了极为粘性的凝胶，这对操作处理是挑战。原型6迅速堵塞了注射式滤器，且任何一轮都没有得到滤液。第1轮和第2轮原型10获得了少量的浑浊滤液。在第2轮中，原型7看起来产生了少量滤液，但未回收大量API。在第3轮中，只有原型3产生了滤液。

表50概述了萃取数据，这些数据也显示在图6的棒形图中。总的说来，在所有轮次中在该测试中原型6、7和10均表现出优异的最佳性能。

表50.在明胶壳中原型2、3、6、7和10的初始萃取(n＝1)。

然后对具有更大重复次数(n＝3)的原型3批次1和原型7批次1重复萃取试验，以便在选择进行完全ADF筛选之前评价原始评价的可靠性。将重复试验的萃取结果概括于表51中。重复分析与原始n＝1数据一致。

表51.明胶壳中原型3和7第1轮的重复萃取测试(n＝3)

短ADF筛

对来自每个原型的先导制剂进行了简短的一组滥用防止性测试，以得到潜在的ADF性能指示。在该阶段测试的先导制剂为原型2第2轮、原型3第2轮、原型6第3轮、原型7第3轮和原型10第3轮。所有原型均通过了物理操作测试(表明易于制备吸入)，其中少于30％的质量通过筛，这表明由于存在液体或半固体性质，因此对这些吸入制剂具有固有抵抗力。

表53中提供在10毫升水中的可萃取性/可注射性的概述。在这些结果之后，决定对原型2第3轮、原型3第1轮和原型7第1轮进行简短的ADF测试，以确定这些轮次是否具有更有利的ADF特性。

对于可萃取性/可注射性，没有从原型2第2轮在环境水中回收(n＝2)，但是从热水制备物中回收了13.2mg(44％)和5.7mg(19％)(表52)。移至第三轮原型，在热水中该水平分别改善至0.33mg(1.1％)、0.25mg(0.8％)且脱脂棉、香烟滤器和无过滤器的无回收率(表53)。所述第三轮制剂在40％EtOH萃取试验中也显示出优异的抗性，参见第1和第2轮次(见3.3.2节)。

对于原型3第2轮，从一个环境水样品中没有回收，而从另一个样品中回收1.2mg。对于热水样品，回收了3.7mg和5.8mg(表52)。移至原型3的第一轮，在可注射性/萃取试验中没有从任何重复中回收到可测量的API(表53)。图7显示了样品在摇动期后的图像。这表示原型3第1轮中的AD良好行为。第一轮制剂在40％EtOH萃取试验中也显示出优异的抗性，参见第1和第2轮次(见3.3.2节)。

原型7的结果不一致，其中一种热水样品没有产生可测量的萃取，而另一种热水样品却产生13.8mg的收率。这一结果归因于制剂分离导致的不均匀性后果。在对此和溶出度数据的检查之后，决定对原型7的第1轮原型进行简短的ADF测试。对于该原型，没有从环境水制剂(n＝3)和热水制剂中回收API，对脱脂棉滤器、香烟滤器和无过滤器分别回收了0.5％、0.5％和0％的API。这显示了原型7第1轮的良好AD性能。

原型10第3轮在热和冷水中均显示出一些萃取，因此在这些测试中AD潜能最低。

尽管在原型6的热水制剂中没有可测量的萃取，但是在环境水中制剂中回收了15.1mg API和9.2mg API，这使得其作为AD制剂不太有利。

表52.初始短ADF过筛的结果。使用26计量针和脱脂棉滤器进行的可注射性/萃取

表53.进一步可注射性/萃取研究结果以及将样品抽入注射器筒的条件

结果和讨论概述

表54.来自本体混合物的制备、胶囊填充和随后测试的观察结果和注解

实施例3：原型2和非防滥用片剂的比较

本实施例与参比产品Barr的10毫克硫酸右苯丙胺片剂的防滥用制剂原型2进行比较，并评价了与操作或滥用的相对敏感性。评价了压碎、萃取和可注射性的屏障。试验基于附录A和B中所述的方法和方案。

针对通过压碎、切割或研磨的滥用的物理屏障

原型2每粒胶囊包含以下成分：10mg硫酸右苯丙胺；70mg泊洛沙姆124；52.5mgGelucire 48/16；以及52.5mg Kelcogel GCHA，总填充重量为185mg。使用3号胶囊。

在研磨原型2胶囊的内容物之后，几乎没有观察到材料通过顶筛(1mm)。结果在添加通量增强剂之后没有变化，例如滑石粉和氯化钠。照此，这表明原型2能够防止通过吸入滥用，而吸入是已知的滥用苯丙胺的途径。相比之下，将研磨的对比制剂片剂采集在所有的过滤层上。这表明对比制剂片剂有可能因吸入而被滥用。

通过与95％乙醇一起研磨和蒸发乙醇，对原型2胶囊和对比制剂片剂进行进一步物理测试。胶囊和片剂在该测试中均等同地表现良好，因为两者的所得混合物都不是-粉末状，因此无法对其中任何一个进行吸入评价。

牵涉化学萃取联用的屏障

各种溶剂用于评价原型2和对比制剂片剂的化学萃取。1期测试使用水，8％乙酸，0.2％碳酸氢钠，95％乙醇和碳酸软饮料进行。在环境温度下，使用10毫升溶剂，在5分钟后对于原型2和对比制剂片剂，检测到样品中的API含量均超过90％。唯一的例外是将其萃取到水中，对此，对于两种制剂样品都不能被过滤。

还评价了10mL热水的效果。对于原型2，由于无法过滤，样品未进行分析。然而，对于对比制剂片剂，在5分钟后即可完全萃取。这表明如果将热水用作萃取方式，原型2将不会受到滥用。

进一步的化学萃取评价使用环境10mL 40％乙醇进行。对于原型2，在实验过程中(180分钟)，样品2中的API含量为66-81％。然而，对于对比制剂片剂，5分钟后，得到完全萃取。这些结果表明，对于原型2萃取的API的量少于对对比制剂片剂萃取的API的量，并且具有延长的萃取时间。

1期研究

可注射性屏障

使用滥用者通常使用的26计量针进行1期的可注射性评价。对于原型2，水温如对样品的可注射性没有影响，并且对于环境和热水，所分析的API的量少于10％。对于对比制剂片剂，水温导致所分析的API差异为20％，因为使用环境水后与热水相比(46％)可获得更大的量(66％)。这表明原型2为与对比制剂片剂相比更不容易通过注射滥用。

2期研究

在用水制备后不同计量针的可注射性

在2期研究中，评价了不同针头规格的效果以及不同过滤材料(0.2μm滤器，脱脂棉和香烟滤器)的效果。使用环境水和18计量针，原型2样品的API分析结果比对比制剂片剂低得多(单独的针头对原型2的样品为17％API，而单独的针头对对比制剂片剂分别为52％API)。通常，通过引入滤器降低它们，除外通过，除了通过对比制剂片剂样品的香烟滤器过滤。

对于在热水中制备的样品，当单独使用18计量针时，对比制剂片剂和原型2的样品中存在的API的量相似(对比制剂为52％，原型2为46％)。通过脱脂棉和香烟滤器过滤原型2样品减少了样品中存在的API的量。当使用0.2μm过滤器和脱脂棉过滤时，对比制剂片剂样品的过滤降低了存在的API，但是香烟滤器再次没有作用。

当通过20计量针头吸取时，在环境和热水中API的收率对于原型2和对比制剂片剂样品而言相差无几。原型2样品仅通过脱脂棉进行过滤，这减少了所述API的收率。对比制剂样品通过0.2μm过滤器和脱脂棉的过滤导致API的收率降低。然而，如前所述，通过香烟滤器过滤对比制剂片剂样品后未观察到API的收率降低。

与原型2样品相比，对比制剂片剂样品中用环境水制备和用23计量针吸取样品中API的收率更高。样品的过滤仅使用对比制剂进行。在使用的所有过滤器(0.2μm过滤器，脱脂棉和香烟滤器)中，观察到API的收率均下降，当使用脱脂棉时，收率下降幅度最大。用热水制备的样品与那些用环境水制备的样品相比表现出总体类似的趋势。然而，对于对比制剂片剂样品的过滤步骤，当使用0.2μm滤器时观察到收率的最大降低。

应当注意，在滥用情况下不太可能使用较宽口径的针头，例如18、20和23计量针头，因为将针头为较宽口径的针头，且偏好26计量针头，因为它们的注入它们进入静脉的较窄，并且在针头交换程序中更容易获得。此外，与“清空”注射溶液相反，使用过滤器只会减少苯丙胺的使用量。在所有情况下，原型2中API的收率远少于对比制剂，这表明通过注射滥用可能更具有挑战性，且可能导致与对比制剂片剂相比药物的收率低。

热的施加–熔化温度

将加热施用于压碎的原型2胶囊或对比制剂片剂，且如果内容物熔化，则评价将混合物注射通过不同计量针的能力。将对比制剂片剂加热至200℃，未观察到改变成粉末。

在施加加热后，原型2的内容物熔化，且用不同计量针测试。注意到当从加热中取出药物产品并且吸入注射器时，它固化。测试18号和26计量针，并且在两种情况下，抽取熔化的原型2制剂，但在其固化时未达到注射器.

尽管能够熔化原型2制剂，但是因为当用针头吸取时它固化，因此不可能倾向于滥用，且由此不适合于注射。

用水制备和多重过滤后的可注射性

研磨原型2胶囊或对比制剂片剂并测试通过香烟滤器的可注射性和重复过滤后，没有样品被认为适合于原型2样品的分析。分析对比制剂片剂样品，且测定了38％的收率。

如先前所观察到的，这表明由于每个通过的体积损失，当通过滤器时，原型2为不适合通过注射的滥用。相反，在使用对比制剂片剂进行相同操作后，可以得到一些API。

用环境和热水制备后不同计量针的可注射性

在用5mL环境和热水中制备后，比较了原型2和对比制剂片剂样品的可注射性。对于所有测试的规格计量针，对比制剂片剂样品中API的收率大于原型2样品。

更常用的26计量针头表明，由于药物的收率低且难以用注射器抽注制剂，原型2将更不容易通过注射滥用。对比制剂片剂显示出更高的药物收率，并且26计量针的数据与原型2在环境水一起使用时更宽的孔径针相差无几。

用小体积0.2％碳酸氢钠溶液的萃取

使用5mL和2mL的环境和热的0.2％碳酸氢钠，评价原型2胶囊和对比制剂片剂研磨后的API的萃取。

使用环境0.2％的碳酸氢钠，对比制剂片剂样品的收率高于原型2样品。对于使用2mL环境0.2％碳酸氢钠制备的原型2样品，该样品不适用于分析。

将样品萃取到热0.2％碳酸氢钠中，导致对比物片剂样品的完全萃取。原型2样品不适用于分析。

这些结果证明难以萃取用于原型2的药物，这使其成为滥用的不适当途径。然而，无论温度如何，对比制剂片剂都易于用两种体积的碳酸氢钠萃取。

乙醇萃取试验

原型2和对比制剂片剂样品均与10mL 95％乙醇研磨。将所得混合物被加热以蒸发乙醇，并且检查所得残余物。对于两种制剂，所述样品均为非粉末状且不能进行物理测试以评价吸入的可能性。

这表明不能将原型2转变成粉末形式。这将防止由于吸入而造成滥用。

针对通过压碎、切割或研磨的滥用的物理屏障

滥用口服药物的常见类型是通过嗅吸滥用：其中滥用者吸入粉状剂量单位(吸入)。

I期研究

建立热的预处理的要求

移去整个剂量单位的壳体，并将胶囊内容物放入咖啡研磨机其研磨五分钟。将所得产物研磨至大于1mm。因此，对于所有后续分析，通过在使用前将胶囊冷冻24小时来进行热预处理。

用咖啡研磨机研磨

取出五个完整剂量单位的壳(已冷冻24小时)，并将胶囊内容物转移到小瓶中并称重。将胶囊内容物放入咖啡研磨机并且研磨1分钟(应注意的是，对比制剂片剂可能还要研磨，但是为了提供适合的比较，将其研磨与原型2胶囊相同的时间)。称量包含胶囊内容物的咖啡研磨机，然后将内容物转移至阵列顶部的1毫米筛中。对该研磨机重新称重，以确认已转移至筛分阵列中的胶囊内容物的量。使用1、0.5、0.25和0.106mm孔径筛来确定粒度分布。

通过HPLC分析保留在每个筛上的API的量，以确定在物理操作期间是否存在任何API/赋形剂分离。

表55：原型2制剂样品1的物理测试

表56：原型2制剂样品2的物理测试

筛水平	后重(g)	前重(g)	存在重量(mg)	％的回收重量
					1mm	218.39539	217.56326	832.13	100
0.5mm	209.33688	209.33735	-0.47	n/a
					0.25mm	200.84730	200.85005	-2.75	n/a
0.106mm	197.29304	197.29672	-3.68	n/a
					基底	128.07354	128.07638	-2.84	n/a

表57：对比制剂片剂样品1的物理测试

表58：对比制剂片剂样品2的物理测试

对于原型2，研磨胶囊内容物已经彼此团簇，并且保留在1毫米筛上(参见图9B)。因此，未进行HPLC测定。

对于对比制剂片剂，两种样品均显示最大量的材料保留在1mm层筛上，而其含量与降至0.106mm筛的量类似并且在基底上减少(参见图10)。其中量与降至0.106mm筛的量类似，且对比制剂片剂与原型2粒胶囊的研磨时间相同，因为如果增加研磨时间，则可以得到更细的粉末。但是，上述认为，应该使用相同的研磨时间为两者提供更相差无几的评价。

将各层的对比制剂粉末转移到50ml容量瓶中，并用方案中所述的稀释剂补足体积。通过0.45μm滤器过滤后，对容量瓶中的溶液进行HPLC测定。随着筛尺寸的减小，API的存在量的减少，直到观察到基底上轻微增加为止。

II期研究

使用所有原型制剂进行II期研究。

借助于流量的研磨(流动增强剂)

取出五个完整剂量单位的壳(已冷冻24小时)。将胶囊内容物置于研钵和研杵中，并加入0.2g流动增强剂，然后立即将研磨5分钟。根据I期，使用1、0.5、0.25和0.106mm孔径筛确定粒度分布。

表59：使用滑石粉作为流动增强剂的原型2和制剂样品1的物理测试

筛水平	后重(g)	前重(g)	存在重量(mg)	％的回收重量
					1mm	218.49497	217.49147	1003.50	99.29
0.5mm	208.12175	208.11952	2.23	0.22
					0.25mm	201.91328	201.91279	0.49	0.05
0.106mm	197.24210	197.25852	-16.42	n/a
					基底	128.63586	128.63140	4.46	0.44

表60：使用滑石粉作为流动增强剂的原型2制剂样品2的物理测试

筛水平	后重(g)	前重(g)	存在重量(mg)	％的回收重量
					1mm	218.62971	217.54824	1081.47	100
0.5mm	209.32293	209.32447	-1.54	n/a
					0.25mm	200.83707	200.83836	-1.29	n/a
0.106mm	197.28371	197.28656	-2.85	n/a
					基底	128.07159	128.07228	-0.69	n/a

对于原型2，与滑石粉研磨后，两种样品都变成粘性的白色糊状物(参见图11A)。在目视检查和称量筛之后，将胶囊内容物保留在1毫米筛上(参见图11B)。由于在这些层上未观察到胶囊内容物，所以对于0.5mm、0.25mm和筛阵列的基底层回收的重量的数据可归因于平衡可变性。因为胶囊内容物未提供1毫米筛，因此不进行HPLC分析。

表61：使用氯化钠作为流动增强剂的原型2制剂样品1的物理测试

筛水平	后重(g)	前重(g)	存在重量(mg)	％的回收重量
					1mm	218.49926	217.47733	1021.93	99.55
0.5mm	208.12390	208.12197	1.93	0.19
					0.25mm	201.91493	201.91461	0.32	0.03
0.106mm	197.23175	197.23029	1.46	0.14
					基底	128.63717	128.63624	0.93	0.09

表62：使用氯化钠作为流动增强剂的原型2制剂样品2的物理测试

筛水平	后重(g)	前重(g)	存在重量(mg)	％的回收重量
					1mm	218.59888	217.55217	1046.7100	100
0.5mm	209.32548	209.32748	-2.0000	n/a
					0.25mm	200.83530	200.83860	-3.3000	n/a
0.106mm	197.28289	197.28752	-4.6300	n/a
					基底	128.07198	128.07338	-1.4000	n/a

对于原型2，在与氯化钠研磨之后，两种样品都变成粘性的白色糊状物(参见图12A)。在目视检查和称重之后，将胶囊内容物保留在1毫米筛上(参见图12B)。由于在这些层上未观察到胶囊内容物，因此0.5mm、0.25mm和筛阵列的基底层回收的重量数据可归因于平衡可变性，因为胶囊内容物未提供1毫米筛，因此不进行HPLC测定。

牵涉化学萃取额滥用屏障

另一种常见的滥用类型是通过注射或摄入。滥用者将单位还原成颗粒，然后在加热的溶剂中萃取或熔化剂量单位的内容物，然后吞咽或注射液体。

I期研究使用Tier 1溶剂进行的，且II期研究使用Tier 2溶剂进行：

Tier 1溶剂：水、冰醋酸(8％)、0.2％碳酸氢钠、乙醇(95％)、碳酸软饮料(可乐，酸性pH)。

Tier 2溶剂：矿质(白色)松节油、乙醇(40％)、异丙醇、甲醇、丙酮、0.1N HCl、0.1NNaOH。

I期研究

用小量环境等级1溶剂的萃取

将胶囊压碎以减小剂量的粒度，然后与10mL的Tier 1溶剂一起盐研磨5分钟或直到均匀。将所得悬浮液转移至闪烁瓶中，用石蜡膜封盖并且在室温下水浴中将振摇。在5、15、60和180分钟将所述样品取出，并通过0.45μm滤器过滤到烧瓶中，并使用标准测定法稀释剂稀释至一定体积。

通过HPLC分析过滤的样品以便对存在的API定量。

图13和14显示型2和对比制剂在Tier 1溶剂中的溶剂萃取观察结果。

表63：原型2的溶剂萃取比较(平均n＝3)

表64：对比制剂片剂的溶剂萃取对比(平均值n＝3)

注意-基于推定的10mg剂量的％试验计算值

用小体积热水的萃取

该方案的这一部分仅分析了热水，这是因为另一种原型在环境条件下用乙酸，0.2％碳酸氢钠，碳酸软饮料和95％乙醇分析萃取性能。

将水预先加热至如方案中所概括的90℃的萃取温度。

将胶囊压碎以减小剂量的粒度，然后与10mL热水研磨五分钟直至均匀。将所得悬浮液转移至闪烁瓶中，用石蜡膜封盖并在90℃水浴中振摇。在5、15、60和180分钟取出样品，并在可能的情况下通过0.45μm滤器过滤到烧瓶中，并使用标准测定法稀释剂稀释至一定体积。

通过HPLC分析过滤的样品以便对存在的API定量。图15和16显示对比制剂和原型2中热溶剂中的溶剂萃取的照片观察结果。

表65：热溶剂萃取入水的比较(平均值n＝3)

II期研究

将胶囊压碎以减小剂量的粒度，然后与10mL 40％乙醇研磨5分钟直至均匀。将所得悬浮液转移至闪烁瓶中，盖用石蜡膜封盖且在环境温度在水浴中振摇。将样品在5、15、60和180分钟移出并通过0.45μm滤器过滤到烧瓶中，并使用标准测定法稀释剂稀释至一定体积。

通过HPLC分析过滤的样品以定量存在的API。图17显示了对比制剂和原型2在环境乙醇中的溶剂萃取的照片观察结果。

表66：对比制剂和原型2在40％乙醇中的溶剂萃取比较(平均值n＝3)

可注射性屏障

I期研究

将胶囊压碎以减小剂量的粒度，然后在室温下与10毫升水研磨至多三十分钟直至均匀。将溶液通过26号针头抽入注射器中。在抽取1mL或以上并且使流体足以通过针头排出的情况下，将注射器内含物分配到适当大小的容量瓶中，并准备使用标准分析方法稀释剂进行HPLC分析。

使用加热至90-95℃的水重复在室温下通过测试标准的样品(<5％收率)。图18和19分别显示了使用26计量针的对比制剂和原型2在环境水和热水中可注射性的照片观察结果。

表67：在环境水中用26计量针的可注射性和注射样品的测定

表68：在热水中用26计量针的可注射性和注射样品的测定

II期研究

II期研究使用全部原型制剂进行。

用水制备后用不同计量针的注射性

将胶囊压碎以减小剂量的粒度，然后在室温下与10毫升水碳将其粉碎5分钟或直到均匀。将溶液通过18号针头抽入注射器中并且记录抽取的液体近似量。在抽取1mL或以上并使流体足以通过针头排出的情况中，将注射器的内容物分配到适当大小的容量瓶中，并准备使用标准测定法稀释剂进行HPLC分析。

重复上述过程，试图通过0.2μm的滤器、脱脂棉和香烟滤器尖端吸出溶液。为每个使用的滤器制备新鲜的样品。

使用较窄号的计量针对样品重复上述实验，该样品可以用18号针头进行注射，并通过20和23号针头推进，只要API的回收量大于5％的回收剂量。

使用加热至90-95℃的水重复在室温下通过测试标准的样品(<5％的产率)。

图20和21分别显示对比制剂和原型2的可注射性的照片观察结果，该对比制剂和原型2在环境水中使用18计量针，并使用和不使用多种滤器。图22和23分别显示了对比制剂和原型2的可注射性的照片观察结果，在热水中使用18计量针，使用和不使用各种滤器。图24显示使用20计量针(使用和不使用滤器)对对比制剂在环境水中的可注射性的照片观察结果。图25显示用20计量针(使用和不使用滤器)对对比制剂和原型2在热水中的可注射性的照片观察结果。图26显示用23计量针(使用和不使用滤器)的对对比制剂在热水中的可注射性的照片观察结果。图27显示了用23计量针(使用和不使用滤器)的对比制剂在热水中的可注射性的照相观察结果。

表69：在环境水中使用18计量针的可注射性和注射样品的测定

*样品<1ml根据方案无需测试，然而，在仅需要制剂研发信息时分析它们，并且在本说明书中仅报告了该信息。

表70：用18计量针在热水中的可注射性和注射样品的测定

表71：用20计量针在环境水中的可注射性和注射样品的测定

注意：对于原型2，0.2μm和香烟过滤样品从18号针中无进展。

表72：用20计量针在热水中的可注射性和注射样品的测定

注意：对于原型2，0.2μm和香烟过滤样品从18号针中无进展。

表73：用23计量针在环境水中的可注射性和注射样品的测定

注意：0.2μm和香烟过滤样品从18号针和20号针的脱脂棉中无进展。

表74：用23计量针在热水中的可注射性和注射样品的测定

热的施加–熔化温度

将胶囊压碎以减小剂量的颗粒大小。将所述压碎的胶囊内容物放置在表玻璃中，并使用热板加热直至熔化。记录熔化温度。进一步研究了可以通过18、20、26或28号针头由注射器抽取的任何混合物。对该注射器进行预称重，然后在抽取混合物后重新称重，以测量进入注射器的百分比。

表75：熔化和抽入18计量针后原型2药物产品重量

表76：熔化和从18计量针排出后原型2药物产品重量

表77：熔化和抽入26计量针后原型2药物产品重量

注意–药物产品的量％计算如下：

(药物产品的量/填充重量(185mg))*100

原型2的熔点对于测试两种样品为70℃。

熔化后，将原型2的样品的药物产品抽入18计量针。当从加热中取出并且冲入针头时，药物产品固化，未达到注射器。

在排出原型2的测试期间，针头中仅有极少量，且无一达到注射器，对于两种制剂，药物产品在针头内部固化并且当加压时无法排出。

尝试将原型2的样品抽入26计量针，然而，无药物产品达到针头或注射器。

对于对比制剂片剂，将粉末加热至200℃，且不会融化成足够的可注射的流体。

用水制备和多重过滤后的可注射性

将胶囊压碎以减小剂量的粒度，然后在环境温度下与10毫升水研磨30分钟直至均匀。将溶液通过18号针头被抽入注射器中。将香烟滤器置于研钵中，并允许吸收任何剩余的液体。将针头插入香烟滤器中，以转移吸收的任何液体。在抽取1mL或以上并且使流体足以通过针头排出的情况下，将注射器的内容物分配到适当大小的容器中。将过滤过程再重复两次或直到流体是半透明的为止。当产生半透明溶液的溶液时，将该溶液调剂入适当大小的容量瓶，并使用标准测定法稀释剂进行HPLC分析。在没有产生半透明溶液产生的情况下，未进行样品分析。

表78：用水制备和多重过滤后的可注射性

对于原型2，样品制备物1和2：将5ml抽入第一个滤器上的注射器，并且所得到的溶液为不透明的。将0.5ml抽入第二个滤器上的注射器，且该溶液为不透明的且由此未测定。

对于原型2，样品制备物3：将3ml抽入第一个滤器上的注射器，并且所得到的溶液为不透明的。将1.5ml抽入第二个滤器上的注射器，且该溶液为不透明的且由此未测定。

对于对比制剂，样品制备物1：将5ml抽入第一个滤器上的注射器，并且所得到的溶液为不透明的。将4.5ml抽入第二个滤器上的注射器，且该溶液为不透明的。将4ml抽入第三个滤器上的注射器，并且该溶液为不透明的。由于回收了体积，所以通过HPLC分析样品。

对于对比制剂，样品制备物2：将4ml抽入第一个滤器上的注射器，并且所得到的溶液为不透明的。将3ml抽入第二个滤器上的注射器，且该溶液为不透明的。将3ml抽入第三个滤器上的注射器，并且该溶液为不透明的。由于回收了体积，所以通过HPLC分析样品。

对于对比制剂，样品制备物3：将4ml抽入第一个滤器上的注射器，并且所得到的溶液为不透明的。将3.5ml抽入第二个滤器上的注射器，且该溶液为不透明的。将3ml抽入第三个滤器上的注射器，并且该溶液为不透明的。由于回收了体积，所以通过HPLC分析样品。

可注射性测试(仅原型2和对比制剂)

关于用于可注射性和化学萃取测试的方法的详细描述，参见附录B。

将胶囊压碎以减小剂量的粒度，然后在室温下与5毫升水研磨至多三十分钟直至均匀。测试所述混合物以确定其是否足够通过26号针头将流体注入Luer-lok注射器中。将该注射器柱塞抽回到5mL标记，保持最大压力30秒钟，或者直到注射器压力达到平衡为止。如果将约1mL或以上抽入注射器且流体足以通过针头排出(用于注射)，则将注射器的内容物分配到适当大小的容量瓶中，并准备使用标准测定法稀释剂进行HPLC分析。

使用较窄规格的计量针(18、20和23号)重复上述过程并且将水加热至90-95℃。

表79：在环境水中的可注射性(5mL)

*样品<1ml根据方案无需测试，然而，仅在需要制剂研发信息时分析它们，并且本说明书仅报告了该信息。

**注意抽取1.5mL，但不能排出。

观察结果：

对于对比制剂片剂在环境水中18计量针：全部三种制备物均易于注射且易于排出。

对于对比制剂片剂在环境水中20计量针：全部三种制备物均易于注射而难以排出。

对于对比制剂片剂在环境水中23计量针：全部三种制备物均易于注射而难以排出。

对于对比制剂片剂在环境水中26计量针，样品制备物1和3难以注射且难以排出。样品制备物2无法排出。

图28显示原型2在环境水中使用可变规格针头的可注射性的照片观察结果。图29和30分别显示对比制剂和原型2在热水中使用可变规格针头的可注射性的照片观察结果。

表80：在热水中的可注射性(5mL)

**注意抽取4mL，但不能排出。

牵涉化学萃取的滥用(仅原型2和对比制剂)

有关用于化学萃取测试的方法的详细描述，参见附录B。

用小体积的环境0.2％碳酸氢钠溶液的萃取(每一样品一式三份)

将胶囊压碎以减小剂量的粒度，然后与5mL的0.2％碳酸氢钠溶液研磨5分钟直至均匀。将所得悬浮液转移至闪烁瓶中，用石蜡膜封盖，并且在室温下于水浴中振摇。将样品在60分钟时取出，并通过0.45μm滤器过滤至烧瓶中，并使用标准测定法稀释剂稀释至一定体积。

通过HPLC分析过滤的样品以便对存在的API定量。

使用2mL环境0.2％碳酸氢钠溶液重复本实验。

表81：环境溶剂萃取的比较(平均值n＝3)

对于原型2，在与5mL环境0.2％碳酸氢钠研磨后，得到浓稠不透明溶液。60分钟振摇后，内容物增稠并且难以过滤采集的约1ml滤液。

对于原型2，在与2mL环境0.2％碳酸氢钠研磨后，得到浓稠凝胶样半溶液。振摇后，不能过滤，因此未进行HPLC分析。

对于对比制剂片剂，与5mL环境0.2％碳酸氢钠研磨后得到橙红色溶液，60分钟振摇后易于过滤。

对于对比制剂片剂，在研磨和振摇过程中压碎的样品吸收2mL环境0.2％碳酸氢钠。振摇后，采集少于1mL的过滤的溶液。

小体积热0.2％碳酸氢钠溶液中的萃取(每种样品一式三份)

将胶囊压碎以减小剂量的粒度，然后与预加热的5毫升0.2％碳酸氢钠溶液研磨5分钟或直到均匀。将所得的悬浮液转移至闪烁瓶中，用石蜡膜封盖，在环境温度在水浴中振摇。在60分钟时取出样品，通过0.45μm滤器过滤入烧瓶，并且使用标准测定方法稀释剂稀释至一定体积。

使用2mL预加热的0.2％碳酸氢钠溶液重复本实验。

表82：热溶剂萃取的比较(平均值n＝3)

对于原型2，与5mL热0.2％碳酸氢钠研磨后，得到粘性不透明软固溶体。其不能过滤，且由此未进行HPLC分析。

对于原型2，与2mL热0.2％碳酸氢钠研磨后，得到半固溶体，振摇后变成固体。该混合物不能过滤，且由此未进行HPLC分析。

在研磨对比制剂片剂与5mL热0.2％碳酸氢钠后，未记录观察结果。

对于对比制剂片剂，在研磨和振摇过程期间，吸收了2mL热0.2％碳酸氢钠，产生少于1mL的采集的滤液。

乙醇萃取试验(仅原型2和对比制剂，一式三份制备)

有关用于化学萃取测试的方法的详细描述，参见附录B。

将胶囊压碎以减小剂量的粒度，然后与10mL的95％乙醇研磨5分钟或直到均匀。将所得样品通过0.45μm尼龙滤器过滤到圆底烧瓶中。通过将烧瓶转入热板上包含水的烧杯蒸发乙醇。记录所得到的混合物的性质。

对于原型2，蒸发后的滤液不能注射，由此未进行HPLC分析。

对于对比制剂，蒸发后的滤液不能注射，由此未进行HPLC分析。

对于原型2和对比制剂，用软膏刀搅拌每个圆底烧瓶中遗留的残余物并且使其粘附在软膏刀上。

基于以上结果，可以得出结论，与对比制剂片剂相比，原型2对滥用的抵抗力更大。这包括通过防止胶囊内容物被物理研磨吸入或通过化学萃取、随后干燥生成粉末残余物来进行。通过注射滥用的风险也降低，因为回收的药物收率远少于对比制剂。发现所得到的原型2溶液与对比制剂片剂相比更难以抽入注射器和排出。

实施例4：原型2、安慰剂和非防滥用片剂的比较：

构造分析和流变学

使用构造分析仪和流变仪，列出的药物(LD，本实施例将防滥用制剂原型2(ADAIR)与安慰剂和-Barr的10mg速释片进行比较)。

本实施例表明，与通过相同针头型号的经操作过滤的LD相比，通过26G号针排出经所操作的ADAIR需要更大的力。所描述的数据支持所述防滥用制剂原型2和安慰剂在可注射性方面比LD更能防滥用。

使用流变仪表征了ADAIR、安慰剂和LD的操作制剂的流变学。已发现所操作的LD具有与水相似的粘度特性，而显示经所操作的ADAIR和安慰剂具有显着更高的粘度，表明它们将更难以注射。

已经在各种温度下检查了安慰剂和ADAIR散装制剂，并且建立了推荐的55±10℃填充温度，条件是在该温度下不存在稳定性问题。

引言

原型2为右苯丙胺的速释(IR)防滥用制剂(ADF)，现称为ADAIR(防滥用苯丙胺速释制剂)，用于临床试验。ADAIR为10mg硫酸右苯丙胺制剂，其具有期望的速释特性，与所选列出的非AD药物(LD，Barr的含有硫酸右苯丙胺的10mg IR片剂)相比相差无几。

ADAIR使用Kollisolv P124(伯洛沙姆124)、Gelucire 48/16(聚乙二醇硬脂酸酯)和Kelcogel CGHA(吉兰胶)配制而成，并以10mg的剂量在3号捆绑(banded)的明胶胶囊(以前称为原型2)中递送。将散装混合物在55℃下填充入胶囊中。

描述了能够量化对于可重复注射力的可注射性的方法。在研发适合的方法之后，配备有注射器测试装置的构造分析仪(TA)用于量化从注射器中排出所操作的制剂所需的力。

与构造分析仪的可注射性(TAS)测试并行，使用Brookfield DV-III超可编程流变仪对样品进行了粘度评价，试图将注射力与流变性质相关联。与经过滤的LD相比，通过26G号针排出ADAIR及其所操作的安慰剂所需的增加的力归因于更高的粘度。

最终，在25-65℃之间的不同温度下测量了ADAIR的散装制剂以及适合的安慰剂的粘度，以验证55℃的填充适合性并确定适合的范围。对于安慰剂制剂，API被Avicel PH101代替，并在放大规模试验中用作硫酸右苯丙胺的替代物。ADAIR和安慰剂的推荐填充温度为55±10℃，只要与该温度下的热稳定性无关。

材料和设备

Capsugel Edinburgh接收的原料(RRM)编号、制造商批号、制造商和用于这些研究的材料的有效期如表83中详述。

表83本研究中使用的赋形剂的批次详述

本次工作中使用的针的详述如表84中所示。

表84本研究中使用的针和注射器的批次详述

材料
	18号BD Microlance 3
26号BD Microlance 3
	BD 5mL注射器Luer-lok<sup>TM</sup>

设备

这些研究中使用的设备详述在表85中。

表85用于本次工作的制剂研发设备

设备
	天平
Silverson高剪切混合器
	风扇烘箱
温度探头
	不锈钢刮刀
真空干燥器
	PVDF 25mm 0.45μm注射式滤器
带有通用注射装置的构造分析仪TA-XTPlus
	Brookfield RVDV-III UCP程序可控的流变仪
棕色玻璃瓶
	研钵和研杵
计时表

方法

3.安慰剂制剂制备

为了制备用于方法开发的安慰剂散装混合物制剂，将材料分配到60mL的琥珀色广口瓶中(有关量，参见表)，并在烘箱中加热以熔化。将散装材料经高剪切混合1分钟，在此期间将温度从59.1℃降低到51.2℃。将该混合物随后在真空室中脱气以除去气泡。注意由于材料的可获得性，Avicel PC101代替了PH101进行这项工作，PH101用于随后的技术制造。这些被视为物化上的等效物，其中PC是用于个人护理的级别，PH为药用级材料。

表86用于方法研发的安慰剂散装混合物制剂的调配量

材料	单位制剂(％)	批量(g)	下限(g)	上限(g)	实际(g)
						Avicel PC101	5.4054	1.08108	1.0757	1.0865	1.0820
Kollisolv P124	37.8378	7.56756	7.5297	7.6054	7.5424
						Gelucire 48/16	28.3784	5.67568	5.6473	5.7041	5.6876
Kelcogel CGHA	28.3784	5.67568	5.6473	5.7041	5.6843
						总计	100	20			19.9963

为了制备用于分析的安慰剂散装混合物，将材料调配入60mL广口瓶(参见表86)并置于烘箱中，然后进行高剪切混合。将散装材料高剪切混合总计1min，在此期间温度从50℃降至42℃。

表87用于分析的安慰剂散装混合物制剂的调配量

材料	单位制剂(％)	批量(g)	下限(g)	上限(g)	实际(g)
						Avicel PC101	5.4054	1.08108	1.0757	1.0865	1.0802
Kollisolv P124	37.8378	7.56756	7.5297	7.6054	7.5928
						Gelucire 48/16	28.3784	5.67568	5.6473	5.7041	5.6821
Kelcogel CGHA	28.3784	5.67568	5.6473	5.7041	5.6699
						总计	100	20			20.0250

ADAIR制剂制备

为了制备活性ADAIR制剂，将Kollisolv P124、Gelucire 48/16和Kelcogel CGHA调配入60mL琥珀色广口瓶(参见表88)，并置于烘箱(53℃)中以熔化Gelucire 48/16。然后将API调配入广口瓶，用刮刀混合以湿润粉末，并且将散装材料返回至烘箱10分钟以再次增加流动性，然后进行高剪切混合。将高剪切混合总计进行1min，在此期间温度从43℃降至36-37℃。注意，在混合时间结束时材料开始硬化，但此前仍然得到均匀混合物。

表88用于分析的ADAIR散装混合物制剂的调配量

材料	单位制剂(％)	批量(g)	下限(g)	上限(g)	实际(g)
						硫酸右苯丙胺	5.4054	1.08108	1.0757	1.0865	1.0789
Kollisolv P124	37.8378	7.56756	7.5297	7.6054	7.5706
						Gelucire 48/16	28.3784	5.67568	5.6473	5.7041	5.6774
Kelcogel CGHA	28.3784	5.67568	5.6473	5.7041	5.6552
						总计	100	20			19.9821

操作样品的制备

为了制备用于可注射性和粘度评价的所操作的安慰剂和ADAIR制剂的样品，将～1.11g(相当于6粒胶囊的填充材料)用研钵和研杵与20mL室温的饮用水一起研磨至均匀。将所操作的材料储存在琥珀色玻璃广口瓶中，然后进行分析。尝试对所操作的活性材料样品通过PVDF 0.45μm注射式滤器进行过滤，然而，在滤器被阻塞前，仅产生几滴滤液。

为了制备所操作的列出的药物(LD)的样品，将3个完整片剂在10mL室温的饮用水中研磨至均匀。

构造分析仪可注射性

构造分析仪TAXTPlus与通用注射器装置(Universal syringe rig)和30kg载量池一起使用。使用前将仪器的高度和重量校准并且按照程序将起始位置设置为3mL且目标距离为9mm。参见针对方法设置的88。使用5mL Leur-Lok^TM注射器以防止在测试期间针头从注射器掉落，并且使用18号和26号计量注射针评价样品(n＝2或3，视可利用的样品而定)。

在方法研发期间，分析水和所操作的安慰剂制剂，并且空注射器和连接针头的空注射器作为对照(n＝2或3)。对于样品分析，除包括它们外，还包括所操作的安慰剂、所操作的ADAIR和所操作的LD(n＝2或3)。回充注射器，除了自由流动的液体(水和LD样品)，其中通过尖端抽取待测材料装载注射器，无针头存在。

表89用于评价可注射性的构造分析仪设置

参数	设置
		测试方式	压缩
测试速度	0.50mm/s
		测试后速度	5.00mm/s
目标模式	距离
		距离	9.000mm
距离单位	mm
		力单位	N
时间单位	s

粘度

使用具有几何形状CP40和CP52的Brookfield RVDV-III Ultra Cone和Plate流变仪评价粘度，在25℃下分析所操作的ADAIR、所操作的安慰剂和所操作的LD。在25、35、45、55和65℃下分析安慰剂和ADAIR散装混合物，以确定填充温度。对于每种样品类型研发适合的方法并且在施加增加和降低的变速(对于每一样品)测定剪切应力。

结果和讨论

4.1ADAIR和安慰剂制剂的制备

制备ADIAR和安慰剂制剂不存在问题。通过在使用前预热不锈钢刮刀和高剪切头来进行加工。在升温下，散装制剂虽然粘稠，但具有足够的加工性以促进混合和以批量规模进行等分试样。

3.2操作样品的制备

用研钵和研杵研磨对比制剂片剂得到具有粉红色/棕色色调的粗粉/液体混合物。可以用研钵和研杵将片剂快速压碎，以帮助与溶剂一起研磨。

对于安慰剂和ADAIR，将制剂加热到便于等分试样到研钵中(图32-33)。在使用前未加热，并且材料迅速固化。固体填充材料的蜡状稠度使其对于使用研杵加工略微具有挑战性。与水研磨时，形成凝胶状材料。安慰剂制剂形成具有较高的表观粘度的凝胶。这可能归因于存在加入代替硫酸右苯丙胺的Avicel PH101。

将用于所操作的材料量与用于它们的测试记录在表90中。

表90记录用于所操作的材料量、水体积和操作期间使用的研磨时间和样品用于何种分析的表

3.3构造分析研发

研发了一种方法，该方法能够测量与以下情况有关的力：注射带有18G号针的空注射器，注射带有26G号针的空注射器，水(同时使用18和26G号针)和所操作的ADF安慰剂(同时使用18G和26G号针)。由于所操作的ADF的粘性，回注了注射器筒，而不是从针尖吸进液体到针筒。为了说明该设置，将构造分析仪用于计算粘滞力、坪值力和末端约束。为了进行该操作，将曲线分为三个时区(下面35的1-2、2-3和3-4)。测试期间，使用了一个按钮触发器，因此从测试开始的那一刻就捕获了数据。注射器柱塞开始移动且注射器内含物开始移动时，出现了一个初始力峰值。其称作粘滞力并且是克服静摩擦所需的力。在分析的前三分之一(1-2)期间，该值被确定为最大值。随着测试的进行和柱塞移入注射器筒的中心区域，达到坪值力。因此该坪值力被取为点2与点3之间的最大力(图5)。将最终的峰值力记录为末端约束。平均结果如图6所示。

构造分析仪可注射性

为了消除在分析样品过程中由于注射器筒几何形状而产生的任何约束作用，进行了测试，将柱塞从3mL位置移至2mL位置，而不是将材料从注射器完全排出。这意味着避免了来自注射器几何形状的任何影响以便得到清楚的结果，并且意味着“末端约束”不再适用。

在研究开始时，分析了带有18G号针头的注射器和带有26G号针头的注射器(图37-38)，以提供有关测试所用设备固有的运动阻力的数据(即5mL注射器和针头)。该空注射器的平均峰值力为3.043N，其中18G号针的平均峰值力为4.146N，而26G号针的平均峰值力为3.208N。在每个曲线中，在与涉及粘滞力相关的测试的第一秒内存在一个初始最大值(设置运动中的柱塞所需的力)。这也可以在水通过18G号针和26G号针的曲线中观察到，图37。

为了最大程度地减少设备干扰测试结果的粘滞影响，决定不使用这些粘滞最大值来表征数据。此外，由于ADF材料和所操作的药片的性质，达到稳定坪值力所需的时间没有变化或没有达到平稳坪值，这表明使用构造分析仪软件计算坪值力是不实际的。

结果，决定了粘滞性、平稳性和末端约束对于表征可注射性和比较收集的数据是不实际的。相反，该决策决定应使用两个参数表征数据：峰值力(N)和力时间曲线下的面积(Ns，表示“完成工作”以使柱塞移动9mm，同时将材料从针头排出)。在粘滞最大力处达到峰值力的情况下，手动再加工数据以便得到运行中稍后达到的最大值。应当注意，该数据仅应用了一个重复的空注射器(峰值力从2.558N调整为2.518N)，并且重复了一次所操作的LD(其中峰值力从4.744N调整为4.215N)。可以预期，使用每套测试中所有重复的平均峰值力和曲线下平均面积，可以在本研究中提供比粘滞力、坪值力和末端约束更完整和相关的数据集合。

相反，计算峰值力和力时间曲线下的面积。在发现峰值力位于“粘滞”区域的情况下，则对数据进行手动再加工以获得在测试主体过程中达到的峰值力。应当注意，这仅适用于空注射器和过滤的LD。

对于未过滤的所操作的LD，构造分析仪的曲线显示出许多尖锐的峰和谷，图39。认为这是由于压碎的片剂颗粒导致测试过程中针头间歇性阻塞的结果。这些需要更大的力去除(构造分析仪已编程为调整力，以维持恒定的测试速度，而不是获得恒定的力)。当使用18G号针分析等效物样品时，未观察到这种效果，图40，这归因于该针的孔径较大。该效果预计会受到操作人员所应用的研磨程度影响。此外，并不预期滥用者会尝试注射所操作的LD而不首先过滤材料。为清楚起见，分别显示了这些样品的18G和26G数据。

在图41和图42中分别显示了所操作的ADAIR和所操作的安慰剂的特性曲线。在这两种样品中，使用26G号针进行的测试产生不均匀的特性曲线，其峰值与耐注射性增加相关，这是与18G号针(较宽的孔)测试相比，18G的测试产生更平滑的曲线，这在注射器测试中更为典型。

在操作固体口服剂型以准备注射的过程中，滥用者通常会过滤溶液，而不是尝试注射含有粉状赋形剂的溶液。因此，决定过滤经所操作的LD制备物并对此进行分析，图43。注意，由于准备测试过程中样品的溢出，无法通过26G号针对已过滤的LD进行第三次重复。尝试过滤所操作的ADAIR用于对比分析，但不能得到足够的材料进行本测试(n＝1)。所有样品的峰值力(N)和曲线下的面积(Ns)与计算的平均值、标准偏差和变异系数如表91中所示。

表91使用构造分析仪分析的全部样品的峰值力和曲线下的面积

使用18G和26G号针测定的样品的平均峰值力示意图分别如图44和45中所示。使用18G和26G号针测定的样品的曲线下平均面积示意图分别如图46和47中所示。

TA数据讨论

对于18G号针的数据，无论是图48的平均峰值力还是图49曲线下平均面积，在ADAIR制剂与水之间都没有显着性差异，但是其为较大的孔径并且不可能用于静脉内滥用硫酸右苯丙胺。

使用26G号针获得的数据显示，所操作的ADAIR与水和过滤的LD的平均峰值力(图50)和曲线下平均面积(图51)之间的更为明显的差异。这启示使用这种更适合的针孔径，在这些条件下ADAIR制剂比经过滤的LD提供更大的注射屏障。此外，不可能从所操作的ADAIR中获得足够的滤液来对过滤的样品进行测试。因此，预期ADAIR赋形剂提供的这种固有的过滤障碍可以减少对大多数滥用者的注射这种材料的吸引力。但是，如果滥用者试图在不进行过滤步骤的情况下注射所操作的ADAIR，这种材料比过滤的所操作的LD更难注入(过滤的LD的平均峰值力为42.188N c.f.4.191N，对于过滤的操作LD完成的平均工作值为290.816Ns c.f.71.137Ns)。比较样品的构造分析仪曲线，可以看出，过滤的操作LD与饮用水共有相似的平滑力随时间变化的曲线(以相似的数量级)，而所操作的LD在测试期间，与水和所操作的过滤的LD相比，需要更大的力来压下柱塞。具有多重峰的粗略的曲线启示，该材料不会与平稳的注射相关，这也可能会影响“相似性”给潜在的滥用者。

操作样品的流变学

样品的流变学通过测量在增加和减小的变速期间的剪切应力来检验。对于所操作的ADAIR和安慰剂，需要小转子(CP-52)。这用于高粘度样品。对于水和所操作的LD，需要更大的转子(CP-40)。该转子用于低粘度样品。表92至100中显示了每种样品所需的数据。

分析了两个单独的未过滤所操作的LD样品，以及两个单独的已过滤LD的样品和单个水样品(图54)。尽管未过滤的操作LD具有比水对照更高的测量粘度(2.16和2.35cP，参比在166.7RPM时1.33cP)，这仍与水样品具有相似的数量级，并且两者均显示出相似的特性。所述未过滤LD表现出一定程度的滞后现象，这可能是由于存在于样品中的固体物质在测试过程中的改变和调整。所述过滤的LD具有相似的性质，但滞后现象和粘度较小，其值更接近于水样品(在83.33RPM时为1.53和1.45cP，在166.7RPM时为1.33cP)。该结果表明，经所操作的LD具有与水类似的流变性，未过滤时粘度略有增加。这支持如下推定：注射所操作的LD所需的更大力是由于研磨未溶解剂型的颗粒阻塞了注射器，而不是所操作的材料的高粘度。

表92在25℃测定的所操作的未过滤LD的流变学数据，重复1。

表91在25℃测定的所操作的未过滤LD的流变学数据，重复2。

表92在25℃测定的所操作的过滤LD的流变学数据，重复1。

表93在25℃测定的所操作的过滤LD的流变学数据，重复2。

表94在25℃测定的水的流变学数据，单次重复。

对于所操作的ADAIR和安慰剂样品，每种样品需要不同的变速，这表明流变学性质的变化程度。这并非令人意外，而归因于赋形剂的性质和牵涉操作ADF的变化。

分析所操作的ADAIR的两个单独的样品(表97和98)。尽管所操作的ADAIR表现出剪切稀化性质(在增加的剪切下对流动的抗性降低)，所测定的粘度保持高于甚至未过滤所操作的LD，其中在1RPM下的最大粘度为6052.42和8334.48cP，相比之下，未过滤所操作的LD的最大粘度为2.16和2.35cP。另外，两个所操作的ADAIR粘度测量具有滞后现象，其中在向下变速时具有较高读数。这启示所操作的ADAIR可以展示出时间依赖性粘度增加。如果是这种情况，则可能表明操作材料时间越长(例如研磨时间越长)，则可能变得约粘。这一结果可以通过施加恒定剪切速率以延长的时间、而不是施加变速来进一步研究。

表95在25℃测定的所操作的ADAIR的流变学数据，重复1。

表96在25℃测定的所操作的ADAIR的流变学数据，重复2。

所操作的安慰剂样品也显然以时间依赖性粘度增加的方式表现出剪切稀化性质(图56A-B)。通常，这些样品的粘度极高，其中在0.50RPM下的最大测定粘度为12501.72cP，而在0.01RPM下为1478378.00cP。这种增加的粘度预计归因于在操作过程中分散于水化基质中的Avicel PH101颗粒。另外可能的情况是，在测试期间有关这些样品的变速顶端时的剪切应力超趋势(out-of-trend)降低归因于板/样品滑动。这进一步启示，当在测试结束时检查安慰剂样品并且发现相对于锥板运动，启示主轴的运动重新定位样品而不是在其上端板旋转。这可能是样品中高粘聚力的结果。

表97在25℃测定的所操作的安慰剂的流变学数据，重复1。

表100在25℃测定的所操作的安慰剂的流变学数据，重复2。

填充温度测定

为了研究ADAIR和安慰剂制剂散装混合物的流变学性质和推荐填充温度，在不同温度下检验两种散装混合物。在65、55和45℃下安慰剂的流变学数据如下表中所示。在65、55和45℃下ADAIR制剂的流变学数据如下表所示。ADAIR制剂的粘度曲线图如图58中所示。在35℃尝试进行测定安慰剂样品，而即刻超出最大转矩水平，这启示材料已经变成固体或接近固体。

这些数据表明，安慰剂和ADAIR制剂对于液体填充的硬胶囊制剂而言具有相对高的粘度，对于安慰剂制剂，最大测定粘度为5099.91cP，而对于ADAIR制剂为4504.59cP(均在5.00RPM、45℃下测定)。两种制剂也均为热软化的，其中在温度增加时粘度降低。随剪切速率增加的粘度降低表明它们均为剪切稀化的。作为结果，推荐散装混合物在填充过程中保持在搅拌下以便优化流动特征和加工性。另外，安慰剂和ADAIR制剂均表现出在增加变速中所得到的测量值与那些降低变速时所得到的测量值之间的滞后现象。不同于所操作的制剂，与增加变速相比，它们在降速变速时表现出粘度降低。这启示时间依赖性效应，其中当搅拌时间增加时粘度降低。这称作触变性并且为混悬液中的常见性质。这些数据表明，尽管在用水操作时制剂操作变得更具有挑战性(加工性降低)，但是散装混合物可以通过施加热和搅拌得到良好地加工处理。只要不存在稳定性问题，则55±10℃的目标填充温度适合于安慰剂和ADAIR制剂，其中填充机料斗为恒定搅拌。

表82在65℃测定的安慰剂制剂的流变学数据。

表103在55℃测定的安慰剂制剂的流变学数据。

表104在45℃测定的安慰剂制剂的流变学数据。

表9在65℃测定的ADAIR制剂的流变学数据。

表106在55℃测定的ADAIR制剂的流变学数据。

表10在45℃测定的ADAIR制剂的流变学数据。

已经建立了测试中测定阻止5mL注射器柱塞通过9mm排出～1mL材料所需的力的方法。该方法可以已经用于测定注射所操作的ADAIR、所操作的安慰剂和所操作的LD所需的力。已经证实，需要明显比排出所操作的过滤的LD的更大力来通过26G号针排出所操作的ADAIR(对于过滤的LD，平均峰值力为42.188N与4.191N，而对于过滤的LD，平均工作力为290.816Ns与71.137Ns)。这表明，滥用者注射所操作的ADAIR比注射所操作的过滤LD具有更大的挑战性，从而证实ADAIR制剂的防滥用特性。不能产生足够体积的滤液来过滤所操作的ADAIR，以便进行TAS测试。这表明对于滥用者而言，过滤所操作的ADAIR制剂具有挑战性，从而证实防滥用制剂的特性。

使用流变仪检查所操作的制剂发现，所操作的过滤和未过滤LD与水具有类似的流变学性质。在未过滤LD中未溶解的材料的存在表现为增加与降低变速期间测定的粘度之间的滞后现象。该数据与如下推定一致：在TA评价中通过26G号针对未过滤材料测定的较高注射器抽注力归因于针头被较大的未溶解颗粒阻塞(研磨片剂的结果)，而不是高粘度。发现所操作的ADAIR制剂具有高于甚至未过滤所操作的LD的粘度，其中在1RPM下的最大粘度为6052.42和8334.48cP，相比之下，对于未过滤所操作的LD的最大粘度为2.16和2.35cP。发现所操作的ADAIR和所操作的安慰剂为剪切稀化的(随剪切速率的增加而粘度降低)，但有证据建议增加的操作时间可以导致粘度增加。如果需要，以恒定轴速度测定粘度以延长的时间，可以用于这一情况的进一步研究。

安慰剂和ADAIR制剂在不同填充温度下的流变学评价已经建立了推荐的填充温度为55±10℃，其中推荐恒定搅拌以优化流动特性。已经在技术制造期间进行了热保持研究(报告随后)，由此保持散装混合物，并且在填充温度下采样。对于所建议的填充温度范围内的另外的置信度，建议在65℃的填充温度的最高极限下进行热保持研究。

实施例5：原型2和非防滥用片剂的比较：溶出研究

本实施例比较了防滥用制剂原型2、也称作防滥用苯丙胺速释(ADAIR)胶囊10mg硫酸右苯丙胺与参比列出的药物(LD)硫酸右苯丙胺10mg片剂的溶出特性。

1.引言

选择的原型制剂与LD的溶出评价的方法参数如本实施例中所述。将用于本方法研发的原型制剂列在表106中：

表108：原型1、2(ADAIR)、4、5和6的组成

2.分析方法

用于硫酸右苯丙胺(Dextroamphetmaine Sulfate)片分析的USP方法中指定的分析条件USP39(参见附录A)用作研发适合的溶出方法中的起点，以分析和比较LD与原型1、2、4、5和6。

经过一段时间的这些初始研发活动，建立了用于溶出方法的一组参数且这些参数在附录F中给出。在研发活动期间已经使用了方法草案中所述的流动相和试剂制品，在如下章节中另有描述的除外。

3.方法研发

3.1使用仪器1的10mg LD n＝6在0.01M HCl中的溶出度

使用USP溶出仪器1和LD–Barr的10mg包含硫酸右苯丙胺的IR片剂进行初始方法研发分析。

溶出章节3.1的溶出条件如下

溶出期间观察结果：测试结束时少量片剂残留物遗留。

溶出章节3.1的HPLC条件如下

表107：使用仪器1的0.01M HCl中的10mg LD

3.2 HPLC条件方法研发

使用展开柱完成章节3.1中使用仪器1的溶出测试的初始结果。HPLC方法研发的下一步在于购买新的项目专用柱，并且检查方法条件仍然适合且可再现。

溶出章节3.2的HPLC条件如下

新柱的色谱评价显示新柱适合应用。展开柱与新柱之间的唯一差异在于主峰的保留时间与11min相比目前接近14min。

3.3使用仪器1的原型1、4、5和6在0.01M HCl中的溶出度

使用USP溶出仪器1和原型1、4、5和6进行原型的初始方法研发分析。

溶出章节3.1的溶出条件如下

描述

对于每一原型一式三份进行分析。

原型1

在溶出结束时，胶囊壳和大部分胶囊块显示已经溶解。因此，选择所有时间点分析。然而，由于瓜尔胶阻塞柱的问题，仅5和10min时间点能够在HPLC上运行。

原型4、5和6

在溶出结束时，仅少部分胶囊溶解，由此仅分析45min时间点。

溶出3.1的HPLC条件如下

表109：使用仪器1的在0.01M HCl中的10mg原型1

表110：使用仪器1的在0.01M HCl中的10mg原型4

表111：使用仪器1的在0.01M HCl中的10mg原型5

表112：使用仪器1的在0.01M HCl中的10mg原型6

3.4使用仪器3在30DPM下10mg LD和30mg原型2在0.01MHCl中的溶出度

使用带有交互式圆筒的仪器3进行ADAIR溶出测试。再次选择30DPM的起始浸泡速率(浸泡次数/分钟)，这归因于其使用的预先经验。

章节3.4的溶出条件如下：

溶出期间的观察结果：所有罐中5-10min溶出的片剂，其中橙色精细粉末沉降在罐底部。

章节3.4的HPLC条件如下

表113：使用仪器3在30DPM下

00号壳中的10mg LD，n＝6，在0.01M HCl中

时间(分)	罐1	罐2	罐3	罐4	罐5	罐6	平均值	％RSD
									5	72.08	75.48	70.75	91.13	73.10	79.37	77.0	9.8
10	95.00	94.65	98.16	102.09	93.24	103.50	97.8	4.3
									15	105.76	104.63	107.04	103.03	103.40	110.52	105.7	2.6
20	106.05	104.55	107.16	102.55	103.20	110.57	105.7	2.8
									30	105.30	103.82	106.62	102.05	102.80	109.77	105.1	2.7
45	104.82	103.63	105.84	101.26	101.97	108.97	104.4	2.7

表114：使用仪器3在30DPM下30mg原型2

在0.01M HCl中，Boof参比：1050/109

时间(分)	罐1	罐2	罐3	罐4	罐5	罐6	平均值	％RSD
									5	28.77	25.95	23.12	18.41	20.48	18.01	22.46	19.2
10	59.97	57.43	53.93	49.84	55.04	52.40	54.77	6.6
									15	79.85	79.86	74.91	72.57	73.50	72.43	75.52	4.6
20	89.34	93.57	91.09	85.29	88.49	89.14	89.49	3.1
									30	96.10	100.76	101.23	97.44	99.28	99.53	99.06	2.0
45	97.56	102.63	102.41	100.61	100.33	100.85	100.73	1.8

3.5使用仪器3在5DPM下10mg LD和30mg原型2，n＝6，在0.01M HCl中的溶出度

从章节3.4以后，通过浸泡速率从30DPM改变成5DPM进一步评价浸泡速率对LD的溶出速率和％收率的影响。在5DPM对LD进一步分析，将LD包装在0号胶囊壳中以便重复胶囊壳对溶出速率和％收率结果的影响。

章节3.5的溶出条件如下

溶出期间的观察结果：

观察到5-15分钟精细分散体。

在15min，罐1、2和6完全溶出，对于所有另外的罐，有少量残留物。

在20min，罐3和4完全溶出。

在30-45min，罐5有少量残留物。

章节3的HPLC条件如下

表115：使用仪器3在5DPM下在0.01M HCL中的10mg LD，n＝6

时间(分)	罐1	罐2	罐3	罐4	罐5	罐6	平均值	％RSD
									5	46.83	43.22	42.60	44.77	33.82	51.57	43.8	13.4
10	72.42	71.19	69.82	69.21	57.96	80.11	70.1	10.2
									15	102.00	103.47	96.36	92.35	90.72	103.47	98.1	5.8
20	107.28	107.61	105.04	104.30	105.88	109.17	106.5	1.7
									30	109.00	109.28	104.99	109.35	109.54	108.85	108.5	1.6
45	109.14	109.52	105.08	110.77	109.71	109.02	108.9	1.8

表116：使用仪器3在5DPM下在0.01M HCL中00号壳中的10mg LD，n＝6

时间(分)	罐1	罐2	罐3	罐4	罐5	罐6	平均值	％RSD
									5	15.10	14.54	11.49	13.61	15.90	23.27	15.7	25.7
10	51.03	27.53	38.56	42.72	44.83	57.31	43.7	23.6
									15	87.47	49.53	75.86	80.62	78.24	94.37	77.7	19.8
20	106.31	70.66	98.63	101.77	102.20	106.34	97.7	13.9
									30	108.89	99.28	104.67	108.42	108.87	106.70	106.1	3.5
45	108.61	109.54	104.74	108.33	108.93	106.11	107.7	1.7

表117：使用仪器3在5DPM下30mg原型2，在0.01M HCL中

时间(分)	罐1	罐2	罐3	罐4	罐5	罐6	平均值	％RSD
									5	6.96	3.70	4.71	2.95	1.61	3.88	4.0	45.3
10	27.21	12.77	14.86	9.36	5.33	12.03	13.6	54.7
									15	50.04	31.21	36.48	18.76	20.48	27.51	30.7	37.5
20	75.22	67.03	62.85	47.91	52.63	54.68	60.1	16.9
									30	91.71	90.43	87.05	76.45	83.36	80.63	84.9	6.9
45	95.50	95.64	97.67	92.59	98.59	97.54	96.3	2.2

3.6在0.01M HCL中使用仪器3在5DPM下应用Gemini柱的00号壳中的10mg片剂溶出度，n＝6

使用新Gemini柱重复章节3.9中进行的实验。

章节3.10的溶出条件如下

溶出期间的观察结果：胶囊壳在2min破裂。5min胶囊壳部分溶解且片剂内容物暴露。10min壳完全溶解，片剂尺寸减小。15min片剂尺寸进一步减小。20min罐4和5完全溶解。30-45min罐1、2、3和6完全溶解。

章节3.10的HPLC条件如下

表118：使用仪器3在5DPM下应用Gemini柱在0.01M HCL中的00号壳中的10mg LD，n＝6

时间(分)	罐1	罐2	罐3	罐4	罐5	罐6	平均值	RSD
									5	15.94	7.36	9.36	27.53	30.43	11.36	17	57.4
10	43.31	36.01	31.69	57.94	66.76	33.37	44.8	32.1
									15	65.88	75.00	52.41	85.59	94.59	57.73	71.9	22.7
20	87.51	95.44	71.85	96.28	101.53	83.01	89.3	12.1
									30	94.38	100.68	97.96	97.37	101.65	99.53	98.6	2.7
45	94.11	100.55	99.36	96.35	100.72	100.14	98.5	2.7

3.7在5DPM下，LD与ADAIR之间的比较溶出研究

在5DPM下，进行LD与ADAIR之间的比较研究。

表119：使用仪器3在5DPM下在0.01M HCl中的10mg LD

时间(分)	罐1	罐2	罐3	罐4	罐5	罐6	平均值	％RSD
									5	15.94	7.36	9.36	27.53	30.43	11.36	17.0	57.4
10	43.31	36.01	31.69	57.94	66.76	33.37	44.8	32.1
									15	65.88	75.00	52.41	85.59	94.59	57.73	71.9	22.7
20	87.51	95.44	71.85	96.28	101.53	83.01	89.3	12.1
									30	94.38	100.68	97.96	97.37	101.65	99.53	98.6	2.7
45	94.11	100.55	99.36	96.35	100.72	100.14	98.5	2.7

表120：使用仪器3在5DPM下在0.01M HCl中的10mg ADAIR(1003/141/01)

TIME(Mins)	POT1	POT2	POT3	POT4	POT5	POT6	Average	％RSD
									5	3.61	3.44	3.88	3.98	2.63	4.04	3.6	14.7
10	13.95	20.41	20.14	13.56	8.62	24.23	16.8	34.1
									15	49.45	59.67	50.79	40.31	38.83	42.73	47.0	16.8
20	76.31	82.97	73.18	63.35	70.13	67.84	72.3	9.5
									30	101.39	102.58	94.24	87.26	94.84	88.41	94.8	6.7
45	110.13	105.82	102.41	98.25	102.52	96.63	102.6	4.8

表121：使用仪器3在30DPM下在0.01M HCl中的10mg ADAIR(1003/141/01)

TIME(Mins)	POT1	POT2	POT3	POT4	POT5	POT6	Average	％RSD
									5	30.54	32.32	8.90	33.47	29.34	29.33	27.3	33.6
10	75.13	76.33	64.44	71.62	79.22	71.27	73.0	7.1
									15	92.78	95.89	96.81	90.52	99.38	92.97	94.7	3.4
20	98.68	101.63	107.96	97.42	107.70	99.12	102.1	4.6
									30	98.51	101.32	107.98	97.88	106.92	98.72	101.9	4.4
45	97.67	100.57	107.60	97.22	106.29	98.35	101.3	4.5

3.8LD与ADAIR之间的比较溶出研究

使用章节3.3中的仪器1进行的研究不包括ADAIR，其不是此时分析的防滥用原型制剂之一，因为仪器III方法最适合于显示测试中不同制剂的比较。

在决定推进ADAIR制剂之后，使用仪器I方法测试该制剂。得到ADAIR在初始状态下和保持在40℃ 75％相对湿度下8周期限后的溶出特性。在每种条件下，一式两份进行溶出测试以便得到总计12个测试的剂量单位。结果如下表中所示并且图示在图13中。

使用仪器1在0.01M HCl中的10mg ADAIR的溶出度，n＝6

溶出章节3.1的溶出条件如下

溶出期间的观察结果：在测试结束时，粗固体白色残留物遗留。

溶出章节3.8的HPLC条件如下

表122：在起始条件下ADAIR制备物A的平均％释放

表123：在起始条件下ADAIR制备物B的平均％释放

表124：在40C 75％RH条件下ADAIR制备物A的平均％释放

表125：在40C 75％RH条件下ADAIR制备物B的平均％释放

表126：LD的平均％释放

4.结论

从本研究期间和之前防滥用(AD)研究所得到的结果可以清楚地得出结论：使用仪器3证实比仪器1更有助于分析更宽范围的AD制剂，且由此可以在项目的研发期间使用，以便确定用于推进的优选制剂。研发了附录F中举出的方法参数。

在选择ADAIR作为推进的制剂之后，使用仪器1测试，以便与LD比较特性。该数据显示在45分钟时，API从ADAIR制剂中完全释放，而对于LD在30分钟时完全释放。可以预期适度的时间延迟，这归因于ADAIR的胶囊壳所需的崩解以允许制剂释放。

使用仪器1的ADAIR溶出所得到的结果与LD一致，且已经显示了等效的溶出特性。该方法描述在附录G中。

附录A

方案：硫酸右苯丙胺防滥用速释制剂的评价

1.引言

设计该方案以便在不同条件下评价滥用的物理和化学屏障，包括倾向于提取、注射和压碎(以防止嗅吸)。来自该评价的结果应能够选择更良好表征的先导原型，以便进一步研发成最终的防滥用制剂-速释-右苯丙胺。

2.目的

为了评价对操作/滥用的相对倾向性，将新的IR d-amph原型10mg液体填充胶囊(使用Abusolve^TM技术)与相关的参比产品比较(如果适合)。

应当注意，FDA没有发布针对非阿片类药物的具体相关监管指南，且由此该方案包括的测试是根据关于具有适当适应性的阿片类药物的FDA指南进行修订的(参考：FDAGuidance：Abuse-Deterrent Opioids-Evaluation and Labelling，2015年4月)。另外参照2016年3月的FDA指南"General Principles for Evaluating the Abuse Deterrence ofGeneric Solid Oral Opioid Drug Products"，从其中也修订了适当的要素和方法。

3.材料

所用的全部材料应记录在实验室笔记本中并且与最终报告结果一起报告。记录的信息应包括材料名称、供应商、来源、批号、有效期和接收的原料编号(如果适合)。

4.设备

·A级，实验室玻璃器皿。

·咖啡研磨机。

·5/6位分析天平。

·超声和振荡水浴。

·筛(不同筛号)和摇筛机。

·通风橱。

·研钵和研杵。

·Luer-lok注射器(使用无黑色或橡胶塞注射器)。

·18-29号注射针。

·各种滤器。

分析设备在使用前必须合格、校准和根据现场程序维护。使用的设备的详细情况(包括构造和型号)应记录在实验室笔记本中或电子表格中(如果适合)。如果需要，可以使用另外的设备并且适当记录。

5.记录保管

将所有分析工作记录在项目专用的实验室笔记本中。包括全部结果的完整细节和随后针对可接受标准的评价的报告在发布之前应核对誊写和计算。此外，在可能的情况下且在包括剂型(例如可注射性)所操作的全部测试当中，将记录视频录像和静止图像并且附加到报告中。

6.分析方法

一些评价基于视觉/物理评价；其它评价要求分析药物物质的量。使用的分析方法基于对右苯丙胺的药典方法，已经验证了其选择性并且在研发的最后阶段可能需要有限的进一步验证。如果指示，则使用该方法(且如果必要进行修改)来测定硫酸右苯丙胺的％测定或％释放特性(适当时)。

硫酸右苯丙胺提取通过针对IR-ADF原型产品的补充I中详述的HPLC方法确定并且针对对比制剂Barr的硫酸右苯丙胺10mg使用目前的USP片剂方法。

7.评价计划

对如下原型制剂评价该方案中的防物理/化学方法：

*待实验确认的最终填充重量

另外在相同测试策略中评价作为对比制剂的Barr的10mg硫酸右苯丙胺片剂。

对于所有分析物采取阶梯式方法，从"I期"开始分析所有3种IR-ADF原型和对比制剂并且逐步推进至更具破坏性的机械和化学操作(如果适用)，在"II期"中分析表现出适当AD特性的那些一致性原型(参见章节8的有关评价标准)。将两期中进行的测试概括在下表中：

防物理和化学滥用测试

全部测试使用完整剂量单位。物理测试一式两份进行，全部另外的测试一式三份进行。如果物理测试难以重复，则应进行第三次测试。

7.1通过压碎、切割或研磨滥用的物理屏障测试

本章节中的每种测试包括五个(5)完整剂量单位。全部原型以及对比制剂复合物应在I期研究中测试。记录任何观察结果，例如因蜡状或其它物理特性不能研磨材料或不能使其通过筛。应包括录像/图片记录(如果可能)。

A I期研究

1.热预处理的建立要求

方法：得到一个完整剂量单位。尽可能快地用手术刀去除壳，然后在去除壳后即刻用咖啡研磨机研磨五(5)分钟。如果将产品研磨成低于1mm大小，则不使用热预处理。否则，可以在所有后续分析中使用热预处理。

2.用咖啡研磨机研磨

方法：如果需要热预处理，则在家用冰箱中冷冻剂量单位24hr。尽可能快地用手术刀去除壳，然后在去除壳后即刻用咖啡研磨机研磨1分钟。通过将它们倾倒在如下筛组件上确定5类胶囊内容物的粒度分布：1000、500、250和106微米。可以进行尝试通过用手指挤压进一步缩小任何大颗粒。

以机械方式振摇筛组件5分钟并且确定是否有任何物质通过。称重通过每个筛的任何材料。

根据需要确定API/赋形剂分离：分析每个筛上的材料。计算近似总胶囊重量和％API回收，条件是足够的材料通过以有利于分析。

B II期研究

进行II期研究，其仅用于满足章节8中详述的评价标准的原型制剂，或者与Alcobra一致。无需对比制剂产品评价。

1.用Flux(流动增强剂)一起研磨。

方法：如果需要热预处理，则在家用冰箱中冷冻剂量单位24hr。尽可能快地用手术刀去除壳，将内容物转至研钵和研杵中，尽可能地减小损耗。然后加入0.2g流动增强剂，即刻研磨5分钟。使用的流动增强剂：氯化钠和滑石粉。如上所述重复粒度测定和API/赋形剂分离。

7.2牵涉化学提取的滥用的屏障测试

对于每一测试使用完整剂量单位。全部原型和对比制剂产品应进行I期研究。记录任何观察结果，例如因物理特性等不能过滤材料。在可能的情况下包括录像/图片记录。

A.I期研究：

1)用小体积的环境第1梯队溶剂提取(一式三份制备每种样品)。

方法：用研钵和研杵压碎或其它方法缩小剂量的粒度，然后与10mL第1梯队溶剂一起研磨5分钟或直至均匀。将所得到的混悬液转至适合的闪烁小瓶，用石蜡膜覆盖盖子，并且在环境温度在水浴中振摇，在5、15、60和180分钟时取样。通过0.45μm滤器将样品过滤入烧瓶并且用标准测定方法稀释剂稀释至适当浓度。通过HPLC定量API浓度。首先从对比制剂产品开始，然后分析原型制剂。表现出API粘度大于等于对比制剂产品的原型制剂不应进一步用于热溶剂提取分析(参见章节8)。

在0.45μm滤器被阻塞的情况下，可以采用使用Whatman滤纸(例如4级)的中间过滤步骤。在这种情况下，在过滤期间应用石蜡膜覆盖开口的漏斗和容器以便将蒸发减小至最低限度，且除测定标准品之外或起始自测定标准品的一部分，还应制备按方法制备但用Whatman过滤的蒸发标准品。

2)用小体积的环境第1梯队溶剂提取(一式三份制备每种样品)。

方法：用研钵和研杵压碎或其它方法缩小剂量的粒度，然后与10mL预加热的溶剂一起研磨5分钟或直至均匀。将所得到的混悬液转至适合的闪烁小瓶，用石蜡膜覆盖盖子，并且在补充II：表I中所示的温度在水浴中振摇，在5、15、60和180分钟时取样。通过0.45μm滤器将样品过滤入烧瓶并且用标准测定方法稀释剂稀释至适当浓度。通过HPLC定量API浓度，首先分析对比制剂浓度，然后分析预先到达该阶段的原型制剂，首先从180分钟样品开始。如果180分钟样品包含大于等于对比制剂的API浓度，则无需进一步测试。

如上所述，在0.45μm滤器被阻塞的情况下可以采用使用Whatman滤纸(例如4级)的中间过滤步骤。

3)在环境温度用100mL第1梯队溶剂提取(一式三份制备每种样品)。

方法：用研钵和研杵压碎或其它方法缩小剂量的粒度，然后与10mL第1梯队溶剂一起研磨5分钟或直至均匀。将所得到的混悬液转至容量瓶中或其它适合的容器中，再加入溶剂至总计100mL体积，用石蜡膜覆盖盖子，并且置于环境温度的搅拌板上，搅拌速度50rpm，在5、15、60和180分钟时取样。通过0.45μm滤器将样品过滤入烧瓶并且用标准测定方法稀释剂稀释至适当浓度。通过HPLC定量API浓度。首先从对比制剂产品开始，然后分析原型制剂。表现出API粘度大于等于对比制剂产品的原型制剂不应进一步用于热溶剂提取分析(参见章节8)。

4)在热温度用100mL第1梯队溶剂提取(一式三份制备每种样品)。

如果样品在室温下通过测试标准(章节3)，则用预加热至补充II：表I中所示的适当温度的溶剂重复测试。

B.II期研究：

对所有第2梯队溶剂，使用满足标准或与Alcobra一致的对比制剂化合物和原型重复上述I期中描述的方法和指令。

7.3可注射性屏障的测试

对于每一测试，使用对比制剂产品和制剂原型的完整剂量单位。记录任何观察结果，例如因物理特性等而不能抽取材料。在可能的情况下包括录像/图片记录。

％.补充III中包括针头规格的表：表I。

A.I期研究：

1)在环境和热水中制备后的可注射性(一式三份制备每种样品)。

方法：用研钵和研杵压碎或其它方法缩小剂量的粒度，然后与10毫升水在环境温度研磨至多30分钟或直至溶液为均匀的。测试混合物是否变成足够流动以便通过26-号针头抽入Luer-lok注射器。将注射器柱塞抽回至5mL标记，维持最大压力30秒或直至注射器具有平衡的压力。如果约1mL或以上已抽入注射器并且足够流动以通过针头排出(用于注射)，则将注射器内容物调配入适当大小的容量瓶，并且用测定稀释剂稀释至适当浓度。通过HPLC定量可用于注射的API量。

如果样品在室温下通过如章节8中指定的测试标准(<5％收率)，则用加热至90-95℃的水重复。

B.II期研究：

在II期研究中仅应分析满足I期研究中标准或与Alcobra一致的原型制剂。

1)在用水制备后在不同号注射针中的可注射性(一式三份制备每种样品)。

方法：用研钵和研杵压碎或其它方法缩小剂量的粒度，然后与10毫升溶剂在环境温度研磨5分钟或直至溶液均匀。测试混合物是否变得足够流动以便通过18-号针头抽入Luer-lok注射器。将注射器柱塞抽回至5mL标记，维持最大压力30秒或直至注射器具有平衡的压力。如果约1mL或以上已抽入注射器并且足够流动以通过针头排出(用于注射)，则将注射器内容物调配入适当大小的容量瓶，并且用测定稀释剂稀释至适当浓度。通过HPLC定量可用于注射的API量。

重复上述步骤，尝试通过0.22μm滤器、脱脂棉团和香烟滤嘴抽取流体。对于使用的每种滤器应制备新鲜的样品。

使用较窄号的注射针对用18-号针头可注射的任何样品重复上述实验，并且进展通过20和23号注射针，只要回收的API量大于5％。

如果样品在室温下通过测试标准，则用加热至90-95℃的溶剂重复。

2)热的施加-熔化温度(一式三份制备每种样品)

方法：将剂量单位的压碎的内容物置于表面皿上并且使用热板加热，优选读出温度值，直至熔化。确定熔化温度并且测试混合物是否变得足够流动以便通过18、20、26和28-号针抽入Luer-lok注射器。如果混合物不能抽入注射器，则无需推进至较窄号的针头。预先称重注射器且然后将注射器柱塞抽回至5mL标记，维持最大压力30秒或直至注射器具有平衡压力。通过称重，测定进入注射器的百分比。

3)用水制备和多程过滤后的可注射性(一式三份制备每种样品)。

方法：用研钵和研杵压碎或其它方法缩小剂量的粒度，然后与10毫升水在环境温度研磨至多30分钟或直至溶液均匀。测试混合物是否变成足够流动以便通过18-号针头抽入Luer-lok注射器(或与Alcobra一致，基于上述研究)。将香烟滤器置于研钵中并且使其吸收液体。将针头置于香烟滤器中，抽回注射器柱塞至5mL标记，维持最大压力30秒或直至注射器具有平衡的压力。如果约1mL或以上已抽入注射器并且足够流动以通过针头排出(用于注射)，则从香烟滤器中取出，并且将注射器内容物调配入适当大小的容器。再重复过滤操作2次或直至流体半透明。如果该过程产生半透明溶液，则调配入适当大小的容量瓶并且用测定稀释剂稀释至适当浓度。定量可用于注射的API量(通过HPLC)。如果三次过滤步骤后未得到半透明溶液，则停止且不分析该溶液。

8.目标评价标准

补充I

方法条件

给出重量和体积仅用于指导且可以修改，条件是最终工作浓度和成分比例保持相同。

注意：可能需要另外的过滤步骤、稀释和保护柱以防止损害HPLC系统并且在该方法经验证的范围内产生结果。

1试剂

2安全性

3色谱条件

预期的Rt(硫酸右苯丙胺)-约6-7min

4流动相A/稀释剂的制备

·5mL三氟乙酸溶于900毫升水。

·用氢氧化铵调整至pH 2.2(±0.1)。

·加入100mL乙腈并且混合。

·允许平衡至室温，然后使用。

5流动相B的制备

将1000mL HPLC级乙腈转入适当的容器。

6参比标准品的制备(一式两份制备)

·精确称重约25mg硫酸右苯丙胺参比标准品入100mL容量瓶。

·加入约80mL稀释剂并且超声处理至药物物质完全溶解。

·用稀释剂稀释至体积并且充分混合。其为硫酸右苯丙胺标准溶液(0.25μg/mL)。

7样品溶液的制备(一式两份制备)

10mg剂量

·将5粒胶囊置于200ml容量瓶中。

·加入约160mL稀释剂并且在37℃振摇2小时。

·使其冷却并且用稀释剂稀释至体积。

·0.45μm尼龙或GHP滤器过滤并且等分，并且使用章节3中指定的条件进行分析。

8方法

使流动相流过系统，直至平衡并且获得一致性的基线。

8.1系统精确度

对于6次注射的硫酸右苯丙胺标准品1计算硫酸右苯丙胺峰面积的％相对标准偏差(％RSD)。％RSD必须不超过2.0％。

在试验过程中，对每一次插入的标准品计算硫酸右苯丙胺峰面积的％相对标准偏差(％RSD)。％RSD必须不超过2.0％。

系统验证

验证两次注射的标准品2相对于最后两次注射的标准品1的硫酸右苯丙胺峰面积的响应因子。标准品2必须验证为标准品1的98.0-102.0％。

在任一稀释剂空白中不应检测到可能干扰硫酸右苯丙胺的并且面积大于标准品1观察值的0.5％的峰。

9典型顺序

10计算

其中：

R样品硫酸右苯丙胺在样品色谱图中面积响应(mAU*s)

R标准品硫酸右苯丙胺插入标准品的平均值面积响应(mAU*s)

W std 插入标准品的重量(mg)

P std 标准品纯度(％)

样品DF 样品烧瓶体积(mL)

标准品标准品烧瓶体积(mL)

DF

N 用于样品制备的胶囊数量

补充II

表I：溶剂沸点和提取温度(参见Risk评价RA058)

*作为SOP-EHS-0563

**因低闪点产生的保守估计值

补充III

表I：针规格和内径

*作为Sigma UK针头规格表。精确ID可以因制造商的不同而改变。

附录B

硫酸右苯丙胺的防滥用速释制剂的评价方案补遗

1引言

该方案补充内容意在描述除原始方案确定的那些之外的几种试验。来自这种评价的结果和原始方案中的那些结果共同应能够选择更良好表征的先导原型，以便进一步研发成最终的ADF-IR-d-amph。

2目的

应当注意，FDA没有发布针对非阿片类药物的具体相关监管指南，且由此该方案包括的测试是根据关于具有适当适应性的阿片类药物的FDA指南进行修订的(参考：FDAGuidance：Abuse-Deterrent Opioids-Evaluation and Labelling，2015年4月)。另外参照2016年3月FDA指南"General Principles for Evaluating the Abuse Deterrence ofGeneric Solid Oral Opioid Drug Products"，从其中也修订了适当的要素和方法。

3材料

4设备

·A级，实验室玻璃器皿。

·咖啡研磨机。

·5/6位分析天平。

·超声和振荡水浴。

·筛(不同筛号)和摇筛机。

·通风橱。

·研钵和研杵。

·Luer-lok注射器(使用无黑色或橡胶塞注射器)。

·18-26号注射针。

·各种滤器。

5记录保管

6分析方法

硫酸右苯丙胺提取通过针对IR-ADF原型产品的补充I中详述的HPLC方法确定。

7评价计划

对于如下原型制剂评价该方案中的防物理/化学方法：

*待实验确认的最终填充重量

另外在相同测试策略中评价作为对比制剂的Barr的10mg硫酸右苯丙胺片剂(如果适合)。

防物理和化学滥用测试

全部测试使用原型2的完整剂量单位。物理测试一式两份进行，全部另外的测试一式三份进行。如果物理测试难以重复，则应进行第三次测试。

7.1可注射性测试

仅对于原型2制剂和对比制剂

用环境和加热水制备后不同号注射针的可注射性(一式三份制备每种样品)。

方法：用研钵和研杵压碎或其它方法缩小剂量的粒度，然后与5毫升水在环境温度研磨至多30分钟或直至溶液均匀。测试混合物是否变成足够流动以便通过26-号针头抽入Luer-lok注射器。将注射器柱塞抽回至5mL标记，维持最大压力30秒或直至注射器具有平衡的压力。如果约1mL或以上已抽入注射器并且足够流动以通过针头排出(用于注射)，则将注射器内容物调配入适当大小的容量瓶，并且用测定稀释剂稀释至适当浓度。通过HPLC定量可用于注射的API量。

使用加热至90-95℃的水重复章节7.1。

使用较窄号注射针(18、20和23号)冲服环境和热水的上述实验。

7.2牵涉化学提取的滥用测试

仅对于原型2制剂和对比制剂

1)用小体积环境0.2％碳酸氢钠溶液提取(一式三份制备每种样品)。

方法：用研钵和研杵压碎或其它方法缩小剂量的粒度，然后与5mL 0.2％碳酸氢钠溶液溶剂研磨5分钟或直至均匀。将所得到的混悬液转至适合的闪烁小瓶中，用石蜡膜覆盖盖子并且在环境温度在水浴中振摇，且在60分钟时取样。通过0.45μm滤器将样品过滤入烧瓶中并且用标准测定方法稀释剂稀释至适当浓度。通过HPLC定量分析API浓度。

使用2ml环境0.2％碳酸氢钠溶液重复本实验。

2)用小体积热0.2％碳酸氢钠溶液提取(一式三份制备每种样品)。

方法：用研钵和研杵压碎或其它方法缩小剂量的粒度，然后与5mL预加热的0.2％碳酸氢钠溶液研磨5分钟或直至均匀。将所得到的混悬液转至适合的闪烁小瓶中，用石蜡膜覆盖盖子并且在补充II：表I中所示的温度在水浴中振摇，在60分钟时取样。通过0.45μm滤器将样品过滤入烧瓶中并且用标准测定方法稀释剂稀释至适当浓度。通过HPLC定量API浓度。

使用2ml加热的0.2％碳酸氢钠溶液重复本实验。

7.3乙醇提取试验

仅对于原型2制剂

方法：用研钵和研杵压碎或其它方法缩小剂量的粒度，然后与10mL 95％乙醇溶液研磨5分钟或直至均匀。通过0.45μm尼龙滤器将样品过滤入圆底烧瓶中。通过将包含该溶液的圆底烧瓶置入热板上的盛满水的烧杯中从而蒸除乙醇。

观察、记录并且照相所得混合物。

如果所得混合物表现出粉末样稠度，则对其进行吸入评价。

附录C

硫酸右苯丙胺的防滥用速释制剂的评价方案补遗

1引言

Alcobra从事于Encap递药(Encap)以便提供有关硫酸右苯丙胺(d-amph)的新型防滥用制剂(ADF)的研发服务，目标在于与经批准的Barr的10mg右苯丙胺速释(IR)片剂产品可比拟的溶出特性。基于初期研发尝试和初步评价，已经将3种原型制剂鉴定为最富有希望的先导制剂，以便进一步更广泛地评价防滥用特性。该方案补遗意在描述除原始方案确定的那些以外的几种试验，来自这种评价和原始方案的那些评价的结果共同应能够选择更良好表征的先导原型，以便进一步研发成最终的ADF-IR-d-amph。

2目的

应当注意，FDA没有发布针对非阿片类药物的具体相关监管指南，且由此该方案包括的测试是根据关于具有适当适应性的阿片类药物的FDA指南进行修订的(参考：FDAGuidance：Abuse-Deterrent Opioids-Evaluation and Labelling，2015年4月)。另外参照2016年3月FDA指南"General Principles for Evaluating the Abuse DeterrenceofGeneric Solid Oral Opioid Drug Products"，从其中也修订了适当的要素和方法。

3材料

4设备

·A级，实验室玻璃器皿。

·5/6位分析天平。

·超声和振荡水浴。

·筛(不同筛号)和摇筛机。

·通风橱。

·研钵和研杵。

·Luer-lok注射器(使用无黑色或橡胶塞注射器)。

·18-26号注射针。

·各种滤器。

·家用锉刀。

·微波

·烘箱

5记录保管

6分析方法

7评价计划

对于如下原型制剂评价该方案中的防物理/化学方法：

*待实验确认的组织填充重量

防物理和化学滥用测试

7.1通过压碎、切割或研磨滥用的物理屏障的测试

本章节中的每种测试包括五个(5)完整剂量单位。应测试原型2以及对比制剂化合物。记录任何观察结果，例如因蜡状或其它物理特性不能研磨材料或不能使其通过筛。应包括录像/图片记录(如果可能)。

1)加热预处理作用

方法：将剂量单位在105℃在烘箱中预处理24hr。尽可能快速地用手术刀去除壳，去除壳后即刻用咖啡研磨机研磨1分钟。在1分钟研磨后观察胶囊，如果粒度显得能够被进一步减低则在咖啡研磨机中持续研磨总计至多5分钟，在实验室笔记本中记录确切时间。

通过将它们倾倒在如下筛组件上确定5类胶囊内容物的粒度分布：1000、500、250和106微米。可以进行尝试通过用手指挤压进一步缩小任何大颗粒。

重复上述实验，在微波中以全功率(700-800W)预处理剂量单位4分钟(如果胶囊处于微波中的时间需要长于或短于4分钟，则将其记录在实验室笔记本中)。

2)使用不同家用器具的作用

方法：用家用冰箱冷冻剂量单位24hr。用手术刀尽可能快速地去除壳，然后在去除壳后即刻用家用小锉刀磨碎胶囊内容物。通过将它们倾倒在如下筛组件上确定5类胶囊内容物的粒度分布：1000、500、250和106微米。可以进行尝试通过用手指挤压进一步缩小任何大颗粒。

用手术刀片精细切割胶囊内容物，重复上述实验。

3)用咖啡研磨机研磨(延长的研磨时间)

方法：用家用冰箱冷冻剂量单位24hr。用手术刀尽可能快速地去除壳，然后在去除壳后即刻用咖啡研磨机研磨5分钟。通过将它们倾倒在如下筛组件上确定5类胶囊内容物的粒度分布：1000、500、250和106微米。可以进行尝试通过用手指挤压进一步缩小任何大颗粒。

4)用干冰冷却的作用

方法：用干冰冷冻剂量单位10分钟。用手术刀尽可能快速地谨慎地去除壳，然后在去除壳后即刻用咖啡研磨机研磨1分钟，将足够的干冰颗粒掺入以保持内容物冷却。通过将它们倾倒在如下筛组件上确定5类胶囊内容物的粒度分布：1000、500、250和106微米。可以进行尝试通过用手指挤压进一步缩小任何大颗粒。

5)冷却研磨机的作用

方法：将胶囊所位于的研磨机部件放置于冰箱中1小时。用家用冰箱冷冻24hr。将剂量单位用手术刀尽可能快速地谨慎地去除壳，然后在去除壳后即刻用咖啡研磨机研磨1分钟。通过将它们倾倒在如下筛组件上确定5类胶囊内容物的粒度分布：1000、500、250和106微米。可以进行尝试通过用手指挤压进一步缩小任何大颗粒。

7.2可注射性测试

仅对于原型2制剂和对比制剂

1)用水制备后在不同号注射针中的可注射性(一式三份制备每种样品)。

方法：用研钵和研杵压碎或其它方法缩小剂量的粒度，然后与10毫升水在环境温度一起研磨5分钟或直至溶液均匀。测试混合物是否变成足够流动以便通过18-号针头抽入Luer-lok注射器。将注射器柱塞抽回至10mL标记，维持最大压力直至可注射的全部溶液抽入注射器。如果可定量的量已抽入注射器并且足够流动以通过针头排出(用于注射)，则将注射器内容物调配入适当大小的烧瓶并且用测定稀释剂稀释至适当浓度。通过HPLC定量可用于注射的API量。

重复上述操作，尝试通过香烟滤嘴抽取流体。对于使用的每种滤器应制备新鲜的样品。

使用较窄号的注射针对用18-号针头可注射的任何样品重复上述实验，并且进展通过20、23和26号注射针，只要回收的API量大于5％。

用加热至90-95℃的水重复可注射性。

2)在水中的可注射性，使用多粒胶囊

方法：用研钵和研杵压碎或其它方法缩小3个剂量单位的粒度，然后与10毫升水在环境温度一起研磨5分钟或直至溶液均匀。测试混合物是否变成足够流动以便通过18-号针头抽入Luer-lok注射器。将注射器柱塞抽回至10mL标记，维持最大压力直至可注射的全部溶液抽入注射器。如果可定量的量已抽入注射器并且足够流动以通过针头排出(用于注射)，则将注射器内容物调配入适当大小的烧瓶并且用测定稀释剂稀释至适当浓度。通过HPLC定量可用于注射的API量。

用加热至90-95℃的水重复本实验。

3)深度研磨剂量单位后在水中的可注射性

方法：用研钵和研杵压碎或其它方法缩小1个剂量单位的粒度，然后与10毫升水在环境温度一起研磨30分钟，每隔5分钟给该混合物拍照1次。测试混合物是否变成足够流动以便通过26-号针头抽入Luer-lok注射器。将注射器柱塞抽回至10mL标记，维持最大压力直至可注射的全部溶液抽入注射器。如果可定量的量已抽入注射器并且足够流动以通过针头排出(用于注射)，则将注射器内容物调配入适当大小的烧瓶并且用测定稀释剂稀释至适当浓度。通过HPLC定量可用于注射的API量。

7.3牵涉化学提取的滥用测试

仅对于原型制剂2和对比制剂

1)用小体积的环境乙醇40％和乙醇95％的提取(一式三份制备每种样品)。

方法：用研钵和研杵压碎或其它方法缩小剂量的粒度，然后与5mL 40％乙醇研磨5分钟或直至均匀。将的所得到的混悬液转至适合的闪烁小瓶，用石蜡膜封盖盖子，并且在环境温度在水浴中振摇，在60分钟时取样。将样品通过0.45μm滤器过滤入烧瓶并且用标准测定方法稀释剂稀释至适当浓度。通过HPLC分析定量API浓度。

使用95％乙醇重复上述实验。

7.4松节油和/或0.2％碳酸氢钠提取试验

仅对于原型2制剂和对比制剂

方法：用研钵和研杵压碎或其它方法缩小剂量的粒度，然后与10mL松节油溶液研磨5分钟或直至均匀。将样品通过0.45μm尼龙滤器过滤入圆底烧瓶中。通过将包含该溶液的圆底烧瓶置入热板上的盛满水的烧杯中从而蒸除松节油。

观察、记录并且拍照所得混合物。

如果所得到的混合物表现出粉末样稠度，则对其进行吸入评价。

用0.2％碳酸氢钠溶液重复提取剂量单位的实验。

附录D

硫酸右苯丙胺的防滥用速释制剂的可吸烟性评价方案补遗

1引言

设计该方案以便评价原型2对吸烟滥用的物理屏障。来自该评价的结果应能够选择更良好表征的先导原型，以便进一步研发成最终的ADF-IR-d-amph。

2目的

为了评价对以吸烟方式操作/滥用的相对倾向性，将新的IR d-amph原型10mg液体填充胶囊(使用Abusolve^TM技术)与相关的参比产品比较(如果适合)。

3材料

全部材料应记录在实验室笔记本中并且与最终报告结果一起报告。记录的信息应包括材料名称、供应商、来源、批号、有效期和接收的原料编号(如果适合)。

4设备

·A级，实验室玻璃器皿。

·5/6位分析天平。

·通风橱。

·各种滤器。

·砂浴

·加热罩

·刻度温度计

·冷却装置

5记录保管

6分析方法

一些评价基于视觉/物理评价；其它评价要求分析药物物质的量。使用的分析方法基于对右苯丙胺的药典方法，已经验证了其选择性并且在研发的最后阶段可能需要有限的进一步验证。如果指示，则使用该方法(且如果必要进行修改)来便测定硫酸右苯丙胺的％测定特性(适当时)。

硫酸右苯丙胺提取通过针对IR-ADF原型的补充I中详述的HPLC方法确定并且针对对比制剂Barr的硫酸右苯丙胺10mg使用目前的USP片剂方法。

7评价计划

对如下原型制剂评价该方案中的防物理/化学方法：

*待实验验证的最终填充重量

在相同测试策略中评价作为对比制剂的Barr的10mg硫酸右苯丙胺片剂。

防物理滥用测试

全部测试使用三个(3)完整剂量单位。测试一式两份进行。如果测试难以产生重复，则应进行第三次测试。

7.1可吸烟性屏障测试(确定右苯丙胺片剂和胶囊制剂可以通过吸烟方式滥用)

药物的"吸烟"过程牵涉施加热源，其足以使部分药物以局部方式升华而汽化，从而所得蒸汽可以被吸入。因为不存在测试这种滥用途径的公认方法，所以为了评价其在实验室中的可行性而设计如下实验以便在封闭容器中捕获可能被挥发的任何API。

可以测定采集容器和原始加热容器中的内容物以便对于存在的API量进行定量，并且还可以确定API是否分解(降解)。已经选择了233℃的温度，因为其为纸的燃点。

对于本测试，使用对比制剂产品和制剂原型2的3个完整剂量单位。记录中每次测试中注意到的任何观察结果。在可能的情况下包括录像/图片记录。

可吸烟性屏障(一式两份制备)：

原型2：-

用手术刀打开原型2的3个完整剂量单位并且加入到50ml圆底烧瓶中。将烧瓶放入连接至图1中所示仪器的砂浴。

对比制剂：-

将3个完整剂量单位的对比制剂加入到50ml圆底烧瓶中。将烧瓶放入连接至图1中所示的仪器的砂浴中。

对于原型2和对比制剂：-

将砂浴加热至233℃并且保持15分钟。在所述15分钟内观察所述剂量单位并且如果可能则拍照或录像。

原型2：-

将30ml稀释剂加入到包含胶囊的原始烧瓶中并且彻底混合。如果需要则超声处理以辅助样品溶出。将该溶液的等分部分通过0.45μm尼龙滤器过滤，将前2ml弃至废料桶，然后将1ml所得滤液吸移入10ml容量瓶并且用稀释剂稀释至体积。

检查25ml圆底采集烧瓶以证实已汽化又冷凝的任何升华API。如果任何残留物可见，则向烧瓶中加入适量的测定稀释剂(例如2-5ml)并且彻底混合。

对比制剂：-

将30ml稀释剂加入到包含对比制剂片剂的原始烧瓶中并且彻底混合。如果需要则超声处理以辅助样品溶出。将该溶液的等分部分通过0.45μm尼龙滤器过滤，将前2ml弃至废料桶，然后将2ml所得滤液吸移入10ml容量瓶并且用稀释剂稀释至体积。

通过HPLC分析测定每种溶液以便定量存在的右苯丙胺。

ENCAP分析方法

2.3.溶出条件

2.3.1溶出仪器

2.3.2HPLC条件

2.4试剂制备

重量和体积仅出于指导提供并且可以改变，条件是最终工作浓度和成分比例保持相同。

2.4.1溶出介质：0.01M HCl

通过将8.5ml盐酸溶于800ml UHQ水制备0.1M HCl，充分混合，然后在1000ml容量瓶中补足体积。

为了制备1升的0.01M HCl，将100ml 0.1M HCl溶于900ml UHQ水并且充分混合。

2.4.2流动相制备

为了制备1升的流动相：

·将1.1g的钠-1-庚烷磺酸盐溶于575ml UHQ水。

·加入25ml稀冰醋酸(14ml乙酸加入100ml UHQ水)。

·加入400ml甲醇。

·测定该溶液的pH。pH为3.3±0.1是可接受的。如果需要则用滴加冰醋酸调整pH。

2.5标准溶液制备(一式两份制备)

注意：重量和体积仅出于指导提供并且可以改变，条件是最终工作浓度和成分比例保持相同。

精确称重8mg硫酸右苯丙胺进入200ml容量瓶。加入150ml溶出介质并且超声处理10分钟，以便溶出。一旦冷却，则用溶出介质稀释至体积。其为硫酸右苯丙胺的工作标准溶液。

参比标准溶液在环境或冷藏条件下在澄清玻璃器皿中稳定4天。

2.6溶出方法

称重每粒胶囊，然后仅用于信息分析。

将250ml溶出介质滗析入每个容器并且平衡至37℃±0.5℃。

将1粒胶囊放入样品内管，然后附加至样品架并且降入容器内。

在每个时间点用连接40/35μm探头滤器的套管取出2ml：5、10、15、20、30和45分钟。

将过滤的样品溶液转入HPLC小瓶用于分析。

2.7HPLC方法

使流动相流过系统直至平衡并且得到一致性的基线。

2.7.1系统精确度

对于6次注射的标准品1计算硫酸右苯丙胺平均峰面积的相对标准偏差(RSD)。

RSD不超过2％。

2.7.1标准品验证

验证2次注射的标准品2相对于最后2次注射的标准品1的响应因子的平均峰值响应因子。标准品2必须验证为标准品1的98-102％。

2.7.3试验期间的可重复性

计算本试验期间全部插入标准品的峰面积的相对标准偏差(％RSD)。RSD不超过2％。

2.7.4规格

在峰的保留时间时空白注射液中必须不存在大于等于1.0％的平均参比标准品峰面积的干扰。

2.7.5典型注射顺序

2.8计算

使用如下等式确定相对于参比标准品每种产品的％释放。

％释放

其中：

校准在每个时间点取出的介质体积。报告各个罐的％释放至1个位小数。

3.修订历史

3.1新版2016年6月

Encap分析方法EAM0297 vs.01

附录E

1目的

该方法用于溶出测试和分析10mg胶囊中的硫酸右苯丙胺。其为使用反相C18柱和在210nm的UV检测的HPLC方法。

2方法条件

2.1试剂

2.2安全性

2.3方法条件

2.3.1溶出仪器

2.3.2HPLC条件

2.4试剂制备

重量和体积仅出于指导提供且可以改变，条件是最终工作浓度和成分比例保持相同。

2.4.1溶出介质：0.01M HCl

为了制备10升的0.01M HCl，将8.5ml盐酸加入9000ml UHQ水，充分混合，然后使用UHQ水补足体积。

2.4.2流动相制备

为了制备1升的流动相：

·将1.1g钠-1-庚烷磺酸盐溶于575ml UHQ水。

·加入25ml稀冰醋酸(14ml乙酸入100ml UHQ水)。

·加入400ml甲醇。

2.5标准溶液制备(一式两份制备)

注意：仅出于指导而包括重量和体积并且可以改变，条件是最终工作浓度保持相同。

·精确称重6mg硫酸右苯丙胺入10ml容量瓶

·加入7ml溶出介质并且超声处理10分钟以便溶出

·一旦冷却，则用溶出介质稀释至体积。其为硫酸右苯丙胺工作标准溶液(600μg/ml)

·将2ml储备溶液转入20ml容量瓶并且用溶出介质补足体积。其为60μg/ml标准溶液。

2.6溶出方法

分析前称重每粒胶囊。

确保采样系统澄清和干燥且使用前不含残留水份。使35μm探头尖端滤器适配每个套管。

将500ml溶出介质滗析入每个容器并且平衡至37℃±0.5℃。

将1粒胶囊放入悬筐并且降入容器以启动溶出测试。将桨速设定至100rpm。

在每个时间点取出1.5ml：5、10、15、20、30和45分钟。应将全部样品直接调配入标记的HPLC小瓶用于分析。

2.7HPLC方法

使流动相流过系统直至平衡并且得到一致性的基线。

2.7.1系统精确度

计算对于6次注射的标准品1的平均硫酸右苯丙胺峰面积的相对标准偏差(RSD)。RSD不超过2％。

2.7.2标准品验证

验证两次注射的标准品2相对于最后两次注射的标准品1的响应因子的平均峰值响应因子。标准品2必须验证为标准品1的98.0-102.0％。

2.7.3试验期间的可重复性

对于本试验期间全部插入标准品的峰面积计算相对标准偏差(％RSD)。RSD不超过2％。

2.7.4专一性

2.7.5典型注射顺序

2.8计算

使用公式确定每种产品相对参比标准品材料的％释放。

％释放

其中：

校准在每个溶出时间点取出的介质体积。报告各个罐的％释放至1位小数。

Claims

1.防滥用制剂，它包含药物、泊洛沙姆，水溶性阴离子型多糖和PEG酯；

其中所述的药物为或其药学上可接受的盐。

2.权利要求1的防滥用制剂，其中所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆124。

3.权利要求1的防滥用制剂，其中所述的水溶性阴离子型多糖为吉兰糖胶。

4.权利要求1的防滥用制剂，其中所述的PEG酯为聚氧乙烯硬脂酸酯。

5.权利要求1的防滥用制剂，其中泊洛沙姆:水溶性阴离子型多糖:PEG酯之比为约40:30:30。

6.权利要求1的防滥用制剂，它包含33-43重量％的泊洛沙姆；24-32重量％的水溶性阴离子型多糖；以及24-32重量％的PEG酯。

7.权利要求1的防滥用制剂，其中所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆124，所述的水溶性阴离子型多糖为吉兰糖胶和所述的PEG酯为聚氧乙烯硬脂酸酯。

8.权利要求7的防滥用制剂，其中泊洛沙姆124:吉兰糖胶:聚氧乙烯硬脂酸酯之比为约40:30:30。

9.权利要求1的防滥用制剂，其中所述的泊洛沙姆为Kollisolv P124，所述的水溶性阴离子型多糖为Kelcogel CGHA，且所述的PEG酯为Gelucire 48/16。

10.权利要求1的防滥用制剂，其中所述的药物为S对映体或其药学上可接受的盐。

11.权利要求1的防滥用制剂，其中所述的药物为右苯丙胺或其药学上可接受的盐。

12.权利要求1的防滥用制剂，其中所述的药物为硫酸盐。

13.权利要求1的防滥用制剂，它还包含胶囊。

14.权利要求1的防滥用制剂，它包含约10mg至约50mg的药物。

15.防滥用制剂，它包含药物、泊洛沙姆124、吉兰糖胶和聚氧乙烯硬脂酸酯；

其中泊洛沙姆124:吉兰糖胶:聚氧乙烯硬脂酸酯之比为约40:30:30；

所述的药物为或其药学上可接受的盐；且

其中至少80％的药物在45分钟内在溶液中释放。

16.权利要求15的防滥用制剂，其中所述的药物为S对映体或其药学上可接受的盐。

17.权利要求15的防滥用制剂，其中所述的药物为右苯丙胺或其药学上可接受的盐。

18.权利要求15的防滥用制剂，其中所述的药物为硫酸盐。

19.权利要求15的防滥用制剂，它包含约10mg至约50mg的药物。

20.权利要求15的防滥用制剂，其中所述的泊洛沙姆1242为Kollisolv P124，所述的吉兰糖胶为Kelcogel CGHA，且所述的聚氧乙烯硬脂酸酯为Gelucire 48/16。

21.防滥用制剂，它包含药物；以及选自PEG酯、泊洛沙姆、水溶性阴离子型多糖和羧甲基纤维素的至少两种赋形剂，其中该防滥用制剂的特征为具有选自下组特性中的至少一种：

(a)具有至少80％的所述药物在45分钟内在溶液中释放的溶出特性；

(b)通过26计量针排出所述防滥用制剂的峰值力大于通过26计量针注射非防滥用制剂的峰值力约一个数量级；

(c)通过26计量针排出所述防滥用制剂的力与时间曲线下面积大于通过26计量针排出非防滥用制剂的力与时间曲线下面积约4倍，其中所述的非防滥用制剂为过滤的样品；

(d)所述防滥用制剂的黏度大于非防滥用制剂约三个数量级，其中所述的非防滥用制剂为未过滤的样品；

(e)所述防滥用制剂和水的混合物是不可注射的；

(f)研磨约5分钟后少于5重量％的所述防滥用制剂通过1毫米筛；以及

(g)用10毫升水从单位剂量的所述防滥用制剂中萃取的所述药物少于10％。

22.权利要求21的防滥用制剂，其具有在45分钟内药物在溶液中释放完全的释放特性。

23.权利要求21的防滥用制剂，其具有在45分钟内至少约93％的所述药物在溶液中释放的释放特性。

24.权利要求21的防滥用制剂，其具有在20分钟内至少约80％的所述药物在溶液中释放的释放特性。

25.权利要求21的防滥用制剂，其具有在10分钟内至少约80％的所述药物在溶液中释放的释放特性。

26.权利要求21的防滥用制剂，其中所述防滥用制剂和水的混合物不可用注射器注射。

27.权利要求21的防滥用制剂，其中将单位剂量的所述防滥用制剂和水组合成凝胶。

28.权利要求21的防滥用制剂，其中可以从所述防滥用制剂的混合物中注射的体积少于20％。

29.权利要求21的防滥用制剂，其中可以从所述防滥用制剂和水的混合物中注射的体积少于10％。

30.权利要求26-29任一项的防滥用制剂，其中水的温度为约90℃。

31.权利要求26-29任一项的防滥用制剂，其中水的温度为环境温度。

32.权利要求21的防滥用制剂，其中用10毫升水从单位剂量的所述防滥用制剂中萃取的所述药物少于10％。

33.权利要求21的防滥用制剂，其中在研磨约5分钟后少于5重量％的所述防滥用制剂通过1毫米筛。

34.权利要求33的防滥用制剂，其中在研磨期间将流动增强剂与所述防滥用制剂组合。

35.权利要求21-34任一项的防滥用制剂，它包含药物、PEG酯、泊洛沙姆和水溶性阴离子型多糖。

36.权利要求35的防滥用制剂，其中所述的PEG酯为聚氧乙烯硬脂酸酯；所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆124；且所述的水溶性阴离子型多糖为吉兰糖胶。

37.权利要求35或36的防滥用制剂，其中泊洛沙姆:多糖:PEG酯之比为约40:30:30。

38.权利要求21-34任一项的防滥用制剂，它包含药物、PEG酯和水溶性阴离子型多糖。

39.权利要求36的防滥用制剂，其中所述的PEG酯为聚氧乙烯硬脂酸酯；且所述的水溶性阴离子型多糖为吉兰糖胶。

40.权利要求38或39的防滥用制剂，其中PEG酯：水溶性阴离子型多糖之比为约70:30。

41.权利要求21-34任一项的防滥用制剂，它包含药物、PEG酯和羧甲基纤维素。

42.权利要求41的防滥用制剂，其中所述的PEG酯为聚氧乙烯硬脂酸酯。

43.权利要求41或42的防滥用制剂，其中PEG酯和羧甲基纤维素之比为约70:30。

44.权利要求21-43任一项的防滥用制剂，其中所述的药物为式或其药学上可接受的盐。

45.权利要求44的防滥用制剂，其中所述的药物为S对映体。

46.权利要求21-45任一项的防滥用制剂，其中该制剂还包含胶囊。

47.防滥用制剂，它包含或其药学上可接受的盐，其中该防滥用制剂的特征为具有选自下组特性中的至少两种：

(a)具有在45分钟内释放至少80％的或其药学上可接受的盐的溶出特性；

(e)所述防滥用制剂和水的混合物是不可注射的；

(f)研磨约5分钟后，少于5重量％的所述防滥用制剂通过1毫米筛；以及

48.权利要求46的防滥用制剂，其中或其药学上可接受的盐为S对映体。

49.权利要求47或48的防滥用制剂，它还包含PEG酯、泊洛沙姆和水溶性阴离子型多糖。

50.权利要求49的防滥用制剂，其中所述的PEG酯为聚氧乙烯硬脂酸酯；所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆124；且所述的水溶性阴离子型多糖为吉兰糖胶。

51.权利要求49或50的防滥用制剂，其中泊洛沙姆:多糖:PEG酯之比为约40:30:30。

52.权利要求47-51任一项的防滥用制剂，其中所述防滥用制剂的特征为具有特性(a)-(g)中的至少三种或更多。

53.权利要求47-51任一项的防滥用制剂，其中所述防滥用制剂的特征为具有特性(a)-(g)中的至少四种或更多。

54.权利要求47-51任一项的防滥用制剂，其中所述防滥用制剂的特征为具有特性(a)-(g)中的至少五种或更多。

55.权利要求47-51任一项的防滥用制剂，其中所述防滥用制剂的特征为具有特性(a)-(g)中的至少六种或更多。