JP7046973B2 - 抗ox40抗体およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願人らは驚くことに、T細胞を活性化し、T細胞により媒介される抗腫瘍活性を誘導するために、ヒトOX40に結合した抗体またはそのフラグメント(例えば、抗原結合フラグメントが使用され、ここで、前記抗体またはそのフラグメントはヒトOX40と良好に結合しつつ、ヒトOX40とOX40リガンド(OX40L)との結合を遮断しにくく、免疫応答の増強をもたらし得ることを見出した。
(i)表Bに挙げられる抗体のいずれか1つのHCVRに含まれる3つの相補性決定領域(CDR)HCDR1、HCDR2およびHCDR3、または
(ii)(i)の配列と比較して3つのCDR領域に全部で少なくとも1つ、かつ10もしくは5以下のアミノ酸変異(好ましくは、アミノ酸置換、好ましくは、保存的置換)を含んでなる配列
を含んでなる。
(i)表Bに挙げられる抗体のいずれかのLCVRに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3配列;または
(ii)(i)の配列と比較して3つのCDR領域に全部で少なくとも1つ、かつ10もしくは5以下のアミノ酸変異(好ましくは、アミノ酸置換、好ましくは、保存的置換)を含んでなる配列
を含んでなる。
(a)前記HCVRは、
(i)表Bに挙げられる抗体のいずれかのHCVRに含まれる3つの相補性決定領域(CDR)HCDR1、HCDR2およびHCDR3、または
(ii)(i)の配列と比較して前記3つのCDR領域に全部で少なくとも1、10もしくは5以下のアミノ酸変異(好ましくは、アミノ酸置換、好ましくは、保存的置換)を含んでなる配列
を含み;かつ/または
(b)前記LCVRは、
(i)表Bに挙げられる抗体のいずれかのLCVRに含まれるLCDR1、LCDR2およびLCDR3配列;または
(ii)(i)の配列と比較して3つのCDR領域に全部で少なくとも1つ、かつ10または5以下のアミノ酸変異(好ましくは、アミノ酸置換、好ましくは、保存的置換)を含んでなる配列
を含む。
(i)前記HCVRは、相補性決定領域(CDR)HCDR1、HCDR2およびHCDR3を含んでなり、ここで、HCDR1は、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15および16からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるか、もしくはからなり、またはHCDR1は、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15および16からなる群から選択されるアミノ酸配列と比較して1、2もしくは3つの変異(好ましくは、アミノ酸置換、好ましくは、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含んでなり;HCDR2は、配列番号17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32および33からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるか、もしくはからなる、またはHCDR2は、配列番号17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32および33からなる群から選択されるアミノ酸配列と比較して1、2もしくは3つの変異(好ましくは、アミノ酸置換、好ましくは、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含んでなり;HCDR3は、配列番号34、35、36、37、38、39および40からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるか、もしくはからなり、またはHCDR3は、配列番号34、35、36、37、38、39および40からなる群から選択されるアミノ酸配列と比較して1、2もしくは3つの変異(好ましくは、アミノ酸置換、好ましくは、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含んでなり;かつ/または
(ii)ここで、前記LCVRは、相補性決定領域(CDR)LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含んでなり、ここで、LCDR1は、配列番号41、42、43、44、45および46からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるか、もしくはからなり、またはLCDR1は、配列番号41、42、43、44、45および46からなる群から選択されるアミノ酸配列と比較して1、2もしくは3つの変異(好ましくは、アミノ酸置換、好ましくは、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含んでなり;LCDR2は、配列番号47、48、49、50、51、および52からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるか、もしくはからなり、またはLCDR2は、配列番号47、48、49、50、51、および52からなる群から選択されるアミノ酸配列と比較して1、2もしくは3つの変異(好ましくは、アミノ酸置換、好ましくは、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含んでなり;LCDR3は、配列番号53、54、55、56、57、58、59、60および61からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるか、もしくはからなり、またはLCDR3は、配列番号53、54、55、56、57、58、59、60および61からなる群から選択されるアミノ酸配列と比較して1、2もしくは3つの変異(好ましくは、アミノ酸置換、好ましくは、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含んでなる。
(a)前記HCVRは、
(i)表Aに示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3の組合せ;または
(ii)前記3つのCDR領域に全部で少なくとも1つ、かつ10もしくは5以下のアミノ酸変異(好ましくは、アミノ酸置換、好ましくは、保存的置換)を含んでなる(i)のHCDR組合せの変異体を含み;かつ/または
(b)前記LCVRは、
(i)表Aに示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3の組合せ;または
(ii)(i)のLCDR組合せの変異体、前記変異体は、前記3つのCDR領域に全部で少なくとも1つ、かつ10または5以下のアミノ酸変異(好ましくは、アミノ酸置換、好ましくは、保存的置換)を含んでなる、
を含む。
(a)重鎖可変領域HCVRは、
(i)配列番号106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119および120からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるか、もしくはからなるか;または
(ii)配列番号106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119および120からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるか、もしくはからなるか;または
(iii)配列番号106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119および120からなる群から選択されるアミノ酸配列と比較して、1以上(好ましくは、10以下、より好ましくは、5以下)のアミノ酸変異(好ましくは、アミノ酸置換、より好ましくは、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含んでなり、好ましくは、前記アミノ酸変異はCDR領域には存在せず;かつ/または
(b)軽鎖可変領域LCVRは、
(i)配列番号130、131、132、133、134、135、136、137および138からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるか、もしくはからなるか;
(ii)配列番号130、131、132、133、134、135、136、137および138からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるか、もしくはからなるか;または
(iii)配列番号130、131、132、133、134、135、136、137および138からなる群から選択されるアミノ酸配列と比較して1以上(好ましくは、10以下、より好ましくは、5以下)のアミノ酸変異(好ましくは、アミノ酸置換、より好ましくは、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含んでなる、好ましくは、前記アミノ酸変異はCDR領域には存在しない。
(a)重鎖は、
(i)配列番号189、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166もしくは167からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるか、もしくはからなるか;
(ii)配列番号189、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166もしくは167からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるか、もしくはからなるか;または
(iii)配列番号189、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166もしくは167からなる群から選択されるアミノ酸配列と比較して1以上(好ましくは、20もしくは10以下、より好ましくは、5以下)のアミノ酸変異(好ましくは、アミノ酸置換、より好ましくは、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含んでなり、好ましくは、前記アミノ酸変異はCDR領域には存在せず、より好ましくは、前記アミノ酸変異は重鎖可変領域には存在せず;かつ/または
(b)軽鎖は、
(i)配列番号168、169、170、171、172、173、174、175もしくは176からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるか、もしくはからなるか;
(ii)配列番号168、169、170、171、172、173、174、175もしくは176からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるか、もしくはからなるか;または
(iii)配列番号168、169、170、171、172、173、174、175もしくは176からなる群から選択されるアミノ酸配列と比較して1以上(好ましくは、20もしくは10以下、より好ましくは、5以下)のアミノ酸変異(好ましくは、アミノ酸置換、より好ましくは、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含んでなり、好ましくは、前記アミノ酸変異はCDR領域には存在せず、より好ましくは、前記アミノ酸変異は軽鎖可変領域には存在しない。
(i)OX40(特に、ヒトOX40)に対して表5に挙げられる抗体のいずれかと同じまたは同等の結合親和性および/または特異性を示す;
(ii)OX40(特に、ヒトOX40)に対する、表5に挙げられる抗体のいずれかの結合を阻害する(例えば、競合的に阻害する);
(iii)表5に示される抗体のいずれかが結合するエピトープと同じまたは重複するエピトープと結合する;
(iv)表5に示される抗体のいずれかと、OX40(特に、ヒトOX40)との結合に関して競合する;
(v)表5に挙げられる抗体のいずれかの生物学的特性のうち1以上を有する。
定義
本発明を以下で詳細に説明する前に、本発明は、本明細書に記載の特定の方法、溶液、および試薬は変更可能であるため、これらに限定されないことが理解されるべきである。また、本明細書で使用される技術用語は特定の実施形態を記載するためのものであり、本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることも理解される。本明細書で使用される総ての技術用語および科学用語は、そうではないことが定義されない限り、本発明が属する技術分野の熟練者が共通に理解しているものと同じ意味を有する。
よって、本発明は、抗OX40抗体ならびにそのフラグメントを提供する。
一つの側面において、本発明は、上記の抗OX40抗体またはそのフラグメントのいずれかをコードする核酸を提供する。核酸は、抗体の軽鎖可変領域および/もしくは重鎖可変領域を含んでなるアミノ酸配列をコードする核酸、または抗体の軽鎖および/もしくは重鎖を含んでなるアミノ酸配列をコードする核酸を含んでなり得る。抗体の重鎖可変領域をコードする例示的核酸配列は、配列番号91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104もしくは105から選択される核酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一である核酸配列を含んでなるか、または配列番号91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104もしくは105から選択される核酸配列を含んでなる。抗体の軽鎖可変領域をコードする例示的核酸配列は、配列番号121、122、123、124、125、126、127、128もしくは129から選択される核酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一である核酸配列を含んでなるか、または配列番号121、122、123、124、125、126、127、128もしくは129から選択される核酸配列を含んでなる。
本明細書に提供される抗OX40抗体は、当技術分野で公知の様々なアッセイによってそれらの物理/化学的特性および/または生物学的活性に関して同定、スクリーニング、または特性決定を行うことができる。一つの側面において、本発明の抗体は、例えば、ELISA、ウエスタンブロットなどの公知の方法によって、その抗原結合活性に関して試験される。OX40への結合は当技術分野で公知の方法を用いて決定することができ、例示的方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、バイオライト干渉法(例えば、Fortebioアフィニティー測定)またはMSDアッセイが使用される。
本発明はまた、抗OX40抗体またはその免疫複合体を含んでなる組成物(医薬組成物または医薬製剤を含む)および抗OX40抗体をコードするポリヌクレオチドを含んでなる組成物を含む。特定の実施形態では、組成物は、OX40と結合する1以上の抗体もしくはそのフラグメントまたはOX40と結合する1以上の抗体またはそのフラグメントをコードする1以上のポリヌクレオチドを含んでなる。これらの組成物はまた、バッファーを含め、当技術分野で公知の薬学上許容可能な担体、薬学上許容可能な賦形剤などの好適な薬学上許容可能なアジュバントを含んでよい。
一つの側面において、本発明は、対象においてT細胞を活性化する、またはT細胞により媒介される抗腫瘍活性を誘導する、または身体の免疫応答を増強する方法であって、前記対象に有効量の抗OX40抗体もしくはそのフラグメントのいずれか、または前記抗体もしくはフラグメントを含んでなる免疫複合体もしくは医薬組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
特定の実施形態では、本明細書に提供されるいずれの抗OX40抗体またはその抗原結合フラグメントも、生体サンプル中のOX40の存在を検出するために使用可能である。用語「検出」は、本明細書において、定量的または定性的検出を含めて使用される。特定の実施形態では、生体サンプルは、血液、血清、または生物起源の別の液体サンプルである。特定の実施形態では、生体サンプルは、細胞または組織を含んでなる。
抗OX40抗体は、Adimab抗体プラットフォームにより同定された。ライブラリーおよびスクリーニング法でのそれらの使用は、例えば、Xu et al,2013;WO2009036379;WO2010105256;W02012009568に記載されている。
酵母クローンは飽和まで増殖させた後、30℃で48時間誘導した。誘導後、酵母細胞をペレットとし、上清を精製のために採種した。プロテインAカラムを用いてIgGを精製し、酢酸、PH2.0で溶出させた。Fabフラグメントはパパイン消化により作製し、KappaSelect(GE Healtheare LifeSciences)で精製した。
発現CHO-S細胞株は、Freedom(商標)CHO-S(商標)キット(Invitrogen)を用い、製造者の説明に従って作製した。mAb発現のために、重鎖および軽鎖のDNA配列を、pCHO 1.0プラスミドに、軽鎖の上流に重鎖となるように挿入した。全長ヒトOX40 CDS配列(Sino Biologicalから購入)を安定な過剰発現細胞株の作出のためのpCHO 1.0ベクターに挿入した。
293HEK細胞でのタンパク質の一過性発現のために、スタンドアローンベクターに抗体の重鎖および軽鎖をクローニングしたベクターpTT5を使用した。293HEK細胞へのトランスフェクションは、PEIとともに標準的な手順を用いて行い、培養7日後に上清を集め、AKTAシステム(GE)で精製した。
ヒトOX40の動態および平衡解離定数(KD)を本発明の抗体に関して、MSDおよびバイオライト干渉(ForteBio)アッセイ法を用いて決定した。
ForteBioアフィニティー測定は、一般に従前に記載されている通りに(Estep, P., et al., High throughput solution-based measurement of antibody-antigen affinity and epitope binning. MAbs, 2013. 5(2): p. 270-8.)に行った。簡単に述べれば、ForteBioアフィニティー測定は、センサーをオフラインで、アッセイバッファー中で30分間平衡化し、次いで、ベースラインの確立のために60秒間オンラインでモニタリングし、オンラインでAHQセンサー(ForteBio)に上記のようにして得た精製抗体をロードすることによって行った。抗体をロードしたセンサーを5分間、100nMのOX40抗原に曝し、その後、それらを、解離速度の測定のために5分解離させるためにアッセイバッファーに移した。動態は1:1結合モデルを用いて分析した。
平衡親和性の測定は、Estep, P., et al., MAbs, 2013. 5(2): p. 270-8を参照。溶液平衡滴定(SET)は、PBS+0.1%IgG不含BSA(PBSF)中で行い、ここで、抗原(ビオチン-OX-40モノマー(ビオチン化OX40、Acro Biosystemsから購入)が10~100pMで一定に維持され、5~100nMで始めるFabまたはmAbの連続3~5倍連続希釈液(実験条件はサンプルに依存する)とともにインキュベートされる。PBSで20nMに希釈した抗体を標準的な結合MSD-ECLプレート(マルチアレイ96ウェルプレート、カタログ番号:L15XA-3,https://www.mesoscale.com/en/products/l15xa-3/)に4℃で一晩または室温で30分間コーティングする。プレートを、700rpmで振盪しながら、BSAで30分間ブロッキングする。次に、プレートを洗浄バッファー(PBSF+0.05%Tween 20)で3回洗浄する。SETサンプルを適用し、プレート上で150秒、700rpmで振盪しながらインキュベートし、その後、洗浄する。プレートに捕捉された抗原を、PBSF中250ng/mLのスルホタグ標識ストレプトアビジンを用いて、プレート上で3分間インキュベートすることにより検出する。これらのプレートを洗浄バッファーで3回洗浄した後、MSD Sector Imager 2400装置で、界面活性剤を含む1倍リードバッファーT(カタログ番号R92TC-1 https://www.mesoscale.com/en/products/r92tc-1/)を用いて読み取る。遊離抗原のパーセンテージをPrismにて滴定抗体の関数としてプロットし、二次方程式に当てはめてKDを抽出する。処理量を高めるために、SETサンプルの調製のためを含め、MSD-SET実験にはリキッドハンドリングロボットを使用する。
本発明の抗体とヒトOX40との結合は、フローサイトメトリーに基づくアッセイで測定することができる。
ヒトOX40を過剰発現するCHO細胞(CHO-hOX40細胞)を、pCHO1.0ベクター(Invitrogen)をMCS中にクローニングしたヒトOX40 cDNA(Sino Biological、HG10481-G)でトランスフェクトすることによって作出した。CHO-hOX40細胞(0.2×106細胞)を100nMの試験抗体とともに、氷上で30分間、PBS 0.1%BSA中でインキュベートする。次に、細胞を少なくとも2回洗浄し、二次抗体(PE標識、SouthernBiotech、終濃度5μg/ml)とともに氷上で30分間、PBS 0.1%BSA中でインキュベートする(遮光)。細胞を少なくとも2回洗浄し、フローサイトメトリーによって分析する。フローサイトメトリーはCanto IIシステム(BD Biosciences)で行い、MFIを相応に計算する。
本発明の抗体とヒトOX40との結合は、フローサイトメトリーアッセイで測定することができる。ヒトOX40を過剰発現する293HEK細胞(0.2×106細胞、上記のCHO細胞に関するものと同様のように方法により調製)を、100nMの試験抗体とともに、氷上で30分間、PBS 0.1%BSA中でインキュベートする。次に、細胞を少なくとも2回洗浄し、氷上で30分間、PBS 0.1%BSA中、二次抗体(PE標識、SouthernBiotech、終濃度5μg/ml)とともにインキュベートする(遮光)。細胞を少なくとも2回洗浄し、フローサイトメトリーによって分析する。フローサイトメトリーはAccuri C6システム(BD Biosciences)で行い、MFIを相応に計算する。
本発明の抗体と初代T細胞上のヒトOX40との結合は、フローサイトメトリーアッセイで測定することができる。
本発明の抗体のヒトOX40とOX40Lの結合を遮断する能力は、フローサイトメトリーにより測定することができる。
上記の例3に記載の通りに調製した0.2×106のヒトOX40発現CHO細胞を試験抗体(100nM)とともに、氷上で30分間、PBS 0.1%BSA中でインキュベートする。次に、細胞を3回洗浄し、NHS-FIuorescein(Promega)を結合させたOX40L-hFc(AcroBiosystemsから入手)(約10μg/ml)とともに、氷上で30分間、PBS 0.1%BSA中でインキュベートする(遮光)。細胞を3回洗浄する。フローサイトメトリーはAccuri C6システム(BD Biosciences)で行い、MFIをC6ソフトウエアで計算する。
方法1に記載の通りの染色法を用い、ネズミFcと融合したOX40L(OX40L-mFc、AcroBiosystemsから入手)と次いで抗ネズミFC-FITC二次抗体(Biolegend)も使用した。フローサイトメトリーは、Accuri C6システム(BD Biosciences)で行い、MFIをC6ソフトウエアで計算する。
1.プレート結合抗体T細胞活性化アッセイ
T細胞の単離は、Untouched CD4+T細胞単離キット(Invitrogen)にて製造者の説明に従って行う。1.5ml試験管ラックに合う磁石を用いて不要な磁性ビーズ(QIAGEN)を除く。
アッセイ1:
本発明の抗OX40抗体のアゴニスト活性は、T細胞の活性化後にT細胞の炎症性サイトカインの放出を測定することによって評価することができる。100,000のCD4+T細胞をPHA(10μg/ml、Sigma)および200nMの抗OX40候補抗体によって5日間刺激する。IL-2分泌は、ELISA(Ready-SET-Go!;eBioscience)により試験する。
本発明の抗OX40抗体のアゴニスト活性は、T細胞の活性化後にT細胞による炎症性サイトカインの放出を測定することによって評価することができる。100,000のCD4+T細胞を抗CD3抗体(Biolegend)(1μg/mlの濃度)、抗CD28抗体(Biolegend)(2μg/mlの濃度)および10μg/ml、20μg/mlまたは40μg/mlの抗OX40抗体で5日間刺激した。IL-2分泌は、ELISA(Ready-SET-Go!;eBioscience)により試験する。
本発明の抗OX40抗体のアゴニスト活性は、T細胞の活性化後にT細胞による炎症性サイトカインの放出を測定することによって評価することができる。100,000のPBMCを、PHA(5μg/ml;Sigma)および5μg/ml、10μg/mlまたは20μg/mlの抗OX40抗体で5日間刺激した後、ELISA(Ready-SET-Go!;eBioscience)によりIL-2分泌を試験する。
本発明の抗OX40抗体のアゴニスト活性は、ルシフェラーゼリポーターアッセイNFkBにより媒介される転写の活性化の増強を測定することによって評価することができる。ヒトOX40を過剰発現するJurkat細胞(US、ATCC)(Sinoから購入)およびNFkBルシフェラーゼ構築物(NFkBプロモーター-luc、Promega)を溶液中の抗OX40抗体(100nM)とともにPHA(5μg/ml;Sigma)または抗CD3(2μg/ml;Biolegend)と抗CD28(2μg/ml;Biolegend)で18時間刺激し、次いで、細胞溶解および基質の添加後に試験を行い、検出装置(Molecular Devices)で相対的ルシフェラーゼ発現誘導を示す生物発光を測定する。
本発明の抗体によるOX40シグナルのアゴニスト活性は、混合リンパ球反応またはDC-T細胞共培養アッセイ中のIL-2の放出を測定することによって評価することができる。6ウェル組織培養プレートの各ウェルまたはT25組織培養フラスコに2×106のPBMCを播種する。細胞を2~3時間インキュベートし、単球を接着させる。
本発明の抗OX40抗体の遮断活性は、OX40Lにより媒介されるOX40のT細胞活性化の遮断における抗体の傾向を測定することによって評価することができる。T細胞の活性化特性は、NFkBにより媒介される転写活性により評価される(例5参照)。ヒトOX40およびNFkB-ルシフェラーゼ構築物(NFkBプロモーター-luc、US Promega)を過剰発現するJurkat細胞(US ATCC)を、溶液中、抗CD3(2μg/ml;Biolegend)、抗CD28(2μg/ml(Biolegend)および組換えOX40L(60 μg/ml;Acro Biosystems)と漸増濃度の抗OX40抗体(本発明のCHO細胞で発現されたIgG1形式のADI-0112-g1、本発明のCHO細胞で発現されたIgG2形式のADI-23515-G2)およびIgG4対照、ポガリズマブ、OX40L(AcroBiosystemsから入手)で18時間活性化し、次いで、細胞溶解および基質の添加の後に試験し、吸光度を測定した。
ルシフェラーゼリポーターに基づく抗体依存性細胞介在性細胞傷害アッセイ
OX40抗体の抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)活性は、ルシフェラーゼリポーターアッセイ(Promega)を用いて測定することができる。標的細胞(ヒトOX40を発現するCHO細胞、上記の通りに調製)を、10%Ultra-Low IgG FBS(Sigma)を含有する25μlのRPMI培地(Gibco)に1.2×106細胞/mlで播種する。1μg/ml抗体の1:3連続希釈液を作製し、25μl/ウェルを加える。6×106細胞/mlのADCCエフェクター細胞(Promega)を播種し、5%CO2で37℃にて6時間インキュベートする。75μlのルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega)を加え、混合物を20分間で室温とする。プレートを300g/分で2分間遠心分離する。120μlの細胞上清を注意深くオプティプレートに移す。このプレートを照度計で読み取る。曲線を当てはめ、GraphPad Prism 6.0を用いて抗体応答のEC50を決定する。
本発明のOX40抗体の抗腫瘍有効性は、ヒト化マウスモデル(NOG hu-PBMC LoVo腫瘍モデル)で検討することができる。
雌Balb/Cマウスへの、ADI-20078-IgG1(IgG1形式、CHO細胞で発現)、ADI-20078-IgG2(IgG2形式、CHO細胞で発現)、ADI-20112-IgG1(IgG1形式、CHO細胞で発現)、ADI-20112-IgG2(IgG2形式、CHO細胞で発現)の10mg/kg抗体のi.v.投与後に、薬物動態データを評価した。この用量を体重に基づいてマウスに注射した。
本検討では、抗PD1抗体Cと組み合わせた種々の用量の抗OX40抗体ADI-20112-IgG1(本例および図15ではADI-20112と呼ばれる)の相乗的抗腫瘍有効性を検討するためにMC38(マウス腸管癌細胞)担癌OX40トランスジェニックマウスを使用した。抗体Cは、プログラム細胞死受容体1(PD-1)に対するモノクローナル抗体(特許出願番号:PCT/CN2017/072190)である。
C57B1/6バックグラウンドを有する雌ヒトOX40トランスジェニックマウス(およそ8週齢)は、Shanghai Southern Model Biotechnology Co.,Ltdから購入した。マウスを到着後7日間飼育し、その後、試験を開始した。
MC38ネズミ結腸癌細胞は、Heyuan Biotechnology(上海)から購入し、説明に厳格に従って、その後のin vivo試験のために通常通りに継代培養した。これらの細胞を遠心分離により集め、無菌PBSに再懸濁させ、5×10e6/mlの細胞密度に調整した。0日目に、0.2mlの細胞懸濁液をヒトOX40トランスジェニックマウスの右腹部領域に皮下接種し(1×106細胞/マウス)、MC38-hOX40担癌マウスモデルを確立した。
腫瘍細胞接種の6日後に、各マウスの腫瘍体積を測定し、87.4mm3~228.4mm3の範囲の腫瘍体積を有するマウスを選択し、各群の平均初期体積が約110mm3となるように平均腫瘍体積に従って群分けした。
群1(対照群):h-IgG(equitech-Bio)、10mg/kg;
群2:抗OX40抗体(ADI-20112)、0.1mg/kg;
群3:抗OX40抗体(ADI-20112)、1mg/kg;
群4:抗OX40抗体(ADI-20112)、10mg/kg;
群5:PD-1抗体(抗体C)、0.5mg/kg;
群6:抗OX40抗体(ADI-20112)1mg/kg+PD-1抗体(抗体C)0.5mg/kg;
群7:抗OX40抗体(ADI-20112)10mg/kg+PD-1抗体(抗体C)0.5mg/kg。
接種後6日目に、各群のマウスに上記7群の試薬をそれぞれ2回/週の頻度で2週間、腹腔内注射によって当業者とした。
腫瘍重および体重を試験中、6日目(投与前)から週2回測定し、4週間絶えずモニタリングした。腫瘍の最大長軸(L)と最大幅軸(W)を、ノギスを用いて測定し、腫瘍体積(V)を次の用に計算した:V=L×W2/2。各マウス群からの腫瘍サイズを時間に対してプロットした。分散分析(ANOVA)を用いて、統計的有意性を判定した。総ての分析でP値<0.05を統計的に有意とみなした。
試験の結果は、1週間の投与後に、群1(h-IgG-10mg/kg)に比べて、群2~4(ADI-20112-0.1mg/kg、ADI-20112-1mg/kg、ADI-20112-10mg/kg)は用量依存的に、MC38-hOX40担癌マウスの腫瘍増殖を阻害し、腫瘍体積および腫瘍重が減少し、腫瘍増殖も緩徐化したことを示した。これらの試験結果はまた、本発明の抗OX40抗体ADI-20112は抗PD-1 mAb抗体Cと良好な相乗的抗腫瘍効果を示したことも示した。具体的な結果は次の通りである。
相対腫瘍増殖阻害率TGI(%)=100%×(Tvolcontrol-Tvoltreated)/(Tvolcontrol-Tvolpredose)
式中、Tvolcontrol-Tvoltreated=対照群における投与後の腫瘍最終体積-薬物投与群における投与後の腫瘍最終体積;Tvolcontrol-Tvolpredose=対照群における投与後の腫瘍最終体積-対照群における投与前の腫瘍体積(6日目の投与前の腫瘍体積)。
計算結果を下表25に示す。
Claims (37)
- 重鎖可変領域HCVRおよび軽鎖可変領域LCVRを含んでなる抗OX40抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記HCVRが、配列番号106、107、108、109、110または111で表されるアミノ酸配列を含んでなる、またはからなるものであり、前記LCVRが、配列番号130で表されるアミノ酸配列を含んでなる、またはからなるものである、抗OX40抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 重鎖および軽鎖を含んでなる抗OX40抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記重鎖が、配列番号189、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148または149で表されるアミノ酸配列を含んでなる、またはからなるものであり、前記軽鎖が、配列番号168で表されるアミノ酸配列を含んでなる、またはからなるものである、抗OX40抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 抗体がIgG1形式の抗体またはIgG2形式の抗体またはIgG4形式の抗体である、請求項1または2に記載の抗OX40抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗OX40抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 抗体がヒト抗体である、請求項1~4のいずれか一項に記載の抗OX40抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 抗原結合フラグメントがFab、Fab’、Fab’-SH、Fv、一本鎖抗体または(Fab’)2、シングルドメイン抗体、ダイアボディまたは線形抗体からなる群から選択される抗体フラグメントである、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記一本鎖抗体がscFvである、請求項6に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体が二重特異性または多重特異性抗体分子である、請求項1~7のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記二重特異性抗体分子が、OX40、およびPD-1、PD-L1またはPD-L2と結合する、請求項8に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の抗OX40抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする、単離された核酸。
- 請求項10に記載の核酸を含んでなる、ベクター。
- 発現ベクターである、請求項11に記載のベクター。
- 請求項10に記載の核酸または請求項11または12に記載のベクターを含んでなる、宿主細胞。
- 宿主細胞が原核生物または真核生物である、請求項13に記載の宿主細胞。
- 宿主細胞が、酵母細胞、哺乳動物細胞、または抗体もしくはその抗原結合フラグメントの生産に好適な他の細胞から選択される、請求項13に記載の宿主細胞。
- 宿主細胞が、CHO細胞もしくは293細胞である、請求項13に記載の宿主細胞。
- 抗OX40抗体またはその抗原結合フラグメントを生産する方法であって、請求項13~16のいずれか一項に記載の宿主細胞を、請求項1~9のいずれか一項に記載の抗OX40抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする核酸の発現に好適な条件下で培養することを含んでなる、方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントを単離することをさらに含んでなる、請求項17に記載の方法。
- 宿主細胞から抗OX40抗体またはその抗原結合フラグメントを回収することをさらに含んでなる、請求項18に記載の方法。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の抗OX40抗体またはその抗原結合フラグメントを含んでなる、免疫複合体。
- 他の薬剤をさらに含んでなる、請求項20に記載の免疫複合体。
- 前記薬剤が細胞傷害性薬剤である、請求項21に記載の免疫複合体。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の抗OX40抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または請求項20~22のいずれか一項に記載の免疫複合体を含んでなる、医薬組成物。
- T細胞の活性化に使用するための、またはT細胞により媒介される抗腫瘍活性の誘導に使用するための、または身体の免疫応答の増強に使用するための、または対象において癌の治療に使用するための、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、肺癌、肝臓癌、胃癌、または結腸癌である、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記肺癌が非小細胞肺癌である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 薬学上許容可能なアジュバントをさらに含んでなる、請求項23~26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1以上の他の治療薬をさらに含んでなる、請求項23~27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記治療薬が、化学療法薬、抗血管新生薬、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体もしくは抗PD-L2抗体である、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記抗血管新生薬がベバシズマブである、請求項29に記載の医薬組成物。
- T細胞の活性化に使用するための、またはT細胞により媒介される抗腫瘍活性の誘導に使用するための、または身体の免疫応答の増強に使用するための、または対象において癌の治療に使用するための薬剤の製造における、請求項1~9のいずれか一項に記載の抗OX40抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または請求項20~22のいずれか一項に記載の免疫複合体の使用。
- 前記癌が肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、肝臓癌、胃癌、または結腸癌である、請求項31に記載の使用。
- 前記肺癌が非小細胞肺癌である、請求項32に記載の使用。
- 前記薬剤が、前記対象に1以上の療法と組み合わせて投与するためのものである、請求項31~33のいずれか一項に記載の使用。
- 前記療法が、治療様式および/または他の治療薬である、請求項34に記載の使用。
- 前記治療様式が手術および/もしくは放射線療法を含み、かつ/または他の治療薬が、化学療法薬、PD-1軸結合拮抗薬、および抗血管新生薬からなる群から選択される、請求項35に記載の使用。
- 前記PD-1軸結合拮抗薬が、抗PD-1抗体もしくは抗PD-L1抗体もしくは抗PD-L2抗体から選択され、かつ/または前記抗血管新生薬がベバシズマブである、請求項36に記載の使用。
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