JP7042776B2 - ニューロテンシン受容体リガンド - Google Patents

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Description

本発明は、化学化合物；ニューロテンシン受容体のアンタゴニスト；化合物およびアン
タゴニストをそれぞれ含む組成物；それぞれ、疾患の診断方法において使用するための、
化合物、アンタゴニスト、および組成物；それぞれ、疾患の処置方法において使用するた
めの、化合物、アンタゴニスト、および組成物；それぞれ、「セラ（グ）ノシス（ｔｈｅ
ｒａ（ｇ）ｎｏｓｉｓ）」または「セラ（グ）ノスティクス（ｔｈｅｒａ（ｇ）ｎｏｓｔ
ｉｃｓ）」とも呼ばれる、疾患の診断および処置方法において使用するための、化合物、
アンタゴニスト、および組成物；それぞれ、ニューロテンシン発現組織へのエフェクター
の送達方法において使用するための、化合物、アンタゴニスト、および組成物；化合物、
アンタゴニスト、および組成物をそれぞれ使用する疾患の診断方法；化合物、アンタゴニ
スト、および組成物をそれぞれ使用する疾患の処置方法；化合物、アンタゴニスト、およ
び組成物をそれぞれ使用する「セラ（グ）ノシス」または「セラ（グ）ノスティクス」と
も呼ばれる、疾患の診断および処置方法；化合物、アンタゴニスト、および組成物をそれ
ぞれ使用するニューロテンシン受容体発現組織へのエフェクターの送達方法に関する。
ニューロテンシンＮＴは、黄体形成ホルモンおよびプロラクチン放出の制御に関与し、
ドーパミン作動系との有意な相互作用を有する、１３個のアミノ酸ニューロペプチド（ｐ
ｙｒｏＧｌｕ１－Ｌｅｕ２－Ｔｙｒ３－Ｇｌｕ４－Ａｓｎ５－Ｌｙｓ６－Ｐｒｏ７－Ａｒ
ｇ８－Ａｒｇ９－Ｐｒｏ１０－Ｔｙｒ１１－Ｉｌｅ１２－Ｌｅｕ１３－ＯＨ）（配列番号
１）である。ニューロテンシンは、当初、麻酔したラットの露出皮膚領域において目視可
能な血管拡張を引き起こすその能力に基づき、ウシ視床下部抽出物から単離された（Ｃａ
ｒｒａｗａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７３，２４８，６８５４
－６８６１）。
ニューロテンシンは、視床下部、扁桃体および側坐核においては高濃度で、中枢神経系
全体にわたって分布している。これは、無痛、低温症および自発運動の亢進をはじめとす
る様々な効果を誘導する。これはまた、ドーパミン経路の制御に関与する。末梢において
、ニューロテンシンは、分泌および平滑筋収縮をもたらす小腸の内分泌細胞で確認されて
いる（Ｆｒｉｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ．，２００２，２９０，１１６１－１１６８）。
ニューロテンシンは、ニューロテンシン受容体によって結合される。３種類のニューロ
テンシン受容体、すなわち、ＮＴＲ１とも呼ばれるニューロテンシン受容体１、ＮＴＲ２
とも呼ばれるニューロテンシン受容体２、およびＮＴＲ３とも呼ばれるニューロテンシン
受容体３が知られている。これらのニューロテンシン受容体は、神経伝達物質ニューロテ
ンシンに結合する膜貫通受容体である（Ｖｉｎｃｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９９，２０，３０２－３０９；Ｐｅｌａｐｒａｔ，
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００６，２７，２４７６－２４８７）。ＮＴＳＲ１遺伝子およびＮ
ＴＳＲ２遺伝子によってコードされているＮＴＲ１およびＮＴＲ２は、７回膜貫通型ヘリ
ックスを含有しており、Ｇタンパク質共役型である。ＮＴＲ３は単一の膜貫通ドメインを
有しており、ＳＯＲＴ１遺伝子によってコードされている。
ニューロテンシン受容体１（ＮＴＲ１）は、ラット脳から１９９０年にクローニングさ
れ、ニューロテンシンに対する高親和性レボカバスチン非感受性受容体として作用するこ
とが確認された（Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，１９９０，４，８４７－
８５４）。受容体に対するニューロテンシンの親和性は、ナトリウムイオンとグアノシン
三リン酸（ＧＴＰ）の両方によって低下し得る（Ｖｉｎｃｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅ
ｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９９，２０，３０２－３０９）。ＮＴＲ１
は、中枢神経系および腸（平滑筋、粘膜および神経細胞）で主として発現される。中枢神
経系において、発現は、ブローカー対角帯、内側中隔核、核基底層巨大細胞、視交叉上核
、乳頭上領域、黒質および腹側被蓋領域で確認されている。受容体はまた、脊髄の後根神
経節ニューロンにおいて発現される。ニューロテンシンによる受容体活性化の際の主たる
応答は、細胞内カルシウムレベルを増加させるホスホリパーゼＣの活性化である。受容体
はまた、ｃＡＭＰ形成、ＭＡＰキナーゼ活性化、およびｋｒｏｘ－２４などの増殖関連遺
伝子の誘導を刺激することができる（Ｖｉｎｃｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９９，２０，３０２－３０９）。
ニューロテンシン受容体２（ＮＴＲ２）は、ヒトにおいて、ＮＴＳＲ２遺伝子によりコ
ードされているタンパク質である（Ｖｉｎｃｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９９，２０，３０２－３０９；Ｍａｚｅｌｌａ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６，５６１３－５６２０；Ｒａｍｅｚ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００１，１１７，６８７－６
９３）。この遺伝子によりコードされているタンパク質は、ホスファチジルイノシトール
－カルシウム第二伝達物質系を活性化するＧタンパク質共役型受容体ファミリーに属する
。結合試験および薬理学試験からは、この受容体がニューロテンシンならびに既にＮＴＲ
１に関して記載した他の数種類のリガンドに結合することが明らかにされている。しかし
、ＮＴＲ２はＮＴＲ１とは異なり、高親和性で、レボカバスチン（中枢神経系の低親和性
結合部位に対してニューロテンシンと競合することが既に示されているヒスタミンＨ１受
容体アンタゴニスト）を認識する。これらの活性は、この受容体が生理学的に重要であり
得ること、また受容体に対する天然アゴニストが存在し得ることを示唆している。
ニューロテンシン受容体３（ＮＴＲ３）は、非Ｇタンパク質共役型受容体である。ｃＤ
ＮＡは、近年クローニングされた、ｇｐ９５／ソルチリンに１００％同一である８３３個
のアミノ酸タンパク質をコードしており、その後、ＮＴＲ３／ｇｐ９５／ソルチリンと命
名された（Ｍａｚｅｌｌａ，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ．，２００１，１３，１－６；Ｖｉ
ｎｃｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９９，
２０，３０２－３０９）。ＮＴＲ３は、細胞輸送およびニューロペプチドシグナル伝達に
関与する選別タンパク質である。ソルチリン／ＮＴＲ３の生理学上および細胞上の役割は
、あらゆる面で、まだなお議論下であり推定途上である。
中枢神経系とは別に、ＮＴＲ１は、哺乳動物の体内、特にヒト体内で、いくつかの腫瘍
適応症におけるいくつかの腫瘍細胞で高度に発現されるが、哺乳動物体内およびヒト体内
の他のほとんどの組織においては、ＮＴＲ１の発現は存在しないか、低い。大腸に関して
のみ、生理学的条件下での軽微な発現または中程度の発現が報告されている。
次の表は、従来技術で開示されているＮＴＲ１の発現をまとめたものであり、組織、発
現の程度、検出方法およびそれぞれの参考文献を記載している。
Figure 0007042776000001
Figure 0007042776000002
これらのＮＴＲ１発現腫瘍の適応症としては、限定するものではないが、膵管膵臓腺癌
、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄膜腫、ユーイング肉腫、胸膜中皮腫、頭
頸部癌、肺非小細胞癌、消化管間質腫瘍、子宮平滑筋腫および皮膚Ｔ細胞リンパ腫が挙げ
られる。ＮＴＲ１発現腫瘍適応症の好ましい群は、膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌
、結腸直腸癌、乳癌、髄膜腫およびユーイング肉腫である。
ＮＴＲ１のこの選択的発現のため、ＮＴＲ１は医薬および診断用薬の適切な標的と考え
られる。ＮＴＲ１に結合するアゴニストおよびアンタゴニストは、従来技術で既に報告さ
れている。こうしたＮＴＲ１アゴニストの分類の１つは、ＮＴＲ１に結合するペプチドで
ある。
これらのアゴニストペプチドのほとんどは、ニューロテンシンの誘導体、そのＣ末端８
個のアミノ酸Ｌｙｓ６－Ｐｒｏ７－Ａｒｇ８－Ａｒｇ９－Ｐｒｏ１０－Ｔｙｒ１１－Ｉｌ
ｅ１２－Ｌｅｕ１３（ＮＴ６－１３）（配列番号２）またはそのＣ末端６個のアミノ酸Ａ
ｒｇ８－Ａｒｇ９－Ｐｒｏ１０－Ｔｙｒ１１－Ｉｌｅ１２－Ｌｅｕ１３（ＮＴ８－１３）
（配列番号３）である。修飾としては、例えば、Ｎ－メチル化、縮小アミド結合、７位の
β－ＡｌａまたはＤ－Ｌｙｓ、８位のＧｌｙ（ＰｉｐＡｍ）、９位のＤａｂまたはＰｈｅ
（４－Ｇｕ）、１１位のＤｍｔ、１２位のＴｌｅまたはｔＢｕＧｌｙ、１３位のＤ－Ｌｅ
ｕまたはＣｈａ、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。ＵＳ４４３９３５９には、
ニューロテンシンの環状オクタペプチド類似体が開示されている。ＵＳ４４２５２６９に
は、ニューロテンシンの代謝的に保護された類似体が開示されている。ＷＯ１９９９／０
５２５３９には、新規な非天然アミノ酸Ｎｅｏ－トリプトファンを含むニューロテンシン
類似体が開示されている。ＷＯ２０００／０７８７９６には、標識ニューロテンシン誘導
体、酵素分解に対する耐性が改善されたそれらの一部が開示されている。ＷＯ１９９５／
０２２３４１には、標識ペプチド化合物が開示されている。ＵＳ２０１０／０２５６０５
５には、ニューロテンシンまたはニューロテンシン類似体のコンジュゲートとそれらの使
用が開示されている。ＵＳ４１１０３２１には、ホルモン活性を有する合成トリデカペプ
チド［Ｇｌｎ４］－ニューロテンシンが開示されている。ＷＯ２０１１００６９８５には
、ニューロテンシン受容体－陽性腫瘍を標的とする放射性同位元素用のニューロテンシン
類似体が開示されている。ＥＰ０６０６８０４、ＷＯ１９９６／０３１５３１、ＷＯ１９
９７／００４３１１およびＷＯ１９９８／００１４７２には、蛍光標識マーカーを含む、
ニューロテンシン受容体に対するマーカーが開示されている。ＵＳ５４０７９１６には、
中枢神経系薬としてのニューロテンシン模倣体が開示されている。
これらのペプチドならびにＮＴＲ１のさらなるリガンド、すなわちニューロメジンＮお
よびキセニンは、画像診断目的および治療目的で使用することができる。典型的には、ア
ゴニストは、キレート化金属標識、より詳しくは、治療および診断にそれぞれ適したキレ
ート化放射性標識などの治療上または診断上有効なエフェクターを担持する。エフェクタ
ー担持アゴニストは受容体に結合し、受容体に結合した際、エフェクター担持アゴニスト
は受容体によって内部移行され、したがって、エフェクター担持アゴニストは標的細胞内
に捕捉される。エフェクター担持アゴニストのこうした捕捉には、アゴニストからのエフ
ェクターの放出が伴う可能性があることは当業者には理解されよう。さらに、こうした捕
捉の際、エフェクターおよび／またはアゴニストは代謝的変換の対象となり得る。こうし
た代謝的変換は、特にエフェクター担持アゴニストが投与された生物の代謝、より詳しく
はエフェクター担持アゴニストが内部移行された細胞および組織それぞれの代謝および酵
素活性を介して生じ得る。
シンチグラム造影またはＳＰＥＣＴまたはＰＥＴ画像診断および放射線療法に対する金
属標識ニューロテンシン受容体特異的ペプチドアゴニストの潜在的な有用性は、９９ｍＴ
ｃ標識ニューロテンシン（ＮＴ）類似体ＮＴ－ＸＩ（Ｂｕｃｈｅｇｇｅｒ ｅｔ ａｌ．
，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２００３，４４，１６４９－１６５４）、または９９ｍＴｃ
標識ニューロテンシン（ＮＴ）類似体９９ｍＴｃ－Ｄｅｍｏｔｅｎｓｉｎ ＶＩ（Ｇａｂ
ｒｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，２
０１１，２６，５５７－５６３）によって例示されている。
金属標識ニューロテンシン受容体特異的リガンドも、例えば、９９ｍＴｃ－ＮＴＸＩＸ
を使用するＮＴＲ１発現ＨＴ２９異種移植片腫瘍の症状発現前腫瘍画像診断で使用されて
いる（Ｇａｒｃｉａ－Ｇａｒａｙｏａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．
Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００９，３６，３７－４７）。こうしたニューロテンシン受
容体特異的リガンドは、ＮＴ（８－１３）類似体（Ｇａｒｃｉａ－Ｇａｒａｙｏａ ｅｔ
ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２００１，２８，７５－８４；Ｇａｒｃｉａ
－Ｇａｒａｙｏａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２００２，４３，３７４－
３８３；Ｇａｒｃｉａ－Ｇａｒａｙｏａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．
，２００６，３３，４９５－５０３；Ｇａｒｃｉａ－Ｇａｒａｙｏａ ｅｔ ａｌ．，Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００９，３６，３７－４７；
Ｂｅｒｇｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２００２，２９，６
１－７２；Ｂｒｕｅｈｌｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２
００２，２９，３２１－３２７；Ｂｌａｕｅｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ
Ｂｉｏｔｈｅｒ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，２００４，１９，１８１－１８８；Ｍａｅ
ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４９，１８３３－１８３６）、
ｄｅｍｏｔｅｎｓｉｎｓ（Ｎｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６
，４９，４７６７－４７７６；Ｍａｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅ
ｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００７，３４，１８０４－１８１４）、ＮＴ（６－１３
）類似体（Ａｌｓｈｏｕｋｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．，２００
９，２０，１６０２－１６１０；Ａｌｓｈｏｕｋｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ
．Ｃｈｅｍ．，２０１１，２２，１３７４－１３８５）、およびＢｉｏｓｙｎｔｈｅｍａ
によって開発されたニューロテンシン類似体（Ａｃｈｉｌｅｆｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，： ３４０３－３４１１；ｄｅ Ｖｉｓｓｅｒ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００３，３０
，１１３４－１１３９；ａｎｄ Ｊａｎｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏ
ｔｈｅｒ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，２００７，２２，３７４－３８１）である。
（ほとんどの）ニューロテンシン誘導金属標識ペプチドは、ペプチド分子に関して多く
の場合確認されているように、急速な腎クリアランスにより循環半減期が非常に短いこと
が判明している。このため、こうした分子に関して、腫瘍蓄積はむしろ限定される。
国際特許出願ＷＯ９８／３３５３１には、ニューロテンシン、ペプチドＮＴＲアゴニス
トおよびペプチドＮＴＲアンタゴニストをそれぞれ使用する、悪性ヒト腫瘍の検出方法お
よび局在確認方法が開示されている。ＷＯ９８／３３５３１の実施例部分には、腫瘍試料
のクライオスタット切片の受容体オートラジオグラフィーにおいてアゴニストとして作用
する１２５Ｉ標識および非標識のニューロテンシンおよびそれらの断片の使用が開示され
ている。
ＵＳ５，７２３，４８３には、ＳＲ１４２９４８などのＮＴＲ１アンタゴニストとして
有効な小分子化合物が開示されている。しかし、これらの小分子化合物、特にＳＲ１４２
９４８は、脳血液関門を通過するため、好ましくはＮＴＲ１を発現するものである腫瘍の
放射性核種療法にも、特に腫瘍の放射性診断および画像診断にも適切ではなく、中枢神経
系の照射はさらに患者に悪影響を及ぼし得るので、これらの化合物の放射能標識は難しい
。さらに困難であるのは、本来の、および所望するＮＴＲ１高親和性を低下または破壊す
ることなく、これらの化合物の放射性標識誘導体を設計および合成することである。
ＮＴＲ１発現腫瘍の診断および／または治療で使用可能な化合物を提供しようとする従
来技術の上記概説の場合、こうした診断および治療は、典型的には、かかる化合物の放射
性標識型を利用するが、上記概説は、こうした診断および治療目的に効果がありかつ適切
であるこの種の化合物の設計に困難性があることを示している。化合物は、インビボにお
いて適合する標的特性および薬物動態特性を有することが不可欠である。しかし、放射性
核種の化学的性質および関連の結合は、診断に必要とされるシグナルを提供し、または治
療上効果のある活性を提供するエフェクターの化合物への結合において特に重要であるこ
とが十分に知られている。こうしたエフェクターは、化合物に直接、または連結部分を介
して結合することができる。エフェクターは放射性標識されており、放射性標識が連結部
分、例えばキレート剤などによって化合物に結合されている場合、こうした連結部分およ
びキレート剤のそれぞれの標識化は、適切な化合物の同定におけるさらなる重要なステッ
プである（Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，１９９２，３
３，３９４－３９７）。それゆえ、放射性核種の種類、標的結合を介在する化合物の種類
、およびそれらを相互の連結に使用する方法は、化合物の放射性標識型の特性に予測でき
ない影響を及ぼすことがあり得る。理論上、化合物それ自体、すなわち、放射性標識、連
結部分および／またはキレート剤をそれぞれ含まない化合物の標的受容体に対する高親和
性は、もしあれば、特に標的受容体発現組織における化合物およびその放射性標識型の保
持を促進する。しかし、化合物それ自体、すなわち、放射性標識およびリンカーおよびキ
レート剤をそれぞれ含まない化合物の親和性および受容体特異性は、むしろ、化学修飾お
よび放射性核種標識化の際に完全に改変され得ることが十分に知られている（Ｆａｎｉ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２０１２，５３，１４８１－１４８９）。した
がって、疾患の診断および治療のそれぞれに適した最適化合物およびさらに多くのその放
射性標識型は、合理的で予測され得る開発プロセスの問題というよりも運の問題である。
本発明の根底にある課題は、特に診断上および／または治療上有効なエフェクターにコ
ンジュゲートされると、診断薬および／または医薬として適している化合物を提供するこ
とである。本発明の根底にあるさらなる課題は、特に診断上および／または治療上有効な
エフェクターにコンジュゲートされると、診断薬および／または医薬として適しており、
脳血液関門を通過しない化合物を提供することである。本発明の根底にあるさらなる課題
は、特に診断上および／または治療上有効なエフェクターにコンジュゲートされると、診
断薬および／または医薬として適している化合物を、異常細胞および／または病変組織が
ＮＴＲ１を発現する疾患の診断および／または治療において提供することである。本発明
の根底にあるよりさらなる課題は、診断上および／または治療上効果のある薬剤を、異常
細胞および／または病変組織、より詳細には、ＮＴＲ１発現異常細胞および／または病変
組織にそれぞれ送達するのに適している化合物を提供することである。さらに、本発明の
根底にある課題は、疾患の診断方法、疾患の処置および／または予防方法、ならびに疾患
の診断および処置の併用方法を提供することであり；好ましくは、こうした疾患は、ＮＴ
Ｒ１発現細胞および／または組織に関する疾患である。本発明の根底にあるよりさらなる
課題は、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象を同定
する方法、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象を対
象群から選択する方法を提供することである。また、本発明の根底にある課題は、上記で
概説した特性を有する化合物を含有する医薬組成物を提供することである。さらに、本発
明の根底にある課題は、上記方法のいずれかにおいて使用するのに適したキットを提供す
ることである。
これらの問題および他の問題は、添付の独立請求項の内容によって解決される。好まし
い実施形態は、添付の従属請求項から得られる可能性がある。
本発明の基礎となるこれらの問題および他の問題はまた、以下の実施形態によっても解
決される。
実施形態１：式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007042776000003
 ［式中、
Ｒ１は、水素、メチルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され；
ＡＡ－ＣＯＯＨは、２－アミノ－２－アダマンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシ
ンおよび９－アミノ－ビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボン酸からなる群から選
択されるアミノ酸であり；
Ｒ２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シ
クロアルキルメチル、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ
れ；
ＡＬＫは、（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから
なる群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）
Figure 0007042776000004
 ［式中、
ＡＬＫ’は、（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ１～Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈおよびエフェクター部分を含む群から選択される］
のものである］
またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態２：エフェクター部分がエフェクターを含み、または含むことが可能であり、
エフェクターが診断上有効な薬剤、治療上有効な薬剤およびそれらの組み合わせを含む群
から選択される、実施形態１の化合物。
実施形態３：エフェクター部分がアクセプター、－［アクセプター－エフェクター］、
－［リンカー－アクセプター］、および－［リンカー－アクセプター－エフェクター］を
含む群から選択され、ここで、
アクセプターが、式（ＩＩ）のＮ原子へのエフェクターの連結を介在する部分であるか
、またはリンカーへのエフェクターの連結を介在する部分であり、
エフェクターが、診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤を含む群から選択され、
リンカーは、アクセプターを式（ＩＩ）のＮ原子に結合する部分であり、
－［アクセプター－エフェクター］は、エフェクターがアクセプターと複合体形成され
ているか、または共有結合されている部分であり、
－［リンカー－アクセプター］は、リンカーがアクセプターにコンジュゲートされてい
る部分であり、
－［リンカー－アクセプター－エフェクター］は、リンカーがアクセプターにコンジュ
ゲートされており、エフェクターがアクセプターと複合体形成されているか、または共有
結合されている部分である、
実施形態１から２の化合物、またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは
水和物。
実施形態４：Ｒ１がメチルである、実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物。
実施形態５：ＡＡ－ＣＯＯＨが、２－アミノ－２－アダマンタンカルボン酸およびシク
ロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸である、実施形態１、２、３、４
および５のいずれか１つの化合物。
実施形態６：ＡＡ－ＣＯＯＨが２－アミノ－２－アダマンタンカルボン酸である、実施
形態５の化合物。
実施形態７：ＡＡ－ＣＯＯＨがシクロヘキシルグリシンである、実施形態５の化合物。
実施形態８：Ｒ２がイソプロピルである、実施形態１、２、３、４、５、６および７の
いずれか１つの化合物、好ましくは実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物。
実施形態９：Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる
群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）
Figure 0007042776000005
 ［式中、
ＡＬＫ’は、（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ１～Ｃ４）アルキルからなる群から選択される］
のものである
実施形態１、２、３、４、５、６、７および８のいずれか１つの化合物、好ましくは実施
形態１、２および３のいずれか１つの化合物。
実施形態１０：Ｒ６が水素およびメチルからなる群から選択される、実施形態９の化合
物。
実施形態１１：Ｒ７がＨである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９および
１０のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態１、２および３のいずれか１つの化合
物。
実施形態１２：エフェクターが、診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核
種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態１、
２、３、４、５、６、７、８、９および１０のいずれか１つの化合物。
実施形態１３：Ｒ７が、アクセプター、－［アクセプター－エフェクター］、－［リン
カー－アクセプター］および－［リンカー－アクセプター－エフェクター］からなる群か
ら選択される、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１１および１２のいず
れか１つの化合物、好ましくは実施形態９、１０および１２のいずれか１つの化合物。
実施形態１４：Ｒ７がアクセプターであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩａ
）：
Figure 0007042776000006
 である、実施形態１３の化合物。
実施形態１５：アクセプターがキレート剤である、実施形態１４の化合物。
実施形態１６：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールお
よびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子
で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施
形態１４の化合物。
実施形態１７：Ｒ７が－［アクセプター－エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ
５の１つが式（ＩＩｂ）：
Figure 0007042776000007
 である、実施形態１３の化合物。
実施形態１８：アクセプターがキレート剤であり、エフェクターが診断上有効な核種、
好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な
放射性核種である、実施形態１７の化合物。
実施形態１９：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールお
よびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子
で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、また、
エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有
効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態１７の化合物。
実施形態２０：Ｒ７が－［リンカー－アクセプター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の
１つが式（ＩＩｃ）：
Figure 0007042776000008
 である、実施形態１３の化合物。
実施形態２１：リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部
分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、
尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの
間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿
素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態２０の化合物。
実施形態２２：アクセプターがキレート剤である、実施形態２０および２１のいずれか
１つの化合物、好ましくは実施形態２１の化合物。
実施形態２３：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールお
よびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子
で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施
形態２０および２１のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態２１の化合物。
実施形態２４：Ｒ７が－［リンカー－アクセプター－エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ
４およびＲ５の１つが式（ＩＩｄ）：
Figure 0007042776000009
 である、実施形態１３の化合物。
実施形態２５：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種
、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターがキレート剤であり、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここ
で、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素
およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の
種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバ
ミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態２４の化合物。
実施形態２６：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種
、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを
含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されてお
り、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここ
で、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素
およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の
種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバ
ミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態２４の化合物。
実施形態２７：Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、メチルであり、但し、Ｒ
３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）：
Figure 0007042776000010
 ［式中、
ＡＬＫ’は（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は水素およびメチルからなる群から選択される］
のものである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３
、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５および２
６のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態１、２、３、１２、１３、１４、１５、
１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５および２６のいずれか１
つの化合物。
実施形態２８：ＡＬＫおよびＡＬＫ’が両方ともプロピレンであるか、または、ＡＬＫ
がプロピレンであり、ＡＬＫ’が（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデンであるか、もしくは、ＡＬ
Ｋが（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデンであり、ＡＬＫ’がプロピレンである、実施形態１、２
、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１
８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６および２７のいずれか１つの化合
物、好ましくは実施形態１、２、３および２７のいずれか１つの化合物。
実施形態２９：Ｒ１がメチルであり；
ＡＡ－ＣＯＯＨが２－アミノ－２－アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリ
シンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２がイソプロピルである、
実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物。
実施形態３０：Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素およびメチルからな
る群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）：
Figure 0007042776000011
 ［式中、
ＡＬＫ’は（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は水素およびメチルからなる群から選択される］
のものである、実施形態１、２、３および２９のいずれか１つの化合物。
実施形態３１：Ｒ７がアクセプターであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩａ
）：
Figure 0007042776000012
 である、実施形態１、２、３、２９および３０のいずれか１つの化合物、好ましくは実施
形態２９および３０のいずれか１つの化合物。
実施形態３２：アクセプターがキレート剤である、実施形態３１の化合物。
実施形態３３：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールお
よびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子
で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施
形態３１の化合物。
実施形態３４：Ｒ７が－［アクセプター－エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ
５の１つが式（ＩＩｂ）：
Figure 0007042776000013
 である、実施形態１、２、３、２９および３０のいずれか１つの化合物、好ましくは実施
形態２９および３０のいずれか１つの化合物。
実施形態３５：アクセプターがキレート剤であり、エフェクターが診断上有効な核種、
好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な
放射性核種である、実施形態３４の化合物。
実施形態３６：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールお
よびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子
で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、また、
エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有
効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態３４の化合物。
実施形態３７：Ｒ７が－［リンカー－アクセプター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の
１つが式（ＩＩｃ）：
Figure 0007042776000014
 である、実施形態１、２、３、２９および３０のいずれか１つの化合物、好ましくは実施
形態２９および３０のいずれか１つの化合物。
実施形態３８：リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部
分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、
尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの
間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿
素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態３７の化合物。
実施形態３９：アクセプターがキレート剤である、実施形態３７および３８のいずれか
１つの化合物、好ましくは実施形態３８の化合物。
実施形態４０：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールお
よびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子
で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施
形態３７および３８のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態３８の化合物。
実施形態４１：Ｒ７が－［リンカー－アクセプター－エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ
４およびＲ５の１つが式（ＩＩｄ）：
Figure 0007042776000015
 である、実施形態１、２、３、２９および３０のいずれか１つの化合物、好ましくは実施
形態２９および３０のいずれか１つの化合物。
実施形態４２：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種
、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターがキレート剤であり、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここ
で、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素
およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の
種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバ
ミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態４１の化合物。
実施形態４３：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種
、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを
含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されてお
り、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここ
で、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素
およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の
種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバ
ミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態４１の化合物。
実施形態４４：Ｒ１がメチルであり；
ＡＡ－ＣＯＯＨが２－アミノ－２－アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリ
シンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２がイソプロピルである、
実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物。
実施形態４５：Ｒ７がアクセプターであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩａ
）：
Figure 0007042776000016
 である、実施形態４４の化合物。
実施形態４６：アクセプターがキレート剤である、実施形態４５の化合物。
実施形態４７：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールお
よびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子
で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施
形態４５の化合物。
実施形態４８：Ｒ７が－［アクセプター－エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ
５の１つが式（ＩＩｂ）：
Figure 0007042776000017
 である、実施形態４４の化合物。
実施形態４９：アクセプターがキレート剤であり、エフェクターが診断上有効な核種、
好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な
放射性核種である、実施形態４８の化合物。
実施形態５０：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールお
よびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子
で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、また、
エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有
効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態４８の化合物。
実施形態５１：Ｒ７が－［リンカー－アクセプター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の
１つが式（ＩＩｃ）：
Figure 0007042776000018
 である、実施形態４４の化合物。
実施形態５２：リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部
分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、
尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの
間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿
素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態５１の化合物。
実施形態５３：アクセプターがキレート剤である、実施形態５１および５２のいずれか
１つの化合物、好ましくは実施形態５２の化合物。
実施形態５４：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールお
よびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子
で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施
形態５１および５２のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態５２の化合物。
実施形態５５：Ｒ７が－［リンカー－アクセプター－エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ
４およびＲ５の１つが式（ＩＩｄ）：
Figure 0007042776000019
 である、実施形態４４の化合物。
実施形態５６：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種
、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターがキレート剤であり、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここ
で、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素
およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の
種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバ
ミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態５５の化合物。
実施形態５７：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種
、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを
含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されてお
り、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここ
で、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素
およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の
種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバ
ミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態５５の化合物。
実施形態５８：Ｒ１がメチルであり；
ＡＡ－ＣＯＯＨが、２－アミノ－２－アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグ
リシンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２がイソプロピルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択さ
れ、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）：
Figure 0007042776000020
 ［式中、
ＡＬＫ’は（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は水素およびメチルからなる群から選択される］
のものである、実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物。
実施形態５９：Ｒ７がアクセプターであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩａ
）：
Figure 0007042776000021
 である、実施形態５８の化合物。
実施形態６０：アクセプターがキレート剤である、実施形態５９の化合物。
実施形態６１：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールお
よびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子
で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施
形態５９の化合物。
実施形態６２：Ｒ７が－［アクセプター－エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ
５の１つが式（ＩＩｂ）：
Figure 0007042776000022
 である、実施形態５８の化合物。
実施形態６３：アクセプターがキレート剤であり、エフェクターが診断上有効な核種、
好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な
放射性核種である、実施形態６２の化合物。
実施形態６４：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールお
よびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子
で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、また、
エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有
効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態６２の化合物。
実施形態６５：Ｒ７が－［リンカー－アクセプター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の
１つが式（ＩＩｃ）：
Figure 0007042776000023
 である、実施形態５８の化合物。
実施形態６６：リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部
分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、
尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの
間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿
素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態６５の化合物。
実施形態６７：アクセプターがキレート剤である、実施形態６５および６６のいずれか
１つの化合物、好ましくは実施形態６６の化合物。
実施形態６８：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールお
よびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子
で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施
形態６５および６６のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態６６の化合物。
実施形態６９：Ｒ７が－［リンカー－アクセプター－エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ
４およびＲ５の１つが式（ＩＩｄ）：
Figure 0007042776000024
 である、実施形態５８の化合物。
実施形態７０：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種
、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターがキレート剤であり、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここ
で、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素
およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の
種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバ
ミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態６９の化合物。
実施形態７１：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種
、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを
含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されてお
り、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここ
で、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素
およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の
種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバ
ミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態６９の化合物。
実施形態７２：Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、メチルであり、但し、Ｒ
３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）：
Figure 0007042776000025
 ［式中、
ＡＬＫ’は（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は水素およびメチルからなる群から選択される］
のものである、実施形態１、２、３、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６
、３７、３８、３９、４０、４１、４２、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、
６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０および７１のいずれか１つの化合物、
好ましくは実施形態２９および３０のいずれか１つの化合物。
実施形態７３：Ｒ１がメチルであり；
ＡＡ－ＣＯＯＨが２－アミノ－２－アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリ
シンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２がイソプロピルである、
実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物。
実施形態７４：Ｒ１がメチルであり；
ＡＡ－ＣＯＯＨが２－アミノ－２－アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリ
シンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２がイソプロピルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立してメチルであり、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ
５の１つは次式（ＩＩ）：
Figure 0007042776000026
 ［式中、
ＡＬＫ’は（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は水素およびメチルからなる群から選択される］
のものである、実施形態１、２、３および７３のいずれか１つの化合物。
実施形態７５：Ｒ７がアクセプターであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩａ
）：
Figure 0007042776000027
 である、実施形態７４の化合物。
実施形態７６：アクセプターがキレート剤である、実施形態７５の化合物。
実施形態７７：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールお
よびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子
で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施
形態７５の化合物。
実施形態７８：Ｒ７が－［アクセプター－エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ
５の１つが式（ＩＩｂ）：
Figure 0007042776000028
 である、実施形態７４の化合物。
実施形態７９：アクセプターがキレート剤であり、エフェクターが診断上有効な核種、
好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な
放射性核種である、実施形態７８の化合物。
実施形態８０：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールお
よびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子
で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、また、
エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有
効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態７８の化合物。
実施形態８１：Ｒ７が－［リンカー－アクセプター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の
１つが式（ＩＩｃ）：
Figure 0007042776000029
 である、実施形態７４の化合物。
実施形態８２：リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部
分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、
尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの
間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿
素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態８１の化合物。
実施形態８３：アクセプターがキレート剤である、実施形態８１および８２のいずれか
１つの化合物、好ましくは実施形態８２の化合物。
実施形態８４：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールお
よびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子
で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施
形態８１および８２のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態８２の化合物。
実施形態８５：Ｒ７が－［リンカー－アクセプター－エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ
４およびＲ５の１つが式（ＩＩｄ）：
Figure 0007042776000030
 である、実施形態７４の化合物。
実施形態８６：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種
、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターがキレート剤であり、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここ
で、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素
およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の
種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバ
ミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態８５の化合物。
実施形態８７：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種
、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを
含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されてお
り、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここ
で、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素
およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の
種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバ
ミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態８５の化合物。
実施形態８８：ＡＬＫおよびＡＬＫ’が両方ともプロピレンであるか、または、ＡＬＫ
がプロピレンであり、ＡＬＫ’が（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデンであるか、もしくは、ＡＬ
Ｋが（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデンであり、ＡＬＫ’がプロピレンである、実施形態１、２
、３、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４
１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４
、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、
６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８
１、８２、８３、８４、８５および８６のいずれか１つの化合物、好ましくは、実施形態
２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４
２および４３のいずれか１つの化合物。
実施形態８９：Ｒ１がメチルであり；
ＡＡ－ＣＯＯＨが２－アミノ－２－アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリ
シンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２がイソプロピルであり；
ＡＬＫおよびＡＬＫ’が両方ともプロピレンであるか、または、ＡＬＫがプロピレンで
あり、ＡＬＫ’が（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデンであるか、もしくは、ＡＬＫが（Ｃ２～Ｃ
５）アルキリデンであり、ＡＬＫ’がプロピレンである、実施形態１、２および３のいず
れか１つの化合物。
実施形態９０：Ｒ１がメチルであり；
ＡＡ－ＣＯＯＨが２－アミノ－２－アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリ
シンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２がイソプロピルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択さ
れ、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）：
Figure 0007042776000031
 ［式中、
Ｒ６は水素およびメチルからなる群から選択され；
ＡＬＫおよびＡＬＫ’は両方ともプロピレンであるか、または、ＡＬＫはプロピレンで
あり、ＡＬＫ’は（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデンであるか、もしくは、ＡＬＫは（Ｃ２～Ｃ
５）アルキリデンであり、ＡＬＫ’はプロピレンである］
ものである、実施形態１の化合物。
実施形態９１：Ｒ１がメチルであり；
ＡＡ－ＣＯＯＨが２－アミノ－２－アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリ
シンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２がイソプロピルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、メチルであり、但し、Ｒ３、Ｒ４および
Ｒ５の１つは次式（ＩＩ）：
Figure 0007042776000032
 ［式中、
Ｒ６はメチルであり；
ＡＬＫおよびＡＬＫ’は両方ともプロピレンであるか、または、ＡＬＫはプロピレンで
あり、ＡＬＫ’は（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデンであるか、もしくは、ＡＬＫは（Ｃ２～Ｃ
５）アルキリデンであり、ＡＬＫ’はプロピレンであり；
Ｒ７はアクセプター、－［アクセプター－エフェクター］、－［リンカー－アクセプタ
ー］、および－［リンカー－アクセプター－エフェクター］を含む群から選択される］
のものである、実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物。
実施形態９２：Ｒ７がアクセプターであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩａ
）：
Figure 0007042776000033
 である、実施形態９１の化合物。
実施形態９３：アクセプターがキレート剤である、実施形態９２の化合物。
実施形態９４：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールお
よびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子
で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施
形態９２の化合物。
実施形態９５：Ｒ７が－［アクセプター－エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ
５の１つが式（ＩＩｂ）：
Figure 0007042776000034
 である、実施形態９１の化合物。
実施形態９６：アクセプターがキレート剤であり、エフェクターが診断上有効な核種、
好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な
放射性核種である、実施形態９５の化合物。
実施形態９７：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールお
よびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子
で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、また、
エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有
効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態９５の化合物。
実施形態９８：Ｒ７が－［リンカー－アクセプター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の
１つが式（ＩＩｃ）：
Figure 0007042776000035
 である、実施形態９１の化合物。
実施形態９９：リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部
分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、
尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの
間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿
素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態９８の化合物。
実施形態１００：アクセプターがキレート剤である、実施形態９８および９９のいずれ
か１つの化合物、好ましくは実施形態９９の化合物。
実施形態１０１：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドール
およびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原
子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実
施形態９８および９９のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態９９の化合物。
実施形態１０２：Ｒ７が－［リンカー－アクセプター－エフェクター］であり、Ｒ３、
Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩｄ）：
Figure 0007042776000036
 である、実施形態９１の化合物。
実施形態１０３：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核
種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターがキレート剤であり、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここ
で、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素
およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の
種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバ
ミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態１０２の化合物。
実施形態１０４：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核
種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを
含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されてお
り、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここ
で、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素
およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の
種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバ
ミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態１０２の化合物。
実施形態１０５：エフェクターがＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＴＥＴＡ、ＥＤＴＡ
、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡＳＡ、ＴＲＩＴＡ、ＣＤＴＡ、ＢＡＴ、ＤＦＯまたはＨＹＮＩ
Ｃからなる群から選択されるキレート剤であり、好ましくは、キレート剤がＤＯＴＡであ
る、
化合物がエフェクターを含み、エフェクターがキレート剤であるという条件下での実施形
態１から１０４のいずれか１つの化合物。
実施形態１０６：化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩａ）の化合物、式（Ｉ
ＩＩｂ）の化合物、式（ＩＩＩｃ）の化合物、式（ＩＩＩｄ）の化合物、式（ＩＩＩｅ）
の化合物、式（ＩＩＩｆ）の化合物、式（ＩＩＩｇ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、式
（ＩＶａ）の化合物、式（ＩＶｂ）の化合物、式（Ｖ）の化合物、式（Ｖａ）の化合物お
よび式（Ｖｂ）の化合物からなる群から選択され、ここで、
式（ＩＩＩ）の化合物が
Figure 0007042776000037
 であり；
式（ＩＩＩａ）の化合物が
Figure 0007042776000038
 であり；
式（ＩＩＩｂ）の化合物が
Figure 0007042776000039
 であり；
式（ＩＩＩｃ）の化合物が
Figure 0007042776000040
 であり；
式（ＩＩＩｄ）の化合物が
Figure 0007042776000041
 であり；
式（ＩＩＩｅ）の化合物が
Figure 0007042776000042
 であり；
式（ＩＩＩｆ）の化合物が
Figure 0007042776000043
 であり；
式（ＩＩＩｇ）の化合物が
Figure 0007042776000044
 であり；
式（ＩＶ）の化合物が
Figure 0007042776000045
 であり；
式（ＩＶａ）の化合物が
Figure 0007042776000046
 であり；
式（ＩＶｂ）の化合物が
Figure 0007042776000047
 であり；
式（Ｖ）の化合物が
Figure 0007042776000048
 であり；
式（Ｖａ）の化合物が
Figure 0007042776000049
 であり；
式（Ｖｂ）の化合物が
Figure 0007042776000050
 である、
実施形態１から１０５のいずれか１つの化合物。
実施形態１０７：化合物が診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、ま
たは治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種を含む、実施形態１０６の化
合物。
実施形態１０８：診断上有効な核種または治療上有効な放射性核種が式（ＩＩＩａ）、
（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）のいず
れか１つのキレート剤によってキレート化される、実施形態１０７の化合物。
実施形態１０９：診断上有効な放射性核種および治療上有効な放射性核種が、個別に独
立して、式（ＩＩＩａ）のキレート剤によってキレート化され；好ましくは、診断上有効
な放射性核種および治療上有効な放射性核種が、個別に独立して、１１１Ｉｎ、１７７Ｌ
ｕ、８９Ｚｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、実
施形態１０８の化合物。
実施形態１１０：化合物がニューロテンシン受容体と相互作用し、ここで、ニューロテ
ンシン受容体が好ましくはニューロテンシン受容体１（ＮＴＲ１）およびニューロテンシ
ン受容体２（ＮＴＲ２）を含む群から選択される、実施形態１から１０９のいずれか１つ
の化合物。
実施形態１１１：化合物がニューロテンシン受容体１のアンタゴニストである、実施形
態１１０の化合物。
実施形態１１２：化合物が１００ｎＭ以下、好ましくは５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有す
る、実施形態１から１１１のいずれか１つの化合物。
実施形態１１３：疾患の診断方法において使用するための、実施形態１から１１２のい
ずれか１つの化合物。
実施形態１１４：疾患がニューロテンシン受容体関連疾患であり、好ましくは、疾患が
ニューロテンシン受容体１関連疾患である、実施形態１１３の化合物。
実施形態１１５：疾患が中枢神経系組織および／または中枢神経系細胞非関連疾患であ
る、実施形態１１４の化合物。
実施形態１１６：疾患が腫瘍および血液悪性腫瘍を含む群から選択される、実施形態１
１３から１１５のいずれか１つの化合物。
実施形態１１７：腫瘍が膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄
膜腫、ユーイング肉腫、胸膜中皮腫、頭頸部癌、肺非小細胞癌、消化管間質腫瘍、子宮平
滑筋腫および皮膚Ｔ細胞リンパ腫、好ましくは膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結
腸直腸癌、乳癌、髄膜腫およびユーイング肉腫を含む群から選択される、実施形態１１６
の化合物。
実施形態１１８：エフェクターが放射性金属であり、好ましくは、放射性金属がアクセ
プターによってキレート化されており、アクセプターがキレート剤である、実施形態１１
３から１１７のいずれか１つの化合物。
実施形態１１９：放射性金属が診断上効果のある放射性金属である、実施形態１１８の
化合物。
実施形態１２０：放射性金属が１１３ｍＩｎ、９９ｍＴｃ、６７Ｇａ、５２Ｆｅ、６８
Ｇａ、７２Ａｓ、１１１Ｉｎ、９７Ｒｕ、２０３Ｐｂ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、５１Ｃｒ、
５２ｍＭｎ、１５７Ｇｄ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒおよび１７７Ｌｕを含む群から選択され；
より好ましくは、放射性金属が９９ｍＴｃ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、８９Ｚｒ
および１７７Ｌｕを含む群から選択され；より好ましくは、放射性金属が１１１Ｉｎ、１
７７Ｌｕまたは８９Ｚｒである、実施形態１１９の化合物。
実施形態１２１：エフェクターが放射性核種であり、好ましくは、放射性核種は、アク
セプターによって共有結合されており、アクセプターは芳香族部分を含み、ここで芳香族
部分はインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくは、ベンゼンは少なく
とも１個のヘテロ原子で置換されており、ここでヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群か
ら選択される、実施形態１１３から１１７のいずれか１つの化合物。
実施形態１２２：放射性核種が診断上効果のある放射性ハロゲンである、実施形態１２
１の化合物。
実施形態１２３：放射性ハロゲンが１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ
、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒおよび２１１Ａｔを含む群から選択され；よ
り好ましくは、放射性核種が１２３Ｉ、１２４Ｉを含む群から選択される、実施形態１２
２の化合物。
実施形態１２４：診断方法が画像診断法である、実施形態１１３から１２３のいずれか
１つの化合物。
実施形態１２５：画像診断法がシンチグラフィー、単光子放出断層撮影法（ＳＰＥＣＴ
）および陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）からなる群から選択される、実施形態１２４の化
合物。
実施形態１２６：方法が、対象、好ましくは哺乳動物に診断上有効量の化合物を投与す
ることを含み、ここで、哺乳動物がヒト、コンパニオン動物、ペット動物および家畜を含
む群から選択され、より好ましくは、対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマおよびウシを含む群
から選択され、最も好ましくは、対象がヒトである、実施形態１１３から１２５のいずれ
か１つの化合物。
実施形態１２７：疾患の処置方法において使用するための、実施形態１から１１３のい
ずれか１つの化合物。
実施形態１２８：疾患がニューロテンシン受容体関連疾患であり、好ましくは、疾患が
ニューロテンシン受容体１関連疾患である、実施形態１２７の化合物。
実施形態１２９：疾患が中枢神経系組織および／または中枢神経系細胞非関連疾患であ
る、実施形態１２８の化合物。
実施形態１３０：疾患が腫瘍および血液悪性腫瘍を含む群から選択される、実施形態１
２７から１２８のいずれか１つの化合物。
実施形態１３１：腫瘍が膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄
膜腫、ユーイング肉腫、胸膜中皮腫、頭頸部癌、肺非小細胞癌、消化管間質腫瘍、子宮平
滑筋腫および皮膚Ｔ細胞リンパ腫、好ましくは膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結
腸直腸癌、乳癌、髄膜腫およびユーイング肉腫を含む群から選択される、実施形態１３０
の化合物。
実施形態１３２：エフェクターが治療上有効な薬剤である、実施形態１２９から１３１
のいずれか１つの化合物。
実施形態１３３：方法が、対象、好ましくは哺乳動物に治療上効果のある量の化合物を
投与することを含み、ここで、哺乳動物がヒト、コンパニオン動物、ペット動物および家
畜を含む群から選択され、より好ましくは、対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマおよびウシを
含む群から選択され、最も好ましくは、対象がヒトである、実施形態１２７から１３２の
いずれか１つの化合物。
実施形態１３４：エフェクターが放射性金属であり、好ましくは、放射性金属がアクセ
プターによってキレート化されており、アクセプターがキレート剤である、実施形態１２
７から１３１のいずれか１つの化合物。
実施形態１３５：放射性金属が、１８６Ｒｅ、９０Ｙ、６７Ｃｕ、６８Ｇａ、６９Ｅｒ
、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６１
Ｔｂ、１０９Ｐｄ、１８８Ｒｄ、１８８Ｒｅ、７７Ａｓ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１４
９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１７２Ｔｍ、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、１６
９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、
６４Ｃｕ、１７７ｍＳｎおよび２２７Ｔｈを含む群から選択され、好ましくは、放射性金
属が１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９０Ｙ、１５３Ｓｍ、６８Ｇａおよび１７７Ｌｕを含む群
から選択され；より好ましくは、放射性金属が９０Ｙおよび１７７Ｌｕを含む群から選択
される、実施形態１３４の化合物。
実施形態１３６：エフェクターが放射性核種であり、好ましくは、放射性核種は、アク
セプターによって共有結合されており、アクセプターは芳香族部分を含み、ここで芳香族
部分はインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくは、ベンゼンは少なく
とも１個のヘテロ原子で置換されており、ここでヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群か
ら選択される、実施形態１２７から１３３のいずれか１つの化合物。
実施形態１３７：放射性核種が放射性ハロゲンである、実施形態１３６の化合物。
実施形態１３８：放射性ハロゲンが１２３Ｉ、１２５Ｉおよび１２９Ｉを含む群から選
択される、実施形態１３７の化合物。
実施形態１３９：実施形態１から１１０のいずれか１つの化合物を使用する診断方法、
好ましくは、実施形態１１１から１２４のいずれか１つに記載の疾患の診断方法を実施す
ることを含む、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象
の同定方法において使用するための、実施形態１から１１２のいずれか１つの化合物。
実施形態１４０：実施形態１から１１２のいずれか１つの化合物を使用する診断方法、
好ましくは、実施形態１１３から１２６のいずれか１つに記載の疾患の診断方法を実施す
ることを含む、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象
を対象群から選択する方法において使用するための、実施形態１から１１２のいずれか１
つの化合物。
実施形態１４１：実施形態１から１１２のいずれか１つの化合物を使用する診断方法、
好ましくは実施形態１１３から１２６のいずれか１つに記載の疾患の診断方法を実施する
ことを含む、疾患の処置に応答する可能性が高い対象、および疾患の処置に応答しない可
能性が高い対象への対象群の層化（stratification）方法において使用するための、実施
形態１から１１２のいずれか１つの化合物。
実施形態１４２：疾患がニューロテンシン受容体関連疾患であり、好ましくは、疾患が
ニューロテンシン受容体１関連疾患である、実施形態１３９から１４１のいずれか１つの
化合物。
実施形態１４３：疾患が中枢神経系組織および／または中枢神経系細胞非関連疾患であ
る、実施形態１４２の化合物。
実施形態１４４：疾患が腫瘍および血液悪性腫瘍を含む群から選択される、実施形態１
３９から１４３のいずれか１つの化合物。
実施形態１４５：腫瘍が膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄
膜腫、ユーイング肉腫、胸膜中皮腫、頭頸部癌、肺非小細胞癌、消化管間質腫瘍、子宮平
滑筋腫および皮膚Ｔ細胞リンパ腫、好ましくは膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結
腸直腸癌、乳癌、髄膜腫およびユーイング肉腫を含む群から選択される、実施形態１４４
の化合物。
実施形態１４６：診断方法が画像診断法である、実施形態１３９から１４５のいずれか
１つの化合物。
実施形態１４７：画像診断法がシンチグラフィー、単光子放出断層撮影法（ＳＰＥＣＴ
）および陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）からなる群から選択される、実施形態１４６の化
合物。
実施形態１４８：エフェクターが放射性金属であり、好ましくは、放射性金属がアクセ
プターによってキレート化されており、アクセプターがキレート剤である、実施形態１３
９から１４７のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態１４６および１４７のいずれ
か１つの化合物。
実施形態１４９：エフェクターが放射性ハロゲンであり、好ましくは、放射性ハロゲン
がアクセプターによって共有結合されており、アクセプターが芳香族部分を含み、ここで
、芳香族部分はインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくは、ベンゼン
が少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳ
を含む群から選択される、実施形態１３９から１４７のいずれか１つの化合物、好ましく
は、実施形態１４６から１４７のいずれか１つの化合物。
実施形態１５０：エフェクターが診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤を含む群か
ら選択される、ニューロテンシン受容体、好ましくはニューロテンシン受容体１にエフェ
クターを送達する方法において使用するための、実施形態１から１１２のいずれか１つの
化合物。
実施形態１５１：ニューロテンシン受容体が細胞および／または組織によって発現され
、好ましくは、ニューロテンシン発現細胞および／またはニューロテンシン発現組織が中
枢神経系細胞および／または中枢神経系組織とは異なる、実施形態１５０の化合物。
実施形態１５２：ＮＴＲ１発現組織が腫瘍のＮＴＲ１発現組織または血液悪性腫瘍のＮ
ＴＲ１発現組織であり、ＮＴＲ１発現細胞がＮＴＲ１発現腫瘍細胞またはＮＴＲ１発現血
液悪性腫瘍細胞である、実施形態１５０から１５１のいずれか１つの化合物。
実施形態１５３：腫瘍が膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄
膜腫、ユーイング肉腫、胸膜中皮腫、頭頸部癌、肺非小細胞癌、消化管間質腫瘍、子宮平
滑筋腫および皮膚Ｔ細胞リンパ腫、好ましくは膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結
腸直腸癌、乳癌、髄膜腫およびユーイング肉腫を含む群から選択される、実施形態１５２
の化合物。
実施形態１５４：エフェクターが放射性核種、好ましくは放射性金属または放射性ハロ
ゲンであり、より好ましくは、エフェクターが実施形態１から１１２のいずれか１つの化
合物のエフェクターである、実施形態１３９から１４２のいずれか１つの化合物。
実施形態１５５：方法が、対象、好ましくは哺乳動物に効果のある量の化合物および／
またはエフェクターを投与することを含み、哺乳動物がヒト、コンパニオン動物、ペット
動物および家畜を含む群から選択され、より好ましくは、対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマ
およびウシを含む群から選択され、最も好ましくは、対象がヒトである、実施形態１５０
から１５４のいずれか１つの化合物。
実施形態１５６：送達が診断、処置ならびに／または診断および処置の併用のためであ
る、実施形態１５０から１５５のいずれか１つの化合物。
実施形態１５７：効果のある量が診断上効果のある量および／または治療上効果のある
量である、実施形態１５５から１５６のいずれか１つの化合物。
実施形態１５８：組成物が実施形態１から１１２のいずれか１つの化合物および薬学的
に許容される添加剤を含む組成物、好ましくは医薬組成物。
実施形態１５９：前述の実施形態のいずれかに記載のいずれかの方法において使用する
ための、実施形態１５８の組成物。
実施形態１６０：対象に診断上効果のある量の実施形態１から１１２のいずれか１つの
化合物を投与することを含む、対象における疾患の診断方法。
実施形態１６１：化合物が診断上有効な薬剤を含み、薬剤が好ましくは放射性核種であ
る、実施形態１６０の方法。
実施形態１６２：方法が、対象に治療上有効な量の実施形態１から１１２のいずれか１
つの化合物を投与することを含む、対象における疾患の処置方法。
実施形態１６３：化合物が治療上効果のある薬剤を含み、薬剤が好ましくは放射性核種
である、実施形態１６２の方法。
実施形態１６４：疾患がニューロテンシン受容体関連疾患であり、好ましくは、疾患が
ニューロテンシン受容体１関連疾患である、実施形態１６０から１６３のいずれか１つの
方法。
実施形態１６５：疾患が腫瘍および血液悪性腫瘍を含む群から選択される、実施形態１
６０から１６３のいずれか１つの方法。
実施形態１６６：実施形態１から１１２のいずれか１つの化合物、１つまたは複数の任
意の添加剤および任意選択で１つまたは複数のデバイスを含み、デバイスが標識デバイス
、精製デバイス、操作デバイス、放射線防護デバイス、分析デバイスまたは投与デバイス
を含む群から選択される、キット。
実施形態１６７：前述の実施形態のいずれかに記載のいずれかの方法において使用する
ための、実施形態１６６のキット。
本発明の化合物は、限定するものではないが、上記のいずれかの実施形態および以下の
いずれかの実施形態に記載のいずれかの化合物をはじめとする、本明細書に記載のいずれ
かの化合物であることは当業者には認識されよう。
本発明の方法は、限定するものではないが、上記のいずれかの実施形態および以下のい
ずれかの実施形態に記載のいずれかの方法をはじめとする、本明細書に開示されているい
ずれかの方法であることは当業者には認識されよう。
本発明の組成物は、限定するものではないが、上記のいずれかの実施形態および以下の
いずれかの実施形態に記載のいずれかの組成物をはじめとする、本明細書に開示されてい
るいずれかの組成物であることは当業者には認識されよう。
本発明のキットは、限定するものではないが、上記のいずれかの実施形態および以下の
いずれかの実施形態に記載のいずれかのキットをはじめとする、本明細書に開示されてい
るいずれかのキットであることは当業者には認識されよう。
本発明は、本発明の化合物が高親和性でＮＴＲ１に結合されているだけでなく、脳血液
関門を通過しないという本発明者らの驚くべき知見に基づいている。この特性により、疾
患、例えば、限定するものではないが、腫瘍、特にその様々な形態の中枢神経系の腫瘍と
異なる腫瘍、より詳細には、血液脳関門を横切って診断上および／または治療上効果のあ
る薬剤の通過を必要とするそれらのこうした形態の診断ならびに処置において本発明の化
合物を使用することができる。この特性と共に、腫瘍、特にＮＴＲ１発現腫瘍、ならびに
ＮＴＲ１発現血液悪性腫瘍による持続性のある高度な取込みが、非標的臓器における低い
取込みと急速なクリアランスと組み合わされて行われ、それによって優れた腫瘍対バック
グラウンド比が得られる。本発明の化合物を使用する場合、腫瘍対バックグラウンドの比
は少なくとも１．５であり、好ましくは２を超え、より好ましくは５を超える。腫瘍対バ
ックグラウンドの比は、好ましくは、バックグラウンドシグナル強度で割った腫瘍のシグ
ナル強度として定義される。シグナル強度は、典型的には、腫瘍の目的とする領域（ＲＯ
Ｉ）の分析およびバックグラウンドとしての健康な周囲組織のＲＯＩ分析により測定され
る（Ｐａｌｍｅｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ，２００２，２９，８
０９－８１５を参照）。
最終的に、本発明者らは、驚いたことに、化学的に最も簡単であって、こうした修飾に
適切であると当業者が認識する位置で、すなわち、本発明の化合物の置換基ＡＡ－ＣＯＯ
Ｈで修飾が形成される場合、例えばキレート剤を共有結合することによる本発明の化合物
の修飾は、かかる修飾がなされた本発明の化合物のＮＴＲ１への結合特性を有意に低減す
ることを見出した。
本発明の化合物のさらなる別の特徴は、中枢神経系（ＣＮＳ）において主として発現さ
れるＮＴＲ２への結合が弱いことである。こうした場合、または、診断上および／もしく
は治療上有効なエフェクターにコンジュゲートする場合の本発明の化合物のＮＴＲ２への
かかる軽微な結合は、そうでなければ、本発明の化合物のニューロテンシン受容体、特に
ＮＴＲ１およびＮＴＲ２へのほとんど識別されない、または不特定多数の結合から生じ得
る副作用が少ないことが観察されるので、その限りにおいて有利である。
本発明の化合物はＮＴＲ１に対するアンタゴニストである。疾患、特にＮＴＲ１発現細
胞およびＮＴＲ１発現組織関連疾患の診断および／または治療において使用されるＮＴＲ
１に対するアンタゴニストの適合性は、驚くべき知見である。当技術分野における一般的
な理解は、特に、一般にエフェクターと呼ばれる診断上有効な薬剤または治療上有効な薬
剤が放射性核種などの放射性標識である場合、こうした疾患の診断および／または治療に
適した手段の提供するために、ＮＴＲ１に対するアゴニストが使用されるということであ
る。当技術分野におけるこの理解の背後にある論理的根拠は、特にこうした診断および治
療が、受容体などの標的分子に対する親和性を有する化合物に結合される放射性核種など
の放射性標識を利用する場合における、効果のあるインビボでの診断および治療には、こ
うした化合物が、標的分子を発現している、それぞれ組織および細胞内における化合物、
すなわちエフェクターのインビボ蓄積および保持を高める良好な内在性特性を示すことが
必要であるということである。分子薬理学的研究からよく知られているように、効率的な
内部移行は、通常アゴニストによって主に提供されており（Ｂｏｄｅｉ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２００６，４７，３７５－３７７；Ｋｏｅｎｉｇ ｅｔ ａｌ
．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９７，１８，２７６－２８７；
Ｃｅｓｃａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２００６，４７，５０２－５
１１；Ｇｉｎｊ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０
０６，１０３，１６４３６－１６４４１）、このため、標的分子アンタゴニストではなく
標的分子アゴニストの使用が示唆されている。上記の従来技術に応じて、またそれから明
らかにように、それぞれのＮＴＲ１発現細胞関連疾患およびＮＴＲ１発現組織関連疾患の
診断および／または治療での使用に適した化合物は、ＮＴＲ１との相互作用の際に、ＮＴ
Ｒ１による診断効果または治療効果を得る、または引き出すためのものであり、化合物は
、結果として、ＮＴＲ１発現細胞に内部移行する。このため、従来技術のこの種の化合物
は、ＮＴＲ１に対するアゴニストとして作用する。こうした内部移行は、好ましくは、エ
ンドサイトーシスによって生じる。これに対し、本発明の化合物としてのＮＴＲ１に対す
るアンタゴニストは、ＮＴＲ１に対するアゴニストの効果を打ち消し、好ましくは、ＮＴ
Ｒ１発現細胞へ内部移行しない。これに関連して、本発明の化合物は、驚いたことに、比
較可能な結合親和性のアゴニストと比べて、数多くの結合部位に結合することを本発明者
らが見出したことに注目されたい。
本発明の化合物は、従来技術およびＵＳ５，７２３，４８３とは、特に、式（Ｉ）の本
発明の化合物において異なる位置で結合させることができる基（ＩＩ）：
Figure 0007042776000051
 により相違する。本明細書で概説したように、本発明の化合物は、優れた特性を示す有効
なＮＴＲ１アンタゴニストである。これは、Ｒ７が水素またはエフェクター部分であるか
どうかにかかわらず、本発明の化合物に該当する。例えば、Ｒ７がＨである式（ＩＩＩ）
および式（Ｖ）の化合物は、実施例の部分で示したように、機能性Ｃａ移行アッセイ（mo
bilization assay）および放射性リガンド結合アッセイの両方において一桁のナノモルＩ
Ｃ５０値の活性があった。
本発明の基礎となるさらなる知見は、実施例の部分で示したように、Ｒ７がエフェクタ
ー部分であり、したがって水素とは異なる場合、こうしたエフェクター部分は、例えば、
好ましくは１０μＭを超えるＩＣ５０値が得られるような、少なくとも、本発明の化合物
の結合が非特異的とならない程度までは、または、本明細書で開示した様々な方法、特に
、本明細書で定義した疾患の処置および／または予防方法および本明細書で定義した疾患
の診断方法において本発明の化合物が使用できない程度までは、本発明の化合物の全体的
な結合特性に影響を及ぼさないことである。その限りにおいて、Ｒ７は、ＮＴＲ１への本
発明の化合物の結合に干渉しないと思われる部分である。このため、本発明の化合物にお
けるＲ７で表されるエフェクター部分は、実施例の部分で示したように、幅広い方法で変
化させることができる。
本明細書でより詳細に開示しているように、エフェクター部分は、エフェクターを含む
、または含み得る部分であり、エフェクターは、好ましくは、診断上有効な薬剤、治療上
有効な薬剤、診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤の両方に適切な薬剤、ならびに診
断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤の組み合わせからなる群から選択される。言いか
えれば、エフェクター部分は、式（Ｉ）の化合物によって既に複合体形成されているか、
または式（Ｉ）の化合物に共有結合されているエフェクターであってよく、こうした複合
体形成または結合は、［アクセプター－エフェクター］または［リンカー－アクセプター
－エフェクター］の構造であるＲ７によって実現される。あるいは、本発明の化合物は、
エフェクターと容易に反応することができ、この場合、Ｒ７は［アクセプター］または［
リンカー－アクセプター］の構造である。両事例において、リンカーは任意の構成要素で
あり、アクセプターは、好ましくは、例えばキレート剤部分であり、それはエフェクター
を「アクセプトする」。
Ｒ７が［リンカー－アクセプター］または［アクセプター］のいずれかである化合物に
おいてリンカーおよび／またはアクセプターの構造的に多様なセットを使用した場合、実
施例の部分で、特にＮＴＲ１アッセイで示したように、これらの部分は独立して作用し、
これらはすべて非常に好ましく、かつ非常に類似したＮＴＲ１親和性を生じることが証明
された。より詳しくは、式（ＩＩＩ）の化合物から出発し、そのすべてがアクセプターと
してのＤＯＴＡ－部分を含有した様々な化合物を調製した。しかし、式（ＩＩＩａ）の化
合物はリンカーを含有せず、式（ＩＩＩｃ）の化合物はリンカーとしてＡｈｘの中型サイ
ズ疎水性スペーサーを含有しており、式（ＩＩＩｂ）の化合物はリンカーとして、より親
水性であって、Ａｈｘの距離の約２倍の距離に及び得るＴｔｄｓを含有していた。サイズ
が異なり、特性のリンカー部分を有する化合物はすべて、ＮＴＲ１に対する高親和性を示
した（Ｃａ ＩＣ５０は１２から２０ｎＭであり、ＲＬＢ ＩＣ５０は３から６ｎＭであ
る）。したがって、広範囲のリンカーが許容され得るが、これは、リンカー部分の使用が
ＮＴＲ１結合の維持に不可欠であることを当業者が予測したように、その限りにおいて驚
くべきことである。実際問題として、当業者は、本発明の化合物においてリンカーのない
アクセプターまたはアクセプター－エフェクターは化合物のＮＴＲ１結合部分に干渉する
可能性があることを予測した。しかし、これらのエフェクター部分は、これらの実施例で
示したように、分子のＮＴＲ１結合部分から独立して作用する。
同様の実験は、ＤＯＴＡと比べて環のサイズが異なる別のアクセプター、すなわちＮＯ
ＤＡＧＡを使用して実施した。これらの実験において、リンカーとしてのＴｔｄｓを含む
式（ＩＩＩｅ）の化合物を、いかなるリンカーも含まない式（ＩＩＩｄ）の化合物と比較
した。ここでも、両化合物の親和性は非常に高く、相互に類似しているだけでなく、ＤＯ
ＴＡ－系列（より詳しくは、式（ＩＩＩｂ）の化合物および式（ＩＩＩａ）の化合物）か
らの対応する化合物に非常に類似していた。
最後に、式（ＩＩＩｆ）の化合物において実現した場合と完全に異なるアクセプターを
試験した。直鎖状アクセプターとしてのＤＦＯを堅固なパラ置換芳香族リンカーと組み合
わせて選択し、この場合、両端部でチオ尿素官能基を介してアクセプターと式（ＩＩ）の
式の窒素に結合させた。これもまた親和性は非常に高く、異なる種類の［リンカー－アク
セプター］部分および［アクセプター］部分を有する化合物の親和性と類似していた（Ｃ
ａ ＩＣ５０は１７．５であり、ＲＬＢ ＩＣ５０は３ｎＭであった）。
さらに、式（ＩＩ）の基がそれぞれ、化学的観点において同等のＲ４およびＲ５、また
はＲ３を示すかどうかに関係なく、上記が真実であることをそれぞれの実験によって示し
た。
本発明の化合物のＮＴＲ１結合特性がＮＴＲ１結合部分の置換基の選択によって主とし
て決定されることを、そのＮＴＲ１結合部分に関して式（ＩＩＩａ）の化合物を修飾する
ことにより明らかにした。さらに詳しくは、式（ＩＩＩａ）の化合物の２－アミノ－アダ
マンタンカルボン酸をシクロヘキシルグリシンと置換し、式（ＩＶａ）の化合物を得た。
式（ＩＩＩａ）の化合物および式（ＩＶａ）の化合物は共に、アクセプターとしてリンカ
ーおよびＤＯＴＡを含有していない。
実験的証拠から、また、エフェクターは、本明細書に開示したそれらの使用が不可能と
なる程度までは、本発明の化合物のＮＴＲ１結合に影響を及ぼさないことを確認すること
ができる。より詳しくは、式（ＩＩＩａ）の化合物はＩｎ、Ｇａ、ＹおよびＬｕと複合体
形成された。驚いたことに、すべての複合体は、エフェクターのない対応する化合物と比
較した場合、親和性の改善を示した（Ｃａ ＩＣ５０は５から７ｎＭであり、ＲＬＢ Ｉ
Ｃ５０は０．６から１．２ｎＭである）。したがって、サイズの異なる様々な金属は十分
に許容され、すべてが非常に類似しており、好ましい親和性を有する。金属複合体形成後
の親和性の改善における同様の傾向は、他の金属複合体、例えば、式（ＩＩＩｂ）の化合
物の場合のＬｕ複合体（Ｌｕ－（ＩＩＩｂ））、式（ＩＩＩｄ）の化合物の場合のＧａ複
合体（Ｇａ－（ＩＩＩｄ））、式（ＩＶａ）の化合物の場合のＩｎ複合体（Ｉｎ－（ＩＶ
ａ））、および式（Ｖａ）の化合物の場合のＩｎ複合体（Ｉｎ－（Ｖａ））においても認
められた。さらに、式（ＩＩＩｆ）の化合物のジルコニウム複合体（Ｚｒ－（ＩＩＩｆ）
）も、式（ＩＩＩｆ）の非複合体形成化合物と同様のＮＴＲ１親和性を示した。最後に、
リンカーなしでエフェクターとしてのハロゲン（Ｆ）が芳香族化合物（安息香酸）に共有
結合されている式（ＩＩＩｇ）の化合物もまた、典型的な範囲内の親和性を示した（Ｃａ
ＩＣ５０は１４．５であり、ＲＬＢ ＩＣ５０は２ｎＭである）。
好ましくは本明細書で使用する場合のアルキルという表現は、それぞれ個別に、飽和の
直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味し、通常、含有され得る炭素原子の数を明示する
修飾語を伴う。例えば、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルという表現は、それぞれ個別に、メチル
、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ
ｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、１－メチル－ブチル、１－エチル－プロピル、３－メチ
ル－ブチル、１，２－ジメチル－プロピル、２－メチル－ブチル、１，１－ジメチル－プ
ロピル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、１，１－ジメチル－ブチルおよび６
個の飽和炭素原子を含有するアルキル基の他のアイソフォームのいずれかを意味する。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは
、それぞれ個別に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルのいずれかを意味する。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ２～Ｃ５）アルキルは
、それぞれ個別に、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、１－メチル－ブチル、１－エチル－プ
ロピル、３－メチル－ブチル、１，２－ジメチル－プロピル、２－メチル－ブチル、１，
１－ジメチル－プロピルおよび２，２－ジメチルプロピルのいずれかを意味する。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ１～Ｃ５）アルキルは
、それぞれ個別に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、１－メチル－ブチル、１－エ
チル－プロピル、３－メチル－ブチル、１，２－ジメチル－プロピル、２－メチル－ブチ
ル、１，１－ジメチル－プロピルおよび２，２－ジメチルプロピルのいずれかを意味する
。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは
、それぞれ個別に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、１－メチル－ブチル、１－エ
チル－プロピル、３－メチル－ブチル、１，２－ジメチル－プロピル、２－メチル－ブチ
ル、１，１－ジメチル－プロピル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、１－メチ
ル－ペンチル、１－エチル－ブチル、４－メチル－ペンチル、１，３－ジメチル－ブチル
、１－エチル－２－メチル－プロピル、１，１－ジメチル－ブチル、２－メチル－ペンチ
ル、３－メチル－ペンチル、１，２－ジメチル－ブチル、１－エチル－１－メチル－プロ
ピル、２，３－ジメチル－ブチル、１，１，２－トリメチル－プロピル、３，３－ジメチ
ル－ブチル、１，２，２－トリメチル－プロピルおよび２，２－ジメチル－ブチルのいず
れかを意味する。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ３～Ｃ６）アルキルは
、それぞれ個別に、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブ
チル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、１－メチル－ブチル、１－エチル－プロピル、
３－メチル－ブチル、１，２－ジメチル－プロピル、２－メチル－ブチル、１，１－ジメ
チル－プロピル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、１－メチル－ペンチル、１
－エチル－ブチル、４－メチル－ペンチル、１，３－ジメチル－ブチル、１－エチル－２
－メチル－プロピル、１，１－ジメチル－ブチル、２－メチル－ペンチル、３－メチル－
ペンチル、１，２－ジメチル－ブチル、１－エチル－１－メチル－プロピル、２，３－ジ
メチル－ブチル、１，１，２－トリメチル－プロピル、３，３－ジメチル－ブチル、１，
２，２－トリメチル－プロピルおよび２，２－ジメチル－ブチルのいずれかを意味する。
好ましくは本明細書で使用される場合のアルキリデンという表現は、２カ所の置換基が
指定されている飽和の直鎖状または分枝状炭化水素基を意味する。エタン－１，２－ジイ
ル、プロパン－１，３－ジイル、ブタン－１，４－ジイルおよびペンタン－１，５－ジイ
ルなどの２カ所の置換基が互いに最大距離にある単一アルキル鎖は、エチレン（これはエ
タン－１，２－ジイルとも呼ばれる）、プロピレン（これはプロパン－１，３－ジイルと
も呼ばれる）、ブチレン（これはブタン－１，４－ジイルとも呼ばれる）およびペンチレ
ン（これはペンタン－１，５－ジイルとも呼ばれる）とも呼ばれる。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ１～Ｃ４）アルキリデ
ンは、それぞれ個別に、メチレン、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル
、プロパン－１，２－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、ブタン－１，３－ジイル、ブタ
ン－１，２－ジイル、２－メチル－プロパン－１，２－ジイルおよび２－メチル－プロパ
ン－１，３－ジイルのいずれかを意味する。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデ
ンは、それぞれ個別に、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン
－１，２－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、ブタン－１，３－ジイル、ブタン－１，２
－ジイル、２－メチル－プロパン－１，２－ジイル、２－メチル－プロパン－１，３－ジ
イル、ペンタン－１，５－ジイル、ペンタン－１，４－ジイル、ペンタン－１，３－ジイ
ル、ペンタン－１，２－ジイル、ペンタン－２，３－ジイル、ペンタン－２，４－ジイル
および５個の炭素原子を有する他の分枝状異性体のいずれかを意味し、好ましくは、（Ｃ
２～Ｃ５）アルキリデンは、それぞれ独立して、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１
，３－ジイル、ブタン－１，４－ジイルおよびペンタン－１，５－ジイルのいずれかを意
味する。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ２～Ｃ１０）アルキリ
デンは、それぞれ個別に、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパ
ン－１，２－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、ブタン－１，３－ジイル、ブタン－１，
２－ジイル、２－メチル－プロパン－１，２－ジイル、２－メチル－プロパン－１，３－
ジイル、ペンタン－１，５－ジイル、ペンタン－１，４－ジイル、ペンタン－１，３－ジ
イル、ペンタン－１，２－ジイル、ペンタン－２，３－ジイル、ペンタン－２，４－ジイ
ル、５個の炭素原子を有する他の異性体、ヘキサン－１，６－ジイル、６個の炭素原子を
有する他の異性体、ヘプタン－１，７－ジイル、７個の炭素原子を有する他の異性体、オ
クタン－１，８－ジイル、８個の炭素原子を有する他の異性体、ノナン－１，９－ジイル
、９個の炭素原子を有する他の異性体、デカン－１，１０－ジイルおよび１０個の炭素原
子を有する他の異性体のいずれかを意味し、好ましくは（Ｃ２～Ｃ１０）アルキリデンは
、それぞれ独立して、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、ブタン－１
，４－ジイル、ペンタン－１，５－ジイル、ヘキサン－１，６－ジイル、ヘプタン－１，
７－ジイル、オクタン－１，８－ジイル、ノナン－１，９－ジイルおよびデカン－１，１
０－ジイルのいずれかを意味する。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアル
キルは、それぞれ個別に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルのいずれかを意味する。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアル
キルメチルは、それぞれ個別に、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチルおよびシクロオクチルメチ
ルのいずれかを意味する。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ
ゲン化物」という用語は、それぞれ個別に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔのいずれかを
意味する。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、任意の構造式における、ま
たは特許請求の範囲を含む本明細書のいずれかの文節における不特定の原子質量数を有す
る原子は、アイソトープの混合物または個別のアイソトープを自然発生する不特定の同位
体組成のいずれかである。これは、特に、例えば、限定するものではないが、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＩおよびＡｔをはじめとするハロゲン原子と、例えば、限定するものではないが、
Ｓｃ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｇａ、Ｓｒ、Ｚｒ、Ｙ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｒｈ
、Ｐｄ、Ｐｔ、Ａｇ、Ｉｎ、Ｓｂ、Ｓｎ、Ｔｅ、Ｉ、Ｐｒ、Ｐｍ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｇｄ、Ｔ
ｂ、Ｈｏ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｔｍ、Ｌｕ、Ｓｎ、Ｒｅ、Ｒｄ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ａｕ、Ｐｂ
、Ｂｉ、Ｐｏ、Ｆｒ、Ｒａ、Ａｃ、ＴｈおよびＦｍをはじめとする金属原子が該当する。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、キレート剤はキレート化合
物を形成可能な化合物であり、キレート化合物は、金属または電子ギャップまたは孤立電
子対を有する部分が環の形成に関与する化合物、好ましくは環状化合物である。より好ま
しくは、キレート剤は、単一のリガンドが中心原子で複数の配位部位を占有するこの種の
化合物である。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、ＮＴＲ１に対するアンタゴ
ニストは、ニューロテンシンなどのＮＴＲ１上のリガンドの活性を阻害し、より詳しくは
、リガンドのＮＴＲ１への結合から生じる受容体介在効果を阻害する化合物である。より
好ましくは、ＮＴＲ１に対するアンタゴニストはＮＴＲ１に結合している。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、エフェクターは、疾患の診
断および／または治療のそれぞれにおいて診断上および治療上有効な化合物である。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、診断上有効な化合物は、疾
患の診断に好適または有用な化合物である。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、診断用薬または診断上有効
な薬剤は、疾患の診断に好適または有用である化合物である。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、治療上有効な化合物は、疾
患の処置に好適または有用である化合物である。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、治療薬または治療上有効な
薬剤は、疾患の処置に好適または有用である化合物である。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、セラグノスティクス上有効
な化合物は、疾患の診断および治療の両方に好適または有用である化合物である。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、セラグノスティクス薬また
はセラグノスティクス上有効な薬剤は、疾患の診断および治療の両方に好適または有用で
ある化合物である。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、セラグノスティクスは、疾
患の診断および治療を併用する方法であり；好ましくは、セラグノスティクスで使用され
る併用型の診断および治療上有効な化合物は放射性標識されている。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、疾患の処置は、疾患の処置
および／または予防である。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、ニューロテンシン受容体関
連疾患は、ニューロテンシン受容体発現細胞およびニューロテンシン受容体発現組織がそ
れぞれ、疾患および／または疾患の症状の原因であるか、疾患の根底にある病理学の一部
である疾患である。好ましくは疾患の処置、処置すること、および／または治療との関連
で使用される場合の疾患の実施形態において、細胞、組織および病理のそれぞれに影響を
及ぼすことは、疾患および／または疾患の症状の手当、処置または改善をもたらす。好ま
しくは、疾患の診断および／または診断することの関連で使用された場合の疾患の実施形
態において、ニューロテンシン受容体発現細胞および／またはニューロテンシン受容体発
現組織を標識化することにより、健全な細胞もしくはニューロテンシン受容体非発現細胞
および／または健全な組織もしくはニューロテンシン受容体非発現組織から前記細胞およ
び／または前記組織を識別または区別することができる。より好ましくは、こうした識別
または区別は、それぞれ、前記の診断および診断することの基礎を形成する。それらの実
施形態において、標識するとは、検出可能な標識のニューロテンシン受容体発現細胞およ
び／またはニューロテンシン受容体発現組織との直接的または間接的な相互作用を意味し
；より好ましくは、こうした相互作用は、標識またはかかる標識を担持する化合物のニュ
ーロテンシン受容体との相互作用に関与し、またはそれに基づく。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、ニューロテンシン受容体１
（ＮＴＲ１）関連疾患は、ＮＴＲ１発現細胞およびＮＴＲ１発現組織がそれぞれ、疾患お
よび／または疾患の症状の原因であるか、疾患の根底にある病理学の一部である疾患であ
る。好ましくは疾患の処置、処置すること、および／または治療との関連で使用される場
合の疾患の実施形態において、細胞、組織および病理のそれぞれに影響を及ぼすことは、
疾患および／または疾患の症状の手当、処置または改善をもたらす。好ましくは疾患の診
断および／または診断することの関連で使用された場合の疾患の実施形態において、ＮＴ
Ｒ１発現細胞および／またはＮＴＲ１発現組織を標識化することにより、健全な細胞もし
くはＮＴＲ１非発現細胞および／または健全な組織もしくはＮＴＲ１非発現組織から前記
細胞および／または前記組織を識別または区別することができる。より好ましくは、こう
した識別または区別は、それぞれ、前記の診断および診断することの基礎を形成する。そ
れらの実施形態において、標識するとは、検出可能な標識のＮＴＲ１発現細胞および／ま
たはＮＴＲ１発現組織との直接的または間接的な相互作用を意味し；より好ましくは、こ
うした相互作用は、標識またはかかる標識を担持する化合物のＮＴＲ１受容体との相互作
用に関与し、またはそれに基づく。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、標的細胞はＮＴＲ１を発現
する細胞であり、疾患および／または疾患の症状の原因であるか、疾患の根底にある病理
学の一部である細胞である。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、非標的細胞は、ＮＴＲ１を
発現しない細胞であり、ならびに／または疾患および／もしくは疾患の症状の原因でない
か、疾患の根底にある病理学の一部でない細胞である。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、連結は、２つの独立した部
分の２つの原子の結合である。好ましい連結は、化学結合または複数の化学結合である。
より好ましくは、化学結合は共有結合または複数の化学結合である。最も好ましくは、連
結は共有結合または配位結合である。好ましくは本明細書で使用される場合、配位結合の
実施形態は、金属がキレート剤によって結合される場合に実現される結合または結合群で
ある。結合される原子の種類およびそれらの原子の環境に応じて、様々な種類の連結が生
じる。連結のこれらの種類は、連結によって生じる原子配置の種類により定義される。例
えば、アミンを含む部分とカルボン酸を含む部分との連結によって、アミドと称する連結
（これはアミド結合、－ＣＯ－Ｎ、－Ｎ－ＣＯ－とも呼ばれる）が得られる。イソチオシ
アナートを含む部分とアミンを含む部分との連結によってチオ尿素（これはチオ尿素結合
、－Ｎ－ＣＳ－Ｎ－とも呼ばれる）が得られ、Ｃ原子を含む部分とチオール基（－Ｃ－Ｓ
Ｈ）を含む部分との連結によってチオエーテル（これはチオエーテル結合、－Ｃ－Ｓ－Ｃ
－とも呼ばれる）が得られることは、当業者には認識されよう。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、アルキルアミンは、Ｎ原子
が脂肪族のＣ原子に結合されている連結（これはアルキルアミン結合、－Ｎ－Ｃ－とも呼
ばれる）の一種である。一実施形態において、アルキルアミン結合は、還元条件下で、ま
たは後続の還元により、アミン含有部分をアルデヒド含有部分と反応させることによって
形成される。
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、「連結を介在する」という
用語は、連結または連結の一種が、好ましくは２つの部分の間の連結を確立することを意
味する。好ましい実施形態において、連結および連結の種類は、本明細書に定義されてい
るとおりである。
本出願において、例えば１～４のように、小さい整数と大きい整数によって示された範
囲が言及されている点において、こうした範囲は、小さい整数、大きい整数、および小さ
い整数と大きい整数の間の任意の整数の表現である。その限りにおいて、この範囲は、実
際、前記整数の個別に列挙した記述である。前記の例において、１～４の範囲は、したが
って、１、２、３および４を意味する。
本発明の化合物において、式（ＩＩｂ）：
Figure 0007042776000052
 において示したように、部分－［アクセプター－エフェクター］は、実施形態において、
式（ＩＩ）の部分のＮ原子に直接結合される。
代替の実施形態において、リンカーは、式（ＩＩｄ）：
Figure 0007042776000053
 において示したように、式（ＩＩ）の部分のＮ原子と部分－［－アクセプター－エフェク
ター－］の連結に導入される。
好ましくは本明細書で使用される場合、本発明の化合物において使用される、または存
在するリンカーは、式（ＩＩｃ）：
Figure 0007042776000054
 の基のＮ原子を式（ＩＩｃ）の基のアクセプターと連結する、または連結可能である部分
であり、連結は、好ましくは共有結合による連結である：
または、式（ＩＩｄ）：
Figure 0007042776000055
 の基のＮ原子を式（ＩＩｄ）の基の部分－［アクセプター－エフェクター］のアクセプタ
ーと結合する、または結合可能である部分である。
好ましくは、リンカーの機能は、標的分子への本発明の化合物の結合特性が、エフェク
ターがアクセプターと共有結合されているか、またはアクセプターによって複合体形成さ
れているかにかかわらず、アクセプターによって影響を受けないようなものである。
実施形態において、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合は、アミド、尿
素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択される。
さらなる実施形態において、リンカーとアクセプターの間の共有結合は、アミド（アミ
ド結合ともいう）、アルキルアミン（アルキルアミン結合ともいう）、尿素（尿素結合と
もいう）、エーテル（エーテル結合ともいう）、チオエーテル（チオエーテル結合ともい
う）、チオ尿素（チオ尿素結合ともいう）およびカルバミン酸塩（カルバミン酸塩結合と
もいう）を含む群から選択される。
別のさらなる実施形態において、リンカーは、アミノ酸または２から１０個のアミノ酸
からなるペプチドであり、アミノ酸は、天然アミノ酸および非天然アミノ酸の群から独立
して選択される。リンカーのこの実施形態において使用される場合のアミノ酸は、限定す
るものではないが、α－アミノ酸、ならびにアミノ基とカルボン酸基がさらに離れて配置
されているアミノ酸、例えば、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、δ－アミノ酸、ε－アミノ
酸およびω－アミノ酸が挙げられる。いかなる場合においても、アミノ酸は環状または直
鎖状であり得る。不斉中心を有するアミノ酸の場合には、すべての立体異性体が使用され
得る。この種のリンカーは、アミド結合を形成するリンカーのいずれかのカルボキシ基に
よって式（ＩＩ）の基のＲ６置換窒素に共有結合されている。アクセプターは、リンカー
－アクセプター結合を形成するペプチドまたはアミノ酸の残りのいずれかの適切な官能基
に結合することができ、こうした官能基は、好ましくは、アミン、チオール、ヒドロキシ
およびカルボン酸を含む群から選択される。
別の実施形態において、リンカーは、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）：
Figure 0007042776000056
 の部分であり、
式中、
Ｘは、それぞれ個別に個別に、（Ｃ２～Ｃ１０）アルキリデン、オリゴエーテルまたは
ポリエーテルを含む群から選択され、前記オリゴエーテルまたはポリエーテルは、２から
５００個のエーテル酸素原子、好ましくは２から１００個のエーテル酸素原子からなり；
Ｙは、それぞれ個別に独立して、Ｎ－Ｒ８、Ｏ、Ｓおよびスクシンイミドを含む群から
選択され、Ｒ８はＨまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルを含む群から選択される。
式（ＶＩ）もしくは式（ＶＩＩ）の部分（a moiety）であるリンカーまたはそれらの部
分を含むリンカーは、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＩＸ）および式（ＩＸａ
）から明白であるように、式（ＩＩ）に記載の部分において実施されることは認識されよ
う。
Figure 0007042776000057
ある実施形態において、リンカーは切断されない。好ましくは本明細書で使用される場
合、切断されないとは、リンカーが、少なくとも生理学的条件下で、または哺乳動物の体
内に存在するインビボ条件において、本発明の化合物から、その全体または部分的のいず
れかを分離させることはできないことを意味する。
好ましくは本明細書で使用される場合のアクセプターは、本発明の化合物で使用される
か、本発明の化合物中に存在し、式（ＩＩ）の基のＮ原子へのエフェクターの連結を介在
する部分である。一実施形態において、アクセプターは、式（ＩＩａ）の構造を形成する
式（ＩＩ）の基のＮ原子に共有結合されているか、または共有結合可能である。アクセプ
ターは、エフェクターに結合されるか、エフェクターと複合体形成され、または、アクセ
プターは、式（ＩＩａ）の化合物においてエフェクターの部位特異的導入を可能にする。
Figure 0007042776000058
代替の実施形態において、アクセプターは、リンカーへのエフェクターの連結を介在し
、リンカーは、（ＩＩｃ）：
Figure 0007042776000059
 の構造を形成する式（ＩＩ）の基のＮ原子に結合される。
両実施形態において、アクセプターはエフェクターに結合されるか、エフェクターと複
合体形成すること、または本発明の化合物へのエフェクターの部位特異的な導入を可能に
することは、当業者には認識されよう。
式（ＩＩ）の基のＮ原子へのアクセプターの直接連結、好ましくは直接共有結合が存在
する実施形態において、こうした結合は、アミド、アルキルアミン、尿素、チオ尿素およ
びカルバミン酸塩を含む群から選択される。さらなる実施形態において、リンカーとアク
セプターの間の共有結合は、アミド、アミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素
およびカルバミン酸塩を含む群から選択される。
さらなる実施形態において、アクセプターは、アクセプターの機能を損なうことなく、
リンカーまたは式（ＩＩ）の基のＮ原子のいずれかに共有結合を形成し得る、すなわち、
エフェクターの結合または複合体形成をし得る官能基を含む。こうした官能基は、好まし
くは、ＣＯＯＨ、ＨＮ－Ｒ８、ＯＨ、ＳＨ、酸ハロゲン化物、アルキルハロゲン化物、ア
ルデヒド、イソシアナート、イソチオシアナートおよびマレイミドを含む群から選択され
、式中、Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルを含む群から選択される。
エフェクターは、アクセプターによって式（ＩＩ）の部分のＮ原子（式（ＩＩ）の基と
も呼ばれる）に結合され、アクセプターが、式（ＩＩ）の部分のＮ原子に直接的または間
接的に結合され得ることは本発明の範囲内である。こうしたアクセプターは、とりわけキ
レート剤である。それらの一実施形態において、本発明の化合物は、金属、好ましくはキ
レート剤によってキレート化されている放射遷移金属を有している。別の実施形態におい
て、本発明の化合物は、キレート剤によってキレート化される金属を含まないキレート剤
を有する。
キレート剤とエフェクター（これは好ましくは遷移金属である）の間で本発明を実施で
きるキレート相互作用の可能な形態は、当業者に公知であり、それぞれの事例、構造およ
び用途は、例えば、Ｗａｄａｓら（Ｗａｄａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２
０１０，１１０，２８５８－２９０２）とその中に引用されている文献に記載されている
。
別の実施形態において、アクセプターは、芳香族化合物、好ましくは電子が豊富な芳香
族化合物、例えば、酸素、窒素硫黄原子によって場合により置換されていてもよいインド
ールまたはベンゼンを含む。それらの一実施形態において、本発明の化合物は、ハロゲン
、好ましくは前記芳香族部分を置換している放射性ハロゲンを有する。別の実施形態にお
いて、本発明の化合物は、この芳香族部分に結合されているハロゲンを含まない芳香族部
分を有する。
本発明の化合物に結合される、または結合されるはずである特定のエフェクターは、そ
れぞれの処置される疾患および診断される疾患と、それぞれ、処置および診断されるそれ
ぞれの患者および患者群の特殊事情を考慮に入れて選択されることは、当業者には認識さ
れよう。
ある実施形態において、エフェクターは、放射線核種とも呼ばれる放射性核種である。
放射性崩壊は、電離粒子を放出することにより（電離放射線）不安定な原子の原子核がエ
ネルギーを失うプロセスである。異なる種類の放射性崩壊がある。崩壊、またはエネルギ
ーの損失は、親放射性核種と呼ばれるある種の核を有する原子が異なる状態の核を有する
原子に変換するか、または異なる数の陽子と中性子を含む別の核に変換する時に生じる。
これらの生成物のどちらかは娘核種と称される。いくつかの崩壊において、親および娘は
異なる化学元素であり、したがって、崩壊プロセスは核変換（新しい元素の原子の生成）
をもたらす。例えば、放射性崩壊は、アルファ崩壊、ベータ崩壊およびガンマ崩壊であっ
てもよい。核がアルファ粒子（ヘリウム核）を放出する場合、アルファ崩壊が生じる。こ
れは核子を放射する最も一般的なプロセスであるが、稀な種類の崩壊においては、核は、
（クラスター崩壊と呼ばれるプロセスにおいて）陽子、または他の元素の特定の核を放出
することができる。ベータ崩壊は、核が、中性子に陽子を変更するプロセス、またはその
逆のプロセスにおいて、電子（β－－崩壊）または陽電子（β＋－崩壊）およびニュート
リノの種を放出する時、生じる。一方、変換を生じない放射性崩壊プロセスが存在する。
励起核のエネルギーはガンマ崩壊におけるガンマ線として放射される可能性があり、また
は、内部変換と呼ばれるプロセスで励起核との相互作用によって軌道電子を放出するため
に使用され得る。
本発明の好ましい実施形態において、放射性核種は、本発明の化合物の安定した標識化
のために使用することができる。
本発明の好ましい実施形態において、放射性核種は、診断医療または治療医療用途を可
能にする半減期を有する。詳しくは、半減期は３０分から７日間の間である。より詳しく
は、半減期は２時間から３日間の間である。
本発明の好ましい実施形態において、放射性核種は、診断医療または治療医療用途を可
能にする崩壊エネルギーおよび放射範囲を有する。
本発明の好ましい実施形態において、放射性核種は、医療用途のために工業的に生産さ
れる。詳しくは、放射性核種はＧＭＰ品質で利用可能である。
本発明の好ましい実施形態において、放射性核種の放射性崩壊後の娘核種は、診断医療
または治療医療用途に適合する。詳しくは、娘核種は、本発明の化合物に化学的に結合さ
れたままであるか、複合体を形成したままであり、有毒ではない。さらに、娘核種は、診
断医療または治療医療用途に干渉することはなく、さらには診断医療または治療医療用途
を支援できるように安定性があるか、さらに崩壊される。
本発明の実施形態において、好ましくは金属であり、より好ましくは遷移金属である放
射性核種は、金属キレート剤と複合体を形成し、画像診断用の放射性金属キレート剤に結
びつくのに適する。しかし、放射性核種がまた本発明の化合物に直接結合され得ることは
、当業者には認識されよう。好ましくは、放射性同位体は、１８Ｆ、１１０Ｉｎ、１１３
ｍＩｎ、１１４ｍＩｎ、９９ｍＴｃ、６７Ｇａ、５２Ｆｅ、５９Ｆｅ、６８Ｇａ、１１１
Ｉｎ、９７Ｒｕ、２０３Ｐｂ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、５１Ｃｒ、５１Ｍｎ、５
２ｍＭｎ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、７２Ａｓ、７５Ｓｅ、１５７Ｇｄ、１２０Ｉ
、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８９Ｚｒ
、８２ｍＲｂ、８３Ｓｒ、８６Ｙ、９４ｍＴｃ、１６９Ｙｂ、１９７Ｈｇ、２０１Ｔｌ、
および８２Ｂｒを含む群から選択される。より好ましくは、放射性金属は、９９ｍＴｃ、
６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、８９Ｚｒおよび１２３Ｉを含む群から選択される。さ
らにより好ましくは、放射性金属は１１１Ｉｎおよび８９Ｚｒである。しかし、また、前
記放射性金属の使用は画像診断目的に限定されず、診断、治療およびセラグノスティクス
におけるそれらの使用を包含することは、当業者には認識されよう。
本発明の実施形態において、好ましくは金属であり、より好ましくは遷移金属である放
射性核種は、金属キレート剤と複合体を形成し、放射線療法用の放射性金属キレート剤に
結びつくのに適する。しかし、放射性核種がまた本発明の化合物に直接結合され得ること
は、当業者には認識されよう。好ましくは、放射性同位体は、３２Ｐ、３３Ｐ、４７Ｓｃ
、５８Ｃｏ、５９Ｆｅ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７５Ｓｅ、７７Ａｓ
、８０ｍＢｒ、８９Ｓｒ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、９９Ｍｏ、１０３ｍＲｈ、１０５Ｒｈ、１
０９Ｐｄ、１０９Ｐｔ、１１１Ａｇ、１１１Ｉｎ、１１９Ｓｂ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ
、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２９Ｉ、１３１Ｉ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１
５１Ｐｍ、１５２Ｄｙ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１６１Ｔｂ、１６１Ｈｏ、１６６Ｈｏ
、１６６Ｄｙ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１７２Ｔｍ、１７７Ｌｕ、１７７
ｍＳｎ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１８９Ｒｅ、１８８Ｒｄ、１８９ｍＯｓ、１９２Ｉｒ
、１９４Ｉｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１１Ａｔ、２１１Ｐｂ、２１２Ｐｂ、２１１
Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１５Ｐｏ、２１７Ａｔ、２１９Ｒｎ、２２１Ｆｒ、２
２３Ｒａ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、２５５Ｆｍを含む群から選択される。より好ましく
は、放射性同位体は、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、８９Ｚｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｃ
ｕ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される。より好ましくは、放射性金属は１１
１Ｉｎ、９０Ｙおよび１７７Ｌｕを含む群から選択される。しかし、前記放射性金属の使
用は画像診断目的に限定されず、診断、治療およびセラグノスティクスにおけるそれらの
使用を包含することは、当業者には認識されよう。
さらなる実施形態において、エフェクターは、治療、診断および／またはセラグノステ
ィクスのために本発明の化合物に結合される場合、使用可能な放射性ハロゲン、例えば、
ヨウ素および臭素のアイソトープである。好ましい実施形態において、放射性ハロゲンは
、本発明の化合物に直接結合される。
６８Ｇａ、１１１Ｉｎおよび８９Ｚｒなどの診断に使用される好ましい放射性核種、な
らびに９０Ｙ、１５３Ｓｍおよび１７７Ｌｕなどの治療に使用される好ましい放射性核種
は、ランタニドとして知られている元素の分類からの三価カチオンである。この分類の典
型的な放射性金属としては、アイソトープの９０イットリウム、１１１インジウム、１４
９プロメチウム、１５３サマリウム、１６６ジスプロシウム、１６６ホルミウム、１７５
イッテルビウムおよび１７７ルテチウムが挙げられる。これらの金属およびランタノイド
系列の他の金属はすべて、それらが＋３の酸化状態のままで、酸素／窒素ドナー原子など
のハードドナー原子を有するリガンドにキレートを形成されることが多いという点で、非
常によく似た化学的特性を有する。
上記から明白なように、放射性核種は、原則的に、本発明の化合物にコンジュゲートし
た場合、疾患の処置および／または診断に有用である。
本発明の化合物の実施形態において、本発明の化合物はキレート剤を含む。好ましくは
、キレート剤は本発明の化合物のアクセプターの一部であり、キレート剤は、例えばリン
カーによって、本発明の化合物に直接的または間接的に結合される。好ましいキレート剤
は金属キレート剤であり、金属キレート剤は、好ましくは少なくとも１つの放射性金属を
含む。少なくとも１種以上の放射性金属は、好ましくは、診断および／または治療での使
用において有用であるか、適しており、また、より好ましくは、画像診断および／または
放射線療法において有用であるか、適している。
診断および／または疾患の治療を含む本発明の実施に有用および／または適切なキレー
ト剤は、原則的に、当業者に公知である。様々のそれぞれのキレート剤が利用可能であり
、例えば、参照によって本明細書に組み入れられる、Ｂａｎｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．（
Ｂａｎｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２００５，３２，１
－２０およびその中の参考文献、Ｗａｄａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２０
１０，１１０，２８５８－２９０２およびその中の参考文献）によって概説されている。
こうしたなキレート剤は、限定するものではないが、ＵＳ５，３６７，０８０Ａ、ＵＳ５
，３６４，６１３Ａ、ＵＳ５，０２１，５５６Ａ、ＵＳ５，０７５，０９９Ａ、ＵＳ５，
８８６，１４２Ａに開示されている、直鎖ピリジン、大環状ピリジン、テトラピリジン、
Ｎ３Ｓ、Ｎ２Ｓ２およびＮ４キレート剤；ＵＳ５，７２０，９３４に開示されている、Ｈ
ＹＮＩＣ、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、ビスアミノビスチオール（ＢＡＴ
）系キレート剤；開示されている（Ｄｏｕｌｉａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉ
ｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２００３，３５，７１９－７２８）デスフェリオキサミン（Ｄ
ＦＯ）を挙げることができ、すべての文献は、引用することにより本明細書の一部をなす
ものとする。
上記キレート剤のうちの一部の診断および／または治療的用途は、従来技術で開示され
ている。例えば、２－ヒドラジノニコチンアミド（ＨＹＮＩＣ）は、９９ｍＴｃおよび１
８６、１８８Ｒｅを導入するためのコリガンドの存在下で広く使用されてきた（Ｓｃｈｗ
ａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，２，３３３－３３６
；Ｂａｂｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，１９９３，３４，１９６４－
１９７０；Ｂａｂｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，１９９５，２
２２５－３０）；１１１Ｉｎと複合体を形成するためのＤＴＰＡは、Ｃｏｖｉｄｉｅｎか
ら販売されているＯｃｔｒｅｏｓｃａｎ（登録商標）で使用されており、いくつかの修飾
型が文献に記載されている（Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈ
ｅｍ．，１９９１，２，１８７－１９４；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．Ｂｉ
ｏｌ．，２００１，２８，１４５－１５４）；放射線療法用途のＤＯＴＡ型キレート剤は
、Ｔｗｅｅｄｌｅら（米国特許第４，８８５，３６３号）により開示されている；三価ア
イソトープ金属とキレートを形成する他のポリアザ大環状分子は、Ｍａｅｃｋｅ ｅｔ
ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１３，５３０－５４１により記載され
ている；また、９９ｍＴｃ－Ｎ４－キレート剤などのＮ４－キレート剤は、ＣＣＫ－２受
容体を標的化するミニガストリンの場合のペプチド標識に使用されてきた（Ｎｏｃｋ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．，２００５，４６，１７２７－１７３６）。
本発明の好ましい実施形態において、金属キレート剤は、三価金属用の金属キレート剤
、または五価金属およびそれに近い類似体用の金属キレート剤である。この分類の多くの
金属キレート剤は、ＷＯ２００９／１０９３３２Ａ１により開示されている。
ある実施形態において、三価金属用の金属キレート剤は、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＤＴＰ
Ａ、ＴＥＴＡ、ＥＤＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡＳＡ、ＴＲＩＴＡ、ＣＤＴＡ、ＢＡＴ
、ＤＦＯおよびＨＹＮＩＣ系キレート剤およびそれらに近い類似体を含む群から選択され
る。
この場合、
ＤＯＴＡは１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸を
表し、
ＮＯＴＡは１，４，７－トリアザシクロノナン三酢酸を表し、
ＤＴＰＡはジエチレントリアミン五酢酸を表し、
ＴＥＴＡは１，４，８，１１－テトラアザシクロドデカン－１，４，８，１１－四酢酸を
表し、
ＥＤＴＡはエチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－四酢酸を表し、
ＮＯＤＡＧＡは１，４，７－トリアザシクロノナン－Ｎ－グルタル酸－Ｎ’，Ｎ”－二酢
酸を表し、
ＮＯＤＡＳＡは１，４，７－トリアザシクロノナン－１－コハク酸－４，７－二酢酸を表
し、
ＴＲＩＴＡは１，４，７，１０テトラアザシクロトリデカン－１，４，７，１０－四酢酸
を表し、
ＣＤＴＡはｔｒａｎｓ－１，２－ジアミノシクロヘキサン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸
を表し、
ＤＦＯはキレート剤のデスフェラールまたはデスフェリオキサミンの分類群を表し、化学
名の非限定例はＮ－［５－（｛３－［５－（アセチル－ヒドロキシ－アミノ）－ペンチル
カルバモイル］－プロピオニル｝－ヒドロキシ－アミノ）－ペンチル］－Ｎ’－（５－ア
ミノ－ペンチル）－Ｎ’－ヒドロキシ－スクシンアミドであり、
ＢＡＴはキレート剤のビスアミノビスチオール群を表し、化学名の非限定例は１－［２－
（２－メルカプト－２－メチル－プロピルアミノ）－エチルアミノ］－２－メチル－プロ
パン－２－チオールであり、
ＨＹＮＩＣは６－ヒドラジノ－ニコチン酸を表す。
これらの化学構造は以下のとおりである。
Figure 0007042776000060
好ましい実施形態において、金属キレート剤は、ＤＯＴＡ－、ＮＯＴＡ－、ＤＴＰＡ－
、ＴＥＴＡ－ＤＦＯおよびＨＹＮＩＣ系のキレート剤、ならびにそれらに近い類似体を含
む群から選択される。
金属とキレート剤の複合体である本発明の化合物は、以下の略記法により簡単明瞭に命
名した。
「ｘｘｘＭｅｔａｌ－（ＹＹ）」の場合、上付き文字の特定のアイソトープの任意の原
子質量数（ｘｘｘ）に、金属（Ｍｅｔａｌ）の原子記号が直接続き、括弧内の親の非複合
体形成化合物の式の数（ＹＹ）からハイフンによって区切られている；Ｌｕ－（ＩＩＩａ
）は、例えば、式（ＩＩＩａ）の化合物のキレート剤と複合体形成されているルテチウム
を意味し、１１１Ｉｎ－（ＩＩＩｃ）は、例えば、式（ＩＩＩｃ）の化合物のキレート剤
と複合体形成されている１１１インジウムを意味する。
さらに好ましい実施形態において、三価金属用の金属キレート剤は、ＤＴＰＡ（ジエチ
レントリアミン五酢酸およびポリアザ－ポリカルボキシレート大環状分子、例えば、ＤＯ
ＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）、な
らびにそれらに近い類似体を含む群から選択される。
好ましい一実施形態において、８９Ｚｒに対する金属キレート剤は、ＤＦＯ、ＤＴＰＡ
、ＤＯＴＡまたはＥＤＴＡである。
キレート剤は、原則的に、本発明の化合物が診断または治療において使用されるか、ま
たは適しているかにかかわらず、使用することができることは、当業者には認識されよう
。こうした原則は、例えば、国際特許出願ＷＯ２００９／１０９３３２Ａ１において概説
されている。
ある実施形態において、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として存在する。
本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」は、好ましくは、過度の毒性または癌原性
のない、好ましくは、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症のない、ヒト
または動物の組織との接触における使用に適していると一般に当技術分野で考えられる酸
性塩または塩基性塩である。こうした塩類は、アミンなどの塩基性残基の金属塩および有
機酸塩、ならびに、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が挙げられる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩でもある内部塩を形成することができる。
適切な薬学的に許容される塩としては、限定するものではないが、酸、例えば、塩酸、
リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スル
ファニル酸、ギ酸、トルエンスルフォン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルフォン酸、
エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２－アセトキ
シ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アス
コルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレ
イン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、アルカン酸、例えば、酢酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２
）ｎ－ＣＯＯＨ（式中、ｎは０から４の任意の整数であり、すなわち、０、１、２、３、
または４などである）の塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容されるカチオンとしては
、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウ
ムおよびアンモニウムが挙げられる。当業者には、本発明で提供される化合物に関するさ
らなる薬学的に許容される塩は理解されよう。一般に、薬学的に許容される酸または塩基
性塩は、従来のいずれかの化学的手法によって、塩基性成分または酸性成分を含有する親
化合物から合成することができる。簡単に説明すると、こうした塩は、水または有機溶媒
または２種の混合物中で、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量論的量の適
切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。一般に、エーテル、酢
酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用
が好ましい。
本発明の化合物の「薬学的に許容される溶媒和物」は、好ましくは、１つまたは複数の
溶媒分子を本発明の化合物の１つまたは複数の分子に会合させることによって形成される
、本発明の化合物の溶媒和物である。好ましくは、溶媒は、過度の毒性または癌原性のな
い、好ましくは、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症のない、ヒトまた
は動物の組織との接触における使用に適していると一般に当技術分野で考えられるもので
ある。こうした溶媒としては、アルコール、エーテル、エステルおよびアミンなどの有機
溶媒が挙げられる。
本発明の化合物の「水和物」は、本発明の化合物の１つまたは複数の分子への１つまた
は複数の水分子の会合によって形成される。こうした水和物としては、限定するものでは
ないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物および四水和物が挙げられる。水和物
組成とは無関係に、すべての水和物は、一般に薬学的に許容されるものと考えられる。
本発明の化合物は、特にニューロテンシン受容体およびＮＴＲ１に対して高結合親和性
を有する。この高結合親和性のため、本発明の化合物は、標的薬剤として、また、別の部
分にコンジュゲートする場合、標的部分として有効であり、有用であり、かつ／または適
している。好ましくは本明細書で使用される場合、標的薬剤は、本件において前記ニュー
ロテンシン受容体である標的分子と相互作用する薬剤である。本発明の化合物によりこう
して標的化される細胞および組織の点において、それぞれ、前記ニューロテンシン受容体
およびＮＴＲ１を発現する任意の細胞および組織が特に標的化される。従来技術から公知
であるように、中枢神経系および腸を除けば、ＮＴＲ１は、哺乳動物の体内およびヒトの
体内で、特にいくつかの腫瘍の適応症におけるいくつかの腫瘍細胞に対して高発現される
が、哺乳動物およびヒトの体内の他の組織においてはＮＴＲ１の発現は低い。これらのＮ
ＴＲ１を表現する腫瘍の適応症としては、限定するものではないが、膵管膵臓腺癌（Ｒｅ
ｕｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ，１９９８，４２，５４６－５５０；Ｅｈｌｅｒｓ ｅｔ
ａｌ．，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．，２０００，２３１，８３８－８４８）、小細胞肺癌（Ｒ
ｅｕｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８２，２１３－２１８
）、前立腺癌（Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２０１２，７２，５２
３－５３２）、結腸直腸癌（Ｃｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．，２００
５，１２９，３１３－３２１；Ｇｕｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００８，２
９，１６０９－１６１５）、乳癌（Ｓｏｕａｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ
．，２００６，６６，６２４３－６２４９）、髄膜腫（Ｒｅｕｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ
ｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８２，２１３－２１８）、ユーイング肉腫（Ｒｅｕｂ
ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８２，２１３－２１８）、胸
膜中皮腫（Ａｌｉｆａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，２０１０，９２，１６
４－１７０）、頭頸部癌（Ｓｈｉｍｉｚｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，
２００８，１２３，１８１６－１８２３）、非小細胞肺癌（Ａｌｉｆａｎｏ ｅｔ ａｌ
．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１０，１６，４４０１－４４１０；Ｍｏｏ
ｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｎｍｉｎｅｒｖａ Ｍｅｄ．，２００６，４８，１９－２６；
Ｏｃｅｊｏ－Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，２００１，３３，
１－９）、消化管間質腫瘍（Ｇｒｏｍｏｖａ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１
１，６，ｅ１４７１０）、子宮平滑筋腫（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ
．Ｒｅｐｒｏｄ．，２０１０，８３，６４１－６４７；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ
．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０１１，３０，３５４－３６３）
および皮膚Ｔ細胞リンパ腫（Ｒａｍｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａ
ｔｏｌ．，２００１，１１７，６８７－６９３）が挙げられる。したがって、本発明の化
合物は、このように、これらの疾患の診断および処置のそれぞれに特に適切であり、有用
である。その限りにおいて、上記の適応症は、本発明の化合物によって処置することがで
きる適応症である。さらに転移および特に上記の適応症の転移が本発明の化合物ならびに
本発明の化合物を利用する診断方法および処置方法によって処置および診断され得ること
は、当業者には理解されよう。
本発明の化合物が治療目的または診断目的のいずれかに使用することができることとの
関連におけるさらなる適応症は、血液細胞におけるＮＴＲ１の発現の観点から妥当性のあ
る血液悪性腫瘍であり、特にＲａｍｅｚらによって報告されているＴ細胞性リンパ腫細胞
である。ある実施形態において、疾患はＴ細胞性リンパ腫である。
本発明の化合物が本明細書に開示されている疾患の処置方法において使用されることは
、本発明の範囲内である。こうした方法は、好ましくは、それを必要とする対象に本発明
の化合物の治療上効果のある量を投与するステップを含む。こうした方法は、限定するも
のではないが、治癒的癌治療または補助的癌治療が挙げられる。治癒が不可能である場合
は緩和処置として使用され、その目的は、局所疾患の制御もしくは症候の軽減であるか、
または治療法が延命効果を有し、治癒することができる治療的処置としてである。
本明細書に記載の疾患の処置方法としては、悪性腫瘍癌の処置が挙げられ、主要な治療
法として、または二次、三次、四次もしくは最終的治療法として使用することができる。
本発明による放射線治療を他の処置、例えば、当技術分野で公知の手術、化学療法、放射
線療法、標的療法、抗血管新生療法およびホルモン療法と併用することも本発明の範囲内
である。正確な処置目的、例えば、治癒的処置、補助的処置、術前補助処置、治療的処置
、または緩和処置目的は、患者の腫瘍の種類、位置およびステージ、ならびに全体的な健
康に依存することは当業者には十分に知られている。
本明細書に開示されている疾患の処置方法はまた、それらが腫瘍と臨床的に関わる場合
、流入領域リンパ節を標的とすることもできる。
好ましくは、放射性核種療法は、放射性核種によって放射される放射線を利用するか、
放射性核種によって放射される放射線の異なる形態に基づく。こうした放射線は、例えば
、光子の放射、電子の放射、例えば、限定するものではないがβ－粒子およびオージェ電
子の放射、陽子の放射、中性子の放射、陽電子の放射、α粒子またはイオンビームの放射
のいずれかであり得る。前記の放射性核種によって放射された粒子または放射線の種類に
応じて、放射性核種療法は、例えば、光子放射性核種療法、電子放射性核種療法、陽子放
射性核種療法、中性子放射性核種療法、陽電子放射性核種療法、α粒子放射性核種療法ま
たはイオンビーム放射性核種療法として区別することができる。放射性核種療法のこれら
の形態はすべて本発明に包含されており、放射性核種療法のこれらの形態はすべて、好ま
しくは、放射性核種が、より好ましくはこの種の放射線を提供するエフェクターとして本
発明の化合物に結合されるという条件下で、本発明の化合物によって実現することができ
る。
放射性核種療法は、好ましくは、細胞のＤＮＡを損傷することにより機能する。損傷は
、ＤＮＡ鎖を構築する原子を直接的または間接的にイオン化する光子、電子、陽子、中性
子、陽電子、α粒子またはイオンビームによってもたらされる。間接イオン化は、フリー
ラジカル、特にヒドロキシルラジカルを形成する、水のイオン化の結果として生じ、これ
が次いでＤＮＡを損傷する。
放射性核種療法の最も一般的な形態において、ほとんどの放射線効果はフリーラジカル
によるものである。細胞はＤＮＡ損傷の修復メカニズムを持つので、両鎖のＤＮＡを破壊
することが細胞特性を改変することにおける最も重要な技術であることが分かる。癌細胞
は一般に未分化で、幹細胞状であるので、より複製され、ほぼ健全な分化細胞と比較して
、亜致死損傷を修復する能力が低下している。ＤＮＡ損傷は細胞分裂によって継承され、
癌細胞へ損傷を蓄積し、死滅させるか、複製をより遅延させる。
酸素は強力な放射線増感剤であり、ＤＮＡ損傷フリーラジカルを形成することにより、
放射線の所定用量の有効性を高める。したがって、高圧酸素タンク、高酸素を運ぶ代用血
液、ミソニダゾールおよびメトロニダゾールなどの低酸素細胞放射線増感剤、ならびに、
チラパザミンなどの低酸素細胞毒を使用することができる。
放射線量を選択する場合に考慮される他の要因としては、患者が化学療法を受けている
かどうか、放射線療法が手術前または手術後に実施されるかどうか、また手術の成功の程
度などが挙げられる。
総放射線用量はフラクション化することができ、すなわち、いくつかの重要な理由に対
する１つまたは複数の処置において時間の経過とともに広がり得る。フラクショネーショ
ンは正常細胞の時間を回復することができ、一方、腫瘍細胞は、一般に、フラクション間
の修復にそれほど効果的ではない。フラクショネーションはまた、次のフラクションが与
えられる前に、ある処置中の細胞周期の比較的放射線耐性期にあった腫瘍細胞が周期の高
感度期に循環することを可能にする。同様に、慢性または急性低酸素性であり、したがっ
て、より放射線耐性である腫瘍細胞は、フラクション間を酸素で処理し、腫瘍細胞の死滅
を改善することができる。
異なる癌が放射線療法に対して異なる応答をすることは一般に知られている。放射線に
対する癌の応答は、その放射線感受性によって記載される。高放射線感受性の癌細胞は、
適量の放射線によって急速に死滅される。これらには、白血病、ほとんどのリンパ腫およ
び胚細胞腫瘍が含まれる。
ある程度まで研究室測定値である特定の腫瘍の放射線感受性を、実際の臨床現場におい
て内部送達された放射線量によって癌の「治療可能性」から区別することは重要である。
例えば、白血病は、体中に散在しているため、一般に、放射線療法により治療可能ではな
い。リンパ腫は、身体の一領域に局在している場合、根本的に治療可能であり得る。同様
に、通常の中程度放射線感受性腫瘍の多くは、それらが初期段階にある場合、治療線量の
放射活性により処置することができる。これは、例えば、非皮膚メラノーマ癌、頭頸部癌
、肺非小細胞癌、子宮頸癌、肛門癌、前立腺癌が該当する。
放射線療法に対する腫瘍の応答はそのサイズにも関係する。複雑な理由があるため、非
常に大きな腫瘍は、小さな腫瘍または微視的病変よりも放射線によく応答しない。様々な
戦略がこの影響を解消するために使用される。最も一般的な技術は、放射線療法を行う前
の外科的切除である。これは、広範囲局所切除術または乳房切除術とそれに続く補助放射
線療法による乳癌の処置で最も一般に見られる。別の方法は、根本的な放射性核種療法の
前に術前補助化学療法で腫瘍を縮小することである。第３の技術は、放射線療法の過程で
、ある特定の薬剤を投与することにより癌の放射線感受性を高めることである。放射線増
感薬としては、限定するものではないが、シスプラチン、ニモラゾールおよびセツキシマ
ブが挙げられる。
術中放射線療法は、癌を外科的切除した直後に送達される特殊な種類の放射線療法であ
る。この方法は、乳癌（標的術中放射線治療）、脳腫瘍および直腸癌において使用されて
きた。
放射性核種療法は、それ自体は無痛である。低用量苦痛緩和処置の多くは、副作用は最
小限であるか全くない。高用量の処置は、処置中に（急性副作用）、処置後数か月もしく
は数年に（長期的副作用）、または再処置後に（累積副作用）種々の副作用を引き起こす
可能性がある。副作用の性質、重症度および長さは、放射線を受ける臓器、処置自体（放
射性核種、用量、フラクショネーション、同時化学療法の種類）、および患者に依存する
。
本発明の疾患の処置方法が当技術分野で公知であり、その限りにおいて、本発明のさら
なる実施形態を構成する上記の各々およびいずれかの戦略を実現し得ることは本発明の範
囲内である。
本発明の化合物が本明細書に開示されている疾患の診断方法において使用されることも
本発明の範囲内である。こうした方法は、好ましくは、それを必要とする対象に本発明の
化合物の診断上効果のある量を投与するステップを含む。
本発明によれば、画像診断法は、シンチグラフィー、単光子放出断層撮影法（ＳＰＥＣ
Ｔ）および陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）からなる群から選択される。
シンチグラフィーは、核医学において使用される診断テストまたは診断方法の形態であ
り、この場合、放射性医薬品は細胞、組織および／または臓器によって取り込まれ、好ま
しくはインビボで取り込まれ、前記の取り込まれた放射性医薬品によって放射される放射
線が外部検出器（ガンマカメラ）によって捉えられ、二次元画像を形成し表示する。それ
とは反対に、ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴは、三次元画像を形成し表示する。このため、ＳＰ
ＥＣＴおよびＰＥＴは、内部放射線の検出にガンマカメラも使用するが、シンチグラフィ
ーとは別の技術として分類される。シンチグラフィーは、画像を形成するために外部放射
線が身体を通過する診断用Ｘ線とは異なる。
単光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）スキャンは、ガンマ線を使用する核画像診断技術
の一種である。これらは、ガンマカメラを使用する従来の核医学二次元画像診断法に非常
に似ている。ＳＰＥＣＴスキャンの前に、患者には、スキャナによって検出され得る放射
性標識した化学放射ガンマ線が注射される。コンピュータはガンマカメラから情報を収集
し、これを二次元断面図に変える。これらの断面図は、一緒に戻して追加し、臓器または
組織の三次元画像を形成させることができる。ＳＰＥＣＴは、放射性標識した化学物質に
よって提供される放射性核種によって、単独で、および連続して放射されるガンマ線を検
出することを含む。ＳＰＥＣＴ画像を得るため、ガンマカメラは患者の周囲を回転する。
投影は、回転中、定めた場所で、典型的には３～６度ごとに得られる。ほとんどの場合、
最適な復元物を得るために完全な３６０度回転が使用される。各投影を得るために要する
時間も変更できるが、一般に１５～２０秒である。これにより、１５～２０分の総走査時
間が得られる。マルチヘッドガンマカメラは高速である。ＳＰＥＣＴ撮像は、平面ガンマ
カメラ画像診断に非常に似ているので、同一放射性医薬品を使用することができる。
陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）は、ヒト体内の細胞の生化学的状態または代謝活性を
測定する非侵襲的画像診断技術である。ＰＥＴは、身体の基本的生化学または機能の画像
を生成するので特有である。従来の診断技術、例えば、Ｘ線、ＣＴスキャンまたはＭＲＩ
などは、身体の解剖学的組織または構造の画像を生成する。これらの技術に伴う前提は、
疾患に関連した構造または解剖学的組織におけるあらゆる変化を見ることができるという
ことである。生化学的プロセスもまた疾患によって変更され、解剖学的構造におけるあら
ゆる総変化の前に生じ得る。ＰＥＴは、これらの初期の生化学的変化の一部を可視化する
ことができる画像診断技術である。ＰＥＴスキャナは、画像を作成するために患者から放
射される放射線に頼る。それぞれの患者には、身体で使用される天然物質に非常に似てい
るか、受容体または分子構造に特異的に結合する微量の放射性薬剤が投与される。放射性
同位元素は陽電子放射性崩壊（正のベータ崩壊としても知られている）を受けた場合、陽
電子（電子の反粒子相当物）を放射する。数ミリメートルまで移動した後、陽電子は電子
を遭遇し、消滅させ、逆方向に移動する一対の消滅（ガンマ）光子が生じる。それらがス
キャニング装置中のシンチレーション物質に達した場合、検出され、光のバーストを作成
し、これが光電子増倍管またはシリコンアバランシェフォトダイオードによって検出され
る。この技術は、一対の光子の同時検出または一致検出に依存する。一対内に、すなわち
数ナノ秒以内に到達しない光子は無視される。すべての一致は、最終画像データが画像再
生手順を使用して生成される、画像処理ユニットへ転送される。
ＳＰＥＣＴ／ＣＴおよびＰＥＴ／ＣＴは、ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴのコンピュータ断層
撮影（ＣＴ）との組み合わせである。これらの方式を組み合わせることの重要な利点は、
読み取り装置の信頼性および精度の向上である。従来のＰＥＴおよびＳＰＥＣＴでは、異
常領域から放射される光子の限定数は非常に低レベルのバックグラウンドを生成し、その
領域を解剖学的に局所化することを困難にする。ＣＴを追加すると、解剖学的観点から異
常領域の位置が決定され、疾患を示す可能性の分類に役立つ。
本発明の疾患の診断方法は、本発明のさらなる実施形態をその限りにおいて構成する、
それぞれの、およびいずれかの当技術分野で既知の上記戦略を実現し得ることは、本発明
の範囲内である。
本発明の化合物は、患者を層化するのに有用であり、すなわち、患者が投与薬剤にどの
ように応答するかについてのより多くの詳細情報を提供する、患者集団内の部分集合を作
成するのに有用である。層化は、新規な治療に応答する可能性の最も高い個体群の部分集
合を同定することによって、負の結果または中間的結果から正の結果を持つものへ臨床試
験を変化させる重要な要素となり得る。
層化は、患者にとって最適な管理を選択し、最適な処置結果のリスク評価、リスク予防
および成果の観点から可能な限りの最高の結果を達成するための共有されている「生物学
的」特性を有する患者群の同定を含む。
本発明の化合物は、できるだけ早期の特定疾患（診断学的使用）、疾患発症のリスク（
感受性／リスク使用）、緩慢性対強侵襲性をはじめとする疾患の進行（予後的使用）の評
価または検出に使用することができるとともに、所定の処置に対する応答性および毒性を
予測するために使用することができる（予測的使用）。
本発明の化合物がセラノスティック法において使用されることも、本発明の範囲内であ
る。セラノスティックの概念は、治療薬の臨床使用を向上させることができる対応する診
断テストと治療薬を組み合わせることである。セラノスティックの概念は次第に興味が持
たれつつあり、所定の治療法から効果が得られ、それによって不必要な処置を回避するこ
とができる患者を同定する医師を支援することにより、薬剤処置の効果を改善する鍵とな
ると広く考えられている。
セラノスティックの概念は、所定の治療法から最も効果が得られる患者を医師が同定で
きるようにする診断テストと治療薬とを組み合わせることである。ある実施形態において
、また好ましくは本明細書で用いられる場合、本発明の化合物は、患者の診断、すなわち
、原発腫瘍塊ならびに潜在的局所転移および遠隔転移の同定および局在に使用される。さ
らに、腫瘍容積は、特に三次元の診断方法、例えばＳＰＥＣＴまたはＰＥＴなどを利用し
て決定することができる。ニューロテンシン受容体陽性腫瘍塊を有するこれらの患者、し
たがって、所定の治療法から効果が得られ得る患者のみが特定の治療法に対して選択され
、それゆえ、不必要な処置が回避される。好ましくは、こうした治療法は、本発明の化合
物を使用するニューロテンシン受容体標的療法である。特定の一実施形態において、化学
的に同一の腫瘍標的診断法、好ましくは、シンチグラフィー、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの
画像診断法および放射線治療学が適用される。こうした化合物は単に放射性核種が異なる
ので、通常、同一でないにしても非常に類似した薬物動態学プロファイルを有する。これ
は、キレート剤および診断用または治療用放射性金属を使用して実現することができる。
あるいは、これは、放射性標識用の前駆体を利用し、診断用または治療用放射性核種のい
ずれかで放射性標識して実現することができる。一実施形態において、画像診断は、好ま
しくは、診断用放射性核種の放射線の定量と、当業者に公知である後続の線量測定および
副作用を受けやすい臓器と比較した腫瘍における薬剤濃度の予測によって使用される。し
たがって、患者に対して真に個別された薬剤投与治療が達成される。
実施形態において、また好ましくは本明細書で用いられる場合、セラノスティック法は
、ただ１つのセラノスティック上の活性化合物、例えば、放射性核種放射診断的に検出可
能な放射線（例えば、陽電子またはガンマ線）で標識された本発明の化合物ならびに治療
上効果のある放射線（例えば電子）により実現される。
本発明はまた、対象のニューロテンシン受容体を発現する病変組織を手術時に同定す
る／明らかにする方法も検討する。こうした方法は、本発明の化合物を使用し、本発明の
こうした化合物は、好ましくは、エフェクターとして診断上有効な薬剤を含む。
本発明のさらなる実施形態によれば、特に放射性核種と複合体形成される場合の本発明
の化合物は、例えば、ほとんどの単離される固形癌の主な処置法としての外科手術、近距
離照射療法の形態の密閉内部線源または外部線源のいずれかを使用する、癌の症候を回復
または改善しようとするイオン化放射線の使用に関する放射線療法、アルキル化剤、代謝
拮抗物質、アントラサイクリン、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤および他の
抗腫瘍物質などの化学療法、これらの細胞を直接攻撃せずに腫瘍細胞挙動をモジュレート
するホルモン療法、モノクローナル抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤を含む特定の種類
の癌の分子異常を直接標的とする標的化剤、血管形成阻害剤、免疫療法、癌ワクチン接種
、患者の生活の質を改善するための身体的、感情的、精神的および心理社会的な悩みを軽
減する作用を含む緩和治療、ならびに医療システム医療行為および従来の医薬の一部では
ない医薬品の様々な群を含む代替処置などをはじめとする、他の腫瘍処置に対する補助剤
またはアジュバントとして使用することができる。
本発明の方法の実施形態において、対象は患者である。ある実施形態において、患者は
、疾患に罹患していると診断された対象、または疾患に罹患していると疑われる対象、ま
たは疾患に罹患するもしくは発症する危険性のある対象であり、疾患が本明細書に記載の
疾患、好ましくはニューロテンシン受容体、より好ましくはニューロテンシン受容体１関
連疾患である、対象である。
放射性核種が使用され、より詳しくは、放射性核種が本発明の化合物またはその一部に
結合される処置法および診断法をそれぞれ実施するのに用いられる用量は、例えば、処置
しようとする特定の条件、例えば、腫瘍の種類の公知の放射線感受性、腫瘍容量および希
望する治療法によって変動する。一般に、用量は、各臓器への放射活性分布および観察さ
れた標的取込みに基づいて計算される。γ－放射複合体は、画像診断のために一度に投与
してもよいし、数回投与してもよい。動物において、推定用量範囲は、例えば、１から２
００ＭＢｑの１１１Ｉｎまたは８９Ｚｒと複合体形成された０．１μｇ／ｋｇから５ｍｇ
／ｋｇの本発明の化合物であってよい。本発明の化合物のβ放射性複合体は、例えば、１
から３週間以上の期間をかけて、数回で投与することができる。動物において、推定用量
範囲は、例えば、１から２００ＭＢｑの９０Ｙまたは１７７Ｌｕと複合体形成された０．
１μｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物であってよい。大型の哺乳動物、例えば
ヒトにおいて、推定用量範囲は、例えば、１０から４００ＭＢｑの１１１Ｉｎまたは８９
Ｚｒと複合体形成された０．１から１００μｇ／ｋｇの本発明の化合物であってよい。大
型の哺乳動物、例えばヒトにおいて、推定用量範囲は、例えば、１０から５０００ＭＢｑ
の９０Ｙまたは１７７Ｌｕと複合体形成された０．１から１００μｇ／ｋｇの本発明の化
合物であってよい。
さらなる態様において、本発明は、特に本発明の化合物を含む組成物および医薬組成物
に関する。
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物を含み、任意選択で、１つま
たは複数の担体物質、添加剤および／またはアジュバントを含む。医薬組成物は、さらに
、例えば、１種または複数の水、緩衝液、例えば中性緩衝食塩水もしくはリン酸緩衝生理
食塩水、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物、例えばグルコー
ス、マンノース、スクロースもしくはデキストラン、マンニトール、タンパク質、アジュ
バント、ポリペプチドまたはアミノ酸、例えばグリシン、抗酸化剤、キレート剤、例えば
ＥＤＴＡ、あるいはグルタチオンおよび／または保存剤を含む。さらに、１つまたは複数
の他の活性成分は、必須ではないが、本発明の医薬組成物に含めることができる。
本発明の医薬組成物は、例えば、経皮投与もしくは眼内投与、経口投与、口腔内投与、
鼻腔内投与、膣内投与、直腸内投与または非経口投与をはじめとする、任意の適切な投与
経路に対して製剤化することができる。本明細書で使用される場合の非経口という用語は
、皮下、皮内、血管内、例えば、静脈内、筋肉内、髄腔内および腹腔内注射、ならびに任
意の同様の注射または輸液技術を含む。好ましい投与経路は、静脈内投与である。
本発明の実施形態において、放射性核種を含む本発明の化合物は任意の従来経路によっ
て、特に静脈内で、例えば、注射用溶液または懸濁液の剤形で投与される。本発明の化合
物はまた、輸液によって、例えば３０から６０分の輸液によって有利に投与することもで
きる。
腫瘍の部位に応じて、本発明の化合物は、例えばカテーテルによって、腫瘍部位のでき
るだけ近くに投与することができる。こうした投与は、腫瘍組織、周囲組織、または求心
性血管に直接行うことができる。本発明の化合物はまた、好ましくは分割投与において、
用量を反復投与することができる。
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の自己放
射線分解を抑制する安定化剤、例えばフリーラジカル消去剤を含む。適切な安定化剤とし
ては、例えば、血清アルブミン、アスコルビン酸、レチノール、ゲンチジン酸もしくはそ
れらの誘導体、またはアミノ酸輸液例えば、好ましくは電解質およびグルコースを含まな
い非経口タンパク質供給に使用されるもの、例えば市販のアミノ酸輸液例えばＰｒｏｔｅ
ｉｎｓｔｅｒｉｌ（登録商標）ＫＥ Ｎｅｐｈｒｏなどが挙げられる。アスコルビン酸お
よびゲンチジン酸が好ましい。
本発明の医薬組成物は、さらに添加剤、例えば７．２から７．４の間のｐＨ調整剤、例
えば酢酸ナトリウムまたは酢酸アンモニウムまたはＮａ２ＨＰ０４を含んでいてもよい。
好ましくは、安定化剤は本発明の非放射性化合物に添加され、放射性核種の導入、例えば
放射性核種との複合体形成は、安定化剤の存在下において、室温、好ましくは４０から１
２０℃の温度で実施される。複合体形成は、空気の非存在下で、例えばＮ２またはＡｒ下
で実施するのが都合がよい。さらなる安定化剤は、複合体形成後に組成物に添加すること
ができる。
本発明の化合物の排出は、特にエフェクターが放射性核種である場合、本質的に腎臓を
介して行われる。腎臓の放射活性蓄積からのさらなる保護は、特にエフェクターが放射性
核種である場合、本発明の化合物の注射の前に、または本発明の化合物と一緒に、リシン
もしくはアルギニンまたはリシンおよび／もしくはアルギニンが高含有量であるアミノ酸
溶液、例えば市販のアミノ酸溶液、例えばＳｙｎｔｈａｍｉｎ（登録商標）－１４または
－１０を投与することによって達成することができる。腎臓の保護はまた、血漿増量剤、
例えばｇｅｌｏｆｕｓｉｎｅを、アミノ酸輸液の代わりに、またはその輸液に加えて投与
することによって達成することができる。腎臓の保護はまた、排尿の速度を高める強制利
尿手段を提供する利尿薬を投与することによって達成することができる。こうした利尿薬
としては、高シーリング作用ループ利尿薬、チアジド化合物、炭酸脱水酵素阻害薬、カリ
ウム保持性利尿薬、カルシウム保持性利尿薬、浸透圧性利尿薬および低シーリング作用利
尿薬が挙げられる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物とは別に、腎臓保護、好まし
くは、本発明の化合物が投与される対象の腎臓保護を目的とした、またはそれに適した少
なくとも１つのこれらのさらなる化合物を含有することができる。
本発明の化合物が様々な方法において使用されることについて本明細書に開示されてい
ることは、当業者には理解されよう。本発明の組成物および本発明の医薬組成物が前記の
様々な方法において同様に使用することができることは、当業者にはさらに理解されよう
。本発明の組成物および医薬組成物が様々な方法において使用されることについて本明細
書に開示されていることもまた当業者には理解されよう。本発明の化合物が前記の様々な
方法において同様に使用することができることは、当業者には同様に理解されよう。
本発明の組成物および本発明の医薬組成物が本発明の化合物に加えて１つまたは複数の
さらなる化合物を含有することは、当業者には認識されよう。こうした１つまたは複数の
さらなる化合物が、本発明の組成物および／または本発明の医薬組成物の一部であるよう
に本明細書に開示されている限り、こうした１つまたは複数のさらなる化合物は、本発明
の化合物とは別に、本発明の方法に曝露される対象または本発明の方法の対象に投与する
ことができることは認識されよう。１つまたは複数のさらなる化合物のこうした投与は、
本発明の化合物の投与前に、投与と同時に、または投与後に実施することができる。本発
明の方法において、本発明の化合物とは別に、１つまたは複数のさらなる化合物を対象に
投与することができることも当業者には認識されよう。１つまたは複数のさらなる化合物
のこうした投与は、本発明の化合物の投与前に、投与と同時に、または投与後に実施する
ことができる。こうした１つまたは複数のさらなる化合物が本発明の方法の一部として投
与されるものとして本明細書に開示されている限り、こうした１つまたは複数のさらなる
化合物は、本発明の組成物および／または本発明の医薬組成物の一部であることは理解さ
れよう。本発明の化合物および１つまたは複数のさらなる化合物は、同一のまたは異なる
製剤に含有されていてもよいことも本発明の範囲内である。本発明の化合物と１つまたは
複数のさらなる化合物が同一製剤には含有されていないが、本発明の化合物を含む第１の
製剤と１つまたは複数のさらなる化合物を含む第２の製剤が入っている同一包装物に含ま
れており、製剤の種類は同一であってもよいし、異なっていてもよいことも本発明の範囲
内である。
複数の種類の本発明の化合物が本発明の組成物および／または本発明の医薬組成物に含
有されることは本発明の範囲内である。複数の種類の本発明の化合物が本発明の方法にお
いて使用され、好ましくは投与されることも本発明の範囲内である。
本発明の組成物および本発明の医薬組成物が従来の方法で製造され得ることは認識され
よう。
放射性医薬品は、放射性崩壊の結果として、時間とともに放射活性の内容が減少してゆ
く。放射性核種の物理的半減期は、多くの場合、放射性医薬品診断法向けに短い。これら
の場合、最終調製は、患者に投与する直前に行わなければならない。これは特に、断層撮
影法用の陽子放出放射性医薬品（ＰＥＴ放射性医薬品）の場合である。これによって、多
くの場合、例えば、放射性核種発生器、放射性前駆体およびキットなどの半製品を使用す
ることができるようになる。
好ましくは、本発明のキットは、本発明の１つまたは複数の化合物とは別に、典型的に
は、下記の少なくとも１つを含む：使用、最終調製および／または品質管理のための説明
書、１つまたは複数の任意の添加剤、標識手順用の１つまたは複数の任意の試薬、任意選
択で遮蔽容器を伴うまたは伴わない１つまたは複数の放射性核種、ならびに任意選択で１
つまたは複数のデバイス、ここで、デバイスは標識化デバイス、精製デバイス、分析デバ
イス、操作デバイス、放射線防護デバイスまたは投与デバイスを含む群から選択される。
放射性医薬品容器の一般的な操作および輸送のための「ピッグ（ｐｉｇ）」として知ら
れている遮蔽容器は、放射性医薬品容器を保持するための様々な構造、例えば、ボトル、
バイアル、シリンジなどで提供される。一形態は、多くの場合、保持されている放射性医
薬品容器にアクセスすることができる取り外し可能なカバーを含んでいる。ピッグカバー
が所定の場所にある場合、放射線被曝は許容される。
標識デバイスは、開放型リアクター、密閉型リアクター、マイクロ流体システム、ナノ
リアクター、カートリッジ、圧力容器、バイアル、温度制御可能なリアクター、混合また
は振盪リアクターおよびそれらの組み合わせの群から選択される。
精製デバイスは、好ましくは、イオン交換クロマトグラフィーカラムまたはデバイス、
サイズ排除クロマトグラフィーカラムまたはデバイス、アフィニティークロマトグラフィ
ーカラムまたはデバイス、ガスまたは液体クロマトグラフィーカラムまたはデバイス、固
相抽出カラムまたはデバイス、濾過デバイス、遠心分離バイアルカラムまたはデバイスの
群から選択される。
分析デバイスは、好ましくは、同一性、放射化学的純度、放射性核種純度、放射活性含
量および放射性標識化合物の比放射能を決定する試験または試験器具の群から選択される
。
操作デバイスは、好ましくは、放射性医薬品を混合、希釈、分注、標識化、注入および
対象への投与を行うためのデバイスからなる群から選択される。
放射線防護デバイスは、治療用または診断用の放射性核種を使用する場合に、放射線か
ら医師および他の者を保護するために使用される。放射線防護デバイスは、好ましくは、
アルミニウム、プラスチック、木材、鉛、鉄、鉛ガラス、水、ゴム、プラスチック、布か
らなる群から選択される放射線吸収材料の保護バリアを有するデバイス、放射線源からの
十分な距離を確保するデバイス、放射性核種への曝露時間を削減するデバイス、体内への
放射性物質の吸入、経口摂取または他の侵入様式を制限するデバイス、およびこれらの手
段の組み合わせを提供するデバイスからなる群から選択される。
投与デバイスは、好ましくは、シリンジ、遮蔽シリンジ、針、ポンプおよび点滴器具の
群から選択される。シリンジシールドは、一般に、シリンジの円筒体を収容し、取扱い者
がシリンジ内のシリンジプランジャーと液量が見えるようにする鉛ガラス窓を備えた鉛ま
たはタングステンから造られている、中空円筒状構造である。
ここで、さらなる利点、特徴および実施形態を得ることができる以下の図面および実施
例を参照して、本発明をさらに説明する。
安定したＨＥＫ２９３－ＮＴＲ１細胞株を産生するために使用される例示的なｐＥｘｏＩＮ２－ＮＴＲ１プラスミドのベクターマップを示す図である。 注射後１２時間の１１１Ｉｎ－（ＩＩＩａ）（Ａ）、１１１Ｉｎ－（Ｖａ）（Ｂ）、および１１１Ｉｎ－（ＩＶａ）（Ｃ）のＳＰＥＣＴ－画像結果を示す図である。 注射後３時間（Ａ）、６時間（Ｂ）、１２時間（Ｃ）および２４時間（Ｄ）の１１１Ｉｎ－（ＩＩＩａ）のＳＰＥＣＴ－画像結果を示す図である。矢印はＨＴ２９腫瘍を示し、楔形はＣａｐａｎ－１腫瘍を示す。 注射後３時間（Ａ）、６時間（Ｂ）、１２時間（Ｃ）および２４時間（Ｄ）の１１１Ｉｎ－（ＩＩＩａ）のＳＰＥＣＴ－画像結果を示す図である。矢印はＨＥＫ２９３腫瘍を示す。 ＨＴ２９腫瘍およびＣａｐａｎ－１腫瘍ならびに他の様々な臓器における注射後３時間、６時間、１２時間および２４時間の１１１Ｉｎ－（ＩＩＩａ）のエクスビボでの生体内分布結果を示す図である。 ＨＥＫ２９３腫瘍および他の様々な他の臓器における注射後３時間、６時間、１２時間および２４時間の１１１Ｉｎ－（ＩＩＩａ）のエクスビボでの生体内分布結果を示す図である。 式（ＸＶＩＩＩ）の誘導体化樹脂の固相合成を示す図である。 式（ＸＸＩＩＩ）の誘導体化樹脂および式（ＸＸＩＶ）のｔｅｒｔ－ブチルエステルの固相合成を示す図である。 Ｃａ移行アッセイにおけるＩＣ５０値（ＩＣ５０（Ｃａ））に関する式（Ｉ）の化合物内に配置のキレート剤の効果を示す図である。
本出願および以下の実施例において使用されている略語は、特に以下のとおりである：
５－ＨＴは５－ヒドロキシトリプタミンを意味する
５－ＨＴ１Ａは５－ヒドロキシトリプタミン受容体１Ａを意味する
５－ＨＴ１Ｂは５－ヒドロキシトリプタミン受容体１Ｂを意味する
５－ＨＴ２Ａは５－ヒドロキシトリプタミン受容体２Ａを意味する
５－ＨＴ２Ｂは５－ヒドロキシトリプタミン受容体２Ｂを意味する
５－ＨＴ－３は５－ヒドロキシトリプタミンチャネル３を意味する
５－ＨＴ５ａは５－ヒドロキシトリプタミン受容体５ａを意味する
５－ＨＴ６は５－ヒドロキシトリプタミン受容体６を意味する
５－ＨＴ７は５－ヒドロキシトリプタミン受容体７を意味する
％ＩＤ／ｇはグラム当たりの注射用量パーセントを意味する
Ａ１はアデノシン受容体１を意味する
Ａ２Ａはアデノシン受容体２Ａを意味する
Ａ３はアデノシン受容体３を意味する
アルファ１はアルファ１アドレナリン受容体を意味する
アルファ２はアルファ２アドレナリン受容体を意味する
ＡＣＮはアセトニトリルを意味する
Ａｈｘは６－アミノヘキサン酸を意味する
ａｍｕは原子質量単位を意味する
ａｑ．は水性を意味する
ＡＴ１はアンギオテンシン受容体１を意味する
Ｂ２はブラジキニン受容体２を意味する
ベータ１はベータ１アドレナリン受容体を意味する
ベータ２はベータ２アドレナリン受容体を意味する
ＢＳＡはウシ血清アルブミンを意味する
ＢＺＤはベンゾジアゼピンを意味する
ＣＢ１はカンナビノイド受容体１を意味する
ＣＣＫ１はコレシストキニン受容体１を意味する
ＣＣＲ１はＣ－Ｃケモカインレセプター１型を意味する
ＣＨＯはチャイニーズハムスター卵巣を意味する
ＣＴはコンピュータ断層撮影を意味する
ＣＸＣＲ２はＣ－Ｘ－Ｃケモカインレセプター２型を意味する
Ｄ１はドーパミン受容体１を意味する
Ｄ２Ｓはドーパミン受容体２Ｓを意味する
ＤＣＭはジクロロメタンを意味する
デルタ２はデルタ２オピオイド受容体を意味する
ＤＦＯはＮ’－｛５－［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル｝－Ｎ－［５－（｛４
－［（５－アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ］－４－オキソブタノイル｝アミノ）
ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシスクシンアミドを意味する
ＤＩＣはＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミドを意味する
ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味する
ＤＯＴＡは１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸を
意味する
ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３－ＯＨはトリ－ｔｅｒｔ－ブチル１，４，７，１０－テトラアザシ
クロ－ドデカン－１，４，７，１０－テトラアセテートを意味する
ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味する
ＥＣ５０は半数興奮濃度を意味する
ＥＰ４はプロスタグランジンｅ受容体４型を意味する
ＥＴＡはエンドセリン受容体Ａを意味する
Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルを意味する
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味する
Ｆｍｏｃは９－フルオレニルメトキシカルボニルを意味する
ＧＡＢＡはガンマ－アミノ酪酸を意味する
ＧＡＬ２はガラニン受容体２を意味する
ＧＰＣＲはＧタンパク質共役型受容体を意味する
ｈは時間を意味する
Ｈ１はヒスタミン受容体１を意味する
Ｈ２はヒスタミン受容体２を意味する
ＨＡＴＵはＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する
ＨＯＡｃは酢酸を意味する
ＨＯＡｔは１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールを意味する
ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを意味する
ＩＣ５０は半数阻害濃度を意味する
ｋａｐｐａはカッパオピオイド受容体を意味する
ＬＣ－ＭＳは質量分析法と組み合わせた高速液体クロマトグラフィーを意味する
ＬｉＯＨは水酸化リチウムを意味する
Ｍ１はムスカリン受容体１を意味する
Ｍ２はムスカリン受容体２を意味する
Ｍ３はムスカリン受容体３を意味する
ｍａｘ．は最大を意味する
ＭＣ４はメラノコルチン受容体４を意味する
ＭｅＯＨはメタノールを意味する
ｍｉｎは分を意味する
ＭＴ１はメラトニン受容体１を意味する
ＭＴＢＥはメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルを意味する
ｍｕはミューオピオイド受容体を意味する
ＮａＨＣＯ３は炭酸水素ナトリウムを意味する
ＮａＣｌは塩化ナトリウムを意味する
Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムを意味する
ｎ．ｄ．は未検出を意味する
ＮＫ２はニューロキニン受容体２を意味する
ＮＫ３はニューロキニン受容体３を意味する
ＮＭＰは１－メチル－２－ピロリドンを意味する
ＮＯＤＡＧＡは１，４，７－トリアザシクロノナン，１－グルタル酸－４，７－酢酸を意
味する
ＮＯＰはノシセプチン受容体を意味する
ＮＴはニューロテンシンを意味する
ＮＴＲ１はニューロテンシン受容体１を意味する
ＰＥＴは陽電子放出断層撮影を意味する
ｐｒｅｐ．は分取を意味する
ＰｙＢＯＰはベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリスピロリジノ－ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェートを意味する
ＲＬＢは放射性リガンド結合アッセイを意味する
ＲＰは逆相を意味する
ＲＴは室温を意味する
Ｒｔは保持時間を意味する
ｓａｔ．は飽和を意味する
ＳＰＥＣＴは単光子放出断層撮影法を意味する
ｓｓｔはソマトスタチン受容体を意味する
ｔＢｕはｔｅｒｔ．ブチルを意味する
ＴＦＡはトリフルオロアセテートまたはトリフルオロ酢酸を意味する
ＴＩＰＳはトリイソプロピルシランを意味する
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味する
ＴｔｄｓはＮ－（３－｛２－［２－（３－アミノ－プロポキシ）－エトキシ］－エトキシ
｝－プロピル）－スクシンアミド酸を意味する
ＶＰＡＣ１は血管作動性腸管ポリペプチド受容体１を意味する
Ｙ１は神経ペプチドＹ受容体１を意味する
Ｙ２は神経ペプチドＹ受容体２を意味する
構造式または図面で使用されている
Figure 0007042776000061
 は、官能化されている固体材料（固相合成樹脂）を示す。
実施例１：材料および方法
材料および方法、ならびに一般的な方法を以下の実施例によってさらに説明する。
溶媒：
溶媒は、さらなる精製を行うことなく規定の品質で使用した。アセトニトリル（勾配グ
レード、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）；ジクロロメタン（ＡｎａｌａＲ Ｎｏｒｍａｐ
ｕｒ、ＶＷＲ）；酢酸エチル（研究所試薬グレード、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉ
ｃ）；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ペプチド合成グレード、Ｂｉｏｓｏｌｖｅ）；１
－メチル－２－ピロリドン（バイオテクノロジーグレード、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ
）；１，４－ジオキサン（Ｅｍｐｌｕｒａ、Ｍｅｒｃｋ）；メタノール（ｐ．ａ．、Ｍｅ
ｒｃｋ）。水：Ｍｉｌｌｉ－Ｑ Ｐｌｕｓ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅで脱塩されたもの。
化学物質：
化学物質は文献手順に従って、もしくは文献手順と同様にして合成し、またはＳｉｇｍ
ａ－Ａｌｄｒｉｃｈ－Ｆｌｕｋａ（Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｂａｃ
ｈｅｍ（Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＶＷＲ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ
、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ（Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ、Ｆｒａｎｃｅ）
、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｍｅｒｃｋ Ｇｒｏｕｐ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａ
ｎｙ）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｃｏｍｐａｎｙ
Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＧｍｂＨ、Ｓｃｈｗｅｒｔｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）
、Ｉｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｍａｒｋｔｒｅｄｗｉｔｚ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ａｍａｔ
ｅｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｊｉａｎｇｓｕ、Ｃｈｉｎａ）、Ｒｏｔｈ（Ｋａｒｌｓｒｕｈ
ｅ、Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｃｈｉｃａｇｏ
、ＵＳＡ）、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ（Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｐｅｐｔｅｃｈ（Ｃ
ａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、ＵＳＡ）、Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ（Ａｌｂａｎｙ、ＯＲ、ＵＳ
Ａ）、Ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ（Ｈｉｇｈ Ｐｏｉｎｔ、ＮＣ、ＵＳＡ）およびＡｎａｓｐ
ｅｃ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）あるいは他の会社から購入し、それ以上精製を
行うことなく指定の品質で使用した。
１７７Ｌｕ－［ＮＴ（８－１３）－Ｔｌｅ１２］はＤＯＴＡ－Ｄ－Ｌｙｓ－Ｔｔｄｓ－
Ａｒｇ８－Ａｒｇ９－Ｐｒｏ１０－Ｔｙｒ１１－Ｔｌｅ１２－Ｌｅｕ１３－ＯＨであり、
この参考文献（”Ｆｍｏｃ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ” Ｅｄｉｔｏｒｓ Ｗ．Ｃｈａｎ，Ｐ．Ｗｈｉｔｅ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒ
ｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＵＳＡ２０００）において詳細に記載されている標準のＦｍｏｃ
－固相ペプチド合成によって従って合成し、Ｆｍｏｃ－Ｔｔｄｓ－ＯＨはポリペプチドで
市販されている（Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ、Ｆｒａｎｃｅ）。
ＳＲ－１４２９４８は（２－［（５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１－｛４－
［（３－ジメチルアミノ－プロピル）－メチル－カルバモイル］－２－イソプロピル－フ
ェニル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－アミノ］－アダマンタン－２－カルボ
ン酸、＞９７％）であり、Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＵＫ
）から購入した。
１－（４－カルボキシ－２－イソプロピル－フェニル）－５－（２，６－ジメトキシ－
フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチルエステル（Ｘ）は、ＵＳ５７２３
４８３に開示されている文献手順に従って調製した。
Figure 0007042776000062
細胞：
ＨＴ２９（Ｃａｔ．Ｎｏ．９１０７２２０１）はＥＣＡＣＣから購入し、Ｃａｐａｎ－
１はＡＴＣＣ（Ｃａｔ Ｎｏ．ＨＴＢ－７９）細胞から入手した。ヒト、マウスおよびラ
ットＮＴＲ１を発現するＨＥＫ２９３細胞は、Ｔｒｅｎｚｙｍｅ（Ｋｏｎｓｔａｎｚ、Ｇ
ｅｒｍａｎｙ）によって産生された。細胞は、ｐＥｘｏＩＮ２プラスミドベクター（図１
を参照）によってコードされており、ユビキチンのＮ末端に結合されている赤血球凝集素
エピトープ（ＨＡ）－タグ付きピューロマイシンＮ－アセチルトランスフェラーゼからな
る発現系を使用して、安定的にトランスフェクトし、次いで、これをＮＴＲ１のＮ末端に
結合させる。この系は、トランスフェクトされたタンパク質の効果的な発現を確実にする
。安定した細胞株およびｐＥｘｏＩＮベクターの産生は、Ｍａｔｅｎｔｚｏｇｌｕ ｅｔ
ａｌ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，２００９，４６，２１－２８に記載されている
。
生化学アッセイおよび細胞系アッセイ用のＰｌａｓｔｉｃｗａｒｅはＶＷＲ（Ｄａｒｍ
ｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。
特に明記しない限り、濃度は容量パーセントで示す。
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、試料溶液５μｌを注射し、すべてのクロマトグラムに対して２
段階の勾配を使用することにより実施した（５分間５～５０％のＢ、続いて２分間５０～
１００％のＢ、Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡおよびＢ：ＡＣＮ中の０．０５％ＴＦＡ）。
ＲＰカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製であった（Ｔｙｐｅ Ｌｕｎａ Ｃ－１８、３μ
ｍ、５０×２．００ｍｍ、流速０．５ｍｌ、室温でのＨＰＬＣ）；質量分析計：Ｔｈｅｒ
ｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ａｄｖａｎｔａｇｅおよび／またはＬＣＱ Ｃｌａｓｓｉｃ（
共にイオントラップ）、ＥＳＩイオン化、ヘリウムをイオントラップにおける衝撃ガスと
して利用した。Ｅｘｃａｌｉｂｕｒバージョン１．４をソフトウェアとして使用した。Ｕ
Ｖ検出は、λ＝２３０ｎｍで実施した。保持時間（Ｒｔ）は十進法で示し（例えば、１．
９分＝１分５４秒）、質量分析計での検出を示している。注入とＵＶ検出（ＨＰＬＣ）の
間のむだ時間は０．４５分であり、ＵＶ検出と質量検出の間の遅延についてはクロマトグ
ラムで修正された。質量分析計の精度は約±０．５ａｍｕであった。
分取ＨＰＬＣ：
分取ＨＰＬＣ分離は、個別の実施例に記載されているカラムおよび勾配を用いて実施し
た。勾配については、次の溶媒を使用した：
Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％ＴＦＡ
Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ＴＦＡ。
直線バイナリ勾配をすべての分離において使用した。例えば：勾配が「３０分間で２０
から６０％のＢ」と記載されている場合、これは、３０分以内に２０％のＢ（および８０
％のＡ）から６０％のＢ（および４０％のＡ）までの直線勾配を意味する。流速はカラム
サイズに依存する：それぞれ、カラム２５ｍｍ直径に関しては、流速は３０ｍｌ／ｍｉｎ
であり、カラム５０ｍｍ直径に関しては６０ｍｌ／ｍｉｎである。
化合物はＡｕｔｏＮｏｍバージョン２．２を使用して命名した（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ
Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅ Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ（登録商標）１９８８－
１９９８，Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ ｆｕｒ Ｌｉｔｅｒａｔｕｒ ｄｅ
ｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ｌｉｃｅｎｓｅｄ ｔｏ Ｂｅｉｌｓｔｅ
ｉｎ Ｃｈｅｍｉｅｄａｔｅｎ ａｎｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ＧｍｂＨ）。好ましくは、
キレート剤を含有する化合物の場合には、不必要に複雑な名称を回避するために、キレー
ト剤は完全な系統名ではなくその一般に容認されている略語により呼称した。キレート剤
の保護形態を含有する化合物の場合には、括弧内の保護基の名前および数と一緒に対応す
るキレート剤の略語を使用するのが好ましい。例えば、キレート剤がＤＯＴＡである場合
、分子名の略語ＤＯＴＡ－またはＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３－は、ＤＯＴＡ部分またはその三
級ｔｅｒｔ．ブチル保護形態は、そのカルボン酸基の１つによって分子の明示した位置に
共有結合されていることを意味する。そのほとんどの場合、キレート剤のカルボン酸基は
分子への結合に利用される。しかし、キレート剤がＤＦＯである場合、名称中の略語ＤＦ
Ｏ－は、ＤＦＯのアミノ基が分子の明示した位置に共有結合されていることを意味する。
しかし、当業者には、キレート剤の官能基または原子が分子へのそれぞれの共有結合を
形成することができることは容易に理解されよう。これらの規則は、本記述の実施例の部
分で列挙されている化合物だけでなく、特許請求の範囲をはじめとするこれらの各部分お
よび任意の部分にも適用される。
化合物の調製：
本発明の化合物は、下記の方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成法また
は当業者には明らかであるようなその変更法と一緒に使用して合成することができる。好
ましい方法としては、限定するものではないが、下記の方法が挙げられる。下記に引用し
たそれぞれの参考文献は、参照により本明細書に援用される。
本発明の化合物の調製に関する特定の実施形態は、以下の実施例において提供される。
別段の定めがない限り、すべての出発物質および試薬は標準の市販グレードであり、それ
以上精製を行うことなく使用され、または慣用の方法によってこうした物質から容易に調
製される。有機合成の当業者には、本開示を照らし合わせて、出発物質および反応条件が
、本発明に包含される化合物を生産するために使用される追加のステップを含めて、変更
することができることが理解されよう。
実施例２：トリチル樹脂に結合している２－（｛５－（２，６－ジメトキシ－フェニル
）－１－［２－イソプロピル－４－（メチル－｛３－［メチル－（３－メチルアミノ－プ
ロピル）－アミノ］－プロピル｝－カルバモイル）－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３
－カルボニル｝－アミノ）－アダマンタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（
ＸＶＩＩＩ）の合成
Figure 0007042776000063
 Ａ．クロロトリチルポリスチレン樹脂のＮ，Ｎ－ビス［３－（メチルアミノ）－プロピ
ル］メチルアミンによる担持（図７、ステップａ）
トリチルクロライドポリスチレン樹脂（初期充填１．８ｍｍｏｌ／ｇ、１．１１ｇ、２
ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分間ＤＣＭ中で膨化させた。次いで、この樹脂にＤＣＭ（
６．５ｍｌ）中のＮ，Ｎ－ビス［３－（メチルアミノ）－プロピル］メチルアミン（１．
６ｍｌ、８ｍｍｏｌ、４当量）を加え、混合物を一晩振盪した。その後、樹脂をＤＭＦ、
ＤＣＭおよびジエチルエーテル（５／３／１）で連続的に洗浄し、真空で乾燥させた。
Ｂ．１－（４－カルボキシ－２－イソプロピル－フェニル）－５－（２，６－ジメトキ
シ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチルエステルの結合（図７、ステ
ップｂ）
Ｎ，Ｎ－ビス［３－（メチルアミノ）－プロピル］メチルアミンを充填したトリチル樹
脂（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分間ＤＭＦ中で膨化させた。樹脂をＤＭ
Ｆ／ＤＩＰＥＡ（９／１）（残留物Ｎ，Ｎ－ビス［３－（メチルアミノ）－プロピル］メ
チルアミン塩酸塩を除去するため）およびＤＭＦ（３／３）で洗浄した。１－（４－カル
ボキシ－２－イソプロピル－フェニル）－５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ
－ピラゾール－３－カルボン酸メチルエステル（Ｘ）（１．１５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１
．５当量）［ＵＳ５７２３４８３で開示されているように調製したもの］、ＨＡＴＵ（１
．０３ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（９３７μｌ、５．４ｍｍｏ
ｌ、３当量）をＤＭＦ（１８ｍｌ）中に溶解し、１分間完全に混合した。活性化した構成
成分を添加した後、樹脂を一晩振盪した。樹脂を洗浄し（ＤＭＦ５回、ＤＣＭ３回および
ジエチルエーテル）、真空で乾燥させた。反応の完了は以下のように確認した：樹脂試料
は、３０分間、安息香酸、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡ（１／１／２）のＤＭＦ溶液で処理
した。ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した後、ＴＦＡを樹脂に添加した。ＬＣ－ＭＳにおいて
安息香酸Ｎ，Ｎ－ビス［３－（メチルアミノ）－プロピル］メチルアミドが存在しないこ
とは、樹脂上に遊離アミノ画分が存在しないことを示し、したがって、１－（４－カルボ
キシ－２－イソプロピル－フェニル）－５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－
ピラゾール－３－カルボン酸メチルエステルのカップリングが完了している証拠を提供し
た。
Ｃ．メチルエステルの加水分解（図７、ステップｃ）
前述の樹脂（１．６４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジオキサン（３５ｍｌ
）およびＬｉＯＨ水和物（６８９ｍｇ、１６ｍｍｏｌ、１０当量）の水（１２ｍｌ）溶液
で一晩処理した。この手順を一回繰り返し、樹脂を水、ＤＭＦおよびＤＣＭ（３／３／３
）で連続して洗浄し、真空乾燥させた。
Ｄ．２－アミノ－アダマンタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルのカップリ
ング（図７、ステップｄ）
前述の樹脂（０．７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分間ＤＭＦ中で膨化さ
せた。その後、ＨＯＡｔ（１５３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＣ（２３
２μｌ、１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）および２－アミノ－アダマンタン－２－カルボン
酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（９４２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）をＤＭＦお
よびＤＣＭ（２：１）の混合物（６ｍｌ）中に溶解し、続いて樹脂に添加した。２．５時
間後、さらなるＤＩＣ（２３２μｌ、１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。樹脂を
６０分間振盪させ、その後反応は完了した。次いで、樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭ（３／３
）で洗浄し、真空乾燥させた。
実施例３： ２－（｛５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１－［２－イソプロピ
ル－４－（メチル－｛３－［メチル－（３－メチルアミノ－プロピル）－アミノ］－プロ
ピル｝－カルバモイル）－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝－アミノ）
－アダマンタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＸＩＸ）の合成
Figure 0007042776000064
 ２－（｛５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１－［２－イソプロピル－４－（メ
チル－｛３－［メチル－（３－メチルアミノ－プロピル）－アミノ］－プロピル｝－カル
バモイル）－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝－アミノ）－アダマンタ
ン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル樹脂（ＸＩＸ）（０．７ｇ、０．７５ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）をＴＦＡ、ＴＩＰＳおよびＤＣＭ（２／５／９３）の混合物で４回処
理した。ＤＯＴＡ保護基の早期喪失を防ぐため、得られた溶液を直ちに緩衝水溶液（１０
ｍｌ、ｐＨ＝８、１００ｍＭ ＮＨ４（ＣＯ３）２）に注ぎ入れた。すべてのＤＣＭ緩衝
混合液を合わせ、有機層はエバポレーションによって最小限に減じた。残りの水溶液にＡ
ＣＮ（５ｍｌ）を添加し、混合物を凍結乾燥して８００ｍｇの粗生成物を得た。
残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ
２５ｘ１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（２１０ｍｇ、２６．３μｍｏｌ、３５．０％
）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．５分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７９９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算
値７９９．５）。Ｃ４６Ｈ６６Ｎ６Ｏ６（ＭＷ＝７９９．０５）。
実施例４： ２－（｛５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１－［２－イソプロピ
ル－４－（メチル－｛３－［メチル－（３－メチルアミノ－プロピル）－アミノ］－プロ
ピル｝－カルバモイル）－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝－アミノ）
－アダマンタン－２－カルボン酸（ＩＩＩ）
Figure 0007042776000065
 ２－（｛５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１－［２－イソプロピル－４－（メ
チル－｛３－［メチル－（３－メチルアミノ－プロピル）－アミノ］－プロピル｝－カル
バモイル）－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝－アミノ）－アダマンタ
ン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル樹脂（ＸＩＸ）（０．７ｇ、０．７５ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）は、２時間、ＴＦＡおよびＤＣＭ（１／４）の混合物で処理した。切
断溶液を蒸発乾固し、７０９ｍｇの粗生成物を得た。
残留物をＨＰＬＣ（３０分で２０から５０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ ２
５ｘ１５０ｍｍ）により精製し、表題化合物（１５５．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２８
％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７４３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、計
算値７４２．４）。Ｃ４２Ｈ５７Ｎ６Ｏ６（ＭＷ＝７４１．９４）。
実施例５： ２－｛［１－｛４－［（３－｛［３－（ＤＯＴＡ－メチル－アミノ）－プ
ロピル］－メチル－アミノ｝－プロピル）－メチル－カルバモイル］－２－イソプロピル
－フェニル｝－５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボ
ニル］－アミノ｝－アダマンタン－２－カルボン酸（ＩＩＩａ）の合成
Figure 0007042776000066
 Ａ．１－｛４－［（３－｛［３－（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３－メチル－アミノ）－プロピ
ル］－メチル－アミノ｝－プロピル）－メチル－カルバモイル］－２－イソプロピル－フ
ェニル｝－５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
メチルエステル（ＸＩ）
ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３－ＯＨ（５００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥
ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ’－ジメチル－Ｎ－（３－メチルアミノ－プロピル
）－プロパン－１，３－ジアミン（３．５ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ、２０当量）およびＤ
ＩＰＥＡ（０．３８９ｍｌ、２．２７ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加した後、混合物を０
℃まで冷却した。ＰｙＢＯＰ（５９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を乾燥ＤＭ
Ｆ（５ｍｌ）に溶解させた。このＰｙＢＯＰ溶液の０．５ｍｌを、すべての溶液を添加す
るまで、反応混合物に５～１０分毎に添加した。１時間後、ＤＭＦを真空下で除去した。
残りの残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解させ、水（５×５ｍｌ）で抽出した。有
機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させ、１．０１ｇの粗製物質を得た。
この粗製物質（１．０１ｇ、最大０．８７３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解
させた。個別のフラスコにおいて、１－（４－カルボキシ－２－イソプロピル－フェニル
）－５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル
エステル（Ｘ）（４４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）［ＵＳ５７２３４８３に
開示されているように調製したもの］を乾燥ＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解させた。ＨＡＴ
Ｕ（３９８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．３５９ｍｌ、
２．１０ｍｍｏｌ、２．４当量）を連続して添加し、反応物を１０分間撹拌した。第１の
ステップからの溶解させた粗製物質（ＤＯＴＡ変性ジアミン）をこのＨＡＴＵ活性カルボ
ン酸溶液に滴下して加えた。１時間後、さらなるＨＡＴＵ活性カルボン酸溶液を添加した
［式（Ｘ）のカルボン酸（１０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２７当量）の乾燥ＤＭＦ
（０．５ｍｌ）溶液、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２７当量）、ＤＩＰ
ＥＡ（０．０８２ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ、０．５５当量）、１０分間の予備活性化］。
１５時間後、さらなる予備活性化した式（Ｘ）のカルボン酸を添加した［式（Ｘ）のカル
ボン酸（１４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．４０当量）の乾燥ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）
溶液、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．４０当量）、ＤＩＰＥＡ（０．１
２０ｍｌ、０．６９８ｍｍｏｌ、０．８０当量）、１０分間の予備活性化］。２時間後、
最後の添加ＤＭＦを蒸発させ、残留溶媒を高真空下で除去した。
残留油状物を１／１のＡＣＮ／水（約１０ｍｌ）に溶解させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３
０分で２０から６０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ ５０×１５０ｍｍ）によっ
て分離し、表題化合物（５８５ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、５９％）を得た。ＨＰＬＣ：
Ｒｔ＝５．４分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１３４．７（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１３４．７）。
Ｃ６０Ｈ９５Ｎ９Ｏ１２（ＭＷ＝１１３４．４５）。
Ｂ．１－｛４－［（３－｛［３－（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３－メチル－アミノ）－プロピ
ル］－メチル－アミノ｝－プロピル）－メチル－カルバモイル］－２－イソプロピル－フ
ェニル｝－５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
（ＸＩＩ）
式（ＸＩ）のメチルエステル（２９４ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサ
ン（１．３５ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１．０４ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ、４当量）
の１Ｍの水溶液を滴下して加えた。５時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（０．３７３ｍｌ）でｐ
Ｈを５～６に調整した。ＡＣＮ（１８ｍｌ）および水（２２５ｍｌ）を添加した後、混濁
溶液を固相抽出カラムに供し（６０ｍｌポリスチレンシリンジ中、３．０ｇのＶａｒｉａ
ｎ Ｂｏｎｄｅｓｉｌ－ＥＮＶ）、メタノール（３×２０ｍｌ）および水（３×２０ｍｌ
）で予備洗浄した。第１のフラクションとしてカラムを１０％ＡＣＮ水溶液６０ｍｌで溶
出し、次のそれぞれのフラクションは、０．１％ＴＦＡを含有する５０％ＡＣＮ水溶液６
０ｍｌで溶出した。３～８のフラクションを凍結乾燥した後、表題化合物（２４８ｍｇ、
８６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１２０．７（［Ｍ＋
Ｈ］＋、計算値１１２０．７）。Ｃ５９Ｈ９３Ｎ９Ｏ１２（ＭＷ＝１１２０．４２）。
Ｃ．２－｛［１－｛４－［（３－｛［３－（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３－メチル－アミノ）
－プロピル］－メチル－アミノ｝－プロピル）－メチル－カルバモイル］－２－イソプロ
ピル－フェニル｝－５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カ
ルボニル］－アミノ｝－アダマンタン－２－カルボン酸（ＸＩＩＩ）
式（ＸＩＩ）のカルボン酸（２４８ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を乾燥ＮＭＰ（３ｍｌ
）に溶解させた。ＨＡＴＵ（８４．３ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を固体と
して添加した。この混合物に、ＤＩＰＥＡ（７６μｌ、０．４４３ｍｍｏｌ、２．０当量
）を添加した。５分間撹拌した後、この溶液は、５分以内に、２－アミノ－アダマンタン
－２－カルボン酸（４３．３ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＮＭＰ（６
．５ｍｌ）懸濁液に移した。室温で１時間置いた後、フラスコを浴温６５℃で油浴により
加熱した。６時間後、ＤＩＰＥＡ（３８μｌ、０．２２２ｍｏｌ、１．０当量）を添加し
、加熱をさらに１８時間継続した。冷却した後、１：１のＡＣＮ／水を添加し、溶液を凍
結乾燥した。１００μｌのＤＭＳＯ／２００μｌのＨＯＡｃおよび１ｍｌのＡＣＮを残り
の固形物に加え、懸濁液を濾過した。濾液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３０分で２０から６０
％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ ２５×１５０ｍｍ）によって分離し、表題化合
物（７４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１ｍｉ
ｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２９７．７（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１９７．８）。Ｃ７０Ｈ１０
８Ｎ１０Ｏ１３（ＭＷ＝１２９７．６７）。
Ｄ．２－｛［１－｛４－［（３－｛［３－（ＤＯＴＡ－メチル－アミノ）－プロピル］
－メチル－アミノ｝－プロピル）－メチル－カルバモイル］－２－イソプロピル－フェニ
ル｝－５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－
アミノ｝－アダマンタン－２－カルボン酸（ＩＩＩａ）
ＴＦＡ（９ｍｌ）を式（ＸＩＩＩ）のトリス－ｔＢｕ－エステル（７４ｍｇ、０．０５
７ｍｍｏｌ）およびトリイソブチルシラン（６００μｌ）の乾燥ＤＣＭ（２．４ｍｌ）溶
液に添加した。室温で５時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３０
分で１５から５０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ ２５ｘ１５０ｍｍ）によって
精製した。これによって、ＴＦＡ塩として表題化合物（４３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、
６６％収率）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１２９．７（［
Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１２９．６）。Ｃ５８Ｈ８４Ｎ１０Ｏ１３（ＭＷ＝１１２９．３５
）。
実施例６：ＤＯＴＡ－遷移金属複合体の合成
Ａ．ＤＯＴＡ－遷移金属複合体を合成する一般的手順
対応する金属塩（３．０当量から５．０当量）の１ｍＭ溶液を、５倍容量の酢酸緩衝液
（ｐＨ５．０、０．４Ｍ）で希釈した。この溶液をＤＯＴＡ含有化合物（３から１０ｍｇ
、１．０当量）に添加した。反応物は油浴（浴温９０℃）に置いた。２０分後、反応混合
物をＲＴに冷却し、固相抽出カラム（１５ｍｌポリスチレンシリンジ中２５０ｍｇのＶａ
ｒｉａｎ Ｂｏｎｄｅｓｉｌ－ＥＮＶ）に供し、メタノール（１×５ｍｌ）および水（２
×５ｍｌ）で予備洗浄した。このカラムを水（２×５ｍｌ）で溶出し、第１フラクション
としての５０％ＡＣＮ水溶液５ｍｌおよび次のそれぞれのフラクションを０．１％ＴＦＡ
含有水中の５０％ＡＣＮ５ｍｌで溶出した。純生成物を含有するフラクションをプールし
、凍結乾燥した。
Ｂ．式（ＩＩＩａ）の化合物のインジウム複合体：Ｉｎ－（ＩＩＩａ）
複合体形成は、一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施したが、次の試薬：式（ＩＩＩ
ａ）の化合物（５．０ｍｇ）、ＩｎＣｌ３×４Ｈ２Ｏ（３．９ｍｇ）を使用し、表題化合
物（４．２６ｍｇ、３．４μｍｏｌ、７８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２４１．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１２４１．５）。Ｃ５８Ｈ８１Ｉｎ
Ｎ１０Ｏ１３（ＭＷ＝１２４１．１４）。
Ｃ．式（ＩＩＩａ）の化合物のガリウム複合体：Ｇａ－（ＩＩＩａ）
複合体形成は、一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施したが、次の試薬：式（ＩＩＩ
ａ）の化合物（３．０ｍｇ）およびＧａ（ＮＯ３）３水和物（３．９ｍｇ）を使用し、表
題化合物（２．６１ｍｇ、２．２μｍｏｌ、８２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍ
ｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１９５．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１９５．５）。Ｃ５８Ｈ８
１ＧａＮ１０Ｏ１３（ＭＷ＝１１９６．０５）。
Ｄ．式（ＩＩＩａ）の化合物のイットリウム複合体：Ｙ－（ＩＩＩａ）
複合体形成は、一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施したが、次の試薬：式（ＩＩＩ
ａ）の化合物（３．０ｍｇ）およびＹ（ＮＯ３）３×６Ｈ２Ｏ（３．１ｍｇ）を使用し、
表題化合物（２．５４ｍｇ、２．１μｍｏｌ、７９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．５
ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２１５．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１２１５．５）。Ｃ５８Ｈ
８１Ｎ１０Ｏ１３Ｙ（ＭＷ＝１２１６．２４）。
Ｅ．式（ＩＩＩａ）の化合物のルテチウム複合体：Ｌｕ－（ＩＩＩａ）
複合体形成は、一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施したが、次の試薬：式（ＩＩＩ
ａ）の化合物（３．０ｍｇ）およびＬｕＣｌ３（２．２ｍｇ）を使用し、表題化合物（２
．８８ｍｇ、２．２μｍｏｌ、８３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。ＭＳ：
ｍ／ｚ＝１３０１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１３０１．５）。Ｃ５８Ｈ８１ＬｕＮ１０
Ｏ１３（ＭＷ＝１３０１．３０）。
実施例７： ２－｛［１－（４－｛［３－（｛３－［（ＤＯＴＡ－Ｔｔｄｓ）－メチル
－アミノ］－プロピル｝－メチル－アミノ）－プロピル］－メチル－カルバモイル｝－２
－イソプロピル－フェニル）－５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－３－カルボニル］－アミノ｝－アダマンタン－２－カルボン酸（ＩＩＩｂ）
Figure 0007042776000067
 Ａ．Ｎ－｛３－［２－（２－｛３－［２－（４，７，１０－トリス－ｔｅｒｔ－ブトキ
シカルボニルメチル－１，４，７，１０－テトラアザ－シクロドデカ－１－イル）－アセ
チルアミノ］－プロポキシ｝－エトキシ）－エトキシ］プロピル｝－スクシンアミド酸（
ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３－Ｔｔｄｓ－ＯＨ）（ＸＸ）の合成
クロロトリチル樹脂（１６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を１時間ＤＣＭ中で
膨化させた後、Ｆｍｏｃ－Ｔｔｄｓ－ＯＨ（３２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）
およびＤＩＰＥＡ（１５５μｌ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液
を添加した。２．５時間後、溶液を濾過し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＤＭＦ（１
／１／１／３）で連続的に樹脂を洗浄した。樹脂をＤＭＦ中の２０％ピペリジンで２回処
理し（２分および２０分）、その後、ＤＭＦで５回洗浄した。次に、Ｔｒｉ－ｔｅｒｔ－
ブチル１，４，７，１０－テトラアザシクロ－ドデカン－１，４，７，１０－テトラアセ
テート（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３－ＯＨ）（３２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．９当量）
、ＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．９当量）およびＤＩＰＥＡ（１９５μ
ｌ、１．１３ｍｍｏｌ、３．８当量）の混合物を５分間振盪し、続いて、樹脂に添加した
。２時間撹拌した後、樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭ（５／２）で洗浄し、続いて、真空で乾
燥した。樹脂を４回、５分間、ＴＦＡ、ＴＩＰＳおよびＤＣＭ（５／５／９０）の混合物
で処理した。ＤＯＴＡ保護基の早期喪失を防止するため、得られた溶液を水性緩衝液（１
０ｍｌ、ｐＨ＝８、１００ｍＭ ＮＨ４（ＣＯ３）２）に直ちに注いだ。混合物のｐＨ値
は、４ＮのＮａＯＨ溶液を添加することによってｐＨ＝７以上に保持した。標的化合物を
含有するＤＣＭ緩衝混合液を合わせ、相を分離させ、水相をＤＣＭで２回抽出し、有機相
を蒸発乾固した。残留物をＡＣＮ／水（１／１）に再融解し、凍結乾燥した。
残留物をＨＰＬＣ（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ ２
５×１５０ｍｍ）により精製し、表題化合物（１１８．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、４
５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．３ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８７５．５（［Ｍ＋Ｈ］
＋、計算値８７５．６）。Ｃ４２Ｈ７８Ｎ６Ｏ１３（ＭＷ＝８７５．１０）。
Ｂ．２－｛［１－（４－｛［３－（｛３－［（ＤＯＴＡ－Ｔｔｄｓ）－メチル－アミノ
］－プロピル｝－メチル－アミノ）－プロピル］－メチル－カルバモイル｝－２－イソプ
ロピル－フェニル）－５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－
カルボニル］－アミノ｝－アダマンタン－２－カルボン酸）（ＩＩＩｂ）の合成
２－（｛５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１－［２－イソプロピル－４－（メ
チル－｛３－［メチル－（３－メチルアミノ－プロピル）－アミノ］－プロピル｝－カル
バモイル）－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝－アミノ）－アダマンタ
ン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＸＩＸ）（２４．９ｍｇ、３１．１μｍ
ｏｌ、１当量）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３２．４μｌ、１８
７μｍｏｌ、６当量）を溶液に添加してｐＨ値をｐＨ＝７に調整した。Ｎ－｛３－［２－
（２－｛３－［２－（４，７，１０－トリス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル－１
，４，７，１０－テトラアザ－シクロドデカ－１－イル）－アセチルアミノ］－プロポキ
シ｝－エトキシ）－エトキシ］プロピル｝－スクシンアミド酸（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３－
Ｔｔｄｓ－ＯＨ）（ＸＸ）（３０．０ｍｇ、３４．３μｍｏｌ、１．１ｑ当量）を溶液に
加え、続いてＨＯＡｔ（１６．９ｍｇ、１２４．４μｍｏｌ、４当量）およびＤＩＣ（１
４．５μｌ、９３．３μｍｏｌ、３当量）を加えた。２４時間混合物を撹拌した後、溶媒
をエバポレーションで除去した。残りの残留物に、水（１ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍ
ｌ）を添加した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物を８時間、ＴＦＡ、フェ
ノール、水およびＴＩＰＳ（１８／１／１／２）（３３０μｌ）で処理した。すべての揮
発性物質を真空下で除去した。
残留物をＨＰＬＣ（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ ２
５×１５０ｍｍ）により精製し、表題化合物（７．０ｍｇ、４．９μｍｏｌ、１５．８％
）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４３１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋
、計算値１４３１．８）。Ｃ７２Ｈ１１０Ｎ１２Ｏ１８（ＭＷ＝１４３１．７１）。
実施例８： ＩＩＩｂのルテチウム複合体：Ｌｕ－（ＩＩＩｂ）
複合体形成は、次の試薬：式（ＩＩＩｂ）の化合物（４．０ｍｇ）およびＬｕＣｌ３（
２．３５ｍｇ）を使用し、一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施し、表題化合物（２．
６１ｍｇ、１．６μｍｏｌ、５７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ
／ｚ＝１６０３．８（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１６０３．７）。Ｃ７２Ｈ１０７ＬｕＮ１２
Ｏ１８（ＭＷ＝１６０３．６６）。
実施例９：２－｛［１－（４－｛［３－（｛３－［（ＤＯＴＡ－Ａｈｘ）－メチル－ア
ミノ］－プロピル｝－メチル－アミノ）－プロピル］－メチル－カルバモイル｝－２－イ
ソプロピル－フェニル）－５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－
３－カルボニル］－アミノ｝－アダマンタン－２－カルボン酸（ＩＩＩｃ）
Figure 0007042776000068
 Ａ．６－［２－（４，７，１０－トリス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル－１，
４，７，１０－テトラアザ－シクロドデカ－１－イル）－アセチルアミノ］－ヘキサン酸
（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３－Ａｈｘ－ＯＨ）（ＸＸＩ）の合成
クロロトリチル樹脂（１６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を１時間ＤＣＭ中で
膨化させた後、Ｆｍｏｃ－Ａｈｘ－ＯＨ（２１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）お
よびＤＩＰＥＡ（１５５μｌ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液を
添加した。１時間後、溶液を濾過し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＤＭＦ（１／１／
１／３）で連続的に樹脂を洗浄した。樹脂をＤＭＦ中の２０％ピペリジンで２回処理し（
２分および２０分）、その後、ＤＭＦで５回洗浄した。次に、Ｔｒｉ－ｔｅｒｔ－ブチル
－１，４，７，１０－テトラアザシクロ－ドデカン－１，４，７，１０－テトラアセテー
ト（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３－ＯＨ、３２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．９当量）、ＨＡ
ＴＵ（２１４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．９当量）およびＤＩＰＥＡ（１９５μｌ、１
．１３ｍｍｏｌ、３．８当量）の混合体を５分間振盪し、続いて、樹脂に添加した。４時
間撹拌した後、樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭ（５／２）で洗浄し、続いて、真空下で乾燥し
た。樹脂を４回、５分間、ＴＦＡ、ＴＩＰＳおよびＤＣＭ（５／５／９０）の混合物で処
理した。ＤＯＴＡ保護基の早期喪失を防止するため、得られた溶液を水性緩衝液（１０ｍ
ｌ、ｐＨ＝８、１００ｍＭ ＮＨ４（ＣＯ３）２）に直ちに注いだ。混合物のｐＨ値は、
４ＮのＮａＯＨ溶液を添加することによってｐＨ＝７以上に保持した。すべてのＤＣＭ緩
衝混合液を合わせ、相を分離させ、水相をＤＣＭで２回抽出し、有機相を蒸発乾固した。
残留物をＡＣＮ／水（１／１）に再溶解させ、凍結乾燥して１８５ｍｇの粗生成物を得た
。
残留物を水および最小量のＡＣＮに溶解させ、ＨＰＬＣ精製（３０分で２０から４５％
のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ ２５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（８６．
２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、４２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．５ｍｉｎ。ＭＳ：
ｍ／ｚ＝６８６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６８６．５）。Ｃ３４Ｈ６３Ｎ５Ｏ９（ＭＷ
＝６８５．８９）。
Ｂ．２－｛［１－（４－｛［３－（｛３－［（ＤＯＴＡ－Ａｈｘ）－メチル－アミノ］
－プロピル｝－メチル－アミノ）－プロピル］－メチル－カルバモイル｝－２－イソプロ
ピル－フェニル）－５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カ
ルボニル］－アミノ｝－アダマンタン－２－カルボン酸）（ＩＩＩｃ）の合成
２－（｛５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１－［２－イソプロピル－４－（メ
チル－｛３－［メチル－（３－メチルアミノ－プロピル）－アミノ］－プロピル｝－カル
バモイル）－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝－アミノ）－アダマンタ
ン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＸＩＸ）（１２．７ｍｇ、１５．９μｍ
ｏｌ、１当量）をＤＭＦ（０．３ｍｌ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１６．６μｌ、９５
．４μｍｏｌ、６当量）を溶液に添加してｐＨ値をｐＨ＝７に調整した。６－［２－（４
，７，１０－トリス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル－１，４，７，１０－テトラ
アザ－シクロドデカ－１－イル）－アセチルアミノ］－ヘキサン酸（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）
３－Ａｈｘ－ＯＨ）（ＸＸＩ）（１６．４ｍｇ、２３．８５μｍｏｌ、１．５ｑ当量）を
溶液に加え、続いてＨＯＡｔ（８．７ｍｇ、６３．６μｍｏｌ、４当量）およびＤＩＣ（
７．４μｌ、４７．７μｍｏｌ、３当量）を加えた。７２時間混合物を撹拌した後、溶媒
をエバポレーションで除去した。残りの残留物に、水（１ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍ
ｌ）を添加した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物を８時間、ＴＦＡ、フェ
ノール、水およびＴＩＰＳ（１８／１／１／２）（３３０μｌ）で処理した。すべての揮
発性物質を真空下で除去した。
残留物をＨＰＬＣ（３０分で２０から５０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ ２
５×１５０ｍｍ）により精製し、表題化合物（７．７８ｍｇ、６．３μｍｏｌ、３９．４
％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．６ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２４２．８（［Ｍ＋Ｈ］
＋、計算値１２４２．７）。Ｃ６４Ｈ９５Ｎ１１Ｏ１４（ＭＷ＝１２４２．５０）。
実施例１０： ２－｛［１－（４－｛［３－（｛３－［（ＮＯＤＡＧＡ）－メチル－ア
ミノ］－プロピル｝－メチル－アミノ）－プロピル］－メチル－カルバモイル｝－２－イ
ソプロピル－フェニル）－５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－
３－カルボニル］－アミノ｝－アダマンタン－２－カルボン酸（ＩＩＩｄ）
Figure 0007042776000069
 ２－（｛５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１－［２－イソプロピル－４－（メ
チル－｛３－［メチル－（３－メチルアミノ－プロピル）－アミノ］－プロピル｝－カル
バモイル）－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝－アミノ）－アダマンタ
ン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＸＩＸ）（１３．４ｍｇ、１６．７μｍ
ｏｌ、１当量）をＤＭＦ（０．３ｍｌ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１７．４μｌ、１０
０μｍｏｌ、６当量）を溶液に添加し、ｐＨ値をｐＨ＝７に調整した。２－（４，７－ビ
ス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル－［１，４，７］トリアゾナン－１－イル）－
ペンタン二酸１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＮＯＤＡＧＡ（ｔＢｕ）３－ＯＨ）（１０
．０ｍｇ、１８．４μｍｏｌ、１．１当量）を溶液に添加し、続いてＨＯＡｔ（９．１ｍ
ｇ、６６．８μｍｏｌ、４当量）およびＤＩＣ（７．８μｌ、５０．１μｍｏｌ、３当量
）を添加した。２４時間混合物を撹拌した後、溶媒をエバポレーションで除去した。残っ
ている残留物に、水（１ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、
乾燥し、蒸発させた。残留物を５．５時間、ＴＦＡ、フェノール、水およびＴＩＰＳ（９
０／５／５／３）（１０３０μｌ）で処理した。次に、すべての揮発性物質を真空で除去
した。
残留物をＨＰＬＣ（３０分で２０から５０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ ２
５×１５０ｍｍ）により精製し、表題化合物（７．６４ｍｇ、６．９μｍｏｌ、４１．６
％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９ ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１００．７（［Ｍ＋Ｈ
］＋、計算値１１００．６）。Ｃ５７Ｈ８１Ｎ９Ｏ１３（ＭＷ＝１１００．３１）。
実施例１１： 式（ＩＩＩｄ）の化合物のガリウム複合体：Ｇａ－（ＩＩＩｄ）
複合体形成は、次の試薬：式（ＩＩＩｄ）の化合物（１０．０ｍｇ）およびＧａ（ＮＯ
３）３水和物（７．４７ｍｇ）を使用し、一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施し、表
題化合物（７．４６ｍｇ、６．４μｍｏｌ、７０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８ｍ
ｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１６６．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１６６．５）。Ｃ５７Ｈ７
８ＧａＮ９Ｏ１３（ＭＷ＝１１６７．０）。
実施例１２：２－｛［１－（４－｛［３－（｛３－［（ＮＯＤＡＧＡ－Ｔｔｄｓ）－メ
チル－アミノ］－プロピル｝－メチル－アミノ）－プロピル］－メチル－カルバモイル｝
－２－イソプロピル－フェニル）－５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－３－カルボニル］－アミノ｝－アダマンタン－２－カルボン酸（ＩＩＩｅ）
Figure 0007042776000070
 Ａ．２－（４，７－ビス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル－［１，４，７］トリ
アゾナン－１－イル）－４－［３－（２－｛２－［３－（３－カルボキシ－プロピオニル
アミノ）－プロポキシ］－エトキシ｝－エトキシ）－プロピルカルバモイル］－酪酸ｔｅ
ｒｔ－ブチルエステル（ＮＯＤＡＧＡ（ｔＢｕ）３－Ｔｔｄｓ－ＯＨ）（ＸＸＩＩ）の合
成
クロロトリチル樹脂（５５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を１時間、ＤＣＭ中
で膨化させた後、Ｆｍｏｃ－Ｔｔｄｓ－ＯＨ（１０８５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当
量）およびＤＩＰＥＡ（５１６μｌ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（１０ｍｌ
）溶液を添加した。２．５時間後、溶液を濾過し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＤＭ
Ｆ（１／１／１／３）で樹脂を連続的に洗浄した。樹脂を、２０％ピペリジンを含むＤＭ
Ｆで２回処理し（２分および２０分）、ＤＭＦおよびＤＣＭ（５／２）で洗浄し、真空で
乾燥させ、７６０ｍｇのＨ－Ｔｔｄｓ－トリチル樹脂を得た（質量増加に基づいて充填：
約０．８ｍｍｏｌ／ｇ）。Ｈ－Ｔｔｄｓ－トリチル樹脂（３７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、
１．０当量）は、３０分間ＤＭＦ中で膨化させた。次に、２－（４，７－ビス－ｔｅｒｔ
－ブトキシカルボニルメチル－［１，４，７］トリアゾナン－１－イル）－ペンタン二酸
１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＮＯＤＡＧＡ（ｔＢｕ）３－ＯＨ）（２４５ｍｇ、０．
４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）
およびＤＩＰＥＡ（１５０μｌ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を５分間振盪し
、続いて、樹脂に添加した。２４時間撹拌した後、樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭ（５／２）
で洗浄し、続いて、真空で乾燥させた。まず、樹脂をＴＦＡ、ＴＩＰＳおよびＤＣＭ（２
／５／９３）の混合物で１回処理し、続いて、４回、ＴＦＡ、ＴＩＰＳおよびＤＣＭ（５
／５／９０）の混合物で５分間処理した。ＮＯＤＡＧＡ保護基の早期喪失を防止するため
、得られた溶液を水性緩衝液（１０ｍｌ、ｐＨ＝８、１００ｍＭ ＮＨ４（ＣＯ３）２）
へ直ちに注いだ。混合物のｐＨ値は、４ＮのＮａＯＨ溶液を添加することによってｐＨ＝
７以上に維持した。標的化合物を含有するＤＣＭ緩衝混合液（第１処理と第２処理で得た
溶液）を合わせ、相を分離させ、水相をＤＣＭで２回抽出し、有機相を蒸発乾固した。残
留物をＡＣＮ／水（１／１）に再融解させ、凍結乾燥した。
残留物をＨＰＬＣ（３０分で２５から５０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ ２
５×１５０ｍｍ）により精製し、無色油状物として表題化合物（１０５ｍｇ、０．１２０
ｍｍｏｌ、４０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８４５．５
（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値８４６．５）。Ｃ４１Ｈ７５Ｎ５Ｏ１３（ＭＷ＝８４６．０６）
。
Ｂ．２－｛［１－（４－｛［３－（｛３－［（ＮＯＤＡＧＡ－Ｔｔｄｓ）－メチル－ア
ミノ］－プロピル｝－メチル－アミノ）－プロピル］－メチル－カルバモイル｝－２－イ
ソプロピル－フェニル）－５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－
３－カルボニル］－アミノ｝－アダマンタン－２－カルボン酸（ＩＩＩｅ）
２－（４，７－ビス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル－［１，４，７］トリアゾ
ナン－１－イル）－４－［３－（２－｛２－［３－（３－カルボキシ－プロピオニルアミ
ノ）－プロポキシ］－エトキシ｝－エトキシ）－プロピルカルバモイル］－酪酸ｔｅｒｔ
ブチルエステル（ＮＯＤＡＧＡ（ｔＢｕ）３－Ｔｔｄｓ－ＯＨ）（ＸＸＩＩ）（６５ｍｇ
、７６μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解させた。この溶液（３９ｍｇのＮＯＤＡ
ＧＡ（ｔＢｕ）３－Ｔｔｄｓ－ＯＨ（ＸＸＩＩ）を含有、４６μｍｏｌ、１．３当量）の
０．３ｍｌを使用し、２－（｛５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１－［２－イソ
プロピル－４－（メチル－｛３－［メチル－（３－メチル－アミノ－プロピル）－アミノ
］－プロピル｝－カルバモイル）－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝－
アミノ）－アダマンタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＸＩＸ）（３２．
０ｍｇ、３５μｍｏｌ、１当量）を溶解させた。ＤＩＰＥＡ（４２μｌ、２５０μｍｏｌ
、７当量）を溶液に添加し、ｐＨ値をｐＨ＝７に調整した。その後、ＨＯＡｔ（２２ｍｇ
、１６２μｍｏｌ、４．５当量）およびＤＩＣ（１９μｌ、１２２μｍｏｌ、３．５当量
）を混合物に添加し、これを続いて６時間撹拌した。その後、最初に調製した溶液（６．
５ｍｇのＮＯＤＡＧＡ（ｔＢｕ）３－Ｔｔｄｓ－ＯＨ（ＸＸＩＩ）を含有する５０μｌ、
７．７μｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＣ（１０μｌ、６４μｍｏｌ、１．８当量）の
さらなる量を添加し、この混合物を一晩撹拌した。すべての揮発性物質を真空で除去し、
残留物をＤＣＭおよびクエン酸水溶液（１０％）で溶解した。有機層を分離し、乾燥させ
、蒸発乾固した。残留物をＴＦＡ、ＴＩＰＳおよび水（９５／２．５／２．５）で処理し
た。
切断溶液をＨＰＬＣ精製（３０分で２０から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－
Ｓ ２５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（２３．９６ｍｇ、１７．１μｍｏｌ、４８
．８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４０２．８（［Ｍ＋
Ｈ］＋、計算値１４０２．８）。Ｃ７１Ｈ１０７Ｎ１１Ｏ１８（ＭＷ＝１４０２．６７）
。
実施例１３：２－（｛５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１－［２－イソプロピ
ル－４－（メチル－｛３－［メチル－（３－｛１－メチル－３－［４－（３－ＤＦＯ－チ
オウレイド）－フェニル］－チオウレイド｝－プロピル）－アミノ］－プロピル｝－カル
バモイル）－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝－アミノ）－アダマンタ
ン－２－カルボン酸（ＩＩＩｆ）
Figure 0007042776000071
 ２－（｛５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１－［２－イソプロピル－４－（メ
チル－｛３－［メチル－（３－メチルアミノ－プロピル）－アミノ］－プロピル｝－カル
バモイル）－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝－アミノ）－アダマンタ
ン－２－カルボン酸（ＩＩＩ）（３０ｍｇ、４０．４μｍｏｌ、１．５当量）およびＮ－
［５－（｛３－［５－（アセチル－ヒドロキシ－アミノ）－ペンチルカルバモイル］－プ
ロピオニル｝－ヒドロキシ－アミノ）－ペンチル］－Ｎ’－ヒドロキシ－Ｎ’－｛５－［
３－（４－イソチオシアナート－フェニル）－チオウレイド］－ペンチル｝－スクシンア
ミド（２０．３ｍｇ、２６．９μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解さ
せた。ＤＩＰＥＡ（９．３μｌ、５３．８μｍｏｌ、２．０当量）を添加した後、この混
合物を５０℃で１時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。
残留物をＨＰＬＣ（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ ２
５×１５０ｍｍ）によって精製し、表題化合物（１５．６ｍｇ、１０．４μｍｏｌ、３８
．８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１ｍｉｎ。Ｃ７５Ｈ１１０Ｎ１４Ｏ１４Ｓ２（Ｍ
Ｗ＝１４９５．８９）。
化合物のＬＣ－ＭＳ分析によれば、ＬＣ－ＭＳ条件下において化合物のジルコニウム複
合体の形成によって複雑化されることが分かった（ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５８１．５［Ｍ－
３Ｈ＋＋Ｚｒ４＋］＋、Ｃ７５Ｈ１０７Ｎ１４Ｏ１４Ｓ２Ｚｒ＋、Ｒｔ＝５．１ｍｉｎ）
。化合物を、注入直前に２５ｍＭのＦｅＣｌ３溶液で処理した場合には、主に鉄複合体が
検出された。（ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４９．４［Ｍ－３Ｈ＋＋Ｆｅ＋Ｈ］＋、Ｃ７５Ｈ１
０７Ｎ１４Ｏ１４Ｓ２Ｆｅ、Ｒｔ＝５．３ｍｉｎ）。この知見は、（ＩＩＩｆ）は非複合
状態で実際には存在しているが、ＬＣ－ＭＳ測定条件下でジルコニウム複合体を形成した
ことを示唆している。
実施例１４：式（ＩＩＩｆ）の化合物のジルコニウム複合体：Ｚｒ－（ＩＩＩｆ）
２－（｛５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１－［２－イソプロピル－４－（メ
チル－｛３－［メチル－（３－｛１－メチル－３－［４－（３－ＤＦＯ－チオウレイド）
－フェニル］－チオウレイド｝－プロピル）－アミノ］－プロピル｝－カルバモイル）－
フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝－アミノ）－アダマンタン－２－カル
ボン酸（ＩＩＩｆ）（９．８５ｍｇ、６．５８μｍｏｌ、１．０当量）およびジルコニウ
ム（ＩＶ）アセチルアセトナート（１２．９５ｍｇ、２６．３μｍｏｌ、４．０当量）を
ＭｅＯＨに溶解した。１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。
残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で２５から５０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ
２５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（２．５ｍｇ、１．６μｍｏｌ、２４．２％）
を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５８１．６（［Ｍ］＋、計算
値１５８１．７）。Ｃ７５Ｈ１０７Ｎ１４Ｏ１４Ｓ２Ｚｒ＋（ＭＷ＝１５８４．０９）。
化合物にＬＣ－ＭＳ分析からは、ＬＣ－ＭＳ条件下では複合体形成されていない化合物
のジルコニウム複合体の形成によって複雑化されることが分かった。注入直前に化合物が
２５ｍＭのＦｅＣｌ３溶液で直接処理された場合には、鉄複合体が微量成分として検出さ
れた。（ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４９．４［Ｍ－３Ｈ＋＋Ｆｅ＋Ｈ］＋、Ｃ７５Ｈ１０７Ｎ
１４Ｏ１４Ｓ２Ｆｅ、Ｒｔ＝５．３分）。複合体形成されていない化合物（ＩＩＩｆ）を
ＬＣ－ＭＳ分析に供した場合、ＦｅＣｌ３事前処理した化合物とは反対に、鉄複合体は主
要な化合物であるように思われた。これらの知見は、（ＩＩＩｆ）によるジルコニウムの
複合体形成が成功したことを示している。
実施例１５：２－｛［５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１－（４－｛［３－（
｛３－［（４－フルオロ－ベンゾイル）－メチル－アミノ］－プロピル｝－メチル－アミ
ノ）－プロピル］－メチル－カルバモイル｝－２－イソプロピル－フェニル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－３－カルボニル］－アミノ｝－アダマンタン－２－カルボン酸（ＩＩＩｇ）
Figure 0007042776000072
 ２－（｛５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１－［２－イソプロピル－４－（メ
チル－｛３－［メチル－（３－メチルアミノ－プロピル）－アミノ］－プロピル｝－カル
バモイル）－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝－アミノ）－アダマンタ
ン－２－カルボン酸（ＩＩＩ）（１０ｍｇ、１３．４μｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（
０．４ｍｌ）に溶解させた。溶液のｐＨ値は、ＤＩＰＥＡを徐々に添加することによって
ｐＨ＝７に調整した。４－フルオロベンゾイルクロリド（２．１３ｍｇ、１３．４μｍｏ
ｌ、１．０当量）のＤＣＭ（０．１ｍｌ）溶液を滴下して添加した後、反応混合物を一晩
撹拌した。その後、水（０．１ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、すべての揮発性
物質を真空で除去した。
油状残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で２５から５５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ
－Ｓ ２５×１５０ｍｍ）に供し表題化合物（３．２４ｍｇ、３．７５μｍｏｌ、２８．
０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．７ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８６５．５（［Ｍ＋Ｈ］
＋、計算値８６５．５８）Ｃ４９Ｈ６１ＦＮ６Ｏ７、（ＭＷ＝８６５．０３）。
実施例１６：トリチル樹脂に結合されている２－｛［１－｛４－［（３－アミノ－プロ
ピル）－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－カルバモイル］－２－イソプロピル－フェ
ニル｝－５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］
－アミノ｝－アダマンタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＸＸＩＩＩ）
Figure 0007042776000073
 Ａ．クロロトリチル樹脂のＮ，Ｎ－ジメチルジプロピレントリアミンによる充填（図８
、ステップａ）
トリチルクロライド樹脂（初期充填１．８ｍｍｏｌ／ｇ、３３４ｍｇ ｇ、０．６ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）は、３０分間ＤＣＭ中で膨化させた。次いで、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の
Ｎ，Ｎ－ジメチルジプロピレントリアミン（０．５４ｍｌ、３ｍｍｏｌ、５当量）および
ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を樹脂に加え、混合物を一晩振
盪した。その後、樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびジエチルエーテル（５／３／１
）で洗浄し、真空乾燥した。
Ｂ．１－（４－カルボキシ－２－イソプロピル－フェニル）－５－（２，６－ジメトキ
シ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチルエステルのカップリング（図
８、ステップｂ）
Ｎ，Ｎ－ジメチルジプロピレントリアミンを充填したトリチル樹脂（０．６ｍｍｏｌ、
１．０当量）を３０分間、ＤＭＦ中で膨化させた。１－（４－カルボキシ－２－イソプロ
ピル－フェニル）－５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カ
ルボン酸メチルエステル（３８２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（３４
２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３１２μｌ、２．７ｍｍｏｌ
、３当量）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解させ、１分間完全に混合した。活性化した構成成分
を添加した後、樹脂を３時間振盪した。樹脂を洗浄し（ＤＭＦ／ＤＣＭ／ジエチルエーテ
ル５／３／１）、真空乾燥した。
Ｃ．メチルエステルの加水分解（図８、ステップｃ）
前述の樹脂（０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分間ジオキサン中で膨化させ、その
後、５０℃で、ジオキサン（３０ｍｌ）およびＬｉＯＨ水和物（５０４ｍｇ、１２ｍｍｏ
ｌ、２０当量）を含む水（４ｍｌ）で処理した。この手順をＲＴで一晩継続し、樹脂を水
、ＤＣＭおよびＥｔ２Ｏ（３／３／３）で連続して洗浄し、真空乾燥させた。
Ｄ．２－アミノ－アダマンタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルのカップリ
ング（図８、ステップｄ）
前述の樹脂（０．６ｍｍｏｌ、１．０当量を１時間、ＤＭＦ中で膨化させた。次いで、
ＨＯＡｔ（３２７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＤＩＣ（２７９μｌ、１．８ｍ
ｍｏｌ、３．０当量）および２－アミノ－アダマンタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチ
ルエステル（４５３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＭＦおよびＤＣＭ（２：１
）の混合物（６ｍｌ）に溶解させ、樹脂に加えた。樹脂を６０時間振盪させ、その後、反
応は完了した。樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭ（３／３）で洗浄し、真空乾燥した。
実施例１７：２－｛［１－｛４－［（３－アミノ－プロピル）－（３－ジメチルアミノ
－プロピル）－カルバモイル］－２－イソプロピル－フェニル｝－５－（２，６－ジメト
キシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－アミノ｝－アダマンタン－２
－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＸＸＩＶ）、（図８、ステップｅ）
Figure 0007042776000074
 ２－｛［１－｛４－［（３－アミノ－プロピル）－（３－ジメチルアミノ－プロピル）
－カルバモイル］－２－イソプロピル－フェニル｝－５－（２，６－ジメトキシ－フェニ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－アミノ｝－アダマンタン－２－カルボン酸
ｔｅｒｔ－ブチルエステル樹脂（ＸＸＩＩＩ）（５７０μｍｏｌ、１．０当量）をＴＦＡ
、ＴＩＰＳおよびＤＣＭ（２／５／９３）の混合物で５回処理した。ＤＯＴＡ保護基の早
期喪失を防止するため、得られた溶液は水性緩衝液（１０ｍｌ、ｐＨ＝８、１００ｍＭ
ＮＨ４（ＣＯ３）２）へ直ちに注いだ。すべての標的分子を含有するＤＣＭ緩衝混合液を
合わせ、有機層をエバポレーションによって最小量まで減じた。残りの水溶液にＡＣＮ（
５ｍｌ）を加え、混合物を凍結乾燥した。
表題化合物（４１０ｍｇ、５２０μｍｏｌ、９１％）を含有する残留物は、粗生成物と
してそれ以上精製することなく使用した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．８ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ
＝７８５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値７８５．５）Ｃ４５Ｈ６４Ｎ６Ｏ６、（ＭＷ＝７８
５．０３）。
実施例１８：２－｛［１－｛４－［（３－アミノ－プロピル）－（３－ジメチルアミノ
－プロピル）－カルバモイル］－２－イソプロピル－フェニル｝－５－（２，６－ジメト
キシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－アミノ｝－アダマンタン－２
－カルボン酸（Ｖ）
Figure 0007042776000075
 ２－｛［１－｛４－［（３－アミノ－プロピル）－（３－ジメチルアミノ－プロピル）
－カルバモイル］－２－イソプロピル－フェニル｝－５－（２，６－ジメトキシ－フェニ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－アミノ｝－アダマンタン－２－カルボン酸
ｔｅｒｔ－ブチルエステル樹脂（ＸＸＩＶ）（４１ｍｇ、３０μｍｏｌ、１．０当量）を
２時間、ＴＦＡ、フェノール、水およびＴＩＰＳ（３６／２／２／１）（２ｍｌ）で処理
した。切断溶液をシクロヘキサン／ＭＴＢＥ（１／１）（２０ｍｌ）へ注いだ。
沈殿物をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ
２５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（９．５２ｍｇ、１３．１μｍｏｌ、４３．５
％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋
、計算値７２９．４）Ｃ４１Ｈ５６Ｎ６Ｏ６、（ＭＷ＝７２８．９２）。
実施例１９：２－｛［１－｛４－［（３－ＤＯＴＡ－アミノ－プロピル）－（３－ジメ
チルアミノ－プロピル）－カルバモイル］－２－イソプロピル－フェニル｝－５－（２，
６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］アミノ｝－アダマン
タン－２－カルボン酸（Ｖａ）の合成
Figure 0007042776000076
 方法Ａ
Ａ．１－｛４－［（３－ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３－アミノ－プロピル）－（３－ジメチル
アミノ－プロピル）－カルバモイル］－２－イソプロピル－フェニル｝－５－（２，６－
ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチルエステル（ＸＩＶ）
ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３－ＯＨ（２００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、１．０当量）および
ＰｙＢＯＰ（２３６ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、１．３当量）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に
溶解させた。１分後、Ｎ１－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－プロパン－１，３－ジ
アミン（０．３１５ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍ
ｌ、０．９８ｍｍｏｌ、２．６当量）を含む乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）を添加した。９０分後
、ＤＭＦを真空下で除去した。残りの残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に溶解させ、水で
２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させ、０．４１ｇの粗製物質を得た
。
この粗製物質（０．４１ｇ、ｍａｘ．０．３４９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）
に溶解させた。別のフラスコにおいて、１－（４－カルボキシ－２－イソプロピル－フェ
ニル）－５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メ
チルエステル（Ｘ）（１７８ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、１．２当量）［ＵＳ５７２３４
８３に開示されているようにして調製したもの］を乾燥ＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解させ
、ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．１
４３ｍｌ、０．８３８ｍｍｏｌ、２．４当量）を続けて添加した。第１のステップからの
溶解した粗製物質であるＤＯＴＡ変性ジアミンを、このＨＡＴＵ活性化溶液に滴下して加
えた。４５分間撹拌した後、ＤＭＦを蒸発させ、残留溶媒を高真空下で除去した。
残留油状物をＡＣＮ／水／ＡｃＯＨ（１００μｌ／１００μｌ／１ｍｌ）に溶解させ、
ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ ２
５×１５０ｍｍ）により２バッチで分離させ、表題化合物（２２９ｍｇ、０．２０５ｍｍ
ｏｌ、５９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１２０．５（
［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１２０．７）Ｃ４１Ｈ５６Ｎ６Ｏ６、（ＭＷ＝１１２０．４２）
。
Ｂ．１－｛４－［（３－ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３－アミノ－プロピル）－（３－ジメチル
アミノ－プロピル）－カルバモイル］－２－イソプロピル－フェニル｝－５－（２，６－
ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（ＸＶ）
式（ＸＩＶ）のメチルエステル（３７０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキ
サン（１．７２ｍｌ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（１．３２ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ、４当
量）の１Ｍ水溶液を滴下して加えた。５時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（０．４７５ｍｌ）で
ｐＨを４に調整した。ＡＣＮ（１８ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を添加した後、混濁溶
液を凍結乾燥した。この物質をＡＣＮ（２４ｍｌ）および水（３００ｍｌ）に溶解させ、
固相抽出カラム（６０ｍｌポリスチレンシリンジ中４．０ｇのＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄｅ
ｓｉｌ－ＥＮＶ）にアプライし、メタノール（３×２５ｍｌ）および水（３×２５ｍｌ）
で予備洗浄した。第１のフラクションとしてカラムを１０％ＡＣＮの水溶液８０ｍｌで溶
出し、次のそれぞれのフラクションは、０．１％ＴＦＡを含有する５０％ＡＣＮ水溶液８
０ｍｌで溶出した。フラクション４から６を凍結乾燥した後、表題化合物（３１３ｍｇ、
８６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１０６．５（［Ｍ＋
Ｈ］＋、計算値１１０６．７）Ｃ５８Ｈ９１Ｎ９Ｏ１２、（ＭＷ＝１１０６．４０）。
Ｃ．２－｛［１－｛４－［（３－（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３－アミノ－プロピル）－（３
－ジメチルアミノ－プロピル）－カルバモイル］－２－イソプロピル－フェニル｝－５－
（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－アミノ｝－
アダマンタン－２－カルボン酸（ＸＶＩ）
式（ＸＶ）のカルボン酸（２８７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を乾燥ＮＭＰ（３．７ｍ
ｌ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（９８．７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．０当量）を固体
として加え、この混合物に、ＤＩＰＥＡ（８９μｌ、０．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を
加えた。５分撹拌した後、この溶液を５分以内に、２－アミノ－アダマンタン－２－カル
ボン酸（５０．７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（４４μｌ
、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む乾燥ＮＭＰ（７．６ｍｌ）の懸濁液に移した。
室温で１時間後、フラスコを浴温６５℃の油浴で加熱した。６時間後、さらなる２－アミ
ノ－アダマンタン－２－カルボン酸（５０．７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．０当量）
およびＤＩＰＥＡ（４４μｌ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、さらに１８時間
加熱を継続した。冷却後、１：１のＡＣＮ／水を添加し、溶液を凍結乾燥した。残留固形
物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３０分で２０から６０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ
２５×１５０ｍｍ）により分離し、表題化合物（４０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１２
％収率）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２８３．７（［Ｍ＋
Ｈ］＋、計算値１２８３．８）Ｃ６９Ｈ１０６Ｎ１０Ｏ１３、（ＭＷ＝１２８３．６４）
。
Ｄ．２－｛［１－｛４－［（３－ＤＯＴＡ－アミノ－プロピル）－（３－ジメチルアミ
ノ－プロピル）－カルバモイル］－２－イソプロピル－フェニル｝－５－（２，６－ジメ
トキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－アミノ｝－アダマンタン－
２－カルボン酸（Ｖａ）
ＴＦＡ（４．８ｍｌ）を、式（ＸＶＩ）のトリス－ｔＢｕ－エステル（４０ｍｇ、３６
μｍｏｌ）およびトリイソブチルシラン（３２０μｌ）を含む乾燥ＤＣＭ（１．３ｍｌ）
の溶液に添加した。室温で３．５時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬ
Ｃ（３０分で１５から５５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ ２５×１５０ｍｍ）
により精製した。これにより、ＴＦＡ塩として表題化合物（２４ｍｇ、１９μｍｏｌ、５
２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．０ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１１５．６（［Ｍ＋Ｈ
］＋、計算値１１１５．６）Ｃ５７Ｈ８２Ｎ１０Ｏ１３、（ＭＷ＝１１１５．３２）。
方法Ｂ：
２－｛［１－｛４－［（３－アミノ－プロピル）－（３－ジメチルアミノ－プロピル）
－カルバモイル］－２－イソプロピル－フェニル｝－５－（２，６－ジメトキシ－フェニ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－アミノ｝－アダマンタン－２－カルボン酸
ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＸＸＩＶ）（２４．４ｍｇ、３１．１μｍｏｌ、１．０当量
）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３３μｌ、１８７μｍｏｌ、６当量
）を溶液に添加してｐＨ値をｐＨ＝７に調整した。トリ－ｔｅｒｔ－ブチル－１，４，７
，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラアセテート（ＤＯＴＡ（
ｔＢｕ）３－ＯＨ、１６．９ｍｇ、３４．３μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。次いで
、ＨＯＡｔ（１６．９ｍｇ、１２５μｍｏｌ、４．０当量）およびＤＩＣ（１４．５μｌ
、９５μｍｏｌ、３．０当量）を混合物に加え、続いてこれを２４時間撹拌した。すべて
の揮発性物質を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水に溶解させた。有機層を乾燥
させ、蒸発させた。残留物を１２時間、ＴＦＡ、フェノール、水およびＴＩＰＳ（１８／
１／１／２）（０．３ｍｌ）と一緒に撹拌した。
切断溶液をＨＰＬＣ精製（３０分で２０から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－
Ｓ ２５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（３．７ｍｇ、３．３μｍｏｌ、１０．６％
）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１１５．６（［Ｍ＋Ｈ］＋
、計算値１１１５．６）Ｃ５７Ｈ８２Ｎ１０Ｏ１３、（ＭＷ＝１１１５．３２）。
実施例２０：式（Ｖａ）の化合物のインジウム複合体：Ｉｎ－（Ｖａ）
複合体形成は一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施し、以下の試薬：式（Ｖａ）の化
合物（３．０ｍｇ）およびＩｎＣｌ３×４Ｈ２Ｏ（２．４ｍｇ）を使用し、表題化合物（
２．４８ｍｇ、２．０μｍｏｌ、７５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．３ｍｉｎ。ＭＳ
：ｍ／ｚ＝１２２７．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１２２７．５）Ｃ５７Ｈ７９ＩｎＮ１０
Ｏ１３、（ＭＷ＝１２２７．１１）。
実施例２１：２－｛［５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１－（４－｛（３－ジ
メチルアミノ－プロピル）－［３－（ＤＯＴＡ－Ｔｔｄｓ－アミノ）－プロピル］－カル
バモイル｝－２－イソプロピル－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－ア
ミノ｝－アダマンタン－２－カルボン酸（Ｖｂ）
Figure 0007042776000077
 ２－｛［１－｛４－［（３－アミノ－プロピル）－（３－ジメチルアミノ－プロピル）
－カルバモイル］－２－イソプロピル－フェニル｝－５－（２，６－ジメトキシ－フェニ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－アミノ｝－アダマンタン－２－カルボン酸
ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＸＸＩＶ）（２４．４ｍｇ、３１．１μｍｏｌ、１．０当量
）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３３μｌ、１８７μｍｏｌ、６当量
）を溶液に添加し、ｐＨ値をｐＨ＝７に調整した。Ｎ－｛３－［２－（２－｛３－［２－
（４，７，１０－トリス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル－１，４，７，１０－テ
トラアザ－シクロドデカ－１－イル）－アセチルアミノ］－プロポキシ｝－エトキシ）－
エトキシ］－プロピル｝－スクシンアミド酸（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３－Ｔｔｄｓ－ＯＨ）
（ＸＸ）（３０ｍｇ、３４．３μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。次いで、ＨＯＡｔ（
１６．９ｍｇ、１２５μｍｏｌ、４．０当量）およびＤＩＣ（１４．５μｌ、９５μｍｏ
ｌ、３．０当量）を混合物に添加し、続いてこれを２４時間撹拌した。すべての揮発性物
質を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水に溶解させた。有機層を蒸発乾固した。
残留物を１２時間、ＴＦＡ、フェノール、水およびＴＩＰＳ（１８／１／１／２）（０．
３ｍｌ）と撹拌した。
切断溶液をＨＰＬＣ精製（３０分で２０から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－
Ｓ ２５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（４．０ｍｇ、２．８μｍｏｌ、９％）を得
た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４１７．９（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算
値１４１７．８）Ｃ７１Ｈ１０８Ｎ１２Ｏ１８、（ＭＷ＝１４１７．６９）。
実施例２２：（Ｓ）－２－｛［１－｛４－［（３－｛［３－（ＤＯＴＡ－メチル－アミ
ノ）－プロピル］－メチル－アミノ｝－プロピル）－メチル－カルバモイル］－２－イソ
プロピル－フェニル｝－５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３
－カルボニル］－アミノ｝－シクロヘキシル－酢酸（ＩＶａ）の合成
Figure 0007042776000078
 この固相合成は、シリンジの底にフィルタを備えた標準の２ｍｌプラスチック製シリン
ジで実施した。この固相合成リアクターにおいて、Ｌ－シクロヘキシルグリシンを装填し
た２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂（７５ｍｇ樹脂、５０μｍｏｌ）［標準の手順：「Ｆｍｏｃ
Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」 Ｅｄｉｔｏｒｓ Ｗ
．Ｃｈａｎ、 Ｐ．Ｗｈｉｔｅ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｕ
ＳＡ、２０００に従って調製したもの］を２０分間ＤＭＦ（２ｍｌ）中で膨化させた。フ
ラスコ中で、式（ＸＩＩ）のカルボン酸（７０．０ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ、１．２
５当量）を乾燥したＮＭＰ（０．５ｍｌ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１８．３ｍｇ、０．０
６２５ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＤＩＰＥＡ（１６．２μｌ、０．１２５ｍｍｏｌ
、２．５当量）を添加した。５分間の予備活性化後、この溶液を、樹脂を含むシリンジへ
移した。シリンジを密閉し、一晩振盪した。１５時間後、反応混合物を真空除去し、樹脂
をＤＭＦ（３×１．５ｍｌ）およびＤＣＭ（２×１．５ｍｌ）で洗浄した。減圧下（１ｍ
ｂａｒ）で樹脂を脱水した後、樹脂を２時間、トリイソブチルシラン（０．１ｍｌ）を含
むＴＦＡ（１．９ｍｌ）の混合物で処理した。切断溶液を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅｐ．
ＨＰＬＣ（３０分で２５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ ２５×１５０
ｍｍ）によって精製した。これによって、ＴＦＡ塩として表題化合物（３１ｍｇ、２８μ
ｍｏｌ、５７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／
ｚ＝１０９１．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１０９１．６）Ｃ５５Ｈ８２Ｎ１０Ｏ１３、（
ＭＷ＝１０９１．３０）。
この方法は一般に適用できる。他のいくつかの化合物は、別に予備装填したトリチル樹
脂（他のアミノ酸または小ペプチドを含む）から出発する類似の方法で調製した。また式
（ＩＩＩａ）の化合物もこの方法によって調製した。
実施例２３：式（ＩＶａ）の化合物のインジウム複合体：Ｉｎ－（ＩＶａ）
複合体形成は一般的手順（実施例６Ａ）に従って行い、以下の試薬：化合物（ＩＶａ）
（３．０ｍｇ）およびＩｎＣｌ３×４Ｈ２Ｏ（２．４２ｍｇ）を使用し、表題化合物（２
．８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２０３．５（［Ｍ
＋Ｈ］＋、計算値１２０３．５）Ｃ５５Ｈ７９ＩｎＮ１０Ｏ１３、（ＭＷ＝１２０３．０
９）。
実施例２４：５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１－｛４－［（３－ジメチルア
ミノ－プロピル）－メチル－カルバモイル］－２－イソプロピル－フェニル｝－１Ｈ－ピ
ラゾール－３－カルボン酸［２－（２－ＤＯＴＡ－アミノ－エチルカルバモイル）－アダ
マンタン－２－イル］－アミド（ＸＶＩＩ）の合成
Figure 0007042776000079
 Ａ．５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１－｛４－［（３－ジメチルアミノ－プ
ロピル）－メチル－カルバモイル］－２－イソプロピル－フェニル｝ －１Ｈ－ピラゾー
ル－３－カルボン酸［２－（２－ＤＯＴＡ（ｔＢｕ３）－アミノ－エチルカルバモイル）
－アダマンタン－２－イル］－アミド（ＸＶＩＩＩ）
ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３－ＯＨ（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（６６．４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．
０当量）を乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解させ、コリジン（４６．１μｌ、０．３５０
ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。５分後、この混合物は、エチレンジアミン（０．８
７３ｍｍｏｌ、５．０当量）の０℃乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）冷却溶液にゆっくりと添加
した。１９時間撹拌した後、ＤＭＦを蒸発させ、残留油状物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶
解させ、水（０．５ｍｌ）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（０．５ｍｌ）およびｓａｔ．
ａｑ．ＮａＣｌ（０．５ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させ、
溶離剤としてＤＣＭ、ＤＣＭ／メタノール２０／１およびＤＣＭ／メタノール１０／１を
使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製した。これにより、４５ｍ
ｇのモノアシル化エチレンジアミンを得た。この物質（１８ｍｇ、２９μｍｏｌ）の乾燥
ＤＭＦ（０．２ｍｌ）溶液を、ＳＲ－１４２９４８（２０ｍｇ、２９μｍｏｌ）［ＨＡＴ
Ｕ（１１．１ｍｇ、２９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０μｌ、５８μｍｏｌ、２当量
）を含む乾燥ＤＭＦ（０．４ｍｌ）］の１０分間予備活性化した溶液に添加した。１５時
間後、モノアシル化エチレンジアミン（９ｍｇ、１５μｍｏｌ、０．５当量）を含む乾燥
ＤＭＦ（０．１ｍｌ）を添加した。５時間後、反応混合物を３０分間６０℃に加熱した。
次いで、溶媒を蒸発させ、この物質をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３０分で１５から５５％のＢ
、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ ２５×１５０ｍｍ）によって精製した。これにより、
式（ＸＶＩＩＩ）の表題化合物（１５ｍｇ、１２μｍｏｌ、４０％）を得た。ＨＰＬＣ：
Ｒｔ＝３．９ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２８２．７（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１２８２．８
）Ｃ６９Ｈ１０７Ｎ１１Ｏ１２、（ＭＷ＝１２８２．６５）。
Ｂ．５－（２，６－ジメトキシ－フェニル）－１－｛４－［（３－ジメチルアミノ－プ
ロピル）－メチル－カルバモイル］－２－イソプロピル－フェニル｝－１Ｈ－ピラゾール
－３－カルボン酸［２－（２－ＤＯＴＡ－アミノ－エチルカルバモイル）－アダマンタン
－２－イル］－アミド（ＸＶＩＩ）
ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を、式（ＸＶＩＩＩ）のトリス－ｔＢｕ－エステル（１５ｍｇ、
１１μｍｏｌ）およびトリイソブチルシラン（１００μｌ）の乾燥ＤＣＭ（０．４ｍｌ）
溶液に添加した。室温で４時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３
０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ ２５×１５０ｍｍ）によっ
て精製した。これにより、ＴＦＡ塩として表題化合物（６．３ｍｇ、５．７μｍｏｌ、４
８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１１４．６（［Ｍ＋Ｈ
］＋、計算値１１１４．６）Ｃ５７Ｈ８３Ｎ１１Ｏ１２、（ＭＷ＝１１１４．３３）。
実施例２５：機能性Ｃａ２＋移行アッセイ
Ｃａ２＋イオンは、通常、細胞のサイトゾルにナノモルのレベルで維持されており、多
数のシグナル伝達経路において二次伝達物質として作用する。ニューロテンシン受容体を
はじめとする多くのＧＰＣＲは結合してカルシウムイオンシグナル伝達を誘導し、多くの
主要な細胞アッセイは、ＧＰＣＲ活性化の機能的読み出しとして細胞内カルシウムイオン
濃度の測定を使用する。標準アッセイプロトコルにおけるカルシウムイオン濃度の変化は
、細胞内のＣａ２＋イオン濃度の変化が生じた時に発光する蛍光色素を用いて容易に検出
することができる。これらの応答の一時的な性質を前提として、それらは、多くの場合、
「注入し読み取る」能力を有する機械で読み取られる。本実施例は、本発明の化合物がＮ
ＴＲ１発現細胞に対してアゴニスト活性を有していないことを示す。さらに、本実施例は
、本発明の化合物がＮＴＲ１に結合し、さらに存在しているＮＴＲ１アゴニストの活性を
阻害することを示す。
ＨＴ２９またはＮＴＲ１を発現するＨＥＫ２９３細胞をトリプシン処理し、ブラックで
水平な透明底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｔｈｅ Ｎｅ
ｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に１ウェル当たり６×１０５細胞で播種した。３７℃および５％Ｃ
Ｏ２で２４時間インキュベーションした後、細胞を洗浄緩衝液（１３０ｍＭ ＮａＣｌ、
５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ グルコース、
ｐＨ７．４）で２回洗浄し、３７℃および５％ＣＯ２で１時間、１００μｌのＣａ５色素
（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｂｉｂｅｒａｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を装填し
た。アゴニストアッセイにおいて、アゴニスト性物質の連続希釈液を色素を入れた細胞に
添加し、蛍光シグナルの変化は、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ ＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｂｉｂｅｒａｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して約９０秒間連続的に記
録した。対照として洗浄緩衝液の添加を使用した。こうして、各化合物のＥＣ５０濃度を
計算し、物質の有効性についての測定値を得た。アンタゴニストアッセイにおいて、１０
０μｌのＣａ５色素を入れた細胞を、３０分間、アンタゴニスト性物質の連続希釈液で予
備インキュベートした後、ＥＣ８０濃度のアゴニストを細胞に添加し、蛍光シグナルの変
化を約９０秒間連続的に記録した。こうして、ＩＣ５０濃度を各化合物について計算し、
ＮＴＲ１における化合物の阻害活性に関する測定値を得た。
本発明による一部の化合物に対して実施したこのアッセイの結果は、放射性リガンド結
合アッセイの結果（実施例２６）と一緒に表１に示す。
実施例２６：放射性リガンド結合アッセイ
ＮＴＲ１に対する放射性標識を含む化合物の結合親和性を決定するため、放射性リガン
ド結合アッセイを実施した。放射性リガンドは、身体の細胞受容体系の診断用または研究
向けの試験用に使用される放射性生化学物質である。インビボ系において、これは、多く
の場合、放射性リガンドの結合部位への試験分子の結合の定量するために使用される。分
子の親和性が高くなるほど、より多くの放射性リガンドが結合部位から置き換えられる。
結合した放射性リガンドの量はシンチレーション計測により測定し、それによって定量す
ることができる。このアッセイは、一般に、分子の受容体への結合定数を計算するために
使用される。この実施例は、本発明の化合物が高親和性でＮＴＲ１に結合することを示し
ている。
ＮＴＲ１放射性リガンド結合アッセイは、Ｖｉｔａ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔ
ｔ．，１９９３，３１７，１３９－１４２によるＣｅｒｅｐ （Ｃｅｌｌｅ ｌ’Ｅｖｅ
ｓｃａｕｌｔ、Ｆｒａｎｃｅ；カタログ参照番号０１０９）によって実施した。ＮＴＲ１
は組換えヒト受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製し、０．０５ｎＭの１２５Ｉ－（Ｔｙ
ｒ３－ニューロテンシン）および試験化合物の連続希釈液とインキュベーションした。４
℃で６０分間インキュベーションし、洗浄して非結合のニューロテンシンを除去した後、
結合放射活性をシンチレーション計数によって測定した。各試験化合物の結果をＩＣ５０
濃度として示し、ＮＴＲ１に対する試験化合物の親和性の測定値を得る。
本発明による一部の化合物に対して実施したこのアッセイの結果を次の表１に示す。
Figure 0007042776000080
 報告したＩＣ５０を有するすべての化合物は完全なアンタゴニストであり、アゴニスト
性Ｃａアッセイにおいてシグナルを誘導しない。
例えばＤＯＴＡなどのキレート剤を含有し得る式（ＩＩ）の基などの構造部分を式（Ｉ
）の構造へ導入することは、本発明の一部である。当業者は、ＤＯＴＡなどのキレート剤
を結合させるために式（Ｉ）の構造の遊離カルボン酸を利用しているであろう。こうした
方法の結果の代表例は、式（ＸＶＩＩ）の化合物である。機能性Ｃａアッセイにおける式
（ＸＶＩＩ）の化合物の不活性によって、式（Ｉ）の構造のこの位置での修飾はＮＴＲ－
１親和性を破壊することが証明された。しかし、式（ＩＩ）の基は本発明により定義され
ている位置に存在しないので、式（ＸＶＩＩ）のこの化合物は本発明の範囲内ではない（
また、式（Ｉ）の構造に包含されない）。一方、例えば、式（ＩＩ）の基がＲ４またはＲ
５で表される式（ＩＩＩａ）の化合物の本発明の化合物（および、また、例えば、式（Ｉ
Ｉ）の基がＲ３で表される式（Ｖａ）の化合物である化合物）は、それぞれＣａ ＩＣ５
０＝２０ｎＭおよびＲＬＢ ＩＣ５０＝２．９ｎＭの非常に強力なＮＴＲ－１親和性を示
す。上記の表１でより詳細に示したように、さらに、例えば、式（ＩＩＩａ）または（Ｖ
ａ）の化合物の対応する金属複合体は、同様に強力であるか、それらの複合体形成されて
いない相当物よりも通常さらに強力であるＮＴＲ－１結合親和力も示す。
さらに、表１に示した結果は、本発明による化合物において、そのＮＴＲ１結合部分は
、ＮＴＲ１親和性の点に関して、キレート剤の性質から、ならびに異なる構造および特性
のリンカーの存在または非存在から独立して作用するという証拠を提供するものである。
式（Ｉ）の構造中の修飾されないカルボン酸はＮＴＲ－１に対する高親和性にとっての重
要な要素であるが、式（ＸＶＩＩ）の化合物の不活性によって証明されるとおり、エフェ
クター部分の結合などの修飾の影響を受けやすい。
実施例２７：血漿安定性アッセイ
血漿安定性アッセイは、血漿での本発明の化合物の分解を測定するために実施した。こ
れは、プロドラッグを除き、血漿で急速に分解する化合物が一般にインビボにおいて効果
が低く見える場合の化合物の重要な特徴である。
ヒトおよびマウス血漿における式（ＩＩＩａ）および式（Ｖａ）の化合物の安定性を判
定するため、血漿安定性アッセイを実施した。この結果は、式（ＩＩＩａ）および式（Ｖ
ａ）の化合物がヒトおよびマウス血漿において高い安定性であることを示している。この
安定性は、本発明によるこれらの化合物の診断、治療およびセラノスティック用途に十分
である。
血漿は、１０μＭの最終濃度までジメチルスルホキシド中の１０ｍＭ分析物溶液と混合
し、ボルテックス処理し、５０μｌ試料のアリコートに分けた。さらなる処理を行うまで
、２つのアリコートを－２０℃で保存した。別の２つのアリコートは、３７℃で、Ｅｐｐ
ｅｎｄｏｒｆ Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒを使用して１時間、４時間および２４時間インキ
ュベートした。試料のクリーンアップは、タンパク質沈殿プレート（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ
ｘ Ｓｔｒａｔａ Ｉｍｐａｃｔ、６４７２２－１－３２４－１）を使用し、および沈殿
剤としてアセトニトリルを使用して実施した。濾液は真空遠心機で脱水し、５０μｌの２
５％アセトニトリル水溶液に溶解させた。１０μｌのアリコートを９０μｌの０．１％ト
リフルオロ酢酸水溶液で希釈した。試料のクリーン溶液中の分析物の測定は、ｔｈｅｒｍ
ｏ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＨＰＬＣを備えたＴｈｅｒｍｏ ＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｕｌ
ｔｒａトリプル四重極質量分析計で実施した。クロマトグラフィーによる分離は、溶離剤
Ａとしての０．０１％のトリフルオロ酢酸および０．０５％のギ酸を含む水ならびに溶離
剤Ｂとしてのメタノールの混合物を使用する勾配溶離（８分で２０％のＢから１００％ま
で、４００μｌ／ｍｉｎ、４０°Ｃ）によりＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｘ
Ｂ－Ｃ１８ ＨＰＬＣカラム（５０×２ｍｍ、２．５μｍ粒子サイズ）で実施した。質量
分析検出において、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用した。
定量は、内部標準を使用して、外部較正マトリクスによって実施した。
ＬＣ－ＭＳパラメーター：
式（ＩＩＩａ）の分析物化合物
保持時間：４．３ｍｉｎ
ＭＳ／ＭＳトランジション：１０６３．５→２９６．３（４８Ｖ）
式（Ｖａ）の分析物化合物
保持時間：４．５ｍｉｎ
ＭＳ／ＭＳトランジション：５６５．４→５４２．６（１９Ｖ）
本発明による一部の化合物に対して実施したこのアッセイの結果を次の表２に示す。
Figure 0007042776000081
実施例２８：血漿タンパク質結合アッセイ
薬剤の効果は、血漿内のタンパク質にそれが結合する程度によって影響を受ける可能性
がある。血液中の薬剤は、結合型および非結合型の２つの形態で存在する。血漿タンパク
質に対する特異的な薬剤の親和性に応じて、一部の薬剤は血漿タンパク質に結合され、残
りは未結合となり得る。注目すべきは、薬理効果を示す非結合フラクションである。また
、代謝され、かつ／または排出され得るのもこのフラクションである。タンパク質結合は
、薬剤の体内における生物学的半減期に影響を及ぼし得る。結合型の部分は、薬剤が非結
合型の形態としてゆっくり放出されるリザーバーまたはデポーとして作用し得る。
ヒトまたはマウス血漿タンパク質に対する次の表に記載した本発明の化合物の結合特性
を決定するため、それぞれ、血漿タンパク質結合アッセイを実施した。すべての化合物は
、本発明によるこれらの化合物の診断、治療およびセラノスティック用途に適切な血漿タ
ンパク結合を有する。
ヒトおよびマウス血漿タンパク質への検体の結合は、Ｂａｎｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２００３，９２，９６７－９７４によるＣｅｒｅｐ（Ｃｅｌｌ
ｅ ｌ’Ｅｖｅｓｃａｕｌｔ、Ｆｒａｎｃｅ；カタログ参照番号２１９４［ヒト］および
２２２３［マウス］）によって試験した。試験化合物を３７℃で４時間、ヒトまたはマウ
スの血漿タンパク質とインキュベートした。次に、血漿タンパク質に結合されている化合
物の比率を平衡透析法およびＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ検出により決定した。各試験化合物に
ついての結果は、血漿タンパク質に結合したパーセンテージとして示す。
本発明による化合物の一部に対して実施されたこのアッセイの結果を以下の表３に示す
。
Figure 0007042776000082
実施例２９：特異性スクリーニング
特異性スクリーニングは、本発明の化合物の明確でない結合について試験するために実
施した。ＮＴＲ１についての特異性は、ＧＰＣＲ、イオンチャネルおよび輸送タンパク質
に対する５５のアッセイを含む標準の一連のアッセイ（「ＥｘｐｒｅｓＳＰｒｏｆｉｌｅ
」）を使用して試験した。このアッセイは、Ｃｅｒｅｐ（Ｃｅｌｌｅ ｌ’Ｅｖｅｓｃａ
ｕｌｔ、Ｆｒａｎｃｅ；カタログ参照番号Ｐ１）によって実施した。
この特異性スクリーニングによる非特異的結合は、対照特異的結合の阻害が５０％以上
である場合に認められる。ＮＴＲ１そのものとは別に、これは非常に高い濃度で（１０－
５Ｍ）ＮＫ２についてのみ（６６％）確認される。この結果は、式（ＩＩＩａ）の化合物
は高度に特異的であり、本発明によるこれらの化合物の診断、治療およびセラノスティッ
ク用途に十分に適することを示す。
本発明の化合物に対して実施したこのアッセイの結果を以下の表４に示す。
Figure 0007042776000083
Figure 0007042776000084
Figure 0007042776000085
Figure 0007042776000086
Figure 0007042776000087
実施例３０：組織切片上の受容体結合部位の定量
オートラジオグラフィーによって、組織切片上のその受容体への物質の結合を決定する
ことができる。したがって、この方法を使用して本発明の一部の化合物の結合を決定し、
組織当たりの受容体結合部位の数を定量した。驚いたことに、受容体に対するアゴニスト
およびアンタゴニストの同様の親和性を比較した場合、アンタゴニストはアゴニストより
も多くの受容体結合部位を認識する。これは、診断上または治療上有効な薬剤としての本
発明の化合物の特定の適合性を強調するものである。
すべての組織は、外科的切除の直後に液体窒素またはドライアイスで凍結し、－７０℃
で保存した。受容体オートラジオグラフィーは、組織試料の２０μｍ厚クライオスタット
（ＨＭ５００、Ｍｉｃｒｏｍ）切片で実施し、顕微鏡スライド上にマウントし、次いで、
少なくとも３日間－２０℃で保存し、スライドへの組織の接着を改善した。切片は、まず
、５分で３回、０．０２％ＢＳＡを含有する５０ｍＭトリス塩酸緩衝液ｐＨ７．４とイン
キュベートした。オートラジオグラフィーについては、同様の受容体親和性を有する２種
の化合物が選択され、実施例３１の方法に従って１７７Ｌｕで標識した。次いで、これら
は、室温で１時間、０．０２％のＢＳＡ、１ｍＭのｏ－フェナントロリンおよび１ｍＭの
ＭｇＣｌ２を含有する５０ｍＭトリス塩酸緩衝液ｐＨ７．４中の８０００ｃｐｍ／１００
μＬを使用して、１７７Ｌｕ－（ＩＩＩａ）（アンタゴニスト）または１７７Ｌｕ－［Ｎ
Ｔ（８－１３）－Ｔｌｅ１２］（アゴニスト）とインキュベートした。インキュベーショ
ン後、切片は、０．０２％のＢＳＡを含有する氷冷トリス塩酸（５０ｍＭ；ｐＨ７．４）
で５回洗浄し、ＢＳＡを含まない氷冷トリス塩酸で２回洗浄した。切片を冷風流下で１５
分間乾燥させ、次いでＢｉｏｍａｘ ＭＲ（Ｋｏｄａｋ）フィルムに４℃で（腫瘍組織に
対する受容体密度に応じて）６時間～７日間曝露した。非特異性結合については、切片を
１０－６Ｍのニューロテンシンとインキュベートした。オートラジオグラムは、コンピュ
ータ支援画像処理システムを使用して定量した。
その結果、１７７Ｌｕ－（ＩＩＩａ）は、１７７Ｌｕ－［ＮＴ（８－１３）－Ｔｌｅ１
２］と比較して、組織１ｍｇ当たり１．３（±０．５）倍多くの受容体に結合した。イン
キュベーション緩衝液中のＢＳＡの存在と１７７Ｌｕ－（ＩＩＩａ）の血漿タンパク質へ
の結合を考慮して、結果は、血漿タンパク質結合アッセイ（実施例２８）で決定した物質
の遊離フラクションに応じて重要視されるべきである。１７７Ｌｕ－（ＩＩＩａ）のＢＳ
Ａ結合についての結果を調整する場合、１７７Ｌｕ－（ＩＩＩａ）は、同等のアゴニスト
１７７Ｌｕ－［ＮＴ（８－１３）－Ｔｌｅ１２］よりも平均して４．４倍高い数の受容体
に結合した。
実施例３１：選択化合物の１１１Ｉｎ標識化
診断活性薬または治療活性薬として機能するためには、化合物を放射性同位体で標識化
する必要がある。標識化の手順は、本発明の放射性標識化合物の高放射化学的収率および
高純度を確保するために適切であることが必要である。この実施例は、本発明の化合物が
放射性標識に適切であり、高放射化学的収率および高純度で標識化することができること
を示している。
式（ＩＩＩａ）の化合物３５ｎｍｏｌを緩衝液（０．４Ｍ酢酸塩、０．３２５Ｍゲンチ
ジン酸、ｐＨ５）に溶解させ、１５０ＭＢｑの１１１Ｉｎ（０．０４ＭのＨＣｌに溶解さ
せたもの）と混合した。この混合物を３０分間９５℃に加熱した。冷却後、標識化は薄層
クロマトグラフィー（ＴＬＣ）およびＨＰＬＣによって分析した。ＴＬＣ分析については
、標識溶液２μｌは、クエン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ５）でのＩＴＬＣ ＳＡ システ
ム（Ｖａｒｉａｎ、１０×１ｃｍ）およびＲａｙｔｅｓｔ Ｍｉｎｉｇｉｔａを使用して
分析した。ＨＰＬＣについては、標識溶液１０μｌは、Ａｅｒｉｓ ＰＥＰＴＩＤＥ ３
．６μｍ ＸＢ－Ｃ１８；１００×４．６ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を用いて分析し
た。勾配Ａ：ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ、勾配Ｂ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、流速０．８
ｍｌ／ｍｉｎ；検出器：ＮａＩ（Ｒａｙｔｅｓｔ）、ＤＡＤ ２５４ｎｍ。標識生成物の
保持時間：９．５～９．９ｍｉｎ。
放射化学的収率は≧９５％であり、放射化学的純度は≧９５％であり、比放射能：４Ｍ
Ｂｑ／ｎｍｏｌ。
１７７Ｌｕによる標識化はこのプロトコルと同様にして実施し、収率および純度は類似
していた。
実施例３２：画像処理試験および生体内分布試験
放射性標識化合物は、ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴなどの画像診断法によって検出すること
ができる。さらに、こうした技術によって取得されるデータは、本発明の放射性標識化合
物を注射した動物から調製された、個々の器官に含まれている放射活性を直接測定するこ
とによって確認することができる。したがって、放射性標識化合物の生体内分布を決定し
分析することができる。この実施例は、本発明の化合物が腫瘍の画像診断および治療的処
置に適切な生体内分布を示すことを示している。
動物実験はすべてドイツの動物愛護法に従って実施した。メスのＣＤ－１Ｎｕ／Ｎｕマ
ウス（６から８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｓｕｌｚｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ
）において、一方の脇腹に５×１０６個のＨＴ－２９細胞および別の脇腹に５×１０６個
のＣａｐａｎ－１細胞、または肩の領域に１×１０７個のＨＥＫ２９３細胞のいずれかを
接種した。腫瘍が触診可能になった時（１４から１８日後）、マウスに、尾部静脈を介し
て静脈内に投与された５～５０ＭＢｑの１１１Ｉｎ－標識した（ＩＩＩａ）を投与した。
画像はＮａｎｏＳＰＥＣＴ／ＣＴシステム（ＢｉｏＳｃａｎ Ｌｔｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇ
ｔｏｎ、ＵＳＡ）で取得した。ＳＰＥＣＴとＣＴのデータの連結はソフトウェアのＯｓｉ
ｒｉＸ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｏｆｔｗａｒｅで実施した。
生体内分布試験において、注射後の異なる時点で（注射後３、６、１２および２４時間
）、動物を断頭術によって屠殺し、次いで、切除を行った。異なる臓器および組織を回収
および秤量し、放射活性はγ－計測によって決定した。１時点当たり最低３匹の動物を使
用した。結果は、組織グラム当たりの注射用量の割合（％ＩＤ／ｇ）として表示する。
選択した化合物に関する画像診断および生体内分布の試験結果を図２～図６に示す。
明細書、特許請求の範囲、配列表および／または図面に開示された本発明の特徴は、別々であれ、それらのどんな組み合わせであれ、それらの様々な形態の本発明を実現するための材料であり得る。
出願時の特許請求の範囲は以下の通り。
［請求項１］ 式（Ｉ）の化合物：
［化１］
Figure 0007042776000088
［式中、 Ｒ１は、水素、メチルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され； ＡＡ－ＣＯＯＨは、２－アミノ－２－アダマンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシンおよび９－アミノ－ビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボン酸からなる群から選択されるアミノ酸であり； Ｒ２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルメチル、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され； ＡＬＫは、（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデンであり； Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１～Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）
［化２］
Figure 0007042776000089
［式中、 ＡＬＫ’は、（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデンであり； Ｒ６は、水素および（Ｃ１～Ｃ４）アルキルからなる群から選択され； Ｒ７は、Ｈおよびエフェクター部分からなる群から選択される］のものである］またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
［請求項２］ 前記エフェクター部分がエフェクターを含み、または含むことが可能であり、前記エフェクターが診断上有効な薬剤、治療上有効な薬剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
［請求項３］ 前記エフェクター部分がアクセプター、－［アクセプター－エフェクター］、－［リンカー－アクセプター］、および－［リンカー－アクセプター－エフェクター］からなる群から選択され、ここで、 アクセプターは、式（ＩＩ）のＮ原子へのエフェクターの連結を介在する部分であるか、または前記リンカーへの前記エフェクターの連結を介在する部分であり、 エフェクターは、診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤を含む群から選択され、 リンカーは、前記アクセプターを式（ＩＩ）のＮ原子に連結する部分であり、 －［アクセプター－エフェクター］は、前記エフェクターが前記アクセプターと複合体形成されているか、または共有結合されている部分であり、 －［リンカー－アクセプター］は、前記リンカーが前記アクセプターにコンジュゲートされている部分であり、 －［リンカー－アクセプター－エフェクター］は、前記リンカーが前記アクセプターにコンジュゲートされており、前記エフェクターが前記アクセプターと複合体形成されているか、または共有結合されている部分である、請求項１または２に記載の化合物。
［請求項４］ Ｒ１がメチルである、請求項１、２および３のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項５］ ＡＡ－ＣＯＯＨが２－アミノ－２－アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸である、請求項１、２、３および４のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項６］ Ｒ２がイソプロピルである、請求項１、２、３、４および５のいずれか１項に記載の化合物、好ましくは請求項１、２および３のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項７］ Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）
［化３］
Figure 0007042776000090
［式中、 ＡＬＫ’は、（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデンであり； Ｒ６は、水素および（Ｃ１～Ｃ４）アルキルからなる群から選択される］のものである、請求項１、２、３、４、５および６のいずれか１項に記載の化合物、好ましくは請求項１、２および３のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項８］ Ｒ６が水素およびメチルからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
［請求項９］ Ｒ７がＨである、請求項１、２、３、４、５、６、７および８のいずれか１項に記載の化合物、好ましくは請求項１、２および３のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項１０］ エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、請求項１、２、３、４、５、６、７および８のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項１１］ アクセプターがキレート剤または芳香族化合物であり、ここで、前記芳香族化合物は、好ましくは電子が豊富な芳香族化合物である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８および１０のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項１２］ 化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩａ）の化合物、式（ＩＩＩｂ）の化合物、式（ＩＩＩｃ）の化合物、式（ＩＩＩｄ）の化合物、式（ＩＩＩｅ）の化合物、式（ＩＩＩｆ）の化合物、式（ＩＩＩｇ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、式（ＩＶａ）の化合物、式（ＩＶｂ）の化合物、式（Ｖ）の化合物、式（Ｖａ）の化合物および式（Ｖｂ）の化合物からなる群から選択され、ここで、 前記式（ＩＩＩ）の化合物が
［化４］
Figure 0007042776000091
であり； 前記式（ＩＩＩａ）の化合物が
［化５］
Figure 0007042776000092
であり； 前記式（ＩＩＩｂ）の化合物が
［化６］
Figure 0007042776000093
であり； 前記式（ＩＩＩｃ）の化合物が
［化７］
Figure 0007042776000094
であり； 前記式（ＩＩＩｄ）の化合物が
［化８］
Figure 0007042776000095
であり； 前記式（ＩＩＩｅ）の化合物が
［化９］
Figure 0007042776000096
であり； 前記式（ＩＩＩｆ）の化合物が
［化１０］
Figure 0007042776000097
であり； 前記式（ＩＩＩｇ）の化合物が
［化１１］
Figure 0007042776000098
であり； 前記式（ＩＶ）の化合物が
［化１２］
Figure 0007042776000099
であり； 前記式（ＩＶａ）の化合物が
［化１３］
Figure 0007042776000100
であり； 前記式（ＩＶｂ）の化合物が
［化１４］
Figure 0007042776000101
であり； 前記式（Ｖ）の化合物が
［化１５］
Figure 0007042776000102
であり； 前記式（Ｖａ）の化合物が
［化１６］
Figure 0007042776000103
であり； 前記式（Ｖｂ）の化合物が
［化１７］
Figure 0007042776000104
である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項１３］ 前記化合物が式（ＩＩＩａ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が式（ＩＩＩａ）のキレート剤によってキレート化されており；好ましくは、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
［請求項１４］ 前記化合物が式（ＩＩＩｂ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が式（ＩＩＩｂ）のキレート剤によってキレート化されており；好ましくは、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
［請求項１５］ 前記化合物が式（ＩＩＩｃ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が式（ＩＩＩｂ）のキレート剤によってキレート化されており；好ましくは、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
［請求項１６］ 前記化合物が式（ＩＶａ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が式（ＩＶａ）のキレート剤によってキレート化されており；好ましくは、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
［請求項１７］ 前記化合物が式（ＩＶｂ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が式（ＩＶｂ）のキレート剤によってキレート化されており；好ましくは、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
［請求項１８］ 前記化合物が式（Ｖａ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が式（Ｖａ）のキレート剤によってキレート化されており；好ましくは、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
［請求項１９］ 前記化合物が式（Ｖｂ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が式（Ｖｂ）のキレート剤によってキレート化されており；好ましくは、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
［請求項２０］ 前記化合物が式（ＩＩＩｄ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が式（ＩＩＩｄ）のキレート剤によってキレート化されており；好ましくは、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が６７Ｇａおよび６８Ｇａを含む群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
［請求項２１］ 前記化合物が式（ＩＩＩｅ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種が式（ＩＩＩｅ）のキレート剤によってキレート化されており；好ましくは、前記診断上有効な放射性核種が６７Ｇａおよび６８Ｇａを含む群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
［請求項２２］ 前記化合物が式（ＩＩＩｆ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種が式（ＩＩＩｆ）のキレート剤によってキレート化されており；好ましくは、前記診断上有効な放射性核種が８９Ｚｒである、請求項１２に記載の化合物。
［請求項２３］ 前記化合物が式（ＩＩＩｇ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種が１８Ｆであり、ここで、前記１８Ｆは、式（ＩＩＩｇ）の化合物のフルオロ安息香酸部分でＦ原子と置換されている、請求項１２に記載の化合物。
［請求項２４］ 疾患の診断方法において使用するための、請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項２５］ 疾患の処置方法において使用するための、請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項２６］ 請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物を使用する診断方法、好ましくは、請求項２４に記載の疾患の診断方法を実施することを含む、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象の同定方法において使用するための、請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項２７］ 請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物を使用する診断方法、好ましくは請求項２４に記載の疾患の診断方法を実施することを含む、疾患の処置に応答する可能性が高い対象、および疾患の処置に応答しない可能性が高い対象への対象群の層化方法において使用するための、請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項２８］ 前記疾患がニューロテンシン受容体関連疾患であり、好ましくは、前記疾患がニューロテンシン受容体１関連疾患であり、より好ましくは、前記疾患が腫瘍および血液悪性腫瘍を含む群から選択される、請求項２４、２５、２６および２７のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項２９］ 請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される添加剤を含む組成物、好ましくは医薬組成物。
［請求項３０］ 請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物、１つまたは複数の任意選択の添加剤および１つまたは複数の任意選択のデバイスを含むキットであって、前記デバイスが標識デバイス、精製デバイス、操作デバイス、放射線防護デバイス、分析デバイスまたは投与デバイスを含む群から選択される、キット。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0007042776000105
     ［式中、
    Ｒ１は、水素、メチルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され；
    ＡＡ－ＣＯＯＨは、２－アミノ－２－アダマンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシンおよび９－アミノ－ビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボン酸からなる群から選択されるアミノ酸であり；
    Ｒ２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルメチル、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
    ＡＬＫは、（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデンであり；
    Ｒ ３ が水素および（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ ４ およびＲ ５ は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルからなる群から選択され、但し、Ｒ ４ およびＲ ５ の１つは次式（ＩＩ）
    Figure 0007042776000106
     ［式中、
    ＡＬＫ’は、（Ｃ ２ ～Ｃ ５ ）アルキリデンであり；
    Ｒ ６ は、水素および（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ ７ は、水素である］である］。
  2. Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. ＡＡ－ＣＯＯＨが２－アミノ－２－アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ２がイソプロピルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ３が水素およびメチルからなる群から選択され、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、但し、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）
    Figure 0007042776000107
     ［式中、
    ＡＬＫ’は、（Ｃ２～Ｃ５）アルキリデンであり；
    Ｒ６は、水素および（Ｃ１～Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ７は、請求項１と同様に定義される］
    である、
    請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ６が水素およびメチルからなる群から選択される、請求項４または５に記載の化合物。
  7. 請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される添加剤を含む組成物。
  8. 請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
  9. 疾患の診断方法において使用するための、請求項７または８に記載の組成物。
  10. 疾患の処置方法において使用するための、請求項８または９に記載の組成物。
  11. 請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物を使用する診断方法を実施することを含む、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象の同定方法において使用するための、請求項９または１０に記載の組成物。
  12. 請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物を使用する診断方法を実施することを含む、疾患の処置に応答する可能性が高い対象、および疾患の処置に応答しない可能性が高い対象への対象群の層化方法において使用するための、請求項１０または１１に記載の組成物。
  13. 前記疾患がニューロテンシン受容体関連疾患である、請求項９から１２のいずれか１項に記載の組成物。
  14. 前記疾患がニューロテンシン受容体１関連疾患である、請求項１３に記載の組成物。
  15. 前記疾患が腫瘍および血液悪性腫瘍を含む群から選択される、請求項９から１２のいずれか１項に記載の組成物。
  16. 請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物、１つまたは複数の任意選択の添加剤および１つまたは複数の任意選択のデバイスを含むキットであって、前記デバイスが標識デバイス、精製デバイス、操作デバイス、放射線防護デバイス、分析デバイスまたは投与デバイスを含む群から選択される、キット。
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