CN109320502B

CN109320502B - 神经降压肽受体配体

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Publication number: CN109320502B
Application number: CN201811305966.0A
Authority: CN
Inventors: F·欧斯特坎普; C·斯莫灵; U·莱恩科; C·哈斯; J·翁格威斯
Original assignee: 3B Pharmaceuticals GmbH
Current assignee: 3B Pharmaceuticals GmbH
Priority date: 2012-12-07
Filing date: 2013-12-06
Publication date: 2022-06-07
Anticipated expiration: 2033-12-06
Also published as: PL2928870T3; JP6576828B2; ES2795923T3; PT3712131T; EP3712131B1; JP2019218375A; FI3712131T3; JP2016501238A; PL3712131T3; BR112015012530B1; ES2941629T3; ZA201503446B; RU2015127086A; CN109320502A; IL239080B; EP3712131A1; KR102290803B1; PT2928870T; JP7042776B2; EP2928870A1

Abstract

本发明涉及神经降压肽受体配体，并涉及式(I)的化合物或其药理学可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R¹选自氢、甲基和环丙基甲基；AA‑COOH是选自2‑氨基‑2‑金刚烷羧酸、环己基甘氨酸和9‑氨基‑双环[3.3.1]壬烷‑9‑羧酸的氨基酸；R²选自(C₁‑C₆)烷基、(C₃‑C₈)环烷基、(C₃‑C₈)环烷基甲基、卤素、硝基和三氟甲基；ALK是(C₂‑C₅)亚烷基；R³、R⁴和R⁵在R³、R⁴和R⁵之一具有式(II)的条件下各自且独立地选自氢和(C₁‑C₄)烷基，其中ALK’是(C₂‑C₅)亚烷基；R⁶选自氢和(C₁‑C₄)烷基；并且R⁷选自H和效应物部分。

Description

神经降压肽受体配体

本申请是中国专利申请201380063364.8(PCT国际申请号PCT/EP2013/003700)的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种化合物；一种神经降压肽受体拮抗剂；一种分别包含该化合物和拮抗剂的组合物；在疾病诊断方法中分别使用的该化合物、拮抗剂和组合物；在疾病治疗方法中分别使用的该化合物、拮抗剂和组合物；在疾病诊断和治疗方法中分别使用的该化合物、拮抗剂和组合物，也称作“治疗诊断(thera(g)nosis)”或“治疗诊断学(thera(g)nostics)”；在将效应物递送至表达神经降压肽的组织的方法中分别使用的该化合物、拮抗剂和组合物；一种分别使用该化合物、拮抗剂和组合物诊断疾病的方法；一种分别使用该化合物、拮抗剂和组合物治疗疾病的方法；一种分别使用该化合物、拮抗剂和组合物诊断和治疗疾病的方法，其也称作“治疗诊断”或“治疗诊断剂”；一种分别使用该化合物、拮抗剂和组合物递送效应物至表达神经降压肽受体的组织的方法。

背景技术

神经降压肽NT是一种13个氨基酸的神经肽(焦Glu¹–Leu²–Tyr³–Glu⁴–Asn⁵–Lys⁶–Pro⁷–Arg⁸–Arg⁹–Pro¹⁰–Tyr¹¹–Ile¹²–Leu¹³–OH)(SEQ ID NO:1)，其涉及调节促黄体激素和催乳素释放并且与多巴胺能系统具有显著相互作用。基于在麻醉大鼠的暴露皮肤区域引起明显血管舒张的能力，神经降压肽首次从牛下丘脑提取物分离(Carraway等人,J.Biol.Chem.,1973,248,6854–6861)。

神经降压肽遍及中枢神经系统分布，下丘脑、杏仁核和伏核中水平最高。它引起多种效应，包括痛觉缺失、体温过低和自主活动增加。它还参与多巴胺途径的调节。在外周，神经降压肽存在于小肠的内分泌细胞中，在那里它导致分泌和平滑肌收缩(Friry等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2002,290,1161-1168)。

神经降压肽由神经降压肽受体结合。已知三种神经降压肽受体，即神经降压肽受体1，也称作NTR1；神经降压肽受体2，也称作NTR2；和神经降压肽受体3，也称作NTR3。这些神经降压肽受体是结合神经递质神经降压肽的跨膜受体(Vincent等人,TrendsPharmacol.Sci.,1999,20,302–309；Pelaprat,Peptides,2006,27,2476–2487)。由NTSR1基因和NTSR2基因编码的NTR1和NTR2含有7个跨膜螺旋并且是G蛋白偶联的。NTR3具有单次跨膜结构域并由SORT1基因编码。

神经降压肽受体1(NTR1)在1990年从大鼠脑克隆并且发现作为神经降压肽的高亲和力、左卡巴斯汀不敏感受体发挥作用(Tanaka等人,Neuron,1990,4,847-854)。神经降压肽对该受体的亲和力可以因钠离子和鸟苷三磷酸(GTP)降低(Vincent等人,TrendsPharmacol.Sci.,1999,20,302–309)。NTR1优势地表达于中枢神经系统和肠(平滑肌、粘膜和神经细胞)中。在中枢神经系统内，已经在Broca斜角带、内侧隔核、基底大细胞核、视叉上核、乳头体上区、黑质和腹侧背盖区发现表达。该受体还在脊髓的背根神经节神经元中表达。当受体由神经降压肽激活时的优势反应是激活磷脂酶C，造成胞内钙水平增加。该受体还可以刺激cAMP形成、MAP激酶激活和生长相关基因如krox-24的诱导(Vincent等人,Trends Pharmacol.Sci.,1999,20,302–309)。

神经降压肽受体2(NTR2)是一种在人类中由NTSR2基因编码的蛋白质(Vincent等人,Trends Pharmacol.Sci.,1999,20,302–309；Mazella等人,J.Neurosci.,1996,16,5613–5620；Ramez等人,J.Invest.Dermatol.,2001,117,687–693)。由这个基因编码的蛋白质属于激活磷脂酰肌醇-钙第二信使系统的G蛋白偶联受体家族。结合研究和药理学研究显示这种受体结合神经降压肽以及已经对NTR1描述的几种其他配体。但是，不同于NTR1，NTR2以高亲和力识别左卡巴斯汀(一种先前显示在与神经降压肽竞争中枢神经系统中低亲和力结合部位的组胺H1受体拮抗药)。这些活性表明这种受体可以是生理学重要的，并且可能存在受体的天然激动剂。

神经降压肽受体3(NTR3)是不偶联G蛋白的受体。cDNA编码100％与最近克隆的gp95/选蛋白相同的具有833个氨基酸的蛋白质，并且随后命名为NTR3/gp95/选蛋白(Mazella,Cell Signal.,2001,13,1-6；Vincent等人,Trends Pharmacol.Sci.,1999,20,302–309)。NTR3是一种参与细胞运输和神经肽信号传导的分选蛋白。选蛋白/NTR3的生理学功能和细胞功能在许多方面是推定的并且仍在讨论中。

除中枢神经系统之外，NTR1在哺乳动物身体和人体中、尤其在几种肿瘤适应症中的几种肿瘤细胞上高度表达，而NTR1在哺乳动物和人体的大部分其他组织中不存在表达或表达少。仅对结肠描述了生理条件下的微弱或中度表达。

下表总结了如现有技术中所述的NTR1表达，指出组织、表达程度、检测方法和相应的参考文献。

表达：+/-散在或不均匀的；+弱；++中等；+++强

这些表达NTR1的肿瘤适应症包括但不限于胰腺导管腺癌、小细胞肝癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤文肉瘤、胸膜间皮瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、胃肠道间质肿瘤、子宫肌瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。表达NTR1的肿瘤适应症的优选群组是胰腺导管腺癌、小细胞肝癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤和尤文肉瘤。

因为NTR1的这种选择性表达，所以将NTR1视为药物和诊断剂的合适靶。已经在现有技术中描述了与NTR1结合的激动剂和拮抗剂。这类NTR1激动剂的一个类别是与NTR1结合的肽。

大部分的这些激动剂肽是神经降压肽、其C末端八个氨基酸Lys⁶–Pro⁷–Arg⁸–Arg⁹–Pro¹⁰–Tyr¹¹–Ile¹²–Leu¹³(NT6-13)(SEQ ID NO:2)或其C末端六个氨基酸Arg⁸–Arg⁹–Pro¹⁰–Tyr¹¹–Ile¹²–Leu¹³(NT8-13)(SEQ ID NO:3)的衍生物。修饰例如包括N-甲基化、还原的酰胺键、在第7位置处的β-Ala或D-Lys，在第8位置处的Gly(PipAm)、在第9位置处的Dab或Phe(4-Gu)、在第11位置处的Dmt、在第12位置处的Tle或tBuGly、在第13位置处的D-Leu或Cha以及其组合。US 4439359公开了神经降压肽的环状八肽类似物。US 4425269公开了代谢上受保护的神经降压肽类似物。WO 1999/052539公开了具有新的非天然氨基酸Neo-色氨酸的神经降压肽类似物。WO 2000/078796公开标记的神经降压肽衍生物，它们中某些具有改善的抗酶降解性。WO 1995/022341公开了标记的肽化合物。US 2010/0256055公开神经降压肽的缀合物或神经降压肽类似物及其用途。US 4110321公开具有激素活性的合成性三十三肽[Gln⁴]-神经降压肽。WO 2011006985公开了用于将放射性同位素靶向神经降压肽受体阳性肿瘤的神经降压肽类似物。EP 0606804、WO 1996/031531、WO 1997/004311和WO 1998/001472公开神经降压肽受体的标志物，包括荧光标记的标志物。US5407916公开了作为中枢神经系统药物的神经降压肽模拟物。

这些肽以及其他NTR1配体，即神经调节肽N和类爪蟾肽(xenin)，可以用于成像目的和治疗目的。一般，激动剂携带有治疗活性或有诊断活性的效应物，如螯合的金属标记物和更具体地分别适于治疗和诊断的螯合放射标记物。携带效应物的激动剂与受体结合，并且与受体结合时，携带效应物的激动剂由受体内化，并且携带效应物的激动剂因此捕获在靶细胞中。本领域技术人员将理解携带效应物的激动剂的这种捕获可以随效应物从激动剂中释放一起发生。另外，在这类捕获时，效应物和/或激动剂可以经历代谢性转化。这种代谢性转化可以通过代谢和酶活性、尤其已经向其施用携带效应物的激动剂的生物的代谢和酶活动进行，并且更具体地分别通过携带效应物的激动剂已经内化至其中的细胞和组织的代谢进行。

金属标记的神经降压肽受体特异性肽激动剂用于闪烁造影术或SPECT或PET成像和放疗法的潜在用途由^99mTc标记的神经降压肽(NT)类似物NT-XI(Buchegger等人,J.Nucl.Med.,2003,44,1649-1654)或^99mTc标记的神经降压肽(NT)类似物^99mTc-DemotensinVI(Gabriel等人,Cancer Biother.Radiopharm.,2011,26,557-563)例举。

金属标记的神经降压肽受体特异性配体也已经例如用于使用^99mTc-NTXIX对表达NTR1的HT29异体移植肿瘤的临床前肿瘤成像(Garcia-Garayoa等人,Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2009,36,37-47)。这类神经降压肽受体特异性配体是NT(8-13)类似物(Garcia-Garayoa等人,Nucl.Med.Biol.,2001,28,75-84；Garcia-Garayoa等人,J.Nucl.Med.,2002,43,374-383；Garcia-Garayoa等人,Nucl.Med.Biol.,2006,33,495-503；Garcia-Garayoa等人,Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2009,36,37-47；Bergmann等人,Nucl.Med.Biol.,2002,29,61-72；Bruehlmeier等人,Nucl.Med.Biol.,2002,29,321-327；Blauenstein等人,Cancer Biother.Radiopharm.,2004,19,181-188；Maes等人,J.Med.Chem.,2006,49,1833-1836)、demotensin(Nock等人,J.Med.Chem.,2006,49,4767-4776；Maina等人,Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2007,34,1804-1814)、NT(6-13)类似物(Alshoukr等人,Bioconjug.Chem.,2009,20,1602–1610；Alshoukr等人,Bioconjug.Chem.,2011,22,1374-1385)和Biosynthema开发的神经降压肽类似物(Achilefu等人,J.Med.Chem.,2003,46,:3403-3411；de Visser等人,Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2003,30,1134-1139；and Janssen等人,Cancer Biother.Radiopharm.,2007,22,374-381)。

发现(大部分)神经降压肽衍生的金属标记肽具有非常短的循环半寿期，原因在于如对肽分子经常观察到的快速肾清除。因此，这类分子的肿瘤蓄积是相当有限的。

国际专利申请WO 98/33531公开了分别使用神经降压肽、肽NTR激动剂和肽NTR拮抗剂检测并定位恶性人肿瘤的方法。WO 98/33531的实施例部分显示了¹²⁵I标记的和未标记的神经降压肽及其片段作为肿瘤样品的恒冷箱切片的受体放射自显影术中的激动剂发挥作用的用途。

US 5,723,483公开了作为NTR1拮抗剂有活性的小分子化合物如SR142948。然而，这些小分子化合物并且尤其SR142948穿过血-脑屏障并且既不适用于肿瘤的放射性核素疗法，也不适用于肿瘤的放射性诊断及尤其不适于成像，其中肿瘤优选地是表达NTR1的那些，因为照射中枢神经系统可以对患者造成有害影响。另外，这些化合物难以放射标记。甚至更困难的是在不削弱或摧毁原始和有利的高NTR1亲和力的情况下设计并合成这些化合物的放射标记衍生物。

现有技术的以上概述显示了设计有效并因此适用于这类诊断目的和治疗目的的这类化合物时的难题，其中现有技术试图提供可以用于诊断和/或治疗表达NTR1的肿瘤的化合物，而这类诊断和治疗一般利用这类化合物的放射标记形式。迫切的是这种化合物具有适宜的体内靶向特性和药代动力学特性。然而，众所周知对于效应物与化合物连接而言，放射性核素化学和结合的键特别重要，其中所述效应物提供诊断需要的信号或提供治疗有效活性。这种效应物可以直接或通过连接部分与化合物连接。在效应物是放射标记物并且放射标记物通过连接部分例如螯合剂与化合物连接的情况下，这种连接部分和螯合剂的标记分别是鉴定合适化合物中的又一个重要步骤(Fritzberg等人,J.Nucl.Med.,1992,33,394-397)。因此放射性核素的类型、介导靶结合的化合物的类型和用于彼此连接它们的方法可能对放射标记形式的化合物具有不可预测的影响。理论上，此类化合物对靶受体的高亲和力，即分别没有放射标记物和接头和螯合剂(如果有任一种的话)的情况下，促进化合物及特别是其放射标记形式在表达靶受体的组织中的停留。但是，众所周知，此类化合物的亲和力和受体特异性，即分别没有放射标记物和接头和螯合剂(如果有任一种的话)的情况下，可能在化学修饰和放射性核素标记期间彻底改变(Fani等人,J.Nucl.Med.,2012,53,1481-1489)。因此，最佳化合物和甚至更适用于诊断和治疗疾病的其放射标记形式是碰运气的事情，而非理性和可预测的开发过程。

发明内容

作为本发明基础的问题是提供适合作为诊断剂和/或药剂(pharmaceuticalagent)、尤其如果与有诊断活性和/或治疗活性的效应物缀合时适合作为诊断剂和/或药剂的化合物。作为本发明基础的又一个问题是提供适合作为诊断剂和/或药剂、尤其如果与有诊断活性和/或治疗活性的效应物缀合时适合作为诊断剂和/或药剂并且不穿透血-脑屏障的化合物。作为本发明基础的又一个问题是提供在诊断和/或治疗其中患病细胞和/或患病组织表达NTR1的疾病中，适合作为诊断剂和/或药剂、尤其如果与有诊断活性和/或治疗活性的效应物缀合时适合作为诊断剂和/或药剂的化合物。作为本发明基础的又一个问题是提供适于向患病细胞和/或患病组织和更具体地表达NTR1的患病细胞和/或患病组织分别递送诊断有效和/或治疗有效的物质的化合物。此外，作为本发明基础的问题是提供用于诊断疾病的方法、用于治疗和/或预防疾病的方法和用于联合诊断和治疗疾病的方法；优选地这类疾病涉及表达NTR1的细胞和/或组织的疾病。作为本发明基础的再一个问题是提供用于鉴定受试者的方法，其中受试者可能响应于或可能不响应于疾病疗法，用于从受试者群体选择受试者的方法，其中受试者可能响应于或可能不响应于疾病疗法。另外，作为本发明基础的问题是提供一种药物组合物，其含有具有如上文概述的特征的化合物。另外，作为本发明基础的问题是提供适用于前述任一种方法的试剂盒。

这些问题和其他问题由要求保护的所附独立权利要求解决。优选的实施方案可以取自所附的从属权利要求。

作为本发明基础的这些问题和其他问题还由以下实施方案解决。

实施方案1：一种式(I)的化合物：

其中

R¹选自氢、甲基和环丙基甲基；

AA-COOH是选自2-氨基-2-金刚烷羧酸、环己基甘氨酸和9-氨基-双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸的氨基酸；

R²选自(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₈)环烷基、(C₃-C₈)环烷基甲基、卤素、硝基和三氟甲基；

ALK是(C₂-C₅)亚烷基；

R³、R⁴和R⁵在R³、R⁴和R⁵之一具有以下式(II)的条件下各自且独立地选自氢和(C₁-C₄)烷基

其中

ALK′是(C₂-C₅)亚烷基；

R⁶选自氢和(C₁-C₄)烷基；并且

R⁷选自包含H和效应物部分的组；

或其药理学可接受的盐、溶剂化物或水合物。

实施方案2：实施方案1的化合物，其中效应物部分包含或能够包含效应物，其中效应物选自包含有诊断活性的物质、有治疗活性的物质及其组合的组。

实施方案3：实施方案1至2的化合物，其中效应物部分选自包含接纳体、-[接纳体-效应物]、-[接头-接纳体]和–[接头-接纳体-效应物]的组，其中

接纳体是介导效应物与式(II)的N原子连接或介导效应物与接头连接的部分，

效应物选自包含有诊断活性的物质和有治疗活性的物质的组，

接头是使接纳体与式(II)的N原子连接的部分，

-[接纳体-效应物]是其中效应物与接纳体络合或共价结合的部分，

-[接头-接纳体]是其中接头与接纳体缀合的部分：并且

–[接头-接纳体-效应物]是其中接头与接纳体缀合的部分，其中效应物与接纳体络合或共价结合；

或其药理学可接受的盐、溶剂化物或水合物。

实施方案4：实施方案1、2和3中任一个实施方案的化合物，其中R¹是甲基。

实施方案5：实施方案1、2、3、4和5中任一个实施方案的化合物，其中AA-COOH是选自2-氨基-2-金刚烷羧酸和环己基甘氨酸的氨基酸。

实施方案6：实施方案5的化合物，其中AA-COOH是2-氨基-2-金刚烷羧酸。

实施方案7：实施方案5的化合物，其中AA-COOH是环己基甘氨酸。

实施方案8：实施方案1、2、3、4、5、6和7中任一个实施方案、优选地实施方案1、2和3中任一个实施方案的化合物，其中R²是异丙基。

实施方案9：实施方案1、2、3、4、5、6、7和8中任一个实施方案的、优选地实施方案1、2和3中任一实施方案的化合物，其中R³、R⁴和R⁵在R³、R⁴和R⁵之一具有以下式(II)的条件下各自且独立地选自氢和甲基

其中

ALK′是(C₂-C₅)亚烷基；

R⁶选自氢和(C₁-C₄)烷基。

实施方案10：实施方案9的化合物，其中R⁶选自氢和甲基。

实施方案11：实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中任一个实施方案、优选地实施方案1、2和3中任一个实施方案的化合物，其中R⁷是H。

实施方案12：实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中任一个实施方案的化合物，其中效应物是有诊断活性的核素，优选地有诊断活性的放射性核素，或有治疗活性的核素，优选地有治疗活性的放射性核素。

实施方案13：实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、10、11和12中任一个实施方案、优选地实施方案9、10和12中任一个实施方案的化合物，其中R⁷选自包含接纳体、-[接纳体-效应物]、-[接头-接纳体]和–[接头-接纳体-效应物]的组。

实施方案14：实施方案13的化合物，其中R⁷是接纳体和并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IIa)：

实施方案15：实施方案14的化合物，其中接纳体是螯合剂。

实施方案16：实施方案14的化合物，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组。

实施方案17：实施方案13的化合物，其中R⁷是-[接纳体-效应物]并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IIb)：

实施方案18：实施方案17的化合物，其中接纳体是螯合剂并且效应物是有诊断活性的核素、优选地有诊断活性的放射性核素，或有治疗活性的核素、优选地有治疗活性的放射性核素。

实施方案19：实施方案17的化合物，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组，并且其中效应物是有诊断活性的核素、优选地有诊断活性的放射性核素，或有治疗活性的核素、优选地有治疗活性的放射性核素。

实施方案20：实施方案13的化合物，其中R⁷是-[接头-接纳体]并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IIc)：

实施方案21：实施方案20的化合物，其中接头是使式(II)的基团的N原子与接纳体共价连接的部分，其中接头和式(II)的基团的N原子之间的共价键的类型选自包含酰胺、脲、硫脲和烷基胺的组；并且接头和接纳体之间的共价键的类型选自包含酰胺、烷基胺、脲、醚、硫醚、硫脲和氨基甲酸酯的组。

实施方案22：实施方案20和21中任一个实施方案的、优选地实施方案21的化合物，其中接纳体是螯合剂。

实施方案23：实施方案20和21中任一个实施方案的、优选地实施方案21的化合物，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组。

实施方案24：实施方案13的化合物，其中R⁷是–[接头-接纳体-效应物]并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IId)：

实施方案25：实施方案24的化合物，其中

效应物是有诊断活性的核素、优选地有诊断活性的放射性核素，或有治疗活性的核素、优选地有治疗活性的放射性核素，

接纳体是螯合剂，并且

接头是使式(II)的基团的N原子与接纳体共价连接的部分，其中接头和式(II)的基团的N原子之间的共价键的类型选自包含酰胺、脲、硫脲和烷基胺的组；并且接头和接纳体之间的共价键的类型选自包含酰胺、烷基胺、脲、醚、硫醚、硫脲和氨基甲酸酯的组。

实施方案26：实施方案24的化合物，其中

接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组，并且

实施方案27：实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25和26中任一个实施方案的、优选地实施方案1、2、3、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25和26中任一个实施方案的化合物，其中R³、R⁴和R⁵在R³、R⁴和R⁵之一具有以下式(II)的条件下各自独立地是甲基：

其中

ALK′是(C₂-C₅)亚烷基；

R⁶选自氢和甲基。

实施方案28：实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26和27中任一个实施方案的、优选地实施方案1、2、3和27中任一个实施方案的化合物，其中ALK和ALK’均是亚丙基，或其中ALK是亚丙基并且ALK’是(C₂-C₅)亚烷基或者ALK是(C₂-C₅)亚烷基并且ALK’是亚丙基。

实施方案29：实施方案1、2和3中任一个实施方案的化合物，其中

R¹是甲基；

AA-COOH是选自2-氨基-2-金刚烷羧酸和环己基甘氨酸的氨基酸；并且

R²是异丙基。

实施方案30：实施方案1、2、3和29中任一个实施方案的化合物，其中

R³、R⁴和R⁵在R³、R⁴和R⁵之一具有以下式(II)的条件下各自且独立地选自氢和甲基：

其中

ALK′是(C₂-C₅)亚烷基；

R⁶选自氢和甲基。

实施方案31：实施方案1、2、3、29和30中任一个实施方案的、优选地实施方案29和30中任一个实施方案的化合物，其中

R⁷是接纳体并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IIa)：

实施方案32：实施方案31的化合物，其中接纳体是螯合剂。

实施方案33：实施方案31的化合物，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组。

实施方案34：实施方案1、2、3、29和30中任一个实施方案的、优选地实施方案29和30中任一个实施方案的化合物，其中R⁷是-[接纳体-效应物]并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IIb)：

实施方案35：实施方案34的化合物，其中接纳体是螯合剂并且效应物是有诊断活性的核素、优选地有诊断活性的放射性核素，或有治疗活性的核素、优选地有治疗活性的放射性核素。

实施方案36：实施方案34的化合物，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组，并且其中效应物是有诊断活性的核素、优选地有诊断活性的放射性核素，或有治疗活性的核素、优选地有治疗活性的放射性核素。

实施方案37：实施方案1、2、3、29和30中任一个实施方案的、优选地实施方案29和30中任一个实施方案的化合物，其中R⁷是-[接头-接纳体]并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IIc)：

实施方案38：实施方案37的化合物，其中接头是使式(II)的基团的N原子与接纳体共价连接的部分，其中接头和式(II)的基团的N原子之间的共价键的类型选自包含酰胺、脲、硫脲和烷基胺的组；并且接头和接纳体之间的共价键的类型选自包含酰胺、烷基胺、脲、醚、硫醚、硫脲和氨基甲酸酯的组。

实施方案39：实施方案37和38中任一个实施方案的、优选地实施方案38的化合物，其中接纳体是螯合剂。

实施方案40：实施方案37和38中任一个实施方案的、优选地实施方案38的化合物，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组。

实施方案41：实施方案1、2、3、29和30中任一个实施方案的、优选地实施方案29和30中任一个实施方案的化合物，其中R⁷是–[接头-接纳体-效应物]并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IId)：

实施方案42：实施方案41的化合物，其中

接纳体是螯合剂，并且

实施方案43：实施方案41的化合物，其中

实施方案44：根据实施方案1、2和3中任一个实施方案的化合物，其中

R¹是甲基；

R²是异丙基。

实施方案45：实施方案44的化合物，其中R⁷是接纳体并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IIa)：

实施方案46：实施方案45的化合物，其中接纳体是螯合剂。

实施方案47：实施方案45的化合物，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组。

实施方案48：实施方案44的化合物，其中R⁷是-[接纳体-效应物]并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IIb)：

实施方案49：实施方案48的化合物，其中接纳体是螯合剂并且效应物是有诊断活性的核素、优选地有诊断活性的放射性核素，或有治疗活性的核素、优选地有治疗活性的放射性核素。

实施方案50：实施方案48的化合物，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组，并且其中效应物是有诊断活性的核素、优选地有诊断活性的放射性核素，或有治疗活性的核素、优选地有治疗活性的放射性核素。

实施方案51：实施方案44的化合物，其中R⁷是-[接头-接纳体]并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IIc)：

实施方案52：实施方案51的化合物，其中接头是使式(II)的基团的N原子与接纳体共价连接的部分，其中接头和式(II)的基团的N原子之间的共价键的类型选自包含酰胺、脲、硫脲和烷基胺的组；并且接头和接纳体之间的共价键的类型选自包含酰胺、烷基胺、脲、醚、硫醚、硫脲和氨基甲酸酯的组。

实施方案53：实施方案51和52中任一个实施方案的、优选地实施方案52的化合物，其中接纳体是螯合剂。

实施方案54：实施方案51和52中任一个实施方案的、优选地实施方案52化合物，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组。

实施方案55：实施方案44的化合物，其中R⁷是–[接头-接纳体-效应物]并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IId)：

实施方案56：实施方案55的化合物，其中

接纳体是螯合剂，并且

实施方案57：实施方案55的化合物，其中

实施方案58：实施方案1、2和3中任一个实施方案的化合物，其中

R¹是甲基；

AA-COOH是选自2-氨基-2-金刚烷羧酸和环己基甘氨酸的氨基酸；

R²是异丙基；

其中

ALK′是(C₂-C₅)亚烷基；并且

R⁶选自氢和甲基。

实施方案59：实施方案58的化合物，其中R⁷是接纳体并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IIa)：

实施方案60：实施方案59的化合物，其中接纳体是螯合剂。

实施方案61：实施方案59的化合物，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组。

实施方案62：实施方案58的化合物，其中R⁷是-[接纳体-效应物]并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IIb)：

实施方案63：实施方案62的化合物，其中接纳体是螯合剂并且效应物是有诊断活性的核素、优选地有诊断活性的放射性核素，或有治疗活性的核素、优选地有治疗活性的放射性核素。

实施方案64：实施方案62的化合物，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组，并且其中效应物是有诊断活性的核素、优选地有诊断活性的放射性核素，或有治疗活性的核素、优选地有治疗活性的放射性核素。

实施方案65：实施方案58的化合物，其中R⁷是-[接头-接纳体]并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IIc)：

实施方案66：实施方案65的化合物，其中接头是使式(II)的基团的N原子与接纳体共价连接的部分，其中接头和式(II)的基团的N原子之间的共价键的类型选自包含酰胺、脲、硫脲和烷基胺的组；并且接头和接纳体之间的共价键的类型选自包含酰胺、烷基胺、脲、醚、硫醚、硫脲和氨基甲酸酯的组。

实施方案67：实施方案65和66中任一个实施方案的、优选地实施方案66的化合物，其中接纳体是螯合剂。

实施方案68：实施方案65和66中任一个实施方案的、优选地实施方案66的化合物，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组。

实施方案69：实施方案58的化合物，其中R⁷是–[接头-接纳体-效应物]并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IId)：

实施方案70：实施方案69的化合物，其中

接纳体是螯合剂，并且

实施方案71：实施方案69的化合物，其中

实施方案72：实施方案1、2、3、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70和71中任一个实施方案的、优选地实施方案29和30中任一个实施方案的化合物，其中

R³、R⁴和R⁵在R³、R⁴和R⁵之一具有以下式(II)的条件下各自独立地是甲基：

其中

ALK′是(C₂-C₅)亚烷基；并且

R⁶选自氢和甲基。

实施方案73：实施方案1、2和3中任一个实施方案的化合物，其中

R¹是甲基；

R²是异丙基。

实施方案74：实施方案1、2、3和73中任一个实施方案的化合物，其中

R¹是甲基；

AA-COOH是选自2-氨基-2-金刚烷羧酸和环己基甘氨酸的氨基酸；

R²是异丙基；

R³、R⁴和R⁵在R³、R⁴和R⁵之一具有以下式(II)的条件下各自独立地是甲基

其中

ALK′是(C₂-C₅)亚烷基；并且

R⁶选自氢和甲基。

实施方案75：实施方案74的化合物，其中R⁷是接纳体并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IIa)：

实施方案76：实施方案75的化合物，其中接纳体是螯合剂。

实施方案77：实施方案75的化合物，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组。

实施方案78：实施方案74的化合物，其中R⁷是-[接纳体-效应物]并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IIb)：

实施方案79：实施方案78的化合物，其中接纳体是螯合剂并且效应物是有诊断活性的核素、优选地有诊断活性的放射性核素，或有治疗活性的核素、优选地有治疗活性的放射性核素。

实施方案80：实施方案78的化合物，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组，并且其中效应物是有诊断活性的核素、优选地有诊断活性的放射性核素，或有治疗活性的核素、优选地有治疗活性的放射性核素。

实施方案81：实施方案74的化合物，其中R⁷是-[接头-接纳体]并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IIc)：

实施方案82：实施方案81的化合物，其中接头是使式(II)的基团的N原子与接纳体共价连接的部分，其中接头和式(II)的基团的N原子之间的共价键的类型选自包含酰胺、脲、硫脲和烷基胺的组；并且接头和接纳体之间的共价键的类型选自包含酰胺、烷基胺、脲、醚、硫醚、硫脲和氨基甲酸酯的组。

实施方案83：实施方案81和82中任一个实施方案的、优选地实施方案82的化合物，其中接纳体是螯合剂。

实施方案84：实施方案81和82中任一个实施方案的、优选地实施方案82的化合物，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组。

实施方案85：实施方案74的化合物，其中R⁷是–[接头-接纳体-效应物]并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IId)：

实施方案86：实施方案85的化合物，其中

接纳体是螯合剂，并且

实施方案87：实施方案85的化合物，其中

实施方案88：实施方案1、2、3、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85和86中任一个实施方案的和优选地实施方案29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42和43的化合物，其中

ALK和ALK’均是亚丙基，或其中ALK是亚丙基并且ALK’是(C₂-C₅)亚烷基或者ALK是(C₂-C₅)亚烷基并且ALK’是亚丙基。

实施方案89：根据实施方案1、2和3中任一个实施方案的化合物，其中

R¹是甲基；

AA-COOH是选自2-氨基-2-金刚烷羧酸和环己基甘氨酸的氨基酸；

R²是异丙基；

实施方案90：根据实施方案1的化合物，其中

R¹是甲基；

AA-COOH是选自2-氨基-2-金刚烷羧酸和环己基甘氨酸的氨基酸；

R²是异丙基；

R³、R⁴和R⁵在R³、R⁴和R⁵之一具有以下式(II)的条件下各自且独立地选自氢和甲基。

其中

R⁶选自氢和甲基；并且

实施方案91：根据实施方案1、2和3中任一个实施方案的化合物，其中

R¹是甲基；

AA-COOH是选自2-氨基-2-金刚烷羧酸和环己基甘氨酸的氨基酸；

R²是异丙基；

其中

R⁶是甲基；

ALK和ALK’均是亚丙基，或其中ALK是亚丙基并且ALK’是(C₂-C₅)亚烷基或者ALK是(C₂-C₅)亚烷基并且ALK’是亚丙基；并且

R⁷选自包含接纳体、-[接纳体-效应物]、-[接头-接纳体]和–[接头-接纳体-效应物]的组。

实施方案92：实施方案91的化合物，其中R⁷是接纳体并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IIa)：

实施方案93：实施方案92的化合物，其中接纳体是螯合剂。

实施方案94：实施方案92的化合物，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组。

实施方案95：实施方案91的化合物，其中R⁷是-[接纳体-效应物]并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IIb)：

实施方案96：实施方案95的化合物，其中接纳体是螯合剂并且效应物是有诊断活性的核素、优选地有诊断活性的放射性核素，或有治疗活性的核素、优选地有治疗活性的放射性核素。

实施方案97：实施方案95的化合物，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组，并且其中效应物是有诊断活性的核素、优选地有诊断活性的放射性核素，或有治疗活性的核素、优选地有治疗活性的放射性核素。

实施方案98：实施方案91的化合物，其中R⁷是-[接头-接纳体]并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IIc)：

实施方案99：实施方案98的化合物，其中接头是使式(II)的基团的N原子与接纳体共价连接的部分，其中接头和式(II)的基团的N原子之间的共价键的类型选自包含酰胺、脲、硫脲和烷基胺的组；并且接头和接纳体之间的共价键的类型选自包含酰胺、烷基胺、脲、醚、硫醚、硫脲和氨基甲酸酯的组。

实施方案100：实施方案98和99中任一个实施方案的、优选地实施方案99的化合物，其中接纳体是螯合剂。

实施方案101：实施方案98和99中任一个实施方案的、优选地实施方案99的化合物，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组。

实施方案102：实施方案91的化合物，其中R⁷是–[接头-接纳体-效应物]并且R³、R⁴和R⁵之一具有式(IId)：

实施方案103：实施方案102的化合物，其中

接纳体是螯合剂，并且

实施方案104：实施方案102的化合物，其中

实施方案105：在化合物包含效应物和效应物是螯合剂的条件下实施方案1至104中任一个实施方案的化合物，其中

效应物是选自DOTA、NOTA、DTPA、TETA、EDTA、NODAGA、NODASA、TRITA、CDTA、BAT、DFO或HYNIC的螯合剂，螯合剂优选地是DOTA。

实施方案106：实施方案1至105中任一个实施方案的化合物，其中化合物选自式(III)的化合物、式(IIIa)的化合物、式(IIIb)的化合物、式(IIIc)的化合物、式(IIId)的化合物、式(IIIe)的化合物、式(IIIf)的化合物、式(IIIg)的化合物、式(IV)的化合物、式(IVa)的化合物、式(IVb)的化合物、式(V)的化合物、式(Va)的化合物和式(Vb)的化合物，其中

式(III)的化合物是

式(IIIa)的化合物是

式(IIIb)的化合物是

式(IIIc)的化合物是

式(IIId)的化合物是

式(IIIe)的化合物是

式(IIIf)的化合物是

式(IIIg)的化合物是

式(IV)的化合物是

式(IVa)的化合物是

式(IVb)的化合物是

式(V)的化合物是

式(Va)的化合物是

并且式(Vb)的化合物是

实施方案107：实施方案106的化合物，其中化合物包含有诊断活性的核素、优选地有诊断活性的放射性核素，或有治疗活性的核素、优选地有治疗活性的放射性核素。

实施方案108：实施方案107的化合物，其中有诊断活性的核素或有治疗活性的放射性核素由具有(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)、(Va)和(Vb)中任一式的螯合剂螯合。

实施方案109：实施方案108的化合物，其中有诊断活性的放射性核素和有治疗活性的放射性核素单独和独立地由式(IIIa)的螯合剂螯合；优选地，有诊断活性的放射性核素和有治疗活性的放射性核素单独和独立地选自包含¹¹¹In、¹⁷⁷Lu、⁸⁹Zr、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁶⁴Cu和⁹⁰Y的组。

实施方案110：实施方案1至109中任一个实施方案的化合物，其中化合物与神经降压肽受体相互作用，其中神经降压肽受体优选地选自包含神经降压肽受体1(NTR1)和神经降压肽受体2(NTR2)的组。

实施方案111：实施方案110的化合物，其中化合物是神经降压肽受体1的拮抗剂。

实施方案112：实施方案1至111中任一个实施方案的化合物，其中化合物具有100nM或更小、优选地50nM或更小的IC₅₀。

实施方案113：实施方案1至112中任一个实施方案的化合物，用于疾病诊断方法中。

实施方案114：实施方案113的化合物，其中疾病是涉及神经降压肽受体的疾病，疾病优选地是涉及神经降压肽受体1的疾病。

实施方案115：实施方案114的化合物，其中疾病是不涉及中枢神经系统的组织和/或中枢神经系统的细胞的疾病。

实施方案116：实施方案113至115中任一个实施方案的化合物，其中疾病选自包含肿瘤和血液学恶性肿瘤的组。

实施方案117：实施方案116的化合物，其中肿瘤选自包含胰腺导管腺癌、小细胞肝癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤文肉瘤、胸膜间皮瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、胃肠道间质肿瘤、子宫肌瘤和皮肤T细胞淋巴瘤的组，优选胰腺导管腺癌、小细胞肝癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤和尤文肉瘤。

实施方案118：实施方案113至117中任一个实施方案的化合物，其中效应物是放射性金属，其中放射性金属优选地由接纳体螯合，其中接纳体是螯合剂。

实施方案119：实施方案118的化合物，其中放射性金属是诊断有效的放射性金属。

实施方案120：实施方案119的化合物，其中放射性金属选自包含^113mIn、^99mTc、⁶⁷Ga、⁵²Fe、⁶⁸Ga、⁷²As、¹¹¹In、⁹⁷Ru、²⁰³Pb、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁵¹Cr、^52mMn、¹⁵⁷Gd、⁶⁴Cu、⁸⁹Zr和¹⁷⁷Lu的组；更优选地，放射性金属选自包含^99mTc、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、¹¹¹In、⁸⁹Zr和¹⁷⁷Lu的组；并且更优选地，放射性金属是¹¹¹In、¹⁷⁷Lu或⁸⁹Zr。

实施方案121：实施方案113至117中任一个实施方案的化合物，其中效应物是放射性核素，其中优选地，放射性核素由接纳体共价结合，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组。

实施方案122：实施方案121的化合物，其中放射性核素是诊断有效的放射性卤素。

实施方案123：实施方案122的化合物，其中放射性卤素选自包含¹⁸F、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、⁸²Br和²¹¹At的组；更优选地，放射性核素选自包含¹²³I、¹²⁴I的组。

实施方案124：实施方案113至123中任一个实施方案的化合物，其中用于诊断的方法是成像方法。

实施方案125：实施方案124的化合物，其中成像方法选自闪烁照相术、单光子发射计算机化断层成像(SPECT)和正电子发射断层摄影术(PET)。

实施方案126：实施方案113至125中任一个实施方案的化合物，其中方法包括向受试者、优选地向哺乳动物施用诊断有效量的化合物，其中哺乳动物选自包含人、伴侣动物、宠物和家畜的组，更优选地，受试者选自包含人、犬、猫、马和牛的组，并且最优选地，受试者是人。

实施方案127：实施方案1至113中任一个实施方案的化合物，用于疾病治疗方法中。

实施方案128：实施方案127的化合物，其中疾病是涉及神经降压肽受体的疾病，疾病优选地是涉及神经降压肽受体1的疾病。

实施方案129：实施方案128的化合物，其中疾病是不涉及中枢神经系统的组织和/或中枢神经系统的细胞的疾病。

实施方案130：实施方案127至128中任一个实施方案的化合物，其中疾病选自包含肿瘤和血液学恶性肿瘤的组。

实施方案131：实施方案130的化合物，其中肿瘤选自包含胰腺导管腺癌、小细胞肝癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤文肉瘤、胸膜间皮瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、胃肠道间质肿瘤、子宫肌瘤和皮肤T细胞淋巴瘤的组，优选胰腺导管腺癌、小细胞肝癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤和尤文肉瘤。

实施方案132：实施方案129至131中任一个实施方案的化合物，其中效应物是有治疗活性的物质。

实施方案133：实施方案127至132中任一个实施方案的化合物，其中方法包括向受试者、优选地向哺乳动物施用治疗有效量的化合物，其中哺乳动物选自包含人、伴侣动物、宠物和家畜的组，更优选地，受试者选自包含人、犬、猫、马和牛的组，并且最优选地，受试者是人。

实施方案134：实施方案127至131中任一个实施方案的化合物，其中效应物是放射性金属，其中放射性金属优选地由接纳体螯合，其中接纳体是螯合剂。

实施方案135：实施方案134的化合物，其中放射性金属选自包含¹⁸⁶Re、⁹⁰Y、⁶⁷Cu、⁶⁸Ga、⁶⁹Er、¹²¹Sn、¹²⁷Te、¹⁴²Pr、¹⁴³Pr、¹⁹⁸Au、¹⁹⁹Au、¹⁶¹Tb、¹⁰⁹Pd、¹⁸⁸Rd、¹⁸⁸Re、⁷⁷As、¹⁶⁶Dy、¹⁶⁶Ho、¹⁴⁹Pm、¹⁵¹Pm、¹⁵³Sm、¹⁵⁹Gd、¹⁷²Tm、⁹⁰Y、¹¹¹In、¹⁶⁹Yb、¹⁷⁵Yb、¹⁷⁷Lu、¹⁰⁵Rh、¹¹¹Ag、²¹³Bi、²²⁵Ac、⁶⁴Cu、^177mSn和²²⁷Th的组，优选地，放射性金属选自包含¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、⁹⁰Y、¹⁵³Sm、⁶⁸Ga和¹⁷⁷Lu的组；并且更优选地，放射性金属选自包含⁹⁰Y和¹⁷⁷Lu的组。

实施方案136：实施方案127至133中任一个实施方案的化合物，其中效应物是放射性核素，其中优选地，放射性核素由接纳体共价结合，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组。

实施方案137：实施方案136的化合物，其中放射性核素是放射性卤素。

实施方案138：实施方案137的化合物，其中放射性卤素选自包含¹²³I、¹²⁵I和¹²⁹I的组。

实施方案139：实施方案1至112中任一个实施方案的化合物，用于鉴定受试者的方法中，其中受试者可能响应于或可能不响应于疾病疗法，其中用于鉴定受试者的方法包括使用实施方案1至110中任一个实施方案的化合物实施诊断方法，优选地诊断如实施方案111至124中任一个实施方案中所述的疾病的方法。

实施方案140：实施方案1至112中任一个实施方案的化合物，用于从受试者群体选出受试者的方法中，其中受试者可能响应于或可能不响应于疾病疗法，其中用于从受试者群体选出受试者的方法包括使用实施方案1至112中任一个实施方案的化合物实施诊断方法，优选地诊断如实施方案113至126中任一个实施方案中所述的疾病的方法。

实施方案141：根据实施方案1至112中任一个实施方案的化合物，用于将受试者群体分层为可能响应于疾病疗法的受试者或分层为可能不响应于疾病疗法的受试者，其中用于将受试者群体分层的方法包括使用根据实施方案1至112中任一个实施方案的化合物实施诊断方法，优选地用于诊断如实施方案113至126中任一个实施方案中所述的疾病的方法。

实施方案142：实施方案139至141中任一个实施方案的化合物，其中疾病是涉及神经降压肽受体的疾病，疾病优选地是涉及神经降压肽受体1的疾病。

实施方案143：实施方案142的化合物，其中疾病是不涉及中枢神经系统的组织和/或中枢神经系统的细胞的疾病。

实施方案144：实施方案139至143中任一个实施方案的化合物，其中疾病选自包含肿瘤和血液学恶性肿瘤的组。

实施方案145：实施方案144的化合物，其中肿瘤选自包含胰腺导管腺癌、小细胞肝癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤文肉瘤、胸膜间皮瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、胃肠道间质肿瘤、子宫肌瘤和皮肤T细胞淋巴瘤的组，优选胰腺导管腺癌、小细胞肝癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤和尤文肉瘤。

实施方案146：实施方案139至145中任一个实施方案的化合物，其中诊断方法是成像方法。

实施方案147：实施方案146的化合物，其中成像方法选自包含闪烁照相术、单光子发射计算机化断层成像(SPECT)和正电子发射断层摄影术(PET)的组。

实施方案148：实施方案139至147中任一个实施方案的、优选地实施方案146和147中任一个实施方案的化合物，其中效应物是放射性金属，其中放射性金属优选地由接纳体螯合，其中接纳体是螯合剂。

实施方案149：实施方案139至147中任一个实施方案的、优选地实施方案146和147中任一个实施方案的化合物，其中效应物是放射性卤素，其中优选地，放射性卤素由接纳体共价结合，其中接纳体包含芳族部分，其中芳族部分选自包含吲哚和苯的组，优选地苯用至少一个杂原子取代，其中杂原子选自包含O、N和S的组。

实施方案150：实施方案1至112中任一个实施方案的化合物，用于递送效应物至神经降压肽受体、优选地至神经降压肽受体1的方法中，其中效应物选自包含有诊断活性的物质和有治疗活性的物质的组。

实施方案151：实施方案150的化合物，其中神经降压肽受体由细胞和/或组织表达，其中优选地，表达神经降压肽的细胞和/或表达神经降压肽的组织与中枢神经系统的细胞和/或中枢神经系统的组织不同。

实施方案152：实施方案150至151中任一个实施方案的化合物，其中表达NTR1的组织是表达NTR1的肿瘤组织或表达NTR1的血液恶性肿瘤组织，并且其中表达NTR1的细胞是表达NTR1的肿瘤细胞或表达NTR1的血液恶性肿瘤细胞。

实施方案153：实施方案152的化合物，其中肿瘤选自包含胰腺导管腺癌、小细胞肝癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤文肉瘤、胸膜间皮瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、胃肠道间质肿瘤、子宫肌瘤和皮肤T细胞淋巴瘤的组，优选胰腺导管腺癌、小细胞肝癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑膜瘤和尤文肉瘤。

实施方案154：实施方案139至142中任一个实施方案的化合物，其中效应物是放射性核素，优选地是金属放射性或卤素放射性，效应物更优选地是实施方案1至112中任一个实施方案的化合物的效应物。

实施方案155：实施方案150至154中任一个实施方案的化合物，其中方法包括向受试者、优选地向哺乳动物施用有效量的化合物和/或效应物，其中哺乳动物选自包含人、伴侣动物、宠物和家畜的组，更优选地，受试者选自包含人、犬、猫、马和牛的组，并且最优选地，受试者是人。

实施方案156：实施方案150至155中任一个实施方案的化合物，其中递送用于诊断、治疗和/或诊断和治疗组合。

实施方案157：实施方案155至156中任一个实施方案的化合物，其中有效量是诊断有效的量和/或治疗有效的量。

实施方案158：组合物，优选地药物组合物，其中组合物包含根据实施方案1至112中任一个实施方案的化合物和可药用的赋形剂。

实施方案159：实施方案158的组合物，用于如前述实施方案中任一个实施方案所定义的任何方法中。

实施方案160：诊断受试者中疾病的方法，其中方法包括向受试者施用诊断有效量的根据实施方案1至112中任一个实施方案的化合物。

实施方案161：实施方案160的方法，其中化合物包含有诊断活性的物质，其中物质优选地是放射性核素。

实施方案162：治疗受试者中疾病的方法，其中方法包括向受试者施用治疗有效量的根据实施方案1至112中任一个实施方案的化合物。

实施方案163：实施方案162的方法，其中化合物包含有治疗活性的物质，其中物质优选地是放射性核素。

实施方案164：根据实施方案160至163中任一个实施方案的方法，其中疾病是涉及神经降压肽受体的疾病，疾病优选地是涉及神经降压肽受体1的疾病。

实施方案165：根据实施方案160至163中任一个实施方案的方法，其中疾病选自包含肿瘤和血液学恶性肿瘤的组。

实施方案166：试剂盒，包含根据实施方案1至112中任一个实施方案的化合物、一种或多种任选的赋形剂和任选地一种或多种装置，其中装置选自包含标记装置、纯化装置、处理装置、放射防护装置、分析装置或施用装置的组。

实施方案167：实施方案166的试剂盒，用于如前述实施方案中任一个实施方案所定义的任何方法中。

本领域技术人员将认为，本发明化合物是本文中公开的任何化合物，包括但不限于在以上任一个实施方案和以下任一个实施方案中描述的任何化合物。

本领域技术人员将认为，本发明方法是本文中公开的任何方法，包括但不限于在以上任一个实施方案和以下任一个实施方案中描述的任何方法。

本领域技术人员将认为，本发明组合物是本文中公开的任何组合物，包括但不限于在以上任一个实施方案和以下任一个实施方案中描述的任何组合物。

本领域技术人员将认为，本发明试剂盒是本文中公开的任何试剂盒，包括但不限于在以上任一个实施方案和以下任一个实施方案中描述的任何试剂盒。

本发明基于发明人令人惊讶的研究结果：本发明的化合物不仅以高亲和力与NTR1结合，而且还不穿过血-脑屏障。这种特征允许本发明的化合物用于诊断以及治疗疾病，如，但不限于肿瘤、尤其与中枢神经系统肿瘤不同的肿瘤，这些疾病处于各种形式，更具体地处于要求诊断有效和/或治疗有效的物质穿过血-脑屏障的那些形式。伴随这种特征的是被肿瘤和尤其表达NTR1的肿瘤以及表达NTR1的血液学恶性肿瘤大量且持续摄取，同时在非靶器官中摄取少且清除迅速，因此提供优异的肿瘤对背景比。使用本发明的化合物，肿瘤对背景比是至少1.5，优选地大于2，并且更优选地大于5。肿瘤对背景比优选地定义为肿瘤的信号强度除以背景信号强度。一般用肿瘤的目的区域(ROI)分析和作为背景的周围健康组织的ROI分析测量信号强度(参见Palmedo等人,Nucl Med Biol,2002,29,809-815)。

最后，发明人已经令人惊讶地发现，如果在本领域技术人员理解为对这类修改而言化学上最简单并且因此最合适的位置(即本发明化合物的取代基AA-COOH)处进行修饰，则对本发明化合物的修饰，例如，通过共价连接螯合剂进行修饰，将导致如此修饰的本发明化合物对NTR1显著降低的结合特征。

作为本发明化合物的又一个特征是其与中枢神经系统(CNS)中优势表达的NTR2的弱结合作用。原样或如果与有诊断活性和/或治疗活性的效应物缀合的本发明化合物与NTR2的这种弱结合作用迄今是有利的，因为观察到更少的副作用，所述副作用否则将因或本发明化合物与神经降压肽受体和尤其与NTR1和NTR2的结合作用区分性更低或更杂乱而产生。

本发明的化合物是NTR1的拮抗剂。令人惊讶地发现，NTR1的拮抗剂适用于诊断和/或治疗疾病和涉及表达NTR1的细胞及尤其表达NTR1的组织的疾病。本领域的主流理解是，为了提供诊断和/或治疗这类疾病的合适手段，将使用NTR1的激动剂，特别地如果有诊断活性的物质或有治疗活性的物质(一般称作效应物)是放射标记物如放射性核素的话。本领域中这种理解背后的思路是，有效的体内诊断和疗法，特定的在这类诊断和疗法利用与针对靶分子如受体具有亲和力的化合物连接的放射标记物如放射性核素的情况下，需要这类化合物显示良好内化特性，所述内化特性导致化合物在体内高度蓄积及停留并且因此导致效应物分别在表达靶分子的组织和细胞中体内高度蓄积及停留。如从分子-药理学研究熟知，高效内化通常优势地由激动剂提供(Bodei等人,J.Nucl.Med.,2006,47,375-377；Koenig等人,Trends Pharmacol.Sci.,1997,18,276-287；Cescato等人,J.Nucl.Med.,2006,47,502-511；Ginj等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006,103,16436-16441)，因此提示使用靶分子激动剂，而非靶分子拮抗剂。与之相一致并且如从上文提及的现有技术明了，适用于诊断和/或治疗疾病(其中疾病分别涉及表达NTR1的细胞和表达NTR1的组织的)的化合物将通过NTR1在依赖与NTR1相互作用(由此化合物随后内化入表达NTR1的细胞)产生或激发诊断或治疗效果。因为这一点，现有技术的这类化合物充当NTR1的激动剂。这种内化优选地借助内吞作用发生。与之相反，NTR1的拮抗剂如本发明的化合物对抗NTR1的激动剂的作用并且优选地不内化至表达NTR1的细胞中。与之相关，值得注意的是，发明人发现与具有类似结合亲和力的激动剂相比，本发明的化合物令人惊讶地与更多数目的结合位点结合。

本发明的化合物尤其与现有技术和US5,723,483不同在于基团(II)

所述基团可以在本发明的式(I)化合物中的不同位置处连接。如本文概述，本发明的化合物是显示优越特征的强力NTR1拮抗剂。这适用于本发明的化合物，无论R⁷是否为氢或效应物部分。例如，其中R⁷是H的式(III)和(V)化合物在如实施例部分中所示的功能性Ca动员测定法和放射配体结合测定法中均以有单数字纳摩尔IC₅₀值具有活性。

如实施例部分中所示，作为本发明基础的又一项研究结果是，在R⁷是效应物部分并且因此与氢不同的情况下，这个效应物部分对本发明化合物的总体结合特征不产生影响，至少不产生影响到如下程度，这种程度将使本发明化合物的结合作用出现非特异性，如，优选地导致这样的IC₅₀值，其大于10μM或将不允许本发明化合物在本文所公开的各种方法和尤其治疗和/或预防如本文定义的疾病的方法和诊断如本文定义的疾病的方法中使用。迄今，R⁷是似乎不干扰本发明化合物与NTR1结合的部分。因为这一点，本发明化合物中由R⁷表示的效应物部分可以按照宽的方式变动，如从实施例部分明了。

如本文中更详细地公开，效应物部分是包含或能够包含效应物的部分，其中效应物优选地选自有诊断活性的物质、有治疗活性的物质、适合同时作为有诊断活性的物质和有治疗活性的物质的物质及有诊断活性的物质和有治疗活性的物质的组合。换而言之，效应物部分可以是已经由式(I)化合物络合或与之共价结合的效应物，其中这类络合或结合在R⁷具有结构[接纳体-效应物]或[接头-接纳体-效应物])的情况下实现。可选地，本发明的化合物能够与效应物容易地反应，因而在这种情况下R⁷具有[接纳体]或[接头-接纳体]的结构。在这两种情况下，接头是任选的要素，并且接纳体优选地是“接受”效应物的部分，例如螯合剂。

利用在R⁷是[接头-接纳体]或[接纳体]的化合物中结构上多样的接头和/或接纳体设置，证实这些部分独立地发挥作用并且它们全部都产生非常有吸引力和高度相似的NTR1亲和力，如实施例和尤其NTR1测定法中所示。更具体地，从式(III)的化合物开始，制备多种化合物，它们全部含有DOTA-部分作为接纳体；然而式(IIIa)的化合物不含接头，式(IIIc)的化合物含有中等大小的疏水性间隔团Ahx作为接头，并且式(IIIb)的化合物含有Ttds作为更亲水并且可以跨越大约2倍于Ahx的距离的接头。具有大小和特性不同的接头部分的全部化合物均对NTR1显示高亲和力(计算的IC₅₀在12nM和20nM之间并且RLB IC₅₀在3nM和6nM之间)。因此，广泛类型的接头是可接受的，这迄今是令人惊讶的，因为本领域技术人员本来预计，使用接头部分对于保留NTR1结合作用是必须的。作为事实，本领域技术人员本来预计，在无接头的本发明化合物中，接纳体或接纳体-效应物可能干扰化合物的NTR1结合部分。然而，这些效应物部分与分子的NTR1结合部分无关地发挥作用，如通过这些例子展示。

使用与DOTA相比具有不同环大小的不同接纳体，即NODAGA，实施了相似的实验。在这些实验中，包含Ttds作为接头的式(IIIe)化合物与不包含任何接头的式(IIId)化合物比较。再次，两种化合物的亲和力极高并彼此相似，以及与来自DOTA系列的相应化合物(和更具体地式(IIIb)的化合物和式(IIIa)的化合物)十分相似。

最后，测试一种完全不同的接纳体，如式(IIIf)的化合物中实现。选择作为线性接纳体的DFO联合刚性对位取代的芳族接头，在这种情况下在两个末端通过硫脲官能团与接纳体连接并与式(II)的氮连接。亲和力再次极高并且与具有不同类型[接头-接纳体]部分和[接纳体]部分的化合物之一相似(计算的IC₅₀为17.5nM和RLB IC₅₀为3nM)。

另外，已经通过相应的实验展示上述是真实的，无论式(II)的基团是否分别表示R⁴和R⁵(它们从化学观点看是等同的)，或R³。

本发明化合物的NTR1结合特性主要由NTR1结合部分中取代基的选择决定，这已经通过就其NTR1结合部分修饰式(IIIa)的化合物证实。更具体地，式(IIIa)化合物中的2-氨基-金刚烷羧酸已经由环己基甘氨酸替换，产生式(IVa)的化合物。式(IIIa)的化合物和式(IVa)的化合物均不含接头和作为接纳体的DOTA。

还可获得实验证据，其证实效应物对本发明化合物的NTR1结合不产生影响到不允许它们如本文中所公开那样使用的程度。更具体地，式(IIIa)的化合物与In、Ga、Y和Lu络合。令人惊讶地，与无效应物的相应化合物相比，全部络合物均显示改善的亲和力(计算的IC₅₀在5nM和7nM之间并且RLB IC₅₀在0.6nM和1.2nM之间)。因此，多种不同规格的金属耐受良好并且均具有非常相似且有吸引力的亲和力。就金属络合后亲和力改善而言，对其他金属络合物观察到相似的趋势，如式(IIIb)化合物的情况下Lu络合物(Lu-(IIIb))、如式(IIId)化合物的情况下Ga络合物(Ga-(IIId))、如式(IVa)化合物的情况下In络合物(In-(IVa))和如式(Va)化合物的情况下In络合物(In-(Va))。另外，式(IIIf)化合物的锆络合物(Zr-(IIIf))显示与未络合的式(IIIf)化合物相同的NTR1亲和力。最后，其中卤素(F)作为效应物在无任何接头情况下与芳族物质(aromate)(苯甲酸)共价结合的式(IIIg)的化合物也显示在常见范围内的亲和力(计算的IC₅₀为14.5nM并且RLB IC₅₀为2nM)。

如本文优选所用的表述烷基各自且单独地指饱和、直链或支链烃基并且是通常伴有指明它可以含有的碳原子数的修饰语。例如，表述(C₁-C₆)烷基分别且单独地意指以下任一种：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基-丁基、1-乙基-丙基、3-甲基-丁基、1,2-二甲基-丙基、2-甲基-丁基、1,1-二甲基-丙基、2,2-二甲基丙基、正己基、1,1-二甲基-丁基和含有六个饱和碳原子的烷基的任何其他异构体。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，(C₁-C₄)烷基分别且单独地意指以下任一种：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，(C₂-C₅)烷基分别且单独地意指以下任一种：乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基-丁基、1-乙基-丙基、3-甲基-丁基、1,2-二甲基-丙基、2-甲基-丁基、1,1-二甲基-丙基和2,2-二甲基丙基。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，(C₁-C₅)烷基分别且单独地意指以下任一种：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基-丁基、1-乙基-丙基、3-甲基-丁基、1,2-二甲基-丙基、2-甲基-丁基、1,1-二甲基-丙基和2,2-二甲基丙基。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，(C₁-C₆)烷基分别且单独地意指以下任一种：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基-丁基、1-乙基-丙基、3-甲基-丁基、1,2-二甲基-丙基、2-甲基-丁基、1,1-二甲基-丙基、2,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基-戊基、1-乙基-丁基、4-甲基-戊基、1,3-二甲基-丁基、1-乙基-2-甲基-丙基、1,1-二甲基-丁基、2-甲基-戊基、3-甲基-戊基、1,2-二甲基-丁基、1-乙基-1-甲基-丙基、2,3-二甲基-丁基、1,1,2-三甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基、1,2,2-三甲基-丙基和2,2-二甲基-丁基。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，(C₃-C₆)烷基分别且单独地意指以下任一种：正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基-丁基、1-乙基-丙基、3-甲基-丁基、1,2-二甲基-丙基、2-甲基-丁基、1,1-二甲基-丙基、2,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基-戊基、1-乙基-丁基、4-甲基-戊基、1,3-二甲基-丁基、1-乙基-2-甲基-丙基、1,1-二甲基-丁基、2-甲基-戊基、3-甲基-戊基、1,2-二甲基-丁基、1-乙基-1-甲基-丙基、2,3-二甲基-丁基、1,1,2-三甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基、1,2,2-三甲基-丙基和2,2-二甲基-丁基。

如本文优选所用的表述亚烷基指其中指出两个取代点的饱和直链或支链烃基。其中两个取代点彼此相距最远的简单烷基链如乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基和戊烷-1,5-二基也称作亚乙基(也称作乙烷-1,2-二基)、亚丙基(也称作丙烷-1,3-二基)、亚丁基(也称作丁烷-1,4-二基)和亚戊基(也称作戊烷-1,5-二基)。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，(C₁-C₄)亚烷基分别且单独地意指以下任一种：亚甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,2-二基和2-甲基-丙烷-1,3-二基。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，(C₂-C₅)亚烷基分别且单独地意指以下任一种：乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,3-二基、戊烷-1,5-二基、戊烷-1,4-二基、戊烷-1,3-二基、戊烷-1,2-二基、戊烷-2,3-二基、戊烷-2,4-二基和具有5个碳原子的任何其他分枝异构体，(C₂-C₅)亚烷基优选地分别且单独地意指以下任一种：乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基和戊烷-1,5-二基。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，(C₂-C₁₀)亚烷基分别且单独地意指以下任一种：乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,3-二基、戊烷-1,5-二基、戊烷-1,4-二基、戊烷-1,3-二基、戊烷-1,2-二基、戊烷-2,3-二基、戊烷-2,4-二基、具有5个碳原子的任何其他异构体、己烷-1,6-二基、具有6个碳原子的任何其他异构体、庚烷-1,7-二基、具有7个碳原子的任何其他异构体、辛烷-1,8-二基、具有8个碳原子的任何其他异构体、壬烷-1,9-二基、具有9个碳原子的任何其他异构体、癸烷-1,10-二基和具有10个碳原子的任何其他异构体，优选地(C₂-C₁₀)亚烷基分别且单独地意指以下任一种：乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、辛烷-1,8-二基、壬烷-1,9-二基和癸烷-1,10-二基。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，(C₃-C₈)环烷基分别且单独地意指以下任一种：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，(C₃-C₈)环烷基甲基分别且单独地意指以下任一种：环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基和环辛基甲基。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，术语“卤素”或“卤化物”分别且单独地意指以下任一种：F、Cl、Br、I和At。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，在任何结构式中或在包括权利要求书在内的本说明书的任何段落中具有未指定原子质量数的原子或者具有未指定的同位素组成、天然存在的同位素混合物，或者是各种同位素。这尤其适用于卤原子，包括但不限于F、Cl、Br、I和At并适用于金属原子，包括但不限于Sc、Cr、Mn、Co、Fe、Cu、Ga、Sr、Zr、Y、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Pt、Ag、In、Sb、Sn、Te、I、Pr、Pm、Dy,Sm、Gd、Tb、Ho、Dy、Er、Yb、Tm、Lu、Sn、Re、Rd、Os、Ir、Au、Pb、Bi、Po、Fr、Ra、Ac、Th和Fm。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，螯合剂是能够形成螯合物的化合物，其中螯合物是其中具有电子空位或孤对电子的金属或部分参与环形成的化合物、优选地环状化合物。更优选地，螯合剂是这类化合物，其中单个配体在中心原子占据多于一个配位位点。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，NTR1的拮抗剂是这样的化合物，它抑制配体在NTR1如神经降压肽上的活性，更具体地抑制受体介导的因配体与NTR1结合而产生的效应。更优选地，NTR1的拮抗剂与NTR1结合。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，效应物是分别在诊断和治疗疾病中有诊断活性和/或治疗活性的化合物。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，有诊断活性的化合物是适用于或可用于诊断疾病的化合物。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，诊断剂或有诊断活性的物质是适用于或可用于诊断疾病的化合物。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，治疗活性化合物是适用于或可用于治疗疾病的化合物。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，治疗剂或有治疗活性的物质是适用于或可用于治疗疾病的化合物。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，有治疗诊断活性的化合物是适于或可用于诊断和治疗疾病的化合物。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，治疗诊断剂或有治疗诊断活性的物质是适于或可用于诊断和治疗疾病的化合物。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，治疗诊断剂是用于联合诊断和治疗疾病的方法；优选地，治疗诊断剂中所用的具有联合诊断和治疗活性的化合物是放射标记的。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，治疗疾病是治疗和/或预防疾病。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，涉及神经降压肽受体的疾病是这样一种疾病，其中表达神经降压肽受体的细胞和表达神经降压肽受体的组织分别是疾病和/或疾病症状的原因或病因，或是作为疾病基础的病理学的部分。在疾病的一个实施方案中，优选地与治疗相联系使用时，疾病的治疗和/或疗法、影响细胞、组织和病变，分别地导致治愈、治疗或改善疾病和/或疾病症状。在疾病的一个实施方案中，优选地与疾病的诊断过程和/或诊断相联系使用时，标记表达神经降压肽受体的细胞和/或表达神经降压肽受体的组织允许将所述细胞和/或所述组织与健康的或不表达神经降压肽受体的细胞和/或健康的或不表达神经降压肽受体的组织区别或区分。更优选地，这类区别或区分分别形成所述诊断过程和诊断的基础。在其一个实施方案中，标记意指可检测标记物直接或间接地与表达神经降压肽受体的细胞和/或与表达神经降压肽受体的组织相互作用；更优选地，这种相互作用涉及或基于标记物或携带这种标记物的化合物与神经降压肽受体的相互作用。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，涉及神经降压肽受体1(NTR1)的疾病是这样一种疾病，其中表达NTR1的细胞和表达NTR1的组织分别是疾病和/或疾病症状的原因或病因，或是作为疾病基础的病理学的部分。在疾病的一个实施方案中，优选地与治疗相联系使用时，疾病的治疗和/或疗法、影响细胞、组织和病变，分别地导致治愈、治疗或改善疾病和/或疾病症状。在疾病的一个实施方案中，优选地与疾病的诊断过程和/或诊断相联系使用时，标记表达NTR1的细胞和/或表达NTR1的组织允许将所述细胞和/或所述组织与健康的或不表达NTR1的细胞和/或健康的或不表达NTR1的组织区别或区分。更优选地，这类区别或区分分别形成疾病的所述诊断过程和诊断的基础。在其一个实施方案中，标记意指可检测标记物直接或间接地与表达NTR1的细胞和/或与表达NTR1的组织相互作用；更优选地，这种相互作用涉及或基于标记物或携带这种标记物的化合物与NTR1的相互作用。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，靶细胞是表达NTR1的细胞并且是疾病和/或疾病症状的原因或病因，或是作为疾病基础的病理学的部分。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，非靶细胞是不表达NTR1的细胞和/或不是疾病和/或疾病症状的原因或病因，或是作为疾病基础的病理学的部分。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，键是两个独立部分的两个原子的接合。优选的键是一个化学键或多个化学键。更优选地，化学键是一个共价键或多个化学键。最优选地，键是共价键或配位键。如本文优选所用，配位键的实施方案是如金属被螯合剂结合时实现的键或一组键。取决于所连接原子的类型和它们的原子环境，产生不同类型的键。这些键类型由键产生的原子排列的类型限定。例如，包含胺的部分与包含羧酸的部分连接导致名为酰胺的键(也称作酰胺键，-CO-N-、-N-CO-)。本领域技术人员将认为，包含异硫氰酸酯的部分与包含胺的部分连接导致硫脲(也称作硫脲键，-N-CS-N-)，并且包含C原子的部分与包含巯基(-C-SH)的部分连接导致硫醚(也称作硫醚键，-C-S-C-)。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，烷基胺是这样一种类型的键，其中N原子与脂族C原子结合(也称作烷基胺键，-N-C-)。在一个实施方案中，烷基胺键通过包含胺的部分与包含醛的部分在还原条件下反应或随后还原来形成。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，术语“介导键”意指建立键或键类型，优选地在两个部分之间的键。在一个优选实施方案中，键和键类型如本文定义。

在本申请中如此程度地提到由下限整数和上限整数指示的范围例如1-4，这个范围代表下限整数、上限整数及下限整数和上限整数之间的任何整数。就此而言，该范围实际上是所述整数的个体化披露。在所述例子中，范围1-4因此意指1、2、3和4。

在本发明的化合物中，部分-[接纳体-效应物]在一个实施方案中与如式(IIb)中所示的式(II)的部分的N原子直接连接：

在一个备选实施方案中，引入接头，其连接式(II)部分的N原子与如式(IId)中所示的部分-[接纳体-效应物]：

如本文优选所用的，在本发明化合物中使用或存在的接头是这样的部分，所述部分连接或能够连接式(IIc)基团的N原子与式(IIc)基团的接纳体，其中连接优选地是共价连接：

或连接或能够连接式(IId)基团的N原子与式(IId)基团的部分-[接纳体-效应物]的接纳体：

优选地，接头具有这样的功能，从而本发明化合物对靶分子的结合特征不受接纳体影响，无论效应物是否与接纳体共价结合或由接纳体络合。

在一个实施方案中，接头和式(II)基团的N原子之间的共价键选自包含酰胺、脲、硫脲和烷基胺的组。

在又一个实施方案中，接头和接纳体之间的共价键选自包含酰胺(也称作酰胺键)、烷基胺(也称作烷基胺键)、脲(也称作脲键)、醚(也称作醚键)、硫醚(也称作硫醚键)、硫脲(也称作硫脲键)和氨基甲酸酯(也称作氨基甲酸酯键)的组。

在又一个实施方案中，接头是一个氨基酸或一种由2至10个氨基酸组成的肽，其中氨基酸独立选自天然氨基酸和非天然氨基酸。如在接头的这个实施方案中使用的氨基酸包括但不限于α-氨基酸和其中氨基和羧基进一步隔开的氨基酸，如β-氨基酸、γ-氨基酸、δ-氨基酸、ε-氨基酸和ω-氨基酸。在任何情况下，氨基酸可以是环状或线性的。在氨基酸具有立体中心的情况下，可以使用全部立体异构形式。这个种类的接头通过形成酰胺键的接头的任何羧基与式(II)基团的R⁶取代的氮共价连接。接纳体可以与形成接头-接纳体键的肽或氨基酸的任何剩余适宜官能团连接，其中这类官能团优选地选自包含胺、巯基、羟基和羧酸的组。

在另一个实施方案中，接头是根据式(VI)或式(VII)的部分：

其中X分别单独和独立地选自包含(C₂-C₁₀)亚烷基、寡醚或聚醚的组，其中所述寡醚或聚醚由2至500个醚氧原子、优选地2至100个醚氧原子组成；并且

Y分别单独和独立地选自包含N-R⁸、O、S和琥珀酰亚胺的组，其中R⁸选自包含H或(C₁-C₄)烷基的组。

将认为，作为或包含式(VI)或式(VII)部分的接头在式(II)的部分中实施，如从式(VIII)、(VIIIa)、(IX)和(IXa)明了。

在一个实施方案中，接头不是可切割的。如本文优选所用，不可切割的意指接头不能、至少在如哺乳动物身体内存在的生理条件或体内条件下不能与本发明的化合物完全或部分地分开。

如本文优选所用的接纳体是在本发明化合物中使用或存在并介导效应物与式(II)基团的N原子连接的部分。在一个实施方案中，接纳体共价连接至或能够共价结合式(II)基团的N原子，形成式(IIa)的结构。接纳体与效应物结合或与之络合或接纳体允许在式(IIa)的化合物中位点特异性引入效应物。

在一个备选实施方案中，接纳体介导效应物与接头连接，由此接头与式(II)基团的N原子连接，形成(IIc)结构：

本领域技术人员将认为，在两个实施方案中，接纳体与效应物结合或与之络合或允许向本发明的化合物中位点特异性引入效应物。

在其中存在接纳体与式(II)基团的N原子的直接连接、优选地其直接共价连接的一个实施方案中，这类键选自包含酰胺、烷基胺、脲、硫脲和氨基甲酸酯的组。在又一个实施方案中，接头和接纳体之间的共价键选自包含酰胺、胺、脲、醚、硫醚、硫脲和氨基甲酸酯的组。

在又一个实施方案中，接纳体包含能够在不破坏接纳体的功能的情况下与接头或式(II)基团的N原子形成共价连接即结合或络合效应物的官能团。这种官能团优选地选自包含COOH、HN-R⁸、OH、SH、酸卤化物、烷基卤化物、醛、异氰酸酯、异硫氰酸酯和马来酰亚胺的组，其中R⁸选自包含H或(C₁-C₄)烷基的组。

处于本发明范围内的是，效应物借助接纳体与式(II)部分(也称作式(II)基团)的N原子连接，其中接纳体可以直接或间接地与式(II)部分的N原子结合。这种接纳体连同其他是螯合剂。在其一个实施方案中，本发明的化合物携带金属、优选地由螯合剂螯合的放射性过渡金属。在另一个实施方案中，本发明的化合物携带螯合剂未螯合金属的螯合剂。

在螯合剂和效应物(其优选地是过渡金属)之间允许实施本发明的螯合相互作用的可能形式是本领域技术人员已知的，并且相应的例子、结构和应用例如在Wadas等人(Wadas等人,Chem.Rev.,2010,110,2858-2902)及其中引用的文献中描述。

在另一个实施方案中，接纳体是或包含芳族物质，优选地富电子芳族物质如吲哚或苯，其任选由氧、氮和硫原子取代。

在其一个实施方案中，本发明的化合物携带卤素、优选地取代所述芳族部分的放射性卤素。在另一个实施方案中，本发明的化合物携带无卤素与这个芳族部分结合的芳族部分。

本领域技术人员将认为，分别考虑待治疗的疾病和待诊断的疾病和分别考虑待治疗和待诊断的患者和患者群体的特殊性，选择与或将与本发明化合物连接的具体效应物。

在一个实施方案中，效应物是放射性核素，其也称作放射性核素。放射性衰变是不稳定原子的原子核通过发射电离粒子(电离辐射)丧失能量的过程。存在不同类型的放射性衰变。当具有一种类型胞核的原子(称作放射性母核素)转变成胞核处于不同状态的原子或转变成含有不同数目质子和中子的不同胞核时，产生衰变或能量丧失。这些产物的任何一种命名为子体核素。在一些衰变中，母核素和子体核素是不同的化学元素，并且因此衰变过程导致核蜕变(产生新元素的原子)。例如，放射性衰变可以是α衰变、β衰变和γ衰变。当原子核射出α粒子(氦核)时，出现α衰变。这是最常见的发射核子过程，但是在更罕见类型的衰变中，原子核可以射出质子，或其他元素的特定原子核(在群集衰变的过程中)。当原子核在质子变成中子的过程中或以另外的其他方式发射电子(β^--衰变)或正电子(β⁺-衰变)和某个类型的中微子时，β衰变发生。相反，存在不导致蜕变的放射性衰变过程。激发的原子核的能量可以在γ衰变中作为伽玛射线发射，或用来在称作内转换的过程中，通过与激发的原子核相互作用而射出轨道电子。

在本发明的一个优选实施方案中，放射性核素可以用于本发明化合物的稳定标记。

在本发明的一个优选实施方案中，放射性核素具有允许诊断性或治疗性医学用途的半衰期。具体而言，半衰期在30分钟和7日之间。更具体地，半衰期在2小时和3日之间。

在本发明的一个优选实施方案中，放射性核素具有允许诊断性或治疗性医学用途的衰变能量和辐射范围。

在本发明的一个优选实施方案中，放射性核素经工业产生用于医学用途。具体而言，放射性核素以GMP质量可获得。

在本发明的一个优选实施方案中，子体核素在放射性核素的放射性衰变后与诊断性或治疗性医学用途相容。具体而言，子体核素保持与本发明的化合物化学地结合或络合并且无毒。另外，子体核素是稳定的或以不干扰或甚至支持诊断性或治疗性医学用途的方式进一步衰变。

在本发明的一个实施方案中，优选地为金属并且更优选地为过渡金属的放射性核素适于与金属螯合剂络合并且导致用于成像的放射性金属螯合剂。然而，本领域技术人员将认为，放射性核素也可以直接与本发明的化合物结合。优选地，放射性同位素选自包含¹⁸F、¹¹⁰In、^113mIn、^114mIn、^99mTc、⁶⁷Ga、⁵²Fe、⁵⁹Fe、⁶⁸Ga、¹¹¹In、⁹⁷Ru、²⁰³Pb、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁵¹Cr、⁵¹Mn、^52mMn、⁵⁵Co、⁵⁷Co、⁵⁸Co、⁷²As、⁷⁵Se、¹⁵⁷Gd、¹²⁰I、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、⁸⁹Zr、^82mRb、⁸³Sr、⁸⁶Y、^94mTc、¹⁶⁹Yb、¹⁹⁷Hg、²⁰¹Tl和⁸²Br的组。更优选地，放射性金属选自包含^99mTc、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、¹¹¹In、⁸⁹Zr和¹²³I的组。甚至更优选地，放射性金属是¹¹¹In和⁸⁹Zr。然而，本领域技术人员也将认为，所述放射性金属的用途不限于成像目的，而是涵盖它们在诊断、疗法和治疗诊断剂中的用途。

在本发明的一个实施方案中，优选地为金属并且更优选地为过渡金属的放射性核素适于与金属螯合剂络合并且导致用于放疗法的放射性金属螯合剂。然而，本领域技术人员将认为，放射性核素也可以直接与本发明的化合物结合。优选地，放射性同位素选自包含³²P、³³P、⁴⁷Sc、⁵⁸Co、⁵⁹Fe、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁷⁵Se、⁷⁷As、^80mBr、⁸⁹Sr、⁸⁹Zr、⁹⁰Y、⁹⁹Mo、^103mRh、¹⁰⁵Rh、¹⁰⁹Pd、¹⁰⁹Pt、¹¹¹Ag、¹¹¹In、¹¹⁹Sb、¹²¹Sn、¹²⁷Te、¹²⁵I、¹²³I、¹²⁹I、¹³¹I、¹⁴²Pr、¹⁴³Pr、¹⁴⁹Pm、¹⁵¹Pm、¹⁵²Dy,¹⁵³Sm、¹⁵⁹Gd、¹⁶¹Tb、¹⁶¹Ho、¹⁶⁶Ho、¹⁶⁶Dy、¹⁶⁹Er、¹⁶⁹Yb、¹⁷⁵Yb、¹⁷²Tm、¹⁷⁷Lu、^177mSn、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁸⁹Re、¹⁸⁸Rd、^189mOs、¹⁹²Ir,¹⁹⁴Ir、¹⁹⁸Au、¹⁹⁹Au、²¹¹At、²¹¹Pb、²¹²Pb、²¹¹Bi、²¹²Bi、²¹³Bi、²¹⁵Po、²¹⁷At、²¹⁹Rn、²²¹Fr、²²³Ra、²²⁵Ac、²²⁷Th、²⁵⁵Fm的组。更优选地，放射性同位素选自包含¹¹¹In、¹⁷⁷Lu、⁸⁹Zr、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁶⁷Cu、⁶⁴Cu和⁹⁰Y的组。更优选地，放射性金属选自包含¹¹¹In、⁹⁰Y和¹⁷⁷Lu的组。然而，本领域技术人员也将认为，所述放射性金属的用途不限于成像目的，而是涵盖它们在诊断、疗法和治疗诊断剂中的用途。

在又一个实施方案中，效应物是与本发明的化合物连接时可以用于治疗、诊断和/或治疗诊断剂的放射性卤素如碘和溴同位素。在一个优选实施方案中，放射性卤素与本发明的化合物直接结合。

用于诊断的优选放射性核素如⁶⁸Ga、¹¹¹In和⁸⁹Zr和用于治疗的优选放射性核素如⁹⁰Y、¹⁵³Sm和¹⁷⁷Lu是来自称作镧系元素的元素类别的三价阳离子。这个类别中的常见放射性金属包括同位素⁹⁰钇、¹¹¹铟、¹⁴⁹钷、¹⁵³钐、¹⁶⁶镝、¹⁶⁶钬、¹⁷⁵镱和¹⁷⁷镥。全部这些金属和在镧系元素系列中的其他金属具有非常相似的化学，在于它们保持+3氧化状态并且优选与配体螯合携带苛性供电子原子如氧/氮供电子原子。

如从上文明了，与本发明的化合物缀合时，放射性核素原则上可用于治疗和/或诊断疾病。

在本发明化合物的一个实施方案中，本发明的化合物包含螯合剂。优选地，螯合剂是本发明化合物的接纳体的部分，其中螯合剂与本发明的化合物直接或间接(如通过接头)连接。优选的螯合剂是金属螯合剂，其中金属螯合剂优选地包含至少一种放射性金属。至少一种放射性金属优选地可用于或适用于诊断性和/或治疗性用途并且更优选地可用于或适用于成像和/或放疗法。

原则上可用于和/或适用于实施本发明(包括诊断和/或治疗疾病)的螯合剂是本领域技术人员已知的。广泛类型的相应螯合剂是可获得的并且已经例如由通过参考纳入本文的Banerjee等人(Banerjee等人,Nucl.Med.Biol.,2005,32,1-20，及其中参考文献，Wadas等人,Chem.Rev.,2010,110,2858-2902及其中参考文献)综述。这类螯合剂包括但不限于如US 5,367,080 A、US 5,364,613 A、US 5,021,556 A、US 5,075,099 A、US 5,886,142 A中公开的线性、大环状、四吡啶和N₃S、N₂S₂和N₄螯合剂；如US 5,720,934中公开的基于HYNIC、DTPA、EDTA、DOTA、TETA、双氨基双巯(BAT)的螯合剂；如(Doulias等人,FreeRadic.Biol.Med.,2003,35,719-728)公开的去铁胺(DFO)，其中全部参考文献均通过引用的方式完整纳入本文。

现有技术中描述了以上某些螯合剂的诊断性和/或治疗性用途。例如，2-肼基烟酰胺(HYNIC)已经在协同配体的存在下广泛用于掺入^99mTc和^186、188Re(Schwartz等人,Bioconj.Chem.,1991,2,333-336；Babich等人,J.Nucl.Med.,1993,34,1964-1970；Babich等人,Nucl.Med.Biol.,1995,22,25-30)；DTPA用于Covidien销售的

中，用于络合¹¹¹In，并且和文献中描述了几种修改(Brechbiel等人,Bioconj.Chem.,1991,2,187-194；Li等人,Nucl Med.Biol.,2001,28,145-154)；用于放疗应用的DOTA型螯合剂由Tweedle等人(美国专利4,885,363)描述；用于螯合三价同位素金属的其他多重氮杂大环类由Maecke等人,Bioconj.Chem.,2002,13,530-541描述；并且N₄螯合剂如^99mTc-N₄-螯合剂已经在用于靶向CCK-2受体的微型胃泌素情况下用于肽标记(Nock等人,J.Nucl Med.,2005,46,1727-1736)。

在本发明的一个优选实施方案中，金属螯合剂是用于三价金属或用于五价金属及其接近类似物的金属螯合剂。这种类型的许多金属螯合剂由WO 2009/109332A1公开。

在一个实施方案中，用于三价金属的金属螯合剂选自包含基于DOTA、NOTA、DTPA、TETA、EDTA、NODAGA、NODASA、TRITA、CDTA、BAT、DFO和HYNIC的螯合剂及其接近类似物的组、其中

DOTA代表1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸，

NOTA代表1,4,7-三氮杂环壬烷三乙酸，

DTPA代表二亚乙基三胺五乙酸，

TETA代表1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸，

EDTA代表乙二胺-N,N'-四乙酸，

NODAGA代表1,4,7-三氮杂环壬烷-N-戊二酸-N',N"-二乙酸，

NODASA代表1,4,7-三氮杂环壬烷-1-琥珀酸-4,7-二乙酸，

TRITA代表1,4,7,10-四氮杂环十三烷-1,4,7,10-四乙酸，

CDTA代表反-1,2-二氨基环己烷-N,N,N′,N′-四乙酸，

DFO代表去铁灵(Desferal)或去铁型类别的螯合剂，非限制性例子的化学名称是N-[5-({3-[5-(乙酰基-羟基-氨基)-戊基氨甲酰基]-丙酰基}-羟基-氨基)-戊基]-N'-(5-氨基-戊基)-N'-羟-琥珀酰胺，

BAT代表双氨基双巯基类别的螯合剂，非限制性例子的化学名称是1-[2-(2-巯基-2-甲基-丙基氨基)-乙基氨基]-2-甲基-丙烷-2-巯基，

HYNIC代表6-肼基-尼克酸，

并且其化学结构如下：

在一个优选实施方案中，金属螯合剂选自包含基于DOTA-、NOTA-、DTPA-、TETA-DFO和HYNIC的螯合剂及其接近类似物的组。

金属与螯合剂的络合物的本发明化合物由以下简化记号清晰和精确地命名：

在“^xxx金属-(YY)”中，上标的任选原子质量数的具体同位素(xxx)直接后续金属的原子符号(Metal)，被连字符与括号中的未络合母体化合物的式的编号(YY)分隔；例如，Lu-(IIIa)意指与式(IIIa)的化合物的螯合剂络合的镥，例如，¹¹¹In-(IIIc)意指与式(IIIc)的化合物的螯合剂络合的¹¹¹铟。

在一个更优选的实施方案中，用于三价金属的金属螯合剂选自包含DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)和多重氮杂-聚羧酸酯大环类如DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)及其接近类似物的组。

在一个优选的实施方案中，⁸⁹Zr的金属螯合剂是DFO、DTPA、DOTA或EDTA。

本领域技术人员将认为，无论本发明的化合物是否用于或适用于诊断或治疗，原则上均可以使用螯合剂。这些原理连同其他原理在国际专利申请WO 2009/109332A1中略述。

在一个实施方案中，本发明的化合物作为可药用盐存在。

本发明化合物的可药用盐优选地是本领域通常认为在无过多毒性或致癌性的情况下和优选地在无刺激作用、变态反应或其他问题或并发症的情况下适用于接触人类或动物的组织的酸式盐或碱式盐。这类盐包括碱性残基如胺的无机盐和有机酸盐以及酸性残基如羧酸的碱式盐或有机盐。本发明的化合物能够形成也是可药用盐的内盐。

合适的可药用盐包括但不限于以下酸的盐，如氢氯酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、羟乙酸、延胡索酸、硫酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羟乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、帕莫酸、琥珀酸、延胡索酸、马来酸、丙酸、羟马来酸、氢碘酸、苯乙酸、羟基链烷酸如乙酸、HOOC-(CH₂)_n-COOH，其中n是0至4的任何整数，即，0、1、2、3或4等。类似地，可药用的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。本领域普通技术人员将认识到本文提供的化合物的其他可药用盐。通常，可药用的酸式或碱式盐可以通过任何常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。简而言之，这类盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量数量的适宜碱或酸在水中或在有机溶剂中或在这二者的混合物中反应来制备。通常，优选使用非水介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。

本发明化合物的“可药用溶剂化物”优选地是通过一个或多个溶剂分子与本发明化合物的一个或多个分子缔合形成的本发明化合物的溶剂化物。优选地，溶剂是本领域通常认为在无过多毒性或致癌性的情况下和优选地在无刺激作用、变态反应或其他问题或并发症的情况下适用于接触人类或动物组织的那种溶剂。这种溶剂包括有机溶剂如醇、醚、酯和胺。

本发明化合物的“水合物”通过一个或多个水分子与本发明化合物的一个或多个分子缔合形成。这种水合物包括但是不限于半水合物、单水合物、二水合物、三水合物和四水合物。与水合物组成无关，全部水合物通常均视为可药用的。

本发明的化合物对神经降压肽受体和尤其对NTR1具有高结合亲和力。因为这种高结合亲和力，本发明的化合物有效作为、可用作和/或适合作为靶向物质，并且如果与另一个部分缀合，作为靶向部分。如本文优选所用，靶向物质是与靶分子相互作用的物质，所述靶分子在这种情况下是所述神经降压肽受体。就本发明的化合物如此靶向的细胞和组织而言，分别靶向表达所述神经降压肽受体和尤其表达NTR1的任何细胞和组织。如从现有技术已知，除中枢神经系统和肠之外，NTR1在哺乳动物身体和人体中、尤其在几种肿瘤适应症中的几种肿瘤细胞上高度表达，而NTR1在哺乳动物和人体的其他组织中的表达少。这些表达NTR1的肿瘤适应症包括但不限于胰腺导管腺癌(Reubi等人,Gut,1998,42,546-550；Ehlers等人,Ann.Surg.,2000,231,838-848)、小细胞肝癌(Reubi等人,Int.J.Cancer,1999,82,213-218)、前列腺癌(Taylor等人,Prostate,2012,72,523-532)、结直肠癌(Chao等人,J.Surg.Res.,2005,129,313-321；Gui等人,Peptides,2008,29,1609-1615)、乳腺癌(Souaze等人,Cancer Res.,2006,66,6243-6249)、脑膜瘤(Reubi等人,Int.J.Cancer,1999,82,213-218)、尤文肉瘤(Reubi等人,Int.J.Cancer,1999,82,213-218)、胸膜间皮瘤(Alifano等人,Biochimie,2010,92,164-170)、头颈癌(Shimizu等人,Int.J.Cancer,2008,123,1816-1823)、非小细胞肺癌(Alifano等人,Clin.Cancer Res.,2010,16,4401-4410；Moody等人,Panminerva Med.,2006,48,19-26；Ocejo-Garcia等人,Lung Cancer,2001,33,1-9)、胃肠道间质肿瘤(Gromova等人,PLoS One,2011,6,e14710)、子宫肌瘤(Rodriguez等人,Biol.Reprod.,2010,83,641-647；Rodriguez等人,Int.J.Gynecol.Pathol.,2011,30,354-363)和皮肤T细胞淋巴瘤(Ramez等人,J.Invest.Dermatol.,2001,117,687–693)。因此，本发明的化合物因而分别特别合适于并可用于这些疾病的诊断和治疗。从而，以上适应症是可以由本发明化合物治疗的适应症。本领域技术人员将理解，转移灶和尤其以上适应症的转移灶也可以用本发明的化合物和利用本发明化合物的诊断方法及治疗方法治疗并诊断。

可以出于治疗目的或诊断目的与之相关地使用本发明化合物的其他适应症是血液学恶性肿瘤，这就血细胞和尤其T细胞淋巴瘤细胞中NTR1的表达而言是似真的，如Ramez等人报道。在一个实施方案中，该疾病是T细胞淋巴瘤。

处于本发明范围内的是本发明的化合物用于治疗如本文中公开的方法中。这种方法，优选地包括步骤：向有需求的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。这种方法包括，但是不限于，治愈性或辅助性癌症治疗。它在不可能治愈并且目标是控制局部病情或对症缓解的情况下作为姑息治疗使用，或在治疗具有生存益处并且它可能具有治愈性的情况下作为治疗性疗法使用。

用于治疗如本文中公开的疾病的方法包括治疗恶性肿瘤癌症，并且可以作为主要疗法或作为二线、三线、四线或终末线疗法使用。还处于本发明内部的是本发明的放疗法与其他治疗联合，所述其他治疗包括本领域熟知的手术、化疗、放射疗法、靶向疗法、抗血管生成疗法和激素疗法。本领域技术人员熟知，确切的治疗意向，包括治愈性、辅助性、新辅助性、治疗性或姑息性治疗意向，将取决于患者的肿瘤类型、位置和阶段以及总体健康。

用于治疗如本文中公开的疾病的方法还可以靶向引流淋巴结，如果它们在临床上涉及肿瘤的话。

优选地，放射性核素疗法利用或基于放射性核素发射的不同形式的辐射。这种辐射可以例如是以下任一种：光子辐射、包括但不限于β^-粒子和俄歇电子在内的电子辐射、质子辐射、中子辐射、正电子辐射、α粒子辐射或离子束。取决于所述放射性核素发射的粒子或辐射的种类，放射性核素疗法可以例如划分为光子放射性核素疗法、电子放射性核素疗法、质子放射性核素疗法、中子放射性核素疗法、正电子放射性核素疗法、α粒子放射性核素疗法或离子束放射性核素疗法。本发明涵盖全部这些形式的放射性核素疗法，并且全部这些形式的放射性核素疗法均可以由本发明的化合物实现，优选地在提供与本发明化合物连接的、更优选地作为效应物的放射性核素用于这种辐射的条件下实现。

放射性核素疗法优选地通过损伤细胞DNA发挥作用。损伤由直接或间接使构成DNA链的原子电离的光子、电子、质子、中子、正电子、α-粒子或离子束引起。间接电离因水电离而发生，所述水电离形成随后损伤DNA的自由基、尤其羟基自由基。

在最常见形式的放射性核素疗法中，大部分辐射效应借助于自由基。因为细胞具有修复DNA损伤的机制，在两条链上使DNA断裂证明是修饰细胞特征方面最有意义的技术。因为癌细胞通常是未分化的并且呈干细胞样，所以它们繁殖得更多，并且与大部分健康的分化细胞相比，具有削弱的修复亚致死性损伤的能力。DNA损伤通过细胞分裂遗传，蓄积对癌细胞的损伤，造成它们死亡或繁殖得更缓慢。

氧是强力放射增敏剂，通过形成损伤DNA的自由基增加给定剂量的辐射的有效性。因此，使用高压氧罐、携带增加的氧的血液代用品、低氧细胞放射增敏剂如米索硝唑和甲硝唑和低氧细胞毒素如替拉扎明可以应用。

选择放射剂量时考虑的其他因素包括患者是否正在接收化疗、在手术之前或之后是否正在施用放射疗法和手术成功的程度。

总放射剂量可以进行分割，即出于几种重要原因，随时间推移在一个或多个治疗中展开。分割过程为正常细胞腾出恢复时间，而肿瘤细胞通常在各部分之间更低效地修复。分割还允许在一次治疗期间处于相对抵抗辐射的细胞周期阶段的肿瘤细胞在给予下一个分割量之前循环进入该周期的敏感阶段。类似地，长期或急性低氧并且因此更抵抗辐射的肿瘤细胞可以在各分割之间复氧，从而改善肿瘤细胞杀伤。

通常已知，不同癌差异地响应于放射疗法。癌对辐射的响应由其放射敏感性描述。高度放射敏感的癌细胞被合适剂量的辐射快速杀死。这些包括白血病、大部分淋巴瘤和生殖细胞肿瘤。

重要的是区分在某种程度上是实验室量值的特定肿瘤的放射敏感性与实际临床实践中内部递送的放射剂量提供的癌症“治愈可能性”。例如，白血病通常是不可用放疗法治愈的，因为它们散布遍及身体各处。如果淋巴瘤局限于身体的一个区域，则它可以是完全可治愈的。类似地，如果许多对放射适度响应的常见肿瘤处于早期，则它们可以用治愈剂量的放射性活度治疗。这例如适用于非黑素瘤皮肤癌、头颈癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、直肠癌、前列腺癌。

肿瘤对放疗法的响应还与其大小相关。由于复杂的原因，与较小肿瘤或微小病灶相比，非常大的肿瘤对辐射的反应较差。使用各种策略来克服这种影响。最常见技术是在放疗之前手术切除。这在采用大范围局部切除或乳房切除术随后辅助放疗法的乳腺癌治疗中最常见。另一种方法是在激进放射性核素疗法之前用新辅助化疗缩减肿瘤。第三项技术是在放疗过程期间通过给予某些药物增强癌的放射敏感性。放射致敏性药物的例子包括但不限于顺铂、尼莫唑和西妥昔单抗。

术中放疗法是在手术摘除癌症后立即递送的特定类型的放疗法。这种方法已经用于乳腺癌(定向术中放疗法)、脑肿瘤和直肠癌中。

放射性核素疗法本身无痛苦。许多低剂量姑息治疗引起最小副作用或不引起副作用。更高剂量的治疗可能在治疗期间(急性副作用)、治疗之后数月或数年(长期副作用)内或再治疗后(累积性副作用)造成不同的副作用。副作用的性质、严重性和持久性取决于接受辐射的器官、治疗本身(放射性核素的类型、剂量、分割、同步化疗)和患者。

处于本发明范围内的是，治疗本发明疾病的方法可以实现本身是本领域已知并且由此构成本发明的其他实施方案的每项和前述任一项策略。

还处于本发明范围内的是本发明的化合物用于诊断如本文中公开的方法中。这种方法，优选地包括步骤：向有需求的受试者施用诊断有效量的本发明的化合物。

根据本发明，成像方法选自闪烁照相术、单光子发射计算机化断层成像(SPECT)和正电子发射断层摄影术(PET)。

闪烁照相术是在核医学中使用的诊断检验或方法的形式，其中放射药物由细胞、组织和/或器官内化，优选地体内内化，并且由所述内化的放射药物发出的辐射被外部探测器(γ照相机)捕获以形成并显示二维图像。与之相反，SPECT和PET形成并显示三维图像。因为这一点，将SPECT和PET划归为相对于闪烁照相术而言独立的技术，不过它们还使用γ照相机以检测内辐射。闪烁照相术不同于外部辐射穿过身体以形成图像的诊断性X射线法。

单光子发射断层成像(SPECT)扫描是一种使用伽玛射线的核成像技术。它们十分类似于使用γ照相机的常规核医学平面成像。在SPECT扫描之前，将患者用放射标记化学物注射，所述放射标记化学物发射可以由扫描仪检测到的伽玛射线。计算机采集来自γ照相机的信息并且将这种信息转换成二维截面。这些截面可以回加在一起以形成器官或组织的三维图像。SPECT涉及检测由放射标记化学物提供的放射性核素单次和依次发射的伽玛射线。为了获得SPECT图像，将γ照相机绕患者转动。在转动期间，一般每3-6度，在确定的点获得投射。在大多数情况下，使用完整的360度转动获得最佳重构。为获得每次投射所花费的时间也是可变的，但是常见是15-20秒。这产生15-20分钟的总扫描时间。多头γ照相机更快。由于SPECT获取十分类似于平面γ照相机成像，所以使用相同的放射药物。

正电子发射断层成像(PET)是一项用于测量细胞在人体内部的生物化学状态或代谢活动的非侵入性诊断成像技术。PET是不同寻常的，原因是它产生身体基本生物化学或功能的图像。传统诊断技术，如X射线法、CT扫描或MRI，产生身体解剖学或结构的图像。采用这些技术的前提是可以见到与疾病相关的任何结构或解剖学变化。生物化学过程也因疾病改变，并且可以在任何重大解剖学变化之前发生。PET是一项可以使这些早期生物化学变化可视化的成像技术。PET扫描仪依赖从患者发射的辐射以产生图像。向每位患者给予少量与身体所用的天然物质十分相似或与受体或分子结构特异性结合的放射性药物。由于放射性同位素经历正电子发射衰变(也称作阳性β衰变)，它发射正电子，即电子的反粒子对应物。在行进直至数毫米后，正电子碰撞电子并湮灭，产生一对以相反方向移动的湮灭(γ)光子。当这些湮灭光子触及扫描装置中的闪烁计数材料，产生由光电倍增管或硅雪崩光电二极管检测到的光猝发时，检测到这些湮灭光子。这项技术依赖于同时或同步检测成对光子。忽略没有成对即在数纳秒内抵达的光子。全部同步性发送至图像处理单元，在那里使用图像重构程序产生最终图像数据。

SPECT/CT和PET/CT是SPECT和PET与计算机断层成像(CT)的组合。组合这些模态的重大益处是改善读数仪的可信度和准确度。采用传统的PET和SPECT时，从异常区域发射的有限数目的光子产生很低水平的背景，这种背景造成难以在解剖上对该区域定位。增加CT有助于从解剖角度确定异常区域的位置并且将这种异常区域代表疾病的可能性归类。

处于本发明范围内的是，诊断本发明疾病方法可以实现本身是本领域已知并且由此构成本发明的其他实施方案的每项和前述任一项策略。

本发明的化合物可用于将患者分层，即在患者群体内部产生亚群，所述亚群提供关于患者将怎样响应于给定药物的更详细信息。通过鉴定群体中很可能响应于新疗法的亚群，分层可能是将临床试验从阴性或中性结果转成一个具有阳性结果的临床试验的关键组分。

分层包括鉴定具有共有“生物学特征的一组患者以便为这些患者选择最佳管理并就风险评估、风险预防和实现最佳治疗结局而言实现最佳可能结果。

本发明的化合物可以用来尽可能早地评估或检测特定疾病(其为诊断用途)、形成疾病的风险(其为易感性/风险用途)、疾病演进，包括惰性与侵入性(其为预后用途)，并且它可以用来预测对给定治疗的反应和毒性(其为预示性用途)。

还处于本发明范围内的是本发明的化合物用于治疗诊断方法中。治疗诊断学的概念是将治疗药与可以增加该治疗药物临床用途的相应诊断试验组合。治疗诊断学的概念正日益变得有吸引力并且被广泛地视为通过帮助医生鉴定可能从给定疗法获益的患者而改善药物治疗效率并因此避免不必要治疗的关键。

治疗诊断学的概念是将治疗药与允许医生鉴定从给定疗法获益最大的那些患者的诊断试验组合。在一个实施方案中和优选地如本文所用，本发明的化合物是用于患者的诊断，即鉴定并定位原发肿瘤块以及潜在的局部和远端转移灶。另外，可以测定肿瘤体积，尤其利用三维诊断模态如SPECT或PET测定。仅选择具有神经降压肽受体阳性肿瘤块并因此可能从给定疗法获益的那些患者用于特定疗法，并且因此避免不必要的治疗。优选地，这种疗法是使用本发明的化合物靶向神经降压肽受体的疗法。在一个具体的实施方案中，施加化学相同的靶向肿瘤的诊断剂、优选地用于闪烁照相术，PET或SPECT的成像诊断剂和放射治疗剂。这类化合物仅差异在于放射性核素，并因此通常具有(如果不相同的话)非常相似的药代动力学曲线。这可以使用螯合剂和诊断性或治疗性放射金属实现。可选地，这可以使用放射标记用前体并用诊断性或治疗性放射性核素进行放射标记实现。在一个实施方案中，使用诊断性成像，优选地借助对诊断性放射性核素的辐射定量并且接着放射量测定进行，其中所述放射量测定是本领域技术人员已知的并且是对与易受副作用影响的器官相比肿瘤中药物浓度的预测。因此，实现针对患者的真正个体化药物施用疗法。

在一个实施方案中和优选地如本文所用，仅用一种有治疗诊断活性的化合物如用放射性核素标记的本发明化合物实现治疗诊断方法，其中所述放射性核素发射可诊断性检测的辐射(例如正电子或伽玛射线)以及治疗有效的辐射(例如电子)。

本发明还构思一种术中鉴定/揭示受试者中表达神经降压肽受体的患病组织的方法。这种方法使用本发明的化合物，其中本发明的这种化合物优选地包含有诊断活性的物质作为效应物。

根据本发明的又一个实施方案，本发明的化合物，特别地如果与放射性核素络合，可以作为助剂或辅助剂用于任何其他肿瘤治疗，包括作为治疗最孤立固体癌症的主要方法的手术、放射疗法，涉及使用电离辐射以试图使用近距放射疗法形式的密封内部源或使用外部源治愈或改善癌症症状、化疗如烷基化剂、抗代谢物、蒽环类、植物生物碱、拓扑异构酶抑制剂和其他抗肿瘤药、在不直接攻击肿瘤细胞的情况下调节这些细胞行为的激素治疗、直接靶向某些类型癌症中的分子异常的靶向药物，包括单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂，血管生成抑制剂、免疫疗法、癌症疫苗接种、姑息护理(包括减少身体、情绪、精神和社会心理痛苦以改善患者的生活质量的行为)和替代性治疗，包括多样的不是常规医学构成部分的卫生保健系统、行为和产品。

在本发明方法的一个实施方案中，受试者是患者。在一个实施方案中，患者是已经诊断为患有疾病或疑似患有该疾病或面临患有或形成该疾病的风险的受试者，其中该疾病是如本文所述的疾病并且优选地是涉及神经降压肽受体和更优选地涉及神经降压肽受体1的疾病。

实施其中放射性核素被使用并且更具体地与本发明化合物连接或是其部分的治疗方法和诊断方法中分别使用的剂量将例如根据待处理的具体情况变动，例如肿瘤类型的已知放射敏感性、肿瘤体积和所需的治疗。通常，基于每种器官的放射性活度分布并基于观察到的靶摄取计算剂量。发射γ的络合物可以为诊断性成像一次或按几次施用。在动物中，所示的剂量范围可以是0.1μg/kg至5mg/kg与1至200MBq ¹¹¹In或⁸⁹Zr络合的本发明化合物。本发明化合物的发射β的络合物可以在几个时间点使用，例如在1至3周或更长的时间内。在动物中，所示的剂量范围可以是0.1μg/kg至5mg/kg与1至200MBq ⁹⁰Y或¹⁷⁷Lu络合的本发明化合物。在较大的哺乳动物例如人中，所示的剂量范围是0.1至100μg/kg与例如10至400MBq¹¹¹In或⁸⁹Zr络合的本发明化合物。在较大的哺乳动物例如人中，所示的剂量范围是0.1至100μg/kg与例如10至5000MBq ⁹⁰Y或¹⁷⁷Lu络合的本发明化合物。

在又一个方面，本发明与包含本发明化合物的组合物和尤其药物组合物相关。

本发明的药物组合物包含至少一种本发明化合物和任选地、一种或多种载体物质、赋形剂和/或辅助剂。药物组合物可以另外包含例如以下一种或多种：水、缓冲液例如中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水、乙醇、矿物油、植物油、二甲基亚砜、糖例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖、甘露醇、蛋白质、辅助剂、多肽或氨基酸如甘氨酸、抗氧化剂、螯合剂如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐剂。另外，可以在本发明的药物组合物中包含，但不必需包含一种或多种其他有效成分。

可以配制本发明的药物组合物用于任何适宜的施用途径，例如包括，局部施用，例如经皮施用或眼部施用、口服施用、颊部施用、经鼻施用、阴道施用、直肠施用或肠胃外施用。如本文所用的术语肠胃外包括皮下、真皮内、血管内例如静脉内、肌内、鞘内和腹膜内注射，以及任何相似的注射或输注技术。优选的施用途径是静脉内施用。

在本发明的一个实施方案中，包含放射性核素的本发明化合物通过任何常规途径施用、尤其以静脉内方式施用，例如以可注射溶液剂或悬浮剂形式施用。本发明的化合物也可以有利地通过输注施用，例如，通过30至60分钟输注施用。

取决于肿瘤的部位，本发明的化合物可以尽可能靠近肿瘤部位施用，例如借助导管。这种给药可以直接向肿瘤组织中或向周围组织中或向输入血管实施。本发明的化合物也可以按剂量、优选地以分割的剂量反复施用。

根据本发明的一个优选实施方案，本发明的药物组合物包含抑制本发明化合物自辐射分解的稳定剂，例如自由基清除剂。合适的稳定剂例如包括血清白蛋白、抗坏血酸、视黄醇、龙胆酸或其衍生物，或氨基酸输注溶液，例如，用于肠胃外蛋白质饲喂的氨基酸输注溶液，优选地不含电解质和葡萄糖，例如市售氨基酸输注液如

KENephro。优选抗坏血酸和龙胆酸。

本发明的药物组合物可以包含其他添加物，例如调节pH于7.2和7.4之间的物质，例如乙酸钠或乙酸铵或Na₂HPO₄。优选地，将稳定剂附加至本发明的非放射性化合物，并且引入放射性核素，例如与放射性核素络合，在稳定剂存在下在室温或优选地在40℃至120℃的温度进行。络合可以在无空气条件下，例如在N₂或Ar下便利地进行。可以在络合后向组合物添加其他稳定剂。

本发明化合物的排泄，尤其如果效应物是放射性核素的话，基本上通过肾进行。可以通过在注射本发明化合物或与之一起注射(尤其如果效应物是放射性核素的话)之前施用赖氨酸或精氨酸或具有高含量赖氨酸和/或精氨酸的氨基酸溶液，例如市售氨基酸溶液如

-14或-10，实现进一步保护肾免受放射性活度蓄积影响。代替氨基酸输注或除氨基酸输注之外，还可以通过施用血浆扩容剂例如琥珀酰化明胶实现肾的保护。也可以通过施用利尿药实现肾的保护，所述利尿药提供了提高排尿率的强制利尿手段。这类利尿药包括髓袢利尿、噻嗪类、碳酸酐酶抑制剂、保钾利尿药、保钙利尿药、渗压性利尿药和低效能利尿药。除本发明的化合物之外，本发明的药物组合物可以含有至少一种意在或适于保护肾、优选地保护施用本发明化合物的受试者的肾的这些其他化合物。

本领域技术人员将理解，本发明的化合物在本文中公开用于多种方法中。本领域技术人员将进一步理解，本发明的组合物和本发明的药物组合物可以同等地用于所述各种方法中。本领域技术人员还将理解，本发明的组合物和药物组合物在本文中公开用于多种方法中。本领域技术人员将同等地理解，本发明的化合物可以同等地用于所述各种方法中。

本领域技术人员将认为，本发明的组合物和本发明的药物组合物含有除本发明化合物之外的一种或多种其他化合物。在本文中将这样一种或多种其他化合物作为本发明组合物和/或本发明药物组合物的部分公开到这样的程度，应当理解这样一种或多种其他化合物可以与本发明的化合物分立地施用至暴露于本发明方法的受试者或本发明方法的受试者。一种或多种其他化合物的这种施用可以在施用本发明的化合物之前、同时或之后进行。本领域技术人员也将认为，在本发明的方法中，除本发明的化合物之外，可以将一种或多种其他化合物施用至受试者。一种或多种其他化合物的这种施用可以在施用本发明的化合物之前、同时或之后进行。在本文中将这样一种或多种其他化合物作为本发明方法的部分正在施用的到这种程度，应当理解这样一种或多种其他化合物是本发明组合物和/或本发明药物组合物的部分。处于本发明范围内的是，本发明的化合物和一种或多种其他化合物可以含于相同或不同的制剂中。还处于本发明范围内的是，本发明的化合物和一种或多种其他化合物不含于相同或不同的制剂中，而是含于相同的包装物，所述包装物含有包含本发明化合物的第一制剂和包含一种或多种其他化合物的第二制剂，其中制剂的类型可以相同或可以不同。

处于本发明范围内的是，多于一个类型的本发明化合物含于本发明的组合物和/或本发明的药物组合物中。还处于本发明范围内的是，在本发明的方法中使用、优选地施用多于一个类型的本发明化合物。

将认为，本发明的组合物和本发明的药物组合物可以按常规方式制造。

放射药物具有随时间渐减少含量的放射性活度，原因在于放射性衰变。对于放射药物诊断剂而言，放射性核素的物理半寿期经常短暂。在这些情况下，最终制备不得不紧邻施用至患者之前进行。尤其对用于断层成像的发射正电子的放射药物(PET放射药物)而言是这样。它经常导致使用半制成的产品如放射性核素发生器、放射性前体和试剂盒。

优选地，除一种或多于一种本发明化合物之外，本发明的试剂盒一般包含以下至少之一：使用说明书、最终制品和/或质量控制，一种或多种任选的赋形剂、一种或多种用于标记程度的任选试剂、任选地具有或没有屏蔽容器情况下的一种或多种放射性核素和任选地一种或多种装置，其中装置选自包含标记装置、纯化装置、分析装置、处理装置、放射防护装置或施用装置的组。

一般处置和运输放射药物容器的称作“铅罐”的屏蔽容器采取容纳放射药物容器如瓶、小瓶、注射器等的多种布局。一种形式经常包括允许接近所容纳放射药物容器的可卸罩。当铅罐罩就位时，辐射暴露量是可接受的。

标记装置选自开放反应器、封闭反应器、微流体系统，纳米反应器、管状柱、压力容器、小瓶、可温控反应器、混合或振摇式反应器及其组合。

纯化装置优选地选自离子交换层析柱或装置、大小排阻层析柱或装置、亲和层析柱或装置、气体或液相色谱柱或装置、固相提取柱或装置、过滤装置、离心管柱或装置。

分析装置优选地选自确定放射标记化合物的身份、放射化学纯度、放射性核素纯度、放射性活度含量和比放射性活度的试验或检验装置。

处理装置优选地选自用于混合、稀释、分配、标记、注射放射药物和向受试者施用放射药物的装置。

放射防护装置用来保护医生和其他员工在使用治疗性或诊断性放射性核素时免遭辐射。放射防护装置优选地选自具有辐射吸收材料选自铝、塑料、木材、铅、铁、铅玻璃、水、橡胶、塑料、布的防护屏障的装置、确保与辐射源相隔足够距离的装置、减少放射性核素暴露时间的装置、限制放射性物质吸入、摄入或其他方式进身体的装置和提供这些措施组合的装置。

施用装置优选地选自注射器、屏蔽式注射器、针、泵和输注装置。注射器屏蔽件常见地是中空圆柱结构物，其容纳注射器的圆柱体并用铅或钨制成，带有允许操作者观察注射器内部注射器柱塞和液体体积的铅玻璃窗。

附图说明

本发明现在通过参考可以从中得出其他优点、特征和实施方案的以下附图和实施例进一步说明，其中

图1显示用来产生HEK293-NTR1稳定细胞系的示例性pExoIN2-NTR1质粒的载体图；

图2显示注射后12小时¹¹¹In-(IIIa)(A)、¹¹¹In-(Va)(B)和¹¹¹In-(IVa)(C)的SPECT成像结果；

图3显示注射后3小时(A)、6小时(B)、12小时(C)和24小时(D)¹¹¹In-(IIIa)的SPECT成像结果。箭头表示HT29肿瘤，箭头的头部表示Capan-1肿瘤；

图4显示注射后3小时(A)、6小时(B)、12小时(C)和24小时(D)¹¹¹In-(IIIa)的SPECT成像结果。箭头表示HEK293肿瘤；

图5显示在HT29和Capan-1肿瘤及多种其他器官中注射后3小时、6小时、12小时和24小时¹¹¹In-(IIIa)的离体生物分布结果；

图6显示在HEK293肿瘤及多种其他器官中注射后3小时、6小时、12小时和24小时¹¹¹In-(IIIa)的离体生物分布结果；

图7显示式(XVIII)的衍生化树脂的固相合成；

图8显示式(XXIII)的衍生化树脂和式(XXIV)的叔丁酯的固相合成；和

图9是说明螯合剂在式(I)化合物中的定位对Ca动员测定法中IC₅₀值(IC₅₀(Ca))的影响的简图。

具体实施方式

实施例

在本申请和尤其以下实施例中使用的缩写如下：

5-HT意指5-羟色胺

5-HT1A意指5-羟色胺受体1A

5-HT1B意指5-羟色胺受体1B

5-HT2A意指5-羟色胺受体2A

5-HT2B意指5-羟色胺受体2B

5-HT-3意指5-羟色胺通道3

5-HT5a意指5-羟色胺受体5a

5-HT6意指5-羟色胺受体6

5-HT7意指5-羟色胺受体7

％ID/g意指每克的已注射剂量百分数

A1意指腺苷受体1

A2A意指腺苷受体2A

A3意指腺苷受体3

α1意指α1肾上腺素能受体

α2意指α2肾上腺素能受体

ACN意指乙腈

Ahx意指6-氨基己酸

amu意指原子质量单位

aq.意指含水的

AT1意指血管紧张素受体1

B2意指缓激肽受体2

β1意指β1肾上腺素能受体

β2意指β2肾上腺素能受体

BSA意指牛血清白蛋白

BZD意指苯二氮卓

CB1意指大麻素受体1

CCK1意指胆囊收缩素受体1

CCR1意指C-C趋化因子受体1型

CHO意指中国仓鼠卵巢

CT意指计算机断层成像术

CXCR2意指C-X-C趋化因子受体2型

D1意指多巴胺受体1

D2S意指多巴胺受体2S

DCM意指二氯甲烷

δ2意指δ2阿片样物质受体

DFO意指N'-{5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基}-N-[5-({4-[(5-氨基戊基)(羟基)氨基]-4-氧丁酰基}氨基)戊基]-N-羟琥珀酰胺

DIC意指N,N'-二异丙基碳二亚胺

DIPEA意指二异丙基乙胺

DOTA意指1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸

DOTA(tBu)₃-OH意指三叔丁基-1,4,7,10-四氮杂环-十二烷-1,4,7,10-四乙酸酯

DMF意指N,N-二甲基甲酰胺

EC50意指半数最大兴奋性浓度

EP4意指前列腺素e受体4型

ETA意指内皮素受体A

Et₂O意指二乙醚

EtOAc意指乙酸乙酯

Fmoc意指9-芴基甲氧羰基

GABA意指γ-氨基丁酸

GAL2意指甘丙肽受体2

GPCR意指G-蛋白偶联受体

h意指小时

H1意指组胺受体1

H2意指组胺受体2

HATU意指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HOAc意指乙酸

HOAt意指1-羟-7-氮杂苯并三唑

HPLC意指高效液相色谱

IC50意指半数最大抑制浓度

κ意指κ阿片样物质受体

LC-MS意指高效液相色谱联合质谱法

LiOH意指氢氧化锂

M1意指蕈毒碱受体1

M2意指蕈毒碱受体2

M3意指蕈毒碱受体3

max.意指最大

MC4意指黑皮质素受体4

MeOH意指甲醇

min意指分钟

MT1意指褪黑激素受体1

MTBE意指甲基-叔丁基醚

mu意指mu阿片样物质受体

NaHCO₃意指碳酸氢钠

NaCl意指氯化钠

Na₂SO₄意指硫酸钠

n.d.意指未测定

NK2意指神经激肽受体2

NK3意指神经激肽受体3

NMP意指1-甲基-2-吡咯烷酮

NODAGA意指1,4,7-三氮杂环壬烷，1-戊二酸-4,7-乙酸

NOP意指伤害感受受体

NT意指神经降压肽

NTR1意指神经降压肽受体1

PET意指正电子发射断层摄影术

prep.意指制备性

PyBOP意指苯并三唑-1-基-氧-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐

RLB意指放射配体结合测定法

RP意指反相

RT意指室温

R_t意指停留时间

sat.意指饱和

SPECT意指单光子发射计算机化断层成像

sst意指生长抑素受体

tBu意指叔丁基

TFA意指三氟乙酸盐或三氟乙酸

TIPS意指三异丙基硅烷

TLC意指薄层色谱

Ttds意指N-(3-{2-[2-(3-氨基-丙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙基)-琥珀酰胺酸

VPAC1意指血管活性肠多肽受体1

Y1意指神经肽Y受体1

Y2意指神经肽Y受体2

如结构式或附图中使用的

表示官能化的固态物质(固相合成树脂)

实施例1：材料和方法

材料和方法以及一般方法由以下实施例进一步说明。

溶剂：

溶剂在不作进一步纯化的情况下以指定的质量使用。乙腈(梯度级，Sigma-Aldrich)；二氯甲烷(AnalaR Normapur，VWR)；乙酸乙酯(实验室试剂级，FisherScientific)；N,N-二甲基甲酰胺(肽合成级，Biosolve)；1-甲基-2-吡咯烷酮(生物技术级，Sigma-Aldrich)；1,4-二噁烷(Emplura，Merck)；甲醇(分析用，Merck)。

水：

Milli-Q Plus，Millipore，去矿化。

化学品：

化学品根据文献流程或按照与之类似的方式合成或购自Sigma-Aldrich-Fluka(Deisenhofen，德国)、Bachem(Bubendorf，瑞士)、VWR(Darmstadt，德国)、Polypeptide(Strasbourg，法国)、Novabiochem(Merck Group，Darmstadt，德国)、Acros Organics(Fisher Scientific德国分公司，Schwerte，德国)、Iris Biotech(Marktredwitz，德国)、Amatek(Jiangsu，中国)、Roth(卡尔斯鲁厄，德国)、Molecular Devices(芝加哥，美国)、Biochrom(柏林，德国)、Peptech(Cambridge,MA,USA)、Synthetech(Albany，OR，美国)、Pharmacore(High Point,NC,USA)和Anaspec(San Jose，CA，美国)或其他公司并且在不作进一步纯化的情况下以赋予的质量使用。

¹⁷⁷Lu-[NT(8-13)-Tle¹²]是DOTA-D-Lys-Ttds-Arg⁸-Arg⁹-Pro¹⁰-Tyr^11-Tle¹²-Leu¹³-OH并且根据如这份参考文献中详述(“Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis”编者W.Chan,P.White,Oxford University Press,USA,2000)的标准Fmoc-固相肽合成法合成，Fmoc-Ttds-OH在Polypeptide(Strasbourg，法国)商业地获得。

SR-142948是(2-[(5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-{4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-2-羧酸，>97％)并购自TocrisBioscience(Bristol，UK)。

根据如US 5723483中公开的文献程序制备1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(X)。

细胞：

HT29(目录号91072201)购自ECACC并且Capan-1购自ATCC(目录号HTB-79)细胞。表达人、小鼠和大鼠NTR1的HEK293细胞由Trenzyme(Konstanz，德国)生产。使用表达系统，将该细胞稳定转染，其中所述表达系统由pExoIN2质粒载体(参见图1)编码并且由加血凝素表位(HA)标签的与遍在蛋白的N末端融合的嘌呤霉素N-乙酰转移酶组成，所述遍在蛋白N末端转而与NTR1的N末端融合。这个系统确保高效表达转染的蛋白质。稳定细胞系和pExoIN载体的产生在Matentzoglu等人,BioTechniques,2009,46,21-28中描述。

用于生物化学测定法和基于细胞的测定法的塑料器具购自VWR(Darmstadt，德国)。

除非另外声明，否则将浓度作为体积计的百分数给出。

对于全部层析图，使用2阶梯梯度(5分钟内5-50％B，随后2分钟内50-100％B，A：水中的0.05％TFA和B：ACN中的0.05％TFA)，通过注射5μl样品溶液进行HPLC/MS分析。RP柱来自Phenomenex(Luna C-18型，3μm，50x 2.00mm，流速：0.5ml，室温HPLC)；质谱仪：ThermoFinnigan Advantage和/或LCQ Classic(均具有离子阱)、ESI电离、在离子阱中充当轰击气体的氦。使用1.4版Excalibur作为软件。在λ＝230nm进行紫外检测。停留时间(R_t)以十进制系表示(例如1.9分钟＝1分钟54秒)并且指质谱仪中的检测。上样和紫外检测(HPLC)之间的死时间是0.45分钟并且针对紫外检测和质量检测之间的延迟在层析图中修正。质谱仪的精度是大约±0.5amu。

制备性HPLC：

用各实施例中描述的柱和梯度进行制备性HPLC分离。对于梯度，使用以下溶剂：

A：H₂O中的0.05％TFA

B：ACN中的0.05％TFA

全部分离中均使用线性二元梯度。例如：如果将梯度描述为：“30分钟内20％至60％B”，这意指线性梯度在30分钟内从20％B(和80％A)变至60％B(和40％A)。流速取决于柱尺寸：对于25mm直径的柱和50mm直径的柱，流速分别是30ml/分钟和60ml/分钟。

使用2.2版AutoNom(Beilstein Informationssysteme

1988-1998,Beilstein Institut für Literatur der Organischen Chemie licensed toBeilstein Chemiedaten and Software GmbH)命名化合物。优选地，在含有螯合剂的化合物情况下，螯合剂由其通常接受的缩写而非完整系统名称提到，以避免不必要复杂的名称。在化合物含有受保护形式的螯合剂情况下，优选地使用相应的螯合剂缩写连同在括号中保护基的名称和数目。例如，如果螯合剂是DOTA，则分子名称中的缩写DOTA-或DOTA(tBu)₃-意指DOTA-部分或其受三个叔丁基保护的形式通过其羧酸基团之一与分子的指定位置共价连接。在大部分情况下，螯合剂的羧酸基团用于与分子连接。但是，如果螯合剂是DFO，则名称中的缩写DFO-意指DFO的氨基与分子的指定位置共价连接。但是，本领域技术人员将容易理解螯合剂的哪个官能团或原子能够与分子形成相应的共价连接。这些惯例不仅适用于如本说明书的实施例部分中所述的化合物，还适用于每个和其任何部分，包括权利要求书。

化合物的制备：

可以使用下文描述的方法，连同合成有机化学领域已知的合成方法或如本领域技术人员领会的其变型，合成本发明的化合物。优选的方法包括但不限于下文描述的那些方法。下文提到的每篇参考文献均通过引用方式并入本文。

以下实施例中提供制备本发明化合物的具体实施方案。除非另外说明，否则全部原料和试剂均为标准商业级，并且在不作进一步纯化的情况下使用，或通过例行方法从这类材料容易地制备。根据本公开，有机合成领域技术人员将认识到，原料和反应条件可以变动，包括用来产生由本发明涵盖的化合物的额外步骤。

实施例2：合成与三苯甲基树脂(XVIII)结合的2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯

A.用N,N-双[3-(甲氨基)-丙基]甲胺加载氯三苯甲基聚苯乙烯树脂(图7步骤a)

将三苯甲基氯聚苯乙烯树脂(初始载量1.8mmol/g，1.11g，2mmol，1.0当量)在DCM中溶胀30分钟。随后将DCM(6.5ml)中的N,N-双[3-(甲氨基)-丙基]甲胺(1.6ml，8mmol，4当量)添加至该树脂，并将混合物振摇过夜。此后，将树脂用DMF、DCM和二乙醚(5/3/1)依次洗涤并且在真空中干燥。

B.偶联1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(图7步骤b)

将带有N,N-双[3-(甲氨基)-丙基]甲胺的三苯甲基树脂(1g，1.8mmol，1.0当量)在DMF中溶胀30分钟。将树脂用DMF/DIPEA(9/1)洗涤(以移除残余的N,N-双[3-(甲氨基)-丙基]甲胺盐酸盐)并用DMF(3/3)洗涤。

将1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(X)(1.15g，2.7mmol，1.5当量)[如US 5723483中公开那样制备]、HATU(1.03g，2.7mmol，1.5当量)和DIPEA(937μl，5.4mmol，3当量)溶解于DMF(18ml)中并彻底混合1分钟。在添加活化结构单元后，将树脂振摇过夜。将树脂洗涤(DMF 5次，DCM 3次和二乙醚)并在真空中干燥。如下确保反应完成：将树脂样品用苯甲酸、HATU和DIPEA(1/1/2)在DMF中的溶液处理30分钟。在用DMF和DCM洗涤后，添加TFA至树脂。LC-MS中苯甲酸N,N-双[3-(甲氨基)-丙基]甲基酰胺的不存在表明树脂上不存在游离氨基官能团，因此提供1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯偶联完成的证据。

C.甲酯的水解(图7步骤c)

将前文描述的树脂(1.64g，1.75mmol，1.0当量)用水(12ml)中的二噁烷(35ml)和LiOH水合物(689mg，16mmol，10当量)处理过夜。该程序重复1次，随后将树脂用水、DMF和DCM(3/3/3)洗涤并在真空中干燥。

D.2-氨基-金刚烷-2-羧酸叔丁酯的偶联(图7步骤d)

将前文描述的树脂(0.7g，0.75mmol，1.0当量)在DMF中溶胀30分钟。随后将HOAt(153mg，1.13mmol，1.5当量)、DIC(232μl，1.5mmol，2.0当量)和2-氨基-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(942mg，3.75mmol，5.0当量)溶解于DMF和DCM(2:1)的混合物(6ml)中并随后添加至树脂。在2.5小时后，添加额外的DIC(232μl，1.5mmol，2.0当量)。将树脂振荡60小时，此后反应完成。此后将树脂用DMF和DCM(3/3)洗涤并且在真空中干燥。

实施例3合成2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(XIX)

将2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯树脂(XIX)(0.7g，0.75mmol，1.0当量)用TFA、TIPS和DCM(2/5/93)的混合物处理4次。为了防止过早丧失DOTA保护基，将所产生的溶液立即倾入缓冲水溶液(10ml，pH＝8，100mM NH₄(CO₃)₂)。合并全部DCM-缓冲液混合物并通过蒸发缩减有机层至最少。向剩余水溶液添加ACN(5ml)并将混合物冻干以产生800mg粗产物。

将残余物进行HPLC纯化(30分钟内15％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)以产生标题化合物(210mg，26.3μmol，35.0％)。HPLC：R_t＝5.5分钟。MS：m/z＝799.4([M+H]+，计算值799.5)。C₄₆H₆₆N₆O₆(MW＝799.05)。

实施例4：2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸(III)

将2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯树脂(XIX)(0.7g，0.75mmol，1.0当量)用TFA和DCM(1/4)的混合物处理2小时。蒸发切割溶液至干燥以产生709mg粗产物。

残余物由HPLC纯化(30分钟内20％至50％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)以产生标题化合物(155.5mg，0.21mmol，28％)。HPLC：R_t＝4.7分钟。MS：m/z＝743.4([M+H]+，计算值742.4)。C₄₂H₅₇N₆O₆(MW＝741.94)。

实施例5：合成2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨基}-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸(IIIa)

A.1-{4-[(3-{[3-(DOTA(tBu)₃-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨基}-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(XI)

将DOTA(tBu)₃-OH(500mg，0.873mmol，1.0当量)溶解于无水DMF(5ml)中。在添加N,N'-二甲基-N-(3-甲氨基-丙基)-丙烷-1,3-二胺(3.5ml，17.5mmol，20当量)和DIPEA(0.389ml，2.27mmol，2.6当量)后，将混合物冷却至0℃。将PyBOP(590mg，1.13mmol，1.3当量)溶解于无水DMF(5ml)中。将0.5ml该PyBOP溶液每5分钟至10分钟添加至反应混合物直至添加全部溶液。在1小时后，在真空下移除DMF。将剩余的残余物溶解于EtOAc(100ml)中并用水(5x 5ml)提取。将有机层在Na₂SO₄上干燥并蒸发以产生1.01g粗制材料。

这种粗制材料(1.01g，最多0.873mmol)溶解于无水DMF(4ml)中。在独立的烧瓶中，将1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(X)(445mg，1.05mmol，1.2当量)[如US5723483中公开那样制备]溶解于无水DMF(2.5ml)中。依次添加HATU(398mg，1.05mmol，1.2当量)和DIPEA(0.359ml，2.10mmol，2.4当量)并将反应搅拌10分钟。将溶解的来自第一步骤的粗制材料(DOTA修饰的二胺)逐滴添加到HATU活化的该羧酸溶液。在1小时后，添加额外的HATU活化羧酸溶液[在无水DMF(0.5ml)中的式(X)羧酸(102mg，0.24mmol，0.27当量)、HATU(91mg，0.24mmol，0.27当量)、DIPEA(0.082ml，0.48mmol，0.55当量)，10分钟预活化]。在15小时后，添加额外的预活化的式(X)羧酸[在无水DMF(0.75ml)中的式(X)羧酸(148mg，0.35mmol，0.40当量)、HATU(133mg，0.35mmol，0.40当量)、DIPEA(0.120ml，0.698mmol，0.80当量)10分钟预活化]。在最后添加后2小时，蒸发DMF并在高真空下移除残余溶剂。

将残余的油溶解于ACN/水1/1(大约10ml)中并通过制备性HPLC(30分钟内20至60％B，Agilent PLRP-S 50x 150mm)分离以产生标题化合物(585mg，0.516mmol，59％)。HPLC：R_t＝5.4分钟。MS：m/z＝1134.7([M+H]+，计算值1134.7)。C₆₀H₉₅N₉O₁₂(MW＝1134.45)。

B.1-{4-[(3-{[3-(DOTA(tBu)₃-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨基}-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(XII)

将式(XI)的甲酯(294mg，0.259mmol)溶解于1,4-二噁烷(1.35ml)中。逐滴添加1MLiOH水溶液(1.04ml，1.04mmol，4当量)。在搅拌5小时后，将pH用HOAc(0.373ml)调节至5-6。在添加ACN(18ml)和水(225ml)后，将混浊的溶液经过固相提取柱(60ml聚苯乙烯注射器中的3.0g Varian Bondesil-ENV，用甲醇(3x 20ml)和水(3x 20ml)预洗涤)。将该柱用60ml在水中的10％ACN洗脱作为第一级分，并且下一个级分的每个用含有0.1％TFA的水中的60ml50％ACN洗脱。在冻干级分3至8后，获得标题化合物(248mg，86％)。HPLC：R_t＝4.9分钟。MS：m/z＝1120.7([M+H]+，计算值1120.7)。C₅₉H₉₃N₉O₁₂(MW＝1120.42)。

C.2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA(tBu)₃-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨基}-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸(XIII)

将式(XII)的羧酸(248mg，0.222mmol)溶解于无水NMP(3ml)中。将HATU(84.3mg，0.222mmol，1.0当量)作为固体添加。向该混合物添加DIPEA(76μl，0.443mmol，2.0当量)。在搅拌5分钟后，将该溶液在5分钟内转移至2-氨基-金刚烷-2-羧酸(43.3mg，0.222mmol，1.0当量)在无水NMP(6.5ml)中的悬液。在室温1小时后，将烧瓶用油浴在65℃浴温度加热。在6小时后，添加DIPEA(38μl，0.222mol，1.0当量)并且继续加热额外18小时。在冷却下来后，添加ACN/水1:1，并将溶液冻干。将100μl DMSO/200μl HOAc和1ml ACN添加至剩余的固体并过滤悬液。通过制备性HPLC分离滤液(30分钟内20至60％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)并获得标题化合物(74mg，0.057mmol，26％产率)。HPLC：R_t＝5.1分钟。MS：m/z＝1297.7([M+H]+，计算值1197.8)。C₇₀H₁₀₈N₁₀O₁₃(MW＝1297.67)。

D.2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨基}-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸(IIIa)

将TFA(9ml)添加至式(XIII)的三叔丁酯(74mg，0.057mmol)和三异丁基硅烷(600μl)在无水DCM(2.4ml)中的溶液。在室温5小时后，将混合物在降低的压力下蒸发并且通过制备性HPLC纯化(30分钟内15％至50％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)。这产生作为TFA盐的标题化合物(43mg，0.038mmol，66％产量)。HPLC：R_t＝5.3分钟。MS：m/z＝1129.7([M+H]+，计算值1129.6)。C₅₈H₈₄N₁₀O₁₃(MW＝1129.35)。

实施例6：DOTA-过渡金属络合物的合成

A.合成DOTA-过渡金属络合物的一般方法

将1mM相应金属盐的溶液(3.0当量至5.0当量)用5倍体积的乙酸盐缓冲液(pH5.0，0.4M)稀释。将该溶液添加至含有DOTA的化合物(3至10mg，1.0当量)。将反应置于油浴中(90℃浴温度)。在20分钟后，将反应混合物冷却至室温并施加至固相提取柱(15ml聚苯乙烯注射器中的250mg Varian Bondesil-ENV，用甲醇(1x5ml)和水(2x5ml)预洗涤)。将该柱用水(2x5ml)、5ml在水中的50％ACN洗脱作为第一级分，并且下一个级分的每个用含有0.1％TFA的水中的5ml 50％ACN洗脱。将含有纯产物的级分汇集和冷冻干燥。

B.式(IIIa)化合物的铟络合物：In-(IIIa)

根据一般方法(实施例6A)使用以下试剂进行络合物形成：式(IIIa)的化合物(5.0mg)，InCl₃x 4H₂O(3.9mg)，产生标题化合物(4.26mg，3.4μmol，78％)。HPLC：R_t＝4.4分钟。MS：m/z＝1241.6([M+H]+，计算值1241.5)。C₅₈H₈₁InN₁₀O₁₃(MW＝1241.14)。

C.式(IIIa)化合物的镓络合物：Ga-(IIIa)

根据一般方法(实施例6A)使用以下试剂进行络合物形成：式(IIIa)的化合物(3.0mg)和Ga(NO₃)₃水合物(3.9mg)，产生标题化合物(2.61mg，2.2μmol，82％)。HPLC：R_t＝4.4分钟。MS：m/z＝1195.6([M+H]+，计算值1195.5)。C₅₈H₈₁GaN₁₀O₁₃(MW＝1196.05)。

D.式(IIIa)化合物的钇络合物：Y-(IIIa)

根据一般方法(实施例6A)使用以下试剂进行络合物形成：式(IIIa)的化合物(3.0mg)和Y(NO₃)₃x 6H₂O(3.1mg)，产生标题化合物(2.54mg，2.1μmol，79％)。HPLC：R_t＝4.5分钟。MS：m/z＝1215.6([M+H]+，计算值1215.5)。C₅₈H₈₁N₁₀O₁₃Y(MW＝1216.24)。

E.式(IIIa)化合物的镥络合物：Lu-(IIIa)

根据一般方法(实施例6A)使用以下试剂进行络合物形成：式(IIIa)的化合物(3.0mg)和LuCl₃(2.2mg)，产生标题化合物(2.88mg，2.2μmol，83％)。HPLC：R_t＝4.4分钟。MS：m/z＝1301.5([M+H]+，计算值1301.5)。C₅₈H₈₁LuN₁₀O₁₃(MW＝1301.30)。

实施例7：2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ttds)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨甲酰基}-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸(IIIb)

A.合成N-{3-[2-(2-{3-[2-(4,7,10-三叔丁氧羰基甲基-1,4,7,10-四氮杂-环十二碳-1-基)-乙酰基氨基]-丙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-琥珀酰胺酸(DOTA(tBu)₃-Ttds-OH)(XX)

在氯三苯甲基树脂(167mg，0.3mmol，1.0当量)已经在DCM中溶胀1小时后，添加Fmoc-Ttds-OH(326mg，0.6mmol，2.0当量)和DIPEA(155μl，0.9mmol，3.0当量)在DCM(4ml)中的溶液。在2.5小时后，将溶液过滤分离并且将树脂用DCM、MeOH、DCM和DMF(1/1/1/3)依次洗涤。将树脂用DMF中的20％哌啶处理2次(2分钟和20分钟)并随后用DMF洗涤5次。接着，将三叔丁基-1,4,7,10-四氮杂环-十二烷-1,4,7,10-四乙酸酯(DOTA(tBu)₃-OH)(322mg，0.56mmol，1.9当量)、HATU(214mg，0.56mmol，1.9当量)和DIPEA(195μl，1.13mmol，3.8当量)的混合物振摇5分钟并随后添加至树脂。在搅拌2小时后，将树脂用DMF和DCM(5/2)洗涤并且随后在真空中干燥。将树脂用TFA、TIPS和DCM(5/5/90)的混合物持续5分钟处理4次。为了防止过早丧失DOTA保护基，将所产生的溶液立即倾入缓冲水溶液(10ml，pH＝8，100mM NH₄(CO₃)₂)。通过添加4N NaOH溶液，使混合物的pH值保持高于pH＝7。合并含有目标化合物的DCM-缓冲液混合物，分离各相，将水相用DCM提取2次并将有机相蒸发至干燥。将残余物重溶于ACN/水(1/1)中并冻干。

残余物由HPLC纯化(30分钟内15％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)以产生标题化合物(118.6mg，0.136mmol，45％)。HPLC：R_t＝4.3分钟。MS：m/z＝875.5([M+H]+，计算值875.6)。C₄₂H₇₈N₆O₁₃(MW＝875.10)。

B.合成2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ttds)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨甲酰基}-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸(IIIb)

将2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(XIX)(24.9mg，31.1μmol，1当量)溶解于DMF(0.5ml)中。添加DIPEA(32.4μl，187μmol，6当量)至溶液以调节pH值至pH＝7。将N-{3-[2-(2-{3-[2-(4,7,10-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂-环十二碳-1-基)-乙酰基氨基]-丙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-琥珀酰胺酸(DOTA(tBu)₃-Ttds-OH)(XX)(30.0mg，34.3μmol，1.1q当量)添加至溶液，随后添加HOAt(16.9mg，124.4μmol，4当量)和DIC(14.5μl，93.3μmol，3当量)。在搅拌混合物24小时后，通过蒸发除去溶剂。向剩余的残余物添加水(1ml)和EtOAc(2ml)。将有机相分离、干燥并蒸发。剩余物用TFA、苯酚、水和TIPS(18/1/1/2)(330μl)处理8小时。在真空下移除全部挥发性物质。

残余物由HPLC纯化(30分钟内15％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)以产生标题化合物(7.0mg，4.9μmol，15.8％)。HPLC：R_t＝4.7分钟。MS：m/z＝1431.9([M+H]+，计算值1431.8)。C₇₂H₁₁₀N₁₂O₁₈(MW＝1431.71)。

实施例8：IIIb的镥络合物：Lu-(IIIb)

根据一般方法(实施例6A)使用以下试剂进行络合物形成：式(IIIb)的化合物(4.0mg)和LuCl₃(2.35mg)，产生标题化合物(2.61mg，1.6μmol，57％)。HPLC：R_t＝4.7分钟。MS：m/z＝1603.8([M+H]+，计算值1603.7)。C₇₂H₁₀₇LuN₁₂O₁₈(MW＝1603.66)。

实施例9：2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ahx)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨甲酰基}-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸(IIIc)

A.合成6-[2-(4,7,10-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂-环十二碳-1-基)-乙酰基氨基]-己酸(DOTA(tBu)₃-Ahx-OH)(XXI)

在氯三苯甲基树脂(167mg，0.3mmol，1.0当量)已经在DCM中溶胀1小时后，添加Fmoc-Ahx-OH(212mg，0.6mmol，2.0当量)和DIPEA(155μl，0.9mmol，3.0当量)在DCM(4ml)中的溶液。在1小时后，将溶液过滤分离并且将树脂用DCM、MeOH、DCM和DMF(1/1/1/3)依次洗涤。将树脂用DMF中的20％哌啶处理2次(2分钟和20分钟)并随后用DMF洗涤5次。接着，将三叔丁基1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸酯(DOTA(tBu)₃-OH，322mg，0.56mmol，1.9当量)、HATU(214mg，0.56mmol，1.9当量)和DIPEA(195μl，1.13mmol，3.8当量)的混合物振摇5分钟并随后添加至树脂。在搅拌4小时后，将树脂用DMF和DCM(5/2)洗涤并且随后在真空中干燥。将树脂用TFA、TIPS和DCM(5/5/90)的混合物持续5分钟处理4次。为了防止过早丧失DOTA保护基，将所产生的溶液立即倾入缓冲水溶液(10ml，pH＝8，100mM NH₄(CO₃)₂)。通过添加4N NaOH溶液，使混合物的pH值保持高于pH＝7。合并全部DCM-缓冲液混合物，分离各相，将水相用DCM提取2次并将有机相蒸发至干燥。将残余物再溶解于ACN/水(1/1)中并冻干以产生185mg粗产物。

将残余物溶解于水和最少量的ACN中并进行HPLC纯化(30分钟内20％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)以产生标题化合物(86.2mg，0.125mmol，42％)。HPLC：R_t＝4.5分钟。MS：m/z＝686.3([M+H]+，计算值686.5)。C₃₄H₆₃N₅O₉(MW＝685.89)。

B.合成2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ahx)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨甲酰基}-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸(IIIc)

将2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(XIX)(12.7mg，15.9μmol，1当量)溶解于DMF(0.3ml)中。添加DIPEA(16.6μl，95.4μmol，6当量)至溶液以调节pH值至pH＝7。将6-[2-(4,7,10-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂-环十二碳-1-基)-乙酰基氨基]-己酸(DOTA(tBu)₃-Ahx-OH)(XXI)(16.4mg，23.85μmol，1.5当量)添加至溶液，随后添加HOAt(8.7mg，63.6μmol，4当量)和DIC(7.4μl，47.7μmol，3当量)。在搅拌混合物72小时后，通过蒸发除去溶剂。向剩余的残余物添加水(1ml)和EtOAc(2ml)。将有机相分离、干燥并蒸发。剩余物用TFA、苯酚、水和TIPS(18/1/1/2)(330μl)处理8小时。在真空中移除全部挥发性物质。

残余物由HPLC纯化(30分钟内20％至50％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)以产生标题化合物(7.78mg，6.3μmol，39.4％)。HPLC：R_t＝4.6分钟。MS：m/z＝1242.8([M+H]+，计算值1242.7)。C₆₄H₉₅N₁₁O₁₄(MW＝1242.50)。

实施例10：2-{[1-(4-{[3-({3-[(NODAGA)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨甲酰基}-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸(IIId)

将2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(XIX)(13.4mg，16.7μmol，1当量)溶解于DMF(0.3ml)中。添加DIPEA(17.4μl，100μmol，6当量)至溶液以调节pH值至pH＝7。将2-(4,7-双叔丁氧羰基-[1,4,7]三唑壬-1-基)-戊二酸1-叔丁酯(NODAGA(tBu)₃-OH)(10.0mg，18.4μmol，1.1当量)添加至溶液，随后添加HOAt(9.1mg，66.8μmol，4当量)和DIC(7.8μl，50.1μmol，3当量)。在搅拌混合物24小时后，通过蒸发除去溶剂。向剩余的残余物添加水(1ml)和EtOAc(2ml)。将有机相分离、干燥并蒸发。剩余物用TFA、苯酚、水和TIPS(90/5/5/3)(1030μl)处理5.5小时。随后，在真空中移除全部挥发性物质。

残余物由HPLC纯化(30分钟内20％至50％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)以产生标题化合物(7.64mg，6.9μmol，41.6％)。HPLC：R_t＝4.9分钟。MS：m/z＝1100.7([M+H]+，计算值1100.6)。C₅₇H₈₁N₉O₁₃(MW＝1100.31)。

实施例11：式(IIId)化合物的镓络合物Ga-(IIId)

根据一般方法(实施例6A)使用以下试剂进行络合物形成：式(IIId)的化合物(10.0mg)和Ga(NO₃)₃水合物(7.47mg)，产生标题化合物(7.46mg，6.4μmol，70％)。HPLC：R_t＝4.8分钟。MS：m/z＝1166.6([M+H]+，计算值1166.5)。C₅₇H₇₈GaN₉O₁₃(MW＝1167.0)。

实施例12：2-{[1-(4-{[3-({3-[(NODAGA-Ttds)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨甲酰基}-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸(IIIe)

A.合成2-(4,7-双叔丁氧羰基-[1,4,7]三唑壬-1-基)-4-[3-(2-{2-[3-(3-羧基-丙酰基氨基)-丙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙基氨甲酰基]-丁酸叔丁酯(NODAGA(tBu)₃-Ttds-OH)(XXII)

在氯三苯甲基树脂(556mg，1.0mmol，1.0当量)已经在DCM中溶胀1小时后，添加Fmoc-Ttds-OH(1085mg，2.0mmol，2.0当量)和DIPEA(516μl，3.0mmol，3.0当量)在DCM(10ml)中的溶液。在2.5小时后，将溶液过滤分离并且将树脂用DCM、MeOH、DCM和DMF(1/1/1/3)依次洗涤。将树脂用DMF中的20％哌啶处理2次(2分钟和20分钟)，用DMF和DCM(5/2)洗涤并且在真空中干燥以产生760mg的H-Ttds-三苯甲基树脂(装载量基于质量增加：大约0.8mmol/g)。将H-Ttds-三苯甲基-树脂(375mg，0.3mmol，1.0当量)在DMF中溶胀30分钟。接着，将2-(4,7-双叔丁氧羰基-[1,4,7]三唑壬-1-基)-戊二酸1-叔丁酯(NODAGA(tBu)₃-OH)(245mg，0.45mmol，1.5当量)、HATU(171mg，0.45mmol，1.5当量)和DIPEA(150μl，0.9mmol，3.0当量)的混合物振摇5分钟并随后添加至树脂。在搅拌24小时后，将树脂用DMF和DCM(5/2)洗涤并且随后在真空中干燥。树脂起初用TFA、TIPS和DCM(2/5/93)的混合物处理1次并且随后用TFA、TIPS和DCM(5/5/90)的混合物持续5分钟4次。为了防止过早丧失NODAGA保护基，将所产生的溶液立即倾入缓冲水溶液(10ml，pH＝8，100mM NH₄(CO₃)₂)。通过添加4N NaOH溶液，使混合物的pH值保持高于pH＝7。合并含有目标化合物的DCM-缓冲液混合物(从第一次和第二次处理产生的溶液)，分离各相，将水相用DCM提取2次并将有机相蒸发至干燥。将残余物重溶于ACN/水(1/1)中并冻干。

残余物由HPLC纯化(30分钟内25％至50％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)以产生作为无色油的标题化合物(105mg，0.120mmol，40％)。HPLC：R_t＝5.2分钟。MS：m/z＝845.5([M+H]+，计算值846.5)。C₄₁H₇₅N₅O₁₃(MW＝846.06)。

B.2-{[1-(4-{[3-({3-[(NODAGA-Ttds)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨甲酰基}-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸(IIIe)

将2-(4,7-双叔丁氧羰基甲基-[1,4,7]三唑壬-1-基)-4-[3-(2-{2-[3-(3-羧基-丙酰基)-丙氧基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-丙基氨甲酰基]-丁酸叔丁酯(NODAGA(tBu)₃-Ttds-OH)(XXII))(65mg，76μmol)溶解于DMF(0.5ml)中。0.3ml该溶液(含有39mg NODAGA(tBu)₃-Ttds-OH((XXII))、46μmol，1.3当量)用来溶解2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲基-氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(XIX)(32.0mg，35μmol，1当量)。添加DIPEA(42μl，250μmol，7当量)至溶液以调节pH值至pH＝7。随后添加HOAt(22mg，162μmol，4.5当量)和DIC(19μl，122μmol，3.5当量)至混合物，随后将所述混合物搅拌6小时。随后添加额外量的起初制备的溶液(50μl含有6.5mg NODAGA(tBu)₃-Ttds-OH(XXII)，7.7μmol，0.2当量)和DIC(10μl，64μmol，1.8当量)并将混合物搅拌过夜。在真空中移除全部挥发性物质，将残余物用DCM和柠檬酸水溶液(10％)溶解。将有机层分离、干燥和蒸发至干燥。残余物用TFA、TIPS和水(95/2.5/2.5)处理。

将切割溶液引向HPLC纯化(30分钟内20％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)以产生标题化合物(23.96mg，17.1μmol，48.8％)。HPLC：R_t＝4.8分钟。MS：m/z＝1402.8([M+H]+，计算值1402.8)。C₇₁H₁₀₇N₁₁O₁₈(MW＝1402.67)。

实施例13：2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-{1-甲基-3-[4-(3-DFO-硫脲基)-苯基]-硫脲基}-丙基)-氨基]-丙基}-氨甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸(IIIf)

将2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸(III)(30mg，40.4μmol，1.5当量)和N-[5-({3-[5-(乙酰基-羟基-氨基)-戊基氨甲酰基]-丙酰基}-羟基-氨基)-戊基]-N'-羟-N'-{5-[3-(4-异硫氰酸基-苯基)-硫脲基]-戊基}-琥珀酰胺(20.3mg，26.9μmol，1.0当量)溶解于DMF(1.0ml)中。在添加DIPEA(9.3μl，53.8μmol，2.0当量)后，将混合物在50℃搅拌1小时。随后，蒸发溶剂。

残余物由HPLC纯化(30分钟内15％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)以产生标题化合物(15.6mg，10.4μmol，38.8％)。HPLC：R_t＝5.1分钟。C₇₅H₁₁₀N₁₄O₁₄S₂(MW＝1495.89)。

该化合物的LC-MS分析被证明由于在LC-MS条件下该化合物形成锆络合物而复杂化(MS(m/z)：1581.5[M-3H⁺+Zr⁴⁺]⁺，C₇₅H₁₀₇N₁₄O₁₄S₂Zr⁺、R_t＝5.1min)。当化合物紧邻上样之前用25mM FeCl₃溶液处理时，优势地检测到铁络合物。(MS(m/z)：1549.4[M-3H⁺+Fe+H]⁺，C₇₅H₁₀₇N₁₄O₁₄S₂Fe，R_t＝5.3分钟)。这项研究结果表明虽然实际上以非络合状态存在，但是(IIIf)在LC-MS测量条件下形成锆络合物。

实施例14：式(IIIf)化合物的锆络合物：Zr-(IIIf)

将2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-{1-甲基-3-[4-(3-DFO-硫脲基)-苯基]-硫脲基}-丙基)-氨基]-丙基}-氨甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸(IIIf)(9.85mg，6.58μmol，1.0当量)和乙酰丙酮锆(IV)(12.95mg，26.3μmol，4.0当量)溶解于MeOH中。在搅拌1小时后，将溶剂蒸发。

将残余物进行HPLC纯化(30分钟内25％至50％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)以产生标题化合物(2.5mg，1.6μmol，24.2％)。HPLC：R_t＝5.1分钟。MS：m/z＝1581.6([M]⁺，计算值1581.7)。C₇₅H₁₀₇N₁₄O₁₄S₂Zr⁺(MW＝1584.09)。

该化合物的LC-MS分析被证明由于在LC-MS条件下未络合化合物形成锆络合物而复杂化。当化合物紧邻上样之前用25mM FeCl₃溶液处理时，检测到作为次要组分的铁络合物。(MS(m/z)：1549.4[M-3H⁺+Fe+H]⁺，C₇₅H₁₀₇N₁₄O₁₄S₂Fe，R_t＝5.3分钟)。与之相反，当未络合的化合物(IIIf)在FeCl₃处理前进行分析性LC-MS时，铁络合物似乎是主要化合物。这些研究结果显示锆由(IIIf)成功地络合。

实施例15：2-{[5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-(4-{[3-({3-[(4-氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨甲酰基}-2-异丙基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸(IIIg)

将2-({5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-[2-异丙基-4-(甲基-{3-[甲基-(3-甲氨基-丙基)-氨基]-丙基}-氨甲酰基)-苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-金刚烷-2-羧酸(III)(10mg，13.4μmol，1.0当量)溶解于DCM(0.4ml)中。通过逐渐添加DIPEA，调节溶液的pH值至pH＝7。在逐滴添加4-氟苯甲酰氯(2.13mg，13.4μmol，1.0当量)在DCM(0.1ml)中的溶液后，将反应混合物搅拌过夜。随后添加水(0.1ml)，将混合物搅拌10分钟并且在真空中移除全部挥发性物质。

将油质残余物进行HPLC纯化(30分钟内25％至55％B，Agilent PLRP-S 25x150mm)以产生标题化合物(3.24mg，3.75μmol，28.0％)。HPLC：R_t＝5.7分钟。MS：m/z＝865.5([M+H]⁺，计算值865.58)C₄₉H₆₁FN₆O₇，(MW＝865.03)。

实施例16：与三苯甲基树脂结合的2-{[1-{4-[(3-氨基-丙基)-(3-二甲氨基-丙基)-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(XXIII)

A.用N,N-二甲基二亚丙基三胺装载氯三苯甲基树脂(图8步骤a)

将三苯甲基氯树脂(初始载量1.8mmol/g，334mg g，0.6mmol，1.0当量)在DCM中溶胀30分钟。随后添加N,N-二甲基二亚丙基三胺(0.54ml，3mmol，5当量)和DIPEA(0.2ml，1.2mmol，2.0当量)在DCM中的(4ml)至树脂并将混合物振摇过夜。此后，将树脂用DMF、DCM、MeOH和二乙醚(5/3/1)洗涤并且在真空中干燥。

B.偶联1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(图8步骤b)

将带有N,N-二甲基二亚丙基三胺的三苯甲基树脂(0.6mmol，1.0当量)在DMF中溶胀30分钟。将1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(382mg，0.9mmol，1.5当量)、HATU(342mg，0.9mmol，1.5当量)和DIPEA(312μl，2.7mmol，3当量)溶解于DMF(6ml)中并彻底混合1分钟。在添加活化结构单元后，将树脂振摇3小时。将树脂洗涤(DMF/DCM/二乙醚5/3/1)并且在真空中干燥。

C.甲酯的水解(图8步骤c)

将前文描述的树脂(0.6mmol，1.0当量)在二噁烷中溶胀30分钟并且此后在50℃用水(4ml)中的二噁烷(30ml)和LiOH水合物(504mg，12mmol，20当量)处理。该程序在室温继续过夜，随后将树脂用水、DCM和Et₂O(3/3/3)洗涤并且在真空中干燥。

D.2-氨基-金刚烷-2-羧酸叔丁酯的偶联(图8步骤d)

将前文描述的树脂(0.6mmol，1.0当量)在DMF中溶胀1小时。随后将HOAt(327mg，2.4mmol，4.0当量)、DIC(279μl，1.8mmol，3.0当量)和2-氨基-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(453mg，1.8mmol，3.0当量)溶解于DMF和DCM(2:1)的混合物(6ml)中并添加至树脂。将树脂振荡60小时，此后反应完成。将树脂用DMF和DCM(3/3)洗涤并且在真空中干燥。

实施例17：2-{[1-{4-[(3-氨基-丙基)-(3-二甲氨基-丙基)-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(XXIV)

(图8步骤e)

将2-{[1-{4-[(3-氨基-丙基)-(3-二甲氨基-丙基)-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸叔丁酯树脂(XXIII)(570μmol，1.0当量)用TFA、TIPS和DCM(2/5/93)的混合物处理5次。为了防止过早丧失DOTA保护基，将所产生的溶液立即倾入缓冲水溶液(10ml，pH＝8，100mM NH₄(CO₃)₂)。合并含有目标分子的全部DCM-缓冲液混合物并通过蒸发缩减有机层至最少。向剩余水溶液添加ACN(5ml)并将混合物冻干。

含有标题化合物(410mg，520μmol，91％)的残余物在不作进一步纯化的情况下作为粗产物使用。HPLC：R_t＝5.8分钟。MS：m/z＝785.4([M+H]⁺，计算值785.5)C₄₅H₆₄N₆O₆，(MW＝785.03)。

实施例18：2-{[1-{4-[(3-氨基-丙基)-(3-二甲氨基-丙基)-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸(V)

将2-{[1-{4-[(3-氨基-丙基)-(3-二甲氨基-丙基)-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸叔丁酯树脂(XXIV)(41mg，30μmol，1.0当量)用TFA、苯酚、水和TIPS(36/2/2/1)(2ml)处理2小时。将切割溶液倾入环己烷/MTBE(1/1)(20ml)。

将沉淀物进行HPLC纯化(30分钟内15％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)以产生标题化合物(9.52mg，13.1μmol，43.5％)。HPLC：R_t＝4.8分钟。MS：m/z＝729.4([M+H]⁺，计算值729.4)C₄₁H₅₆N₆O₆，(MW＝728.92)。

实施例19：合成2-{[1-{4-[(3-DOTA-氨基-丙基)-(3-二甲氨基-丙基)-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸(Va)

方法A

A.1-{4-[(3-DOTA(tBu)₃-氨基-丙基)-(3-二甲氨基-丙基)-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(XIV)

将DOTA(tBu)₃-OH(200mg，0.349mmol，1.0当量)和PyBOP(236mg，0.454mmol，1.3当量)溶解于无水DMF(5ml)中。在一分钟后添加无水DMF(2ml)中的N¹-(3-二甲氨基-丙基)-丙烷-1,3-二胺(0.315ml，1.75mmol，5当量)和DIPEA(0.155ml，0.98mmol，2.6当量)。90分钟后，在真空下移除DMF。将剩余的残余物溶解于EtOAc(30ml)中并用水提取2次。将有机层在Na₂SO₄上干燥并蒸发以产生0.41g粗制材料。

该粗制材料(0.41g，最多0.349mmol)溶解于无水DMF(25ml)中。在独立的烧瓶中，将1-(4-羧基-2-异丙基-苯基)-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(X)(178mg，0.419mmol，1.2当量)[如US5723483中公开那样制备]溶解于无水DMF(1.0ml)中，依次添加HATU(159mg，0.419mmol，1.2当量)和DIPEA(0.143ml，0.838mmol，2.4当量)。将溶解的来自第一步骤的粗制材料，DOTA修饰的二胺，逐滴添加到HATU活化的该溶液。在搅拌45分钟后，蒸发DMF并且在高真空下移除残余溶剂。

将残余的油溶解于ACN/水/AcOH(100μl/100μl/1ml)中并以2个批次通过制备性HPLC(30分钟内15％至45％B，Agilent PLRP-S 25x150mm)分离以产生标题化合物(229mg，0.205mmol，59％)。HPLC：R_t＝4.7分钟。MS：m/z＝1120.5([M+H]⁺，计算值1120.7)C₄₁H₅₆N₆O₆，(MW＝1120.42)。

B.1-{4-[(3-DOTA(tBu)₃-氨基-丙基)-(3-二甲氨基-丙基)-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(XV)

将式(XIV)的甲酯(370mg，0.330mmol)溶解于1,4-二噁烷(1.72ml)中。逐滴添加1MLiOH水溶液(1.32ml，1.32mmol，4当量)。在搅拌5小时后，将pH用HOAc(0.475ml)调节至4。在添加ACN(18ml)和水(100ml)后，将混浊溶液冷冻干燥。将该物质溶解于ACN(24ml)和水(300ml)中并施加至固相提取柱(60ml聚苯乙烯注射器中的4.0g Varian Bondesil-ENV，用甲醇(3x 25ml)和水(3x 25ml)预洗涤)。将该柱用80ml在水中的10％ACN洗脱作为第一级分，并且下一个级分的每个用含有0.1％TFA的水中的80ml 50％ACN洗脱。在冻干级分4至6后，获得标题化合物(313mg，86％)。HPLC：R_t＝4.4分钟。MS：m/z＝1106.5([M+H]⁺，计算值1106.7)C₅₈H₉₁N₉O₁₂，(MW＝1106.40)。

C.2-{[1-{4-[(3-(DOTA(tBu)₃-氨基-丙基)-(3-二甲氨基-丙基)-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸(XVI)

将式(XV)的羧酸(287mg，0.260mmol)溶解于无水NMP(3.7ml)中。将HATU(98.7mg，0.260mmol，1.0当量)作为固体添加并向该混合物添加DIPEA(89μl，0.52mmol，2.0当量)。在搅拌5分钟后，将该溶液在5分钟内转移至2-氨基-金刚烷-2-羧酸(50.7mg，0.260mmol，1.0当量)和DIPEA(44μl，0.26mmol，1.0当量)在无水NMP(7.6ml)中的悬液。在室温1小时后，将烧瓶用油浴在65℃浴温度加热。在6小时后，添加额外的2-氨基-金刚烷-2-羧酸(50.7mg，0.260mmol，1.0当量)和DIPEA(44μl，0.26mmol，1.0当量)，并且继续加热额外18小时。在冷却下来后，添加ACN/水1:1，并将溶液冻干。通过制备性HPLC分离剩余的固体(30分钟内20％至60％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)并获得标题化合物(40mg，0.031mmol，12％产率)。HPLC：R_t＝5.0分钟。MS：m/z＝1283.7([M+H]⁺，计算值1283.8)C₆₉H₁₀₆N₁₀O₁₃，(MW＝1283.64)。

D.2-{[1-{4-[(3-DOTA-氨基-丙基)-(3-二甲氨基-丙基)-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸(Va)

将TFA(4.8ml)添加至(XVI)的三叔丁酯(40mg，36μmol)和三异丁基硅烷(320μl)在无水DCM(1.3ml)中的溶液。在室温3.5小时后，将混合物在降低的压力下蒸发并且通过制备性HPLC纯化(30分钟内15％至55％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)。这产生作为TFA盐的标题化合物(24mg，19μmol，52％)。HPLC：R_t＝4.0分钟。MS：m/z＝1115.6([M+H]⁺，计算值1115.6)C₅₇H₈₂N₁₀O₁₃，(MW＝1115.32)。

方法B：

将2-{[1-{4-[(3-氨基-丙基)-(3-二甲氨基-丙基)-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(XXIV)(24.4mg，31.1μmol，1.0当量)溶解于DMF(0.5ml)中，并且将DIPEA(33μl，187μmol，6当量)添加至该溶液以调节pH值至pH＝7。添加三叔丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸酯(DOTA(tBu)₃-OH，16.9mg，34.3μmol，1.1当量)。随后将HOAt(16.9mg，125μmol，4.0当量)和DIC(14.5μl，95μmol，3.0当量)添加至混合物，随后将所述混合物搅拌24小时。在真空中移除全部挥发性物质并且残余物溶解于EtOAc和水中。将有机层干燥并蒸发。将残余物随TFA、苯酚、水和TIPS(18/1/1/2)(0.3ml)搅拌12小时。

将切割溶液引向HPLC纯化(30分钟内20％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)以产生标题化合物(3.7mg，3.3μmol，10.6％)。HPLC：R_t＝4.4分钟。MS：m/z＝1115.6([M+H]⁺，计算值1115.6)C₅₇H₈₂N₁₀O₁₃，(MW＝1115.32)。

实施例20：式(Va)化合物的铟络合物：In-(Va)

根据一般方法(实施例6A)使用以下试剂进行络合物形成：式(Va)的化合物(3.0mg)和InCl₃x4H₂O(2.4mg)，产生标题化合物(2.48mg，2.0μmol，75％)。HPLC：R_t＝4.3分钟。MS：m/z＝1227.6([M+H]⁺，计算值1227.5)C₅₇H₇₉InN₁₀O₁₃，(MW＝1227.11)。

实施例21：2-{[5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-(4-{(3-二甲氨基-丙基)-[3-(DOTA-Ttds-氨基)-丙基]-氨甲酰基}-2-异丙基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸(Vb)

将2-{[1-{4-[(3-氨基-丙基)-(3-二甲氨基-丙基)-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-金刚烷-2-羧酸叔丁酯(XXIV)(24.4mg，31.1μmol，1.0当量)溶解于DMF(0.5ml)中，并且将DIPEA(33μl，187μmol，6当量)添加至该溶液以调节pH值至pH＝7。添加N-{3-[2-(2-{3-[2-(4,7,10-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂-环十二碳-1-基)-乙酰基氨基]-丙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-琥珀酰胺酸(DOTA(tBu)₃-Ttds-OH)(XX)(30mg，34.3μmol，1.1当量)。随后将HOAt(16.9mg，125μmol，4.0当量)和DIC(14.5μl，95μmol，3.0当量)添加至混合物，随后将所述混合物搅拌24小时。在真空中移除全部挥发性物质并且残余物溶解于EtOAc和水中。将有机层干燥并蒸发。将残余物随TFA、苯酚、水和TIPS(18/1/1/2)(0.3ml)一起搅拌12小时。

将切割溶液引向HPLC纯化(30分钟内20％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)以产生标题化合物(4.0mg，2.8μmol，9％)。HPLC：R_t＝4.4分钟。MS：m/z＝1417.9([M+H]⁺，计算值1417.8)C₇₁H₁₀₈N₁₂O₁₈，(MW＝1417.69)。

实施例22：合成(S)-2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA-甲基-氨基)-丙基]-甲基-氨基}-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环己基-乙酸(IVa)

这种固相合成在注射器底部配备滤器的标准2ml塑料注射器中进行。在这种固相合成反应器中，将加载L-环己基甘氨酸的2-Cl-Trt-树脂(75mg树脂，50μmol)[根据以下标准程序制备：“Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis”编者W.Chan,P.White,OxfordUniversity Press,USA,2000]在DMF中溶胀(2ml)20分钟。在烧瓶中，将式(XII)的羧酸(70.0mg，0.0625mmol，1.25当量)溶解于无水NMP(0.5ml)中，并添加HATU(18.3mg，0.0625mmol，1.25当量)和DIPEA(16.2μl，0.125mmol，2.5当量)。在5分钟预活化后，将该溶液转移至含有树脂的注射器中。将注射器封闭并振摇过夜。在15小时后，通过真空移除反应混合物并将树脂用DMF(3x 1.5ml)和DCM(2x 1.5ml)洗涤。在降低的压力下(1毫巴)干燥树脂后，将树脂用三异丁基硅烷(0.1ml)在TFA(1.9ml)中的混合物处理2小时。将切割溶液在降低的压力下蒸发并且通过制备性HPLC纯化(30分钟内25％至45％B，Agilent PLRP-S 25x150mm)。这产生作为TFA盐的标题化合物(31mg，28μmol，57％)。MS(m/z)：HPLC：R_t＝4.4分钟。MS：m/z＝1091.6([M+H]⁺，计算值1091.6)C₅₅H₈₂N₁₀O₁₃，(MW＝1091.30)。

这种方法总体上适用。从不同预装的三苯甲基树脂(具有其他氨基酸或小肽)开始，以类似的方式制备几种其他化合物。还根据这种方法制备式(IIIa)的化合物。

实施例23：式(IVa)化合物的铟络合物：In-(IVa)

根据一般方法(实施例6A)使用以下试剂进行络合物形成：化合物(IVa)(3.0mg)和InCl₃x 4H₂O(2.42mg)，产生标题化合物(2.8mg)。HPLC：R_t＝4.4分钟。MS：m/z＝1203.5([M+H]⁺，计算值1203.5)C₅₅H₇₉InN₁₀O₁₃，(MW＝1203.09)。

实施例24：合成5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-{4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-1H-吡唑-3-羧酸[2-(2-DOTA-氨基-乙基氨甲酰基)-金刚烷-2-基]-酰胺(XVII)

A.5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-{4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-1H-吡唑-3-羧酸[2-(2-DOTA(tBu₃)-氨基-乙基氨甲酰基)-金刚烷-2-基]-酰胺(XVIII)

将DOTA(tBu)₃-OH(100mg，0.175mmol，1.0当量)溶解于无水DMF(0.5ml)中，添加溶解于无水DMF(0.5ml)中的HATU(66.4mg，0.175mmol，1.0当量)和三甲基吡啶(46.1μl，0.350mmol，2.0当量)。在5分钟后，将该混合物缓慢添加至乙二胺(0.873mmol，5.0当量)在无水DMF(1.5ml)中的0℃冷溶液。在搅拌19小时后，蒸发DMF，将残余的油溶解于EtOAc(5ml)中并用水(0.5ml)、饱和NaHCO₃水溶液(0.5ml)和饱和NaCl水溶液(0.5ml)提取。将有机层在Na₂SO₄上干燥，蒸发，并且通过采用DCM、DCM/甲醇20/1和DCM/甲醇10/1作为洗脱剂的快速层析纯化残余物。这产生45mg单酰化乙二胺。将该物质(18mg，29μmol)在无水DMF(0.2ml)中的溶液添加至预活化10分钟的SR-142948(20mg，29μmol)溶液[无水DMF(0.4ml)中的HATU(11.1mg，29μmol)和DIPEA(10μl，58μmol，2当量)]。在15小时后添加无水DMF(0.1ml)中的单酰化乙二胺(9mg，15μmol，0.5当量)。5小时后，将反应混合物加热到60℃持续30分钟。随后蒸发溶剂并且通过制备性HPLC纯化(30分钟内15％至55％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)该物质。这产生式(XVIII)的标题化合物(15mg，12μmol，40％)。HPLC：R_t＝3.9分钟。MS：m/z＝1282.7([M+H]⁺，计算值1282.8)C₆₉H₁₀₇N₁₁O₁₂，(MW＝1282.65)。

B.5-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-{4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-2-异丙基-苯基}-1H-吡唑-3-羧酸[2-(2-DOTA-氨基-乙基氨甲酰基)-金刚烷-2-基]-酰胺(XVII)

将TFA(1.5ml)添加至(XVIII)的三叔丁酯(15mg，11μmol)和三异丁基硅烷(100μl)在无水DCM(0.4ml)中的溶液。在室温4小时后，将混合物在降低的压力下蒸发并且通过制备性HPLC纯化(30分钟内15％至45％B，Agilent PLRP-S 25x 150mm)。这产生作为TFA盐的标题化合物(6.3mg，5.7μmol，48％)。HPLC：R_t＝3.4分钟。MS：m/z＝1114.6([M+H]⁺，计算值1114.6)C₅₇H₈₃N₁₁O₁₂，(MW＝1114.33)。

实施例25：功能性Ca²⁺动员测定法

Ca²⁺离子通常在细胞的细胞质中保持在纳摩尔水平，并且在众多信号转导途径中作为第二信使发挥作用。许多GPCR，包括神经降压肽受体，偶联以诱导钙离子信号传导，并且许多原代细胞测定法利用胞内钙离子浓度的量值作为GPCR激活的功能性读出。标准分析方案中钙离子浓度的变化可以容易地用胞内Ca²⁺离子浓度发生变化时发光的荧光染料检测到。鉴于这些反应的短暂性质，它们经常用具有'注入和读出'能力的仪器读取。这个实施例显示本发明的化合物对表达NTR1的细胞不具有任何激动活性。另外，这个实施例显示本发明的化合物与NTR1结合并抑制额外存在的NTR1激动剂的活性。

将表达HT29或NTR1的HEK293细胞用胰蛋白酶消化并以6x 10⁵个细胞/孔接种至黑色透明平底96孔板(Corning，阿姆斯特丹，荷兰)。在37℃和5％CO₂温育24小时后，将细胞用洗涤缓冲液(130mM NaCl，5mM KCl，10mM Hepes，2mM CaCl₂，10mM葡萄糖，pH 7.4)洗涤两次并且在37℃和5％CO₂用100μl Ca5染料(Molecular Devices，Biberach，德国)加载1小时。对于激动剂测定法，将激动性物质的连续稀释物添加至用染料加载的细胞并且使用FlexStation II(Molecular Devices，Biberach，德国)，连续记录荧光信号的变化大约90秒。添加洗涤缓冲液作为对照。因此，计算每种化合物的EC₅₀浓度并且这些浓度提供该物质效力的量度。对于拮抗剂测定法，将用100μl Ca5-染料加载的细胞与拮抗性物质的连续稀释物预温育30分钟，此后，添加EC₈₀浓度的激动剂至细胞并且连续记录荧光信号的变化大约90秒。因此，计算每种化合物的IC₅₀浓度并且这些浓度提供化合物在NTR1处的抑制活性。

表1中给出对几种本发明化合物进行的这种测定法的结果，连同放射配体结合测定法的结果(实施例26)。

实施例26：放射配体结合测定法

为了确定包含放射标记物的化合物对NTR1结合亲和力，实施放射配体结合测定法。放射配体是这样一种放射性生物化学物质，它用于诊断或用于面向探索的身体的细胞受体系统的研究。在体内系统中，它经常用来对检验分子与放射配体的结合位点的结合定量。分子的亲和力越高，越多放射配体从结合位置被移出。结合型放射配体的量可以通过闪烁计数法测量并因而定量。这种测定法常用来计算分子对受体的结合常数。这个实施例显示本发明的化合物以高亲和力与NTR1结合。

根据Vita等人,FEBS Lett.,1993,317,139-142，通过Cerep(Celle l'Evescault，法国；目录参考号0109)实施NTR1放射配体结合测定法。NTR1从重组表达人受体的CHO细胞制备并且与0.05nM¹²⁵I-(Tyr³-神经降压肽)和测试化合物的连续稀释物温育。在4℃温育60分钟并洗涤以除去未结合的神经降压肽后，通过闪烁计数测量结合型放射性活度。每种测试化合物的结果表述为IC₅₀浓度并且提供了测试化合物对NTR1亲和力的量度。

下表1中给出对几种本发明化合物进行的这种测定法的结果。

表1：Ca动员测定法(Ca)和放射配体结合测定法(RLB)的结果

具有报道的IC₅₀的全部化合物均是完全拮抗剂并且在激动性Ca测定法中不诱导信号。

将例如可能含有螯合剂如DOTA的结构性要素如式(II)基团填入式(I)的结构中是本发明的部分。本领域技术人员本来将利用式(I)结构的游离羧酸以连接螯合剂如DOTA。这种方法的结果的代表性例子是式(XVII)的化合物。(XVII)化合物在功能性Ca-测定法中无活性表明，在式(I)结构的这个位置的修饰摧毁NTR-1亲和力。但是，该式(XVII)化合物不在本发明的范围内(并且不由式(I)的结构涵盖)，原因是式(II)的基团在根据本发明限定的位置不存在。在另一方面，其中式(II)基团由R⁴或R⁵代表的本发明化合物例如式(IIIa)化合物(以及另外其中式(II)基团由R³代表的化合物例如式(Va)化合物)显示出非常强的NTR-1亲和力，相应的计算Ca IC₅₀＝20nM并且RLB IC₅₀＝2.9nM。如上表1中更详细地显示，例如式(IIIa)或(Va)化合物的相应金属络合物也显示出类似强烈的或通常甚至比其非络合型对应物更强的NTR-1结合亲和力。

另外，表1中所示的结果提供以下证据：在本发明的化合物中，其NTR1结合部分就NTR1亲和力而言与螯合剂性质无关地以及与存在或不存在具有不同结构和特性的接头无关地发挥作用。式(I)结构中的未修饰羧酸是针对NTR-1的高亲和力的重要要素，但是不可进行修饰如效应物部分的连接，如通过式(XVII)化合物无活性所佐证。

实施例27：血浆稳定性测定法

进行血浆稳定性测定法以测量本发明化合物在血浆中的降解。这是化合物(如在血浆中快速降解并通常显示不良体内效力的化合物)的重要特征，例外是前药。

为了确定式(IIIa)和(Va)化合物在人血浆和小鼠血浆中的稳定性，实施血浆稳定性测定法。结果显示式(IIIa)和(Va)的化合物在人血浆和小鼠血浆中高度稳定。这种稳定性足以诊断性、治疗性和治疗诊断使用本发明的这些化合物。

将血浆用二甲基亚砜中的10mM分析物溶液内标至终浓度10μM，涡旋混合，并等分成50μl样品。将两份等分试样贮存在-20℃直至进一步处理。将另外两份等分试样使用Eppendorf热混合仪在37℃温育1、4和24小时。使用蛋白质沉淀板(Phenomenex StrataImpact，64722-1-324-1)并使用乙腈作为沉淀剂，进行样品清除。将滤液在真空离心机中干燥并溶解于50μl 25％乙腈水溶液中。将10μl等分试样用90μl0.1％三氟乙酸水溶液稀释。在配备thermo Surveyor HPLC的Thermo TSQ Quantum Ultra三重四极质谱仪上确定清澈样品溶液中的分析物。使用水中的0.01％三氟乙酸和0.05％甲酸的混合物作为洗脱剂A并使用甲醇作为洗脱剂B(8分钟内20％B至100％，400μl/分钟，40℃),在Phenomenex KinetexXB-C18HPLC柱(50x 2mm，2.5μm粒度)以梯度洗脱实施色谱分离。对于质谱检测，使用选定的反应监测法(SRM)。

使用内标物，通过外部基质校正进行定量。

LC-MS参数：

分析物式(IIIa)的化合物

停留时间：4.3分钟

MS/MS转换：1063.5→296.3(48V)

分析物式(Va)的化合物

停留时间：4.5分钟

MS/MS转换：565.4→542.6(19V)

下表2中给出对几种本发明化合物进行的这种测定法的结果。

表2：血浆稳定性测定法的结果

实施例28：血浆蛋白结合测定法

药物的效率可能受它与血浆内部的蛋白质结合的程度影响。血液中的药物以两种形式存在：结合型和非结合型。取决于药物对血浆蛋白的具体亲和力，一定比例的药物可以与血浆蛋白结合，而剩余部分不结合。值得注意地，正是未结合的部分才显示药理学作用。也正是这个部分可以代谢和/或排泄。蛋白质结合可能影响药物在身体内的生物半寿期。结合的部分可以充当储备或储库，药物从其中作为未结合的形式缓慢释放。

为了分别确定如下表中列出的本发明化合物对人血浆蛋白或小鼠血浆蛋白的结合特征，实施血浆蛋白结合测定法。全部化合物具有适于诊断性、治疗性和治疗诊断性使用本发明的这些化合物的血浆蛋白结合作用。

根据Banker等人,J.Pharm.Sci.,2003,92,967-974，通过Cerep(Celle l'Evescault，法国；目录参考号2194[人]和2223[小鼠])检验测试物质对人血浆蛋白和鼠血浆蛋白的结合作用。将测试化合物与人或鼠血浆蛋白在37℃温育4小时。随后，通过平衡透析和HPLC-MS/MS检测确定与血浆蛋白结合的化合物的部分。每种测试化合物的结果作为与血浆蛋白结合的百分数给出。

下表3中给出对几种本发明化合物进行的这种测定法的结果。

表3：血浆蛋白结合测定法的结果

化合物	结合％[人]	结合％[小鼠]
			(IIIa)	99	89
In-(IIIa)	92	64
			Ga-(IIIa)	未测定	74
Lu-(IIIa)	95	67
			Y-(IIIa)	96	76
In-(Va)	84	46
			In-(IVa)	84	41

实施例29：特异性筛选

实施特异性筛选以检验本发明化合物的非特异性结合作用。使用包含55个测定法的标准测定法组(“ExpresSProfile”)对GPCR、离子通道和转运蛋白检验NTR1的特异性。通过Cerep(Celle l'Evescault，法国；目录参考号P1)实施这个测定法。

如果对照特异性结合的抑制高于50％，则观察到根据这种特异性筛选的非特异性结合作用。除NTR1本身之外，仅对NK2(66％)在极高的浓度(10^-5M)时观察到这一点。结果显示式(IIIa)的化合物具有高度特异性并且充分适于诊断性、治疗性和治疗诊断性使用本发明的这些化合物。

下表4中展示对本发明化合物进行的这种测定法的结果。

表4：式(IIIa)化合物的特异性筛选(ExpresSProfil)的结果。

实施例30：组织切片上受体结合位点的定量

放射自显影术允许在组织切片上确定物质与其受体的结合。因此，这种方法用来确定本发明一些化合物的结合，并且将每种组织的受体结合位点数定量。令人惊讶地，当比较对受体具有相似亲和力的激动剂和拮抗剂时，拮抗剂识别比激动剂更多的受体结合位点。这凸显本发明化合物作为有诊断活性或有治疗活性的物质的特殊适宜性。

将全部组织在手术切除后立即冷冻于液氮或干冰中并贮存在-70℃。对安装在显微镜载片并且随后贮存在-20℃至少3日以改善组织与载片黏附的20μm厚组织样品恒冷箱切片(HM500，Microm)上进行受体放射自显影术。切片首先与含有0.02％BSA的50mM Tris-HCl缓冲液pH 7.4按5分钟温育3次。对于放射自显影术，选择具有相似受体亲和力的两种化合物并根据实施例31的方法用¹⁷⁷Lu标记。随后使用含有0.02％BSA、1mM邻菲罗啉和1mMMgCl₂的50mM Tris-HCl缓冲液pH 7.4中的8000cpm/100μL，将它们与¹⁷⁷Lu-(IIIa)(拮抗剂)或¹⁷⁷Lu-[NT(8-13)-Tle¹²](激动剂)在室温温育1小时。在温育后，将切片在含有0.02％BSA的冰冷Tris-HCl(50mM；pH 7.4)中洗涤5次并且在不含BSA的冰冷Tris-HCl中洗涤2次。将切片在冷空气流下干燥15分钟并且随后在4℃对Biomax MR(Kodak)胶片曝光6小时–7天(取决于肿瘤组织上的受体密度)。对于非特异性结合，将切片与10^-6M神经降压肽温育。使用计算机辅助图像处理系统，对放射自显影图定量。

作为结果，与¹⁷⁷Lu-[NT(8-13)-Tle¹²]相比，¹⁷⁷Lu-(IIIa)结合1.3(±0.5)倍受体/mg组织。考虑到温育缓冲液中存在BSA和¹⁷⁷Lu-(IIIa)与血浆蛋白的结合，该结果应当根据血浆蛋白结合测定法(实施例28)中确定的物质的游离型分数加权。针对¹⁷⁷Lu-(IIIa)的BSA结合作用调整结果时，¹⁷⁷Lu-(IIIa)比等同激动剂¹⁷⁷Lu-[NT(8-13)-Tle¹²]平均结合4.4倍数目的受体。

实施例31：选定化合物的¹¹¹In标记

为了充当有诊断活性或有治疗活性的物质，化合物需要用放射性同位素标记。标记程序需要适当以确保本发明的放射标记化合物的高放射化学产率和纯度。这个实施例显示本发明的化合物适于放射标记并且可以按高放射化学产率和纯度标记。

将35nmol(IIIa)的化合物溶解于缓冲液(0.4M乙酸盐，0.325M龙胆酸，pH 5)并且与150MBq ¹¹¹In(溶解于0.04M HCl中)混合。将混合物加热到95℃持续30分钟。在冷却后，通过薄层层析(TLC)和HPLC分析标记体系。对于TLC分析，使用柠檬酸盐缓冲液(0.1M，pH 5)中的ITLC SA系统(Varian，10x 1cm)和Raytest Minigita，分析2μl标记溶液。对于HPLC，用Aeris PEPTIDE 3.6μm XB-C18；100x 4.6mm(Phenomenex)分析10μl标记溶液。梯度A：MeCN，0.1％TFA，梯度B：H₂O，0.1％TFA，流速0.8ml/分钟；检测器：NaI(Raytest),DAD 254nm.标记产物的停留时间：9.5–9.9分钟。

放射化学产率是≥95％，放射化学纯度是≥95％，比活性：4MBq/nmol。

类似于这个方案，进行¹⁷⁷Lu标记，产率和纯度相似。

实施例32：成像研究和生物分布研究

可以通过成像方法如SPECT和PET检测放射性标记的化合物。另外，通过这类技术获得的数据可以通过直接测量各个器官中所含的放射性活度证实，其中所述器官从用放射性标记的本发明化合物注射的动物制备。因此，可以确定并分析放射性标记化合物的生物分布。这个实施例显示本发明的化合物显示适于诊断性成像和治疗性治疗肿瘤的生物分布。

全部动物实验均根据德国动物保护法实施。雌性CD-1Nu/Nu小鼠(6周龄至8-周龄，Charles River，Sulzfeld，德国)在用5×10⁶个HT-29细胞在一侧腹部接种并用5×10⁶个Capan-1细胞在另一侧腹部接种或用1×10⁷个HEK293细胞在肩区域接种。当肿瘤可触及(14–18日后)时，小鼠接受通过尾静脉以静脉内方式施用的5–50MBq¹¹¹In标记(IIIa)。图像在NanoSPECT/CT系统(BioScan Ltd.，华盛顿，美国)获得。用软件OsiriX ImagingSoftware进行SPECT和CT数据的融合。

对于生物分布研究，在注射后的不同时间点(注射后3、6、12和24小时)通过断头术处死动物并且随后解剖。采集不同的器官和组织并称重，并且通过γ-计数确定放射性活度。每个时间点使用最少三只动物。结果表述为注射剂量百分数/克组织(％ID/g)。

在图2-6中显示选定化合物的成像研究和生物分布研究的结果。

在说明书、权利要求书、序列表和/或附图中公开的本发明特征可以单独地或以其任何组合方式是就实现各种形式的本发明而言重要的。

序列表

<110> 3B制药有限公司

<120> 神经降压肽受体配体

<130> D 10018 PCT

<150> EP 12 008 208.6

<151> 2012-12-07

<160> 3

<170> PatentIn version 3.3

<210> 1

<211> 13

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<221> PEPTIDE

<222> (1)..(13)

<223> Neurotensin

<400> 1

Glu Leu Tyr Glu Asn Lys Pro Arg Arg Pro Tyr Ile Leu

1 5 10

<210> 2

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(8)

<223> Eight C-terminal amino acids of neurotensin

<400> 2

Lys Pro Arg Arg Pro Tyr Ile Leu

1 5

<210> 3

<211> 6

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(6)

<223> Six C-terminal amino acids of neurotensin

<400> 3

Arg Arg Pro Tyr Ile Leu

1 5

Claims

1.一种式(I)的化合物或其药理学可接受的盐：

其中

R¹选自氢、甲基；

AA-COOH是选自2-氨基-2-金刚烷羧酸、环己基甘氨酸的氨基酸；

R²选自(C₁-C₆)烷基；

ALK是(C₂-C₅)亚烷基；

R³是(C₁-C₄)烷基或N,N-二甲基氨基丙基；

R⁴和R⁵在R⁴和R⁵之一具有以下式(II)的条件下各自且独立地选自氢和(C₁-C₄)烷基

其中

ALK′是(C₂-C₅)亚烷基；

R⁶选自氢和(C₁-C₄)烷基；并且

R⁷是效应物部分；

其中效应物部分选自接纳体、-[接纳体-效应物]、-[接头-接纳体]和–[接头-接纳体-效应物]；

接头是使接纳体与式(II)的基团的N原子连接的部分；

其中接头是：

或

根据式(VI)或式(VII)的部分：

其中X分别单独和独立地选自(C₂-C₁₀)亚烷基、寡醚和聚醚，其中所述寡醚或聚醚由2至100个醚氧原子组成；并且

Y分别单独和独立地选自N-R⁸，其中R⁸选自H或(C₁-C₄)烷基；

接纳体选自DOTA、NOTA、NODAGA和DFO；并且

效应物选自¹¹¹In、¹⁷⁷Lu、⁸⁹Zr、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁶⁴Cu、⁹⁰Y、¹⁸F、^99mTc、²⁰³Pb、⁶⁷Cu、¹²⁴I、¹³¹I、⁸⁶Y、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、²¹¹At、²¹²Pb、²¹³Bi、²²⁵Ac和²²⁷Th。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中ALK选自乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,3-二基、戊烷-1,5-二基、戊烷-1,4-二基、戊烷-1,3-二基、戊烷-1,2-二基、戊烷-2,3-二基和戊烷-2,4-二基。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中ALK选自乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基和戊烷-1,5-二基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中

R³是(C₁-C₄)烷基或N,N-二甲基氨基丙基；

并且其中

R⁴和R⁵中的一个是H或(C₁-C₄)烷基，并且R⁴和R⁵中的另一个具有式(II)

其中

ALK′是(C₂-C₅)亚烷基；

R⁶选自氢和(C₁-C₄)烷基；并且

R⁷是包含DOTA作为接纳体的效应物部分。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中R⁶选自氢和甲基。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中

ALK是丙烷-1,3-二基；

R³和R⁴各自且独立地是(C₁-C₄)烷基或H；

R⁵具有式(II)；

R⁶是H或(C₁-C₄)烷基；并且

ALK′是(C₂-C₅)亚烷基。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中R³和R⁴各自且独立地是甲基。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中R⁶是甲基。

9.根据权利要求7所述的化合物，其中ALK′是丙烷-1,3-二基。

10.根据权利要求7所述的化合物，其中R⁶是甲基并且ALK′是丙烷-1,3-二基。

11.根据权利要求1所述的化合物，其中

ALK是丙烷-1,3-二基；

R⁴和R⁵各自且独立地是(C₁-C₄)烷基；

R³是(C₁-C₄)烷基或N,N-二甲基氨基丙基；

ALK′是(C₂-C₅)亚烷基；并且

R⁶是H或(C₁-C₄)烷基。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中R⁴和R⁵是甲基，ALK′是丙烷-1,3-二基。

13.根据权利要求11所述的化合物，其中R⁴和R⁵是甲基，R⁶是H。

14.根据权利要求11所述的化合物，其中R⁴和R⁵是甲基，ALK′是丙烷-1,3-二基并且R⁶是H。

15.根据权利要求1所述的化合物，其中接头是

16.根据权利要求1所述的化合物，其中接头是根据式(VI)的部分：

Y分别单独和独立地选自N-R⁸，其中R⁸是H或(C₁-C₄)烷基。

17.根据权利要求1所述的化合物，其中效应物选自¹¹¹In、¹⁷⁷Lu、⁸⁹Zr、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁶⁴Cu、⁹⁰Y、^99mTc、²⁰³Pb、⁶⁷Cu、⁸⁶Y、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、²¹¹At、²¹²Pb、²¹³Bi、²²⁵Ac和²²⁷Th。

18.根据权利要求1所述的化合物，其中DOTA与放射性核素形成稳定络合物，所述放射性核素选自¹¹¹In、¹⁷⁷Lu、⁸⁹Zr、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁶⁴Cu、⁹⁰Y、^99mTc、²⁰³Pb、⁶⁷Cu、⁸⁶Y、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、²¹¹At、²¹²Pb、²¹³Bi、²²⁵Ac和²²⁷Th。

19.根据权利要求1所述的化合物，其中效应物选自¹¹¹In、¹⁷⁷Lu、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁶⁴Cu和⁹⁰Y。

20.根据权利要求1所述的化合物，其中效应物选自¹¹¹In、¹⁷⁷Lu、⁸⁹Zr和²²⁵Ac。

21.根据权利要求1所述的化合物，其中效应物是¹⁷⁷Lu。

22.根据权利要求1所述的化合物，其中效应物是²²⁵Ac。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物在制备用于诊断疾病的诊断剂中的用途，其中所述疾病是涉及神经降压肽受体的疾病。

24.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病是涉及神经降压肽受体的疾病。

25.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物在制备用于鉴定受试者的方法中的诊断剂中的用途，其中受试者可能响应于或可能不响应于疾病疗法，其中用于鉴定受试者的方法包括使用权利要求1至22中任一项所述的化合物实施诊断方法。

26.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物在制备用于将受试者群体分层为可能响应于疾病疗法的受试者或分层为可能不响应于疾病疗法的受试者的方法中的诊断剂中的用途，其中用于将受试者群体分层的方法包括使用根据权利要求1至22中任一项所述的化合物实施诊断方法。

27.根据权利要求23和26中任一项所述的用途，其中所述疾病是涉及神经降压肽受体1的疾病。

28.根据权利要求23所述的用途，其中所述疾病选自包含肿瘤的组。

29.根据权利要求23所述的用途，其中所述疾病选自包含血液学恶性肿瘤的组。

30.组合物，其中组合物包含根据权利要求1至22中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。

31.根据权利要求30所述的组合物，其中组合物是药物组合物。

32.试剂盒，包含根据权利要求1至22中任一项所述的化合物、一种或多种任选的赋形剂和任选地一种或多种装置，其中装置选自标记装置、纯化装置、处理装置、放射防护装置、分析装置和施用装置。