ES2941629T3

ES2941629T3 - Ligandos del receptor de neurotensina

Info

Publication number: ES2941629T3
Application number: ES20166422T
Authority: ES
Inventors: Frank Osterkamp; Christiane Smerling; Ulrich Reineke; Christian Haase; Jan Ungewiss
Original assignee: 3B Pharmaceuticals GmbH
Current assignee: 3B Pharmaceuticals GmbH
Priority date: 2012-12-07
Filing date: 2013-12-06
Publication date: 2023-05-24
Anticipated expiration: 2033-12-06
Also published as: PL2928870T3; JP6576828B2; ES2795923T3; PT3712131T; EP3712131B1; JP2019218375A; FI3712131T3; JP2016501238A; PL3712131T3; BR112015012530B1; ZA201503446B; RU2015127086A; CN109320502A; IL239080B; EP3712131A1; KR102290803B1; PT2928870T; JP7042776B2; EP2928870A1; CN104837819B

Abstract

La presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I) en donde R 1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y ciclopropilmetilo; AA-COOH es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en ácido 2-amino-2-adamantano carboxílico, ciclohexilglicina y ácido 9-amino-biciclo[3.3.1]nonano-9-carboxílico; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquilmetilo (C3-C8), halógeno, nitro y trifluorometilo; ALK es alquilideno (C2-C5); R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno e independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-C4) con la condición de que uno de R3, R4 y R< 5> es de fórmula (II) en la que ALK' es alquilideno (C2-C5); R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); y R<7> se selecciona del grupo que consta de H y un resto efector; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Ligandos del receptor de neurotensina

La presente invención se relaciona con un compuesto químico; un antagonista del receptor de neurotensina; una composición que comprende el compuesto y el antagonista, respectivamente; el compuesto, el antagonista y la composición, respectivamente, para usar en un método para el diagnóstico de una enfermedad; el compuesto, el antagonista y la composición, respectivamente, para usar en un método para el tratamiento de una enfermedad; el compuesto, el antagonista y la composición, respectivamente, para usar en un método de diagnóstico y tratamiento de una enfermedad que también se denomina "tera(g)nosis" o "tera(g)nósticos"; el compuesto, el antagonista y la composición, respectivamente, para usar en un método para administrar un efector a un tejido que expresa neurotensina; un método para el diagnóstico de una enfermedad utilizando el compuesto, el antagonista y la composición, respectivamente; un método para el diagnóstico de una enfermedad que también se conoce como "tera(g)nosis" o "tera(g)nósticos", usando el compuesto, el antagonista y la composición, respectivamente; un método para la administración de un efector a un tejido que expresa un receptor de neurotensina usando el compuesto, el antagonista y la composición, respectivamente.

La neurotensina NT es un neuropéptido de 13 aminoácidos (piroGlu1-Leu2-Tyr3-Glu4-Asn5-Lys6-Pro7-Arg8-Arg9-Pro10-Tyr11-He12-Leu13-OH) (SEQ ID NO: 1) que está implicado en la regulación de la hormona luteinizante y liberación de prolactina y tiene una interacción significativa con el sistema dopaminérgico. La neurotensina se aisló por primera vez a partir de extractos de hipotálamo bovino en función de su capacidad para causar una vasodilatación visible en las regiones cutáneas expuestas de ratas anestesiadas (Carraway et al., J. Biol. Chem., 1973, 248, 6854-6861).

La neurotensina se distribuye por todo el sistema nervioso central, con niveles más altos en el hipotálamo, la amígdala y el núcleo accumbens. Induce una variedad de efectos, que incluyen analgesia, hipotermia y aumento de la actividad locomotora. También está involucrado en la regulación de las vías de la dopamina. En la periferia, la neurotensina se encuentra en las células endocrinas del intestino delgado, donde conduce a la secreción y contracción del músculo liso (Friry et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 290. 1161-1168).

La neurotensina se une a los receptores de neurotensina. Se conocen tres receptores de neurotensina, a saber, el receptor de neurotensina 1, también denominado NTR1, el receptor de neurotensina 2, también denominado NTR2, y el receptor de neurotensina 3, también denominado NTR3. Estos receptores de neurotensina son receptores transmembrana que se unen al neurotransmisor neurotensina (Vincent et al., Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20. 302 309; Pelaprat, Peptides, 2006, 27, 2476-2487). NTR1 y NTR2, que están codificados por los genes NTSR1 y NTSR2, contienen siete hélices transmembrana y están acoplados a proteína G. NTR3 tiene un solo dominio transmembrana y está codificado por el gen SORT1.

El receptor de neurotensina 1 (NTR1) se clonó en 1990 a partir de cerebro de rata y se descubrió que actúa como un receptor de neurotensina insensible a la levocabastina de alta afinidad (Tanaka et al., Neuron, 1990. 4, 847-854). La afinidad de la neurotensina por el receptor podría disminuir tanto por los iones de sodio como por el trifosfato de guanosina (GTP) (Vincent et al., Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20. 302-309). NTR1 se expresa predominantemente en el sistema nervioso central y el intestino (músculo liso, mucosa y células nerviosas). En el sistema nervioso central se ha encontrado expresión en la banda diagonal de Broca, núcleo septal medial, núcleo basal magnocelular, núcleo supraquiasmático, área supramamilar, sustancia negra y área tegmental ventral. El receptor también se expresa en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal de la médula espinal. La respuesta predominante ante la activación del receptor por la neurotensina es la activación de la fosfolipasa C, provocando un aumento de los niveles de calcio intracelular. El receptor también puede estimular la formación de AMPc, la activación de MAP quinasa y la inducción de genes relacionados con el crecimiento, tal como krox-24 (Vincent et al., Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20. 302 309).

El receptor de neurotensina 2 (NTR2) es una proteína que en humanos está codificada por el gen NTSR2 (Vincent et al., Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20. 302-309; Mazella et al., J. Neurosci., 1996, 16, 5613-5620; Ramez et al., J. Invest. Dermatol., 2001, 117, 687-693). La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de receptores acoplados a proteína G que activan un sistema de segundos mensajeros de fosfatidilinositol-calcio. Los estudios farmacológicos y de unión demuestran que este receptor se une a la neurotensina, así como a varios otros ligandos ya descritos para NTR1. Sin embargo, a diferencia de NTR1, NTR2 reconoce, con alta afinidad, levocabastina, un antagonista del receptor H1 de histamina que anteriormente competía con la neurotensina por los sitios de unión de baja afinidad en el sistema nervioso central. Estas actividades sugieren que este receptor puede tener importancia fisiológica y que puede existir un agonista natural para el receptor.

El receptor de neurotensina 3 (NTR3) es un receptor no acoplado a proteína G. El ADNc codifica una proteína de 833 aminoácidos 100 % idéntica a la gp95/sortilina recientemente clonada y luego se denominó NTR3/gp95/sortilina (Mazella, Cell Signal., 2001, 13, 1-6; Vincent et al., Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20. 302-309). NTR3 es una proteína de clasificación involucrada en el tráfico celular y la señalización de neuropéptidos. Los roles fisiológicos y celulares de sortilina/NTR3 son putativos en muchos aspectos y aún están en discusión.

Aparte del sistema nervioso central, NTR1 se expresa mucho en el cuerpo de un mamífero y en el cuerpo humano en particular en varias células neoplásicas en varias indicaciones tumorales, mientras que la expresión de NTR1 en la mayoría de los otros tejidos del cuerpo humano y de los mamíferos es inexistente o bajo. Solo se describe expresión débil o moderada para colon en condiciones fisiológicas.

La siguiente tabla resume la expresión de NTR1 como se describe en el estado de la técnica indicando el tejido, grado de expresión, método de detección y las respectivas referencias

Estas indicaciones de tumores que expresan NTR1 incluyen, entre otras, adenocarcinoma pancreático ductal, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de mama, meningioma, sarcoma de Ewing, mesotelioma pleural, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumores del estroma gastrointestinal, leiomioma uterino y linfoma cutáneo de células T. Un grupo preferido de indicaciones tumorales que expresan NTR1 son adenocarcinoma pancreático ductal, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de mama, meningioma y sarcoma de Ewing.

Debido a esta expresión selectiva de NTR1, NTR1 se considera un objetivo adecuado para fármacos y agentes de diagnóstico. Los agonistas y antagonistas que se unen a NTR1 se han descrito en la técnica anterior. Una clase de tales agonistas de NTR1 son los péptidos que se unen a NTR1.

La mayoría de estos péptidos agonistas son derivados de la neurotensina, sus ocho aminoácidos del extremo terminal C Lys6-Pro7-Arg8-Arg9-Pro10-Tyr11-Ile12-Leu13 (NT6-13) (SEQ ID NO: 2) o sus seis aminoácidos del extremo terminal C Arg8-Arg9-Pro10-Tyr11-Ile12-Leu13 (NT8-13) (s Eq ID n O: 3). Las modificaciones incluyen, por ejemplo, N-metilaciones, enlaces amida reducidos, p-Ala o D-Lys en la posición 7, Gly(PipAm) en la posición 8, Dab o Phe(4-Gu) en la posición 9, Dmt en la posición 11, Tle o tBuGly en la posición 12, D-Leu o Cha en la posición 13 así como combinaciones de los mismos. El documento 4439359 divulga análogos octapéptidos cíclicos de neurotensina. El documento US 4425269 divulga análogos metabólicamente protegidos de neurotensina. El documento WO 1999/052539 divulga análogos de neurotensina con el nuevo aminoácido no natural neotriptófano. El documento WO 2000/078796 divulga derivados de neurotensina etiquetados, algunos de ellos con resistencia mejorada a la degradación enzimática. El documento WO 1995/022341 divulga compuestos peptídicos etiquetados. El documento US 2010/0256055 divulga conjugados de neurotensina o análogos de neurotensina y usos de los mismos. El documento US 4110321 divulga un tridecapéptido sintético [Gln4]-neurotensina que tiene actividad hormonal. El documento WO 2011006985 divulga análogos de neurotensina para radioisótopos dirigidos a tumores positivos para receptores de neurotensina. Los documentos EP 0606804, WO 1996/031531, WO 1997/004311 y WO 1998/001472 divulgan un etiquetador para el receptor de neurotensina que incluye marcadores etiquetados con fluorescencia. El documento US 5407916 divulga miméticos de neurotensina como agentes del sistema nervioso central.

Estos péptidos, así como los ligandos adicionales de NTR1, a saber, neuromedina N y xenina, pueden usarse con fines terapéuticos y para obtención de imágenes. Típicamente, el agonista porta un efector con actividad terapéutica o diagnóstica tal como un etiquetador de metal quelado y más específicamente un radiomarcador quelado adecuado para terapia y diagnóstico, respectivamente. El agonista portador del efector se une al receptor y, al unirse al receptor, el agonista portador del efector es internalizado por el receptor y el agonista portador del efector queda así atrapado en la célula diana. Una persona experta en la técnica entenderá que dicho atrapamiento del agonista portador del efector puede ir junto con la liberación del efector del agonista. Además, tras dicho atrapamiento, el efector y/o el agonista pueden estar sujetos a conversión metabólica. Tal conversión metabólica puede ocurrir a través del metabolismo y las actividades enzimáticas en particular del organismo al que se ha administrado el agonista portador del efector y más específicamente el metabolismo de la célula y el tejido, respectivamente, en el que se ha internalizado el agonista portador del efector.

La utilidad potencial de los agonistas peptídicos específicos del receptor de la neurotensina etiquetados con metales para gammagrafía o SPECT o PET y radioterapia se ejemplifica mediante el análogo de neurotensina (NT) etiquetado con 99mTc, NT-XI (Buchegger et al., J. Nucl. Med., 2003, 44, 1649-1654) o el análogo de neurotensina (NT) etiquetado con 99mTc, 99mTc-Demotensina VI (Gabriel et al., Cáncer Biother. Radiopharm., 2011, 26, 557-563).

Los ligandos específicos del receptor de neurotensina etiquetados con metal también se han utilizado para la obtención de imágenes preclínicas de tumores, por ejemplo, de tumores de xenoinjerto HT29 que expresan NTR1 utilizando 99mTc-NTXIX (Garcia-Garayoa et al., Eur. J. Nucl. Con. mol. Imaging, 2009, 36, 37-47). Dichos ligandos específicos del receptor de neurotensina son análogos de NT (8-13) (García-Garayoa et al., Nucl. Med. Biol., 2001, 28, 75-84; Garcia-Garayoa et al., J. Nucl. Med., 2002, 43, 374-383; Garcia-Garayoa et al., Nucl. Med. Biol., 2006, 33, 495-503; Garcia-Garayoa et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 36, 37-47; Bergmann et al., Nucl. Med. Biol., 2002, 29, 61-72; Bruehlmeier et al., Nucl. Med. Biol., 2002, 29, 321-327; Blauenstein et al., Cancer Biother. Radiopharm., 2004, 19, 181-188; Maes et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 1833-1836), demotensinas (Nock et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 4767-4776; Maina et al., Eur. J. Nucl. Med. mol. Imaging, 2007, 34, 1804-1814), análogos de NT (6-13) (Alshoukr et al., Bioconjug. Chem., 2009, 20. 1602-1610; Alshoukr et al., Bioconjug. Chem., 2011, 22, 1374-1385) y análogos de neurotensina desarrollados por Biosynthema (Achilefu et al., J. Med. Chem., 2003, 46: 3403-3411; de Visser et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2003, 30. 1134-1139; y Janssen et al., Cancer Biother. Radiopharm., 2007, 22, 374 381).

Se encontró que (la mayoría) de los péptidos etiquetados con metales derivados de neurotensina tienen una vida media en circulación muy corta debido a la rápida eliminación renal, como se observa a menudo para las moléculas peptídicas. En consecuencia, la acumulación en tumores es bastante limitada para tales moléculas.

La solicitud internacional de patente WO 98/33531 divulga métodos para la detección y localización de tumores humanos malignos usando neurotensina, agonistas de péptido NTR y antagonistas de péptido NTR, respectivamente. La parte de ejemplo del documento WO 98/33531 muestra el uso de neurotensina y fragmentos de la misma etiquetados y no etiquetados con 125I que actúan como agonistas en autorradiografía de receptores de secciones de criostato de muestras tumorales.

El documento US 5,723,483 divulga compuestos de molécula pequeña que son activos como antagonistas de NTR1 tales como SR142948. Estos compuestos de molécula pequeña y SR142948 en particular, sin embargo, cruzan la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, no son adecuados ni para la terapia de tumores con radionucleidos ni para el diagnóstico radioactivo de tumores y la formación de imágenes en particular, siendo los tumores preferiblemente aquellos que expresan NTR1, ya que la irradiación del sistema nervioso central puede tener efectos perjudiciales para el paciente. Adicionalmente, el etiquetado radiactivo de estos compuestos es difícil. Aún más difícil es diseñar y sintetizar un derivado radiomarcado de estos compuestos sin disminuir o destruir la alta afinidad NTR1 original y deseada.

El documento WO 2011/156557 divulga compuestos que son activos en los receptores de neurotensina. Estos compuestos se pueden usar para una variedad de terapias, incluida la modulación de la transmisión de dopamina, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la prevención de una recaída en la búsqueda de fármacos, el suministro de un efecto antipsicótico, la provisión de neuroprotección, el tratamiento del dolor, el tratamiento del cáncer y la inhibición de la progresión del cáncer.

El documento US 2006/0062729 divulga combinaciones y métodos para mejorar la unión de ligandos al receptor de neurotensina (NTR) útiles para aplicaciones tales como evaluar la expresión de NTR, el acoplamiento de ⁿT^ry la función de NTR in vitro e in vivo, imágenes de tumores; y terapias dirigidas a células que expresan NTR.

La descripción general anterior del estado de la técnica que intenta proporcionar un compuesto que se puede utilizar en el diagnóstico y/o la terapia de tumores que expresan NTR1, en el que dicho diagnóstico y terapia normalmente utiliza una versión marcada radiactivamente de dicho compuesto, ilustra las dificultades para diseñar este tipo de compuestos son efectivos y, por lo tanto, adecuados para dicha finalidad diagnóstica y terapéutica. Es imperativo que el compuesto tenga las propiedades apropiadas de direccionamiento y farmacocinéticas in vivo. Sin embargo, es bien sabido que la química del radionucleido y los enlaces asociados son cruciales particularmente con respecto a la unión al compuesto de un efector que proporciona la señal necesaria para el diagnóstico o que proporciona la actividad terapéuticamente eficaz. Dicho efector se puede unir al compuesto directamente o a través de una fracción de conexión. En caso de que el efector sea un radiomarcador y el radiomarcador esté unido al compuesto por una fracción de conexión tal como, por ejemplo, un quelante, el etiquetado de dicha fracción de conexión y quelante, respectivamente, es una etapa crucial adicional en la identificación de un compuesto adecuado (Fritzberg et al., J. Nucl. Med., 1992, 33, 394-397). Por lo tanto, el tipo de radionucleido, el tipo de compuesto que interviene en la unión al objetivo y el método utilizado para unirlos entre sí pueden tener efectos impredecibles en las propiedades de la versión marcada radiactivamente del compuesto. Teóricamente, una alta afinidad del compuesto como tal, es decir, sin el radiomarcador, una fracción enlazadora y/o quelante, respectivamente, si lo hay, por el receptor diana facilita la retención del compuesto y su versión radiomarcada del mismo, en particular en los tejidos que expresan el receptor diana. Sin embargo, es bien sabido que la afinidad y la especificidad del receptor del compuesto como tal, es decir, sin el radiomarcador y el enlazador y el quelante, respectivamente, si los hubiera, pueden alterarse por completo durante la modificación química y el etiquetado con radionucleidos (Fani et al., J. Nucl. Med., 2012, 53, 1481-1489). Por lo tanto, un compuesto óptimo y más aún una versión radiomarcada adecuada del mismo para el diagnóstico y la terapia, respectivamente, de una enfermedad es una cuestión de suerte más que de un proceso de desarrollo racional y predecible.

El problema que subyace a la presente invención es la provisión de un compuesto que sea adecuado como agente de diagnóstico y/o agente farmacéutico, particularmente si se conjuga con un efector activo de forma diagnóstica y/o terapéutica. Otro problema que subyace a la presente invención es la provisión de un compuesto que sea adecuado como agente de diagnóstico y/o agente farmacéutico, particularmente si se conjuga con un efector activo para diagnóstico y/o terapéuticamente, y que no atraviese la barrera hematoencefálica. Otro problema que subyace a la presente invención es la provisión de un compuesto que sea adecuado como agente de diagnóstico y/o agente farmacéutico, particularmente si se conjuga con un efector diagnóstica y/o con actividad terapéutica, en el diagnóstico y/o terapia de una enfermedad donde las células enfermas y/o los tejidos enfermos expresan NTR1. Otro problema más que subyace a la presente invención es la provisión de un compuesto que sea adecuado para administrar un agente diagnóstica y/o terapéuticamente efectivo para una célula enferma y/o tejido enfermo, respectivamente, y más particularmente a una célula enferma que expresa NTR1 y/o o tejido enfermo. Además, un problema que subyace a la presente invención es la provisión de un método para el diagnóstico de una enfermedad, de un compuesto para usar en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad, y un compuesto para usar en el diagnóstico y tratamiento combinados de una enfermedad; preferiblemente dicha enfermedad es una enfermedad que implica células y/o tejidos que expresan NTR1. Otro problema más que subyace a la presente invención es la provisión de un compuesto para su uso en un método para la identificación de un sujeto, en el que es probable que el sujeto responda o no responda al tratamiento de una enfermedad, para su uso en un método para la selección de un sujeto de un grupo de sujetos, en el que es probable que el sujeto responda o no responda al tratamiento de una enfermedad. Además, un problema que subyace a la presente invención es la provisión de una composición farmacéutica que contiene un compuesto que tiene las características descritas anteriormente. Además, un problema que subyace a la presente invención es la provisión de un kit que sea adecuado para su uso en cualquiera de los métodos anteriores.

Estos y otros problemas se resuelven mediante el objeto de las reivindicaciones independientes adjuntas. Las realizaciones preferidas pueden tomarse de las reivindicaciones dependientes adjuntas.

Estos y otros problemas subyacentes a la presente invención también se resuelven mediante las siguientes realizaciones.

Realización 1: Un compuesto de fórmula (I):

en la que

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y ciclopropilmetilo;

AA-COOH es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en ácido 2-amino-2-adamantano carboxílico, ciclohexilglicina y ácido 9-amino-biciclo[3.3.1]nonano-9-carboxílico;

R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-Ca), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquilmetilo (C3-C8), halógeno, nitro y trifluorometilo;

ALK es alquilideno (C2-C5);

R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno e independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4) con la condición de que uno de R3, R4 y R5 sea de la siguiente fórmula (II)

R?

— ALK—N1,'

R5

(II)

en la que

ALK' es alquilideno (C2-C5);

Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); y

R7 es una fracción Efectora; en la que la fracción Efectora comprende o es capaz de comprender un Efector, en el que el Efector se selecciona del grupo que comprende un nucleido con actividad diagnóstica, un nucleido con actividad terapéutica y una combinación de los mismos,

o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables;

a

Realización 2 de referencia: Como se establece en la realización 1, la fracción Efectora comprende o puede comprender un Efector, en el que el Efector se selecciona del grupo que comprende un nucleido con actividad diagnóstica, un nucleido con actividad terapéutica y una combinación de los mismos.

Realización 3: El compuesto de la realización 1 a 2, en el que la fracción Efectora se selecciona del grupo que comprende Aceptor, -[Aceptor-Efector], -[Enlazador-Aceptor] y -[Enlazador-Aceptor-Efector], en el que

El Aceptor es una fracción que media en la unión de un Efector al átomo de N de fórmula (II) o que media en la unión del Efector al Enlazador,

El Efector se selecciona del grupo que comprende un nucleido con actividad diagnóstica y un nucleido con actividad terapéutica,

El Enlazador es una fracción que une el Aceptor al átomo de N de fórmula (II),

-[Aceptor-Efector] es una fracción en la que el Efector forma un complejo o se une covalentemente al Aceptor, -[Enlazador-Aceptor] es una fracción en la que el Enlazador se conjuga con el Aceptor, y

-[Enlazador-Aceptor-Efector] es una fracción en la que el Enlazador se conjuga con el Aceptor, por lo que el Efector forma un complejo o se une covalentemente al Aceptor; en la que el tipo de enlace covalente entre el Enlazador y el Aceptor se selecciona del grupo que comprende amida, alquilamina, urea, éter, tioéter, tiourea y carbamato, o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables.

Realización 4: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1,2 y 3, en el que R1 es metilo.

Realización 5: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 3, 4 y 5, en el que AA-COOH es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en ácido 2-amino-2-adamantano carboxílico y ciclohexilglicina.

Realización 6: El compuesto de la realización 5, en el que AA-COOH es ácido 2-amino-2-adamantano carboxílico. Realización 7: El compuesto de la realización 5, en el que AA-COOH es ciclohexilglicina.

Realización 8: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7, preferiblemente una cualquiera de las realizaciones 1, 2 y 3 en la que R2 es isopropilo.

Realización 9: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8, preferiblemente una cualquiera de las realizaciones 1, 2 y 3, en la que R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno e independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo con la condición de que uno de R3, R4 y R5 es de la siguiente fórmula (II)

en la que

ALK' es alquilideno (C2-C5);

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4).

Realización 10: El compuesto de la realización 9, en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

Realización 11 de referencia que no entra en el alcance de la presente invención reivindicada: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10. preferiblemente una cualquiera de las realizaciones 1, 2 y 3, en la que R7 es H.

Realización 12: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10. en el que el Efector es un nucleido con actividad diagnóstica, preferiblemente un radionucleido con actividad diagnóstica, o un nucleido con actividad terapéutica, preferiblemente un radionucleido con actividad terapéutica.

Realización 13: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 y 12, preferiblemente una cualquiera de las realizaciones 9, 10 y 12, en la que R7 se selecciona del grupo que comprende Aceptor, -[Aceptor-Efector], -[Enlazador-Aceptor] y -[Enlazador-Aceptor-Efector].

Realización 14: El compuesto de las realizaciones 13, en el que R7 es Aceptor y uno de R3, R4 y R5 es de fórmula (IIa): — A L K -N 'ACept° r

R6

(Ha)

Realización 15: El compuesto de la realización 14, en el que el Aceptor es un quelante.

Realización 16: El compuesto de la realización 14, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende un O, un N y S.

Realización 17: El compuesto de la realización 13, en el que R7 es -[Aceptor-Efector] y uno de R3, R4y R5 es de fórmula (IIb):

Realización 18: El compuesto de la realización 17, en el que el Aceptor es un quelante y el Efector es un nucleido con actividad diagnóstica, preferiblemente un radionucleido con actividad diagnóstica, o un nucleido con actividad terapéutica, preferiblemente un radionucleido con actividad terapéutica.

Realización 19: El compuesto de la realización 17, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S, y en el que el Efector es un nucleido con actividad diagnóstica, preferiblemente un radionucleido con actividad diagnóstica, o un nucleido con actividad terapéutica, preferiblemente un radionucleido con actividad terapéutica. Realización 20: El compuesto de la realización 13, en el que R7 es -[Enlazador-Aceptor] y uno de R3, R4 y R5 es de fórmula (IIc):

Realización 21: El compuesto de la realización 20. en el que el Enlazador es una fracción que une covalentemente el átomo de N del grupo de fórmula (II) con el Aceptor, en el que el tipo de enlace covalente entre el Enlazador y el átomo de N del grupo de fórmula (II) se selecciona del grupo que comprende amida, urea, tiourea y alquilamina; y el tipo de enlace covalente entre el Enlazador y el Aceptor se selecciona del grupo que comprende amida, alquilamina, urea, éter, tioéter, tiourea y carbamato.

Realización 22: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 20 y 21, preferiblemente la realización 21, en el que el Aceptor es un quelante.

Realización 23: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 20 y 21, preferiblemente la realización 21, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S.

Realización 24: El compuesto de la realización 13, en el que R7 es -[Enlazador-Aceptor-Efector] y uno de R3, R4 y R5 es de fórmula (IId):

Enlazador — Aceptor-Efector

ALK— N

R6

(Hd)

Realización 25: El compuesto de la realización 24, en el que

El Efector es un nucleido con actividad diagnóstica, preferiblemente un radionucleido con actividad diagnóstica, o un nucleido con actividad terapéutica, preferiblemente un radionucleido con actividad terapéutica,

El Aceptor es un quelante, y

El enlazador es una fracción que une covalentemente el átomo de N del grupo de fórmula (II) con el Aceptor, en el que el tipo de enlace covalente entre el Enlazador y el átomo de N del grupo de fórmula (II) se selecciona del grupo que comprende amida, urea, tiourea y alquilamina; y el tipo de enlace covalente entre el Enlazador y el Aceptor se selecciona del grupo que comprende amida, alquilamina, urea, éter, tioéter, tiourea y carbamato.

Realización 26: El compuesto de la realización 24, en el que

El Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno se sustituye con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S, y

Realización 27: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10.12, 13, 14, 15, 16, 1 18, 19, 20. 21, 22, 23 ,24 , 25 y 26, preferiblemente una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 3, 12, 13, 14, 15, 16, 1 18, 19, 20. 21, 22, 23, 24, 25 y 26, en el que R3, R4 y R5 son cada uno e independientemente metilo con la condición de que uno de R3, R4 y R5 es de la siguiente fórmula (II):

en la que

ALK' es alquilideno (C2-C5);

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

Realización 28: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10. 12, 13, 14, 15, 16, 17,

18, 19, 20. 21,22, 23,24, 25, 26 y 27, preferiblemente una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 3 y 27, en el que ALK y ALK' son ambos propileno, o en el que ALK es propileno y ALK' es alquilideno (C2-C5) o ALK es alquilideno (C2-C5) y ALK' es propileno.

Realización 29: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 y 3, en el que

R1 es metilo;

AA-COOH es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en ácido 2-amino-2-adamantano carboxílico y ciclohexilglicina; y

R2 es isopropilo.

Realización 30: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 3 y 29, en el que

R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno e independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo con la condición de que uno de R3, R4 y R5 sea de la siguiente fórmula (II):

en la que

ALK' es alquilideno (C2-C5);

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

Realización 31: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 3, 29 y 30. preferiblemente una cualquiera de las realizaciones 29 y 30. en el que

R7 es Aceptador y uno de R3, R4 y R5 es de fórmula (IIa):

_ ALK- N' AcePtor

R6

(Ha)

Realización 32: El compuesto de la realización 31, en el que el Aceptor es un quelante.

Realización 33: El compuesto de la realización 31, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S. Realización 34: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1,2, 3, 29 y 30. preferiblemente una cualquiera de las realizaciones 29 y 30. en el que R7 es -[Aceptor-Efector] y uno de R3, R4 y R5 es de fórmula (IIb):

Realización 35: El compuesto de la realización 34, en el que el Aceptor es un quelante y el Efector es un nucleido con actividad diagnóstica, preferiblemente un radionucleido con actividad diagnóstica, o un nucleido con actividad terapéutica, preferiblemente un radionucleido con actividad terapéutica.

Realización 36: El compuesto de la realización 34, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S, y en el que el Efector es un nucleido con actividad diagnóstica, preferiblemente un radionucleido con actividad diagnóstica, o un nucleido con actividad terapéutica, preferiblemente un radionucleido con actividad terapéutica. Realización 37: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1,2, 3, 29 y 30. preferiblemente una cualquiera de las realizaciones 29 y 30. en el que R7 es -[Enlazador-Aceptor] y uno de R3, R4 y R5 es de fórmula (IIc):

Realización 38: El compuesto de la realización 37, en el que el Enlazador es una fracción que une covalentemente el átomo de N del grupo de fórmula (II) con el Aceptor, en el que el tipo de enlace covalente entre el Enlazador y el átomo de N del grupo de fórmula (II) se selecciona del grupo que comprende amida, urea, tiourea y alquilamina; y el tipo de enlace covalente entre el Enlazador y el Aceptor se selecciona del grupo que comprende amida, alquilamina, urea, éter, tioéter, tiourea y carbamato.

Realización 39: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 37 y 38, preferiblemente la realización 38, en el que el Aceptor es un quelante.

Realización 40: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 37 y 38, preferiblemente la realización 38, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S.

Realización 41: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1,2, 3, 29 y 30. preferiblemente una cualquiera de las realizaciones 29 y 30. en el que R7 es -[Enlazador-Aceptor-Efector] y uno de R3, R4 y R5 es de fórmula (IId):

Realización 42: El compuesto de la realización 41, en el que

El Aceptor es un quelante, y

El Enlazador es una fracción que une covalentemente el átomo de N del grupo de fórmula (II) con el aceptor en el que el tipo de enlace covalente entre el Enlazador y el átomo de N del grupo de fórmula (II) se selecciona del grupo que comprende amida, urea, tiourea y alquilamina; y el tipo de enlace covalente entre el Enlazador y el Aceptor se selecciona del grupo que comprende amida, alquilamina, urea, éter, tioéter, tiourea y carbamato.

Realización 43: El compuesto de la realización 41, en el que

Realización 44: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1, 2 y 3, en el que

R1 es metilo;

R2 es isopropilo.

Realización 45: El compuesto de la realización 44, en el que R7 es Aceptor y uno de R3, R4y R5 es de fórmula (IIa):

— A L K -N 'ACept° r

R6

(lia)

Realización 46: El compuesto de la realización 45, en el que Aceptor es un quelante.

Realización 47: El compuesto de la realización 45, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S. Realización 48: El compuesto de la realización 44, en el que R7 es -[Aceptor-Efector] y uno de R3, R4y R5 es de fórmula (IIb):

(IIb )

Realización 49: El compuesto de la realización 48, en el que el Aceptor es un quelante y el Efector es un nucleido con actividad diagnóstica, preferiblemente un radionucleido con actividad diagnóstica, o un nucleido con actividad terapéutica, preferiblemente un radionucleido con actividad terapéutica.

Realización 50: El compuesto de la realización 48, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S; y en el que el Efector es un nucleido con actividad diagnóstica, preferiblemente un radionucleido con actividad diagnóstica, o un nucleido con actividad terapéutica, preferiblemente un radionucleido con actividad terapéutica. Realización 51: El compuesto de la realización 44, en el que R7 es -[Enlazador-Aceptor] y uno de R3, R4 y R5 es de fórmula (IIc):

Realización 52: El compuesto de la realización 51, en el que el Enlazador es una fracción que une covalentemente el átomo de N del grupo de fórmula (II) con el Aceptor, en el que el tipo de enlace covalente entre el Enlazador y el átomo de N del grupo de fórmula (II) se selecciona del grupo que comprende amida, urea, tiourea y alquilamina; y el tipo de enlace covalente entre el Enlazador y el Aceptor se selecciona del grupo que comprende amida, alquilamina, urea, éter, tioéter, tiourea y carbamato.

Realización 53: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 51 y 52, preferiblemente la realización 52, en el que el Aceptor es un quelante.

Realización 54: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 51 y 52, preferiblemente la realización 52, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S.

Realización 55: El compuesto de la realización 44, en el que R7 es -[Enlazador-Aceptor-Efector] y uno de R3, R4 y R5 es de fórmula (IId):

Realización 56: El compuesto de la realización 55, en el que

El Aceptor es un quelante, y

Realización 57: El compuesto de la realización 55, en el que

Realización 58: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 y 3, en el que

R1 es metilo;

AA-COOH es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en ácido 2-amino-2-adamantano carboxílico y ciclohexilglicina;

R2 es isopropilo;

R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno e independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo con la condición de que uno de R3, R4 y R5 es de la siguiente fórmula (II):

en la que

ALK' es alquilideno (C2-C5); y

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

Realización 59: El compuesto de la realización 58, en el que R7 es Aceptor y uno de R3, R4 y R5 es de fórmula (IIa):

Realización 60: El compuesto de la realización 59, en el que Aceptor es un quelante.

Realización 61: El compuesto de la realización 59, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S. Realización 62: El compuesto de la realización 58, en el que R7 es -[Aceptor-Efector] y uno de R3, R4y R5 es de fórmula (IIb):

(IIb )

Realización 63: El compuesto de la realización 62, en el que el Aceptor es un quelante y el Efector es un nucleido con actividad diagnóstica, preferiblemente un radionucleido con actividad diagnóstica, o un nucleido con actividad terapéutica, preferiblemente un radionucleido con actividad terapéutica.

Realización 64: El compuesto de la realización 62, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S, y en el que el Efector es un nucleido con actividad diagnóstica, preferiblemente un radionucleido con actividad diagnóstica, o un nucleido con actividad terapéutica, preferiblemente un radionucleido con actividad terapéutica. Realización 65: El compuesto de la realización 58, en el que R7 es -[Enlazador-Aceptor] y uno de R3, R4 y R5 es de fórmula (IIc):

Realización 66: El compuesto de la realización 65, en el que el Enlazador es una fracción que une covalentemente el átomo de N del grupo de fórmula (II) con el Aceptor, en el que el tipo de enlace covalente entre el Enlazador y el átomo de N del grupo de fórmula (II) se selecciona del grupo que comprende amida, urea, tiourea y alquilamina; y el tipo de enlace covalente entre el Enlazador y el Aceptor se selecciona del grupo que comprende amida, alquilamina, urea, éter, tioéter, tiourea y carbamato.

Realización 67: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 65 y 66, preferiblemente la realización 66, en el que Aceptor es un quelante.

Realización 68: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 65 y 66, preferiblemente la realización 66, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S.

Realización 69: El compuesto de la realización 58, en el que R7 es -[Enlazador-Aceptor-Efector] y uno de R3, R4 y R5 es de fórmula (IId):

Realización 70: El compuesto de la realización 69, en el que

El Aceptor es un quelante, y

Realización 71: El compuesto de la realización 69, en el que

Realización 72: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 3, 29, 30. 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40. 41, 42, 56, 57, 58, 59, 60 , 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 y 71, preferiblemente una cualquiera de las realizaciones 29 y 30 en el que

R3, R4 y R5 son cada uno e independientemente metilo con la condición de que uno de R3, R4 y R5 es de la siguiente fórmula (II):

en el que

ALK' es alquilideno (C2-C5); y

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

Realización 73: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 y 3, en el que

R1 es metilo;

R2 es isopropilo.

Realización 74: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 3 y 73, en el que

R1 es metilo;

R2 es isopropilo;

R3, R4 y R5 son cada uno e independientemente metilo con la condición de que uno de R3, R4 y R5 es de la siguiente fórmula (II)

(ID

en el que

ALK' es alquilideno (C2-C5); y

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

Realización 75: El compuesto de la realización 74, en el que R7 es Aceptor y uno de R3, R4 y R5 es de fórmula (IIa):

Realización 76: El compuesto de la realización 75, en el que Aceptor es un quelante.

Realización 77: El compuesto de la realización 75, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S. Realización 78: El compuesto de la realización 74, en el que R7 es -[Aceptor-Efector] y uno de R3, R4y R5 es de fórmula (IIb):

, „ Aceptor-Efector

---- ALK— N

_R1 c₆

(IIb )

Realización 79: El compuesto de la realización 78, en el que el Aceptor es un quelante y el Efector es un nucleido con actividad diagnóstica, preferiblemente un radionucleido con actividad diagnóstica, o un nucleido con actividad terapéutica, preferiblemente un radionucleido con actividad terapéutica.

Realización 80: El compuesto de la realización 78, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S, y en el que el Efector es un nucleido con actividad diagnóstica, preferiblemente un radionucleido con actividad diagnóstica, o un nucleido con actividad terapéutica, preferiblemente un radionucleido con actividad terapéutica. Realización 81: El compuesto de la realización 74, en el que R7 es -[Enlazador-Aceptor] y uno de R3, R4 y R5 es de fórmula (IIc):

Realización 82: El compuesto de la realización 81, en el que el Enlazador es una fracción que une covalentemente el átomo de N del grupo de fórmula (II) con el Aceptor, en el que el tipo de enlace covalente entre el Enlazador y el átomo de N del grupo de fórmula (II) se selecciona del grupo que comprende amida, urea, tiourea y alquilamina; y el tipo de enlace covalente entre el Enlazador y el Aceptor se selecciona del grupo que comprende amida, alquilamina, urea, éter, tioéter, tiourea y carbamato.

Realización 83: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 81 y 82, preferiblemente la realización 82, en el que el Aceptor es un quelante.

Realización 84: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 81 y 82, preferiblemente la realización 82, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S.

Realización 85: El compuesto de la realización 74, en el que R7 es -[Enlazador-Aceptor-Efector] y uno de R3, R4 y R5 es de fórmula (IId):

Realización 86: El compuesto de la realización 85, en el que

El Aceptor es un quelante, y

Realización 87: El compuesto de la realización 85, en el que

Realización 88: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 3, 29, 30. 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40. 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 ,48 , 49, 50. 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60. 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70.

71, 72 ,73 , 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80. 81, 82, 83, 84, 85 y 86 y, preferiblemente, las realizaciones 29, 30. 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 ,38 , 39, 40. 41,42 y 43, en el que

ALK y ALK' son ambos propileno, o en el que ALK es propileno y ALK' es alquilideno (C2-C5) o ALK es alquilideno (C2-C5) y ALK' es propileno.

Realización 89: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1, 2 y 3, en el que

R1 es metilo;

R2 es isopropilo; y

Realización 90: El compuesto de acuerdo con la realización 1, en el que

R1 es metilo;

R2 es isopropilo;

R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno e independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo con la condición de que uno de R3, R4 y R5 es de la siguiente fórmula (II).

en el que

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; y

Realización 91: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1, 2 y 3, en el que

R1 es metilo;

R2 es isopropilo;

en el que

R6 es metilo;

ALK y ALK' son ambos propileno, o en el que ALK es propileno y ALK' es alquilideno (C2-C5) o ALK es alquilideno (C2-C5) y ALK' es propileno; y

R7 se selecciona del grupo que comprende Aceptor, -[Aceptor-Efector], -[Enlazador-Aceptor] y -[Enlazador-Aceptor-Efector].

Realización 92: El compuesto de la realización 91, en el que R7 es Aceptor y uno de R3, R4 y R5 es de fórmula (IIa):

Aceptor

(lia)

Realización 93: El compuesto de la realización 92, en el que Aceptor es un quelante.

Realización 94: El compuesto de la realización 92, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S. Realización 95: El compuesto de la realización 91, en el que R7 es -[Aceptor-Efector] y uno de R3, R4 y R5 es de fórmula (IIb):

(IIb )

Realización 96: El compuesto de la realización 95, en el que el Aceptor es un quelante y el Efector es un nucleido con actividad diagnóstica, preferiblemente un radionucleido con actividad diagnóstica, o un nucleido con actividad terapéutica, preferiblemente un radionucleido con actividad terapéutica.

Realización 97: El compuesto de la realización 95, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S, y en el que el Efector es un nucleido con actividad diagnóstica, preferiblemente un radionucleido con actividad diagnóstica, o un nucleido con actividad terapéutica, preferiblemente un radionucleido con actividad terapéutica. Realización 98: El compuesto de la realización 91, en el que R7 es -[Enlazador-Aceptor] y uno de R3, R4 y R5 es de fórmula (IIc):

Realización 99: El compuesto de la realización 98, en el que el Enlazador es una fracción que une covalentemente el átomo de N del grupo de fórmula (II) con el Aceptor, en el que el tipo de enlace covalente entre el Enlazador y el átomo de N del grupo de fórmula (II) se selecciona del grupo que comprende amida, urea, tiourea y alquilamina; y el tipo de enlace covalente entre el Enlazador y el Aceptor se selecciona del grupo que comprende amida, alquilamina, urea, éter, tioéter, tiourea y carbamato.

Realización 100: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 98 y 99, preferiblemente la realización 99, en el que el Aceptor es un quelante.

Realización 101: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 98 y 99, preferiblemente la realización 99, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S.

Realización 102: El compuesto de la realización 91, en el que R7 es -[Enlazador-Aceptor-Efector] y uno de R3, R4 y R5 es de fórmula (IId):

Realización 103: El compuesto de la realización 102, en el que

El Aceptor es un quelante, y

Realización 104: El compuesto de la realización 102, en el que

Realización 105: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 104 con la condición de que el compuesto comprenda Efector y el Efector sea un quelante, en el que

El efector es un quelante seleccionado del grupo que consiste en DOTA, NOTA, DTPA, TETA, EDTA, NODAGA, NODASA, TRITA, CDTA, BAT, DFO o HYNIC, preferiblemente el quelante es DOTA.

Realización 106: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 105, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en un compuesto de fórmula (IIIa), un compuesto de fórmula (IIIb), un compuesto de fórmula (IIIc), un compuesto de fórmula ( IIId), un compuesto de fórmula (INe), un compuesto de fórmula (IIIf), un compuesto de fórmula (IIIg), un compuesto de fórmula (IVa), un compuesto de fórmula (IVb), un compuesto de fórmula (Va) y un compuesto de fórmula (Vb), en el que

el compuesto de fórmula (IIIa) es

el compuesto de fórmula (IIIb) es

el compuesto de fórmula (IIIc) es

el compuesto de fórmula (IIId) es

el compuesto de fórmula (IIIe) es

el compuesto de fórmula (IIIf) es

el compuesto de fórmula (IIIg) es

el compuesto de fórmula (IVa) es

el compuesto de fórmula (IVb) es

el compuesto de fórmula (Va) es

y el compuesto de fórmula (Vb) es

Realización 107: El compuesto de la realización 106, en el que el compuesto comprende un nucleido con actividad diagnóstica, preferiblemente un radionucleido con actividad diagnóstica o un nucleido con actividad terapéutica, preferiblemente un radionucleido con actividad terapéutica.

Realización 108: El compuesto de la realización 107, en el que el nucleido con actividad diagnóstica o el radionucleido con actividad terapéutica es quelado por el quelante de cualquiera de las fórmulas (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IVa), (IVb), (Va) y (Vb).

Realización 109: El compuesto de la realización 108, en el que el radionucleido con actividad diagnóstica y el radionucleido con actividad terapéutica se quelan individual e independientemente por el quelante de fórmula (IIIa); preferiblemente, el radionucleido con actividad diagnóstica y el radionucleido con actividad terapéutica se seleccionan individual e independientemente del grupo que comprende 111In, 177Lu, 89Zr, 67Ga, 68Ga, 64Cu y 90Y

Realización 110: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 109, en el que el compuesto interactúa con un receptor de neurotensina, en el que el receptor de neurotensina se selecciona preferiblemente del grupo que comprende el receptor de neurotensina 1 (NTR1) y el receptor de neurotensina 2 (NTR2).

Realización 111: El compuesto de la realización 110. en el que el compuesto es un antagonista del receptor de neurotensina 1.

Realización 112: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 111, en el que el compuesto tiene una IC50 de 100 nM o menos, preferiblemente 50 nM o menos.

Realización 113: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 112, para usar en un método para el diagnóstico de una enfermedad.

Realización 114: El compuesto de la realización 113, en el que la enfermedad es una enfermedad que involucra al receptor de neurotensina, preferiblemente la enfermedad es una enfermedad que involucra al receptor de neurotensina 1.

Realización 115: El compuesto de la realización 114, en el que la enfermedad es una enfermedad que no involucra al tejido del sistema nervioso central y/o las células del sistema nervioso central.

Realización 116: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 113 a 115, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que comprende tumores y neoplasias hematológicas malignas.

Realización 117: El compuesto de la realización 116, en el que el tumor se selecciona del grupo que comprende adenocarcinoma pancreático ductal, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de mama, meningioma, sarcoma de Ewing, mesotelioma pleural, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumores del estroma gastrointestinal, leiomioma uterino y linfoma cutáneo de células T, preferiblemente adenocarcinoma pancreático ductal, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de mama, meningioma y sarcoma de Ewing.

Realización 118: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 113 a 117, en el que el Efector es un metal radiactivo, en el que preferiblemente el metal radiactivo está quelado por el Aceptor, en el que el Aceptor es un quelante.

Realización 119: El compuesto de la realización 118, en el que el metal radiactivo es un metal radiactivo eficaz para el diagnóstico.

Realización 120: El compuesto de la realización 119, en el que el metal radiactivo se selecciona del grupo que comprende 113mIn, 99mTc, 67Ga, 52Fe, 68Ga, 72As, 111In, 97Ru, 203Pb, 62Cu, 64Cu, 51Cr, 52mMn, 157Gd, 64Cu, 89Zr, y 177Lu; más preferiblemente, el metal radiactivo se selecciona del grupo que comprende 99mTc, 67Ga, 68Ga, 111In, 89Zr y 177Lu; y más preferiblemente el metal radiactivo es 111In, 177Lu o 89Zr.

Realización 121: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 113 a 117, en el que el Efector es un radionucleido, en el que preferiblemente el radionucleido está unido covalentemente al Aceptor, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S.

Realización 122: El compuesto de la realización 121, en el que el radionucleido es un halógeno radiactivo eficaz para el diagnóstico.

Realización 123: El compuesto de la realización 122, en el que el halógeno radiactivo se selecciona del grupo que comprende 18F, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br, 82Bry 211At; más preferiblemente, el radionucleido se selecciona del grupo que comprende 123I, 124I.

Realización 124: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 113 a 123, en el que el método para el diagnóstico es un método de formación de imágenes.

Realización 125: El compuesto de la realización 124, en el que el método de formación de imágenes se selecciona del grupo que consiste en gammagrafía, tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) y tomografía por emisión de positrones (PET).

Realización 126: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 113 a 125, en el que el método comprende la administración de una cantidad del compuesto eficaz para el diagnóstico a un sujeto, preferiblemente a un mamífero, en el que el mamífero se selecciona del grupo que comprende el hombre, los animales de compañía, las mascotas y ganado, más preferiblemente el sujeto se selecciona del grupo que comprende el hombre, perro, gato, caballo y vaca, y más preferiblemente el sujeto es un ser humano.

Realización 127: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 113, para usar en un método para el tratamiento de una enfermedad.

Realización 128: El compuesto de la realización 127, en el que la enfermedad es una enfermedad que involucra al receptor de neurotensina, preferiblemente la enfermedad es una enfermedad que involucra al receptor de neurotensina

1.

Realización 129: El compuesto de la realización 128, en el que la enfermedad es una enfermedad que no involucra al tejido del sistema nervioso central y/o a las células del sistema nervioso central.

Realización 130: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 127 a 128, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que comprende tumores y neoplasias hematológicas malignas.

Realización 131: El compuesto de la realización 130, en el que el tumor se selecciona del grupo que comprende adenocarcinoma pancreático ductal, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de mama, meningioma, sarcoma de Ewing, mesotelioma pleural, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumores del estroma gastrointestinal, leiomioma uterino y linfoma cutáneo de células T, preferiblemente adenocarcinoma pancreático ductal, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de mama, meningioma y sarcoma de Ewing.

Realización 132: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 129 a 131, en el que el Efector es un agente con actividad terapéutica.

Realización 133: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 127 a 132, en el que el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto a un sujeto, preferiblemente a un mamífero, en el que el mamífero se selecciona del grupo que comprende el hombre, los animales de compañía, las mascotas y ganado, más preferiblemente el sujeto se selecciona del grupo que comprende hombre, perro, gato, caballo y vaca, y más preferiblemente el sujeto es un ser humano.

Realización 134: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 127 a 131, en el que Efector es un metal radiactivo, en el que preferiblemente el metal radioactivo es quelado por el Aceptor, en el que el Aceptor es un quelante.

Realización 135: El compuesto de la realización 134, en el que el metal radiactivo se selecciona del grupo que comprende 186Re, 90Y, 67Cu, 68Ga, 69Er, 121Sn, 127Te, 142Pr, 143Pr, 198Au, 199Au, 161Tb, 109Pd, 188Rd, 188Re, 77As, 166Dy, 166Ho, 149Pm, 151Pm, 153Sm, 159Gd, 172Tm, 90Y, 111In, 169Yb, 175Yb, 177Lu, 105Rh, 111Ag, 213Bi, 225Ac, 64Cu, 177mSn 227T preferiblemente, el metal radiactivo se selecciona del grupo que comprende 186Re, 188Re, 90Y, 153Sm, 68Ga, y 177Lu; y más preferiblemente el metal radiactivo se selecciona del grupo que comprende 90Y y 177Lu.

Realización 136: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 127 a 133, en el que el Efector es un radionucleido, en el que preferiblemente el radionucleido está unido covalentemente al Aceptor, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S.

Realización 137: El compuesto de la realización 136, en el que el radionucleido es un halógeno radiactivo.

Realización 138: El compuesto de la realización 137, en el que el halógeno radiactivo se selecciona del grupo que comprende 123I, 125I y 129I.

Realización 139: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 112, para usar en un método para la identificación de un sujeto, en el que es probable que el sujeto responda o no responda al tratamiento de una enfermedad, en el que el método para la identificación de un sujeto comprende llevar a cabo un método de diagnóstico usando el compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 110, preferiblemente un método para el diagnóstico de una enfermedad como se describe en una cualquiera de las realizaciones 111 a 124.

Realización 140: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 112, para usar en un método para la selección de un sujeto de un grupo de sujetos, en el que es probable que el sujeto responda o no responda al tratamiento de una enfermedad, en el que el método para la selección de un sujeto de un grupo de sujetos comprende llevar a cabo un método de diagnóstico usando el compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 112, preferiblemente un método para el diagnóstico de una enfermedad como se describe en una cualquiera de las realizaciones 113 a 126.

Realización 141: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 112, para usar en un método para la estratificación de un grupo de sujetos en sujetos que probablemente respondan a un tratamiento de una enfermedad y en sujetos que probablemente no respondan a un tratamiento de una enfermedad, en el que el método para la estratificación de un grupo de sujetos comprende llevar a cabo un método de diagnóstico usando el compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 112, preferiblemente un método para el diagnóstico de una enfermedad como se describe en una cualquiera de las realizaciones 113 a 126.

Realización 142: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 139 a 141, en el que la enfermedad es una enfermedad que involucra al receptor de neurotensina, preferiblemente la enfermedad es una enfermedad que involucra al receptor de neurotensina 1.

Realización 143: El compuesto de la realización 142, en el que la enfermedad es una enfermedad que no involucra al tejido del sistema nervioso central ni a las células del sistema nervioso central.

Realización 144: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 139 a 143, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que comprende tumores y neoplasias hematológicas malignas.

Realización 145: El compuesto de la realización 144, en el que el tumor se selecciona del grupo que comprende adenocarcinoma pancreático ductal, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de mama, meningioma, sarcoma de Ewing, mesotelioma pleural, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumores del estroma gastrointestinal, leiomioma uterino y linfoma cutáneo de células T, preferiblemente adenocarcinoma pancreático ductal, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de mama, meningioma y sarcoma de Ewing.

Realización 146: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 139 a 145, en el que el método de diagnóstico es un método de formación de imágenes.

Realización 147: El compuesto de la realización 146, en el que el método de formación de imágenes se selecciona del grupo que comprende gammagrafía, tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) y tomografía por emisión de positrones (PET).

Realización 148: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 139 a 147, preferiblemente una cualquiera de las realizaciones 146 y 147, en el que el Efector es un metal radiactivo, en el que preferiblemente el metal radiactivo es quelado por el Aceptor, en el que el Aceptor es un quelante.

Realización 149: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 139 a 147, preferiblemente una cualquiera de las realizaciones 146 y 147, en el que el Efector es un halógeno radiactivo, en el que preferiblemente el halógeno radiactivo está unido covalentemente al Aceptor, en el que el Aceptor comprende una fracción aromática, en el que la fracción aromática se selecciona del grupo que comprende indol y benceno, preferiblemente el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S.

Realización 150: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 112, para usar en un método para administrar un Efector al receptor de neurotensina, preferiblemente el receptor de neurotensina 1, en el que el efector se selecciona del grupo que comprende un agente con actividad diagnóstica y un agente con actividad terapéutica.

Realización 151: El compuesto de la realización 150. donde el receptor de neurotensina es expresado por una célula y/o un tejido, en el que preferiblemente la célula que expresa neurotensina y/o el tejido que expresa neurotensina es diferente de una célula del sistema nervioso central y/o tejido del sistema nervioso central.

Realización 152: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 150 a 151, en el que el tejido que expresa NTR1 es tejido que expresa NTR1 de un tumor o tejido que expresa NTR1 de una neoplasia hematológica maligna, y en el que la célula que expresa NTR1 es una célula tumoral que expresa NTR1 o una célula de neoplasia hematológica maligna que expresa NTR1.

Realización 153: El compuesto de la realización 152, en el que el tumor se selecciona del grupo que comprende adenocarcinoma pancreático ductal, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de mama, meningioma, sarcoma de Ewing, mesotelioma pleural, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumores del estroma gastrointestinal, leiomioma uterino y linfoma cutáneo de células T, preferiblemente adenocarcinoma pancreático ductal, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de mama, meningioma y sarcoma de Ewing.

Realización 154: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 139 a 142, en el que el efector es un radionucleido, preferiblemente un metal radiactivo o un halógeno radiactivo, más preferiblemente el efector es el Efector del compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 112.

Realización 155: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 150 a 154, en el que el método comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto y/o del efector a un sujeto, preferiblemente a un mamífero, en el que el mamífero se selecciona del grupo que comprende el hombre, animales de compañía, mascotas y ganado, más preferiblemente el sujeto se selecciona del grupo que comprende hombre, perro, gato, caballo y vaca, y más preferiblemente el sujeto es un ser humano.

Realización 156: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 150 a 155, en el que el suministro es para diagnóstico, tratamiento y/o una combinación de diagnóstico y tratamiento.

Realización 157: El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 155 a 156, en el que la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para el diagnóstico y/o una cantidad eficaz para terapia.

Realización 158: Una composición, preferiblemente una composición farmacéutica, en la que la composición comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 112 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Realización 159: La composición de la realización 158 para usar en cualquier método como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores.

Realización 160: Un método para el diagnóstico de una enfermedad en un sujeto, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz para el diagnóstico de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 112.

Realización 161: El método de la realización 160, en el que el compuesto comprende un agente con actividad diagnóstica, en el que el agente es preferiblemente un radionucleido.

Realización 166: Un kit que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 112, uno o más excipientes opcionales y opcionalmente uno o más dispositivos, en el que el dispositivo o dispositivos se seleccionan del grupo que comprende un dispositivo de etiquetado, un dispositivo de purificación, un dispositivo de manipulación, un dispositivo de radioprotección, un dispositivo analítico o un dispositivo de administración.

Realización 167: El kit de la realización 166 para usar en cualquier método como se define en cualquiera de las realizaciones precedentes.

Un experto en la técnica reconocerá que uno o el compuesto de la invención es cualquier compuesto divulgado en el presente documento, incluidos, pero no se limitan a, cualquier compuesto descrito en cualquiera de las realizaciones anteriores y cualquiera de las siguientes realizaciones.

Un experto en la materia reconocerá que uno o el método de la invención es cualquier método divulgado en el presente documento, incluidos, pero no se limitan a, cualquier método descrito en cualquiera de las realizaciones anteriores y cualquiera de las siguientes realizaciones.

Un experto en la técnica reconocerá que una o la composición de la invención es cualquier composición divulgada en el presente documento, que incluye, entre otras, cualquier composición descrita en cualquiera de las realizaciones anteriores y cualquiera de las siguientes realizaciones.

Un experto en la materia reconocerá que uno o el kit de la invención es cualquier kit divulgado en el presente documento, incluidos, pero no se limitan a, cualquier kit descrito en cualquiera de las realizaciones anteriores y cualquiera de las siguientes realizaciones.

La presente invención se basa en el descubrimiento sorprendente de los presentes inventores de que el compuesto de la invención no solo se une a NTR1 con una alta afinidad, sino que tampoco cruza la barrera hematoencefálica. Esta característica permite el uso del compuesto de la invención en el diagnóstico así como en el tratamiento de enfermedades tales como, pero sin limitarse a, tumores, particularmente tumores diferentes a los tumores del sistema nervioso central en sus diversas formas, más particularmente aquellas formas de los mismos que requieren la etapa del agente eficaz para diagnóstico y/o terapia a través de la barrera hematoencefálica. Junto con estas características va una captación alta y persistente por tumores y tumores que expresan NTR1 en particular, así como neoplasias hematológicas que expresan NTR1, combinada con una captación baja y eliminación rápida en órganos no diana, lo que proporciona una excelente relación del tumor con respecto al medio circundante. Usando el compuesto de la invención, la relación del tumor con respecto al medio circundante es de al menos 1.5, preferiblemente mayor de 2 y más preferiblemente mayor de 5. La relación del tumor con respecto al medio circundante se define preferiblemente como la intensidad de la señal del tumor dividida por la intensidad de la señal del medio circundante. Las intensidades de la señal generalmente se miden con un análisis de región de interés (ROI) del tumor y un análisis de ROI del tejido sano circundante como fondo (véase, Palmedo et al., Nucl Med Biol, 2002, 29, 809-815).

Finalmente, los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que la modificación del compuesto de la invención tal como, por ejemplo, mediante la unión covalente de un quelante dará como resultado una característica de unión significativamente reducida del compuesto de la invención así modificado a NTR1 si la modificación es realizada en una posición que un experto en la materia entiende como químicamente más simple y, por lo tanto, adecuada para dicha modificación, a saber, el sustituyente AA-COOH del compuesto de la invención.

Otra característica más del compuesto de la invención es su unión débil a NTR2 que se expresa predominantemente en el sistema nervioso central (SNC). Dicha unión débil a NTR2 del compuesto de la invención, ya sea como tal o si se conjuga con un Efector con actividad diagnóstica y/o terapéutica, es ventajosa en la medida en que se observan menos efectos secundarios que, de otro modo, surgirían de una unión menos discriminatoria o más promiscua del compuesto de la invención a los receptores de neurotensina y NTR1 y NTR2 en particular.

El compuesto de la invención es un antagonista de NTR1. La idoneidad de un antagonista de NTR1 para usar en el diagnóstico y/o terapia de enfermedades y enfermedades que implican células que expresan NTR1 y tejido que expresa NTR1 en particular, es un hallazgo sorprendente. El entendimiento predominante en la técnica es que para proporcionar un medio adecuado para el diagnóstico y/o la terapia de tales enfermedades, se debe usar un agonista de NTR1, particularmente si el agente activo para diagnóstico o el agente activo para terapia, generalmente denominado efector , es un radiomarcador tal como un radionucleido. La razón fundamental detrás de este entendimiento en la técnica es que un diagnóstico y terapia eficaces in vivo, en particular en el caso de que dicho diagnóstico y terapia utilicen un radiomarcador, tal como un radionucleido unido a un compuesto que tenga afinidad con una molécula diana, tal como un receptor, requiere que dicho compuesto muestre buenas propiedades de internalización que conduzcan a una alta acumulación y retención in vivo del compuesto y, por lo tanto, del efector en el tejido y las células, respectivamente, que expresan la molécula diana. Como es bien sabido por las investigaciones moleculares - farmacológicas, la internalización eficiente suele ser proporcionada predominantemente por agonistas (Bodei et al., J. Nucl. Med., 2006, 47, 375-377; Koenig et al., Trends Pharmacol. Sci., 1997, 18, 276-287; Cescato et al., J. Nucl. Med., 2006, 47, 502-511; Ginj et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 16436-16441) sugiriendo así el uso de agonistas de moléculas diana en lugar de antagonistas de moléculas diana. De acuerdo con esto y como es evidente a partir de la técnica anterior mencionada anteriormente, el compuesto adecuado para usar en el diagnóstico y/o terapia de una enfermedad en la que la enfermedad involucra células que expresan NTR1 y tejido que expresa NTR1, respectivamente, debe producir o provocar un diagnóstico o efecto terapéutico mediante ⁿTR1 tras la interacción con NTR1, por lo que el compuesto se internaliza posteriormente en las células que expresan NTR1. Por ello, este tipo de compuestos del estado de la técnica actúan como agonistas de NTR1. Tal internalización se produce preferiblemente por medio de endocitosis. Por el contrario, un antagonista de NTR1 como el compuesto de la invención contrarresta el efecto de un agonista de NTR1 y preferiblemente no se internaliza en las células que expresan NTR1. En relación con esto, cabe destacar que los presentes inventores descubrieron que el compuesto de la invención se une sorprendentemente a un mayor número de sitios de unión en comparación con un agonista de afinidad de unión comparable.

Los compuestos de la invención difieren de la técnica anterior y del documento US 5,723,483 en particular por el grupo (II)

que se pueden unir en diferentes posiciones en un compuesto de la invención de fórmula (I). Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención son potentes antagonistas de NTR1 que muestran características superiores. Esto se aplica a los compuestos de la invención donde R7 es una fracción Efectora.

Un hallazgo subyacente a la presente invención es, como se muestra en la parte del ejemplo, que en el caso de que R7 sea una fracción Efectora y, por lo tanto, diferente del hidrógeno, dicha fracción Efectora no tiene un impacto en las características generales de unión de los compuestos de la invención, al menos no hasta tal punto que haría que la unión de los compuestos de la invención fuera inespecífica, como tales, produciendo como resultado preferiblemente un valor IC50 superior a 10 pM o que no permitiría el uso del compuesto de la invención en los diversos métodos divulgados en el presente documento y en particular métodos para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad como se define en el presente documento y métodos para el diagnóstico de una enfermedad como se define en el presente documento. Por lo tanto, R7 es una fracción que no parece interferir con la unión del compuesto de la invención a NTR1. Debido a esto, la fracción Efectora representada por R7 en el compuesto de la invención puede variar de manera amplia como es evidente a partir de la parte del ejemplo.

Como se divulga en el presente documento con más detalle, una fracción Efectora es una fracción que comprende o es capaz de comprender un Efector, por lo que el Efector se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en un agente con actividad diagnóstica, un nucleido con actividad terapéutica, un agente que es adecuado tanto como un nucleido con actividad diagnóstica como un nucleido con actividad terapéutica, y una combinación de un nucleido con actividad diagnóstica y un nucleido con actividad terapéutica. En otras palabras, una fracción Efectora puede ser un efector que ya está complejado o unido covalentemente al compuesto de fórmula (I), por lo que dicha formación de complejos o unión se realiza con R7 siendo una estructura de [Aceptor-Efector] o de [Enlazador-Aceptor-Efector]). Alternativamente, el compuesto de la invención es capaz de reaccionar fácilmente con un Efector, por lo que en tal caso R7 es una estructura de [Aceptor] o de [Enlazador-Aceptor]). En ambos casos, el Enlazador es un elemento opcional y el Aceptor, preferiblemente, es una fracción, por ejemplo, un quelante, que "acepta" el Efector.

Usando un conjunto estructuralmente diverso de Enlazadores y/o Aceptores en compuestos donde R7 era [Enlazador-Aceptor] o [Aceptor], se demostró que estas fracciones actúan de forma independiente y todas ellas producen afinidades de NTR1 muy atractivas y muy similares, como se muestra en el ejemplo de la técnica y los ensayos de NTR1 en particular. Más específicamente, a partir del compuesto de fórmula (III) se prepararon diversos compuestos, todos los cuales contenían una fracción DOTA como Aceptor; sin embargo, el compuesto de fórmula (IIIa) no contenía Enlazador, el compuesto de fórmula (IIIc) contenía Ahx, un espaciador hidrofóbico de tamaño mediano como Enlazador y el compuesto de fórmula (IIIb) contenía Ttds como Enlazador, que es más hidrofílico y puede abarcar aproximadamente el doble de la distancia de Ahx. Todos los compuestos con fracciones Enlazadoras de diferentes tamaños y propiedades mostraron una alta afinidad por NTR1 (IC50 de Ca entre 12 y 20 nM e IC50 de RLB entre 3 y 6 nM). Por lo tanto, es aceptable una amplia gama de Enlazadores, lo que sorprende en la medida en que un experto en la técnica habría esperado que el uso de una fracción Enlazadora fuera obligatorio para preservar la unión de NTR1. De hecho, un experto en la técnica esperaría que en los compuestos de la invención sin Enlazador, el Aceptor o el Aceptor-Efector pudieran interferir con la parte del compuesto que se une a NTR1. Sin embargo, estas fracciones Efectoras actúan independientemente de la parte de las moléculas que se une a NTR1, como se demuestra en estos ejemplos.

Se llevaron a cabo experimentos similares utilizando un Aceptor diferente, a saber, NODAGA, con un tamaño de anillo diferente en comparación con DOTA. En estos experimentos, el compuesto de fórmula (IIIe) que comprende Ttds como Enlazador se comparó con el compuesto de fórmula (IIId) que no comprende ningún Enlazador. Nuevamente, las afinidades de ambos compuestos fueron muy altas y similares entre sí, así como muy similares a los compuestos correspondientes de la serie DOTA (y más específicamente al compuesto de fórmula (IIIb) y al compuesto de fórmula (IIIa)).

Finalmente, se ensayó un Aceptor totalmente diferente al realizado en el compuesto de fórmula (IIIf). Se seleccionó DFO como Aceptor lineal en combinación con un Enlazador rígido aromático sustituido en para, en este caso unido por ambos extremos mediante una función tiourea al Aceptor y al nitrógeno de fórmula de la fórmula (II). Las afinidades fueron de nuevo muy altas y similares a las de los compuestos que tienen diferentes tipos de fracciones [Enlazador-Aceptor] y fracciones [Aceptor] (IC50 de Ca 17.5 y IC50 de RLB 3 nM).

Además, se ha demostrado mediante experimentos respectivos que lo anterior es cierto independientemente de si el grupo de fórmula (II) representa R4 y R5, respectivamente, que son equivalentes desde un punto de vista químico, o R3.

Que la propiedad de unión a NTR1 del compuesto de la invención está determinada principalmente por la elección de los sustituyentes en la parte de unión a NTR1, se ha demostrado modificando el compuesto de fórmula (IIIa) en cuanto a su parte de unión a NTR1. Más específicamente, el ácido 2-amino-adamantano carboxílico en el compuesto de fórmula (IIIa) ha sido reemplazado por ciclohexilglicina produciendo como resultado el compuesto de fórmula (IVa). Tanto el compuesto de fórmula (IIIa) como el compuesto de fórmula (IVa) no contienen Enlazador y DOTA como Aceptor.

También hay disponible evidencia experimental que confirma que el Efector no tiene un impacto en la unión a NTR1 de los compuestos de la invención en la medida que no permite su uso como se divulga en el presente documento. Más específicamente, el compuesto de fórmula (IIIa) se acomplejó con In, Ga, Y y Lu. Sorprendentemente, todos los complejos mostraron afinidades mejoradas en comparación con los compuestos correspondientes sin Efector (IC50 de Ca entre 5 y 7 nM y IC50 de RLB entre 0.6 y 1.2 nM). En consecuencia, se tolera bien una variedad de metales de diferentes tamaños y todos tienen afinidades muy similares y atractivas. Se observaron tendencias similares en términos de mejora de la afinidad después de la formación de complejos metálicos para otros complejos metálicos tales como complejos de Lu en el caso del compuesto de fórmula (IIIb) (Lu-(IIIb)), complejos de Ga en el caso del compuesto de fórmula (IIId) (Ga-(IIId)), complejos de In en el caso del compuesto de fórmula (IVa) (In-(IVa)) y complejos de In en el caso del compuesto de fórmula (Va) (In-(Va)). Además, el complejo de circonio del compuesto de fórmula (IIIf) (Zr-(IIIf)) mostró la misma afinidad por NTR1 que el compuesto de fórmula (IIIf) no complejado. Finalmente, también el compuesto de fórmula (IIIg) donde un halógeno (F) como Efector se une covalentemente a un compuesto aromático (ácido benzoico) sin ningún Enlazador mostró una afinidad dentro de un intervalo típico (IC50 de Ca 14.5 y IC50 de RLB 2 nM).

La expresión alquilo, como se usa preferiblemente en el presente documento, se refiere cada uno e individualmente a un grupo hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificado, y normalmente va acompañado de un calificador que especifica el número de átomos de carbono que puede contener. Por ejemplo, la expresión alquilo (C-i-Ca) significa cada uno e individualmente cualquiera de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, npentilo, 1 -metil-butilo, 1 -etil-propilo, 3-metil-butilo, 1,2-dimetil-propilo, 2-metil-butilo, 1,1 -dimetil-propilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1,1-dimetil-butilo y cualquier otra isoforma de grupos alquilo que contenga seis átomos de carbono saturados.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, alquilo (C¹-C⁴) significa cada uno e individualmente cualquiera de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, alquilo (C2-C5) significa cada uno e individualmente cualquiera de etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 1 -etil-propilo, 3-metil-butilo, 1,2-dimetil-propilo, 2-metil-butilo, 1,1-dimetil-propilo y 2,2-dimetilpropilo.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, alquilo (C1-C5) significa cada uno e individualmente cualquiera de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, 1-metil-butilo, 1 -etil-propilo, 3-metil-butilo, 1,2-dimetil-propilo, 2-metil-butilo, 1,1-dimetil-propilo y 2,2-dimetilpropilo.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, alquilo (C-i-Ca) significa cada uno e individualmente cualquiera de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, 1-metil-butilo, 1 -etil-propilo, 3-metil-butilo, 1,2-dimetil-propilo, 2-metil-butilo, 1,1-dimetil-propilo, 2,2-dimetilpropilo, nhexilo, 1 -metil-pentilo, 1 -etil-butilo, 4-metil-pentilo, 1,3-dimetil-butilo, 1 -etil-2-metil-propilo, 1,1 -dimetil-butilo, 2-metilpentilo, 3-metil-pentilo, 1,2-dimetil-butilo, 1 -etil-1 -metil-propilo, 2,3-dimetil-butilo, 1,1,2-trimetil-propilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,2,2-trimetil-propilo y 2,2-dimetil-butilo.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, alquilo (C3-C6) significa cada uno e individualmente cualquiera de n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, 1 -metil-butilo, 1-etil-propilo, 3-metil-butilo, 1,2-dimetil-propilo, 2-metil-butilo, 1,1-dimetil-propilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1 -metilpentilo, 1 -etil-butilo, 4-metil-pentilo, 1,3-dimetil-butilo, 1 -etil-2-metil-propilo, 1,1 -dimetil-butilo, 2-metil-pentilo, 3-metilpentilo, 1,2-dimetil-butilo, 1 -etil-1 -metil-propilo, 2,3-dimetil-butilo, 1,1,2-trimetil-propilo, 3,3-dimetil-butilo, 1,2,2-trimetilpropilo y 2,2-dimetil-butilo.

La expresión alquilideno, como se usa preferiblemente en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada en el que se especifican dos puntos de sustitución. Las cadenas de alquilo simples en las que los dos puntos de sustituciones están a una distancia máxima entre sí, como etano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, butano-1,4-diilo y pentano-1,5-diilo son también denominados etileno (que también se denomina etano-1,2-diilo), propileno (que también se denomina propano-1,3-diilo), butileno (que también se denomina butano-1,4-diilo) y pentileno (que también se conoce como pentano-1,5-diilo).

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, alquilideno (C1-C4) significa cada uno e individualmente cualquiera de metileno, etano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, propano-1,2-diilo, butano-1,4-diilo, butano-1,3-diilo, butano-1,2-diilo, 2-metil-propano-1,2-diilo y 2-metil-propano-1,3-diilo.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, alquilideno (C2-C5) significa cada uno e individualmente cualquiera de etano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, propano-1,2-diilo, butano-1,4-diilo, butano-1,3-diilo, butano-1,2-diilo, 2-metil-propano-1,2-diilo, 2-metil-propano-1,3-diilo, pentano-1,5-diilo, pentano-1,4-diilo, pentano-1,3-diilo, pentano-1,2-diilo, pentano-2,3-diilo, pentano-2,4-diilo y cualquier otro isómero ramificado de 5 átomos de carbono, preferiblemente alquilideno (C2-C5) significa cada uno e individualmente cualquiera de etano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, butano-1,4-diilo y pentano-1,5-diilo.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, alquilideno (C2-C10) significa cada uno e individualmente cualquiera de etano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, propano-1,2-diilo, butano-1,4-diilo, butano-1,3-diilo, butano-1,2-diilo, 2-metil-propano-1,2-diilo, 2-metil-propano-1,3-diilo, pentano-1,5-diilo, pentano-1,4-diilo, pentano-1,3-diilo, pentano-1,2-diilo, pentano-2,3-diilo, pentano-2,4-diilo, cualquier otro isómero con 5 átomos de carbono, hexano-1,6-diilo, cualquier otro isómero con 6 átomos de carbono, heptano-1,7-diilo, cualquier otro isómero con 7 átomos de carbono, octano-1,8-diilo, cualquier otro isómero con 8 átomos de carbono, nonano-1,9-diilo, cualquier otro isómero con 9 átomos de carbono, decano-1,10-diilo y cualquier otro isómero con 10 átomos de carbono, preferiblemente alquilideno (C2-C10) significa cada uno e individualmente cualquiera de etano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, butano-1,4-diilo, pentano-1,5-diilo, hexano-1,6-diilo, heptano-1,7-diilo, octano-1,8-diilo, nonano-1,9-diilo y decano-1,10-diilo.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, cicloalquilo (C3-C8) significa cada uno e individualmente cualquiera de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, cicloalquilmetilo (C3-C8) significa cada uno e individualmente cualquiera de ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo y ciclooctilmetilo.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, el término "halógeno" o "halogenuro" significa cada uno e individualmente cualquiera de F, Cl, Br, I y At.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, los átomos con números de masa atómica no especificados en cualquier fórmula estructural o en cualquier pasaje de la presente memoria descriptiva, incluidas las reivindicaciones, tienen una composición isotópica no especificada, mezclas naturales de isótopos o isótopos individuales. Esto se aplica en particular a los átomos de halógeno, incluidos, pero no se limitan a, F, Cl, Br, I y At, y a los átomos de metal, incluidos, pero no se limitan a, Sc, Cr, Mn, Co, Fe, Cu, Ga, Sr, Zr, Y, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Pt, Ag, In, Sb, Sn, Te, I, Pr, Pm, Dy, Sm, Gd, Tb, Ho, Dy, Er, Yb, Tm, Lu, Sn, Re, Rd, Os, Ir, Au, Pb, Bi, Po, Fr, Ra, Ac, Th y Fm.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, un quelante es un compuesto que es capaz de formar un quelato, en el que un quelato es un compuesto, preferiblemente un compuesto cíclico en el que participa un metal o una fracción que tiene una brecha de electrones o un par de electrones solitarios en la formación del anillo. Más preferiblemente, un quelante es este tipo de compuesto en el que un solo ligando ocupa más de un sitio de coordinación en un átomo central.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, un antagonista de NTR1 es un compuesto que inhibe la actividad de un ligando en NTR1 tal como neurotensina, y más específicamente inhibe los efectos mediados por receptores que surgen de la unión del ligando a NTR1. Más preferiblemente, el antagonista de NTR1 se une a NTR1.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, un Efector es un compuesto que es activo para diagnóstico y/o para terapia en el diagnóstico y terapia, respectivamente, de una enfermedad.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, un compuesto activo para diagnóstico es un compuesto que es adecuado o útil en el diagnóstico de una enfermedad.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, un agente de diagnóstico o un agente con actividad diagnóstica es un compuesto que es adecuado o útil en el diagnóstico de una enfermedad.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, un compuesto con actividad terapéutica es un compuesto que es adecuado o útil en el tratamiento de una enfermedad.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, un agente terapéutico o un agente con actividad terapéutica es un compuesto que es adecuado o útil en el tratamiento de una enfermedad.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, un compuesto con actividad terapéutica es un compuesto que es adecuado o útil tanto en el diagnóstico como en la terapia de una enfermedad.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, un agente teragnóstico o un agente con actividad teragnóstica es un compuesto que es adecuado o útil tanto en el diagnóstico como en la terapia de una enfermedad.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, la teragnóstica es un método para el diagnóstico y la terapia combinados de una enfermedad; preferiblemente, los compuestos activos combinados de forma diagnóstica y terapéutica usados en teragnóstica están radioetiquetados.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, el tratamiento de una enfermedad es el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, una enfermedad que implica el receptor de neurotensina es una enfermedad en la que las células que expresan el receptor de neurotensina y el tejido que expresa el receptor de neurotensina, respectivamente, son la causa de la enfermedad y/o los síntomas de la enfermedad, o son parte de la patología subyacente a la enfermedad. En una realización de la enfermedad, preferiblemente cuando se usa en relación con el tratamiento, el tratamiento y/o la terapia de la enfermedad, que afecta las células, el tejido y la patología, respectivamente, da como resultado la cura, el tratamiento o la mejora de la enfermedad y/o los síntomas de la enfermedad. En una realización de la enfermedad, preferiblemente cuando se usa en relación con el diagnóstico y/o el diagnóstico de la enfermedad, el etiquetado de las células que expresan el receptor de neurotensina y/o del tejido que expresa el receptor de neurotensina permite discriminar o distinguir dichas células y/o dicho tejido de células sanas o que no expresan el receptor de neurotensina y/o tejido sano o que no expresa el receptor de neurotensina. Más preferiblemente, tal discriminación o distinción forma la base para dicho diagnóstico y para realizar un diagnóstico, respectivamente. En una realización del mismo, el etiquetado significa la interacción de un etiquetador detectable ya sea directa o indirectamente con las células que expresan el receptor de neurotensina y/o con el tejido que expresa el receptor de neurotensina; más preferiblemente dicha interacción implica o se basa en la interacción del etiquetador o un compuesto que porta dicho etiquetador con el receptor de neurotensina.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, una enfermedad que involucra al receptor de neurotensina 1 (NTR1) es una enfermedad en la que las células que expresan NTR1 y el tejido que expresa NTR1, respectivamente, son la causa de la enfermedad y/o los síntomas de la enfermedad o forman parte de la patología subyacente a la enfermedad. En una realización de la enfermedad, preferiblemente cuando se usa en relación con el tratamiento, el tratamiento y/o la terapia de la enfermedad, que afecta las células, el tejido y la patología, respectivamente, da como resultado la cura, el tratamiento o la mejora de la enfermedad y/o los síntomas de la enfermedad. En una realización de la enfermedad, preferiblemente cuando se usa en relación con el diagnóstico y/o la realización del diagnostico de la enfermedad, el etiquetado de las células que expresan NTR1 y/o del tejido que expresa NTR1 permite discriminar o distinguir dichas células y/o dicho tejido de las células sanos o que no expresan NTR1 y/o tejido sano o que no expresa NTR1. Más preferiblemente, tal discriminación o distinción forma la base para dicho diagnóstico y la elaboración de un diagnóstico, respectivamente, de la enfermedad. En una realización del mismo, el etiquetado significa la interacción de un etiquetador detectable ya sea directa o indirectamente con las células que expresan NTR1 y/o con el tejido que expresa NTR1; más preferiblemente dicha interacción implica o se basa en la interacción del etiquetador o un compuesto que porta dicho etiquetador con el receptor NTR1.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, una célula diana es una célula que expresa NTR1 y es la causa de una enfermedad y/o los síntomas de una enfermedad, o es parte de la patología subyacente a una enfermedad.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, una célula no diana es una célula que no expresa NTR1 y/o no es la causa de una enfermedad y/o los síntomas de una enfermedad, o es parte de la patología subyacente de una enfermedad.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, un enlace es una unión de dos átomos de dos fracciones independientes. Un enlace preferido es un enlace químico o una pluralidad de enlaces químicos. Más preferiblemente, un enlace químico es un enlace covalente o una pluralidad de enlaces químicos. Lo más preferiblemente, el enlace es un enlace covalente o un enlace coordinado. Como se usa preferiblemente en el presente documento, una realización de un enlace coordinado es un enlace o grupo de enlaces como se realiza cuando un metal se une a un quelante. Dependiendo del tipo de átomos enlazados y su entorno atómico se crean diferentes tipos de enlaces. Estos tipos de enlaces se definen por el tipo de arreglos de átomos creados por el enlace. Por ejemplo, el enlace de una fracción que comprende una amina con una fracción que comprende un ácido carboxílico conduce a un enlace denominado amida (que también se denomina enlace amida, -CO-N-, -N-CO-). Un experto en la técnica reconocerá que el enlace de una fracción que comprende un isotiocianato con una fracción que comprende una amina conduce a la tiourea (que también se denomina enlace de tiourea, -N-CS-N-), y el enlace de una fracción que comprende un átomo de C con una fracción que comprende un grupo tiol (-C-SH) conduce a tioéter (que también se denomina enlace tioéter, -C-S-C-).

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, la alquilamina es un tipo de enlace, en el que un átomo de N está unido a un átomo de C alifático (que también se denomina enlace de alquilamina, -N-C-). En una realización, el enlace alquilamina se forma haciendo reaccionar una fracción que comprende una amina con una fracción que comprende un aldehído en condiciones reductoras o seguido de una reducción posterior.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, el término "mediar un enlace" significa que se establece un enlace o un tipo de enlace, preferiblemente un enlace entre dos fracciones. En una realización preferida, el enlace y el tipo de enlace son como se definen en el presente documento.

En la medida en que se haga referencia en la presente solicitud a un intervalo indicado por un número entero más bajo y un número entero más alto tal como, por ejemplo, 1-4, dicho intervalo es una representación del número entero más bajo, el número entero más alto y cualquier número entero entre el número entero inferior y el número entero superior. Por lo tanto el intervalo es en realidad una divulgación individualizada de dicho número entero. En dicho ejemplo, el intervalo de 1-4 significa entonces 1, 2, 3 y 4.

En el compuesto de la invención, la fracción -[Aceptor-Efector] está, en una realización, unido directamente al átomo de N de la fracción de fórmula (II) como se ilustra en la fórmula (IIb):

, Aceptor-Efector

— ALK— N

_R1 c₆

(IIb )

En una realización alternativa, se introduce un Enlazador que enlaza el átomo de N de la fracción de fórmula (II) con la fracción -[Aceptor-Efector] como se ilustra en la fórmula (IId):

Como se usa preferiblemente en el presente documento, un Enlazador que se usa o está presente en el compuesto de la invención es una fracción que enlaza o es capaz de enlazar el átomo de N del grupo de fórmula (IIc) con el Aceptor del grupo de fórmula (IIc) , siendo el enlace preferiblemente un enlace covalente:

Aceptor

(IIc )

o el átomo de N del grupo de fórmula (IId) con el Aceptor de la fracción -[Aceptor-Efector] del grupo de fórmula (IId):

. Enlazador— A c e p to r-E fe c to r

- A L K — N

R1 r

6

(TId)

Preferiblemente, la función del Enlazador es tal que las características de unión del compuesto de la invención a una molécula diana no se ven afectadas por el Aceptor, independientemente de si un Efector está o no unido covalentemente o complejado por el Aceptor.

En una realización, el enlace covalente entre el enlazador y el átomo de N del grupo de fórmula (II) se selecciona del grupo que comprende amida, urea, tiourea y alquilamina.

En una realización adicional, el enlace covalente entre el enlazador y el aceptor se selecciona del grupo que comprende amida (también denominada enlace amida), alquilamina (también denominada enlace alquilamina), urea (también denominada enlace urea), éter (también denominado enlace éter), tioéter (también denominado enlace tioéter), tiourea (también denominado enlace tiourea) y carbamato (también denominado enlace carbamato).

En otra realización más, el Enlazador es un aminoácido o un péptido que consta de 2 a 10 aminoácidos, en el que los aminoácidos se seleccionan independientemente del grupo de aminoácidos naturales y no naturales. Los aminoácidos que se utilizan en esta realización del Enlazador incluyen, pero no se limitan a, a-aminoácidos y aminoácidos en los que el grupo amino y carboxílico están más separados, tal como aminoácidos p, aminoácidos y, aminoácidos 5, aminoácidos £ y aminoácidos w. En cualquier caso los aminoácidos pueden ser cíclicos o lineales. En el caso de aminoácidos con centros estereogénicos pueden usarse todas las formas estereoisómeras. Este tipo de Enlazador está unido covalentemente al nitrógeno sustituido en R6 del grupo de fórmula (II) por cualquier grupo carboxi del Enlazador formando un enlace amida. El Aceptor se puede unir a cualquier función restante apropiada del péptido o aminoácido que forma el enlace Enlazador-Aceptor, por lo que dicha función se selecciona preferiblemente del grupo que comprende amina, tiol, hidroxi y ácido carboxílico.

En otra realización, el Enlazador es una fracción de acuerdo con la fórmula (VI) o la fórmula (VII):

O

^ IL -x- y—

(VI)

en la que cada X se selecciona individual e independientemente del grupo que comprende alquilideno (C2-C10), oligoéter o poliéter en el que dicho oligoéter o poliéter consta de 2 a 500 átomos de oxígeno de éter, preferiblemente de 2 a 100 átomos de oxígeno de éter; y

Y se selecciona individualmente e independientemente del grupo que comprende N-R8, O, S y succinimida, en el que R8 se selecciona del grupo que comprende H o alquilo (C1-C4).

Se reconocerá que el Enlazador que es o comprende una fracción de acuerdo con la fórmula (VI) o la fórmula (VII) se implementa en una fracción de acuerdo con la fórmula (II) como es evidente a partir de las fórmulas (VIII), (VIlla), (IX) y (IXa).

O A L K ^N ^X -V -A ce p to r

R6

( V I I I )

( V i l l a )

H H ALK^ N^ X -Y -A c e p to r

R6

(IX)

En una realización, el Enlazador no es escindible. No escindible, como se usa preferiblemente en el presente documento, significa que el Enlazador no puede, al menos no en condiciones fisiológicas o condiciones in vivo que existen en el cuerpo de un mamífero, separarse, ya sea en su totalidad o parcialmente, del compuesto de la invención. El Aceptor, como se usa preferiblemente en el presente documento, es una fracción que se usa o está presente en el compuesto de la invención y que media el enlace de un Efector al átomo de N del grupo de fórmula (II). En una realización, el Aceptor está enlazado covalentemente o es capaz de unirse covalentemente al átomo de N del grupo de fórmula (II) que forma la estructura de fórmula (IIa). El Aceptor está unido o forma un complejo con el Efector o el Aceptor permite la introducción específica del sitio del Efector en un compuesto de fórmula (IIa).

— A L K - N 'ACept° r

R6

(lia)

En una realización alternativa, el Aceptor media en el enlazamiento de un Efector al Enlazador, por lo que el Enlazador se enlaza al átomo de N del grupo de fórmula (II) formando la estructura de (IIc):

El experto en la materia reconocerá que en ambas realizaciones el Aceptor está unido o forma un complejo con el Efector o permite la introducción específica del sitio del Efector en el compuesto de la invención.

En una realización en la que hay un enlace directo, preferiblemente un enlace covalente directo, del Aceptor al átomo de N del grupo de fórmula (II), dicho enlace se selecciona del grupo que comprende amida, alquilamina, urea, tiourea y carbamato. En otra realización, el enlace covalente entre el Enlazador y el Aceptor se selecciona del grupo que comprende amida, amina, urea, éter, tioéter, tiourea y carbamato.

En otra realización, el Aceptor comprende un grupo funcional que es capaz de formar un enlace covalente con el Enlazador o el átomo de N del grupo de fórmula (II) sin destruir la función del Aceptor, es decir, la unión o formación de complejos del Efector. Dicho grupo funcional se selecciona preferiblemente del grupo que comprende COOH, HN-R8, OH, SH, halogenuro de ácido, halogenuro de alquilo, aldehído, isocianato, isotiocianato y maleimida, en el que R8 se selecciona del grupo que comprende H o alquilo (C1-C4).

Está dentro de la presente invención que el Efector se una al átomo de N de la fracción de fórmula (II) (que también se denomina grupo de fórmula (II)) por medio del Aceptor, por lo que el Aceptor puede unirse directamente o indirectamente al átomo de N de la fracción de fórmula (II). Tal Aceptor es, entre otros, un quelante. En una realización del mismo, el compuesto de la invención porta un metal, preferiblemente un metal de transición radiactivo que es quelado por el quelante. En otra realización, el compuesto de la invención porta el quelante sin metal quelado por el quelante.

Las posibles formas de interacción quelante que permiten la práctica de la presente invención entre un quelante y un Efector, que es preferiblemente un metal de transición, son conocidas por el experto en la materia y los ejemplos, estructuras y aplicaciones respectivos se describen, por ejemplo, en Wadas et al., (Wadas et al., Chem. Rev., 2010, 110, 2858-2902) y la literatura allí citada.

En otra realización, el Aceptor es o comprende un compuesto aromático, preferiblemente un compuesto aromático rico en electrones, como indoles o bencenos, opcionalmente sustituido por átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre. En una realización del mismo, el compuesto de la invención porta un halógeno, preferiblemente un halógeno radiactivo que sustituye a dicha fracción aromática. En otra realización, el compuesto de la invención porta la fracción aromática sin halógeno unido a esta fracción aromática.

Un experto en la materia reconocerá que el Efector específico que está o se va a unir al compuesto de la invención, se selecciona teniendo en cuenta la enfermedad a tratar y la enfermedad a diagnosticar, respectivamente, y las particularidades del paciente y del grupo de pacientes, respectivamente, a tratar y a diagnosticar, respectivamente. En una realización, el Efector es un nucleido radiactivo que también se denomina radionucleido. La desintegración radiactiva es el proceso por el cual un núcleo atómico de un átomo inestable pierde energía emitiendo partículas ionizantes (radiación ionizante). Hay diferentes tipos de desintegración radiactiva. Una desintegración, o pérdida de energía, se produce cuando un átomo con un tipo de núcleo, llamado radionucleido original, se transforma en un átomo con un núcleo en un estado diferente, o en un núcleo diferente que contiene diferentes cantidades de protones y neutrones. Cualquiera de estos productos se denomina nucleido hijo. En algunas desintegraciones, el padre y la hija son elementos químicos diferentes y, por lo tanto, el proceso de desintegración da como resultado la transmutación nuclear (creación de un átomo de un nuevo elemento). Por ejemplo, la desintegración radiactiva puede ser desintegración alfa, desintegración beta y desintegración gamma. La desintegración alfa ocurre cuando el núcleo expulsa una partícula alfa (núcleo de helio). Este es el proceso más común de emisión de nucleones, pero en tipos más raros de desintegración, los núcleos pueden expulsar protones o núcleos específicos de otros elementos (en el proceso llamado desintegración de racimo). La desintegración beta ocurre cuando el núcleo emite un electrón (desintegración p-) o positrón (desintegración p+) y un tipo de neutrino, en un proceso que cambia un protón a un neutrón o viceversa. Por el contrario, existen procesos de desintegración radiactiva que no dan como resultado la transmutación. La energía de un núcleo excitado puede emitirse como un rayo gamma en desintegración gamma, o usarse para expulsar un electrón orbital por interacción con el núcleo excitado en un proceso llamado conversión interna.

En una realización preferida de la presente invención, el radionucleido se puede usar para el etiquetado estable del compuesto de la invención.

En una realización preferida de la presente invención, el radionucleido tiene una vida media que permite el uso médico terapéutico o de diagnóstico. Específicamente, la vida media está entre 30 min y 7 días. Más específicamente, la vida media está entre 2 horas y 3 días.

En una realización preferida de la presente invención, el radionucleido tiene una energía de desintegración y un intervalo de radiación que permite el uso médico diagnóstico o terapéutico.

En una realización preferida de la presente invención, el radionucleido se produce industrialmente para uso médico.

Específicamente, el radionucleido está disponible en calidad GMP.

En una realización preferida de la presente invención, el o los nucleidos hijos después de la desintegración radiactiva del radionucleido son compatibles con el uso médico terapéutico o de diagnóstico. Específicamente, el o los nucleidos hijos permanecen unidos químicamente o formando un complejo con el compuesto de la invención y no son tóxicos.

Además, los nucleidos hijos son estables o se desintegran aún más de una manera que no interfiere ni apoya el uso médico diagnóstico o terapéutico.

En una realización de la presente invención, el radionucleido que es preferiblemente un metal y más preferiblemente un metal de transición, es adecuado para formar un complejo con un quelante de metal y conducir a un quelante de metal radiactivo para formación de imágenes. Sin embargo, un experto en la materia reconocerá que el radionucleido también puede unirse directamente al compuesto de la invención. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo que comprende 18F, 110In, 113mIn, 114mIn, 99mTc, 67Ga, 52Fe, 59Fe, 68Ga, 111In, 97Ru, 203Pb, 62Cu 51Cr, 51Mn, 52mMn, 55Co, 57Co, 58Co, 72As, 75Se, 157Gd, 120I, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br, 89Zr, 82mRb, 83Sr, 86Y, 94mTc, 169Yb, 197Hg, 201Tl, y 82Br. Más preferiblemente, el metal radiactivo se selecciona del grupo que comprende 99mTc, 67Ga,

68Ga, 111In, 89Zr y 123I. Aún más preferiblemente, el metal radiactivo es 111In y 89Zr. Sin embargo, un experto en la materia también reconocerá que el uso de dichos metales radiactivos no se limita a fines de obtención de imágenes, sino que abarca su uso en diagnóstico, terapia y teragnóstica.

En una realización de la presente invención, el radionucleido que es preferiblemente un metal y más preferiblemente un metal de transición es adecuado para formar un complejo con un quelante de metales y conducir a un quelante de metales radiactivos para radioterapia. Sin embargo, un experto en la materia reconocerá que el radionucleido también puede unirse directamente al compuesto de la invención. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo que comprende 32P, 33P, 47Sc, 58Co, 59Fe, 64Cu, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 75Se, 77As, 80mBr, 89Sr, 89Zr, 90Y, 99Mo, 103mRh, 105Rh, 109Pd, 109Pt, 111Ag, 111In, 119Sb, 121Sn, 127Te, 125I, 123I, 129I, 131I, 142Pr, 143Pr, 149Pm, 151Pm, 152Dy, 153Sm, 159Gd, 161Tb, 161Ho, 166Ho, 166Dy, 169Er, 169Yb, 175Yb, 172Tm, 177Lu, 177mSn, 186Re, 188Re, 189Re, 188Rd, 189mOs, 192Ir, 194Ir, 198Au, 199Au,

211At, 211Pb, 212Pb, 211Bi, 212Bi, 213Bi, 215Po, 217At, 219Rn, 221Fr, 223Ra, 225Ac, 227Th, 255Fm. Más preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo que comprende 111In, 177Lu, 89Zr, 67Ga, 68Ga, 67Cu, 64Cu y 90Y. Más preferiblemente, el metal radioactivo se selecciona del grupo que comprende 111In, 90Y y 177Lu. Sin embargo, un experto en la materia también reconocerá que el uso de dichos metales radiactivos no se limita a fines de obtención de imágenes, sino que abarca su uso en diagnóstico, terapia y teragnóstica.

En una realización adicional, el Efector es un halógeno radiactivo tal como isótopos de yodo y bromo que pueden usarse, cuando se unen al compuesto de la invención, para terapia, diagnóstico y/o teragnóstica. En una realización preferida, el halógeno radiactivo se une directamente al compuesto de la invención.

Los radionucleidos preferidos utilizados para el diagnóstico, tales como 68Ga, 111In y 89Zr, y los radionucleidos preferidos utilizados para terapia, tales como 90Y, 153Sm y 177Lu, son cationes trivalentes de la clase de elementos conocidos como lantánidos. Los metales radiactivos típicos de esta clase incluyen los isótopos 90Itrio, 111 Indio, 149Prometeo, 153Samario, 166Disprosio, 166Holmio, 175Iterbio y 177Lutecio. Todos estos metales y otros en la serie de los lantánidos tienen químicas muy similares, en el sentido de que permanecen en el estado de oxidación 3 y prefieren quelarse con ligandos que contienen átomos donantes duros, tales como átomos donantes de oxígeno/nitrógeno.

Como es evidente a partir de lo anterior, un radionucleido es, en principio, útil en el tratamiento y/o diagnóstico de una enfermedad cuando se conjuga con el compuesto de la invención.

En una realización del compuesto de la invención, el compuesto de la invención comprende un quelante. Preferiblemente, el quelante es parte del Aceptor del compuesto de la invención, por lo que el quelante se une directa o indirectamente, tal como mediante un enlazador al compuesto de la invención. Un quelante preferido es un quelante de metales, en el que el quelante de metales comprende preferiblemente al menos un metal radiactivo. Al menos un metal radiactivo es preferiblemente útil o adecuado para uso diagnóstico y/o terapéutico y es más preferiblemente útil o adecuado para formación de imágenes y/o radioterapia.

Los quelantes en principio útiles y/o adecuados para la práctica de la presente invención, incluido el diagnóstico y/o la terapia de una enfermedad, son conocidos por los expertos en la técnica. Está disponible una amplia variedad de quelantes respectivos y ha sido revisada, por ejemplo, por Banerjee et al., (Banerjee et al., Nucl. Met. Biol., 2005, 32, 1-20, y las referencias citadas allí, Wadas et al., Chem. Rev., 2010, 110, 2858-2902 y las referencias citadas allí). Dichos quelantes incluyen, pero no se limitan a, quelantes lineales, macrocíclicos, tetrapiridina, y N3S, N2S2 y N4 como se divulga en los documentos US 5,367.080 A, US 5,364,613A, US 5,021,556A, US 5,075,099 A, US 5,886,142A; quelantes basados en HYNIC, DTPA, EDTA, DOTA, TETA, bisamino bistiol (BAT) como se divulga en el documento Us 5,720,934; desferrioxamina (DFO) como se divulga (Doulias et al., Free Radic. Biol. Med., 2003, 35, 719-728).

El uso diagnóstico y/o terapéutico de algunos de los quelantes anteriores se describe en la técnica anterior. Por ejemplo, la 2-hidrazino nicotinamida (HYNIC) se ha utilizado ampliamente en presencia de un coligando para la incorporación de 99mTc y 186188Re (Schwartz et al., Bioconj. Chem., 1991, 2, 333-336; Babich et al., J. Nucl. Med., 1993, 34, 1964-1970; Babich et al., Nucl. Con. Biol., 1995, 22, 25-30); DTPA se utiliza en Octreoscan® que es comercializado por Covidien, para complejar 111In y se describen varias modificaciones en la literatura (Brechbiel et al., Bioconj. Chem., 1991, 2, 187-194; Li et al., Nucl Med. Biol., 2001, 28, 145-154); los quelantes tipo DOTA para aplicaciones de radioterapia son descritos por Tweedle et al. (patente de los Estados Unidos n.° 4,885,363); otros macrociclos de poliaza para quelar isótopos trivalentes de metales son descritos por Maecke et al., Bioconj. Chem., 2002, 13, 530-541; y quelantes de N4 tales como como un quelante de 99mTc-N4 se han utilizado para el etiquetado de péptidos en el caso de la minigastrina para dirigirse a los receptores CCK-2 (Nock et al., J. Nucl Med., 2005, 46, 1727 1736).

En una realización preferida de la presente invención, el quelante de metales es un quelante de metales para metales trivalentes o para metales pentavalentes y sus análogos cercanos. Muchos quelantes de metales de este tipo son divulgados por el documento WO2009/109332 A1.

En una realización, el quelante de metales para metales trivalentes se selecciona del grupo que comprende quelantes basados en DOTA, NOTA, DTPA, TETA, EDTA, NODAGA, NODASA, TRITA, CDTA, BAT, DFO y HYNIC y sus análogos cercanos, en los que

DOTA significa ácido 1,4,7,10-tetrazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético,

NOTA significa ácido 1,4,7-triazaciclononanotriacético,

DTPA significa ácido dietilentriaminopentaacético,

TETA significa ácido 1,4,8,11-tetraazaciclododecano-1,4,8,11-tetraacético,

EDTA significa ácido etilendiamino-N,N'-tetraacético,

NODAGA significa ácido 1,4,7-triazaciclononano-N-ácido glutárico-N',N"-diacético,

NODASA significa ácido 1,4,7-triazaciclononano-1-ácido succínico-4,7-diacético,

TRITA significa ácido 1,4,7,10 tetraazaciclotridecano-1,4,7,10-tetraacético,

CDTA significa ácido trans-1,2-diaminociclohexano-N,N,N',N'-tetraacético,

DFO significa el grupo de quelantes de tipo Desferal o Desferrioxamina, el nombre químico del ejemplo no limitante es N-[5-({3-[5-(acetil-hidroxi-amino)-pentilcarbamoil]-propionil}-hidroxi-amino)-pentil]-N'-(5-amino-pentil)-N'-hidroxisuccinamida,

BAT significa el grupo de quelantes bisamino-bistiol, el nombre químico del ejemplo no limitante es 1-[2-(2-mercapto-2-metil-propilamino)-etilamino]-2-metil-propano-2-tiol,

HYNIC significa ácido 6-hidrazino-nicotínico,

y siendo las estructuras químicas de los mismos las siguientes:

En una realización preferida, el quelante de metales se selecciona del grupo que comprende los quelantes basados en DOTA-, NOTA-, DTPA-, TETA-, DFO y HYNIC y sus análogos cercanos.

Los compuestos de la invención que son complejos de un metal con un quelante se denominan clara y precisamente mediante la siguiente notación abreviada:

En "xxxMetal-(YY)" el número de masa atómica opcional de los isótopos específicos (xxx) en el superíndice va seguido directamente del símbolo atómico del metal (Metal), separado por un guión del número de la fórmula del compuesto original no complejado (YY) en paréntesis; Lu-(IIIa), por ejemplo, significa Lutecio complejado con un quelante del compuesto de fórmula (IIIa) y 111In-(IIIc), por ejemplo, significa 111Indio complejado con un quelante del compuesto de fórmula (IIIc).

En una realización más preferida, el quelante de metales para metales trivalentes se selecciona del grupo que comprende DTPA (ácido dietilentriaminopentaacético) y macrociclos de poliaza-policarboxilato tales como DOTA (ácido 1,4,7,10-tetrazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético) y sus análogos cercanos.

En una realización preferida, el quelante de metales para 89Zr es DFO, DTPA, DOTA o EDTA.

Los expertos en la técnica reconocerán que el quelante, en principio, puede usarse independientemente de si el compuesto de la invención se usa o es adecuado para el diagnóstico o la terapia. Dicho principio se describe, pero no se limita a, la solicitud de patente internacional w O 2009/109332 A1.

En una realización, el compuesto de la invención está presente como una sal farmacéuticamente aceptable.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" del compuesto de la presente invención es preferiblemente una sal de ácido o una sal de base que generalmente se considera en la técnica adecuada para usar en contacto con los tejidos de seres humanos o animales sin toxicidad o carcinogenicidad excesivas y preferiblemente sin irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación. Dichas sales incluyen sales de ácidos minerales y orgánicos de residuos básicos tales como aminas, así como sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Los compuestos de la invención son capaces de formar sales internas que también son sales farmacéuticamente aceptables.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, entre otras, sales de ácidos tales como clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, málico, glicólico, fumárico, sulfúrico, sulfámico, sulfanílico, fórmico, toluenosulfónico, metanosulfónico, bencenosulfónico, etanodisulfónico, 2-hidroxietilsulfónico, nítrico, benzoico, 2-acetoxibenzoico, cítrico, tartárico, láctico, esteárico, salicílico, glutámico, ascórbico, pamoico, succínico, fumárico, maleico, propiónico, hidroximaleico, yodhídrico, fenilacético, alcanoico tal como acético, HOOC-(CH2)n-COOH donde n es cualquier número entero de 0 a 4, es decir, 0. 1, 2, 3 o 4, y similares. De manera similar, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. Los expertos en la técnica reconocerán sales farmacéuticamente aceptables adicionales para los compuestos proporcionados en el presente documento. En general, una sal de ácido o base farmacéuticamente aceptable se puede sintetizar a partir de un compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante cualquier método químico convencional. Brevemente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos. En general, se prefiere el uso de medios no acuosos, tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.

Un "solvato farmacéuticamente aceptable" del compuesto de la invención es preferiblemente un solvato del compuesto de la invención formado por asociación de una o más moléculas de disolvente a una o más moléculas de un compuesto de la invención. Preferiblemente, el disolvente es uno que generalmente se considera en la técnica adecuado para usar en contacto con los tejidos de seres humanos o animales sin excesiva toxicidad o carcinogenicidad, y preferiblemente sin irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación. Tal disolvente incluye un disolvente orgánico tal como alcoholes, éteres, ésteres y aminas.

Un "hidrato" del compuesto de la invención se forma por asociación de una o más moléculas de agua a una o más moléculas de un compuesto de la invención. Tal hidrato incluye pero no se limita a un hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato y tetrahidrato. Independientemente de la composición de hidratos, todos los hidratos se consideran generalmente farmacéuticamente aceptables.

El compuesto de la invención tiene una alta afinidad de unión a los receptores de neurotensina y NTR1 en particular. Debido a esta alta afinidad de unión, el compuesto de la invención es eficaz, útil y/o adecuado como agente de direccionamiento y, si se conjuga con otra fracción, como una fracción de direccionamiento. Como se usa preferiblemente en el presente documento, un agente de direccionamiento es un agente que interactúa con la molécula diana que, en este caso, son dichos receptores de neurotensina. En términos de células y tejidos a los que se dirige el compuesto de la invención, cualquier célula y tejido, respectivamente, que exprese dichos receptores de neurotensina y NTR1 en particular, es el objetivo. Como se sabe del estado de la técnica, además del sistema nervioso central y el intestino, NTR1 se expresa en gran medida en el cuerpo de un mamífero y, en particular, en un cuerpo humano en varias células neoplásicas en varias indicaciones tumorales, mientras que la expresión de NTR1 en otros tejidos del cuerpo de un mamífero y el cuerpo humano es bajo. Estas indicaciones de tumores que expresan NTR1 incluyen, entre otras, adenocarcinoma pancreático ductal (Reubi et al., Gut, 1998, 42, 546-550; Ehlers et al., Ann. Surg, 2000. 231, 838-848), cáncer de pulmón de células pequeñas (Reubi et al., Int. J. Cancer, 1999, 82, 213-218), cáncer de próstata (Taylor et al., Prostate, 2012, 72, 523-532), carcinoma colorrectal (Chao et al., J. Surg. Res., 2005, 129, 313-321; Gui et al., Peptides, 2008, 29, 1609-1615), cáncer de mama (Souaze et al., Cancer Res., 2006, 66, 6243-6249), meningioma (Reubi et al., Int. J. Cancer, 1999, 82, 213-218), sarcoma de Ewing (Reubi et al., Int. J. Cancer, 1999, 82, 213-218), mesotelioma pleural (Alifano et al., Biochimie, 2010. 92, 164-170), cáncer de cabeza y cuello (Shimizu et al., Int. J. Cancer, 2008, 123, 1816-1823), cáncer de pulmón de células no pequeñas (Alifano et al., Clin. Cancer Res., 2010. 16, 4401-4410; Moody et al., Panminerva Med., 2006, 48, 19-26; Ocejo-Garcia et al., Lung Cancer, 2001, 33, 1-9), tumores del estroma gastrointestinal (Gromova et al., PLoS One, 2011,6, e14710), leiomioma uterino (Rodriguez et al., Biol. Reprod., 2010. 83, 641-647; Rodriguez et al., Int. J. Gynecol. Pathol., 2011, 30, 354 363) y linfoma cutáneo de células T (Ramez et al., J. Invest. Dermatol., 2001, 117, 687-693). En consecuencia, el compuesto de la invención es por lo tanto particularmente adecuado y útil en el diagnóstico y tratamiento, respectivamente, de estas enfermedades. Por lo tanto, las indicaciones anteriores son indicaciones que pueden tratarse con el compuesto de la invención. El experto en la materia entenderá que también las metástasis y las metástasis de las indicaciones anteriores en particular pueden ser tratadas y diagnosticadas por el compuesto de la invención y los métodos de diagnóstico y métodos de tratamiento que hacen uso del compuesto de la invención.

Otra indicación en relación con la cual se puede usar el compuesto de la invención, ya sea con fines terapéuticos o con fines de diagnóstico, son las neoplasias malignas hematológicas, lo cual es plausible en vista de la expresión de NTR1 en células sanguíneas y células de linfoma de células T en particular como lo informado por Ramez et al. En una realización, la enfermedad es un linfoma de células T.

Está dentro de la presente invención que el compuesto de la invención se use en un método para el tratamiento de una enfermedad como se divulga en el presente documento. Dicho método, preferiblemente, comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención. Tal método incluye, pero no se limita a, tratamiento del cáncer curativo o adyuvante. Se utiliza como tratamiento paliativo cuando la cura no es posible y el objetivo es el control local de la enfermedad o el alivio sintomático o como tratamiento terapéutico cuando la terapia tiene beneficios de supervivencia y puede ser curativa.

Cualquier referencia a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción debe interpretarse como referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico).

El método para el tratamiento de una enfermedad como se divulga en el presente documento incluye el tratamiento de cáncer de tumores malignos y puede usarse como terapia primaria o como terapia de segunda, tercera, cuarta o última línea. También está dentro de la presente invención combinar radioterapia de acuerdo con la presente invención con otros tratamientos que incluyen cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida, terapia antiangiogénica y terapia hormonal que son bien conocidas en la técnica. Es bien conocido por el experto en la materia que la intención precisa del tratamiento, que incluye la intención del tratamiento curativo, adyuvante, neoadyuvante, terapéutico o paliativo, dependerá del tipo, la ubicación y el estadio del tumor, así como de la salud general del paciente.

El método para el tratamiento de una enfermedad como se divulga en el presente documento también puede tener como objetivo los ganglios linfáticos que drenan si están clínicamente afectados por un tumor.

Preferiblemente, la terapia con radionucleidos utiliza o se basa en diferentes formas de radiación emitida por un radionucleido. Dicha radiación puede ser, por ejemplo, cualquier radiación de fotones, radiación de electrones que incluye pero no se limita a partículas p‘ y electrones de Auger, radiación de protones, radiación de neutrones, radiación de positrones, radiación de partículas a o un haz de iones. Dependiendo del tipo de partícula o radiación emitida por dicho radionucleido, la terapia con radionucleidos se puede distinguir, por ejemplo, como terapia con radionucleidos de fotones, terapia con radionucleidos de electrones, terapia con radionucleidos de protones, terapia con radionucleidos de neutrones, terapia con radionucleidos de positrones, terapia con radionucleidos de partículas alfa o terapia con radionucleidos de haz de iones. Todas estas formas de terapia con radionucleidos están abarcadas por la presente invención, y todas estas formas de terapia con radionucleidos pueden realizarse mediante el compuesto de la invención, preferiblemente con la condición de que el radionucleido se una al compuesto de la invención, más preferiblemente como un Efector, está proporcionando este tipo de radiación.

La terapia con radionucleidos funciona preferiblemente dañando el ADN de las células. El daño es causado por un fotón, electrón, protón, neutrón, positrón, partícula a o haz de iones que directa o indirectamente ioniza los átomos que forman la cadena de ADN. La ionización indirecta ocurre como resultado de la ionización del agua, formando radicales libres, especialmente radicales hidroxilo, que luego dañan el ADN.

En las formas más comunes de terapia con radionucleidos, la mayor parte del efecto de la radiación se produce a través de los radicales libres. Debido a que las células tienen mecanismos para reparar el daño del ADN, romper el ADN en ambas hebras demuestra ser la técnica más importante para modificar las características de la célula. Debido a que las células cancerosas generalmente no están diferenciadas y son similares a las células madre, se reproducen más y tienen una menor capacidad para reparar el daño subletal en comparación con la mayoría de las células sanas diferenciadas. El daño del ADN se hereda a través de la división celular, acumulando daño a las células cancerosas, causando que mueran o se reproduzcan más lentamente.

El oxígeno es un potente radiosensibilizador que aumenta la eficacia de una dosis dada de radiación al formar radicales libres que dañan el ADN. Por lo tanto, se puede aplicar el uso de tanques de oxígeno a alta presión, sustitutos de la sangre que transportan más oxígeno, radiosensibilizadores de células hipóxicas tales como misonidazol y metronidazol, y citotoxinas hipóxicas, tales como la tirapazamina.

Otros factores que se consideran al seleccionar una dosis radiactiva incluyen si el paciente está recibiendo quimioterapia, si se administra radioterapia antes o después de la cirugía y el grado de éxito de la cirugía.

La dosis radiactiva total puede fraccionarse, es decir, repartirse en el tiempo en uno o más tratamientos por varias razones importantes. El fraccionamiento permite que las células normales se recuperen, mientras que las células tumorales generalmente son menos eficientes en la reparación entre fracciones. El fraccionamiento también permite que las células tumorales que se encontraban en una fase relativamente resistente a la radiación del ciclo celular durante un tratamiento pasen a una fase sensible del ciclo antes de que se administre la siguiente fracción. De manera similar, las células tumorales que eran crónica o agudamente hipóxicas y, por lo tanto, más resistentes a la radiación, pueden reoxigenarse entre fracciones, mejorando la destrucción de células tumorales.

En general, se sabe que diferentes tipos de cáncer responden de manera diferente a la radioterapia. La respuesta de un cáncer a la radiación se describe por su sensibilidad a la radiación. Las células cancerosas altamente sensibles a la radiación mueren rápidamente con dosis modestas de radiación. Estas incluyen leucemias, la mayoría de los linfomas y tumores de células germinales.

Es importante distinguir la sensibilidad a la radiación de un tumor en particular, que hasta cierto punto es una medida de laboratorio, de la "capacidad de curación" de un cáncer por una dosis radiactiva administrada internamente en la práctica clínica real. Por ejemplo, las leucemias generalmente no son curables con radioterapia, porque se diseminan por el cuerpo. El linfoma puede ser radicalmente curable si se localiza en un área del cuerpo. De manera similar, muchos de los tumores comunes moderadamente sensibles a la radiación pueden tratarse con dosis curativas de radiactividad si se encuentran en una etapa temprana. Esto se aplica, por ejemplo, al cáncer de piel no melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cuello uterino, cáncer anal, cáncer de próstata.

La respuesta de un tumor a la radioterapia también está relacionada con su tamaño. Por razones complejas, los tumores muy grandes responden menos a la radiación que los tumores más pequeños o la enfermedad microscópica. Se utilizan varias estrategias para superar este efecto. La técnica más común es la resección quirúrgica previa a la radioterapia. Esto se observa con mayor frecuencia en el tratamiento del cáncer de mama con escisión local amplia o mastectomía seguida de radioterapia adyuvante. Otro método es reducir el tamaño del tumor con quimioterapia neoadyuvante antes de la terapia radical con radionucleidos. Una tercera técnica es mejorar la sensibilidad a la radiación del cáncer administrando ciertos medicamentos durante un curso de radioterapia. Los ejemplos de medicamentos sensibles a la radiación incluyen, pero no se limitan a, cisplatino, nimorazol y cetuximab.

La radioterapia intraoperatoria es un tipo especial de radioterapia que se administra inmediatamente después de la extirpación quirúrgica del cáncer. Este método ha sido empleado en cáncer de mama (radioterapia intraoperatoria dirigida), tumores cerebrales y cánceres de recto.

La terapia con radionucleidos es en sí misma indolora. Muchos tratamientos paliativos de dosis bajas causan efectos secundarios mínimos o nulos. El tratamiento con dosis más altas puede causar efectos secundarios variables durante el tratamiento (efectos secundarios agudos), en los meses o años posteriores al tratamiento (efectos secundarios a largo plazo) o después de un nuevo tratamiento (efectos secundarios acumulativos). La naturaleza, la gravedad y la duración de los efectos secundarios dependen de los órganos que reciben la radiación, el tratamiento en sí (tipo de radionucleido, dosis, fraccionamiento, quimioterapia concurrente) y el paciente.

Está dentro de las presentes invenciones que el compuesto para usar en un método para el tratamiento de una enfermedad de la invención puede realizar todas y cada una de las estrategias anteriores que son como tales conocidas en la técnica, y que por lo tanto constituyen realizaciones adicionales de la invención.

También está dentro de la presente invención que el compuesto de la invención se use en un método para el diagnóstico de una enfermedad como se divulga en el presente documento. Dicho método, preferiblemente, comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz para el diagnóstico del compuesto de la invención.

De acuerdo con la presente invención, se selecciona un método de formación de imágenes del grupo que consiste en gammagrafía, tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) y tomografía por emisión de positrones (PET).

La gammagrafía es una forma de prueba o método de diagnóstico utilizado en medicina nuclear, en el que los radiofármacos son internalizados por células, tejidos y/u órganos, preferiblemente internalizados in vivo, y la radiación emitida por dichos radiofármacos internalizados es captada por detectores externos (cámaras gamma) para formar y mostrar imágenes bidimensionales. Por el contrario, SPECT y PET forman y muestran imágenes tridimensionales. Por ello, SPECT y PET se clasifican como técnicas separadas de la gammagrafía, aunque también utilizan cámaras gamma para detectar la radiación interna. La gammagrafía es diferente a una radiografía de diagnóstico en la que se pasa radiación externa a través del cuerpo para formar una imagen.

La tomografía por emisión de fotón único (SPECT) es un tipo de técnica de imagen nuclear que utiliza rayos gamma. Son muy similares a las imágenes planas de medicina nuclear convencional que utilizan una cámara gamma. Antes del escaneo de SPECT, se inyecta al paciente una sustancia química radiomarcada que emite rayos gamma que el escáner puede detectar. Una ordenador recopila la información de la cámara gamma y la traduce en secciones transversales bidimensionales. Estas secciones transversales se pueden volver a sumar para formar una imagen tridimensional de un órgano o tejido. SPECT implica la detección de rayos gamma emitidos de forma individual y secuencial por el radionucleido proporcionado por el producto químico radiomarcado. Para adquirir imágenes SPECT, la cámara gamma se gira alrededor del paciente. Las proyecciones se adquieren en puntos definidos durante la rotación, generalmente cada 3 a 6 grados. En la mayoría de los casos, se utiliza una rotación completa de 360 grados para obtener una reconstrucción óptima. El tiempo necesario para obtener cada proyección también es variable, pero lo típico es de 15 a 20 segundos. Esto da un tiempo de escaneo total de 15 a 20 minutos. Las cámaras gamma de cabezales múltiples son más rápidas. Dado que la adquisición de SPECT es muy similar a la imagen de la cámara gamma plana, se pueden usar los mismos radiofármacos.

La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica no invasiva de obtención de imágenes diagnósticas para medir el estado bioquímico o la actividad metabólica de las células del cuerpo humano. PET es única ya que produce imágenes de la bioquímica o funciones básicas del cuerpo. Las técnicas de diagnóstico tradicionales, como las radiografías, las tomografías computarizadas o las resonancias magnéticas, producen imágenes de la estructura o la anatomía del cuerpo. La premisa de estas técnicas es que se puede ver cualquier cambio en la estructura o la anatomía asociada con una enfermedad. Los procesos bioquímicos también se ven alterados por una enfermedad y pueden ocurrir antes de cualquier cambio importante en la anatomía. PET es una técnica de obtención de imágenes que puede visualizar algunos de estos primeros cambios bioquímicos. Los escáneres PET se basan en la radiación emitida por el paciente para crear las imágenes. Cada paciente recibe una cantidad diminuta de un fármaco radiactivo que se parece mucho a una sustancia natural utilizada por el cuerpo o se une específicamente a un receptor o estructura molecular. A medida que el radioisótopo sufre una desintegración por emisión de positrones (también conocido como desintegración beta positivo), emite un positrón, la contraparte antipartícula de un electrón. Después de viajar unos pocos milímetros, el positrón encuentra un electrón y se aniquila, produciendo un par de fotones de aniquilación (gamma) que se mueven en direcciones opuestas. Estos se detectan cuando alcanzan un material de centelleo en el dispositivo de escaneo, creando un estallido de luz, que es detectado por tubos fotomultiplicadores o fotodiodos de avalancha de silicio. La técnica depende de la detección simultánea o coincidente del par de fotones. Los fotones que no llegan en pares, es decir, en unos pocos nanosegundos, se ignoran. Todas las coincidencias se envían a la unidad de procesamiento de imágenes donde se producen los datos de la imagen final mediante procedimientos de reconstrucción de imágenes.

SPECT/CT y PET/CT es la combinación de SPECT y PET con tomografía computarizada (CT). Los beneficios clave de combinar estas modalidades son mejorar la confianza y precisión del lector. Con PET y SPECT tradicionales, la cantidad limitada de fotones emitidos desde el área de la anomalía produce un fondo de muy bajo nivel que dificulta la localización anatómica del área. Agregar CT ayuda a determinar la ubicación del área anormal desde una perspectiva anatómica y categorizar la probabilidad de que esto represente una enfermedad.

Está dentro de las presentes invenciones que el método para el diagnóstico de una enfermedad de la invención pueda realizar todas y cada una de las estrategias anteriores que son como tales conocidas en la técnica, y que por lo tanto constituyen realizaciones adicionales de la invención.

Los compuestos de la presente invención son útiles para estratificar a los pacientes, es decir, para crear subconjuntos dentro de una población de pacientes que proporcionen información más detallada sobre cómo responderá el paciente a un fármaco dado. La estratificación puede ser un componente crítico para transformar un ensayo clínico de un resultado negativo o neutral a uno con un resultado positivo mediante la identificación del subconjunto de la población con mayor probabilidad de responder a una nueva terapia.

La estratificación incluye la identificación de un grupo de pacientes con características "biológicas" compartidas para seleccionar el manejo óptimo para los pacientes y lograr el mejor resultado posible en términos de evaluación de riesgos, prevención de riesgos y logro del resultado óptimo del tratamiento.

Un compuesto de la presente invención se puede usar para evaluar o detectar una enfermedad específica lo antes posible (que es un uso de diagnóstico), el riesgo de desarrollar una enfermedad (que es un uso de susceptibilidad/riesgo), la evolución de una enfermedad incluyendo indolente frente a agresiva (que es un uso de pronóstico) y puede usarse para predecir la respuesta y la toxicidad a un tratamiento determinado (que es un uso predictivo).

También está dentro de la presente invención que el compuesto de la invención se use en un método teranóstico. El concepto de la teranóstica es combinar un agente terapéutico con una prueba diagnóstica correspondiente que pueda aumentar el uso clínico del fármaco terapéutico. El concepto de teranóstica se está volviendo cada vez más atractivo y se considera ampliamente como la clave para mejorar la eficiencia del tratamiento farmacológico al ayudar a los médicos a identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de una terapia determinada y, por lo tanto, evitar tratamientos innecesarios.

El concepto de la teranóstica es combinar un agente terapéutico con una prueba de diagnóstico que permita a los médicos identificar a los pacientes que se beneficiarán más de una terapia determinada. En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, un compuesto de la presente invención se usa para el diagnóstico de un paciente, es decir, la identificación y localización de la masa tumoral primaria así como metástasis locales y distantes potenciales. Además, se puede determinar el volumen del tumor, especialmente utilizando modalidades de diagnóstico tridimensionales tales como SPECT o PET. Solo aquellos pacientes que tienen masas tumorales positivas para el receptor de neurotensina y que, por lo tanto, podrían beneficiarse de una terapia dada, se seleccionan para una terapia particular y, por lo tanto, se evitan tratamientos innecesarios. Preferiblemente, dicha terapia es una terapia dirigida al receptor de neurotensina que utiliza un compuesto de la presente invención. En una realización particular, se aplican diagnósticos dirigidos a tumores químicamente idénticos, preferiblemente diagnósticos por obtención de imágenes para gammagrafía, PET o SPECT y radioterapéuticos. Dichos compuestos solo difieren en el radionucleido y, por lo tanto, generalmente tienen un perfil farmacocinético muy similar, si no idéntico. Esto se puede realizar utilizando un quelante y un metal radioactivo para diagnóstico o terapéutico. Alternativamente, esto se puede realizar usando un precursor para radiomarcar y radiomarcar ya sea con un radionucleido de diagnóstico o terapéutico. En una realización, el diagnóstico por obtención de imágenes se usa preferiblemente mediante la cuantificación de la radiación del radionucleido de diagnóstico y la dosimetría posterior conocida por los expertos en la técnica y la predicción de concentraciones de fármaco en el tumor en comparación con órganos vulnerables a efectos secundarios. De este modo, se logra una terapia de dosificación de fármacos verdaderamente individualizada para el paciente.

En una realización y como se usa preferiblemente en el presente documento, el método teragnóstico se realiza con solo un compuesto teragnósticamente activo tal como un compuesto de la presente invención etiquetado con un radionucleido que emite radiación detectable para diagnóstico (por ejemplo, positrones o rayos gamma) así como radiación terapéuticamente efectiva (por ejemplo, electrones).

La invención también contempla un método de identificación/divulgación intraoperatoria de tejidos enfermos que expresan receptores de neurotensina en un sujeto. Dicho método utiliza un compuesto de la invención, en el que dicho compuesto de la invención preferiblemente comprende como Efector un agente con actividad diagnóstica.

De acuerdo con una realización adicional de la invención, el compuesto de la invención, particularmente si forma un complejo con un radionucleido, puede emplearse como complemento o adyuvante de cualquier otro tratamiento tumoral, incluida la cirugía como método principal de tratamiento de la mayoría de los cánceres sólidos aislados, terapia con radiación que implica el uso de radiación ionizante en un intento de curar o mejorar los síntomas del cáncer utilizando fuentes internas selladas en forma de braquiterapia o fuentes externas, quimioterapia tal como agentes alquilantes, antimetabolitos, antraciclinas, alcaloides vegetales, inhibidores de la topoisomerasa y otros agentes antitumorales, tratamientos hormonales que modulan el comportamiento de las células tumorales sin atacar directamente a esas células, agentes dirigidos que se dirigen directamente a una anomalía molecular en ciertos tipos de cáncer, incluidos anticuerpos monoclonales e inhibidores de la tirosina quinasa, inhibidores de la angiogénesis, inmunoterapia, vacunación contra el cáncer, cuidados paliativos que incluyen acciones para reducir la angustia física, emocional, espiritual y psicosocial para mejorar la calidad de vida del paciente y tratamientos alternativos que incluyen un grupo diverso de sistemas, prácticas y productos de atención médica que no forman parte de la medicina convencional.

En una realización de los métodos de la invención, el sujeto es un paciente. En una realización, un paciente es un sujeto al que se le ha diagnosticado o se sospecha que padece o que está en riesgo de padecer o desarrollar una enfermedad, siendo la enfermedad una enfermedad tal como se divulga en el presente documento y preferiblemente una enfermedad que implica receptor de neurotensina y más preferiblemente receptor de neurotensina 1.

Las dosis empleadas en la práctica de los métodos para el tratamiento y el diagnóstico, respectivamente, donde se usa un radionucleido y se une más específicamente al compuesto de la invención o forma parte del mismo variarán dependiendo, por ejemplo, de la afección particular a tratar, por ejemplo, la sensibilidad a la radiación conocida del tipo de tumor, el volumen del tumor y la terapia deseada. En general, la dosis se calcula sobre la base de la distribución de la radiactividad en cada órgano y de la captación del objetivo observado. Un complejo emisor de rayos ^ypuede administrarse una o varias veces para formación de imágenes diagnósticas. En animales, un intervalo de dosis indicado puede ser de 0.1 pg/kg a 5 mg/kg del compuesto de la invención complejado, por ejemplo, con 1 a 200 MBq de 111In o 89Zr. Un complejo emisor de radiación beta del compuesto de la invención se puede administrar en varios momentos, por ejemplo, durante un período de 1 a 3 semanas o más. En animales, un intervalo de dosificación indicado puede ser de 0.1 pg/kg a 5 mg/kg del compuesto de la invención complejado, por ejemplo, con 1 a 200 MBq de 90Y o 177Lu. En mamíferos más grandes, por ejemplo humanos, un intervalo de dosificación indicado es de 0.1 a 100 pg/kg del compuesto de la invención complejado con, por ejemplo, 10 a 400 MBq de 111In o 89Zr. En mamíferos más grandes, por ejemplo humanos, un intervalo de dosificación indicado es de 0.1 a 100 pg/kg del compuesto de la invención complejado con, por ejemplo, 10 a 5000 MBq de 90Y o 177Lu.

En otro aspecto, la presente invención se relaciona con una composición y una composición farmacéutica en particular, que comprende el compuesto de la invención.

La composición farmacéutica de la presente invención comprende al menos un compuesto de la invención y, opcionalmente, una o más sustancias portadoras, excipientes y/o adyuvantes. La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente, por ejemplo, uno o más de agua, tampones tales como, por ejemplo, solución salina tamponada neutra o tamponada con fosfato, etanol, aceite mineral, aceite vegetal, dimetilsulfóxido, carbohidratos tales como por ejemplo, glucosa, manosa, sacarosa o dextranos, manitol, proteínas, adyuvantes, polipéptidos o aminoácidos tales como glicina, antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA o glutatión y/o conservantes. Además, en la composición farmacéutica de la invención se pueden incluir, aunque no es necesario, uno o más ingredientes activos.

La composición farmacéutica de la invención puede formularse para cualquier vía de administración apropiada, incluyendo, por ejemplo, administración tópica tal como, por ejemplo, transdérmica u ocular, oral, bucal, nasal, vaginal, rectal o parenteral. El término parenteral como se usa en el presente documento incluye inyección subcutánea, intradérmica, intravascular tal como, por ejemplo, inyección intravenosa, intramuscular, intratecal e intraperitoneal, así como cualquier técnica de inyección o infusión similar. Una vía de administración preferida es la administración intravenosa.

En una realización de la invención, el compuesto de la invención que comprende un radionucleido se administra por cualquier vía convencional, en particular por vía intravenosa, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables. El compuesto de la invención también se puede administrar ventajosamente por infusión, por ejemplo, por una infusión de 30 a 60 min.

Dependiendo del sitio del tumor, el compuesto de la invención se puede administrar lo más cerca posible del sitio del tumor, por ejemplo, por medio de un catéter. Tal administración puede llevarse a cabo directamente en el tejido tumoral o en el tejido circundante o en los vasos sanguíneos aferentes. El compuesto de la invención también se puede administrar repetidamente en dosis, preferiblemente en dosis divididas.

De acuerdo con una realización preferida de la invención, una composición farmacéutica de la invención comprende un estabilizador, por ejemplo, un eliminador de radicales libres, que inhibe la autorradiolisis del compuesto de la invención. Los estabilizadores adecuados incluyen, por ejemplo, albúmina sérica, ácido ascórbico, retinol, ácido gentísico o un derivado del mismo, o una solución de infusión de aminoácidos como, por ejemplo, la utilizada para la alimentación parenteral de proteínas, preferiblemente libre de electrolitos y glucosa, por ejemplo, una infusión de aminoácidos disponible comercialmente tal como Proteinsteril® KE Nephro. Se prefieren el ácido ascórbico y el ácido gentísico.

Una composición farmacéutica de la invención puede comprender otros aditivos, por ejemplo, un agente para ajustar el pH entre 7.2 y 7.4, por ejemplo, acetato de sodio o de amonio o Na2HPO4. Preferiblemente, el estabilizador se agrega al compuesto no radiactivo de la invención y la introducción del radionucleido, por ejemplo, la formación de complejos con el radionucleido, se realiza en presencia del estabilizador, ya sea a temperatura ambiente o, preferiblemente, a una temperatura de 40 a 120 °C. La complejación puede realizarse convenientemente en condiciones libres de aire, por ejemplo, bajo atmósfera de N2 o Ar. Se puede añadir más estabilizador a la composición después de la complejación.

La excreción del compuesto de la invención, particularmente si el Efector es un radionucleido, tiene lugar esencialmente a través de los riñones. Se puede lograr una mayor protección de los riñones contra la acumulación de radiactividad mediante la administración de lisina o arginina o una solución de aminoácidos que tenga un alto contenido de lisina y/o arginina, por ejemplo, una solución de aminoácidos comercialmente disponible como Synthamin®-14 o -10, antes de la inyección de o junto con el compuesto de la invención, particularmente si el Efector es un radionucleido. La protección de los riñones también se puede lograr mediante la administración de expansores de plasma tales como por ejemplo, gelofusine, ya sea en lugar de o además de la infusión de aminoácidos. La protección de los riñones también se puede lograr mediante la administración de diuréticos que proporcionan un medio de diuresis forzada que eleva la tasa de micción. Dichos diuréticos incluyen diuréticos de asa de techo alto, tiazidas, inhibidores de la anhidrasa carbónica, diuréticos ahorradores de potasio, diuréticos ahorradores de calcio, diuréticos osmóticos y diuréticos de techo bajo. Una composición farmacéutica de la invención puede contener, además de un compuesto de la invención, al menos uno de estos compuestos adicionales destinados o adecuados para la protección renal, preferiblemente la protección renal del sujeto al que se administra el compuesto de la invención.

Una persona experta en la técnica entenderá que el compuesto de la invención se divulga en el presente documento para su uso en varios métodos. Una persona experta en la técnica comprenderá además que la composición de la invención y la composición farmacéutica de la invención se pueden usar por igual en dichos diversos métodos. Una persona experta en la técnica también entenderá que la composición de la invención y la composición farmacéutica se divulgan en el presente documento para su uso en varios métodos. Se entenderá igualmente por un experto en la técnica que el compuesto de la invención se puede utilizar igualmente en dichos diversos métodos.

Un experto en la técnica reconocerá que la composición de la invención y la composición farmacéutica de la invención contienen uno o más compuestos adicionales además del compuesto de la invención. En la medida en que tales uno o más compuestos adicionales se divulgan en el presente documento como parte de la composición de la invención y/o de la composición farmacéutica de la invención, se entenderá que tales uno o más compuestos adicionales pueden administrarse por separado del compuesto de la invención al sujeto que está expuesto o es sujeto de un método de la invención. Tal administración de uno o más compuestos adicionales se puede realizar antes, al mismo tiempo que o después de la administración del compuesto de la invención. Un experto en la técnica también reconocerá que en un método de la invención, además de un compuesto de la invención, se pueden administrar a un sujeto uno o más compuestos adicionales. Tal administración de uno o más compuestos adicionales se puede realizar antes, al mismo tiempo que o después de la administración del compuesto de la invención. En la medida en que tales uno o más compuestos adicionales se divulgan en el presente documento como parte de un método de la invención, se entenderá que tales uno o más compuestos adicionales son parte de una composición de la invención y/o de una composición farmacéutica de la invención. Está dentro de la presente invención que el compuesto de la invención y uno o más compuestos adicionales pueden estar contenidos en la misma formulación o en una diferente. También está dentro de la presente invención que el compuesto de la invención y uno o más compuestos adicionales no estén contenidos en la misma formulación, sino que estén contenidos en el mismo paquete que contiene una primera formulación que comprende un compuesto de la invención y una segunda formulación que comprende uno o más compuestos adicionales, por lo que el tipo de formulación puede ser el mismo o puede ser diferente.

Está dentro de la presente invención que más de un tipo de compuesto de la invención esté contenido en la composición de la invención y/o la composición farmacéutica de la invención. También está dentro de la presente invención que más de un tipo de un compuesto de la invención se use, preferiblemente se administre, en un método de la invención.

Se reconocerá que una composición de la invención y una composición farmacéutica de la invención se pueden fabricar de manera convencional.

Los radiofármacos tienen un contenido de radiactividad decreciente con el tiempo, como consecuencia de la desintegración radiactiva. La vida media física del radionucleido suele ser corta para el diagnóstico radiofarmacológico. En estos casos, la preparación final debe realizarse poco antes de la administración al paciente. Este es en particular el caso de los radiofármacos emisores de positrones para tomografía (radiofármacos p Et ). A menudo conduce al uso de productos semimanufacturados, tales como generadores de radionucleidos, precursores radiactivos y kits.

Preferiblemente, un kit de la invención comprende además de uno o más compuestos de la invención típicamente al menos uno de los siguientes: instrucciones de uso, preparación final y/o control de calidad, uno o más excipientes opcionales, uno o más reactivos opcionales para el procedimiento de etiquetado, opcionalmente uno o más radionucleidos con o sin contenedores blindados, y opcionalmente uno o más dispositivos, en los que el dispositivo o dispositivos se seleccionan del grupo que comprende un dispositivo de etiquetado, un dispositivo de purificación, un dispositivo analítico, un dispositivo de manipulación, un dispositivo de radioprotección o un dispositivo de administración.

Los contenedores blindados conocidos como "pigs" para el manejo y transporte general de contenedores radiofarmacéuticos vienen en varias configuraciones para contener envases de radiofármacos tales como botellas, viales, jeringas, etc. Una forma a menudo incluye una cubierta removible que permite el acceso al contenedor de radiofármacos. Cuando la cubierta de pig está en su lugar, la exposición a la radiación es aceptable.

Un dispositivo de etiquetado se selecciona del grupo de reactores abiertos, reactores cerrados, sistemas de microfluidos, nanorreactores, cartuchos, recipientes a presión, viales, reactores de temperatura controlable, reactores de mezcla o agitación y combinaciones de los mismos.

Un dispositivo de purificación se selecciona preferiblemente del grupo de columnas o dispositivos de cromatografía de intercambio iónico, columnas o dispositivos de cromatografía de exclusión por tamaño, columnas o dispositivos de cromatografía de afinidad, columnas o dispositivos de cromatografía de gases o líquida, columnas o dispositivos de extracción en fase sólida, dispositivos de filtración, columnas o dispositivos de viales de centrifugación.

Un dispositivo analítico se selecciona preferiblemente del grupo de pruebas o dispositivos de prueba para determinar la identidad, la pureza radioquímica, la pureza de radionucleidos, el contenido de radiactividad y la radiactividad específica del compuesto radiomarcado.

Un dispositivo de manejo se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en dispositivos para mezclar, diluir, dispensar, etiquetar, inyectar y administrar radiofármacos a un sujeto.

Se utiliza un dispositivo de radioprotección para proteger a los médicos y otro personal de la radiación cuando se utilizan radionucleidos terapéuticos o de diagnóstico. El dispositivo de radioprotección se selecciona preferiblemente del grupo formado por dispositivos con barreras protectoras de material absorbente de radiación seleccionado del grupo formado por aluminio, plástico, madera, plomo, hierro, vidrio emplomado, agua, caucho, plástico, tela, dispositivos que garantizan una adecuada distancia desde las fuentes de radiación, dispositivos que reducen el tiempo de exposición al radionucleido, dispositivos que restringen la inhalación, ingestión u otros modos de entrada de material radiactivo en el cuerpo y dispositivos que proporcionan combinaciones de estas medidas.

[0338] Un dispositivo de administración se selecciona preferiblemente del grupo de jeringas, jeringas protegidas, agujas, bombas y dispositivos de infusión. Los protectores de jeringas suelen ser estructuras cilíndricas huecas que acomodan el cuerpo cilíndrico de la jeringa y están construidos de plomo o tungsteno con una ventana de vidrio de plomo que permite al manipulador ver el émbolo de la jeringa y el volumen de líquido dentro de la jeringa.

La presente invención se ilustra ahora con más detalle con referencia a las siguientes figuras y ejemplos de los que pueden extraerse otras ventajas, características y realizaciones, en los que

La Fig. 1 muestra el mapa de vectores de un ejemplo del plásmido pExoIN2-NTR1 utilizado para generar las líneas celulares HEK293-NTR1 estables;

La Fig. 2 muestra los resultados de las imágenes de SPECT de 111 In-(MIa) (A), 111In-(Va) (B), y 111In-(IVa) (C) 12 horas después de la inyección;

La Fig. 3 muestra los resultados de las imágenes de SPECT de 111 In-(MIa) 3 h (A), 6 h (B), 12 h (C) y 24 h (D) después de la inyección. La flecha indica tumor HT29, la punta de flecha indica tumor Capan-1;

La Fig. 4 muestra los resultados de las imágenes de SPECT de 111 In-(MIa) 3 h (A), 6 h (B), 12 h (C) y 24 h (D) después de la inyección. La flecha indica tumor HEK293;

La Fig. 5 muestra los resultados de biodistribución ex-vivo de 111 In-(IMa) 3 h, 6 h, 12 h y 24 h después de la inyección en tumores HT29 y Capan-1 y varios otros órganos;

La Fig. 6 muestra los resultados de biodistribución ex vivo de 111 In-(MIa) 3 h, 6 h, 12 h y 24 h después de la inyección en tumores HEK293 y varios otros órganos;

la Fig. 7 muestra la síntesis en fase sólida de resina derivatizada de fórmula (XVIII);

la Fig. 8 muestra la síntesis en fase sólida de resina derivatizada de fórmula (XXIII) y éster tert-butílico de fórmula (XXIV); y

La Fig. 9 es un diagrama que ilustra el efecto del posicionamiento del quelante en un compuesto de fórmula (I) sobre el valor de IC50 en un ensayo de movilización de Ca (IC50 (Ca)).

Ejemplos

Las abreviaturas utilizadas en la presente solicitud y los siguientes ejemplos en particular son las siguientes:

5-HT significa 5-hidroxitriptamina

5-HT1A significa receptor 1A de 5-hidroxitriptamina

5-HT1B significa receptor 1B de 5-hidroxitriptamina

5-HT2A significa receptor 2A de 5-hidroxitriptamina

5-HT2B significa receptor 2B de 5-hidroxitriptamina

5-HT-3 significa canal 3 de 5-hidroxitriptamina

5-HT5a significa receptor 5a de 5-hidroxitriptamina

5-HT6 significa receptor 6 de 5-hidroxitriptamina

5-HT7 significa receptor 7 de 5-hidroxitriptamina

%ID/g significa porcentaje de dosis inyectada por gramo

A1 significa receptor 1 de adenosina

A2A significa receptor 2A de adenosina

A3 significa receptor 3 de adenosina

alfa1 significa receptor adrenérgico alfa1

alfa2 significa receptor adrenérgico alfa2

ACN significa acetonitrilo

Ahx significa ácido 6-aminohexanoico

amu significa unidad de masa atómica

aq. significa acuoso

AT1 significa receptor 1 de angiotensina

B2 significa receptor 2 de bradiquinina

beta1 significa receptor adrenérgico beta1

beta2 significa receptor adrenérgico beta2

BSA significa albúmina de suero bovino

BZD significa benzodiazepina

CB1 significa receptor 1 cannabinoide

CCK1 significa receptor 1 de colecistocinina

CCR1 significa receptor tipo 1 de quimiocina C-C

CHO significa ovario de hámster chino

CT significa tomografía computarizada

CXCR2 significa receptor tipo 2 de quimiocina C-X-C

D1 significa receptor 1 de dopamina

D2S significa receptor 2S de dopamina

DCM significa diclorometano

delta2 significa receptor opioide delta2

DFO significa N'-{5-[acetil(hidroxi)amino]pentil}-N-[5-({4-[(5-aminopentilo)(hidroxi)amino-4-oxobutanoil}amino)pentil] -N-hidroxisuccinamida

DIC significa N,N'-diisopropilcarbodiimida

DIPEA significa diisopropiletilamina

DOTA significa ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético

DOTA(tBu)3-OH significa tri-tert-butil-1,4,7,10-tetraazaciclo-dodecano-1,4,7,10-tetraacetato

DMF significa N,N-dimetilformamida

EC50 significa la mitad de la concentración excitatoria máxima

EP4 significa receptor tipo 4 de prostaglandina e

ETA significa receptor A de endotelina

et2O significa éter dietílico

EtOAc significa acetato de etilo

Fmoc significa 9-fluorenilmetoxicarbonilo

GABA significa ácido gamma-aminobutírico

GAL2 significa receptor 2 de galanina

GPCR significa receptor acoplado a proteína G

h significa hora(s)

H1 significa receptor 1 de histamina

H2 significa receptor 2 de histamina

HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HOAc significa ácido acético

HOAt significa 1-hidroxi-7-azabenzotriazol

HPLC significa cromatografía líquida de alta resolución

IC50 significa la mitad de la concentración inhibitoria máxima

kappa significa receptor opioide kappa

LC-MS significa cromatografía líquida de alta resolución acoplada con espectrometría de masas

LiOH significa hidróxido de litio

M1 significa receptor 1 muscarínico

M2 significa receptor 2 muscarínico

M3 significa receptor 3 muscarínico

máx. significa máxima

MC4 significa receptor 4 de melanocortina

MeOH significa metanol

min significa minuto(s)

MT1 significa receptor 1 de melatonina

MTBE significa metil-ferf-butiléter

mu significa receptor opioide

NaHCO3 significa hidrogenocarbonato de sodio

NaCl significa cloruro de sodio

Na2SO4 significa sulfato de sodio

n.d. significa no determinado

NK2 significa receptor 2 de neurocinina

NK3 significa receptor 3 de neurocinina

NMP significa 1 -metil-2-pirrolidona

NODAGA significa ácido 1,4,7-triazaciclononano-ácido 1-glutárico-4,7-acético

NOP significa receptor de nocicepción

NT significa neurotensina

NTR1 significa receptor 1 de neurotensina

PET tomografía por emisión de positrones media

prep. significa preparativa

PyBOP significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidin-fosfonio

RLB significa ensayo de unión de radioligandos

RP significa fase inversa

RT significa temperatura ambiente

Rt significa tiempo de retención

sat. significa saturado

SPECT significa tomografía computarizada por emisión de fotón único

sst significa receptor de somatostatina

tBu significa terc. butilo

TFA significa trifluoroacetato o ácido trifluoroacético

TIPS significa triisopropilsilano

TLC significa cromatografía en capa fina

Ttds significa ácido N-(3-{2-[2-(3-amino-propoxi)-etoxi]-etoxi}-propil)-succinámico

VPAC 1 significa receptor 1 del polipéptido intestinal vasoactivo

Y1 significa receptor 1 del neuropéptido Y

Y2 significa receptor 2 del neuropéptido Y

como se usa en fórmulas o figuras estructurales representa un material sólido funcionalizado (resina de síntesis en fase sólida)

Ejemplo 1: Material y métodos

Los materiales y métodos, así como los métodos generales, se ilustran adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.

Disolventes:

Los disolventes se usaron en la calidad especificada sin purificación adicional. Acetonitrilo (grado de gradiente, Sigma-Aldrich); diclorometano (AnalaR Normapur, VWR); acetato de etilo (grado reactivo de laboratorio, Fisher Scientific); N,N-dimetilformamida (grado de síntesis de péptidos, Biosolve); 1 -metil-2-pirrolidona (grado biotecnológico, Sigma-Aldrich) 1,4-dioxano (Emplura, Merck); metanol (p. a., Merck).

Agua:

Milli-Q Plus, Millipore, desmineralizada.

Productos químicos:

Los productos químicos se sintetizaron de acuerdo con o en analogía con los procedimientos de la literatura o se adquirieron a través de Sigma-Aldrich-Fluka (Deisenhofen, Alemania), Bachem (Bubendorf, Suiza), VWR (Darmstadt, Alemania), Polypetide (Estrasburgo, Francia), Novabiochem (Merck Group , Darmstadt, Alemania), Acros Organics (compañía distribuidora de Fisher Scientific GmbH, Schwerte, Alemania), Iris Biotech (Marktredwitz, Alemania), Amatek Chemical (Jiangsu, China), Roth (Karlsruhe, Alemania), Molecular Devices (Chicago, EE. UU.), Biochrom (Berlín, Alemania), Peptech (Cambridge, MA, EE. UU.), Synthetech (Albany, OR, EE. UU.), Pharmacore (High Point, NC, EE. UU.) y Anaspec (San José, CA, EE. UU.) u otras compañías y se usaron en la cantidad asignada sin purificación adicional.

177Lu-[NT(8-13)-Tle12] es DOTA-D-Lys-Ttds-Arg8-Arg9-Pro10-Tyr11Tle12-Leu13-OH y se sintetizó de acuerdo con la síntesis estándar de péptidos en fase sólida Fmoc como se describe en detalle en esta referencia ("Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis" Editors W. Chan, P. White, Oxford University Press, USA, 2000), Fmoc-Ttds-OH está disponible comercialmente a través de Polypeptide (Estrasburgo, Francia).

SR-142948 es ácido (2-[(5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1-{4-[(3-dimetilamino-propil)-metilcarbamoil]-2-isopropil-fenil}-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-adamantano-2-carboxílico, >97 %) y se adquirió a través de Tocris Bioscience (Bristol, Reino Unido).

Ester metílico del ácido 1-(4-carbox¡-2-¡soprop¡l-fen¡l)-5-(2,6-d¡metox¡-fen¡l)-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co (X) se preparó de acuerdo con los proced¡m¡entos de la l¡teratura como se d¡vulga en el documento US 5723483.

Células:

HT29 (cat. No. 91072201) se adqu¡r¡eron a través de ECACC y Capan-1 de células ATCC (Cat No. HTB-79). Las células HEK293 que expresan NTR1 humana, mur¡na y de rata fueron produc¡das por Trenzyme (Konstanz, Aleman¡a). Las células se transfectaron de manera estable usando un s¡stema de expres¡ón cod¡f¡cado por el vector plasmíd¡co pExoIN2 (véase la F¡g. 1) y que cons¡ste en purom¡c¡na N-acet¡ltransferasa marcada con el epítopo de hemaglut¡n¡na (HA) fus¡onada con el extremo term¡nal N de la ub¡qu¡t¡na, que a su vez se fus¡ona con el extremo term¡nal N de NTR1. Este s¡stema asegura la expres¡ón ef¡c¡ente de la proteína transfectada. La generac¡ón de líneas celulares estables y el vector pExolN se descr¡ben en Matentzoglu et al., BioTechniques, 2009, 46, 21-28.

El mater¡al de plást¡co para ensayos b¡oquím¡cos y basados en células se adqu¡r¡ó a través de VWR (Darmstadt, Aleman¡a).

Las concentrac¡ones se dan como porcentaje en volumen a menos que se ¡nd¡que lo contrar¡o.

Los anál¡s¡s de HPLC/MS se real¡zaron med¡ante la ¡nyecc¡ón de 5 pl de una soluc¡ón de la muestra, ut¡l¡zando un grad¡ente de 2 etapas para todos los cromatogramas (5-50 % de B en 5 m¡n, segu¡do de 50-100 % de B en 2 m¡n, A: TFA al 0.05 % en agua y B: TFA al 0.05% en ACN). Las columnas de RP eran de Phenomenex (T¡po Luna C-18, 3 pm, 50 x 2.00 mm, flujo 0.5 ml, HPLC a temperatura amb¡ente); Espectrómetro de masas: Thermo F¡nn¡gan Advantage y/o LCQ Class¡c (ambos con trampa de ¡ones), ¡on¡zac¡ón ESI, el hel¡o s¡rv¡ó como gas de ¡mpacto en la trampa de ¡ones. Se ut¡l¡zó como software Excal¡bur vers¡ón 1.4. La detecc¡ón UV se real¡zó a A = 230 nm. T¡empos de retenc¡ón (Rt) se ¡nd¡can en el s¡stema dec¡mal (por ejemplo, 1.9 m¡n = 1 m¡n 54 s) y se ref¡eren a la detecc¡ón en el espectrómetro de masas. El t¡empo muerto entre la ¡nyecc¡ón y la detecc¡ón de UV (HPLC) fue de 0.45 m¡n, y el retraso entre la detecc¡ón de UV y la detecc¡ón de masa se corr¡g¡ó en el cromatograma. La prec¡s¡ón del espectrómetro de masas fue de aprox. ± 0.5 amu.

HPLC preparat¡va:

Las separac¡ones por HPLC preparat¡va se real¡zaron con las columnas y los grad¡entes descr¡tos en los ejemplos ¡nd¡v¡duales. Para el grad¡ente se ut¡l¡zaron los s¡gu¡entes d¡solventes:

A: TFA al 0.05% en H2O

B: TFA al 0.05% en ACN

Se ut¡l¡zó un grad¡ente b¡nar¡o l¡neal en todas las separac¡ones. Por ejemplo: S¡ el grad¡ente se descr¡be como: "20 a 60 % de B en 30 m¡n", esto s¡gn¡f¡ca un grad¡ente l¡neal desde 20 % de B (y 80 % de A) hasta 60 % de B (y 40 % de A) en 30 m¡n. El caudal depende del tamaño de la columna: Para 25 mm de d¡ámetro de columna es de 30 ml/m¡n y para 50 mm de d¡ámetro de columna es de 60 ml/m¡n, respect¡vamente.

Los compuestos fueron nombrados usando AutoNom vers¡ón 2.2 (Be¡lste¡n Informat¡ons systeme Copyright© 1988 1998, Be¡lste¡n Inst¡tute for L¡terature of Organ¡c Chem¡stry con l¡cenc¡a de Be¡lste¡n Chem¡edaten and Software GmbH). Prefer¡blemente, en el caso de compuestos que cont¡enen quelantes, se h¡zo referenc¡a al quelante por su abrev¡atura comúnmente aceptada en lugar del nombre s¡stemát¡co completo para ev¡tar nombres ¡nnecesar¡amente complejos. En el caso de compuestos que cont¡enen una forma proteg¡da del quelante, se ut¡l¡za prefer¡blemente la abrev¡atura correspondente del quelante junto con el nombre y el número del grupo protector entre paréntes¡s. Por ejemplo, s¡ el quelante es DOTA, la abrev¡atura DOTA- o DOTA(tBu)s- en el nombre de la molécula s¡gn¡f¡ca que la fracc¡ón DOTA- o sus tres veces la forma proteg¡da tercbut¡lo está un¡da covalentemente a una pos¡c¡ón des¡gnada de la molécula por uno de sus grupos de ác¡do carboxíl¡co. En la mayoría de los casos, el grupo ác¡do carboxíl¡co de un quelante se ut¡l¡za para la un¡ón a la molécula. Pero, s¡ el quelante es DFO, la abrev¡atura DFO- en el nombre s¡gn¡f¡ca que el grupo am¡no de DFO está un¡do covalentemente a una pos¡c¡ón des¡gnada de la molécula. S¡n embargo, un experto en la mater¡a comprenderá fác¡lmente qué grupos func¡onales o átomos de un quelante son capaces de formar la respect¡va un¡ón covalente a la molécula. Estas convenc¡ones se apl¡can no sólo a los compuestos enumerados en la parte de ejemplo de la presente descr¡pc¡ón, s¡no a todas y cada una de sus partes, ¡nclu¡das las re¡v¡nd¡cac¡ones.

Preparac¡ón de compuestos:

Los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón se pueden s¡ntet¡zar ut¡l¡zando los métodos descr¡tos a cont¡nuac¡ón, junto con métodos de síntes¡s conoc¡dos en la técn¡ca de la quím¡ca orgán¡ca de síntes¡s, o var¡ac¡ones de los m¡smos, como apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen pero no se limitan a los métodos descritos a continuación.

En los siguientes ejemplos se proporcionan realizaciones específicas para la preparación de los compuestos de la invención. A menos que se especifique lo contrario, todos los materiales de partida y los reactivos son de grado comercial estándar y se utilizan sin purificación adicional o se preparan fácilmente a partir de dichos materiales mediante métodos de rutina. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica reconocerán a la luz de la presente divulgación que los materiales de partida y las condiciones de reacción pueden variar, incluidas las etapas adicionales empleadas para producir compuestos abarcados por la presente invención.

Ejemplo 2: Síntesis de éster tert-butílico del ácido 2-({5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1-[2-isopropil-4-(metil-{3-[metil-(3-metilamino-propil)-amino]-propil}-carbamoil)-fenil]-1 H-pirazol-3-carbonil}-amino)-adamantano-2-carboxílico unido a resina de tritilo (XVIII)

A. Carga de resina de poliestireno de clorotritilo con N,N-Bis[3-(metilamino)-propil]metilamina (Fig. 7 etapa a)

Se hinchó resina de poliestireno de cloruro de tritilo (carga inicial 1.8 mmol/g, 1.11 g, 2 mmol, 1.0 eq.) en DCM durante 30 min. Luego se añadió a la resina N,N-bis[3-(metilamino)-propil]metilamina (1.6 ml, 8 mmol, 4 eq.) en DCM (6.5 ml) y la mezcla se agitó durante la noche. A continuación, la resina se lavó sucesivamente con DMF, DCM y éter dietílico (5/3/1) y se secó al vacío.

B. Acoplamiento del éster metílico del ácido 1-(4-carboxi-2-isopropil-fenil)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (Fig. 7 etapa b)

Se hinchó resina de tritilo cargada con N,N-bis[3-(metilamino)-propil]metilamina (1 g, 1.8 mmol, 1.0 eq.) en DMF durante 30 min. La resina se lavó con DMF/DIPEA (9/1) (para eliminar el clorhidrato de N,N-bis[3-(metilamino)-propil]metilamina residual) y DMF (3/3). Se disolvieron éster metílico del ácido 1-(4-carboxi-2-isopropil-fenil)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (X) (1.15 g, 2.7 mmol, 1.5 eq.) [preparado como se describe en el documento US 5723483], HATU (1.03 g, 2.7 mmol, 1.5 eq.) y DIPEA (937 pl, 5.4 mmol, 3 eq.) en DMF (18 ml) y se mezclaron completamente durante 1 min. Después de la adición del bloque de construcción activado, la resina se agitó durante la noche. La resina se lavó (DMF cinco veces, DCM tres veces y éter dietílico) y se secó al vacío. La completitud de la reacción se aseguró de la siguiente manera: Una muestra de resina se trató con una solución de ácido benzoico, HATU y DIPEA (1/1/2) en DMF durante 30 min. Después de lavar con DMF y DCM, se añadió TFA a la resina. La ausencia del ácido benzoico N,N-Bis[3-(metilamino)-propil]metilamida en LC-MS indicó la ausencia de funciones amino libres en la resina, lo que proporcionó evidencia del acoplamiento completo del éster metílico del ácido 1-(4-carboxi-2 -isopropil-fenil)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico.

C. Hidrólisis del éster metílico (Fig. 7 etapa c)

La resina (1.64 g, 1.75 mmol, 1.0 eq.) descrita antes se trató durante la noche con dioxano (35 ml) e hidrato de LiOH (689 mg, 16 mmol, 10 eq.) en agua (12 ml). Se repitió el procedimiento una vez, posteriormente se lavó la resina con agua, DMF y DCM (3/3/3) y se secó al vacío.

D. Acoplamiento del éster tert-butílico del ácido 2-amino-adamantano-2-carboxílico (Fig. 7 etapa d)

La resina (0.7 g, 0.75 mmol, 1.0 eq.) descrita anteriormente se hinchó en DMF durante 30 min. Luego se disolvieron HOAt (153 mg, 1.13 mmol, 1.5 eq.), DIC (232 pl, 1.5 mmol, 2.0 eq.) y éster tert-butílico del ácido 2-amino-adamantano-2-carboxílico (942 mg, 3.75 mmol, 5.0 eq.) en una mezcla de DMF y DCM (2:1) (6 ml) y posteriormente se añadieron a la resina. Después de 2.5 horas, se añadió DIC adicional (232 pl, 1.5 mmol, 2.0 eq.). La resina se dejó en agitación durante 60 horas, después de lo cual se completó la reacción. Posteriormente la resina se lavó con DMF y DCM (3/3) y se secó al vacío.

Ejemplo 3: Síntesis de éster tert-butílico del ácido 2-({5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1-[2-isopropil-4-(metil-{3-[metil-(3-metilamino-propil)-amino]-propil}-carbamoil)-fenil]-1H-pirazol-3-carbonil}-amino)-adamantano-2-carboxílico (XIX)

Se trató resina del éster tert-butílico del ácido 2-({5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1-[2-isopropil-4-(metil-{3-[metil-(3-metilaminopropil)-amino]-propil}-carbamoil)-fenilo]-1H-pirazol-3-carbonil}-amino)-adamantano-2-carboxílico (XIX) (0.7 g, 0.75 mmol, 1.0 eq.) cuatro veces con una mezcla de TFA, TIPS y DCM (2/5/93). Para evitar la pérdida prematura de los grupos protectores de DOTA, las soluciones resultantes se vertieron inmediatamente en una solución tampón acuosa (10 ml, pH = 8, NH4(CO3)2100 mM). Todas las mezclas de DCM-tampón se combinaron y la capa orgánica se redujo al mínimo por evaporación. A la solución acuosa restante se añadió ACN (5 ml) y la mezcla se liofilizó para producir 800 mg de producto sin purificar. El residuo se sometió a purificación por HPLC (15 a 45 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm) para producir el compuesto del título (210 mg, 26.3 pmol, 35.0 %). HPLC: Rt = 5.5 min. MS: m/z = 799.4 ([M H]+, calculado 799.5). C46H66N6O6 (PM = 799.05).

Ejemplo de referencia 4: ácido 2-({5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1-[2-isopropil-4-(metil-{3-[metil-(3-metilamino-propil)-amino]-propil}-carbamoil)-fenil]-1H-pirazol-3-carbonil}-amino)-adamantano-2-carboxílico (III)

Se trató resina del éster tert-butílico del ácido 2-({5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1-[2-isopropil-4-(metil-{3-[metil-(3-metilaminopropil)-amino]-propil}-carbamoil)-fenil]-1 H-pirazol-3-carbonil}-amino)-adamantano-2-carboxílico (XIX) (0.7 g, 0.75 mmol, 1.0 eq.) con una mezcla de TFA y DCM (1/4) durante 2 h. La solución de escisión se evaporó a sequedad para producir 709 mg del producto sin purificar.

El residuo se purificó por HPLC (20 a 50 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm) para producir el compuesto del título (155.5 mg, 0.21 mmol, 28 %). HPLC: Rt = 4.7 min. MS: m/z = 743.4 ([M H]+, calculado 742.4). C42H57N6O6 (PM = 741.94).

Ejemplo 5: Síntesis de ácido 2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA-metil-amino)-propil]-metil-amino}-propil)-metil-carbamoil]-2-isopropil-fenil}-5-(2,6-dimetoxifenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-adamantano-2-carboxílico (IIIa)

A. Éster metílico del ácido 1-{4-[(3-{[3-(DOTA(tBu)3-metil-amino)-propil]-metil-amino}-propil)-metilcarbamoil]-2-isopropil-fenil}-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico (XI)

Se disolvió DOTA(tBu)³-OH (500 mg, 0.873 mmol, 1.0 eq.) se disolvió en DMF seca (5 ml). Después de añadir N,N'-dimetil-N-(3-metilamino-propil)-propano-1,3-diamina (3.5 ml, 17.5 mmol, 20 eq.) y DIPEA (0.389 ml, 2.27 mmol, 2.6 eq.) se disolvió la mezcla se enfrió a 0 °C. PyBOP (590 mg, 1.13 mmol, 1.3 eq.) en DMF seca (5 ml). Se añadieron 0.5 ml de esta solución de PyBOP cada 5 a 10 min a la mezcla de reacción hasta que se añadió toda la solución. Después de 1 hora, se eliminó DMF al vacío. El residuo restante se disolvió en EtOAc (100 ml) y se extrajo con agua (5 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴y se evaporó para producir 1.01 g de material sin purificar.

Este material sin purificar (1.01 g, máx. 0.873 mmol) se disolvió en DMF seca (4 ml). En un matraz separado, se disolvió éster metílico del ácido 1-(4-carboxi-2-isopropil-fenil)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1H -pirazol-3-carboxílico (X) (445 mg, 1.05 mmol, 1.2 eq.) [preparado como se divulga en el documento US 5723483] en DMF seca (2.5 ml). Se añadieron secuencialmente ^hA^tU (398 mg, 1.05 mmol, 1.2 eq.) y DIPEA (0.359 ml, 2.10 mmol, 2.4 eq.) y la reacción se agitó durante diez minutos. El material sin purificar disuelto de la primera etapa (diamina modificada con DOTA) se añadió gota a gota a esta solución de ácido carboxílico activado con HATU. Después de 1 hora, se añadió solución adicional de ácido carboxílico activado con HATU [ácido carboxílico de fórmula (X) (102 mg, 0.24 mmol, 0.27 eq.) en DMF seca (0.5 ml), HATU (91 mg, 0.24 mmol, 0.27 eq.), DIPEA (0.082 ml, 0.48 mmol, 0.55 eq.), 10 min antes de la activación]. Después de 15 h, se añadió ácido carboxílico adicional previamente activado de fórmula (X) [ácido carboxílico de fórmula (X) (148 mg, 0.35 mmol, 0.40 eq.) en DMF seca (0.75 ml), HATU (133 mg, 0.35 mmol, 0.40 eq.) eq.), DIPEA (0.120 ml, 0.698 mmol, 0.80 eq.) 10 min antes de la activación]. 2 h después de la última adición, se evaporó la DMF y los disolventes residuales se eliminaron a alto vacío.

El aceite residual se disolvió en ACN/agua 1/1 (aprox. 10 ml) y se separó por HPLC prep. (20 a 60 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 50 x 150 mm) para producir el compuesto del título (585 mg, 0.516 mmol, 59 %). HPLC: Rt = 5.4 min. MS: m/z = 1134.7 ([M H]+, calculado 1134.7). C60H95N9O12 (PM = 1134.45).

B. Ácido 1-{4-[(3-{[3-(DOTA(tBu)3-metil-amino)-propil]-metil-amino}-propil)-metilcarbamoil]-2-isopropil-fenil}-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (XII)

Se disolvió éster metílico de fórmula (XI) (294 mg, 0.259 mmol) en 1,4-dioxano (1.35 ml). Se añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de LiOH (1.04 ml, 1.04 mmol, 4 eq.). Después de agitar durante 5 h, se ajustó el pH a 5-6 con HOAc (0.373 ml). Después de la adición de ACN (18 ml) y agua (225 ml), la solución turbia se sometió a una columna de extracción en fase sólida (3.0 g, Varian Bondesil-ENV en una jeringa de poliestireno de 60 ml, lavada previamente con metanol (3 x 20 ml) y agua (3 x 20 ml). La columna se eluyó con 60 ml de ACN al 10 % en agua como primera fracción y cada una de las siguientes fracciones se eluyó con 60 ml de ACN al 50 % en agua que contenía TFA al 0.1 %. Después de la liofilización de las fracciones 3 a 8 se obtuvo el compuesto del título (248 mg, 86 %). HPLC: Rt = 4.9 min. MS: m/z = 1120.7 ([M H]+, calculado 1120.7). C59H93N9O12 (PM = 1120.42).

C. Ácido 2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA(tBu)3-metil-amino)-propil]-metil-amino}-propil)-metil-carbamoil]-2-isopropil-fenil}-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-adamantano-2-carboxílico (XIII)

Se disolvió ácido carboxílico de fórmula (XII) (248 mg, 0.222 mmol) en NMP seco (3 ml). Se añadió HATU (84.3 mg, 0.222 mmol, 1.0 eq.) como un sólido. A esta mezcla se le añadió DIPEA (76 pl, 0.443 mmol, 2.0 eq.). Después de agitar durante 5 min, esta solución se transfirió en 5 min a una suspensión de ácido 2-amino-adamantano-2-carboxílico (43.3 mg, 0.222 mmol, 1.0 eq.) en NMP seco (6.5 ml). Después de 1 ha temperatura ambiente, el matraz se calentó con un baño de aceite a una temperatura del baño de 65 °C. Después de 6 h, se añadió DIPEA (38 pl, 0.222 mol, 1.0 eq.) y se continuó calentando durante 18 h más. Después de enfriar, se añadió ACN/agua 1:1 y la solución se liofilizó. Se añadieron 100 pl de DMSO/200 pl de HOAc y 1 ml de ACN al sólido restante y se filtró la suspensión. El filtrado se separó por HPLC prep. se obtuvo (20 a 60 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm) y se obtuvo el compuesto del título (74 mg, 0.057 mmol, 26 % de rendimiento). HPLC: Rt = 5.1 min. MS: m/z = 1297.7 ([M H]+, calculado 1197.8). C70H108N1üO13(PM = 1297.67).

D. Ácido 2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA-metil-amino)-propil]-metil-amino}-propil)-metilcarbamoil]-2-isopropil-fenil}-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-adamantano-2-carboxílico (IIIa)

Se añadió TFA (9 ml) a una solución de Tris-tBu-éster de fórmula (XIII) (74 mg, 0.057 mmol) y triisobutilsilano (600 pl) en DCM seco (2.4 ml). Después de 5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a presión reducida y se purificó por HPLC prep. (15 a 50 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm). Esto produjo el compuesto del título (43 mg, 0.038 mmol, 66 % de rendimiento) como sal de TFA. HPLC: Rt = 5.3 min. ^mS: m/z = 1129.7 ([M H]+, calculado 1129.6). C58H84N10O13 (PM = 1129.35).

Ejemplo 6: Síntesis de complejos de metales de transición-DOTA

A. Procedimiento general para la síntesis de complejos de metales de transición-DOTA

Se diluyó una solución 1 mM de la sal metálica correspondiente (3.0 eq. a 5.0 eq.) con 5 veces el volumen de tampón de acetato (pH 5.0. 0.4 M). Esta solución se añadió al compuesto que contenía DOTA (3 a 10 mg, 1.0 eq.). La reacción se colocó en un baño de aceite (temperatura del baño de 90 °C). Después de 20 min, la mezcla de reacción se enfrió a RT y se aplicó a una columna de extracción en fase sólida (250 mg, Varian Bondesil-ENV en una jeringa de poliestireno de 15 ml, lavada previamente con metanol (1 x 5 ml) y agua (2 x 5 ml). La columna se eluyó con agua (2 x 5 ml), 5 ml de ACN al 50 % en agua como primera fracción y cada una de las siguientes fracciones se eluyó con 5 ml de ACN al 50 % en agua que contenía TFA al 0.1 %. Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y se secaron por congelación.

B. Complejo de indio de un compuesto de fórmula (Illa): In-(IIIa)

La formación del complejo se realizó de acuerdo con el procedimiento general (Ejemplo 6 A) utilizando los siguientes reactivos: Compuesto de fórmula (IIIa) (5.0 mg), InCl3 x 4 H2O (3.9 mg) produciendo el compuesto del título (4.26 mg, 3.4 pmol, 78%). HPLC: Rt = 4.4 min. MS: m/z = 1241.6 ([M H]+, calculado 1241.5). CsaHeilnNioOrj (PM = 1241.14).

C. Complejo de galio de un compuesto de fórmula (Illa): Ga-(llla)

La formación del complejo se realizó de acuerdo con el procedimiento general (Ejemplo 6 A) utilizando los siguientes reactivos: Compuesto de fórmula (Illa) (3.0 mg) e hidrato de Ga(NO3)3 (3,9 mg), produciendo el compuesto del título (2.61 mg, 2.2 pmol, 82%). HPLC: Rt = 4.4 min. MS: m/z = 1195.6 ([M H]+, calculado 1195.5). Caa^-iGaN-ioO-^ (PM = 1196.05).

D. Complejo de itrio de un compuesto de fórmula (llla): Y-(llla)

La formación del complejo se realizó de acuerdo con el procedimiento general (Ejemplo 6 A) utilizando los siguientes reactivos: Compuesto de fórmula (llla) (3.0 mg) y Y(NO3)3 x 6 H2O (3.1 mg), produciendo el compuesto del título (2.54 mg, 2.1 pmol, 79%). HPLC: Rt = 4.5 min. MS: m/z = 1215.6 ([M H]+, calculado 1215.5). C58H81N10O13Y (PM = 1216.24).

E. Complejo de lutecio de un compuesto de fórmula (llla): Lu-(llla)

La formación del complejo se realizó de acuerdo con el procedimiento general (Ejemplo 6 A) utilizando los siguientes reactivos: Compuesto de fórmula (llla) (3.0 mg) y LuCh (2.2 mg), produciendo el compuesto del título (2.88 mg, 2.2 pmol, 83%). HPLC: Rt = 4.4 min. MS: m/z = 1301.5 ([M H]+, calculado 1301.5). C58Ha-iLuN10O13 (PM = 1301.30).

Ejemplo 7: Ácido 2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ttds)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-propil]-metil-carbamoil}-2-isopropilfenil)-5-(2,6-dimetoxifenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-adamantano-2-carboxílico (lllb)

A. Síntesis de ácido N-{3-[2-(2-{3-[2-(4,7,10-Tris-terc-butoxicarbonilmetil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododec-1-il)-acetilamino]-propoxi}-etoxi)-etoxi]-propil}-succinámico (DOTA(tBu)3-Ttds-OH) (XX)

Después de que la resina de cloro tritilo (167 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq.) se hinchara en DCM durante 1 h, se añadió una solución de Fmoc-Ttds-OH (326 mg, 0.6 mmol, 2.0 eq.) y DlPEA (155 pl, 0.9 mmol , 3.0 eq.) en DCM (4 ml). Después de 2.5 horas, la solución se filtró y la resina se lavó sucesivamente con DCM, MeOH, DCM y DMF (1/1/1/3). La resina se trató dos veces con piperidina al 20% en DMF (2 min y 20 min) y luego se lavó cinco veces con DMF. A continuación, una mezcla de tri-tert-butil-1,4,7,10-tetraazaciclo-dodecano-1,4,7,10-tetraacetato (DOTA(tBu))3-OH) (322 mg, 0.56 mmol, 1.9 eq.), HATU (214 mg, 0.56 mmol, 1.9 eq.) y PEA (195 pl, 1.13 mmol, 3.8 eq.) se agitó durante 5 min y posteriormente se añadió a la resina. Después de agitar durante 2 h, la resina se lavó con DMF y DCM (5/2) y posteriormente se secó al vacío. La resina se trató cuatro veces con una mezcla de TFA, TlPS y DCM (5/5/90) durante 5 min. Para evitar la pérdida prematura de los grupos protectores de DOTA, las soluciones resultantes se vertieron inmediatamente en una solución tampón acuosa (10 ml, pH = 8, NH4(CO3)2100 mM). El valor de pH de la mezcla se mantuvo por encima de pH = 7 mediante la adición de una solución de NaOH 4N. Se combinaron mezclas de DCM-tampón que contenían el compuesto diana, se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM y la fase orgánica se evaporó hasta sequedad. El residuo se volvió a disolver en ACN/agua (111) y se liofilizó.

El residuo se purificó por HPLC (15 a 45 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm) para producir el compuesto del título (118.6 mg, 0.136 mmol, 45 %). HPLC: Rt = 4.3 min. MS: m/z = 875.5 ([M H]+, calculado 875.6). C42H78N6O13 (PM = 875.10).

B. Síntesis de ácido 2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ttds)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-propil]-metil-carbamoil}-2-isopropil-fenil)-5-(2,6-dimetoxifenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-adamantano-2-carboxílico (lllb)

Se disolvió éster tert-butílico del ácido 2-({5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1-[2-isopropil-4-(metil-{3-[metil-(3-metilaminopropil)-amino]-propil}-carbamoil)-fenil]-1H-pirazol-3-carbonil}-amino)-adamantano-2-carboxílico (XlX) (24.9 mg, 31.1 pmol, 1 eq.) en DMF (0.5 ml). Se añadió DIPEA (32.4 jl, 187 |jmol, 6 eq.) a la solución para ajustar el valor de pH a pH = 7. Se añadió ácido N-{3-[2-(2-{3-[2-(4,7,l0-Tris-tert-butoxicarbonilmetil-1,4,7,10-tetraaza-cidododec-1-il)-acetilamino]-propoxi}-etoxi)-etoxi]-propil}-succinámico (DOTA(tBu)3-Ttds-OH) (XX) (30.0 mg, 34.3 jmol, 1.1 eq.) a la solución, seguido por HOAt (16.9 mg, 124.4 jmol, 4 eq.) y DIC (14.5 jl, 93.3 jmol, 3 eq.). Después de agitar la mezcla durante 24 h, el disolvente se eliminó por evaporación. Al residuo restante se añadieron agua (1 ml) y EtOAc (2 ml). La fase orgánica se separó, secó y evaporó. El resto se trató con TFA, fenol, agua y TIPS (18/1/1/2) (330 j l) durante 8 h. Todos los volátiles se eliminaron al vacío.

El residuo se purificó por HPLC (15 a 45 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm) para producir el compuesto del título (7.0 mg, 4.9 jmol, 15.8 %). HPLC: Rt = 4.7 min. MS: m/z = 1431.9 ([M H]+, calculado 1431.8). C72H110N12O18 (PM = 1431.71).

Ejemplo 8: Complejo de lutecio de IIIb: Lu-(IIIb)

La formación del complejo se realizó de acuerdo con el procedimiento general (Ejemplo 6 A) utilizando los siguientes reactivos: Compuesto de fórmula (IIIb) (4.0 mg) y LuCh (2.35 mg), produciendo el compuesto del título (2.61 mg, 1.6 jmol, 57%). HPLC: Rt = 4.7 min. MS: m/z = 1603.8 ([M H]+, calculado 1603.7). C72H107UJN12O18 (PM = 1603.66).

Ejemplo 9: Ácido 2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ahx)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-propil]-metil-carbamoil}-2-isopropilfenil)-5-(2,6-dimetoxifenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-adamantano-2-carboxílico (IIIc)

A. Síntesis de ácido 6-[2-(4,7,10-Tris-tert-butoxicarbonilmetil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododec-1-il)-acetilamino]-hexanoico (DOTA(tBu)a-Ahx-OH) (XXI)

Después de que la resina de clorotritilo (167 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq.) se hinchara en DCM durante 1 h, se añadió una solución de Fmoc-Ahx-OH (212 mg, 0.6 mmol, 2.0 eq.) y DIPEA (155 jl, 0.9 mmol , 3.0 eq.) en DCM (4 ml). Después de 1 h, la solución se filtró y la resina se lavó sucesivamente con DCM, MeOH, DCM y DMF (1/1/1/3). La resina se trató dos veces con piperidina al 20% en DMF (2 min y 20 min) y luego se lavó cinco veces con DMF. A continuación, una mezcla de 1,4,7,10-tetraazaciclo-dodecano-1,4,7,10-tetraacetato de tri-tert-butilo (DOTA(tBu))3-OH, 322 mg, 0.56 mmol, 1.9 eq.), HATU (214 mg, 0.56 mmol, 1.9 eq.) y DIPEA (195 pl, 1.13 mmol, 3.8 eq.) se agitó durante 5 min y posteriormente se añadió a la resina. Después de agitar durante 4 h, la resina se lavó con DMF y DCM (5/2) y posteriormente se secó al vacío. La resina se trató cuatro veces con una mezcla de TFA, TIPS y DCM (5/5/90) durante 5 min. Para evitar la pérdida prematura de los grupos protectores de DOTA, las soluciones resultantes se vertieron inmediatamente en una solución tampón acuosa (10 ml, pH = 8, NH4(CO3)2100 mM). El valor de pH de la mezcla se mantuvo por encima de pH = 7 mediante la adición de una solución de NaOH 4N. Todas las mezclas de DCM-tampón se combinaron, las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM y la fase orgánica se evaporó hasta sequedad. El residuo se volvió a disolver en ACN/agua (111) y se liofilizó para producir 185 mg de producto sin purificar.

El residuo se disolvió en agua y una cantidad mínima de ACN y se sometió a purificación por HPLC (20 a 45 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm) para producir el compuesto del título (86.2 mg, 0.125 mmol, 42 % ). HPLC: Rt = 4.5 min. MS: m/z = 686.3 ([M H]+, calculado 686.5). C34H63N5O9 (PM = 685.89).

B. Síntesis de ácido 2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ahx)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-propil]-metil-carbamoil}-2-isopropilfenil)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-adamantano-2-carboxílico (IIIc)

Se disolvió éster tert-butílico del ácido 2-({5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1-[2-isopropil-4-(metil-{3-[metil-(3-metilaminopropil)-amino]-propil}-carbamoil)-fenil]-1H-pirazol-3-carbonil}-amino)-adamantano-2-carboxílico (XIX) (12.7 mg, 15.9 jm ol, 1 eq.) en DMF (0.3 ml). Se añadió DIPEA (16.6 jl, 95.4 jmol, 6 eq.) a la solución para ajustar el valor de pH a pH = 7. Se añadió a la solución ácido 6-[2-(4,7,10-Tris-tert-butoxicarbonilmetil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododec-1-il)-acetilamino]-hexanoico (DOTA(tBu)3-Ahx-OH) (Xx I) (16.4 mg, 23.85 jmol, 1.5 eq.), seguido de HOAt (8.7 mg, 63.6 jmol, 4 eq.) y DIC (7.4 j l, 47.7 jmol, 3 eq.). Después de agitar la mezcla durante 72 h, el disolvente se eliminó por evaporación. Al residuo restante se añadieron agua (1 ml) y EtOAc (2 ml). La fase orgánica se separó, secó y evaporó. El resto se trató con TFA, fenol, agua y TIPS (18/1/1/2) (330 j l) durante 8 h. Todos los volátiles se eliminaron al vacío.

El residuo se purificó por HPLC (20 a 50 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm) para producir el compuesto del título (7.78 mg, 6.3 pmol, 39.4 %). HPLC: Rt = 4.6 min. MS: m/z = 1242.8 ([M H]+, calculado 1242.7). C64H95N11O14 (PM = 1242.50).

Ejemplo 10: Ácido 2-{[1-(4-{[3-({3-[(NODAGA)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-propil]-metil-carbamoil}-2-isopropilfenil)-5-(2,6-dimetoxifenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-adamantano-2-carboxílico (IIId)

Se disolvió éster tert-butílico del ácido 2-({5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1-[2-isopropil-4-(metil-{3-[metil-(3-metilaminopropil)-amino]-propil}-carbamoil)-fenil]-1H-pirazol-3-carbonil}-amino)-adamantano-2-carboxílico (XIX) (13.4 mg, 16.7 pmol, 1 eq.) en DMF (0.3 ml). Se añadió DlPEA (17.4 pl, 100 pmol, 6 eq.) a la solución para ajustar el valor de pH a pH = 7. Se añadió a la solución éster tert-butílico del ácido 2-(4,7-bis-ferf-butoxicarbonilmetil-[1,4,7]triazonan-1-il)-pentanodioico (NODAGA(tBu)3-OH) (10.0 mg, 18.4 pmol, 1.1 eq.), seguido de HOAt (9.1 mg, 66.8 pmol, 4 eq.) y DlC (7,8 pl, 50.1 pmol, 3 eq.). Después de agitar la mezcla durante 24 h, el disolvente se eliminó por evaporación. Al residuo restante se añadieron agua (1 ml) y EtOAc (2 ml). La fase orgánica se separó, secó y evaporó. El resto se trató con TFA, fenol, agua y TIPS (90/5/5/3) (1030 pl) durante 5.5 h. Posteriormente, todos los volátiles se eliminaron al vacío.

El residuo se purificó por HPLC (20 al 50 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm) para producir el compuesto del título (7.64 mg, 6.9 pmol, 41.6 %). HPLC: Rt = 4.9 min. MS: m/z = 1100.7 ([M H]+, calculado 1100.6). C57H81N9O13 (PM = 1100.31).

Ejemplo 11: Complejo de galio de un compuesto de fórmula (IIId): Ga-(IIId)

La formación del complejo se realizó de acuerdo con el procedimiento general (Ejemplo 6 A) utilizando los siguientes reactivos: compuesto de fórmula (IIId) (10.0 mg) e hidrato de Ga(NO3)3 (7.47 mg), produciendo el compuesto del título (7.46 mg, 6.4 pmol, 70%). HPLC: Rt = 4.8 min. MS: m/z = 1166.6 ([M H]+, calculado 1166.5). Cg/H/sGaNgO-^ (PM = 1167.0).

Ejemplo 12: Ácido 2-{[1-(4-{[3-({3-[(NODAGA-Ttds)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-propil]-metil-carbamoil}-2-isopropil-fenil)-5-(2,6-dimetoxifenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-adamantano-2-carboxílico (IIIe)

A. Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-(4,7-Bis-ferf-butoxicarbonilmetil-[1,4,7]triazonan-1-il)-4-[3-(2-{2-[3-(3-carboxi-propionilamino)-propoxi]-etoxi}-etoxi)-propilcarbamoil]-butírico (NODAGA(tBu)3-Ttds-OH) (XXII)

Después de que la resina de clorotritilo (556 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.) se hinchara en DCM durante 1 h, se añadió una solución de Fmoc-Ttds-OH (1085 mg, 2.0 mmol, 2.0 eq.) y DIPEA (516 pl, 3.0 mmol , 3.0 eq.) en DCM (10 ml). Después de 2.5 horas, la solución se filtró y la resina se lavó sucesivamente con DCM, MeOH, DCM y DMF (1/1/1/3). La resina se trató dos veces con piperidina al 20 % en DMF (2 min y 20 min), se lavó con DMF y DCM (5/2) y se secó al vacío para producir 760 mg de resina H-Ttds-tritilo (carga basada en el aumento de masa: aproximadamente 0.8 mmol/g). Se hinchó la resina de H-Ttds-tritilo (375 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq.) en DMF durante 30 min. Luego se agitó una mezcla de éster tert-butílico del ácido 2-(4,7-bis-tert-butoxicarbonilmetil-[1,4,7]triazonan-1-il)-pentanodioico (NODAGA(tBu)3-OH) (245 mg, 0.45 mmol, 1.5 eq.), HATU (171 mg, 0.45 mmol, 1.5 eq.) y DIPEA (150 pl, 0.9 mmol, 3.0 eq.) durante 5 min y posteriormente se añadió la resina. Después de agitar durante 24 h, la resina se lavó con DMF y DCM (5/2) y posteriormente se secó al vacío. La resina se trató inicialmente una vez con una mezcla de TFA, TIPS y DCM (2/5/93) y posteriormente cuatro veces con una mezcla de TFA, TIPS y DCM (5/5/90) durante 5 min. Para evitar la pérdida prematura de los grupos protectores de NODAGA, las soluciones resultantes se vertieron inmediatamente en una solución tampón acuosa (10 ml, pH = 8, NH4(CO3)2100 mM). El valor de pH de la mezcla se mantuvo por encima de pH = 7 mediante la adición de una solución de NaOH 4N. Se combinaron mezclas de DCM-tampón que contenían el compuesto diana (soluciones resultantes de 1er y 2do tratamiento), se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM y la fase orgánica se evaporó hasta sequedad. El residuo se volvió a disolver en ACN/agua (111) y se liofilizó.

El residuo se purificó por HPLC (25 a 50 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (105 mg, 0.120 mmol, 40 %). HPLC: Rt = 5.2 min. MS: m/z = 845.5 ([M H]+, calculado 846.5). C41H75N5NO13 (PM = 846.06).

B. Ácido 2-{[1-(4-{[3-({3-[(NODAGA-Ttds)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-propil]-metil-carbamoil}-2-isopropil-fenil)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-adamantano-2-carboxílico (IIIe)

Se disolvió éster tert-butílico del ácido 2-(4,7-bis-terf-butoxicarbonilmetil-[1,4,7]triazonan-1-il)-4-[3-(2-{2-[3-(3-carboxipropionilamino)-propoxi]-etoxi}-etoxi)-propilcarbamoil]butírico (NODAGA(tBu)3-Ttds-OH) (XXII) (65 mg, 76 jm ol) en DMF (0.5 ml). Se usaron 0.3 ml de esa solución (que contiene 39 mg de NoDAGA(tBu)3-Ttds-OH (XXII), 46 jmol, 1.3 eq.) para disolver éster tert-butílico del ácido 2-({5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1-[2-isopropil-4-(metil-{3-[metil-(3-metil-aminopropil)-amino]-propil}-carbamoil)-fenil]-1H-pirazol-3-carbonil}-amino)-adamantano-2-carboxílico (XIX) (32.0 mg, 35 |jmol, 1 eq.). Se añadió DIPEA (42 j l , 250 jmol, 7 eq.) a la solución para ajustar el valor de pH a pH = 7. Luego se añadieron HOAt (22 mg, 162 jmol, 4.5 eq.) y DIC (19 jl, 122 jmol, 3.5 eq.) a la mezcla que posteriormente se agitó durante 6 h. Luego, se añadió una cantidad adicional de la solución preparada inicialmente (50 j l que contienen 6.5 mg de NODAGA(tBu)3-Ttds-OH (XXII), 7.7 jmol, 0.2 eq.) y DIC (10 jl, 64 jmol, 1.8 eq.) y la mezcla se agitó durante la noche. Todos los volátiles se eliminaron al vacío, el residuo se disolvió con DCM y solución acuosa de ácido cítrico (10%). La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó a sequedad. El residuo se trató con TFA, TIPS y agua (95/2.5/2.5).

La solución de escisión se dirigió a la purificación por HPLC (20 al 45 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm) para producir el compuesto del título (23.96 mg, 17.1 jmol, 48.8 %). HPLC: Rt = 4.8 min. MS: m/z = 1402.8 ([M H]+, calculado 1402.8). C71H107N11O18 (PM = 1402.67).

Ejemplo 13: 2-({5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1-[2-isopropil-4-(metil-{3-[metil-(3-{1-metil-3-[4-(3-DFO-tioureido)-fenil]-tioureido} -propil)-amino]-propil}-carbamoil)-fenil]-1H-pirazol-3-carbonil}-amino)-adamantano-2-carboxílico (IIIf)

Se disolvieron ácido 2-({5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1-[2-isopropil-4-(metil-{3-[metil-(3-metilaminopropil)-amino]-propil}-carbamoil)-fenil]-1H-pirazol-3-carbonil}-amino)-adamantano-2-carboxílico (III) (30 mg, 40.4 jmol, 1.5 eq.) y N-[5-({3-[5-(acetil-hidroxi-amino)-pentilcarbamoil]-propionil}-hidroxi-amino)-pentil]-N'-hidroxi-N'-{5-[3-(4-isotiocianato-fenil)-tio ureido]-pentil}-succinamida (20.3 mg, 26,9 jmol, 1.0 eq.) se disolvieron en DMF (1.0 ml). Después de la adición de DIPEA (9.3 j l, 53.8 jmol, 2.0 eq.), la mezcla se agitó durante 1 ha 50 °C. Posteriormente se evaporó el disolvente.

El residuo se purificó por HPLC (15 a 45 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm) para producir el compuesto del título (15.6 mg, 10.4 jmol, 38.8 %). HPLC: Rt = 5.1 min. C75H110N14O14S2 (PM = 1495.89).

El análisis por LC-MS del compuesto demostró ser complicado por la formación del complejo de circonio del compuesto en condiciones de LC-MS (^mS (m/z): 1581.5 [M-3H+ Zr4+]+, C75H107N14O-i4S2Zr+, Rt = 5.1 min). Cuando el compuesto se trató con una solución de FeCh 25 mM directamente antes de la inyección se detectó predominantemente el complejo de hierro. (MS (m/z): 1549.4 [M-3H+ Fe H]+, C75H107N14O-MS2Fe, Tr = 5.3 min). Este hallazgo indicó que (IIIf) formó el complejo de circonio en condiciones de medición de LC-MS aunque en realidad estaba presente en estado no complejado.

Ejemplo 14: Complejo de circonio de un compuesto de fórmula (IIIf): Zr-(IIIf)

Se disolvieron 2-({5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1-[2-isopropil-4-(metil-{3-[metil-(3-{1-metil-3-[4-(3-DFO-tioureido)-fenil]-t¡oure¡do}-prop¡l)-am¡no]-prop¡l}-carbamo¡l)-fen¡l]-1H-p¡razol-3-carbon¡l}-am¡no)-adamantano-2-carboxíl¡co (IIIf) (9.85 mg, 6.58 pmol, 1.0 eq.) y acet¡lacetonato de c¡rcon¡o (IV) (12.95 mg, 26.3 pmol, 4.0 eq.) en MeOH. Después de ag¡tar durante 1 hora, se evaporó el d¡solvente.

El res¡duo se d¡r¡g¡ó a la pur¡f¡cac¡ón por HPLC (del 25 al 50 % de B en 30 m¡n, Ag¡lent PLRP-S 25 x 150 mm) para produc¡r el compuesto del título (2.5 mg, 1.6 pmol, 24.2 %). HPLC: Rt = 5.1 m¡n. MS: m/z = 1581.6 ([M]+, calculado 1581.7). C75HwN14O14S2Zr+ (PM = 1584.09).

El anál¡s¡s por LC-MS del compuesto demostró ser compl¡cado por la formac¡ón del complejo de z¡rcon¡o del compuesto no complejado en cond¡c¡ones de LC-MS. Cuando el compuesto se trató una soluc¡ón de con FeCh 25 mM d¡rectamente antes de la ¡nyecc¡ón se detectó el complejo de h¡erro como componente menor. (MS (m/z): 1549.4 [M-3H+ Fe H]+, C75Hw N14O14S2Fe, Rt = 5.3 m¡n). Por el contrar¡o, cuando el compuesto no complejado (IIIf) se somet¡ó a LC-MS analít¡ca, el compuesto con tratam¡ento prev¡o con FeCh, el complejo de h¡erro parecía ser el compuesto pr¡nc¡pal. Estos hallazgos ¡nd¡can que la complejac¡ón de Z¡rcon¡o por (IIIf) fue ex¡tosa.

Ejemplo 15: Ác¡do 2-{[5-(2,6-d¡metox¡-fen¡l)-1-(4-{[3-({3-[(4-fluoro-benzo¡l)-met¡l-am¡no]-prop¡l}-met¡l-am¡no)-prop¡l]-met¡l-carbamo¡l}-2-¡soprop¡lfen¡l)-1H-p¡razol-3-carbon¡l]-am¡no}-adamantano-2-carboxíl¡co (IIIg)

Se d¡solv¡eron ác¡do 2-({5-(2,6-d¡metox¡-fen¡l)-1-[2-¡soprop¡l-4-(met¡l-{3-[met¡l-(3-met¡lam¡noprop¡l)-am¡no]-prop¡l}-carbamo¡l)-fen¡l]-1H-p¡razol-3-carbon¡l}-am¡no)-adamantano-2-carboxíl¡co (III) (10 mg, 13,4 pmol, 1.0 eq) en DCM (0.4 ml). El valor de pH de la soluc¡ón se ajustó a pH = 7 med¡ante la ad¡c¡ón gradual de DIPEa . Después de la ad¡c¡ón gota a gota de una soluc¡ón de cloruro de 4-fluorobenzoílo (2.13 mg, 13.4 pmol, 1.0 eq.) en DCM (0.1 ml), la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche. Luego se añad¡ó agua (0.1 ml), la mezcla se ag¡tó durante 10 m¡n y todos los volát¡les se el¡m¡naron al vacío.

El res¡duo oleoso se somet¡ó a pur¡f¡cac¡ón por HPLC (25 a 55 % de B en 30 m¡n, Ag¡lent PLRP-S 25 x 150 mm) para produc¡r el compuesto del título (3.24 mg, 3.75 pmol, 28.0 %). HPLC: Rt = 5.7 m¡n. MS: m/z = 865.5 ([M H]+, calculado 65.58) C49H61FN6O7, (PM = 865.03).

Ejemplo 16: Éster tert-butíl¡co del ác¡do 2-{[1-{4-[(3-am¡no-prop¡l)-(3-d¡met¡lam¡no-prop¡l)-carbamo¡l]-2-¡soprop¡l-fen¡l}-5-(2,6-d¡metox¡-fen¡l)-1H-p¡razol-3-carbon¡l]-am¡no}-adamantano-2-carboxíl¡co un¡do a res¡na de tr¡t¡lo (XXIII)

A. Carga de res¡na de clorotr¡t¡lo con N,N-d¡met¡ld¡prop¡lentr¡am¡na (F¡g. 8 etapa a). Se h¡nchó res¡na de cloruro de tr¡t¡lo (carga ¡n¡c¡al 1.8 mmol/g, 334 mg/g, 0.6 mmol, 1.0 eq.) en DCM durante 30 m¡n. Luego se añad¡eron a la res¡na N,N-d¡met¡ld¡prop¡lentr¡am¡na (0.54 ml, 3 mmol, 5 eq.) y DIPEA (0.2 ml, 1,2 mmol, 2.0 eq.) en DCM (4 ml) y la mezcla se ag¡tó durante la noche. Poster¡ormente, la res¡na se lavó con DMF, DCM, MeOH y éter d¡etíl¡co (5/3/1) y se secó al vacío.

B. Acoplam¡ento del éster metíl¡co del ác¡do 1-(4-carbox¡-2-¡soprop¡l-fen¡l)-5-(2,6-d¡metox¡-fen¡l)-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co (F¡g. 8 etapa b)

Se h¡nchó res¡na de tr¡t¡lo cargada con N,N-d¡met¡ld¡prop¡lentr¡am¡na (0.6 mmol, 1.0 eq.) en DMF durante 30 m¡n. Se d¡solv¡eron éster metíl¡co del ác¡do 1-(4-carbox¡-2-¡soprop¡l-fen¡l)-5-(2,6-d¡metox¡-fen¡l)-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co (382 mg, 0.9 mmol, 1.5 eq.), HATU (342 mg, 0.9 mmol, 1.5 eq.) y DIP^eA (312 pl, 2.7 mmol, 3 eq.) en DMF (6 ml) y se mezcló bien durante 1 min. Después de la adición del bloque de construcción activado, la resina se agitó durante 3 h. La resina se lavó (DMF/DCM/éter dietílico 5/3/1) y se secó al vacío.

C. Hidrólisis del éster metílico (Fig. 8 etapa c)

La resina (0.6 mmol, 1.0 eq.) descrita anteriormente se hinchó en dioxano durante 30 min y luego se trató con dioxano (30 ml) e hidrato de LiOH (504 mg, 12 mmol, 20 eq.) en agua (4 ml) a 50 °C. El procedimiento se continuó a Rt durante la noche, la resina se lavó posteriormente con agua, DCM y Et2O (3/3/3) y se secó al vacío.

D. Acoplamiento del éster tert-butílico del ácido 2-amino-adamantano-2-carboxílico (Fig. 8 etapa d)

La resina (0.6 mmol, 1.0 eq.) descrita anteriormente se hinchó en DMF durante 1 h. Luego se disolvieron HOAt (327 mg, 2.4 mmol, 4.0 eq.), DIC (279 pl, 1.8 mmol, 3.0 eq.) y éster tert-butilo del ácido 2-amino-adamantano-2-carboxílico (453 mg, 1.8 mmol, 3.0 eq.) en una mezcla de DMF y DCM (2:1) (6 ml) y se añadieron a la resina. La resina se dejó en agitación durante 60 horas, después de lo cual se completó la reacción. La resina se lavó con DMF y DCM (3/3) y se secó al vacío.

Ejemplo 17 de referencia: Éster tert-butílico del ácido 2-1[1-14-[(3-amino-propil)-(3-dimetilamino-propil)-carbamoil]-2-isopropil-fenil}-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-adamantano-2-carboxílico (XXIV), (Fig. 8 etapa e)

Se trató resina de éster tert-butílico del ácido 2-{[1-{4-[(3-amino-propil)-(3-dimetilamino-propil)-carbamoil]-2-isopropilfenil}-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-adamantano-2-carboxílico (XXllI) (570 pmol, 1.0 eq.) cinco veces con una mezcla de TFA, TIPS y DCM (2/5/93). Para evitar la pérdida prematura de los grupos protectores de DOTA, las soluciones resultantes se vertieron inmediatamente en una solución tampón acuosa (10 ml, pH = 8, NH4(CO3)2100 mM). Todas las mezclas de DCM-tampón que contenían la molécula diana se combinaron y la capa orgánica se redujo al mínimo por evaporación. A la solución acuosa restante se añadió ACN (5 ml) y la mezcla se liofilizó.

El residuo que contenía el compuesto del título (410 mg, 520 pmol, 91 %) se usó sin más purificación como producto sin purificar. HPLC: Rt = 5.8 min. MS: m/z = 785.4 ([M H]+, calculado 785.5) C45H64N6O6, (PM = 785.03).

Ejemplo 18 de referencia: ácido 2-1[1-14-[(3-amino-propil)-(3-dimetilamino-propil)-carbamoil]-2-isopropil-fenil}-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-adamantano-2-carboxílico (V)

Se trató resina de éster tert-butílico del ácido 2-{[1-{4-[(3-amino-propil)-(3-dimetilamino-propil)-carbamoil]-2-isopropilfenil}-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-adamantano-2-carboxílico (XXIV) (41 mg, 30 pmol, 1.0 eq.) con TFA, fenol, agua y TIPS (36/2/2/1) (2 ml) durante 2 h. La solución de escisión se vertió en ciclohexano/MTBE (111) (20 ml).

El precipitado se sometió a purificación por HPLC (15 al 45 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm) para producir el compuesto del título (9.52 mg, 13.1 |jmol, 43.5 %). HPLC: Rt = 4.8 min. MS: m/z = 729.,4 ([M H]+, calculado 729.4) C41H56N6O6, (PM = 728.92).

Ejemplo 19: Síntesis de ácido 2-{[1-{4-[(3-DOTA-amino-propil)-(3-dimetilamino-propil)-carbamoil]-2-isopropil-fenil}-5-(2,6-dimetoxi-fenil) )-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-adamantano-2-carboxílico (Va)

Método A

A. Éster metílico del ácido 1-{4-[(3-DOTA(tBu)3-amino-propil)-(3-dimetilamino-propil)-carbamoil]-2-isopropilfenil}-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico (XIV)

Se disolvieron DOTA(tBu)3-OH (200 mg, 0.349 mmol, 1.0 eq.) y PyBOP (236 mg, 0.454 mmol, 1.3 eq.) en DMF seca (5 ml). Después de un minuto se añadieron N1-(3-dimetilamino-propil)-propano-1,3-diamina (0.315 ml, 1.75 mmol, 5 eq.) y DIPEA (0.155 ml, 0.98 mmol, 2.6 eq.) en Dm F seca (2 ml). Después de 90 min, se eliminó la DMF al vacío. El residuo restante se disolvió en EtOAc (30 ml) y se extrajo dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para producir 0.41 g de material sin purificar.

Este material sin purificar (0.41 g, máx. 0.349 mmol) se disolvió en DMF seca (25 ml). En un matraz separado se disolvió éster metílico del ácido 1-(4-carboxi-2-isopropil-fenil)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (X) (178 mg, 0.419 mmol, 1.2 eq.) [preparado como se divulga en el documento US 5723483] en DMF seca (1.0 ml), se añadieron secuencialmente HATU (159 mg, 0.419 mmol, 1.2 eq.) y DIPEA (0.143 ml, 0.838 mmol, 2.4 eq.). El material sin purificar disuelto de la primera etapa, la diamina modificada con DOTA, se añadió gota a gota a esta solución activada por HATU. Después de agitar durante 45 min, se evaporó la DMF y los disolventes residuales se eliminaron a alto vacío.

El aceite residual se disolvió en ACN/agua/AcOH (100 jl/100 jl/1 ml) y se separó en 2 lotes mediante HPLC prep. (15 a 45 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm) para producir el compuesto del título (229 mg, 0.205 mmol, 59 %). HPLC: Rt = 4.7 min. MS: m/z = 1120.5 ([M H]+, calculado 1120.7) C41H56N6O6, (PM = 1120.42).

B. Ácido 1-{4-[(3-DOTA(tBu)3-amino-propil)-(3-dimetilamino-propil)-carbamoil]-2-isopropilfenil}-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (XV)

El éster metílico de fórmula (XIV) (370 mg, 0.330 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (1.72 ml). Se añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de LiOH (1.32 ml, 1.32 mmol, 4 eq.). Después de agitar durante 5 h, el pH se ajustó a 4 con HOAc (0.475 ml). Después de la adición de ACN (18 ml) y agua (100 ml), la solución turbia se liofilizó. Este material se disolvió en ACN (24 ml) y agua (300 ml) y se aplicó a una columna de extracción en fase sólida (4.0 g de Varian Bondesil-ENV en una jeringa de poliestireno de 60 ml, lavada previamente con metanol (3 x 25 ml) y agua ( 3 x 25 ml). La columna se eluyó con 80 ml de ACN al 10 % en agua como primera fracción y cada una de las siguientes fracciones se eluyó con 80 ml de ACN al 50 % en agua que contenía TFA al 0.1 %. Después de la liofilización de las fracciones 4 a 6 se obtuvo el compuesto del título (313 mg, 86%). HPLC: Rt = 4.4 min. MS: m/z = 1106.5 ([M H]+, calculado 1106.7) C58H91N9O12, (PM = 1106.40).

C. Ácido 2-{[1-{4-[(3-(DOTA(tBu)3-amino-propil)-(3-dimetilamino-propil)-carbamoil]-2-isopropil-fenil}-5-(2,6-dimetoxifenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-adamantano-2-carboxílico (XVI)

Se disolvió ácido carboxílico de fórmula (XV) (287 mg, 0.260 mmol) en NMP seco (3.7 ml). Se añadió HATU (98.7 mg, 0.260 mmol, 1.0 eq.) como sólido y a esta mezcla se le añadió DIPEA (89 jl, 0.52 mmol, 2.0 eq.). Después de agitar durante 5 min, esta solución se transfirió en 5 min a una suspensión de ácido 2-amino-adamantano-2-carboxílico (50.7 mg, 0.260 mmol, 1.0 eq.) y DIPEA (44 jl, 0.26 mmol, 1.0 eq.) en NMP seco (7.6 ml). Después de 1 ha temperatura ambiente, el matraz se calentó con un baño de aceite a una temperatura del baño de 65 °C. Después de 6 h se añadieron más ácido 2-amino-adamantano-2-carboxílico (50.7 mg, 0.260 mmol, 1.0 eq.) y DIPEA (44 jl, 0.26 mmol, 1.0 eq.) y se continuó calentando durante 18 h más. Después de enfriar, se añadió ACN/agua 1:1 y la solución se liofilizó. El sólido restante se separó por HPLC prep. (20 a 60 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm) y se obtuvo el compuesto del título (40 mg, 0.031 mmol, 12 % de rendimiento). HPLC: Rt = 5.0 min. MS: m/z = 1283.7 ([M H]+, calculado 1283.8) C69H106N10O13, (PM = 1283.64).

D. Ácido 2-{[1-{4-[(3-DOTA-amino-propil)-(3-dimetilamino-propil)-carbamoil]-2-isopropilfenil}-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-adamantano-2-carboxílico (Va)

Se añadió TFA (4.8 ml) a una solución de Tris-tBu-éster de fórmula (XVI) (40 mg, 36 pmol) y triisobutilsilano (320 pl) en DCM seco (1.3 ml). Después de 3.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a presión reducida y se purificó por HPLC prep. (15 a 55 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm). Esto produjo el compuesto del título (24 mg, 19 pmol, 52 %) como sal de TFA. HPLC: Rt = 4.0 min. MS: m/z = 1115.6 ([M H]+, calculado 1115.6) C57H82N10O13, (PM = 1115.32).

Método B:

Se disolvió éster tert-butílico del ácido 2-{[1-{4-[(3-amino-propil)-(3-dimetilamino-propil)-carbamoil]-2-isopropil-fenil}-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-adamantano-2-carboxílico (XXIV) (24.4 mg, 31.1 pmol, 1.0 eq.) en DMF (0.5 ml) y se añadió DIPEA (33 pl, 187 pmol, 6 eq.) a la solución para ajustar el valor de pH a pH = 7. Se añadió Tri-tert-butiM,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacetato (DOTA(tBu)3-OH, 16.9 mg, 34.3 pmol, 1.1 eq.). Luego se añadieron HOAt (16.9 mg, 125 pmol, 4.0 eq.) y DIC (14.5 pl, 95 pmol, 3.0 eq.) a la mezcla que posteriormente se agitó durante 24 h. Todos los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc y agua. La capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo se agitó con TFA, fenol, agua y TIPS (18/1/1/2) (0.3 ml) durante 12 h.

La solución de escisión se dirigió a la purificación por HPLC (20 a 45 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm) para producir el compuesto del título (3.7 mg, 3.3 pmol, 10.6 %). HPLC: Rt = 4.4 min. MS: m/z = 1115.6 ([M H]+, calculado 1115.6) C57H82N10O13, (PM = 1115.32).

Ejemplo 20: Complejo de indio de un compuesto de fórmula (Va): In-(Va)

La formación del complejo se realizó de acuerdo con el procedimiento general (Ejemplo 6 A) utilizando los siguientes reactivos: Compuesto de fórmula (Va) (3.0 mg) e InCl3 x 4 H2O (2.4 mg), produciendo el compuesto del título (2.48 mg, 2.0 pmol, 75%). HPLC: Rt = 4.3 min. MS: m/z = 1227.6 ([M H]+, calculado 1227.5) C57H79InN1üO13, (PM = 1227.11).

Ejemplo 21: 2-{[5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1-(4-{(3-dimetilamino-propil)-[3-(DOTA-Ttds-amino)-propil]-carbamoil}-2-isopropil-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-adamantano-2-carboxílico (Vb)

Se disolvió éster tert-butílico del ácido 2-{[1-{4-[(3-amino-propil)-(3-dimetilamino-propil)-carbamoil]-2-isopropil-fenil}-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-adamantano-2-carboxílico (XXIV) (24.4 mg, 31.1 pmol, 1.0 eq.) en DMF (0.5 ml) y se añadió DIPEA (33 pl, 187 pmol, 6 eq.) a la solución para ajustar el valor de pH a pH = 7. Se añadió ácido N-{3-[2-(2-{3-[2-(4,7,10-Tris-tert-butoxicarbonilmetil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododec-1-il)-acetilamino]-propoxi}-etoxi)-etoxi]-propil}-succinámico (DOTA(tBu)3-Ttds-OH) (XX) (30 mg, 34.3 pmol, 1.1 eq.). Luego se añadieron HOAt (16.9 mg, 125 pmol, 4.0 eq.) y DIC (14.5 pl, 95 pmol, 3.0 eq.) a la mezcla que posteriormente se agitó durante 24 h. Todos los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc y agua. La capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo se agitó con TFA, fenol, agua y TIPS (18/1/1/2) (0.3 ml) durante 12 h.

La solución de escisión se dirigió a la purificación por HPLC (20 al 45 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm) para producir el compuesto del título (4.0 mg, 2.8 pmol, 9 %). HPLC: Rt = 4.4 min. MS: m/z = 1417.9 ([M H]+, calculado 1417.8) C71H108N12O18, (PM = 1417.69).

Ejemplo 22: Síntesis de ácido (S)-2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA-metil-amino)-propil]-metil-amino}-propil)-metil-carbamoil]-2-isopropilo-fenil}-5-(2,6-dimetoxifenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-ciclohexil-acético (IVa)

Esta síntesis en fase sólida se realizó en una jeringa de plástico estándar de 2 ml equipada con un filtro en el fondo de la jeringa. En este reactor de síntesis en fase sólida, se hinchó resina 2-Cl-Trt cargada con L-ciclohexilglicina (75 mg de resina, 50 |jmol) [Preparado de acuerdo con un procedimiento estándar: "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis" Editors W. Chan, P. White, Oxford University Press, USA, 2000] en DMF (2 ml) durante 20 min. En un matraz, se disolvió el ácido carboxílico de fórmula (XII) (70.0 mg, 0.0625 mmol, 1.25 eq.) en NMP seco (0.5 ml), y se añadieron HATU (18.3 mg, 0.0625 mmol, 1.25 eq.) y DlPEA (16.2 jl, 0.125 mmol, 2.5 eq.). Después de 5 min de preactivación, esta solución se transfirió a la jeringa con la resina. La jeringa se cerró y se agitó durante la noche. Después de 15 h, la mezcla de reacción se eliminó al vacío y la resina se lavó con DMF (3 x 1.5 ml) y DCM (2 x 1.5 ml). Después de secar la resina a presión reducida (1 mbar), la resina se trató con una mezcla de triisobutilsilano (0.1 ml) en TFA (1.9 ml) durante 2 h. La solución de escisión se evaporó a presión reducida y se purificó por HPLC prep. (25 a 45 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm). Esto produjo el compuesto del título (31 mg, 28 jmol, 57 %) como una sal de TFA. MS (m/z): HPLC: Rt = 4.4 min. MS: m/z = 1091.6 ([M H]+, calculado 1091.6) C55H82N10O13, (PM = 1091.30).

Este método es generalmente aplicable. Se prepararon varios otros compuestos de manera análoga a partir de resinas de tritilo precargadas de forma diferente (con otros aminoácidos o péptidos pequeños). El compuesto de fórmula (Illa) también se preparó de acuerdo con este método.

Ejemplo 23: Complejo de indio de un compuesto de fórmula (IVa): In-(IVa)

La formación del complejo se realizó de acuerdo con el procedimiento general (Ejemplo 6 A) utilizando los siguientes reactivos: Compuesto (IVa) (3.0 mg) e InCl3 x 4 H2O (2.42 mg), produciendo el compuesto del título (2.8 mg). HPLC: Rt = 4.4 min. MS: m/z = 1203.5 ([M H]+, calculado 1203.5) C55H79InN1üO13, (PM = 1203.09).

Ejemplo Comparativo 24: Síntesis de [2-(2-DOTA-amino-etilcarbamoil)-adamantan-2-il]-amida del ácido 5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1-{4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-carbamoil]-2-isopropil-fenil}-1H-pirazol-3-carboxílico (XVII)

A. [2-(2-DOTA(tBu3)-amino-etilcarbamoil)-adamantan-2-il]-amida del ácido 5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1-{4-[(3-dimetilaminopropil)-metil-carbamoil]-2-isopropil-fenil}-1H-pirazol-3-carboxílico (XVIII)

Se disolvió DOTA(tBu)3-OH (100 mg, 0.175 mmol, 1.0 eq.) en DMF seca (0.5 ml), se añadieron HATU (66.4 mg, 0.175 mmol, 1.0 eq.) en DMF seca (0.5 ml) y colidina (46.1 jl, 0.350 mmol, 2.0 eq.). Después de 5 min, esta mezcla se añadió lentamente a una solución fría a 0 °C de etilendiamina (0.873 mmol. 5.0 eq.) en DMF seca (1.5 ml). Después de agitar durante 19 h, se evaporó la DMF, el aceite residual se disolvió en EtOAc (5 ml) y se extrajo con agua (0.5 ml), NaHCO3 acuso saturado (0.5 ml) y NaCl acuoso saturado (0.5 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con DCM, DCM/metanol 20/1 y DCM/metanol 10/1 como eluyentes. Esto produjo 45 mg de etilendiamina monoacilada. Se añadió una solución de este material (18 mg, 29 jm ol) en DMF seca (0.2 ml) a una solución previamente activada durante 10 min de SR-142948 (20 mg, 29 jm ol) [Ha TU (11.1 mg, 29 jm ol) y D iPEA (10 jl, 58 jmol, 2 eq.) en DMF seca (0.4 ml)]. Después de 15 h, se añadió etilendiamina monoacilada (9 mg, 15 jmol, 0.5 eq.) en DMF seca (0.1 ml). Cinco horas más tarde, la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 30 min. Luego se evaporaron los disolventes y el material se purificó por HPLC prep. (15 a 55 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm). Esto produjo el compuesto del título de fórmula (XVIII) (15 mg, 12 jmol, 40%). HPLC: Rt = 3.9 min. MS: m/z = 1282.7 ([M H]+, calculado 1282.8) C69H107N11O12, (PM = 1282.65).

B. [2-(2-DOTA-amino-etilcarbamoil)-adamantan-2-il]-amida del ácido 5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1-(4-[(3-dimetilaminopropil)-metil-carbamoil]-2-isopropil-fenil}-1H-pirazol-3-carboxílico (XVII)

Se añadió TFA (1.5 ml) a una solución de Tris-tBu-éster de fórmula (XVIII) (15 mg, 11 |jmol) y triisobutilsilano (100 |jl) en DCM seco (0.4 ml). Después de 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a presión reducida y se purificó por HPLC prep. (15 a 45 % de B en 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm). Esto produjo el compuesto del título (6.3 mg, 5.7 jmol, 48 %) como una sal de TFA. HPLC: Rt = 3.4 min. MS: m/z = 1114.6 ([M H]+, calculado 1114.6) C57H83N11O12, (PM = 1114.33).

Ejemplo 25: Ensayo de movilización funcional de Ca2+

Los iones de Ca2+ generalmente se mantienen en niveles nanomolares en el citosol de las células y actúan en varias vías de transducción de señales como segundos mensajeros. Muchos GPCR, incluido el receptor de neurotensina, se acoplan para inducir la señalización de iones de calcio, y muchos ensayos celulares primarios emplean la medición de la concentración de iones de calcio intracelular como una lectura funcional de la activación de GPCR. Los cambios en la concentración de iones de calcio en los protocolos de ensayo estándar se pueden detectar fácilmente con tintes fluorescentes que emiten luz cuando se producen cambios en la concentración intracelular de iones de Ca2+. Dada la naturaleza transitoria de estas respuestas, a menudo se leen con instrumentación que tiene la capacidad de 'inyectar y leer'. Este ejemplo muestra que los compuestos de la presente invención no tienen ninguna actividad agonista sobre las células que expresan NTR1. Además, este ejemplo muestra que los compuestos de la presente invención se unen a NTR1 e inhiben la actividad de un agonista de NTR1 adicionalmente presente.

Las células HEK293 que expresan HT29 o NTR1 se tripsinizaron y sembraron en placas de 96 pocillos de fondo transparente planas negras (Corning, Ámsterdam, Países Bajos) a razón de 6 x 105 células por pocillo. Después de 24 h de incubación a 37 °C y 5 % de CO2, las células se lavaron dos veces con tampón de lavado (NaCl 130 mM, KCl 5 mM, Hepes 10 mM, CaC^2 mM, glucosa 10 mM, pH 7.4) y cargaron con 100 j l de colorante Ca5 (Molecular Devices, Biberach, Alemania) durante 1 h a 37 °C y 5 % de CO2. Para los ensayos de agonistas, se añadieron diluciones en serie de sustancias agonistas a las células cargadas con tinte y el cambio de la señal fluorescente se registró continuamente durante aprox. 90 s usando un FlexStation II (Molecular Devices, Biberach, Alemania). La adición de tampón de lavado sirvió como control. Por lo tanto, se calcularon las concentraciones de EC50 para cada compuesto y proporcionaron una medida de la potencia de la sustancia. Para los ensayos de antagonistas, las células cargadas con 100 j l de colorante Ca5 se preincubaron con diluciones en serie de sustancias antagonistas durante 30 minutos, antes de agregar la concentración de agonista EC80 a las células y el cambio de la señal fluorescente se registró continuamente durante aprox. 90 s. Por lo tanto, las concentraciones de IC50 se calcularon para cada compuesto y proporcionaron una medida de la actividad inhibidora de los compuestos en NTR1.

Los resultados de este ensayo realizado en algunos de los compuestos de acuerdo con la presente invención se presentan en la Tabla 1 junto con los resultados del ensayo de unión de radioligandos (Ejemplo 26).

Ejemplo 26: Ensayo de unión de radioligandos

Para determinar la afinidad de unión de los compuestos que comprenden un radiomarcador para NTR1, se llevó a cabo un ensayo de unión de radioligandos. Un radioligando es una sustancia bioquímica radiactiva que se utiliza para el diagnóstico o para el estudio orientado a la investigación de los sistemas de receptores celulares del cuerpo. En sistemas in vivo se utiliza a menudo para cuantificar la unión de una molécula de prueba al sitio de unión del radioligando. Cuanto mayor es la afinidad de la molécula, más radioligando se desplaza del sitio de unión. La cantidad de radioligando unido puede medirse mediante recuento de centelleo y, por lo tanto, cuantificarse. Este ensayo se usa comúnmente para calcular las constantes de unión de moléculas a receptores. Este ejemplo muestra que los compuestos de la presente invención se unen a NTR1 con gran afinidad.

El ensayo de unión de radioligando NTR1 fue realizado por Cerep (Celle 1'Evescault, Francia; Referencia de catálogo 0109) de acuerdo con Vita et al., FEBS Lett., 1993, 317, 139-142. NTR1 se preparó a partir de células CHO que expresan de forma recombinante el receptor humano y se incubó con 125I-(Tyr3-neurotensina) 0.05 nM y diluciones en serie de los compuestos de prueba. Después de 60 min de incubación a 4 °C y lavado para eliminar la neurotensina no unida, se midió la radiactividad unida mediante recuento de centelleo. El resultado de cada compuesto de prueba se expresa como concentración IC50 y proporciona una medida de la afinidad del compuesto de prueba por NTR1.

Los resultados de este ensayo realizado en algunos de los compuestos de acuerdo con la presente invención se presentan en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1: Resultados del ensayo de movilización de Ca (Ca) y el ensayo de unión del radioligando (RLB)

Todos los compuestos con una IC50 informada son antagonistas completos y no inducen señales en el ensayo de Ca agonista.

La implementación de un elemento estructural como el grupo de fórmula (II), que por ejemplo podría contener un quelante como DOTA, en la estructura de fórmula (I), es parte de la presente invención. Un experto en la materia habría utilizado el ácido carboxílico libre de estructura de fórmula (I) para unir un quelante como DOTA. Un ejemplo representativo del resultado de dicho enfoque es el compuesto de fórmula (XVII). La inactividad del compuesto de fórmula (XVII) en el ensayo de Ca funcional demostró que las modificaciones en esta posición de la estructura de fórmula (I) destruyen la afinidad de NTR-1. Sin embargo, este compuesto de fórmula (XVII) no está dentro del alcance de la presente invención (y no está abarcado por la estructura de fórmula (I)) ya que el grupo de fórmula (II) no está presente en las posiciones definidas de acuerdo con la presente invención. Por otro lado, los compuestos de la presente invención como, por ejemplo, el compuesto de fórmula (IIIa) donde el grupo de fórmula (II) está representado por R4 o R5 (y también compuestos como por ejemplo el compuesto de fórmula (Va) con el grupo de fórmula (II) representado por R3) exhiben afinidades muy fuertes con NTR-1 con IC50 de Ca = 20 nM y IC50 de RLB = 2.9 nM respectivos. Como se muestra con más detalle en la Tabla 1 anterior, también los complejos metálicos correspondientes de, por ejemplo, los compuestos de fórmulas (IIIa) o (Va) exhiben afinidades de unión a NTR-1 similarmente fuertes o incluso más fuertes que sus contrapartes no complejadas.

Además, los resultados que se muestran en la Tabla 1 proporcionan evidencia de que en los compuestos de acuerdo con la presente invención, la parte que se une a NTR1 actúa en términos de afinidad con NTR1 independientemente de la naturaleza del quelante, así como de la presencia o ausencia de enlazadores de diferentes estructuras y propiedades. El ácido carboxílico no modificado en las estructuras de fórmula (I) es un elemento importante para las altas afinidades hacia NTR-1, pero no es susceptible de modificaciones tales como la unión de una fracción Efectora como lo demuestra la inactividad del compuesto de fórmula (XVII).

Ejemplo 27: Ensayo de estabilidad en plasma

El ensayo de estabilidad en plasma se realizó para medir la degradación de los compuestos de la presente invención en el plasma. Esta es una característica importante de un compuesto, ya que los compuestos, con la excepción de los profármacos, que se degradan rápidamente en el plasma, generalmente muestran una pobre eficacia in vivo.

Para determinar la estabilidad de los compuestos de fórmulas (IIIa) y (Va) en plasma humano y de ratón, se llevó a cabo un ensayo de estabilidad en plasma. Los resultados muestran que los compuestos de fórmulas (IIIa) y (Va) son altamente estables en plasma humano y de ratón. La estabilidad es suficiente para el uso diagnóstico, terapéutico y teranóstico de estos compuestos de acuerdo con la presente invención.

El plasma se enriqueció con una solución de analito 10 mM en sulfóxido de dimetilo hasta una concentración final de 10 |^j M, se agitó con vórtex y se dividió en alícuotas en muestras de 50 jl. Se almacenaron dos alícuotas a -20 °C hasta su posterior tratamiento. Se incubaron otras dos alícuotas usando un Eppendorf Thermomixer a 37 °C durante 1, 4 y 24 horas. La limpieza de la muestra se realizó utilizando una placa de precipitación de proteínas (Phenomenex Strata Impact, 64722-1-324-1) y utilizando acetonitrilo como agente de precipitación. El filtrado se secó en una centrífuga de vacío y se disolvió en 50 j l de solución acuosa de acetonitrilo al 25%. Se diluyó una alícuota de 10 j l con 90 j l de solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0.1%. La determinación del analito en las soluciones de muestras limpias se realizó en un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo Thermo TSQ Quantum Ultra equipado con un HPLC Thermo Surveyor. La separación cromatográfica se llevó a cabo en una columna HPLC Phenomenex Kinetex XB-C18 (50 x 2 mm, tamaño de partícula de 2.5 jm ) con gradiente de elución utilizando una mezcla de ácido trifluoroacético al 0.01 % y ácido fórmico al 0.05 % en agua como eluyente A y metanol como eluyente B (20% de B hasta 100% en 8 min, 400 jl/min, 40 °C). Para la detección espectrométrica de masas se utilizó el control de reacción seleccionado (SRM).

La cuantificación se realizó mediante calibración de matriz externa usando un estándar interno.

Parámetros de LC-MS:

Compuesto analito de fórmula (IIIa)

tiempo de retención: 4.3 minutos

Transición MS/MS: 1063.5 ^ 296.3 (48 V)

Compuesto analito de fórmula (Va)

tiempo de retención: 4.5 minutos

Transición MS/MS: 565.4 ^ 542.6 (19 V)

Los resultados de este ensayo realizado en algunos de los compuestos de acuerdo con la presente invención se presentan en la siguiente Tabla 2.

Tabla 2: Resultados del ensa o de estabilidad en plasma

Ejemplo 28: Ensayo de unión a proteínas en plasma

La eficacia de un fármaco puede verse afectada por el grado en que se une a las proteínas del plasma sanguíneo. Un fármaco en la sangre existe en dos formas: unido y no unido. Dependiendo de la afinidad de un fármaco específico por las proteínas en plasma, una proporción del fármaco puede unirse a las proteínas en plasma con el resto no unido. Notablemente, es la fracción no unida la que exhibe efectos farmacológicos. También es la fracción que puede ser metabolizada y/o excretada. La unión a proteínas puede influir en la vida media biológica del fármaco en el cuerpo. La parte unida puede actuar como recipiente o depósito desde el cual el fármaco se libera lentamente como forma no unida.

Para determinar las características de unión de los compuestos de la presente invención enumerados en la siguiente tabla a proteína en plasma humana o de ratón, respectivamente, se llevó a cabo un ensayo de unión a proteínas en plasma. Todos los compuestos tienen una unión a proteínas en plasma que es apropiada para el uso diagnóstico, terapéutico y teranóstico de estos compuestos de acuerdo con la presente invención.

Cerep (Celle 1'Evescault, Francia; referencia de catálogo 2194 [humano] y 2223 [ratón]) probó la unión de sustancias de prueba a proteínas en plasma humanas y murinas de acuerdo con Banker et al., J. Pharm. Sci., 2003, 92, 967-974.

Los compuestos de prueba se incubaron con proteínas en plasma humanas o murinas durante 4 horas a 37 °C. Posteriormente, se determinó la fracción de compuesto unido a proteínas en plasma mediante diálisis de equilibrio y detección por HPLC-MS/MS. El resultado de cada compuesto de prueba se presenta como el porcentaje unido a la proteína plasmática.

Los resultados de este ensayo realizado en algunos de los compuestos de acuerdo con la presente invención se presentan en la siguiente Tabla 3.

Tabla 3: Resultados del ensa o de unión a proteínas en plasma

Ejemplo 29: Detección de especificidad

La detección de especificidad se llevó a cabo para probar la unión inespecífica de los compuestos de la presente invención. La especificidad de NTR1 se probó utilizando una batería estándar de ensayos ("ExpresSProfile") que comprende 55 ensayos sobre GPCR, canales iónicos y proteínas transportadoras. Este ensayo fue realizado por Cerep (Celle 1'Evescault, Francia; Referencia de catálogo P1).

Se observa una unión inespecífica de acuerdo con esta detección de especificidad si la inhibición de la unión específica del control está por encima del 50 %. Aparte de la propia NTR1, esto solo se observa para NK2 (66 %) a una concentración extremadamente alta (10-5 M). Los resultados muestran que un compuesto de fórmula (Illa) es muy específico y muy adecuado para el uso diagnóstico, terapéutico y teranóstico de estos compuestos de acuerdo con la presente invención.

Los resultados de estos ensayos realizados en un compuesto de la presente invención se presentan en la siguiente Tabla 4.

T l 4: R l l i n ifi i Ex r Pr fil r n m f rm l Ill

Ejemplo 30: Cuantificación de los sitios de unión del receptor en secciones de tejido

La autorradiografía permite la determinación de la unión de una sustancia a sus receptores en secciones de tejido. Por lo tanto, este método se usó para determinar la unión de algunos compuestos de la presente invención, y se cuantificó el número de sitios de unión del receptor por tejido. Sorprendentemente, cuando se compara un agonista y un antagonista de afinidad similar por el receptor, el antagonista reconoce más sitios de unión al receptor que el agonista. Esto subraya la idoneidad particular de los compuestos de la invención como agentes activos desde el punto de vista diagnóstico o terapéutico.

Todos los tejidos se congelaron en nitrógeno líquido o hielo seco inmediatamente después de la resección quirúrgica y se almacenaron a -70 °C. La autorradiografía del receptor se realizó en secciones de criostato (HM 500, Microm) de 20 |jm de espesor de las muestras de tejido, se montaron en portaobjetos de microscopio y luego se almacenaron a -20 °C durante al menos 3 días para mejorar la adhesión del tejido al portaobjetos. Las secciones se incubaron primero con tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7.4, que contenía BSA al 0.02 %, 3 veces a los 5 min. Para la autorradiografía, se eligieron dos compuestos con afinidad similar por el receptor y se marcaron con 177Lu de acuerdo con el método del ejemplo 31. Luego se incubaron con 177Lu-(IIIa) (antagonista) o 177Lu-[NT(8-13)-Tle12] (agonista) utilizando 8000 cpm/100 jL en tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7.4, que contiene BsA al 0.02 %, o-fenantrolina 1 mM y MgCh 1 mM a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la incubación, las secciones se lavaron 5 veces en Tris-HCl enfriado con hielo (50 mM; pH 7.4) que contenía BSA al 0.02 % y dos veces en Tris-HCl enfriado con hielo sin BSA. Las secciones se secaron durante 15 min bajo una corriente de aire frío y luego se expusieron a películas Biomax MR (Kodak) durante 6 h - 7 días (dependiendo de la densidad del receptor en el tejido tumoral) a 4 °C. Para la unión no específica, las secciones se incubaron con neurotensina 10'6 M. Los autorradiogramas se cuantificaron usando un sistema de procesamiento de imágenes asistido por ordenador.

Como resultado, 177Lu-(IIIa) unió 1.3 (± 0.5) veces más receptores por mg de tejido en comparación con 177Lu-[NT(8-13)-Tle12]. Teniendo en cuenta la presencia de BSA en el tampón de incubación y la unión de 177Lu-(IIIa) a proteínas en plasma, el resultado debe ponderarse de acuerdo con la fracción libre de sustancia determinada en el ensayo de unión a proteínas en plasma (ejemplo 28). Al ajustar los resultados para la unión a BSA de 177Lu-(IIIa), 177Lu-(IIIa) unió en promedio 4.4 veces más receptores que el agonista equivalente 177Lu-[NT(8-13)-Tle12].

Ejemplo 31: Etiquetado con 111Inde compuestos seleccionados

Para que sirva como agente con actividad diagnóstica o terapéutica, un compuesto debe estar etiquetado con un isótopo radiactivo. El procedimiento de etiquetado necesita ser apropiado para asegurar un alto rendimiento radioquímico y pureza del compuesto radiomarcado de la invención. Este ejemplo muestra que los compuestos de la presente invención son apropiados para el radioetiquetado y pueden marcarse con alto rendimiento y pureza radioquímica.

Se disolvieron 35 nmol del compuesto de fórmula (Illa) en tampón (acetato 0.4 M, ácido gentísico 0.325 M, pH 5) y se mezclaron con 150 MBq de 111ln (disuelto en HCl 0.04 M). La mezcla se calentó a 95 °C durante 30 min. Después de enfriar, el etiquetado se analizó mediante cromatografía en capa fina (TLC) y HPLC. Para el análisis por TLC, se analizaron 2 j l de la solución de etiquetado utilizando un sistema ITLC SA (Varian, 10 x 1 cm) en tampón de citrato (0.1 M, pH 5) y Raytest Minigita. Para HPLC, se analizaron 10 j l de la solución de etiquetado con un Aeris PEPTIDE 3.6 jm XB-C18; 100 x 4.6 mm (Phenomenex). Gradiente A: MeCN, TFA 0.1 %, Gradiente B: H2O, TFA al 0.1 %, caudal 0.8 ml/min; detector: Nal (Raytest), DAD 254 nm. Tiempo de retención del producto etiquetado: 9.5 - 9.9 min.

El rendimiento radioquímico fue > 95 %, la pureza radioquímica fue > 95 %, la actividad específica: 4 MBq/nmol.

El etiquetado con 177Lu se realizó de forma análoga a este protocolo con rendimientos y pureza similares.

Ejemplo 32: Estudios de formación de imágenes y biodistribución

Los compuestos etiquetados radiactivamente pueden detectarse mediante métodos de formación de imágenes tal como SPECT y PET. Además, los datos adquiridos por tales técnicas pueden confirmarse mediante la medición directa de la radiactividad contenida en los órganos individuales preparados a partir de un animal inyectado con un compuesto etiquetado radiactivamente de la invención. Por lo tanto, se puede determinar y analizar la biodistribución de un compuesto etiquetado radiactivamente. Este ejemplo muestra que los compuestos de la presente invención muestran una biodistribución apropiada para formación de imágenes diagnósticas y tratamiento terapéutico de tumores.

Todos los experimentos con animales se realizaron de conformidad con las leyes alemanas de protección animal. Se inocularon ratones hembra CD-1 Nu/Nu (de 6 a 8 semanas de edad, Charles River, Sulzfeld, Alemania) con 5 x 106 células HT-29 en un costado y 5 x 106 células Capan-1 en el otro costado, o 1 x 107 células HEK293 en la región del hombro. Cuando los tumores eran palpables (después de 14 a 18 días), los ratones recibieron 5 - 50 MBq con 111ln (Illa) administrado por vía intravenosa a través de la vena de la cola. Las imágenes se obtuvieron en un sistema NanoSPECT/CT (BioScan Ltd., Washington, EE. UU.). La fusión de los datos de SPECT y CT se realizó con el software OsiriX lmaging Software.

Para los estudios de biodistribución, los animales se sacrificaron por decapitación en diferentes momentos después de la inyección (3, 6, 12 y 24 horas después de la inyección) y luego se diseccionaron. Se recogieron y pesaron diferentes órganos y tejidos, y se determinó la radiactividad mediante recuento y. Se utilizó un mínimo de tres animales por punto de tiempo. Los resultados se expresan como porcentaje de la dosis inyectada por gramo de tejido (%lD/g).

Los resultados de los estudios de formación de imágenes y biodistribución para compuestos seleccionados se muestran en las Figs. 2 - 6.

Las características de la presente invención divulgadas en la memoria descriptiva, las reivindicaciones, el listado de secuencias y/o los dibujos pueden, en cualquier combinación de los mismos, ser material para realizar la invención en diversas formas de la misma.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I):

en la que

R2 se selecciona del grupo formado por alquilo(C-i-C6), cicloalquilo(C3-C8), cicloalquilmetilo(C3-C8), halógeno, nitro y trifluorometilo;

ALK es alquilideno (C2-C5);

R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno e independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo(C-i-C4) con la condición de que uno de R3, R4 y R5 es de la siguiente Fórmula (II)

en la que

ALK' es alquilideno (C2-C5);

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo(C-i-C4); y

R7 es una fracción Efectora, en el que la fracción Efectora comprende o es capaz de comprender un Efector, en el que el Efector se selecciona del grupo que consiste en un nucleido activo para diagnóstico, un nucleido activo para terapia y una combinación de los mismos;

o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la fracción Efectora se selecciona del grupo que consiste en Aceptor, -[Aceptor-Efector], -[Enlazador-Aceptor] y -[Enlazador-Aceptor-Efector], en el que

El Aceptor es una fracción que media el enlazamiento de un Efector al átomo de N de Fórmula (II) o que media el enlazamiento del Efector al Enlazador,

El Efector se selecciona del grupo que comprende un nucleido activo para diagnóstico y un nucleido activo para terapia, El Enlazador es una fracción que enlaza el Aceptor al átomo de N de Fórmula (II),

- [Aceptor-Efector] es una fracción en la que el Efector forma un complejo o se une covalentemente al Aceptor, - [Enlazador-Aceptor] es una fracción en la que el Enlazador se conjuga con el Aceptor, y

- [Enlazador-Aceptor-Efector] es una fracción en la que el Enlazador se conjuga con el Aceptor, por lo que el Efector forma un complejo o se une covalentemente al Aceptor; en la que el tipo de enlace covalente entre el Enlazador y el Aceptor se selecciona del grupo que comprende amida, alquilamina, urea, éter, tioéter, tiourea y carbamato.

3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que R1 es metilo.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 3, en el que AA-COOH es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en ácido 2-amino-2-adamantano carboxílico y ciclohexilglicina.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 y 4, preferiblemente una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que R2 es isopropilo.

6. E l c o m p u e s to d e u n a c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1, 2, 3, 4 y 5, p re fe r ib le m e n te u n a c u a lq u ie ra d e las re iv in d ic a c io n e s 1 y 2 , en e l q u e R 3, R 4 y R 5 se s e le c c io n a n c a d a u n o e in d e p e n d ie n te m e n te d e l g ru p o q u e c o n s is te e n h id ró g e n o y m e tilo c o n la c o n d ic ió n d e q u e u n o d e R 3, R 4 y R 5 e s d e la s ig u ie n te F ó rm u la (II)

en la que

ALK' es alquilideno (C2-C5);

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4).

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7, en el que el Efector es un radionucleido con actividad diagnóstica o un radionucleido con actividad terapéutica.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el radionucleido se selecciona del grupo que consiste en 113mIn, 99mTc, 67Ga, 52Fe, 68Ga, 72As, 111In, 97Ru, 203Pb, 62Cu, 64Cu, 51Cr, 52mMn, 157Gd, 89Zr, 177Lu, 47Sc.

67Cu, 212Pb, 225Ac, 213Bi, 90Y, 18F, 120I, 123I, 124I, 125I, 129I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br, 82Bry 211At, 186Re, 69Er, 121S 143Pr, 198Au, 199Au, 161Tb, 109Pd, 188Rd, 188Re, 77As, 166Dy, 166Ho, 149Pm, 151Pm, 153Sm, 159Gd, 172Tm, 169Yb, 175Yb, 105Rh 111Ag, 177mSn, 227Th, 110In, 113mIn, 114mIn, 59Fe, 51Mn, 57Co, 58Co, 75Se, 82mRb, 83Sr, 86Y, 94mTc, 197Hg, 201Tl, 32P, 33P, 47Sc

77As 80mBr 89Sr 99Mo 103mRh 109Pd 109Pt 119Sb 152Dy 153Sm 161Ho 169Er 169Yb 172Tm 189Re 189mOs 192Ir 194Ir 211At, 211Pb, 212Pb, 211Bi, 212Bi, 215Po, 217At, 219Rn, 221Fr, 223Ra y 255Fm.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que el radionucleido se selecciona del grupo que consiste en 111In, 177Lu, y 99mTc.

11. El compuesto de la reivindicación 9, en el que el radionucleido es 111In.

12. El compuesto de la reivindicación 9, en el que el radionucleido es 177Lu.

13. El compuesto de la reivindicación 9, en el que el radionucleido es 99mTc.

14. El compuesto de la reivindicación 9, en el que el radionucleido es 225Ac.

15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el Aceptor es un quelante o un compuesto aromático, en el que el compuesto aromático es preferiblemente un compuesto aromático rico en electrones.

16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el quelante es un quelante seleccionado del grupo que consiste en DOTA, NOTA, DTPA, TETA, EDTA, NODAGA, NODASA, TRITA, CDTA, BAT, DFO e HYNIC.

17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que el quelante es DOTA.

18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el Aceptor es un compuesto aromático rico en electrones.

19. El compuesto de la reivindicación 18, en el que el compuesto aromático rico en electrones se selecciona del grupo que consiste en indol y benceno, en el que el benceno está sustituido con al menos un heteroátomo, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que comprende O, N y S.

20. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para usar en un método para el diagnóstico de una enfermedad.

21. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para usar en un método para el tratamiento de una enfermedad.

22. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para usar en un método para la identificación de un sujeto, en el que es probable que el sujeto responda o no responda al tratamiento de una enfermedad, en el que el método para la identificación de un sujeto comprende llevar a cabo un método de diagnóstico usando el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, preferiblemente un método para el diagnóstico de una enfermedad como se describe en la reivindicación 20.

23. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para usar en un método para la estratificación de un grupo de sujetos en sujetos que probablemente respondan a un tratamiento de una enfermedad, y en sujetos que probablemente no respondan a un tratamiento de una enfermedad, en el que el método para la estratificación de un

grupo de sujetos comprende llevar a cabo un método de diagnóstico usando el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, preferiblemente un método para el diagnóstico de una enfermedad como se describe en la reivindicación 20.

24. El compuesto para usar en una cualquiera de las reivindicaciones 20, 21, 22 y 23, en el que la enfermedad es una enfermedad que involucra al receptor de neurotensina, preferiblemente la enfermedad es una enfermedad que involucra al receptor de neurotensina 1, y más preferiblemente la enfermedad se selecciona del grupo que comprende tumores y neoplasias hematológicas.

25. Una composición, preferiblemente una composición farmacéutica, en la que la composición comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

26. Un kit que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, uno o más excipientes opcionales y opcionalmente uno o más dispositivos, por lo que el dispositivo o dispositivos se seleccionan del grupo que comprende un dispositivo de etiquetado, un dispositivo de purificación, un dispositivo de manipulación, un dispositivo de radioprotección, un dispositivo analítico o un dispositivo de administración.