KR102290803B1 - 뉴로텐신 수용체 리간드 - Google Patents

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쓰리비 파마슈티컬스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다:
Figure 112015065736591-pct00101
(I)
여기서,
R1은 수소, 메틸 및 사이클로프로필메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
AA-COOH은 2-아미노-2-아다만탄 카르복실산, 사이클로헥실글리신 및 9-아미노-바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이며;
R2는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬메틸, 할로겐, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
ALK는 (C2-C5)알킬리덴이고;
R3, R4 및 R5 중 하나가 하기 식 (II)인 조건부로, R3, R4 및 R5는 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
Figure 112015065736591-pct00102
(II)
여기서
ALK'는 (C2-C5)알킬리덴이고;
R6 는 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R7은 H 및 이펙터 모이어티(effector moiety)을 포함하는 군으로부터 선택된다.

Description

뉴로텐신 수용체 리간드{Neurotensin receptor ligands}
본 발명은 화학적 화합물; 뉴로텐신 수용체의 길항제; 각각, 화합물 및 길항제를 포함하는 조성물; 각각, 화합물, 길항제 및 조성물의 질병의 진단 방법에서의 용도; 각각, 화합물, 길항제 및 조성물의 질병의 치료 방법에서의 용도; 각각, 화합물, 길항제 및 조성물의 “치료진단용(thera(g)nosis 또는 thera(g)nostics)”으로 또한 지칭되는 질병의 진단 및 치료 방법에서의 용도; 각각, 화합물, 길항제 및 조성물의 뉴로텐신 발현 조직에 이펙터(effector)를 전달하기 위한 방법에서의 용도; 각각 화합물, 길항제 및 조성물을 이용한 질병의 진단 방법; 각각 화합물, 길항제 및 조성물을 이용한 질병의 치료 방법; 각각, 화합물, 길항제 및 조성물을 이용한 “치료진단용(thera(g)nosis 또는 thera(g)nostics)”으로 또한 지칭되는 질병의 진단 및 치료 방법; 각각, 화합물, 길항제 및 조성물을 이용한 뉴로텐신 수용체 발현 조직에 이펙터를 전달하기 위한 방법에 관한 것이다.
뉴로텐신 NT는 황체형성(luteinizing) 호르몬 및 프로락틴 방출의 조절에 관여하고 도파민성 시스템과 상당한 상호작용을 갖는 13 아미노산 뉴로펩타이드 (pyroGlu1-Leu2-Tyr3-Glu4-Asn5-Lys6-Pro7-Arg8-Arg9-Pro10-Tyr11-Ile12-Leu13-OH) (SEQ ID NO: 1)이다. 뉴로텐신은 마취된 쥐의 노출된 피부 영역에서 가시적 혈관확장을 야기할 수 있는 능력에 기반하여 소의 시상하부 추출물로부터 최초로 분리되었다 (Carraway et al., J. Biol. Chem., 1973, 248, 6854-6861).
뉴로텐신은 중앙 신경계에 걸쳐 분포하며, 시상하부, 편도체 및 측위 신경핵에서 가장 높은 수준을 갖는다. 그것은 진통, 저체온증 및 증가된 운동 활성을 포함하는, 다양한 효과를 유도한다. 또한, 도파민 경로의 조절에 관여한다. 주변부에서, 뉴로텐신은 소장의 내분비 세포에서 발견되고, 분비 및 평활근 수축을 유도한다 (Friry et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 290, 1161-1168).
뉴로텐신은 뉴로텐신 수용체에 의해 결합된다. 3개의 뉴로텐신 수용체 즉, NTR1로 또한 지칭되는 뉴로텐신 수용체 1, NTR2로 또한 지칭되는 뉴로텐신 수용체 2, NTR3로 또한 지칭되는 뉴로텐신 수용체 3이 알려져 있다. 이러한 뉴로텐신 수용체는 신경전달물질 뉴로텐신에 결합된 트랜스막(transmembrane) 수용체이다 (Vincent et al., Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20, 302-309; Pelaprat, Peptides, 2006, 27, 2476-2487). NTSR1 및 NTSR2 유전자에 의해 인코딩되는 NTR1 및 NTR2는 7개의 트랜스막 나선을 포함하고, G 단백질이 결합된다. NTR3는 단일 트랜스막 영역을 가지며 SORT1 유전자에 의해 인코딩된다.
뉴로텐신 수용체 1 (NTR1)은 쥐의 뇌로부터 1990년에 복제되었고, 뉴로텐신에 대한 높은 친화도, 레보카바스틴(levocabastine) 둔감성 수용체 역할을 하는 것으로 확인되었다 (Tanaka et al., Neuron, 1990, 4, 847-854). 수용체에 대한 뉴로텐신의 친화도는 소듐 이온 및 구아노신 트리포스페이트(guanosine triphosphate, GTP) 모두에 의해 감소될 수 있다 (Vincent et al., Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20, 302-309). NTR1은 중추신경계 및 소장 (평활근, 점막 및 신경 세포)에서 우세하게 발현된다. 중추신경계에서, 발현은 대각 섬유줄(diagonal band of broca), 내측 중격핵(medial septal nucleus), 거대세포 기저핵(nucleus basalis magnocellularis), 시교차 상핵(suprachiasmatic nucleus), 유두상 영역(supramammillary area), 흑질(substantia nigra) 및 복측피개 영역(ventral tegmental area)에서 발견되어 왔다. 수용체는 또한 척수의 뒤뿌리절 신경세포(dorsal root ganglion neurons)에서 발현된다. 뉴로텐신에 의한 수용체의 활성화에 의존하는 주된 반응은 세포내 칼슘 수준의 증가를 유발하는, 포스포리파제(phospholipase) C의 활성화이다. 수용체는 또한 cAMP 형성, MAP 키나제 활성화 및 krox-24와 같은, 성장 관련 유전자의 유도를 자극할 수 있다 (Vincent et al., Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20, 302-309).
뉴로텐신 수용체 2 (NTR2)는 인간에서 NTSR2 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다 (Vincent et al., Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20, 302-309; Mazella et al., J. Neurosci., 1996, 16, 5613-5620; Ramez et al., J. Invest. Dermatol., 2001, 117, 687-693). 상기 유전자에 의해 인코딩되는 단백질은 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol)-칼슘 2차 전달자(second messenger system)를 활성화시키는 G 단백질-결합된 수용체 부류에 속한다. 결합 및 약리적 연구는 상기 수용체가 NTR1에 대해 이미 기술된 여러 다른 리간드뿐 만 아니라 뉴로텐신과 결합한다는 것을 증명한다. 그러나, NTR1와 달리, NTR2는, 높은 친화도로, 중추신경계에서 낮은-친화도 결합 부위에 대해 뉴로텐신과 경쟁하는 것으로 이전에 나타난, 레보카바스틴(levocabastine), 히스타민 H1 수용체 길항제를 인식한다. 이러한 활성은 상기 수용체가 생리적으로 중요할 수 있고, 수용체에 대한 천연 효능이 존재할 수 있음을 제시한다.
뉴로텐신 수용체 3 (NTR3)은 비-G-단백질 결합된 수용체이다. cDNA는 833-아미노산 단백질을 최근에 복제된 gp95/sortilin과 100% 동일하게 인코딩한 후, NTR3/gp95/sortilin으로 지정되었다 (Mazella, Cell Signal., 2001, 13, 1-6; Vincent et al., Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20, 302-309). NTR3은 세포적 통신(cellular trafficking) 및 뉴로펩타이드 신경전달에 포함된 분류 단백질이다. sortilin/NTR3의 생리학적 및 세포적 역할은 여러 측면에서 여전히 논의 중에 있는 것으로 추정된다.
중추신경계와는 별도로, NTR1는 포유류 및 인체, 특히 여러 종양 징후에 있는 여러 신생 세포에서 높게 발현되나, 포유류 및 인체의 대부분의 다른 조직에서 NTR1의 발현은 존재하지 않거나 낮다. 오직 대장(colon)에 대해 생리학적 조건에서 약하거나 중간의 발현이 기술된다.
하기 표는 조직, 발현의 정도, 검출 방법 및 각각의 참조를 나타내는 선행 기술에서 기술한 바와 같은 NTR1의 발현을 요약한다.
Figure 112015065736591-pct00001
Figure 112015065736591-pct00002
발현: +/- 분산된 또는 불균일한; + 약함; ++ 중간; +++ 강함
이러한 NTR1발현 종양 징후가 췌관 선암, 소세포 폐암, 전립선암, 결직장암, 유방암, 뇌수막종, 유잉육종, 흉막중피종, 두경부암, 비-소세포 폐암, 위장관 기질종양, 자궁근종, 및 피부 T-세포림프종을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. NTR1발현 종양 징후의 바람직한 군(group)은 췌관 선암, 소세포 폐암, 전립선암, 결직장암, 유방암, 뇌수막종 및 유잉육종이다
NTR1의 선택적인 발현 때문에, NTR1은 약물 및 진단제에 적합한 대상으로 간주된다. NTR1에 결합된 작용제(agonist) 및 길항제는 선행 기술에 기술되어 있다. 그러한 NTR1 효능제의 일 부류는 NTR1에 결합된 펩타이드이다.
이러한 대부분의 작용제 펩타이드는 뉴로텐신의 유도체, 이의 C-말단 8개의 아미노산 Lys6-Pro7-Aru13 (NT6-13) (SEQ ID NO: 2) 또는 이의 C-말단 6개의 아미노산 Arg8-Arg9-Pro10-Tyr11-Ile12-Leu13 (NT8-13) (SEQ ID NO: 3)이다. 변형은 예로, N-메틸화, 환원된 아미드 결합, 위치 7에서 β-Ala 또는 D-Lys, 위치 8에서 Gly(PipAm), 위치 9에서 Dab 또는 Phe(4-Gu), 위치 11에서 Dmt, 위치 12에서 Tle 또는 tBuGly, 위치 13에서 D-Leu 또는 Cha뿐 만 아니라 이들의 조합을 포함한다. US 제4439359호는 뉴로텐신의 환상 옥타펩타이드 유사체를 개시한다. US 제4425269호는 뉴로텐신의 대사작용으로 보호된 유사체를 개시한다. WO 제1999/052539호는 신규한 비-천연 아미노산 네오-트립토판(Neo-tryptophan) 뉴로텐신 유사체를 개시
한다. WO 제2000/078796호는 표지된 뉴로텐신 유도체를 개시하고, 그들의 일부는 효소적 분해에 개선된 내성을 갖는다. WO 제1995/022341호는 표지된 펩타이드 화합물을 개시한다. US 제2010/0256055호는 뉴로텐신 또는 뉴로텐신 유사체의 결합물 및 이들의 용도를 개시한다. US 제4110321호는 호르몬 활성을 갖는 합성 트리데카 펩타이드 [Gln4]-뉴로텐신을 개시한다. WO 제2011006985호는 뉴로텐신 수용체-양성 종양에 방사성동위원소 표적을 위한 뉴로텐신 유사체를 개시한다. EP 제0606804호, WO 제1996/031531호, WO 제1997/004311호 및 WO 제1998/001472호는 형광 표지 마커를 포함하는 뉴로텐신 수용체에 대한 마커를 개시한다. US 제5407916호는 중추신경계 제제로서 뉴로텐신 모조체를 개시한다.
이러한 펩타이드뿐 만 아니라 NTR1의 추가적 리간드, 즉 뉴로메딘 N 및 제닌(xenin)이 치료 목적 및 이미징 목적으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 작용제는 킬레이트 금속 표지 및 더욱 구체적으로는 각각 치료 및 진단에 적합한 킬레이트 방사성표지와 같은 치료학적 또는 진단학적 활성 이펙터를 전달한다. 작용제를 갖는 이펙터(effector bearing agonist)는 수용체에 결합하고, 수용체에 결합할 때, 작용제를 갖는 이펙터는 수용체에 의해 내재화되고, 따라서 작용제를 갖는 이펙터는 표적 세포에 포획된다. 작용제를 갖는 이펙터의 그러한 포획이 작용제로부터 이펙터의 방출과 함께 진행될 수 있는 것은 당업자에게 이해될 것이다. 또한, 포획될 때, 이펙터 및/또는 작용제는 대사 전환(metabolic conversion)에 놓이게 될 것이다. 이 대사 전환은 작용제를 갖는 이펙터가 투여된 장기의 신진대사와 특히 효소적 활성 및 더욱 구체적으로는 작용제를 갖는 이펙터가 내재화된 각각 세포 및 조직의 신진대사를 통해 발생할 수 있다.
섬광조영술(scintigraphic) 또는 SPECT 또는 PET 이미징 및 방사선치료를 위한 금속 표지된 뉴로텐신 수용체 특이적 펩타이드 작용제의 잠재적 활용이 99mTc-표지된 뉴로텐신 (NT) 유사체 NT-XI에 의해 예시된다 (Buchegger et al., J. Nucl. Med., 2003, 44, 1649-1654) 또는 99mTc-표지된 뉴로텐신 (NT) 유사체 99mTc-Demotensin VI (Gabriel et al., Cancer Biother. Radiopharm., 2011, 26, 557-563).
또한, 금속 표지된 뉴로텐신 수용체 특이적 리간드가 예를 들어, 99mTc-NTXIX 를 이용한 NTR1-발현 HT29 이종이식 종양의 전임상 종양(preclinical tumor) 이미징을 위해 이용되어 왔다 (Garcia-Garayoa et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 36, 37-47). 이러한 뉴로텐신 수용체 특이적 리간드는 NT(8-13) 유사체 (Garcia-Garayoa et al., Nucl. Med. Biol., 2001, 28, 75-84; Garcia-Garayoa et al., J. Nucl. Med., 2002, 43, 374-383; Garcia-Garayoa et al., Nucl. Med. Biol., 2006, 33, 495-503; Garcia-Garayoa et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 36, 37-47; Bergmann et al., Nucl. Med. Biol., 2002, 29, 61-72; Bruehlmeier et al., Nucl. Med. Biol., 2002, 29, 321-327; Blauenstein et al., Cancer Biother. Radiopharm., 2004, 19, 181-188; Maes et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 1833-1836), demotensins (Nock et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 4767-4776; Maina et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2007, 34, 1804-1814), NT(6-13) analogs (Alshoukr et al., Bioconjug. Chem., 2009, 20, 1602-1610; Alshoukr et al., Bioconjug. Chem., 2011, 22, 1374-1385) 및 바이오신테마(Biosynthema)에 의해 개발된 뉴로텐신 유사체 (Achilefu et al., J. Med. Chem., 2003, 46,: 3403-3411; de Visser et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2003, 30, 1134-1139; and Janssen et al., Cancer Biother. Radiopharm., 2007, 22, 374-381)이다.
(대부분의) 뉴로텐신-유래 금속 표지된 펩타이드는 종종 펩타이드 분자에서 관찰되는 것처럼, 급격한 신장클리어런스(renal clearance)로 인한 짧은 순환 반-감기를 갖는 것으로 알려졌다. 따라서, 종양 축적은 오히려 이러한 분자에서 제한된다.
국제 특허 출원 WO 제98/33531호는 각각 뉴로텐신, 펩타이드 NTR 작용제 및 펩타이드 NTR 길항제을 이용한 악성 인간 종양의 검출 및 위치측정 방법을 개시한다. WO 제98/33531호의 실시예 부분은 125I 표지 및 비표지된 뉴로텐신의 용도 및 종양 시료의 동결절편(cryostat section)의 수용체 방사선자동사진법에서 작용제로서 작용하는 이의 단편을 개시한다.
US 제5,723,483호는 SR142948와 같은 NTR1 길항제로 활성인 저분자 화합물을 개시한다. 그러나, 이러한 저분자 화합물 및 특히 SR142948은 혈액-뇌 장벽을 통과하고, 따라서 종양의 방사성핵종(radionuclide) 치료 및 종양의 방사선 진단, 특히 이미징에 모두 적합하지 않고, 중추신경계의 조사(irradiation)는 환자에게 해로운 영향을 줄 수 있으므로, 종양은 NTR1을 발현하는 것이 바람직하다. 또한, 이러한 분자들의 방사성표지는 어렵다. 더욱 어려운 것은 본래 원하는 높은 NTR1 친화도를 감소하거나 파괴하지 않고, 이러한 분자들의 방사성표지된 유도체를 설계하고 합성하는 것이다.
NTR1-발현 종양의 진단 및/또는 치료에 사용될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 시도하는 선행 기술의 상기 개요는, 이에 이러한 진단 및 치료는 일반적으로 이러한 화합물의 방사성표지된 버전을 사용하고, 효과가 있는, 즉 이러한 진단 및 치료 목적에 적합한, 이러한 종류의 화합물을 설계하는데 어려움을 나타낸다. 화합물이 적합한 생체 내 표적 및 약동학적 특성을 갖는 것이 중요하다. 그러나, 방사성핵종 화학 및 관련된 연결이 진단에 필요한 신호를 제공하거나 치료 효과적인 활성을 제공하는 이펙터의 화합물의 부착에 대해 특히 중요한 것으로 잘 알려져 있다. 이러한 이펙터는 직적접으로 또는 연결 모이어티(moiety)를 통해서 화합물에 부착될 수 있다. 이펙터가 방사성표지되는 경우, 방사선 표지는 예를 들어, 킬레이터와 같은 연결 모이어티에 의해 화합물에 부착되고, 연결 모이어티 및 킬레이터 각각의 표지는 적합한 화합물의 식별에 또한 중요한 단계이다 (Fritzberg et al., J. Nucl. Med., 1992, 33, 394-397). 따라서, 방사성핵종의 종류, 표적 결합을 매개하는 화합물의 종류, 및 서로에게 연결을 위해 사용되는 방법이 화합물의 방사성표지된 버전의 특성에 대한 예측불가능한 영향을 가질 수 있다. 이론적으로, 즉 방사성표지, 연결 모이어티 및/또는 킬레이터 각각이 없는 것처럼 어떤 경우에 표적 수용체에 대한 화합물의 높은 친화도는 표적 수용체 발현 조직에서 화합물 및 특히 이들의 방사성표지된 버전의 보존을 용이하게 한다. 그러나, 즉 방사성표지, 연결자 및/또는 킬레이터 각각이 없는 것처럼 어떤 경우에 화합물의 친화도 및 수용체 특이성은 화학적 변형 및 방사성핵종 표지동안 완전히 변경될 수 있는 것으로 잘 알려져 있다 (Fani et al., J. Nucl. Med., 2012, 53, 1481-1489). 따라서, 최적의 화합물 및 각각 질병의 진단 및 치료에 적합한 이들의 더욱 방사성표지된 버전은 합리적이고 예측가능한 개발 과정보다는 오히려 운의 문제이다.
본 발명의 근본적인 문제는 특히 진단학적으로 및/또는 치료학적으로 활성 이펙터에 연결된 경우 진단제 및/또는 약학적 제제로서 적합한 화합물을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 문제는 특히 진단학적으로 및/또는 치료학적으로 활성 이펙터에 연결되고, 혈액-뇌 장벽을 투과하지 못하는 경우 진단제 및/또는 약학적 제제로서 적합한 화합물을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 문제는 특히 진단학적으로 및/또는 치료학적으로 활성 이펙터에 연결되는 경우, 병든 세포 및/또는 병든 조직이 NTR1을 발현하는 질병의 진단 및/또는 치료에서 진단제 및/또는 약학적 제제로서 적합한 화합물을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 문제는 병든 세포 및/또는 병든 조직의 각각에 및 더욱 특히, NTR1-발현 병든 세포 및/또는 병든 조직에 진단학적으로 및/또는 치료학적으로 효과적인 제제를 전달하는데 적합한 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 문제는 질병의 진단 방법, 질병의 치료 및/또는 예방 방법, 및 질병의 결합된 진단과 치료의 방법을 제공하는 것이고; 바람직하게는 상기 질병은 NTR1-발현 세포 및/또는 조직을 포함하는 질병이다. 또한, 본 발명의 문제는 대상을 식별하는 방법을 제공하는 것이고, 여기서 대상은 질병의 치료에 반응을 보일 가능성이 있거나 반응을 보일 가능성이 없고, 대상의 군으로부터 대상을 선택하는 방법을 제공하는 것이고, 여기서 대상은 질병의 치료에 반응을 보일 가능성이 있거나 반응을 보일 가능성이 없다. 또한, 본 발명의 문제는 상기 설명한 바와 같은 특징을 갖는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 문제는 임의의 상기 방법에서 사용에 적합한 키트를 제공하는 것이다.
이들 및 다른 문제는 첨부된 독립항의 대상 물질에 의해 해결된다. 바람직한 구현예는 첨부된 종속항으로부터 가져올 수 있다.
또한, 본 발명의 이들 및 다른 문제는 하기 구현예에 의해 해결된다.
구현예 1: 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물:
Figure 112015065736591-pct00003
(I)
여기서
R1은 수소, 메틸 및 사이클로프로필메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
AA-COOH은 2-아미노-2-아다만탄 카르복실산, 사이클로헥실글리신 및 9-아미노-바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;
R2는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬메틸, 할로겐, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
ALK는 (C2-C5)알킬리덴이고;
R3, R4 및 R5 중 하나가 하기 식 (II)인 조건부로, R3, R4 및 R5는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
Figure 112015065736591-pct00004
(II)
여기서
ALK'는 (C2-C5)알킬리덴이고;
R6 는 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R7 은 H 및 이펙터 모이어티를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 2: 구현예 1의 화합물로서, 이펙터 모이어티는 이펙터를 포함하거나 포함할 수 있고, 여기서 이펙터는 진단학적 활성제, 치료학적 활성제 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 3: 구현예 1 내지 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물로서, 이펙터 모이어티는 억셉터(acceptor), -[억셉터-이펙터], -[링커-억셉터], 및 -[링커-억셉터-이펙터]를 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서
억셉터는 식 (II)의 N 원자에 이펙터의 연결을 매개하거나, 링커에 이펙터의 연결을 매개하는 모이어티이고,
이펙터는 진단학적 활성제 및 치료학적 활성제를 포함하는 군으로부터 선택되고,
링커는 식 (II)의 N 원자에 억셉터를 연결하는 모이어티이고,
-[억셉터-이펙터]는 이펙터가 억셉터와 복합되거나 공유 결합된 모이어티이고,
-[링커-억셉터]는 링커가 억셉터에 접합된 모이어티이고, 및
-[링커-억셉터-이펙터]는 링커가 억셉터에 접합된 모이어티로서, 여기서 이펙터는 억셉터와 복합되거나 공유 결합된다.
구현예 4: 구현예 1, 2 및 3 중 어느 하나의 화합물로서, R1은메틸이다.
구현예 5: 구현예 1, 2, 3, 4 및 5 중 어느 하나의 화합물로서, AA-COOH는 2-아미노-2-아다만탄 카르복실산 및 사이클로헥실글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이다.
구현예 6: 구현예 5의 화합물로서, AA-COOH는 2-아미노-2-아다만탄 카르복실산이다.
구현예 7: 구현예 5의 화합물로서, AA-COOH는 사이클로헥실글리신이다.
구현예 8: 구현예 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 1, 2 및 3 중 어느 하나의 화합물로서, R2는 이소프로필이다.
구현예 9: 구현예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 1, 2 및 3 중 어느 하나의 화합물로서, R3, R4 및 R5 중 하나가 하기 식 (II)인 조건부로, R3, R4 및 R5는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
Figure 112015065736591-pct00005
(II)
여기서
ALK'는 (C2-C5)알킬리덴이고;
R6은 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예 10: 구현예 9의 화합물로서, R6은수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예 11: 구현예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 1, 2 및 3 중 어느 하나의 화합물로서, R7은 H이다.
구현예 12: 구현예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10 중 어느 하나의 화합물로서, 이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이다.
구현예 13: 구현예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11 및 12 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 9, 10 및 12 중 어느 하나의 화합물로서, R7는 억셉터, -[억셉터-이펙터], -[링커-억셉터] 및 -[링커-억셉터-이펙터]를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 14: 구현예 13의 화합물로서, R7은 억셉터이고, R3, R4 및 R5 중 하나는 식(IIa)이다:
Figure 112015065736591-pct00006
(IIa)
구현예 15: 구현예 14의 화합물로서, 억셉터는 킬레이터이다.
구현예 16: 구현예 14의 화합물로서, 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 17: 구현예 13의 화합물로서, R7 은 -[억셉터-이펙터]이고, R3, R4 및 R5 중 하나는 식(IIb)이다:
Figure 112015065736591-pct00007
(IIb)
구현예 18: 구현예 17의 화합물로서, 억셉터는 킬레이터이고, 이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이다.
구현예 19: 구현예 17의 화합물로서, 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이다.
구현예 20: 구현예 13의 화합물로서, R7 은 -[링커-억셉터]이고, R3, R4 및 R5 중 하나는 식 (IIc)이다:
Figure 112015065736591-pct00008
(IIc)
구현예 21: 구현예 20의 화합물로서, 링커는 억셉터를 갖는 식 (II)의 군의 N 원자에 공유 결합된 모이어티이고, 여기서 링커와 식 (II)의 군의 N 원자사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 우레아, 티오우레아 및 알킬아민을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및 링커와 억셉터사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 알킬아민, 우레아, 에테르, 티오에테르, 티오우레아 및 카바메이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 22: 구현예 20 및 21 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 21의 화합물로서, 억셉터는 킬레이터이다.
구현예 23: 구현예 20 및 21 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 21의 화합물로서, 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 24: 구현예 13의 화합물로서, R7 은 -[링커-억셉터-이펙터]이고, R3, R4 및 R5 중 하나는 식 (IId)이다:
Figure 112015065736591-pct00009
(IId)
구현예 25: 구현예 24의 화합물로서,
이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이고,
억셉터는 킬레이터이고, 및
링커는 억셉터를 갖는 식 (II)의 군의 N 원자에 공유 결합된 모이어티이고, 여기서 링커와 식 (II)의 군의 N 원자사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 우레아, 티오우레아 및 알킬아민을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및 링커와 억셉터사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 알킬아민, 우레아, 에테르, 티오에테르, 티오우레아 및 카바메이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 26: 구현예 24의 화합물로서,
이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이고,
억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택되고, 및
링커는 억셉터를 갖는 식 (II)의 군의 N 원자에 공유 결합된 모이어티이고, 여기서 링커와 식 (II)의 군의 N 원자사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 우레아, 티오우레아 및 알킬아민을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및 링커와 억셉터사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 알킬아민, 우레아, 에테르, 티오에테르, 티오우레아 및 카바메이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 27: 구현예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 및 26 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 1, 2, 3, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 및 26 중 어느 하나의 화합물로서, R3, R4 및 R5 중 하나가 하기 식 (II)인 조건부로, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고:
Figure 112015065736591-pct00010
(II)
여기서
ALK'는 (C2-C5)알킬리덴이고;
R6은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예 28: 구현예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 및 27 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 1, 2, 3 및 27 중 어느 하나의 화합물로서, ALK 및 ALK' 둘 다 프로필렌이거나, 또는 여기서 ALK는 프로필렌이고 ALK'는 (C2-C5)알킬리덴이거나, ALK는 (C2-C5)알킬리덴이고, ALK'는 프로필렌이다.
구현예 29: 구현예 1, 2 및 3 중 어느 하나의 화합물로서,
R1은 메틸이고;
AA-COOH는 2-아미노-2-아다만탄 카르복실산 및 사이클로헥실글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고; 및
R2는 이소프로필이다.
구현예 30: 구현예 1, 2, 3 및 29 중 어느 하나의 화합물로서,
R3, R4 및 R5 중 하나가 하기 식 (II)인 조건부로, R3, R4 및 R5는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고:
Figure 112015065736591-pct00011
(II)
여기서
ALK'는 (C2-C5)알킬리덴이고;
R6은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예 31: 구현예 1, 2, 3, 29 및 30 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 29 및 30 중 어느 하나의 화합물로서,
R7은 억셉터이고, R3, R4 및 R5 중 식(IIa)이다:
Figure 112015065736591-pct00012
(IIa)
구현예 32: 구현예 31의 화합물로서, 억셉터는 킬레이터이다.
구현예 33: 구현예 31의 화합물로서, 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 34: 구현예 1, 2, 3, 29 및 30 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 29 및 30 중 어느 하나의 화합물로서, R7은 -[억셉터-이펙터]이고, R3, R4 및 R5 중 하나는 식(IIb)이다:
Figure 112015065736591-pct00013
(IIb)
구현예 35: 구현예 34의 화합물로서, 억셉터는 킬레이터이고, 이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이다.
구현예 36: 구현예 34의 화합물로서, 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이다.
구현예 37: 구현예 1, 2, 3, 29 및 30 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 29 및 30 중 어느 하나의 화합물로서, R7은 -[링커-억셉터]이고, R3, R4 및 R5 중 하나는 식 (IIc)이다:
Figure 112015065736591-pct00014
(IIc)
구현예 38: 구현예 37의 화합물로서, 링커는 억셉터를 갖는 식 (II)의 군의 N 원자에 공유 결합된 모이어티이고, 여기서 링커와 식 (II)의 군의 N 원자사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 우레아, 티오우레아 및 알킬아민을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및 링커와 억셉터사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 알킬아민, 우레아, 에테르, 티오에테르, 티오우레아 및 카바메이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 39: 구현예 37 및 38 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 38의 화합물로서, 억셉터는 킬레이터이다.
구현예 40: 구현예 37 및 38 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 38의 화합물로서, 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 41: 구현예 1, 2, 3, 29 및 30 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 29 및 30 중 어느 하나의 화합물로서, R7은 -[링커-억셉터-이펙터]이고, R3, R4 및 R5중 하나는 식 (IId)이다:
Figure 112015065736591-pct00015
(IId)
구현예 42: 구현예 41의 화합물로서,
이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이고,
억셉터는 킬레이터이고, 및
링커는 억셉터를 갖는 식 (II)의 군의 N 원자에 공유 결합된 모이어티이고, 여기서 링커와 식 (II)의 군의 N 원자사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 우레아, 티오우레아 및 알킬아민을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및 링커와 억셉터사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 알킬아민, 우레아, 에테르, 티오에테르, 티오우레아 및 카바메이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 43: 구현예 41의 화합물로서,
이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이고,
억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택되고, 및
링커는 억셉터를 갖는 식 (II)의 군의 N 원자에 공유 결합된 모이어티이고, 여기서 링커와 식 (II)의 군의 N 원자사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 우레아, 티오우레아 및 알킬아민을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및 링커와 억셉터사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 알킬아민, 우레아, 에테르, 티오에테르, 티오우레아 및 카바메이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 44: 구현예 1, 2 및 3 중 어느 하나의 화합물로서,
R1은 메틸이고;
AA-COOH는 2-아미노-2-아다만탄 카르복실산 및 사이클로헥실글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고; 및
R2는 이소프로필이다.
구현예 45: 구현예 44의 화합물로서, R7은 억셉터이고, R3, R4 및 R5 중 식(IIa)이다:
Figure 112015065736591-pct00016
(IIa)
구현예 46: 구현예 45의 화합물로서, 억셉터는 킬레이터이다.
구현예 47: 구현예 45의 화합물로서, 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 48: 구현예 44의 화합물로서, R7은 -[억셉터-이펙터]이고, R3, R4 및 R5 중 하나는 식(IIb)이다:
Figure 112015065736591-pct00017
(IIb)
구현예 49: 구현예 48의 화합물로서, 억셉터는 킬레이터이고, 이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이다.
구현예 50: 구현예 48의 화합물로서, 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이다.
구현예 51: 구현예 44의 화합물로서, R7은 -[링커-억셉터]이고, R3, R4 및 R5 중 하나는 식 (IIc)이다:
Figure 112015065736591-pct00018
(IIc)
구현예 52: 구현예 51의 화합물로서, 링커는 억셉터를 갖는 식 (II)의 군의 N 원자에 공유 결합된 모이어티이고, 여기서 링커와 식 (II)의 군의 N 원자사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 우레아, 티오우레아 및 알킬아민을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및 링커와 억셉터사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 알킬아민, 우레아, 에테르, 티오에테르, 티오우레아 및 카바메이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 53: 구현예 51 및 52 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 52의 화합물로서, 억셉터는 킬레이터이다.
구현예 54: 구현예 51 및 52 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 52의 화합물로서, 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 55: 구현예 44의 화합물로서, R7은 -[링커-억셉터-이펙터] 이고, R3, R4 및 R5중 하나는 식 (IId)이다:
Figure 112015065736591-pct00019
(IId)
구현예 56: 구현예 55의 화합물로서,
이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이고,
억셉터는 킬레이터이고, 및
링커는 억셉터를 갖는 식 (II)의 군의 N 원자에 공유 결합된 모이어티이고, 여기서 링커와 식 (II)의 군의 N 원자사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 우레아, 티오우레아 및 알킬아민을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및 링커와 억셉터사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 알킬아민, 우레아, 에테르, 티오에테르, 티오우레아 및 카바메이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 57: 구현예 55의 화합물로서,
이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이고,
억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택되고, 및
링커는 억셉터를 갖는 식 (II)의 군의 N 원자에 공유 결합된 모이어티이고, 여기서 링커와 식 (II)의 군의 N 원자사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 우레아, 티오우레아 및 알킬아민을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및 링커와 억셉터사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 알킬아민, 우레아, 에테르, 티오에테르, 티오우레아 및 카바메이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 58: 구현예 1, 2 및 3 중 어느 하나의 화합물로서,
R1은 메틸이고;
AA-COOH는 2-아미노-2-아다만탄 카르복실산 및 사이클로헥실글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고; 및
R2는 이소프로필이고;
R3, R4 및 R5 중 하나가 하기 식 (II)인 조건부로, R3, R4 및 R5는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고:
Figure 112015065736591-pct00020
(II)
여기서
ALK'는 (C2-C5)알킬리덴이고;
R6은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예 59: 구현예 58의 화합물로서, R7은 억셉터이고, R3, R4 및 R5 중 하나는 식(IIa)이다:
Figure 112015065736591-pct00021
(IIa)
구현예 60: 구현예 59의 화합물로서, 억셉터는 킬레이터이다.
구현예 61: 구현예 59의 화합물로서, 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 62: 구현예 58의 화합물로서, R7 은 -[억셉터-이펙터]이고, R3, R4 및 R5 중 하나는 식(IIb)이다:
Figure 112015065736591-pct00022
(IIb)
구현예 63: 구현예 62의 화합물로서, 억셉터는 킬레이터이고, 이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이다.
구현예 64: 구현예 62의 화합물로서, 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이다.
구현예 65: 구현예 58의 화합물로서, R7 은 -[링커-억셉터]이고, R3, R4 및 R5 중 하나는 식 (IIc)이다:
Figure 112015065736591-pct00023
(IIc)
구현예 66: 구현예 65의 화합물로서, 링커는 억셉터를 갖는 식 (II)의 군의 N 원자에 공유 결합된 모이어티이고, 여기서 링커와 식 (II)의 군의 N 원자사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 우레아, 티오우레아 및 알킬아민을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및 링커와 억셉터사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 알킬아민, 우레아, 에테르, 티오에테르, 티오우레아 및 카바메이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 67: 구현예 65 및 66 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 66의 화합물로서, 억셉터는 킬레이터이다.
구현예 68: 구현예 65 및 66 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 66의 화합물로서, 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 69: 구현예 58의 화합물로서, R7 은 -[링커-억셉터-이펙터]이고, R3, R4 및 R5 중 하나는 식 (IId)이다:
Figure 112015065736591-pct00024
(IId)
구현예 70: 구현예 69의 화합물로서,
이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이고,
억셉터는 킬레이터이고, 및
링커는 억셉터를 갖는 식 (II)의 군의 N 원자에 공유 결합된 모이어티이고, 여기서 링커와 식 (II)의 군의 N 원자사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 우레아, 티오우레아 및 알킬아민을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및 링커와 억셉터사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 알킬아민, 우레아, 에테르, 티오에테르, 티오우레아 및 카바메이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 71: 구현예 69의 화합물로서,
이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이고,
억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택되고, 및
링커는 억셉터를 갖는 식 (II)의 군의 N 원자에 공유 결합된 모이어티이고, 여기서 링커와 식 (II)의 군의 N 원자사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 우레아, 티오우레아 및 알킬아민을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및 링커와 억셉터사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 알킬아민, 우레아, 에테르, 티오에테르, 티오우레아 및 카바메이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 72: 구현예 1, 2, 3, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35,36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 및 71 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 29 및 30 중 어느 하나의 화합물로서,
R3, R4 및 R5 중 하나가 하기 식 (II)인 조건부로, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고:
Figure 112015065736591-pct00025
(II)
여기서
ALK'는 (C2-C5)알킬리덴이고;
R6은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예 73: 구현예 1, 2 및 3 중 어느 하나의 화합물로서,
R1은 메틸이고;
AA-COOH는 2-아미노-2-아다만탄 카르복실산 및 사이클로헥실글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고; 및
R2는 이소프로필이다.
구현예 74: 구현예 1, 2, 3 및 73 중 어느 하나의 화합물로서,
R1은 메틸이고;
AA-COOH는 2-아미노-2-아다만탄 카르복실산 및 사이클로헥실글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고; 및
R2는 이소프로필이고;
R3, R4 및 R5 중 하나가 하기 식 (II)인 조건부로, R3, R4 및 R5는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Figure 112015065736591-pct00026
(II)
여기서
ALK'는 (C2-C5)알킬리덴이고;
R6은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예 75: 구현예 74의 화합물로서, R7은 억셉터이고, R3, R4 및 R5 중 하나는 식(IIa)이다:
Figure 112015065736591-pct00027
(IIa)
구현예 76: 구현예 75의 화합물로서, 억셉터는 킬레이터이다.
구현예 77: 구현예 75의 화합물로서, 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 78: 구현예 74의 화합물로서, R7은 -[억셉터-이펙터]이고, R3, R4 및 R5 중 하나는 식(IIb)이다:
Figure 112015065736591-pct00028
(IIb)
구현예 79: 구현예 78의 화합물로서, 억셉터는 킬레이터이고, 이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이다.
구현예 80: 구현예 78의 화합물로서, 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이다.
구현예 81: 구현예 74의 화합물로서, R7은 -[링커-억셉터]이고, R3, R4 및 R5 중 하나는 식 (IIc)이다:
Figure 112015065736591-pct00029
(IIc)
구현예 82: 구현예 81의 화합물로서, 링커는 억셉터를 갖는 식 (II)의 군의 N 원자에 공유 결합된 모이어티이고, 여기서 링커와 식 (II)의 군의 N 원자사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 우레아, 티오우레아 및 알킬아민을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및 링커와 억셉터사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 알킬아민, 우레아, 에테르, 티오에테르, 티오우레아 및 카바메이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 83: 구현예 81 및 82 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 82의 화합물로서, 억셉터는 킬레이터이다.
구현예 84: 구현예 81 및 82 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 82의 화합물로서, 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 85: 구현예 74의 화합물로서, R7은 -[링커-억셉터-이펙터] 이고, R3, R4 및 R5 중 하나는 식 (IId)이다:
Figure 112015065736591-pct00030
(IId)
구현예 86: 구현예 85의 화합물로서,
이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이고,
억셉터는 킬레이터이고, 및
링커는 억셉터를 갖는 식 (II)의 군의 N 원자에 공유 결합된 모이어티이고, 여기서 링커와 식 (II)의 군의 N 원자사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 우레아, 티오우레아 및 알킬아민을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및 링커와 억셉터사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 알킬아민, 우레아, 에테르, 티오에테르, 티오우레아 및 카바메이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 87: 구현예 85의 화합물로서,
이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이고,
억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택되고, 및
링커는 억셉터를 갖는 식 (II)의 군의 N 원자에 공유 결합된 모이어티이고, 여기서 링커와 식 (II)의 군의 N 원자사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 우레아, 티오우레아 및 알킬아민을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및 링커와 억셉터사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 알킬아민, 우레아, 에테르, 티오에테르, 티오우레아 및 카바메이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 88: 구현예 1, 2, 3, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85 및 86 중 어느 하나, 바람직하게는, 구현예 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 및 43의 화합물로서,
ALK 및 ALK'는 둘 다 프로필렌이거나, 또는 여기서 ALK는 프로필렌이고 ALK'는 (C2-C5)알킬리덴이거나, ALK는 (C2-C5)알킬리덴이고 ALK'는 프로필렌이다.
구현예 89: 구현예 1, 2 및 3 중 어느 하나에 따른 화합물로서,
R1은 메틸이고;
AA-COOH는 2-아미노-2-아다만탄 카르복실산 및 사이클로헥실글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;
R2는 이소프로필이고; 및
ALK 및 ALK'는 둘 다 프로필렌이거나, 또는 여기서 ALK는 프로필렌이고 ALK'는 (C2-C5)알킬리덴이거나, ALK는 (C2-C5)알킬리덴이고 ALK'는 프로필렌이다.
구현예 90: 구현예 1에 따른 화합물로서,
R1은 메틸이고;
AA-COOH는 2-아미노-2-아다만탄 카르복실산 및 사이클로헥실글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;
R2는 이소프로필이고;
R3, R4 및 R5 중 하나가 하기 식 (II)인 조건부로, R3, R4 및 R5는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Figure 112015065736591-pct00031
(II)
여기서
R6은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
ALK 및 ALK'는 둘 다 프로필렌이거나, 또는 여기서 ALK는 프로필렌이고 ALK'는 (C2-C5)알킬리덴이거나, ALK는 (C2-C5)알킬리덴이고 ALK'는 프로필렌이다.
구현예 91: 구현예 1, 2 및 3 중 어느 하나에 따른 화합물로서,
R1은 메틸이고;
AA-COOH는 2-아미노-2-아다만탄 카르복실산 및 사이클로헥실글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;
R2는 이소프로필이고;
R3, R4 및 R5 중 하나가 하기 식 (II)인 조건부로, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸이고:
Figure 112015065736591-pct00032
(II)
여기서
R6은 메틸이고;
ALK 및 ALK'는 둘 다 프로필렌이거나, 또는 여기서 ALK는 프로필렌이고 ALK'는 (C2-C5)알킬리덴이거나, ALK는 (C2-C5)알킬리덴이고 ALK'는 프로필렌이고; 및
R7은 억셉터, -[억셉터-이펙터], -[링커-억셉터], 및 -[링커-억셉터-이펙터]을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 92: 구현예 91의 화합물로서, R7은 억셉터이고, R3, R4 및 R5 중 하나는 식(IIa)이다:
Figure 112015065736591-pct00033
(IIa)
구현예 93: 구현예 92의 화합물로서, 억셉터는 킬레이터이다.
구현예 94: 구현예 92의 화합물로서, 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 95: 구현예 91의 화합물로서, R7은 -[억셉터-이펙터]이고, R3, R4 및 R5 중 하나는 식(IIb)이다:
Figure 112015065736591-pct00034
(IIb)
구현예 96: 구현예 95의 화합물로서, 억셉터는 킬레이터이고, 이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이다.
구현예 97: 구현예 95의 화합물로서, 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이다.
구현예 98: 구현예 91의 화합물로서, R7은 -[링커-억셉터]이고, R3, R4 및 R5 중 하나는 식 (IIc)이다:
Figure 112015065736591-pct00035
(IIc)
구현예 99: 구현예 98의 화합물로서, 링커는 억셉터를 갖는 식 (II)의 군의 N 원자에 공유 결합된 모이어티이고, 여기서 링커와 식 (II)의 군의 N 원자사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 우레아, 티오우레아 및 알킬아민을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및 링커와 억셉터사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 알킬아민, 우레아, 에테르, 티오에테르, 티오우레아 및 카바메이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 100: 구현예 98 및 99 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 99의 화합물로서, 억셉터는 킬레이터이다.
구현예 101: 구현예 98 및 99 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 99의 화합물로서, 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 102: 구현예 91의 화합물로서, R7은 -[링커-억셉터-이펙터] 이고, R3, R4 및 R5중 하나는 식 (IId)이다:
Figure 112015065736591-pct00036
(IId)
구현예 103: 구현예 102의 화합물로서,
이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이고,
억셉터는 킬레이터이고, 및
링커는 억셉터를 갖는 식 (II)의 군의 N 원자에 공유 결합된 모이어티이고, 여기서 링커와 식 (II)의 군의 N 원자사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 우레아, 티오우레아 및 알킬아민을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및 링커와 억셉터사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 알킬아민, 우레아, 에테르, 티오에테르, 티오우레아 및 카바메이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 104: 구현예 102의 화합물로서,
이펙터는 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종, 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종이고,
억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택되고, 및
링커는 억셉터를 갖는 식 (II)의 군의 N 원자에 공유 결합된 모이어티이고, 여기서 링커와 식 (II)의 군의 N 원자사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 우레아, 티오우레아 및 알킬아민을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및 링커와 억셉터사이의 공유 결합의 종류는 아미드, 알킬아민, 우레아, 에테르, 티오에테르, 티오우레아 및 카바메이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 105: 화합물이 이펙터를 포함하고, 이펙터는 킬레이터인 조건부로, 구현예 1 내지 104 중 어느 하나의 화합물로서,
이펙터는 DOTA, NOTA, DTPA, TETA, EDTA, NODAGA, NODASA, TRITA, CDTA, BAT, DFO, 또는 HYNIC로 이루어진 군으로부터 선택된 킬레이터이고, 바람직하게는 킬레이터는 DOTA이다.
구현예 106: 구현예 1 내지 105 중 어느 하나의 화합물로서, 화합물은 식 (III)의 화합물, 식 (IIIa)의 화합물, 식 (IIIb)의 화합물, 식 (IIIc)의 화합물, 식 (IIId)의 화합물, 식 (IIIe)의 화합물, 식 (IIIf)의 화합물, 식 (IIIg)의 화합물, 식 (IV)의 화합물, 식 (IVa)의 화합물, 식 (IVb)의 화합물, 식 (V)의 화합물, (Va)의 화합물 및 식 (Vb)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
식 (III)의 화합물은 하기와 같고,
Figure 112015065736591-pct00037
(III);
식 (IIIa)의 화합물은 하기와 같고,
Figure 112015065736591-pct00038
(IIIa);
식 (IIIb)의 화합물은 하기와 같고,
Figure 112015065736591-pct00039
(IIIb);
식 (IIIc)의 화합물은 하기와 같고,
Figure 112015065736591-pct00040
(IIIc);
식 (IIId)의 화합물은 하기와 같고,
Figure 112015065736591-pct00041
(IIId);
식 (IIIe)의 화합물은 하기와 같고,
Figure 112015065736591-pct00042
(IIIe);
식 (IIIf)의 화합물은 하기와 같고,
Figure 112015065736591-pct00043
(IIIf);
식 (IIIg)의 화합물은 하기와 같고,
Figure 112015065736591-pct00044
(IIIg);
식 (IV)의 화합물은 하기와 같고,
Figure 112015065736591-pct00045
(IV);
식 (IVa)의 화합물은 하기와 같고,
Figure 112015065736591-pct00046
(IVa);
식 (IVb)의 화합물은 하기와 같고,
Figure 112015065736591-pct00047
(IVb);
식 (V)의 화합물은 하기와 같고,
Figure 112015065736591-pct00048
(V);
식 (Va)의 화합물은 하기와 같고,
Figure 112015065736591-pct00049
(Va);
및 식 (Vb)의 화합물은 하기와 같다.
Figure 112015065736591-pct00050
(Vb).
구현예 107: 구현예 106의 화합물로서, 화합물은 진단학적 활성 핵종, 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종 또는 치료학적 활성 핵종, 바람직하게는 치료학적 활성 방사성핵종을 포함한다.
구현예 108: 구현예 107의 화합물로서, 진단학적 활성 핵종 또는 치료학적 활성 방사성핵종은 식 (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IVa), (IVb), (Va) 및 (Vb) 중 어느 하나의 킬레이터에 의해 킬레이트화된다.
구현예 109: 구현예 108의 화합물로서, 진단학적 활성 방사성핵종 및 치료학적 활성 방사성핵종은 식 (IIIa)의 킬레이터에 의해 개별적으로 및 독립적으로 킬레이트화되고; 바람직하게는 진단학적 활성 방사성핵종 및 치료학적 활성 방사성핵종은 111In, 177Lu, 89Zr, 67Ga, 68Ga, 64Cu 및 90Y로 이루어진 군으로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된다.
구현예 110: 구현예 1 내지 109 중 어느 하나의 화합물로서, 화합물은 뉴로텐신 수용체와 상호작용하고, 여기서 뉴로텐신 수용체는 바람직하게는 뉴로텐신 수용체 1 (NTR1) 및 뉴로텐신 수용체 2 (NTR2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예 111: 구현예 110의 화합물로서, 화합물은 뉴로텐신 수용체 1의 길항제이다.
구현예 112: 구현예 1 내지 111 중 어느 하나의 화합물로서,화합물은 100 nM 또는 그 미만, 바람직하게는 50 nM 또는 그 미만의 IC50을 갖는다.
구현예 113: 질병의 진단 방법에서 사용하기 위한, 구현예 1 내지 112 중 어느 하나의 화합물이다.
구현예 114: 구현예 113의 화합물로서, 질병은 뉴로텐신 수용체가 관여하는 질병이고, 바람직하게는 질병은 뉴로텐신 수용체 1이 관여하는 질병이다.
구현예 115: 구현예 114의 화합물로서, 질병은 중추신경계의 조직 및/또는 중추신경계의 세포를 포함하지 않는 질병이다.
구현예 116: 구현예 113 내지 115 중 어느 하나의 화합물로서, 질병은 종양 및 혈액악성종양(hematological malignancies)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 117: 구현예 116의 화합물로서, 종양은 췌관 선암, 소세포 폐암, 전립선암, 결직장암, 유방암, 뇌수막종, 유잉육종, 흉막중피종, 두경부암, 비-소세포 폐암, 위장관 기질종양, 자궁근종, 및 피부 T-세포림프종, 바람직하게는 췌관 선암, 소세포 폐암, 전립선암, 결직장암, 유방암, 뇌수막종 및 유잉육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예 118: 구현예 113 내지 117 중 어느 하나의 화합물로서, 이펙터는 방사성 금속이고, 여기서 바람직하게는 방사성 금속은 억셉터에 의해 킬레이트화되고, 여기서 억셉터는 킬레이터이다.
구현예 119: 구현예 118의 화합물로서, 방사성 금속은 진단학적으로 효과적인 방사성 금속이다.
구현예 120: 구현예 119의 화합물로서, 방사성 금속은 113mIn, 99mTc, 67Ga, 52Fe, 68Ga, 72As, 111In, 97Ru, 203Pb, 62Cu, 64Cu, 51Cr, 52mMn, 157Gd, 64Cu, 89Zr, 및 177Lu을 포함하는 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 방사성 금속은 99mTc, 67Ga, 68Ga, 111In, 89Zr 및 177Lu을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및 더욱 바람직하게는 방사성 금속은 111In, 177Lu 또는 89Zr이다.
구현예 121: 구현예 113 내지 117의 화합물로서, 이펙터는 방사성핵종이고, 여기서 바람직하게는 방사성핵종은 억셉터에 의해 공유 결합되고, 여기서 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 122: 구현예 121의 화합물로서, 방사성핵종은 진단학적으로 효과있는 방사성 할로겐이다.
구현예 123: 구현예 122의 화합물로서, 방사성 할로겐은 18F, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 및 211At로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 방사성핵종 123I, 124I을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 124: 구현예 113 내지 123 중 어느 하나의 화합물로서, 진단 방법은 이미징 방법이다.
구현예 125: 구현예 124의 화합물로서, 이미징 방법은 섬광조영술, 단일광자 방사 단층촬영(Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) 및 양전자 방사 단층촬영(Positron Emission Tomography, PET)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예 126: 구현예 113 내지 125 중 어느 하나의 화합물로서, 방법은 화합물의 진단학적 유효량을 대상(subject), 바람직하게는 포유류에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 포유류는 인간, 반려동물, 애완동물 및 가축을 포함하는 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 대상은 인간, 개, 고양이, 말 및 소를 포함하는 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 대상은 인간이다.
구현예 127: 질병의 치료 방법에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 113 중 어느 하나의 화합물이다.
구현예 128: 구현예 127의 화합물로서, 질병은 뉴로텐신 수용체를 포함하는 질병이고, 바람직하게는 질병은 뉴로텐신 수용체 1을 포함하는 질병이다.
구현예 129: 구현예 128의 화합물로서, 질병은 중추신경계의 조직 및/또는 중추신경계의 세포를 포함하지 않는 질병이다.
구현예 130: 구현예 127 내지 128 중 어느 하나의 화합물로서, 질병은 종양 및 혈액악성종양(hematological malignancies)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 131: 구현예 130의 화합물로서, 종양은 췌관 선암, 소세포 폐암, 전립선암, 결직장암, 유방암, 뇌수막종, 유잉육종, 흉막중피종, 두경부암, 비-소세포 폐암, 위장관 기질종양, 자궁근종, 및 피부 T-세포림프종, 바람직하게는 췌관 선암, 소세포 폐암, 전립선암, 결직장암, 유방암, 뇌수막종 및 유잉육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예 132: 구현예 129 내지 131 중 어느 하나의 화합물로서, 이펙터는 치료학적 활성제이다.
구현예 133: 구현예 127 내지 132 중 어느 하나의 화합물로서, 방법은 화합물의 치료학적 유효량을 대상(subject), 바람직하게는 포유류에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 포유류는 인간, 반려동물, 애완동물 및 가축을 포함하는 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 대상은 인간, 개, 고양이, 말 및 소를 포함하는 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 대상은 인간이다.
구현예 134: 구현예 127 내지 131 중 어느 하나의 화합물로서, 이펙터는 방사성 금속이고, 여기서 바람직하게는 방사성 금속은 억셉터에 의해 킬레이트화되고, 여기서 억셉터는 킬레이터이다.
구현예 135: 구현예 134의 화합물로서, 방사성 금속은 186Re, 90Y, 67Cu, 68Ga, 69Er, 121Sn, 127Te, 142Pr, 143Pr, 198Au, 199Au, 161Tb, 109Pd, 188Rd, 188Re, 77As, 166Dy, 166Ho, 149Pm, 151Pm, 153Sm, 159Gd, 172Tm, 90Y, 111In, 169Yb, 175Yb, 177Lu, 105Rh, 111Ag, 213Bi, 225Ac, 64Cu, 177mSn 및 227Th을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 방사성 금속 186Re, 188Re, 90Y, 153Sm, 68Ga, 및 177Lu을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및 더욱 바람직하게는 방사성 금속은 90Y 및 177Lu을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 136: 구현예 127 내지 133의 화합물로서, 이펙터는 방사성핵종이고, 여기서 바람직하게는 방사성핵종은 억셉터에 의해 공유 결합되고, 여기서 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 137: 구현예 136의 화합물로서, 방사성핵종은 방사선 할로겐이다.
구현예 138: 구현예 137의 화합물로서, 방사선 할로겐은 123I, 125I 및 129I을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 139: 대상의 식별 방법에서 사용하기 위한, 구현예 1 내지 112 중 어느 하나의 화합물로서, 대상은 질병의 치료에 반응을 보일 가능성이 있거나 반응을 보일 가능성이 없고, 여기서 대상의 식별 방법은 구현예 1 내지 110 중 어느 하나의 화합물을 이용하는 진단 방법, 바람직하게는 구현예 111 내지 124 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 질병의 진단 방법을 수행하는 단계를 포함한다.
구현예 140: 대상의 군으로부터 대상의 선택 방법에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 112 중 어느 하나의 화합물로서, 대상은 질병의 치료에 반응을 보일 가능성이 있거나 반응을 보일 가능성이 없고, 여기서 대상의 군으로부터 대상의 선택 방법은 구현예 1 내지 112 중 어느 하나의 화합물을 이용하는 진단 방법, 바람직하게는 구현예 113 내지 126 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 질병의 진단 방법을 수행하는 단계를 포함한다.
구현예 141: 질병의 치료에 반응을 보일 가능성이 있는 대상, 및 질병의 치료에 반응을 보일 가능성이 없는 대상에 대상의 군의 계층화 방법에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 112 중 어느 하나의 화합물로서, 대상의 군의 계층화 방법은 구현예 1 내지 112 중 어느 하나의 화합물을 이용하는 진단 방법, 바람직하게는 구현예 113 내지 126 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 질병의 진단 방법을 수행하는 단계를 포함한다.
구현예 142: 구현예 139 내지 141 중 어느 하나의 화합물로서, 질병은 뉴로텐신 수용체를 포함하는 질병이고, 바람직하게는 질병은 뉴로텐신 수용체 1을 포함하는 질병이다.
구현예 143: 구현예 142의 화합물로서, 질병은 중추신경계의 조직 및/또는 중추신경계의 세포를 포함하지 않는 질병이다.
구현예 144: 구현예 139 내지 143 중 어느 하나의 화합물로서, 질병은 종양 및 혈액악성종양(hematological malignancies)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 145: 구현예 144의 화합물로서, 종양은 췌관 선암, 소세포 폐암, 전립선암, 결직장암, 유방암, 뇌수막종, 유잉육종, 흉막중피종, 두경부암, 비-소세포 폐암, 위장관 기질종양, 자궁근종, 및 피부 T-세포림프종, 바람직하게는 췌관 선암, 소세포 폐암, 전립선암, 결직장암, 유방암, 뇌수막종 및 유잉육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예 146: 구현예 139 내지 145 중 어느 하나의 화합물로서, 진단 방법은 이미징 방법이다.
구현예 147: 구현예 146의 화합물로서, 이미징 방법은 섬광조영술, 단일광자 방사 단층촬영(Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) 및 양전자 방사 단층촬영(Positron Emission Tomography, PET)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 148: 구현예 139 내지 147 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 146 및 147 중 어느 하나의 화합물로서, 이펙터는 방사성 금속이고, 여기서 바람직하게는 방사성 금속은 억셉터에 의해 킬레이트화되고, 여기서 억셉터는 킬레이터이다.
구현예 149: 구현예 139 내지 147 중 어느 하나, 바람직하게는 구현예 146 및 147 중 어느 하나의 화합물로서, 이펙터는 방사성 할로겐이고, 여기서 바람직하게는 방사성 할로겐은 억셉터에 의해 공유 결합되고, 여기서 억셉터는 방향족 모이어티를 포함하고, 여기서 방향족 모이어티는 인돌 및 벤젠을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 벤젠은 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 150: 이펙터를 뉴로텐신 수용체, 바람직하게는 뉴로텐신 수용체 1에 전달하기 위한 방법에 사용하기 위한 구현예 1 내지 112 중 어느 하나의 화합물로서, 이펙터는 진단학적 활성제 및 치료학적 활성제를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 151: 구현예 150의 화합물로서, 뉴로텐신 수용체은 세포 및/또는 조직에 의해 발현되고, 여기서 바람직하게는 뉴로텐신 발현 세포 및/또는 뉴로텐신 발현 조직은 중추신경계의 세포 및/또는 중추신경계의 조직과 상이하다.
구현예 152: 구현예 150 내지 151 중 어느 하나의 화합물로서, NTR1 발현 조직은 종양의 NTR1 발현 조직 또는 혈액악성종양의 NTR1 발현 조직이고, 여기서 NTR1 발현 세포는 NTR1 발현 종양 세포 또는 NTR1 발현 혈액악성종양 세포이다.
구현예 153: 구현예 152의 화합물로서, 종양은 췌관 선암, 소세포 폐암, 전립선암, 결직장암, 유방암, 뇌수막종, 유잉육종, 흉막중피종, 두경부암, 비-소세포 폐암, 위장관 기질종양, 자궁근종, 및 피부 T-세포림프종, 바람직하게는 췌관 선암, 소세포 폐암, 전립선암, 결직장암, 유방암, 뇌수막종 및 유잉육종을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 154: 구현예 139 내지 142 중 어느 하나의 화합물로서, 이펙터는 방사성핵종이고, 바람직하게는 금속 방사성 또는 할로겐 방사성이고, 더욱 바람직하게는 이펙터는 구현예 1 내지 112 중 어느 하나의 화합물의 이펙터이다.
구현예 155: 구현예 150 내지 154 중 어느 하나의 화합물로서, 방법은 화합물 및/또는 이펙터의 유효량을 대상(subject), 바람직하게는 포유류에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 포유류는 인간, 반려동물, 애완동물 및 가축을 포함하는 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 대상은 인간, 개, 고양이, 말 및 소를 포함하는 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 대상은 인간이다.
구현예 156: 구현예 150 내지 155 중 어느 하나의 화합물로서, 전달은 진단, 치료 및/또는 진단과 치료의 조합을 위해서이다.
구현예 157: 구현예 155 내지 156 중 어느 하나의 화합물로서, 유효량은 진단학적 유효량 및/또는 치료학적 유효량이다.
구현예 158: 조성물, 바람직하게는 약제학적 조성물, 여기서 조성물은 구현예 1 내지 112 중 어느 하나에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
구현예 159: 임의의 선행하는 구현예에 정의된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 구현예 158의 조성물이다.
구현예 160: 대상에서 질병의 진단 방법으로서, 방법은 구현예 1 to 112 중 어느 하나에 따른 화합물의 진단학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 161: 구현예 160의 방법으로서, 화합물은 진단학적 활성제를 포함하고, 여기서 제제는 바람직하게 방사성핵종이다.
구현예 162: 대상에서 질병의 치료 방법으로서, 방법은 구현예 1 내지 112 중 어느 하나에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 163: 구현예 162의 방법으로서, 화합물은 치료학적 활성제를 포함하고, 여기서 제제는 바람직하게 방사성핵종이다.
구현예 164: 구현예 160 내지 163 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 질병은 뉴로텐신 수용체가 관여하는 질병이고, 바람직하게는 질병은 뉴로텐신 수용체 1이 관여하는 질병이다.
구현예 165: 구현예 160 내지 163 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 질병은 종양 및 혈액악성종양(hematological malignancies)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 166: 구현예 1 내지 112 중 어느 하나에 따른 화합물, 하나 이상의 선택적 부형제 및 선택적으로 하나 이상의 장치를 포함하는 키트로서, 장치는 표지 장치, 정제 장치, 핸들링 장치, 방사선보호 장치, 분석 장치 또는 투여 장치를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예 167: 임의의 선행하는 구현예에 정의된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 구현예 166의 키트이다.
본 발명의 화합물이 임의의 상기 구현예 및 임의의 하기 구현예에 기술된 임의의 화합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니고, 본 명세서에 개시된 임의의 화합물이라는 것을 당업자는 인식할 것이다.
본 발명의 방법이 임의의 상기 구현예 및 임의의 하기 구현예에 기술된 임의의 방법을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니고, 본 명세서에 개시된 임의의 방법이라는 것을 당업자는 인식할 것이다.
본 발명의 조성물이 임의의 상기 구현예 및 임의의 하기 구현예에 기술된 임의의 조성물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니고, 본 명세서에 개시된 임의의 방법이라는 것을 당업자는 인식할 것이다.
본 발명의 키트가 임의의 상기 구현예 및 임의의 하기 구현예에 기술된 임의의 키트를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니고, 본 명세서에 개시된 임의의 키트라는 것을 당업자는 인식할 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물이 NTR1에 높은 친화도로 결합할 뿐 아니라, 혈액-뇌 장벽을 투과하지 못하는 본 발명자들의 놀라운 발견에 기초한다. 이러한 특성은 이에 한정되는 것은 아니나, 종양, 특히 이의 다양한 형태, 더욱 특히 혈액-뇌 장벽을 투과하는 진단학적으로 및/또는 치료학적으로 유효한 성분의 통과를 요구하는 이의 형태에 있어서 중추신경계의 종양과는 다른 종양과 같은 질병의 치료뿐 만 아니라 진단에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 허용한다. NTR1 발현 혈액악성종양뿐 만 아니라 종양 및 특히 NTR1 발현 종양에 의해 높고 지속적으로 흡수되는 이러한 특성과 함께, 결합된 비-표적 기관에서의 낮은 흡수 및 빠른 클리어런스(clearance)는 우수한 종양-대-배경(background) 비율을 제공한다. 본 발명의 화합물을 화합물을 이용할 때, 종양-대-배경 비율은 1.5 이상, 바람직하게는 2 초과, 및 더욱 바람직하게는 5 초과이다. 종양-대-배경 비율은 바람직하게는 배경 신호 강도로 나눈 종양 신호 강도로 정의된다. 신호 강도는 일반적으로 종양의 관심 영역(region-of-interest, ROI) 분석 및 배경으로 둘러싼 건강한 조직의 ROI 분석으로 측정된다 (참조 Palmedo et al., Nucl Med Biol, 2002, 29, 809-815).
마지막으로, 본 발명자들은 놀랍게도 예를 들어, 킬레이터를 공유 결합한 본 발명의 화합물의 변형이 만일 그 변형이 화학적으로 가장 단순하고, 따라서 이러한 변형에 적합한 것으로 당업자가 알고있는 위치, 즉 본 발명의 화합물의 AA-COOH 치환체에서 만들어진 경우, NTR1에 본 발명의 그러한 변형된 화합물의 상당히 감소된 결합 특성을 초래할 것이라는 것을 발견하였다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특성은 주로 중추신경계 (CNS)에서 발현되는 NTR2에 이의 약한 결합이다. 그러한 경우나 또는 진단학적으로 및/또는 치료학적으로 활성 이펙터에 접합된 경우, 본 발명의 화합물의 NTR2에 대한 이러한 약한 결합은 부작용이 덜 관찰됨이 지금까지 장점이며, 그렇지 않은 경우 뉴로텐신 수용체 및 특히 NTR1 및 NTR2에 대한 본 발명의 화합물의 무차별적이거나 더욱 난잡한 결합으로부터 발생한다.
본 발명의 화합물은 NTR1에 길항제이다. 질병 및 특히, NTR1 발현 세포 및 NTR1 발현 조직을 포함하는 질병의 진단 및/또는 치료에서의 사용을 위한 NTR1에 대한 길항제의 적합성은 놀라운 발견이다. 당해 기술 분야에서 널린 이해되는 것은 특히, 일반적으로 이펙터로서 참조되는, 진단학적 활성제 또는 치료학적 활성제가 방사성핵종과 같은 방사성표지인 경우, 이러한 질병의 진단 및/또는 치료를 위한 적절한 수단을 제공하기 위하여 NTR1에 대한 작용제가 사용된다는 것이다. 당해 기술 분야에서 이러한 이해의 배후의 이론적 근거는 생체 내 진단 및 치료, 특히 수용체와 같은 표적 분자에 친화성을 갖는 화합물에 부착된 방사성핵종과 같은 방사성표지를 사용하는 진단 및 치료의 경우에 효과적인 이러한 화합물이 화합물 및 즉 표적 분자를 발현하는 각각의 조직 및 세포에 있는 이펙터의 높은 생체 내 축적 및 보유를 유도하는 우수한 내재된 특성을 나타내는 것을 요구한다. 분자-약리학적 연구에서 잘 알려진 효울적인 내재화는 일반적으로 작용제에 의해 주로 제공되고 (Bodei et al., J. Nucl. Med., 2006, 47, 375-377; Koenig et al., Trends Pharmacol. Sci., 1997, 18, 276-287; Cescato et al., J. Nucl. Med., 2006, 47, 502-511; Ginj et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 16436-16441), 즉 표적 분자 길항제보다는 오히려 표적 분자 작용제의 사용을 제시한다. 상기 인용된 선행 기술로부터 명백하고, 그것과 일치함으로써, 각각 NTR1 발현 세포 및 NTR1 발현 조직을 포함하는, 질병의 진단 및/또는 치료에 사용하기에 적합한 화합물은 NTR1과 상호작용할 때 NTR1에 의한 진단 또는 치료 효과를 생산하거나 유도하는 것이고, 여기서 화합물은 차후에 NTR1 발현 세포 내로 내재화된다. 이 때문에, 이러한 종류의 선행 기술의 화합물은 NTR1에 대한 작용제로서 작용한다. 이러한 내재화는 바람직하게는 엔도시토시스(endocytosis)에 의해 발생된다. 이와 대조적으로, 본 발명의 화합물로서 NTR1에 대한 길항제는 NTR1에 대한 작용제의 효과와 상충하고, 바람직하게는 NTT1 발현 세포 내로 내재화되지 않는다. 이와 관련하여, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 유사한 결합 친화도의 작용제와 비교하여 더 높은 수의 결합 위치에 결합한다는 것을 발견한 것은 주목할 만하다.
본 발명의 화합물은 식 (I)의 본 발명의 화합물에 있어서 상이한 위치에 부착할 수 있는, 특히, 그룹 (II)에 의해서 선행 기술 및 US 제5,723,483호와 상이하다.
Figure 112015065736591-pct00051
(II)
본 명세서에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 특성을 나타내는 NTR1 길항제이다. 이것은 R7 이 수소 또는 이펙터 모이어티인지와 관계없이 본 발명의 화합물에 적용된다. 예를 들어, R7이 H 인, 식 (III) 및 (V)의 화합물은 실시예 부분에 나타난 바와 같이 기능적 칼슘-이동화 분석법(functional Ca-mobilisation assay) 및 라디오리간드 결합 분석법(radioligand binding assay) 양쪽 모두에서 한자리수 나노몰의 IC50 값을 갖는 활성이었다.
실시예 부분에 나타난 바와 같이, 본 발명에 기초한 추가적인 발견은 R7이 이펙터 모이어티이고, 즉 수소와 상이한 경우에, 그러한 이펙터 모이어티는 본 발명의 전체적인 결합 특성에 영향을 미치지 않고, 적어도 본 발명의 화합물의 결합이 바람직하게는 10 μM보다 더 큰 IC50 값의 결과를 초래하거나 본 명세서에 개시된 다양한 방법, 특히 본 명세서에서 정의된 질병의 진단 방법 및 본 명세서에서 정의된 질병의 치료 및/또는 예방 방법에서 본 발명의 화합물의 사용을 허락하지 않는 바와 같은, 불특정으로 만드는 그러한 정도는 아니다. 현재까지, R7은 NTR1에 대한 본 발명의 화합물의 결합을 방해하지 않는 모이어티이다. 이 때문에, 본 발명의 화합물에서 R7 로 표시되는 이펙터 모이어티는 실시예 부분에서 명백한 바와 같이, 광범위하게 변할 수 있다.
본 명세서에 더욱 상세히 개시된 바와 같이, 이펙터 모이어티는 이펙터를 포함하거나, 포함할 수 있는 모이어티이므로, 이펙터는 진단학적 활성제, 치료학적 활성제, 진단학적 활성제와 치료학적 활성제 모두에 적합한 제제, 및 진단학적 활성제와 치료학적 활성제의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 즉, 이펙터 모이어티는 식 (I)의 화합물과 이미 복합되었거나 공유 결합된 이펙터일 수 있고, 그러한 복합 또는 결합은 R7과 함께 [억셉터-이펙터] 또는 [링커-억셉터-이펙터])의 구조로 실현된다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 이펙터와 쉽게 반응할 수 있고, 그런 경우에 R7은 [억셉터] 또는 [링커-억셉터])의 구조이다. 두 경우 모두에서, 링커는 선택적인 요소 및 억셉터이고, 바람직하게는, 모이어티, 예로, 이펙터를 수용하는 킬레이터이다.
R7이 [링커-억셉터] 또는 [억셉터]인 화합물에서 구조적으로 다양한 링커 및/또는 억셉터의 집합을 사용할 때, 이러한 모이어티는 독립적으로 작용하고, 실시예 기술 및 특히 NTR1 분석법에 나타난 바와 같이, 그들 모두가 매우 끌어들이고, 매우 유사한 NTR1 친화도를 제공한다. 보다 구체적으로는, 식 (III)의 화합물로부터 출발하는 다양한 화합물이 제조되었고, 이들 모두는 억셉터로서 DOTA-모이어티를 포함한다; 그러나 식 (IIIa)의 화합물은 링커를 포함하지 않고, 식 (IIIc)의 화합물은 링커로서 중간 크기, 소수성 공간, Ahx를 포함하고, 식 (IIIb)의 화합물은 링커로서 Ahx의 거리보다 약 2배 확장할 수 있으며 더욱 친수성인 Ttds를 포함한다. 상이한 크기 및 특성의 링커 모이어티를 갖는 모든 화합물이 NTR1에 높은 친화도를 나타낸다 (Ca 12 내지 20 nM사이의 IC50 및 RLB 3내지 6 nM사이의 IC50). 따라서, 당업자가 링커 모이어티의 사용이 NTR1 결합을 보존하기 위해 필수적인 것으로 기대해왔던 바와 같이, 놀랍게도 다양한 범위의 링커가 수용될 수 있다. 사실상, 당업자는 링커가 없는 본 발명의 화합물에 있어서 억셉터 또는 억셉터-이펙터가 화합물의 NTR1 결합 부분을 방해할 것으로 예상해 왔다. 그러나, 이러한 이펙터 모이어티는 이들 실시예로부터 증명된 것처럼 분자의 NTR1 결합 부분으로부터 독립적으로 작용한다.
유사한 실험이 상이한 억셉터, 즉 DOTA 와 비교해 다른 고리 크기를 갖는, NODAGA를 사용하여 수행되었다. 이들 실험에서, 링커로서 Ttds를 포함하는 식 (IIIe)의 화합물은 어떠한 링커를 포함하지 않는 식 (IIId)의 화합물과 비교되었다. 다시, 두 화합물의 친화도는 매우 높고, 서로 유사할 뿐 아니라 DOTA-계 로부터 상응하는 화합물(그리고, 더욱 구체적으로는 식 (IIIb) 및 식 (IIIa)의 화합물)에 매우 유사하다.
마지막으로, 식 (IIIf)의 화합물에서 실현된 바와 같이, 완전히 상이한 억셉터가 시험되었다. 선형 억셉터로서 DFO는 단단한 파라(para)-치환된 방향족 링커와 조합하여 선택되고, 이 경우에 식 (II)의 억셉터 및 식의 질소에 티오우레아 작용기를 통해 양 쪽 끝에 결합된다. 친화도는 다시 매우 높고, 상이한 유형의 [링커-억셉터] 모이어티 및 [억셉터] 모이어티를 갖는 화합물의 것과 유사하다(Ca 17.5nM의 IC50 및 RLB 3 nM의 IC50).
또한, 식 (II)의 군이 화학적 관점으로 동등한, 각각 R4 및 R5, 또는 R3를 나타내는지의 여부와 관계없이 상기 내용이 사실이라는 것이 각각의 실험에 의해 증명되었다.
본 발명의 화합물의 NTR1 결합 특성이 주로 NTR1 결합 부분에 치환체의 선택에 의해 결정된다는 것은 그 NTR1 결합 부분에 관해 식 (IIIa)의 화합물을 변경하여 나타내었다. 더욱 구체적으로는, 식 (IIIa)의 화합물에 있는 2-아미노-아다만탄 카르복실산은 사이클로헥실글리신로 대체되어 식 (IVa)의 화합물의 결과를 초래한다. 식 (IIIa)의 화합물 및 식 (IVa)의 화합물 모두 링커를 포함하지 않고, 억셉터로서 DOTA를 포함한다.
실험적 증거가 이펙터가 본 명세서에 개시된 바와 같이 그들의 사용을 허용하지 않을 정도까지 본 발명의 화합물의 NTR1 결합에 영향을 미치치 않는다는 것을 확신하는데 이용될 수 있다. 더욱 구체적으로는, 식 (IIIa)의 화합물은 In, Ga, Y 및 Lu와 복합된다. 놀랍게도. 모든 복합체는 이펙터가 없는 상응하는 화합물에 비해 개선된 친화도를 나타낸다 (Ca 5 내지 7nM의 IC50 및 RLB 0.6 내지 1.2nM의 IC50). 따라서, 다양한 상이한 크기의 금속이 내약성이 있고, 모두가 매우 유사하고, 끌어들이는 친화도가 있다. 금속 복합 후 개선된 친화도의 측면에서 유사한 경향이 식 (IIIb) (Lu-(IIIb))의 화합물의 경우 Lu 복합체, 식 (IIId) (Ga-(IIId))의 화합물의 경우 Ga 복합체, 식 (IVa) (In-(IVa))의 화합물의 경우 In 복합체, 및 식 (Va) (In-(Va))의 화합물의 경우 In 복합체와 같이, 상이한 금속 복합체에서 관찰되었다. 또한, 식 (IIIf)의 화합물의 지르코늄-복합체 (Zr-(IIIf))는 식 (IIIf)의 복합되지 않은 화합물처럼 동일한 NTR1 친화도를 나타내었다. 마지막으로, 또한 어떠한 링커 없이 이펙터로서 할로겐 (F)가 아로메이트(벤조 산)에 공유 결합된 식 (IIIg)의 화합물은 일반적인 범위 내에서 친화도를 나타내었다 (Ca IC50 14.5 및 RLB IC50 2 nM).
바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같은 표현 알킬은 각각 및 개별적으로 포화된, 직쇄 또는 분쇄 탄화수소 그룹으로 참조되고, 일반적으로 포함될 수 있는 탄소 원자의 수를 구체화하는 규정자에 의해 동반된다. 예를 들어, 표현 (C1-C6)알킬은 각각 및 개별적으로 임의의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸-부틸, 1-에틸-프로필, 3-메틸-부틸, 1,2-디메틸-프로필, 2-메틸-부틸, 1,1-디메틸-프로필, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 1,1-디메틸-부틸 및 6개의 포화된 탄소 원자를 포함하는 임의의 상이한 동종체(isoform)을 의미한다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, (C1-C4)알킬은 각각 및 개별적으로 임의의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 의미한다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, (C2-C5)알킬은 각각 및 개별적으로 임의의 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸-부틸, 1-에틸-프로필, 3-메틸-부틸, 1,2-디메틸-프로필, 2-메틸-부틸, 1,1-디메틸-프로필 및 2,2-디메틸프로필을 의미한다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, (C1-C5)알킬은 각각 및 개별적으로 임의의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸-부틸, 1-에틸-프로필, 3-메틸-부틸, 1,2-디메틸-프로필, 2-메틸-부틸, 1,1-디메틸-프로필 및 2,2-디메틸프로필을 의미한다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, (C1-C6)알킬은 각각 및 개별적으로 임의의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸-부틸, 1-에틸-프로필, 3-메틸-부틸, 1,2-디메틸-프로필, 2-메틸-부틸, 1,1-디메틸-프로필, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 1-메틸-펜틸, 1-에틸-부틸, 4-메틸-펜틸, 1,3-디메틸-부틸, 1-에틸-2-메틸-프로필, 1,1-디메틸-부틸, 2-메틸-펜틸, 3-메틸-펜틸, 1,2-디메틸-부틸, 1-에틸-1-메틸-프로필, 2,3-디메틸-부틸, 1,1,2-트리메틸-프로필, 3,3-디메틸-부틸, 1,2,2-트리메틸-프로필 및 2,2-디메틸-부틸을 의미한다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, (C3-C6)알킬은 각각 및 개별적으로 임의의 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸-부틸, 1-에틸-프로필, 3-메틸-부틸, 1,2-디메틸-프로필, 2-메틸-부틸, 1,1-디메틸-프로필, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 1-메틸-펜틸, 1-에틸-부틸, 4-메틸-펜틸, 1,3-디메틸-부틸, 1-에틸-2-메틸-프로필, 1,1-디메틸-부틸, 2-메틸-펜틸, 3-메틸-펜틸, 1,2-디메틸-부틸, 1-에틸-1-메틸-프로필, 2,3-디메틸-부틸, 1,1,2-트리메틸-프로필, 3,3-디메틸-부틸, 1,2,2-트리메틸-프로필 및 2,2-디메틸-부틸을 의미한다.
표현 알킬리덴은, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 치환의 두 지점이 특정화된, 포화된 직쇄 또는 분쇄 탄화수소 그룹으로 참조된다. 단순 알킬 체인은 또한 에틸렌 (또한, 에탄-1,2-디일로 참조됨), 프로필렌 (또한, 프로판-1,3-디일로 참조됨), 부틸렌 (또한, 부탄-1,4-디일로 참조됨) 및 펜틸렌 (또한, 펜탄-1,5-디일로 참조됨)로 참조되는 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일와 같이 치환의 두 지점이 서로 간에 최대 거리에 있다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, (C1-C4)알킬리덴은 각각 및 개별적으로 임의의 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,2-디일 및 2-메틸-프로판-1,3-디일을 의미한다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, (C2-C5)알킬리덴은 각각 및 개별적으로 임의의 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,3-디일, 펜탄-1,5-디일, 펜탄-1,4-디일, 펜탄-1,3-디일, 펜탄-1,2-디일, 펜탄-2,3-디일, 펜탄-2,4-디일 및 5개의 탄소 원자를 갖는 임의의 상이한 분쇄 동종체를 의미하고, 바람직하게는 (C2-C5)알킬리덴 각각 및 개별적으로 임의의 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일을 의미한다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, (C2-C10)알킬리덴은 각각 및 개별적으로 임의의 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,3-디일, 펜탄-1,5-디일, 펜탄-1,4-디일, 펜탄-1,3-디일, 펜탄-1,2-디일, 펜탄-2,3-디일, 펜탄-2,4-디일, 5개의 탄소 원자를 갖는 임의의 상이한 동종체, 헥산-1,6-디일, 6개의 탄소 원자를 갖는 임의의 상이한 동종체, 헵탄-1,7-디일, 7개의 탄소 원자를 갖는 임의의 상이한 동종체, 옥탄-1,8-디일, 8개의 탄소 원자를 갖는 임의의 상이한 동종체, 노난-1,9-디일, 9개의 탄소 원자를 갖는 임의의 상이한 동종체, 데칸-1,10-디일 및 10개의 탄소 원자를 갖는 임의의 상이한 동종체를 의미하고, 바람직하게는 (C2-C10)알킬리덴은 각각 및 개별적으로 임의의 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 헥산-1,6-디일, 헵탄-1,7-디일, 옥탄-1,8-디일, 노난-1,9-디일 및 데칸-1,10-디일을 의미한다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, (C3-C8)사이클로알킬은 각각 및 개별적으로 임의의 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 의미한다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, (C3-C8)사이클로알킬메틸은 각각 및 개별적으로 임의의 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸 및 사이클로옥틸메틸을 의미한다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로겐나이드"는 각각 및 개별적으로 임의의 F, Cl, Br, I 및 At을 의미한다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 임의의 구조식 또는 특허청구범위를 포함하는 인스턴트 명세서의 임의의 구절에서 불특정된 원자 질량수를 갖는 원자는 자연스럽게 동위원소의 혼합물 또는 개개의 동위원소를 발생시키는, 불특정된 동위원소 조성물 중의 하나이다. 이것은 특히, 이에 제한되는 것은 아니나, F Cl, Br, I 및 At를 포함하는 할로겐 원자 및 이에 제한되는 것은 아니나, Sc, Cr, Mn, Co, Fe, Cu, Ga, Sr, Zr, Y, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Pt, Ag, In, Sb, Sn, Te, I, Pr, Pm, Dy, Sm, Gd, Tb, Ho, Dy, Er, Yb, Tm, Lu, Sn, Re, Rd, Os, Ir, Au, Pb, Bi, Po, Fr, Ra, Ac, Th 및 Fm을 포함하는 금속 원자에 적용된다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 킬레이터는 킬레이트를 형성할 수 있는 화합물이고, 여기서 킬레이트는 전자 갭 또는 고립 전자쌍을 갖는 금속 또는 모이어티가 고리의 형성에 참여하는 화합물, 바람직하게는 고리 화합물이다. 더욱 바람직하게는, 킬레이터는 단일 리간드가 중심 원자에 하나 이상의 배위 위치를 점유하는 화합물의 종류이다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, NTR1에 대한 길항제는 뉴로텐신과 같은 NTR1에 대한 리간드의 활성을 방해하는 화합물이고, 더욱 구체적으로는 NTR1에 리간드의 결합으로부터 발생하는 수용체 매개 효과를 방해한다. 더욱 바람직하게는, NTR1에 대한 길항제는 NTR1에 결합한다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 이펙터는 각각 질병의 진단 및 치료에서 진단학적으로 및/또는 치료학적으로 활성인 화합물이다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 진단학적으로 활성인 화합물은 질병의 진단에 적합하거나 유용한 화합물이다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 진단제 또는 진단학적 활성제는 질병의 진단에 적합하거나 유용한 화합물이다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 치료학적으로 활성인 화합물은 질병의 치료에 적합하거나 유용한 화합물이다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 치료제 또는 치료학적 활성제는 질병의 치료에 적합하거나 유용한 화합물이다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 치료진단학적으로 활성인 화합물은 질병의 진단 및 치료 모두에 적합하거나 유용한 화합물이다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 치료진단제 또는 치료진단학적 활성제는 질병의 진단 및 치료 모두에 적합하거나 유용한 화합물이다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 치료진단학은 질병의 결합된 진단 및 치료 방법이고; 치료진단학에서 사용된 결합된 진단학적 및 치료학적 활성인 화합물은 방사성표지된다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 질병의 치료는 질병의 치료 및/또는 예방이다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 뉴로텐신 수용체가 관여하는 질병은 세포 발현 뉴로텐신 수용체 및 조직 발현 뉴로텐신 수용체, 각각이 질병에 대한 원인 및/또는 질병의 징후이거나, 질병을 기초로한 병리학의 부분인 질병이다.
질병의 일 구현예에서, 바람직하게는 질병의 치료(treatment), 치료(treating) 및/또는 치료(therapy)와 관련하여 사용할 때, 세포, 조직 및 병리학에 영향을 미치는 것은 각각, 질병의 치료(cure), 치료(treatment) 또는 경감 및/또는 질병의 징후를 초래한다. 질병의 일 구현예에서, 바람직하게는 질병의 진단(diagnosis) 및/또는 진단(diagnosing)와 관련하여 사용할 때, 뉴로텐신 수용체 발현 세포 및/또는 뉴로텐신 수용체 발현 조직의 표지(labeling)는 건강한 또는 뉴로텐신 수용체 비-발현 세포 및/또는 건강한 또는 뉴로텐신 수용체 비-발현 조직으로부터 상기 세포 및/또는 상기 조직을 차별하거나 구별하는 것을 허용한다. 더욱 바람직하게는 이러한 차별 또는 구별은 질병의 상기 진단(diagnosis) 및 진단(diagnosing) 각각에 대한 기초를 형성한다. 일 구현예에서, 그러므로, 표지(labelling)는 직접적으로 또는 간접적으로 뉴로텐신 수용체 발현 세포 및/또는 뉴로텐신 수용체 발현 조직과 탐지할 수 있는 표지(label)의 상호작용을 의미하고; 더욱 바람직하게는 이러한 상호작용은 표지 또는 뉴로텐신 수용체를 갖는 이러한 표지를 함유한 화합물의 상호작용을 포함하거나 기초로 한다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 뉴로텐신 수용체 1 (NTR1)을 포함하는 질병은 세포 발현 NTR1 및 조직 발현 NTR1, 각각이 질병에 대한 원인 및/또는 질병의 징후이거나, 질병을 기초로한 병리학의 부분인 질병이다. 질병의 일 구현예에서, 바람직하게는 질병의 치료(treatment), 치료(treating) 및/또는 치료(therapy)와 관련하여 사용할 때, 세포, 조직 및 병리학에 영향을 미치는 것은 각각, 질병의 치료(cure), 치료(treatment) 또는 경감 및/또는 질병의 징후를 초래한다. 질병의 일 구현예에서, 바람직하게는 질병의 진단(diagnosis) 및/또는 진단(diagnosing)와 관련하여 사용할 때, NTR1 발현 세포 및/또는 NTR1 발현 조직의 표지(labeling)는 건강한 또는 NTR1 비-발현 세포 및/또는 건강한 또는 NTR1 비-발현 조직으로부터 상기 세포 및/또는 상기 조직을 차별하거나 구별하는 것을 허용한다. 더욱 바람직하게는 이러한 차별 또는 구별은 질병의 상기 진단(diagnosis) 및 진단(diagnosing) 각각에 대한 기초를 형성한다. 일 구현예에서, 그러므로, 표지(labelling)는 직접적으로 또는 간접적으로 NTR1 발현 세포 및/또는 NTR1 발현 조직과 탐지할 수 있는 표지(label)의 상호작용을 의미하고; 더욱 바람직하게는 이러한 상호작용은 표지 또는 NTR1를 갖는 이러한 표지를 함유한 화합물의 상호작용을 포함하거나 기초로 한다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 표적 세포는 NTR1을 발현하는 세포이고, 질병에 대한 원인 및/또는 질병의 징후이거나, 질병을 기초로한 병리학의 부분이다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 비-표적 세포는 NTR1을 발현하지 않거나 및/또는 질병에 대한 원인 및/또는 질병의 징후가 아니거나, 질병을 기초로한 병리학의 부분인 세포이다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 연결(linkage)은 두 원자의 두개의 독립된 모이어티의 부착이다. 바람직한 연결은 화학 결합 또는 다수의 화학 결합이다. 더욱 바람직하게는 화학 결합은 공유 결합 또는 다수의 화학 결합이다. 더욱 바람직하게는 연결은 공유 결합 또는 배위 결합이다. 바람직하게는 본 명세서에 사용된 바와 같이, 배위 결합은 구현예는 금속이 킬레이터에 의해 결합될 때 실현되는 것처럼 결합 또는 결합의 군이다. 연결되는 원자의 유형 및 그 들 원자의 환경에 따라 상이한 유형의 연결이 창조된다. 이러한 유형의 연결은 연결에 의해 창조되는 원자 배열의 유형에 의해 정의된다. 예를 들어, 아민을 포함하는 모이어티와 카르복실산을 포함하는 모이어티의 연결은 아미드라 불리는 연결을 유도한다 (또한, 아미드 연결 -CO-N-, -N-CO- 로 참조된다). 이소티오시아네이트를 포함하는 모이어티와 아민을 포함하는 모이어티의 연결이 티오우레아(또한, 티오우레아 연결, -N-CS-N-로 참조된다)를 유도하고, C 원자를 포함하는 모이어티와 티올-그룹(-C-SH)을 포함하는 모이어티의 연결이 티오에테르(또한, 티오에테르 연결, -C-S-C-로 참조된다)로 참조된다는 것을 당업자는 인식할 것이다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 알킬아민은 N 원자가 알리파틱 C 원자에 결합한 연결의 유형이다 (또한, 알킬아민 연결 -N-C-로 참조된다). 일 구현예에서, 알킬아민 연결은 환원 조건 또는 차후의 환원에 의해 아민을 포함하는 모이어티와 알데하이드를 포함하는 모이어티의 반응에 의해 형성된다.
일 구현예에서, 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “연결을 매개하는(mediating a linkage)”은 연결 또는 연결의 유형, 바람직하게는 두 모이어티간의 연결이 설립되었다는 것을 의미한다. 바람직한 구현예에서, 연결 및 연결의 유형은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 예를 들어 1-4와 같은, 더 낮은 정수 및 더 높은 정수에 의해 지시되는 범위까지 본 출원에서 참조되고, 그러한 범위는 더 낮은 정수, 더 높은 정수 및 더 낮은 정수와 더 높은 정수사이의 임의의 정수를 나타낸다. 그 범위는 실제로 상기 정수의 개별화된 개시이다. 상기 예에서, 1-4의 범위는 즉, 1, 2, 3 및 4를 의미한다.
본 발명의 화합물에서, 일 구현예에서, 식 (IIb)에 도시된 바와 같이, 모이어티 -[억셉터-이펙터] 는 직접적으로 식 (II)의 모이어티의 N 원자에 부착된다:
Figure 112015065736591-pct00052
(IIb)
대안적인 구현예에서, 식 (IId)에 도시된 바와 같이, 링커는 식 (II)의 모이어티의 N 원자와 모이어티 -[억셉터-이펙터]를 연결하기 위해 도입되었다:
Figure 112015065736591-pct00053
(IId)
바람직하게는 본 명세서에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물에 사용되거나 존재하는 링커는 식 (IIc)의 그룹의 N 원자와 식 (IIc) 그룹의 억셉터를 연결하거나 연결할 수 있는 모이어티로서, 그 연결은 바람직하게는 공유 연결이다:
Figure 112015065736591-pct00054
(IIc)
또는 식 (IId)의 그룹의 N 원자와 식 (IId)의 그룹의 모이어티-[억셉터-이펙터]의 억셉터를 연결하거나 연결할 수 있다:
Figure 112015065736591-pct00055
(IId)
바람직하게는 링커의 기능은 이펙터가 억셉터에 공유 결합되거나 복합되었는지의 여부와 관계없이, 표적 분자에 대한 본 발명의 화합물의 결합 특성이 억셉터에 의해 영향받지 않게 하기 위함이다.
일 구현예에서, 링커와 식 (II)의 그룹의 N 원자사이의 공유 연결은 아미드, 우레아, 티오우레아 및 알킬아민을 포함하는 군으로부터 선택된다.
추가적인 구현예에서, 링커와 억셉터사이의 공유 연결은 아미드 (또한, 아미드 연결로 참조됨), 알킬아민 (또한, 알킬아민 연결로 참조됨), 우레아 (또한, 우레아 연결로 참조됨), 에테르 (또한, 에테르 연결로 참조됨), 티오에테르 (또한, 티오에테르 연결로 참조됨), 티오우레아 (또한, 티오우레아 연결로 참조됨) 및 카바메이트 (또한, 카바메이트 연결로 참조됨)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
추가적인 구현예에서, 링커는 2 내지 10 아미노산으로 구성된 아미노산 또는 펩타이드로서, 아미노산은 천연 및 비-천연 아미노산의 군으로부터 독립적으로 선택된다. 링커의 상기 구현에에서 사용된 바와 같은 아미노산은, 이에 제한되는 것은 아니지만, α-아미노산 및 β-아미노산, γ-아미노산, δ-아미노산, ε-아미노산 및 ω--아미노산과 같은 아미노 및 카르복실기가 더욱 떨어져 위치하는 아미노산을 포함한다. 임의의 경우에, 아미노산은 환형 또는 선형일 수 있다. 입체 중심을 갖는 아미노산의 경우에 있어서, 모든 입체이성질체 형태가 사용될 수 있다. 이런 종류의 링커는 링커의 임의의 카르복실기에 의해 식 (II)의 그룹의 R6 치환된 질소에 공유 부착되어 아미드 연결을 형성한다. 억셉터는 링커-억셉터 연결을 형성하기 위해, 펩타이드 또는 아미노산의 임의의 나머지 적당한 작용기에 부착될 수 있고, 그러한 작용기는 바람직하게는 아민, 티올, 하이드록시 및 카르복실산을 포함하는 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 링커는 식 (VI) 또는 식 (VII)에 따른 모이어티이다:
Figure 112015065736591-pct00056
(VI)
Figure 112015065736591-pct00057
(VII)
여기서, X는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C2-C10)알킬리덴, 올리고에테르 또는 폴리에테르를 포함하는 군으로부터 선택되고, 상기 올리고에테르 또는 폴리에테르는 2 내지 500 에테르 산소 원자, 바람직하게는 2 내지 100 에테르 산소 원자로 구성되고; 및
Y는 각각 개별적으로 및 독립적으로 N-R8, O, S 및 숙신이미드(succinimide)를 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 은 H 또는 (C1-C4)알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
식 (VI) 또는 식 (VII)에 따른 모이어티이거나 모이어티를 포함하는 링커는 식 (VIII), (VIIIa), (IX) and (IXa)로부터 명백한 것처럼 식 (II)에 따른 모이어티에서 실현된다는 것을 인식할 것이다.
Figure 112015065736591-pct00058
(VIII)
Figure 112015065736591-pct00059
(VIIIa)
Figure 112015065736591-pct00060
(IX)
Figure 112015065736591-pct00061
(IXa)
일 구현예에서, 링커는 절단되지 않는다. 바람직하게는 본 명세서에 사용된 바와 같이 절단되지 않는다는 것은 링커가 포유류의 몸체에 존재하는 것과 같은 적어도 생리학적 조건 또는 생체내 조건하에서, 전체적으로 또는 부분적으로, 본 발명의 화합물로부터 분리될 수 없다는 것을 의미한다.
바람직하게는 본 명세서에 사용된 바와 같이 억셉터는 본 발명의 화합물에 사용되거나 존재하는 모이어티이고, 이펙터를 식 (II)의 그룹의 N 원자에 연결하는 것을 매개한다. 일 구현예에서, 억셉터는 식 (IIa)의 구조를 형성하기 위하여, 식 (II)의 그룹의 N 원자에 공유 연결되거나 공유 결합할 수 있다. 억셉터는 이펙터에 결합하거나 복합되고, 또는 억셉터는 식 (IIa)의 화합물에 이펙터의 위치-특이 도입을 허용한다.
Figure 112015065736591-pct00062
(IIa)
대안적인 구현예에서, 억셉터는 링커에 이펙터의 연결을 매개하고, 링커는 (IIc)의 구조를 형성하기 위하여 식 (II)의 그룹의 N 원자에 연결된다:
Figure 112015065736591-pct00063
(IIc)
당업자는 양 구현예에서, 억셉터가 이펙터에 결합하거나 복합되고, 또는 본 발명의 화합물 내로 이펙터의 위치-특이 도입을 허용한다는 것을 인식할 것이다.
일 구현예에서, 식 (II)의 그룹의 N 원자에 억셉터의 직접적인 연결, 바람직하게는 직접적인 공유 연결이 있고, 이러한 연결은 아미드, 알킬아민, 우레아, 티오우레아 및 카바메이트를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 추가적인 구현예에서, 링커와 억셉터사이의 공유 연결은 아미드, 아민, 우레아, 에테르, 티오에테르, 티오우레아 및 카바메이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
추가적인 구현예에서, 억셉터는 억셉터의 기능, 즉 이팩와 결합하거나 복합되는 것을 파괴하는 것없이, 링커 또는 식 (II)의 그룹의 N 원자에 공유 연결을 형성할 수 있는 작용기를 포함한다.
이러한 작용기는 바람직하게는 COOH, HN-R8, OH, SH, 산 할로겐나이드, 알킬 할로겐나이드, 알데하이드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 및 말레이미드를 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8은 H 또는 (C1-C4)알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
이펙터가 억셉터에 의하여 식 (II) (또한, 식 (II)의 그룹으로 참조됨)의 모이어티의 N 원자에 부착된다는 것은 본 발명 내에 있고, 여기서 억셉터는 식 (II)의 모이어티의 N 원자에 직접적으로 또는 간접적으로 결합될 수 있다. 이러한 억셉터는, 그 중에서도, 킬레이터이다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 킬레이터에 의해 킬레이트화되는 금속, 바람직하게는 방사성 전이 금속을 담지한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 킬레이터에 의해 킬레이트화되는 금속을 가지지 않은 킬레이터를 담지한다.
킬레이터와 이펙터, 바람직하게는 전이 금속사이에 본 발명의 실천을 허용하는 킬레이팅 상호작용의 가능한 형태는 당업자에게 알려져 있고, 각각의 실시예, 구조물 및 응용은 예를 들어, 본 명세서에 인용된 Wadas et al.(Wadas et al., Chem. Rev., 2010, 110, 2858-2902) 및 문헌에 기술되어 있다.
또 다른 구현예에서, 억셉터는 아로메이트, 바람직하게는 산소, 질소 황 원자에 의해 선택적으로 치환된 인돌 또는 벤젠과 같은, 전자가 풍부한 아로메이트이거나 이를 포함한다.
일 구현예에서, 따라서 본 발명의 화합물은 할로겐, 바람직하게는 상기 방향족 모이어티를 치환하는 방사성 할로겐을 함유한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 이러한 방향족 모이어티에 결합된 어떠한 할로겐도 가지지 않는 방향족 모이어티를 함유한다.
본 발명의 화합물에 부착되거나 부착될 특정 이펙터가 각각 치료될 질병 및 진단될 질병, 및 각각 치료되고 진단되어야 하는, 각각 환자 및 환자 그룹의 특이성을 고려하여 선택된다는 것을 당업자는 인식할 것이다.
일 구현예에서, 이펙터는 또한 방사성핵종(radionuclide)으로 참조되는, 방사성 핵종(radioactive nuclide)이다. 방사성 붕괴는 불안정한 원자의 원자핵이 이온화 입자(전리 방사선)을 방출하여 에너지를 잃는 과정이다. 상이한 유형의 방사성 붕괴가 있다. 붕괴 또는 에너지의 손실은 부모(parent) 방사성핵종이라 불리는, 일 유형의 핵을 갖는 원자가 상이한 상태에 있는 핵을 갖는 원자로, 또는 상이한 수의 양성자 및 중성자를 포함하는 상이한 핵으로 변화할 때 발생한다. 이러한 생성물 중 하나는 딸핵종(daughter nuclide)이라 불린다. 일부 붕괴에서, 부모 및 딸은 상이한 화학 원소이고, 따라서, 붕괴 과정은 핵 변성(신규 요소의 원자의 생성)을 초래한다. 예를 들어, 방사성 붕괴는 알파 붕괴, 베타 붕괴, 및 감마 붕괴일 수 있다. 알파 붕괴는 핵이 알파 입자(헬륨 핵)를 방출할 때 발생한다. 이것은 핵자(nucleon)를 방출하는 가장 일반적인 과정이나, 붕괴의 더 드문 유형으로는 핵이 양성자 또는 다른 요소의 특이 핵(클러스터 붕괴라 불리는 과정에서)을 방출할 수 있다. 베타 붕괴는 양성자를 중성자로 변화시키거나 또는 그 반대의 과정에서 핵이 전자(β--붕괴) 또는 양전자(β+-붕괴) 및 중성미립자의 유형을 방출할 때 발생한다. 대조적으로, 변성을 초래하지 않는 방사성붕괴 과정이 존재한다. 여기된 핵의 에너지는 감마 붕괴에서 감마 선으로 방출될 수 있고, 내부 변환이라 불리는 과정에서 여기된 핵과의 상호작용에 의해 오비탈 전자를 방출하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 방사성핵종은 본 발명의 화합물의 안전한 표지를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 방사성핵종은 진단 또는 치료 의학 용도로 허용되는 반감기를 갖는다. 구체적으로는, 반감기는 30분 내지 7일 사이이다. 더욱 구체적으로는, 반감기는 2시간 내지 3일 사이이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 방사성핵종은 진단 또는 치료 의학 용도로 허용되는 붕괴 에너지 및 방사선 범위를 갖는다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 방사성핵종은 의료용으로 산업적으로 생산된다. 구체적으로는, 방사성핵종은 GMP 품질로 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 방사성핵종의 방사성 붕괴 후의 딸핵종은 진단 또는 치료 의학 용도로 호환된다. 구체적으로는, 딸핵종은 본 발명의 화합물에 화학적으로 결합하거나 복합되어 남아있고, 독성이 없다. 또한, 딸핵종은 진단 또는 치료 의학 용도를 방해하지 않거나 심지어 지원하는 방식으로 안정하거나, 추가적으로 붕괴된다.
본 발명의 일 구현예에서, 바람직하게는 금속, 더욱 바람직하게는 전이 금속인 방사성핵종은 금속 킬레이터와 복합되고, 이미징을 위해 방사성 금속 킬레이터를 유도하는 데에 적합하다. 그러나, 당업자는 방사성핵종이 또한 본 발명의 화합물에 직접적으로 결합될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 바람직하게는, 방서성 동위원소는 18F, 110In, 113mIn, 114mIn, 99mTc, 67Ga, 52Fe, 59Fe, 68Ga, 111In, 97Ru, 203Pb, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 51Cr, 51Mn, 52mMn, 55Co, 57Co, 58Co, 72As, 75Se, 157Gd, 120I, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br, 89Zr, 82mRb, 83Sr, 86Y, 94mTc, 169Yb, 197Hg, 201Tl, 및 82Br을 포함하는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 방사성 금속은 99mTc, 67Ga, 68Ga, 111In, 89Zr 및 123I을 포함하는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 방사성 금속은 111In 및 89Zr이다. 그러나, 당업자는 상기 방사성 금속의 용도가 이미징 목적에 제한되지 않고, 진단, 치료 및 치료진단에서 이의 용도를 포함한다는 것을 인식할 것이다
본 발명의 일 구현예에서, 바람직하게는 금속, 더욱 바람직하게는 전이 금속인 방사성핵종은 금속 킬레이터와 복합되고, 방사선치료를 위해 방사성 금속 킬레이터를 유도하는 데에 적합하다. 그러나, 당업자는 방사성핵종이 또한 본 발명의 화합물에 직접적으로 결합될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 32P, 33P, 47Sc, 58Co, 59Fe, 64Cu, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 75Se, 77As, 80mBr, 89Sr, 89Zr, 90Y, 99Mo, 103mRh, 105Rh, 109Pd, 109Pt, 111Ag, 111In, 119Sb, 121Sn, 127Te, 125I, 123I, 129I, 131I, 142Pr, 143Pr, 149Pm, 151Pm, 152Dy, 153Sm, 159Gd, 161Tb, 161Ho, 166Ho, 166Dy, 169Er, 169Yb, 175Yb, 172Tm, 177Lu, 177mSn, 186Re, 188Re, 189Re, 188Rd, 189mOs, 192Ir, 194Ir, 198Au, 199Au, 211At, 211Pb, 212Pb, 211Bi, 212Bi, 213Bi, 215Po, 217At, 219Rn, 221Fr, 223Ra, 225Ac, 227Th, 255Fm을 포함하는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 방사성 동위원소는 177Lu, 89Zr, 67Ga, 68Ga, 67Cu, 64Cu 및 90Y을 포함하는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 방사성 금속은 111In, 90Y 및 177Lu을 포함하는 군으로부터 선택된다. 그러나, 당업자는 상기 방사성 금속의 용도가 이미징 목적에 제한되지 않고, 진단, 치료 및 치료진단에서 이의 용도를 포함한다는 것을 인식할 것이다
추가적인 구현예에서, 이펙터는 치료, 진단 및/또는 치료진단을 위해, 본 발명의 화합물에 부착될 때, 사용될 수 있는 요오드 및 브롬 동위원소와 같은 방사성 할로겐이다. 바람직한 구현예에서, 방사성 할로겐은 본 발명의 화합물에 직접적으로 결합된다.
68Ga, 111In 및 89Zr와 같은 진단을 위해 사용되는 바람직한 방사성핵종, 및 90Y, 153Sm 및 177Lu와 같은 치료를 위해 사용되는 바람직한 방사성핵종은 란탄족으로 알려진 요소의 부류로부터 3가 양이온이다. 이 부류에서 일반적인 방사성 금속은 동위원소 90이트륨, 111인듐, 149프로메튬, 153사마륨, 166디스프로슘, 166홀뮴, 175이테르븀, 및 177루테튬을 포함한다. 란탄족에 있는 모든 이러한 금속 및 기타는 이들이 +3 산화 상태에 있고, 산소/질소 도너 원자와 같은 단단한 도너 원자를 함유하는 리간드에 킬레이트화되는 것을 선호한다는 점에서 매우 유사한 화학을 갖는다.
상기로부터 명백한 것처럼, 방사성핵종은 원칙적으로, 본 발명의 화합물에 결합되었을 때 질병의 치료 및/또는 진단에 유용하다.
본 발명의 화합물의 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 킬레이터를 포함한다. 바람직하게는, 킬레이터는 본 발명의 화합물의 억셉터의 부분이고, 킬레이터는 링커에 의한 것처럼, 본 발명의 화합물에 직접적으로 또는 간접적으로 부착된다. 바람직한 킬레이터는 금속 킬레이터이고, 여기서 금속 킬레이터는 바람직하게는 적어도 하나의 방사성 금속을 포함한다. 적어도 하나의 방사성 금속은 바람직하게는 진단 및/또는 치료 용도에 사용되거나 적합하고, 더욱 바람직하게는 이미징 및/또는 방사선 치료에 사용되거나 적합하다.
원칙적으로 질병의 진단 및/또는 치료를 포함하는 본 발명의 실천에 유용한 및/또는 적합한 킬레이터가 당업자에게 알려져 있다. 매우 다양한 각각의 킬레이터가 이용될 수 있고, 예로, Banerjee et al.에 의해 검토되어 왔고(Banerjee et al., Nucl. Med. Biol., 2005, 32, 1-20, 및 그 안의 참조문헌, Wadas et al., Chem. Rev., 2010, 110, 2858-2902 및 그 안의 참조문헌), 본 명세서에 참조로서 포함된다. 이러한 킬레이터는, 이에 제한되는 것은 아니지만, US 제5,367,080 A호, US 제5,364,613 A호, US 제5,021,556 A호, US 제5,075,099 A호, US 제5,886,142 A호에서 개시된 바와 같은 선형, 거대고리, 테트라피리딘 및 N3S, N2S2 및 N4 킬레이터; US 제5,720,934호에 개시된 바와 같은 HYNIC, DTPA, EDTA, DOTA, TETA, 비스아미노 비스티올 (BAT) 기반의 킬레이터; (Doulias et al., Free Radic. Biol. Med., 2003, 35, 719-728)에 개시된 바와 같은 데스페리옥사(Desferrioxamin, DFO)을 포함하고, 모든 참조는 이들 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다.
상기 킬레이터의 일부의 진단 및/또는 치료 용도가 선행 기술에 기술되어 있다. 예를 들어, 2-히드라지노 니코틴아미드 (hydrazino nicotin amide, HYNIC)는 99mTc 및 186,188Re을 포함하기 위한 코리간드(coligand)의 존재하에 널리 사용되어 왔다(Schwartz et al., Bioconj. Chem., 1991, 2, 333-336; Babich et al., J. Nucl. Med., 1993, 34, 1964-1970; Babich et al., Nucl. Med. Biol., 1995, 22, 25-30); DTPA는 코비디엔(Covidien)에서 판매되는 Octreoscan®에서 사용되어 왔고, 111In 복합을 위한 일부 수정이 문헌에 기술되어 있다 (Brechbiel et al., Bioconj. Chem., 1991, 2, 187-194; Li et al., Nucl Med. Biol., 2001, 28, 145-154); 방사선 치료 응용을 위한 DOTA 유형의 킬레이터가 Tweedle et al.에 기술되어 있다 (US 특허 제4,885,363호); 3가 동위원소 금속을 킬레이팅하기 위한 기타 폴리아자 거대고리가 Maecke et al., Bioconj. Chem., 2002, 13, 530-541에 기술되어 있고; 및 99mTc-N4-킬레이터와 같은 N4-킬레이터가 CCK-2 수용체를 타겟팅하기 위한 미니가스트린의 경우에서 펩타이드 표지를 위해 사용되어 왔다 (Nock et al., J. Nucl Med., 2005, 46, 1727-1736).
본 발명의 바람직한 구현예에서, 금속 킬레이터는 3가 금속 또는 5가 금속 및 이들의 근접한 유사체에 대한 금속 킬레이터이다. 이런 유형의 많은 금속 킬레이터가 WO2009/109332 A1에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 5가 금속에 대한 금속 킬레이터는 DOTA, NOTA, DTPA, TETA, EDTA, NODAGA, NODASA, TRITA, CDTA, BAT, DFO 및 HYNIC 기반 킬레이터 및 이들의 근접한 유사체을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서
DOTA는 1,4,7,10-테트라자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산을 나타내고,
NOTA는 1,4,7-트리아자사이클로노난트리아세트산을 나타내고,
DTPA는 디에틸렌트리아민펜타아세트산을 나타내고,
TETA는 1,4,8,11-테트라아자사이클로도데칸-1,4,8,11-테트라아세트산을 나타내고,
EDTA는 에틸렌디아민-N,N'-테트라아세트산을 나타내고,
NODAGA는 1,4,7-트리아자사이클로노난-N-글루타르 산-N',N"-디아세트산을 나타내고,
NODASA는 1,4,7- 트리아자사이클로노난 -1-석신산-4,7-디아세트산을 나타내고,
TRITA는 1,4,7,10 테트라아자사이클로트리데칸-l,4,7,10-테트라아세트산을 나타내고,
CDTA는 trans-1,2-디아미노사이클로헥산-N,N,N',N'-테트라아세트산을 나타내고,
DFO는 the 데스페랄(Desferal) 또는 데스페리옥사민(Desferrioxamine) 유형 그룹의 킬레이터을 나타내고, 비-제한된 예의 화학명은 N-[5-({3-[5-(아세틸-하이드록시-아미노)-펜틸카르바모일]-프로피오닐}-하이드록시-아미노)-펜틸]-N'-(5-아미노-펜틸)-N'-하이드록시-석신아미드이고,
BAT는 비스아미노-비스티올 그룹의 킬레이터을 나타내고, 비 제한된 예의 화학명은 1-[2-(2-머갑토-2-메틸-프로필아미노)-에틸아미노]-2-메틸-프로판-2-티올이고,
HYNIC는 6-히드라지노-니코틴산을 나타내고,하기와 같은 이의 화학 구조를 갖는다:
Figure 112015065736591-pct00064
바람직한 구현예에서, 금속 킬레이터는 DOTA-, NOTA-, DTPA-, TETA- DFO 및 HYNIC 기반 킬레이터 및 이들의 근접한 유사체를 포함하는 군으로부터 선택된다.
킬레이터를 갖는 금속의 복합체인 본 발명의 화합물은 명확하고 정확하게 하기 ?은 표기법에 따라 명명된다:
"xx금속-(YY)"에서, 위 첨자의 특정 동위원소(xxx)의 선택적 원자 질량 번호는 금속(Metal)의 원자 기호에 의해 직접적으로 뒤따르고, 삽입구에서 부모 복합되지 않은 화합물 (YY)의 식의 번호로부터 하이픈으로 분리되고; 예를 들어, Lu-(IIIa)는, 식 (IIIa)의 킬레이터에 복합화된 루테티움(Lutethium)을 의미하고, 예를 들어, 111In-(IIIc)은 식 (IIIc)의 화합물의 킬레이터에 복합화된 111인듐을 의미한다.
더욱 바람직한 구현예에서, 5가 금속에 대한 금속 킬레이터는 DOTA (1,4,7,10-테트라자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산) 및 이의 근접한 유사체와 같은 DTPA (디에틸렌트리아민펜타아세트산) 및 폴리아자-폴리카르복실레이트 거대고리를 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직한 일 구현예에서, 89Zr 에 대한 금속 킬레이트는 DFO, DTPA, DOTA 또는 EDTA이다. 당업자는 킬레이터는 원칙적으로 본 발명의 화합물이 진단 또는 치료에 사용되거나 적합한지의 여부에 관계없이 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이러한 원리는, 그 중에서도 국제 특허 출원 WO 제2009/109332 A1호에 설명되었다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염으로서 존재한다.
본 발명의 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 과량의 독성 또는 발암성이 없고, 바람직하게는 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증이 없는 인간 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 것으로 당업계에서 일반적으로 고려되는 바람직하게는 산 염 또는 염기 염이다. 이러한 염은 카르복실산과 같은 산 잔류물의 알칼리 또는 유기 염뿐 아니라 아민과 같은 염기 잔류물의 무기 및 유기 산 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용가능한 염인 내부 염을 형성할 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용가능한 염은 이에 제한되는 것은 아니지만, 인산, 브롬화수소한, 말산, 글리콜산, 푸마르산, 황산, 술팜산, 술파닐산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에틸술폰산, 질산, 벤조산, 2-아세토옥시벤조산, 시트르산, 타르타르산, 젖산, 스테아린산, 살리실산, 글루탐산, 아스코르빈산, 파모산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 프로피온산, 하이드록시말레산, 하이드로아이오딕산, 페닐아세트산, 아세트산, HOOC-(CH2)n-COOH 과 같은 알칸산과 같은 산의 염을 포함하고, 여기서 n은 0 내지 4, 즉, 0, 1, 2, 3, 또는 4 등의 임의의 정수이다.
유사하게, 약제학적으로 허용가능한 양이온은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 소듐, 포타슘, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함한다. 당업자는 본 명세서에서 제공된 화합물에 대한 추가적인 약제학적으로 허용가능한 염을 인식할 것이다. 일반적으로, 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 염은 임의의 통상적인 화학적 방법에 의해 염기 또는 산 모이어티를 포함하는 부모 화합물로부터 합성될 수 있다. 간략하게, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 또는 상기 두개의 혼합물에 있는 화학양론적 양의 적절한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 에테르, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수용성 매체의 사용이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 용매화물"은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자에 하나 이상의 용매 분자를 결부하여 형성한 바람직하게는 본 발명의 화합물의 용매화물이다. 바람직하게는 용매는 과량의 독성 또는 발암성이 없고, 바람직하게는 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증이 없는 인간 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 것으로 당업계에서 일반적으로 고려되는 하나이다. 이러한 용매는 알코올, 에테를, 에스테르 및 아민과 같은 유기 용매를 포함한다.
본 발명의 화합물의 "수화물"은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자에 하나 이상의 물 분자를 결부하여 형성된다. 이러한 수화물은 이에 제한되는 것은 아니나, 헤미-수화물, 모노-수화물, 디수화물, 트리수화물 및 테트라수화물을 포함한다. 수화물 조성물과 독립적으로, 모든 수화물은 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물은 뉴로텐신 수용체 및 특히 NTR1에 높은 결합 친화도를 갖는다. 이러한 높은 결합 친화도?문에, 본 발명의 화합물은 표적 제제로서, 다른 모이어티에 결합하는 경우, 표적 모이어티로서 유용 및/또는 적합할 만큼 효과적이다. 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 표적 제제는 상기 뉴로텐신 수용체의 본 경우에 있어서 표적 분자와 상호작용하는 제제이다. 즉 본 발명의 화합물에 의해 표적화된 세포 및 조직의 관점에서, 상기 뉴로텐신 수용체 및 특히 NTR1을 발현하는 임의의 세포 및 조직 각각은 표적화된다. 선행 기술로부터 알려진 바와 같이, 중추신경계 및 소장외에도, NTR1은 여러 종양에서의 여러 신생 세포에서 포유류 몸체 및 특히 인간 몸체에서 크게 발현되고, 반면에 포유류 및 인가의 다른 조직에서의 NTR1의 발현은 낮다. 이러한 NRT1-발현 종양 표시는 이에 제한되는 것은 아니나, 도관의 췌장 선암 (Reubi et al., Gut, 1998, 42, 546-550; Ehlers et al., Ann. Surg., 2000, 231, 838-848), 소세포 폐암 (Reubi et al., Int. J. Cancer, 1999, 82, 213-218), 전립선암 (Taylor et al., Prostate, 2012, 72, 523-532), 결직장암 (Chao et al., J. Surg. Res., 2005, 129, 313-321; Gui et al., Peptides, 2008, 29, 1609-1615), 유방암 (Souaze et al., Cancer Res., 2006, 66, 6243-6249), 뇌수막종 (Reubi et al., Int. J. Cancer, 1999, 82, 213-218), 유잉육종 (Reubi et al., Int. J. Cancer, 1999, 82, 213-218), 흉막중피종 (Alifano et al., Biochimie, 2010, 92, 164-170), 두경부암 (Shimizu et al., Int. J. Cancer, 2008, 123, 1816-1823), 비-소세포 폐암 (Alifano et al., Clin. Cancer Res., 2010, 16, 4401-4410; Moody et al., Panminerva Med., 2006, 48, 19-26; Ocejo-Garcia et al., Lung Cancer, 2001, 33, 1-9), 위장관 기질종양 (Gromova et al., PLoS One, 2011, 6, e14710), 자궁근종 (Rodriguez et al., Biol. Reprod., 2010, 83, 641-647; Rodriguez et al., Int. J. Gynecol. Pathol., 2011, 30, 354-363) 및 T-세포림프종 (Ramez et al., J. Invest. Dermatol., 2001, 117, 687-693)을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 질병의 진단 및 치료 각각에 특히 적합하고, 유용하다. 즉, 상기 징후는 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 징후이다. 당업자는 또한, 전이(metastase) 및 특히 상기 징후의 전이가 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 사용하는 치료방법에 의해 치료 및 진단될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
치료 목적 또는 진단 목적으로, 본 발명의 화합물이 사용될 수 있는 것과 관련된 추가적인 징후는 혈액 세포 및 특히, Ramez et al.에 의해 보도된T-세포 림프종 세포에서 NTR1의 발현의 관점에서 타당한 혈액악성종양이다. 일 구현예에서, 질병은 T-세포 림프종이다.
본 발명의 화합물이 본 명세서에 개시돤 바와 같은 질병의 치료 방법에 사용되는 것은 본 발명의 범위내이다. 이러한 방법은 바람직하게는 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 필요로하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 방법은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 경화제 또는 보조제 암 치료를 포함한다. 치유가 불가능하고, 목적이 국부적 질병 제어 또는 증상의 완화인 일시적인 치료 또는 치료가 생존 이점을 가지고, 치유력이 있을 수 있는 치료법상의 치료로서 사용된다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 질병의 치료 방법은 악성 암 종양의 치료를 포함하고, 제1의 치료 또는 제2, 제3, 제4 또는 마지막 선의 치료로서 사용될 수 있다. 당업계에 잘 알려진 수술, 화학치료, 방사선 치료, 표적 치료, 혈관형성억제제 치료 및 호르몬 치료를 포함하는 기타 치료와 본 발명과 연관된 방사선 치료를 결합하는 것은 또한 본 발명의 범위내이다.
경화제, 보조제, 보조 요법을 포함하는 정확한 치료 의도, 또는 일시적인 치료 의도가 환자의 일반적인 건강 상태뿐 아니라, 종양의 유형, 위치 및 단계에 따라 달라질 수 있다는 것이 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, 질병의 치료 방법은 이들이 종양에 임상적으로 포함된다면, 또한 배림프절(draining lymph node)을 표적화할 수 있다.
바람직하게는, 방사성핵종 치료는 방사성핵종에 의해 방출되는 상이한 형태의 방사선을 이용하거나 기반으로 한다. 이런 방사선은 예를 들어, 광자, 이에 제한되는 것은 아니나 ß--입자 및 오제(Auger)-전자를 포함하는 전자의 방사선, 양성자의 방사선, 중성자의 방사선, 양전자의 방사선, α-입자의 방사선 또는 이온 빔의 방사선 중의 임의의 하나일 수 있다. 상기 방사성핵종에 의해 방출되는 입자 또는 방사선의 종류에 따라, 방사성핵종 치료는 예를 들어, 광자 방사성핵종 치료, 전자 방사성핵종 치료, 양성자 방사성핵종 치료, 중성자 방사성핵종 치료, 양전자 방사성핵종 치료, α-입자 방사성핵종 치료 또는 이온 빔 방사성핵종 치료로서 구별될 수 있다. 모든 이러한 형태의 방사성핵종 치료는 본 발명에 포함되고, 모든 이러한 형태의 방사성핵종 치료는 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 더욱 바람직하게는 이펙터에 부착된 방사성핵종이 이런 종류의 방사선을 제공한다는 조건하에, 본 발명의 화합물에 의해 실현될 수 있다.
방사성핵종 치료는 바람직하게는 세포의 DNA를 손상시켜 작동한다. 손상은 직접적으로 또는 간접적으로 DNA사슬을 구성하는 원자를 이온화시키는 광자, 전자, 양성자, 중성자, 양전자, α-입자 또는 이온 빔에 의해 원인이 된다. 간접적인 이온화는 물의 이온화의 결과로서 발생하고, 자유 라디칼, 특히 하이드록시 라디칼을 형성한 후, DNA를 손상시킨다.
방사성핵종 치료의 가장 일반적인 형태에서, 대부분의 방사선 효과는 자유 라디칼을 통해서 이루어진다. 세포는 DNA 손상을 복구하기 위한 메커니즘을 가지기 때문에, 두 가닥(strand) 에 있는 DNA를 파과하는 것은 세포 특성을 변경하는데에 가장 중요한 기술로 입증된다. 암 세포는 일반적으로 획일적이고 줄기 세포와 같기 ?문에, 이들은 더욱 재생산적이고, 가장 건강한 분화된 세포와 비교할 때 거의 치사량에 가까운 손상을 복구하는데에 감소된 능력을 갖는다. DNA 손상은 세포 분화를 통해 유전되고, 종양 세포에 손상을 축적하여 이들을 죽거나 더욱 느리게 재생산되도록 한다.
산소는 강력한 방사선증감제이고, DNA-손상시키는 자유 라디칼을 형성하여 주어진 양의 방사선의 효과를 증가시킨다. 그러므로, 고압 산소 탱크 의 이용, 증가된 산소를 운반하는 대용 혈액, 미소니다졸(misonidazole) 및 메트로니다졸(metronidazole)와 같은 혈중 산소 감소의 세포 방사선증감제, 및 티라파자아민(tirapazamine)과 같은, 저산소 세포 독소가 적용될 수 있다.
방사성 투여량을 선택할 때 고려되는 다른 요인은 환자가 화학치료를 받았는지의 여부, 방사성 치료가 수술 전 또는 후에 투여되는지의 여부, 및 수술의 성공 정도를 포함한다.
총 방사성 투여량은 분별될 수 있고, 즉, 여러 중요한 이유로 하나 이상의 치료에서 초과하여 널리 퍼질 수 있다. 분별은 정상적인 세포가 회복될 시간을 허용하고, 반면에 종양 세포는 일반적으로 분별 사이에서 회복에 덜 효과적이다. 분별은 또한, 다음 분별이 주어지기 전에 주기의 민감한 상 내로 주기에 대한 하나의 치료 동안 종양 세포가 상대적으로 세포 주기의 방사선-내성 상에 있는 것을 허용한다. 유사하게, 만성적으로 또는 급성적으로 혈중 저산소 상태이고, 따라서 더욱 방사선내성인, 종양 세포는 분별 사이에서 재산소공급을 할 수 있어, 종양 세포 죽음을 개선시킨다.
일반적으로, 상이한 종양은 방사선 치료에 다르게 반응하는 것으로 알려져 있다. 방사선에 대한 종양의 반응은 이의 방사선감수성에 의해 기술된다. 매우 방사선감수적인 종양 세포는 방사선의 적당한 양에 의해 빠르게 사멸된다. 이것은 백혈병, 대부분의 림프종 및 생식 세포 종양을 포함한다.
실제 임상에서 내부적으로 전달된 방사성 투여량에 의해 종양의 “치료가능성(curability)”으로부터, 어느 정도까지는 실험실 측정인, 특정 암의 방사선감수성을 구별하는 것은 중요하다. 예를 들어, 백혈병은 이들은 몸체를 통해서 전파되기 때문에 일반적으로 방사선 치료로 치료될 수 없다. 림프종은 만일 몸체의 일 부분에 국부화된다면 빠르게 치료될 수 있다. 유사하게, 많은 공통적이고, 적당한 방사선감수성 종양은 그들이 초기 단계라면, 방사성의 치료가능한 양을 가지고 치료될 수 있다. 예를 들어, 이것은 비-흑색종 피부암, 두경부암, 비-소세포 폐암, 자궁경부암, 항문암, 전립선암에 적용된다.
방사선 치료에 대한 종양의 반응은 또한 그 크기에 관련된다. 복잡한 이유로, 매우 큰 종양은 더 작은 종양 또는 미세한 질병보다 방사선에 덜 반응한다. 다양한 전략이 이런 효과를 극복하기 위하여 이용되었다. 가장 일반적인 기술은 방사선 치료에 앞서 수술적 절제이다. 이것은 보조제 방사선 치료에 의해 뒤따르는 넓은 국부 절단 또는 유방절제술을 갖는 유방암의 치료에 가장 일반적으로 나타난다. 또 따른 방법은 라디칼 방사성핵종 치료에 앞서 선행 화학치료로 종양을 축소하는 것이다. 3번째 기술은 방사선 치료의 과정에서 특정 약을 제공함으로써 종양의 방사선감수성을 강화하는 것이다. 방사선감수성 약의 예는 이에 제한되는 것은 아니나, Cisplatin, Nimorazole, 및 Cetuximab를 포함한다.
수술 중의 방사선 치료는 종양의 수술적 제거 후에 바로 전달되는 방사선 치료의 특별한 유형이다. 이 방법은 유방암(TARGeted 수술 중 방사선 치료), 뇌종양 및 직장암에 이용되고 있다.
방사성핵종 치료는 그 자체로 고통이 없다. 많은 저-용량의 고통 완화 치료가 최소로 되거나, 어떠한 부작용도 없게 한다. 고용량의 치료는 치료 동안 (급성 부작용), 치료에 따르는 몇 달 또는 몇 년에 있어서 (장기 부작용), 또는 재-치료 후 (누적 부작용)의 다양한 부작용을 일으킨다. 부작용의 특성, 심각도, 및 오래 지속됨은 방사선을 수용하는 장기, 치료 그 자체(방사성핵종, 투여량, 분별, 동시 화학요법의 유형) 및 환자에 의존한다.
본 발명의 질병의 치료 방법이 당업계에 공지된 각각 및 임의의 상기 전략을 실현할 수 있다는 것은 본 발명의 범위 내에 있고, 본 발명의 추가적인 구현예를 구성한다.
본 명세서에 개시된 바와 같이 본 발명의 화합물이 질병의 진단 방법에 사용되는 것은 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 방법은 바람직하게는, 본 발명의 화?물의 진단학적 유효량을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명과 부합되게, 이미징 방법은 섬광조영술, 단일광자 방사 단층촬영 (SPECT) 및 양전자 방사 단층촬영 (PET)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
섬광조영술은 핵 의학에서 사용되는 진단 검사 또는 방법의 형태이고, 여기서 방사성의약품이 세포, 조직 및/또는 기관에 내재화되고, 바람직하게는 생체 내 내재화되고, 상기 내재화된 방사성의약품에 의해 방출되는 방사선은 2-차원 이미지를 형성하고 나타내기 위하여 외부 검출기(감마 카메라)에 의해 포획된다. 이와는 반대로, SPECT 및 PET는 3-차원 이미지를 형성하고 나타낸다. 이 때문에, SPECT 및 PET는 그들이 또한 내부 방사선을 검출하기 위하여 감마 카메라를 이용하지만 섬광조영술과는 별도의 기술로서 분류된다. 섬광조영술은 진단 X-선과 달리, 외부 방사선이 이미지를 형성하기 위하여 몸체를 통해 통과된다.
단일광자 단층촬영 (SPECT) 스캔은 감마 선을 이용한 핵 이미징 기술의 유형이다. 이들은 감마 카메라를 이용하는 통상적인 핵 의학 평명 이미징과 매우 유사하다. SPECT 스캔 전에, 환자는 스캐너에 의해 검출될 수 있는 감마 선을 방출하는 방사성 표지된 화학 물질로 주입된다. 컴퓨터는 감마 카메라로부터의 정보를 수집하고 이것을 2-차원 단면으로 변환한다. 이러한 단면은 기관 또는 조직의 3-차원 이미지를 형성하기 위하여 다시 함께 첨가될 수 있다. SPECT는 방사성 표지된 화학 물질에 의해 제공되는 방사성핵종에 의해 개별적으로, 및 연속적으로 방출되는 감마 선의 검출을 포함한다. SPECT 이미지를 얻기 위하여, 감마 카메라는 환자 주위로 회전된다. 투사된 영상이 회전 동안 지정된 지점, 일반적으로 3-6 도마다 얻어진다. 대부분의 경우에, 완전한 360도 회전이 최적의 재구성을 얻는데 사용된다. 각각의 투사된 영상을 얻는데 걸린 시간은 또한 가변적이나, 일반적으로 15-20 초이다. 멀티-헤드 감마 카메라가 더 빠르다. SPECT 습득이 평면 감마 카메라 이미징과 매우 유사하므로, 동일한 방사성의약품이 사용될 수 있다.
양전자 방사 단층촬영 (PET)은 인간 몸체 내에 세포의 생화학적 상태 또는 대사활성을 측정하기 위한 비-침습성, 진단 이미징 기술이다. PET는 신체의 기본적 생화학 또는 기능의 이미지를 만들기 때문에 유일하다. X-선, CT 스캔 또는 MRI와 같은, 전통적인 진단 기술은 신체의 해부학 또는 구조의 이미지를 만든다. 이러한 기술의 전제는 질병과 연관된 구조 또는 해부학에서의 임의의 변화가 나타날 수 있는 것이다. 생화학 과정이 또한 질병에 의해 변경되고, 해부학에서 임의의 총 변경전에 발생할 수 있다. PET는 이러한 초기의 생화학 변화의 일부를 시각화할 수 있는 이미징 기술이다. PET 스캐너는 이미지를 만들기 위하여 환자로부터 방출된 방사선에 의존한다. 각각 환자는 신체에 의해 사용되는 천연 물질과 밀접하게 유사하거나 수용체 또는 분자 구조에 특이적으로 결합하는 미량의 방사성의약품이 주어진다. 방사성 동위원소는 양전자 방사 붕괴(또한, 포지티브 베타 붕괴로서 알려짐)을 경험하므로, 그것은 양전자, 전자의 반입자 상대를 방출한다. 수 밀리미터까지 이동한 후, 양전자는 전자를 우연히 만나서 소멸하고, 반대 방향으로 이동하는 한 쌍의 소멸(감마) 광자를 생성한다. 이들은 스캐닝 장치에서 섬광 물질에 도달했을 때 검출되고, 광전 증배관 또는 실리콘 아바란체 포토다이오드에 의해 검출되는, 솟구치는 빛을 생성한다. 이 기술은 광자의 쌍의 동시적인 또는 일치된 검출에 의존한다. 몇 나노초 내에 쌍으로 도달하지 못하는 광자는 무시된다. 모든 일치는 최종 이미지가 이미지 재구성 절차를 이용하여 생성되는 이미지 가공 유닛으로 전송된다.
SPECT/CT 및 PET/CT는 컴퓨터 단층 촬영(CT)과 SPECT 및 PET의 조합이다. 이러한 양식을 결합하는 주된 이점은 리더(reader)의 신뢰성 및 정확성을 향상시키는 것이다. 기존의 PET 및 SPECT와 함께. 비정상적 영역으로부터 방출되는 광자의 제한된 수는 해부적으로 영역을 국소화하는 것을 어렵게 만드는 매우 낮은-수준의 배경을 생성한다. CT를 추가하는 것은 해부학적 관점으로부터 비정상적 영역의 위치를 결정하고, 이것이 질병을 나타낼 가능성을 분류하는 것을 돕는다.
본 발명의 질병의 진단 방법이 당업계에 공지된 각각 및 임의의 상기 전략을 실현할 수 있다는 것은 본 발명의 범위 내에 있고, 본 발명의 추가적인 구현예를 구성한다.
본 발명의 화합물은 환자가 주어진 약물에 반응할 수 있는 방법에 대하여 더욱 상세한 정보를 제공하는 환자 집단 내에서 부분집합을 생성하도록, 즉 환자를 계층화하는데 유용하다. 계층화는 신규한 치료에 반응할 가능성이 가장 높은 집단의 부분집합을 식별하여 부정적인 또는 중립 결과로부터 긍정적인 결과를 갖는 하나까지 임상 시험을 변형하는 중요한 요소일 수 있다.
계층화는 환자에 대한 최적의 관리를 선택하고, 위험 평가, 위험 예방 및 최상의 치료 결과의 달성의 면에서 최상의 가능한 결과를 달성하기 위하여, “생물학적” 특성을 공유한 환자 군의 식별을 포함한다.
본 발명의 화합물은 가능한한 초기의 특정 질병 (진단 용도), 질병 발병의 위험성 (감수성/위험성 용도), 안일함 대 공격성을 포함하는 질병의 진화 (예지 용도)를 평가하거나 검출하는데 사용될 수 있고, 주어진 치료에 대한 반응 및 독성을 예측하는데 사용될 수 있다 (예측 용도).
본 발명의 화합물을 치료진단 방법에 사용화는 것은 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 치료진단의 개념은 치료제를 치료 약물의 임상적 용도를 증가시킬 수 있는 상응하는 진단 시험과 결합한 것이다. 치료진단의 개념은 점점 더 매력적이고, 의사가 주여진 치료로부터 이익이 될 환자를 식별하는 것을 돕고, 이로써 불필요한 치료를 피함으로써 약물 치료의 효율성을 향상시키기 위한 키(key)로서 널리 고려된다.
치료진단의 개념은 의사가 주어진 치료로부터 가장 유익할 환자를 식별할 수 있는 진단 시험과 치료제를 결합하는 것이다. 일 구현예에서, 및 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 환자의 진단, 즉 잠재적인 위치 및 장거리 암세포 전이뿐 만아니라 일차 종양 덩어리의 식별 및 국소화를 위해 사용된다. 또한, 종양의 체적은 특히, SPECT 또는 PET와 같은 3-차원 진단 양식을 이용하여 결정될 수 있다. 오직 뉴로텐신 수용체 양성 종양 덩어리를 갖는 환자 및 따라서, 주어진 치료로부터 유익할 수 있는 그들이 특정 치료를 위해 선택되고, 따라서 불필요한 치료는 피해진다. 바람직하게는, 이러한 치료는 본 발명의 화합물을 이용한 뉴로텐신 수용체 표적 치료이다. 일 특정 구현예에서, 화학적으로 동등한 종양-표적 진단, 바람직하게는 섬광조영술, PET 또는 SPECT을 위한 이미징 진단 및 방사선치료가 적용되었다. 이러한 화합물은 방사성핵종에서 오직 차이가 있으므로, 동일한 약동학 프로파일이 아니라면 일반적으로 매우 유사하다. 이것은 킬레이터와 진단 또는 치료 라디오메탈(radiometal)를 이용하여 실현될 수 있다. 대안적으로, 이것은 진단 또는 치료 방사성핵종을 갖는 방사성표지 및 방사성표지를 위한 전구체를 이용하여 실현될 수 있다. 일 구현예에서, 진단 이미징은 바람직하게는 진단 방사성핵종의 방사선의 정량화 및 당업자에게 알려진 후속의 선량 측정 및 부작용에 취약한 장기에 비교된 종양에서 약물 농도에 의하여 사용된다.
일 구현예에서, 및 바람직하게는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 치료 방법은 치료학적으로 유효한 방사선(예를 들어, 전자)뿐만 아니라 진단학적으로 검출가능한 방사선(예를 들어, 양전자 또는 감마선)을 방출하는 방사성핵종으로 표지된 본 발명의 화합물과 같은 오직 하나의 치료진단학적으로 활성인 화합물로 실현된다.
본 발명은 또한 대상으로 뉴로텐신 수용체를 발현하는 병든 조직을 수술중 식별/개시하는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 본 발명의 화합물을 사용하고, 여기서 이러한 본 발명의 화합물은 바람직하게는 이펙터로서 진단학적 활성제를 포함한다.
본 발명의 추가적인 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은, 특히 방사성핵종과 복합화된 경우, 가장 고립된 고형암 치료의 1차 방법으로서의 수술, 근접 치료의 형태로 밀봉된 내부원 또는 외부원 중의 어느 하나를 이용한 종양의 징후를 치료하거나 개선하기 위해 시도되는 전리 방사선의 사용을 포함하는 방사선 치료, 알킬화제, 항대사물질, 안트라사이클린, 식물 알칼로이드, 토포이소머라제, 및 기타 항종양제와 같은 화학치료, 그 세포를 직접적으로 공격하지 않고 종양 세포의 행동을 조절하는 호르몬 치료, 단일클론 항체 및 티로신 키나아제 저해제를 포함하는 특정 유형의 암에서 분자 이상을 직접적으로 표적화하는 표적 제제, 혈관신생 억제제, 면역요법, 종양 예방, 신체적, 정서적, 영적, 및 심리-사회적 고통을 감소시키고, 환자의 생활의 질을 개선하기 위한 행동을 포함하는 완화 치료, 및 통상적인 의학의 일부가 아닌 건강 관리 시스템, 방법 및 제품의 다양한 군을 포함하는 대안적 치료를 포함하는 임의의 상이한 종양 치료에 부가물 또는 보조제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 방법의 일 구현예에서, 대상은 환자이다. 일 구현예에서, 환자는 질병으로부터 고통받는 것으로 진단받았거나, 질병으로부터 고통받는 것으로 의심되거나, 질병으로부터 고통받을 위험에 있거나, 질병에 걸린 대상이고, 여기서 질병은 본 명세서에 기술된 바와 같은 질병 및 바람직하게는 뉴로텐신 수용체 및 더욱 바람직하게는 뉴로텐신 수용체 1을 포함하는 질병이다.
투여량은 각각, 치료 및 진단 방법을 실시하는데 사용되고, 여기서 사용되고, 더욱 구체적으로는 본 발명의 화합물에 부착되거나 일부인 방사성핵종은 예를 들어, 치료될 특정 조건, 예로 공지된 종양 유형의 방사선감수성, 종양의 체적 및 원하는 요법에 따라 변할수 있다. 일반적으로, 투여량은 각각 기관에 대한 방사성 분배의 기초 및 관찰된 표적 섭취에 따라 계산된다. γ-방출 복합체는 진단 이미징을 위해 한 번 또는 몇 번으로 투여될 수 있다. 동물에서, 지시된 투여량의 범위는 예로, 1 내지 200 MBq의 111In 또는 89Zr를 갖는 복합화된 본 발명의 화합물의 0.1 μg/kg 내지 5 mg/kg일 수 있다. 본 발명의 화합물의 b-방출 복합체는 예로, 1 내지 3 주 또는 그 이상의 기간 동안 여러 시점에서 투여될 수 있다. 동물에서, 지시된 투여량의 범위는 예로, 1 내지 200 MBq의 90Y 또는 177Lu를 갖는 복합화된 본 발명의 화합물의 0.1 μg/kg 내지 5 mg/kg일 수 있다. 더 큰 포유류에서, 예를 들어 인간, 지시된 투여량의 범위는 예로, 1 내지 5000 MBq의 90Y 또는 177Lu를 갖는 복합화된 본 발명의 화합물의 0.1 내지 100 μg/kg일 수 있다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는, 조성물 및 특히 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하고, 선택적으로, 하나 이상의 담체 물질, 부형제 및/또는 보조제를 포함한다. 약제학적 조성물은 예를 들어 하나 이상의 물, 예로, 중성 완충 식염수 또는 인산염 완충 식염수와 같은 완충용액, 에탄올, 미네랄 오일, 식물성 오일, 디메틸설폭사이드, 예로, 글루코스, 만노오스, 슈크로스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 만니톨, 단백질, 보조제, 폴리펩타이드 또는 글리신과 같은 아미노산, 산화방지제, EDTA 또는 글루타티온과 같은 킬레이트제 및/또는 방부제를 포함한다. 또한, 하나 이상의 기타 활성 성분이, 필요하지 않더라도, 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들면, 예로, 경피 또는 안구와 같은 국소, 경구, 구강, 비강, 질, 직장 또는 비경구 투여를 포함하는 임의의 적절한 투여 경로로 제형화 될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 비경구는 피하, 피내, 예로, 정맥내와 같은 혈관내, 근육내, 경막내 및 복강내 주사뿐 만 아니라 임의의 유사한 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직한 투여 경로는 정맥내 투여이다.
본 발명의 일 구현예에서, 방사성핵종을 포함하는 본 발명의 화합물은 예로 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태에서 임의의 통상적인 경로, 특히 정맥내로 투여된다. 본 발명의 화합물은 또한 주입에 의해, 예로, 30 내지 60분의 주입에 의해 유리하게 투여될 수 있다.
종양의 부위에 따라, 본 발명의 화합물은 예로, 카테터에 의해 가능한한 종양 부위에 밀접하게 투여될 수 있다. 이러한 투여는 직접 종양 조직 내로, 또는 주변 조직 내로 또는 수입혈관 내로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 투여량으로, 바람직하게는 분할 투여량으로 반복적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 안정화제, 예로 자유 라디칼 스캐빈저(scavenger)를 포함하고, 그것은 본 발명의 화합물의 자동방사선 분해를 저해한다. 적절한 안정화제는 예로, 혈청 알부민, 아스코르브산, 레티놀, 겐티진산 또는 이의 유도체, 또는 예로, 비경구 단백질 섭식을 위해 이용되는, 바람직하게는 전해질 및 글루코스로부터 자유로운 아미노산 수액, 예를 들어, Proteinsteril®KE Nephro와 같은 상업적으로 이용가능한 아미노산 수액을 포함한다. 아스코르브산 및 겐티진산이 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 추가적인 첨가제, 예로 7.2 및 7.4사이로 pH를 조절하는 제제, 예로, 소듐 또는 암모늄 아세테이트 또는 Na2HP04을 포함한다. 바람직하게는, 안정화제는 본 발명의 비-방사성 화합물에 첨가되고, 방사성핵종의 도입, 예를 들어 방사성핵종과의 복합화는 실온 또는 바람직하게는 40 내지 120℃의 온도에서 안정화제의 존재하에 수행된다. 복합화는 공기가 없는 조건, 예로 N2 또는 Ar 하에 편리하게 수행될 수 있다. 추가적인 안정화제가 복합화 후에 조성물에 첨가될 수 있다.
본 발명의 화합물의 배출은, 특히 이펙터가 방사성핵종이라면, 본질적으로 신장을 통해 발생한다. 방사성 축적으로부터 신장의 추가적인 보호는 본 발명의 화합물의, 특히 이펙터가 방사성핵종이라면, 주입에 앞서 또는 함께 리신 또는 아르기닌 또는 리신 및/또는 아르기닌의 높은 함량을 갖는 아미노산 용액, 예로 Synthamin®-14 또는 -10와 같은 상업적으로 이용가능한 아미노산 용액을 투여하여 달성될 수 있다. 신장의 보호는 또한 아미노산 주입을 대신하거나 이와 함께 예로, 젤로푸신(gelofusine)과 같은 플라즈마 확장제의 투여에 의해 달성될 수 있다. 신장의 보호는 또한 배뇨 속도를 올리는 강제 이뇨의 수단을 제공하는 이뇨제의 투여에 의해 달성될 수 있다. 이러한 이뇨제는 고 실링 루프 이뇨제, 티아지드, 탄산무수화효소 저해제, 포타슘-보존 이뇨제, 칼슘-보전 이뇨제, 삼투성 이뇨제 및 저 실링 이뇨제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 별도로, 신장 보호, 바람직하게는 본 발명의 화합물이 투여되는 대상의 신장 보호를 위해서 또는 신장 보호에 적합한 하나 이상의 이러한 추가적인 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물이 다양한 방법에 사용하기 위해 본 명세서에 개시된 것을 당업자는 이해할 것이다. 또한, 본 발명의 조성물 및 본 발명의 약제학적 조성물이 상기 다양한 방법에 동일하게 사용될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 또한, 본 발명의 조성물 및 약제학적 조성물이 다양한 방법에 사용되기 위해 본 명세서에 개시된 것을 당업자는 이해할 것이다. 본 발명의 화합물이 상기 다양한 방법에 동일하게 사용될 수 있다는 것을 당업자는 동일하게 이해할 것이다.
본 발명의 조성물 및 본 발명의 약제학적 조성물이 본 발명의 화합물이외에 하나 이상의 추가적인 화합물을 포함한다는 것을 당업자는 인정할 것이다. 이러한 하나 이상의 추가적인 화합물이 본 발명의 조성물의 부분 및/또는 본 발명의 약제학적 조성물의 부분으로서 본 명세서에 개시된 범위까지, 이러한 하나 이상의 추가적인 화합물이 본 발명의 방법의 대상 또는 본 발명의 방법에 노출된 대상에 본 발명의 화합물과 별도로 투여될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 하나 이상의 추가적인 화합물의 투여는 본 발명의 화합물의 투여 전, 동시적으로 또는 투여 후에 수행될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에서, 본 발명의 화합물외에, 하나 이상의 추가적인 화합물이 대상에 투여될 수 있다는 것을 당업자는 인정할 것이다. 하나 이상의 추가적인 화합물의 이러한 투여는 본 발명의 화합물의 투여 전, 동시적으로 또는 투여 후에 수행될 수 있다.
이러한 하나 이상의 추가적인 화합물이 본 발명의 방법의 부분으로서 투여되는 것으로서 본 명세서에 개시된 범위까지, 이러한 하나 이상의 추가적인 화합물이 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 부분인 것을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 화합물이 동일한 또는 상이한 제형으로 포함될 수 있다는 것은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 화합물이 동일한 제형으로 포함되지는 않으나, 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 제형, 및 하나 이상의 추가적인 화합물을 포함하는 제2 제형을 포함하는 동일한 패키지에 포함되는 것은 또한 본 발명의 범위 내에 있고, 여기서 제형의 유형은 동일할 수 있거나 상이할 수 있다.
본 발명의 화합물의 하나 이상의 유형이 본 발명의 조성물 및/또는 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 것은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 유형이 본 발명의 방법에서 사용되고, 바람직하게는 투여되는 것은 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 조성물 및 본 발명의 약제학적 조성물이 통상적인 방법으로 제조될 수 있다는 것은 인정될 것이다.
방사성의약품은 방사성 붕괴의 결과로서, 시간에 따라 감소하는 함량의 방사성을 가진다. 방사성핵종의 물리적 반감기는 종종 방사성의약품 진단의 단축형이다. 이러한 경우에, 최종 제제는 환자에게 투여하기 직전에 수행되어야 한다. 이것은 특히 단층촬영을 위한 양전자 방사 방사성의약품(PET 방사성의약품)에 대한 경우이다. 이것은 종종 방사성핵종 발생기, 방사성 전구체 및 키트와 같은 반제품의 사용을 유도한다.
바람직하게는, 본 발명의 키트는 본 발명의 하나 이상의 화합물이외에, 일반적으로, 하나 이상의 하기를 포함한다: 사용 지침, 최종 제제 및/또는 품질 제어, 하나 이상의 선택적인 부형제(들), 표지 절차를 위한 하나 이상의 선택적인 시약, 선택적으로 하나 이상의 방사성핵종(들), 여기서 장치는 표지 장치, 정제 장치, 분석 장치, 핸들링 장치, 방사선보호 장치, 또는 투여 장치를 포함하는 군으로부터 선택된다.
방사성의약품 용기의 일반적인 핸들링 및 수송을 위한 "피그(pig)"로서 알려진 차페된 용기는 병, 바이알, 주사기, 등과 같은 방사성의약품 용기을 유지하기 위한 다양한 구성으로 되어 있다. 하나의 형태는 종종 유지된 방사성의약품 용기에 대한 접근을 허용하는 제거가능한 덮개를 포함한다.
표지 장치는 열린 반응기, 폐쇄된 반응기, 마이크로유체 시스템, 나노반응기, 카트리지, 압력 용기, 바이알, 온도 조절 반응기, 혼합 또는 동요 반응기 및 이의 조합의 군으로부터 선택된다.
정제 장치는 바람직하게는 이온 교환 크로마토그래피 컬럼 또는 장치, 크기-배체 크로마토그래피 컬럼 또는 장치, 친화성 크로마토그래피 컬럼 또는 장치, 기체 는 액체 크로마토그래피 컬럼 또는 장치, 고체 상 추출 컬럼 또는 장치, 여과 장치, 원심분리 컬럼 또는 장치의 군으로부터 선택된다.
분석 장치는 바람직하게는 정체성, 방사화학적 순도, 방사성핵종 순도, 방사성표지된 화합물의 방사성 및 특정 방사성의 내용을 결정하기 위한 시험 또는 시험 장치의 군으로부터 선택된다.
핸들링 장치는 바람직하게는 혼합, 희석, 조제, 표지, 주입 및 대상에게 방사성의약품의 투여을 위한 장치로 구성된 군으로부터 선택된다.
방사선보호 장치는 치료 또는 진단 방사성핵종을 사용할 때, 방사선으로부터 의사 또는 기타 직원을 보호하기 위하여 사용된다. 방사선보호 장치는 바람직하게는 알루미늄, 플라스틱, 나무, 납, 철, 납 유리, 물, 고무, 플라스틱, 천으로 이루어진 군으로부터 선택된 방사선-흡수 물질의 보호 장벽을 갖는 장치, 방사선 공급원으로부터 적당한 거리를 보증하는 장치, 방사성핵종에 대한 노출 시간을 감소시키는 장치, 흡입, 섭취, 또는 체내로 방사성 물질의 진입의 기타 방법을 제한하는 장치 및 이러한 방법의 조합을 제공하는 장치로 이루어진 군으로부터 선택된다.
투여 장치는 바람직하게는 주사기, 차페된 주사기, 바늘, 펌프 및 주입 장치의군으로부터 선택된다. 주사기 차페는 일반적으로 주사기의 원통 몸체를 수용하는 속이 빈 원통 구조물이고, 주사기 내의 주사기 플런저 및 액체 부피를 보기 위한 조절을 허용하는 납 유리 창을 갖는 납 또는 텅스텐으로 구성된다.
본 발명은 또한 취해질 수 있는 추가적인 장점, 형태 및 구현예로부터 하기의 도면 및 실시예를 참조하여 설명되고, 여기서
도 1은 안정한 HEK293-NTR1 세포주를 생성하는데 사용되는 예시적인 pExoIN2-NTR1 플라스미드의 벡터 맵을 나타낸다;
도 2는 111In-(IIIa) (A), 111In-(Va) (B), 및 111In-(IVa) (C)의 12시간 주입 후의 SPECT-이미징 결과를 나타낸다;
도 3은 111In-(IIIa) 3 시간 (A), 6 시간 (B), 12 시간 (C), 및 24 시간 (D) 주입 후의 SPECT-이미징 결과를 나타낸다. 화살표는 HT29 종양을 나타내고, 화살촉은 Capan-1 종양을 나타낸다;
도 4는 111In-(IIIa) 3 시간 (A), 6 시간 (B), 12 시간 (C), 및 24 시간 (D)
주입 후의 SPECT-이미징 결과를 나타낸다. 화살표는 HEK293 종양을 나타낸다;
도 5는 HT29 및 Capan-1 종양 및 다양한 기타 기관에 111In-(IIIa) 3 시간, 6 시간, 12 시간, 및 24 시간 주입 후의 생체 외(ex vivo) 생물학적 분배를 나타낸다;
도 6은 HEK293 종양 및 다양한 기타 기관에 111In-(IIIa) 3 시간, 6 시간, 12 시간, 및 24 시간 주입 후의 생체 외(ex vivo) 생물학적 분배를 나타낸다;
도 7은 식 (XVIII)의 유도된 수지의 고상 합성을 나타낸다;
도 8은 식 (XXIII) 및 식 (XXIV)의 tert-부틸 에스테르의 의 유도된 수지의 고상 합성을 나타낸다; 및
도 9는 Ca-이동화 분석 (IC50 (Ca))에서 IC50 값에 대한 식 (I)의 화합물에서 킬레이터 위치의 효과를 나타내는 도이다.
본 출원 및 특히 하기 실시예에서 사용된 약어는 다음과 같다:
5-HT는 5-하이드록시트립타민을 의미한다
5-HT1A는 5-하이드록시트립타민 수용체 1A를 의미한다
5-HT1B는 5-하이드록시트립타민 수용체 1B를 의미한다
5-HT2A는 5-하이드록시트립타민 수용체 2A를 의미한다
5-HT2B는 5-하이드록시트립타민 수용체 2B를 의미한다
5-HT-3은 5-하이드록시트립타민 채널 3을 의미한다
5-HT5a는 5-하이드록시트립타민 수용체 5a를 의미한다
5-HT6는 5-하이드록시트립타민 수용체 6을 의미한다
5-HT7는 5-하이드록시트립타민 수용체 7을 의미한다
%ID/g는 그램 당 백분율 주입양을 의미한다
A1는 아데노신 수용체 1을 의미한다
A2A는 아데노신 수용체 2A를 의미한다
A3은 아데노신 수용체 3을 의미한다
알파1은 알파1 아드레날린 작용성 수용체를 의미한다
알파2는 알파2 아드레날린 작용성 수용체를 의미한다
CAN은 아세토니트릴을 의미한다
Ahx는 6-아미노핵산을 의미한다
amu는 원자 질량 단위를 의미한다
aq.는 수용성을 의미한다
AT1은 앤지오텐신 수용체 1을 의미한다
B2는 브래디키닌 수용체 2를 의미한다
베타1은 베타1 아드레날린 작용성 수용체를 의미한다
베타2는 베타2 아드레날린 작용성 수용체를 의미한다
BSA는 소 혈정 알부민을 의미한다
BZD는 벤조디아제핀을 의미한다
CB1은 카노비노이드 수용체 1을 의미한다
CCK1은 콜레키스토키닌 수용체 1을 의미한다
CCR1은 C-C 케모카인 수용체 유형 1을 의미한다
CHO는 중국 햄스터 난소를 의미한다
CT는 컴퓨터 단층촬영을 의미한다
CXCR2는 C-X-C 케모카인 수용체 유형 2를 의미한다
D1은 도파민 수용체 1을 의미한다
D2S는 도파민 수용체 2S를의미한다
DCM은 디클로로메탄을 의미한다
델타2는 델타2 오피오이드 수용체를 의미한다
DFO는 N'-{5-[아세틸(하이드록시)아미노]펜틸}-N-[5-({4-[(5-아미노펜틸) (하이드록시)아미노]-4-옥소부타노일}아미노)펜틸]-N-하이드록시석신아미드를 의미한다
DIC는 N,N'-디이소프로필카르보디이미드를 의미한다
DIPEA는 디이소프로필에틸아민을 의미한다
DOTA는 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산을 의민한다
DOTA(tBu)3-OH는 트리-tert-부틸-1,4,7,10-테트라아자사이클로-도데칸-1,4,7,10-테트라아세테이트를 의미한다
DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다
EC50은 반-최고 분해 농도를 의미한다
EP4는 프로스타글라딘 수용체 유형 4를 의미한다
ETA는 엔도텔린 수용체 A를 의미한다
Et2O는 디에틸에테르를 의미한다
EtOAc는 에틸아세테이트를 의미한다
Fmoc는 9-플루오레닐메톡시카르보닐를 의미한다
GABA는 감마-아미노 부티르 산을 의미한다
GAL2는 갈라닌 수용체 2를 의미한다
GPCR은 G-단백질 결합된 수용체를 의미한다
h는 시간(s)을 의미한다
H1은 히스타민 수용체 1을 의미한다
H2는 히스타민 수용체 2를 의미한다
HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트를 의미한다
HOAc는 아세트산을 의미한다
HOAt는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸을 의미한다
HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다
IC50은 반-최고 저해 농도를 의미한다
카파는 카파 오피오이드 수용체를 의미한다
LC-MS는 질량 분석기와 결합된 고성능 액체크로마토그래피를 의미한다
LiOH는 리튬 하이드록사이드를 의미한다
M1는 무스카린 수용체 1를 의미한다
M2는 무스카린 수용체 2를 의미한다
M3는 무스카린 수용체 3을 의미한다
max.는 최대값을 의미한다
MC4는 멜라노코르틴 수용체 4를 의미한다
MeOH는 메탄올을 의미한다
Min은 분(s)을 의미한다
MT1은 멜라토닌 수용체 1를 의미한다
MTBE는 메틸-tert-부틸에테르를 의미한다
mu는 mu 오피오이드 수용체를 의미한다
NaHCO3는 탄산수소나트륨을 의미한다
NaCl은 염화나트륨을 의미한다
Na2SO4는 황산나트륨을 의미한다
n.d.은 결정되지 않음을 의미한다
NK2는 뉴로키닌 수용체 2를 의미한다
NK3는 뉴로키닌 수용체 3을 의미한다
NMP는 1-메틸-2-피롤리돈을 의미한다
NODAGA는 1,4,7-트리아자사이클로노난,1-글루타르 산-4,7-아세트산을 의미한다
NOP는 침해수용 수용체를 의미한다
NT는 뉴로텐신을 의미한다
NTR1은 뉴로텐신 수용체 1을 의미한다
PET는 양전자 방사 단층촬영을 의미한다
prep.는 준비의(preparative)를 의미한다
PyBOP는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다
RLB는 방사성리간드 결합 분석을 의미한다
RP는 역상을 의미한다
RT는 실내 온도를 의미한다
Rt는보유 시간을 의미한다
sat.는 포화된(saturated)을 의미한다
SPECT는 단일광자 방사 단층촬영을 의미한다
sst는 소마토스타틴 수용체를 의미한다
tBu는 tert. 부틸을 의미한다
TFA는 트리플루오로아세테이트 또는 트리플루오로아세트산을 의미한다
TIPS는 트리이소프로필실란을 의미한다
TLC는 박층 크로마토그래피를 의미한다
Ttds는 N-(3-{2-[2-(3-아미노-프로폭시)-에톡실-에톡시}-프로필)-숙시남산
VPAC1은 혈관활성성장관 폴리펩타이드 수용체 1를 의미한다
Y1은 뉴로펩타이드 Y 수용체 1를 의미한다
Y2는 뉴로펩타이드 Y 수용체 2를 의미한다
구조식 또는 도면에서 사용된
Figure 112015065736591-pct00065
는 기능화된 고체 물질(고상 합성 수지)를 나타낸다.
실시예 1: 제료 및 방법
일반적인 방법뿐만 아니라 재료 및 방법이 하기 실시예에 의해 추가적으로 설명된다.
용매:
용매는 추가적인 정제없이 지정된 품질로 사용하였다. 아세토니트릴(구배 등급, Sigma-Aldrich); 디클로로메탄 (AnalaR Normapur, VWR); 에틸아세테이트 (실험실 시약 등급, Fisher Scientific); N,N-디메틸포름아미드 (펩타이드 합성 등급, Biosolve); 1-메틸-2-피롤리돈 (바이오텍. 등급, Sigma-Aldrich) 1,4-디옥산 (Emplura, Merck); 메탄올 (p. a., Merck).
물:
Milli-Q Plus, Millipore, 탈염.
화학물질:
화학물질은 문헌 절차에 따라 또는 이와 유사하게 합성하거나 Sigma-Aldrich-Fluka (데이센호펜, 독일), Bachem (부벤도프, 스위스), VWR (다름슈타트, 독일), Polypedtide (스트라스버그, 프랑스), Novabiochem (머크 그룹, 다름슈타트, 독일), Acros Organics (distribution company Fisher Scientific GmbH, 슈베르텐, 독일), Iris Biotech (마르크트레드비츠, 독일), Amatek Chemical (장쑤, 중국), Roth (칼스루에, 독일), Molecular Devices (시카고, USA), Biochrom (베를린, 독일), Peptech (캠브리지, MA, USA), Synthetech (알바니, OR, USA), Pharmacore (하이포인트, NC, USA) 및 Anaspec (산호세, CA, USA) 또는 기타 회사로부터 구매하였고, 추가적인 정제없이 지시된 품질로 사용하였다.
177Lu-[NT(8-13)-Tle12]은 DOTA-D-Lys-Ttds-Arg8-Arg9-Pro10-Tyr11-Tle12-Leu13-OH이고, 본 참조에서 상세히 기술한 바와 같이 표준 Fmoc-고체-상-펩타이드 합성에 따라 합성하였다. ("Fmoc 고체 상 펩타이드 합성" 편집자 W. Chan, P. White, 옥스포드 대학 출판사, USA, 2000), Fmoc-Ttds-OH는 Polypetide (스트라스버그, 프랑스)에서 상업적으로 이용될 수 있다.
SR-142948는 (2-[(5-(2,6-디메톡시-페닐)-1-{4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-아다만탄-2-카르복실산, >97%)이고, Tocris Bioscience (브리스톨, UK)로부터 구매하였다.
1-(4-카르복시-2-이소프로필-페닐)-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (X)는 US 제5723483호에 개시된 바와 같은 문헌 절차를 따라서 제조하였다.
Figure 112015065736591-pct00066
(X)
세포:
HT29 (cat No. 91072201)를 ECACC로부터 구매하였고, Capan-1를 ATCC (cat No. HTB-79) 세포로부터 구매하였다. 인간, 쥐(murine), 및 쥐 NTR1을 발현하는 HEK293 세포는 Trenzyme (콘스탄즈, 독일)에 의해 생산되었다. 세포를 pExoIN2 플라스미드 벡터(도 1 참조)에 의해 인코딩되고, 차례로 NTR1의 N-말단에 융합되는, 유비퀴틴의 N-말단에 융합된 헤마글루티닌 에피토프 (HA)-표지된 퓨로마이신 N-아세틸전달효소로 로 구성되는 발현 시스템을 이용하여 안전하게 형질감염시켰다. 이 시스템은 형질전환된 단백질의 효율적인 발현을 보증한다. 안정적인 세포주의 생성 및 pExoIN 벡터는 Matentzoglu et al., BioTechniques, 2009, 46, 21-28에 기술되어 있다.
생화학 밀 세포-기반 분석을 위한 플라스틱제 용기를 VWR (다름슈타트, 독일)로부터 구매하였다.
달리 언급되지 않는 한, 농도는 부피에 의한 퍼센트로 주어진다.
HPLC/MS 분석은 모든 크로마토그램에 대해 2 단계 구배를 이용하여 5 μl의 시료 용액을 주입하여 수행하였다(5분에서 5-50% B, 그 후, 2 분에서 50-100% B, A:　물에0.05% TFA 및 B: ACN에 0.05% TFA). RP 컬럼은 Phenomenex (루나 유형 C-18, 3 μM, 50 x 2.00 mm, 흐름 0.5 ml, 실온에서 HPLC)을 이용하고; 질량 분석기: Thermo Finnigan Advantage 및/또는 LCQ Classic (둘 다 모두 이온 트랩), ESI 이온화, 이온 트랩에서 충격 기체로서 헬륨을 이용하였다. Excalibur 버젼 1.4를 소프르웨어로 이용하였다. UV 검출을 l = 230 nm에서 수행하였다. 보유 시간(Rt)은 십진법 시스템(예를 들어, 1.9분 = 1 분 54 초)으로 표시하고, 질량 분석기에서 검출을 참조하였다. 주입 및 UV 검출(HPLC) 사이의 부동 시간은 0.45분이였고, UV 검출 및 질량 분석사이의 지연에 대해서는 크로마토그램으로 수정하였다. 질량 분석기의 정확도는 대략 ±0.5 amu이였다.
준비(Preparative) HPLC:
준비 HPLC 분리는 개별적인 실시예에 기술된 컬럼 및 구배로 수행하였다. 구배를 위해 하기용매를 사용하였다:
A: H2O에 0.05% TFA
B: ACN에 0.05% TFA
선형 이진 구배를 모든 분리에서 사용하였다. 예를 들어: 구배가 "30분에 20 내지 60% B":로서 기술된다면, 이것은 30분 내에 20% B (및 80% A)로부터 60% B (및 40% A)까지의 선형 구배를 의미한다. 유속은 컬럼 크기에 의존한다: 각각 25mm 지름의 컬럼에 대해, 유속은 30 ml/분이고, 50mm 지름의 컬럼에 대해, 유속은 60 ml/분이다.
화합물은 AutoNom version 2.2(벨리스테인 정보시스템 저작권ⓒ1988-1998, Beilstein Institut fur Literatur der Organischen Chemie licensed to Beilstein Chemiedaten and Software GmbH)을 이용하여 명명하였다. 바람직하게는, 킬레이터-포함 화합물에서, 킬레이터는 불필요하게 복잡한 이름을 피하기 위하여 완전한 체계적인 이름보다는 오히려 일반적으로 받아들여지는 약어로 참조된다. 킬레이터의 보호된 형태를 포함하는 화합물의 경우에, 바람직하게는 보호기의 이름 및 수와 함께 상응하는 킬레이터 약어가 사용된다. 예를 들어, 킬레이터가 DOTA이면, 분자 이름에서 약어 DOTA- 또는 DOTA(tBu)3-는 DOTA-모이어티 또는 이의 카르복실산 그룹 중 하나가 분자의 지정된 위치에 공유 부착된 이의 3개의 tert. 부틸 보호 형태를 의미한다. 대부분의 경우에, 킬레이터의 카르복실산 그룹은 분자에 부착하기 위하여 이용된다. 그러나, 만일 킬레이터가 DFO이면, 이름에서 약어 DFO-는 DFO의 아미노 그룹이 분자의 지정된 위치에 공유 부착된 것을 의미한다. 그러나, 킬레이터의 작용기 또는 원자가 분자에 각각의 공유 결합을 형성할 수 있다는 것은 당업자는 쉽게 이해할 것이다. 이러한 규칙은 본 명세서의 실시예 부분에 인용된 화합물뿐만 아니라 청구항을 포함하는, 이의 각각 및 임의의 부분에 적용된다.
화합물의 제조:
본 발명의 화합물은 합성 유기 화학의 분야에서 알려진 합성 방법 및 당업자에 의해 인식되는 이의 변형과 함께 하기 기술된 방법을 이용하여 합성할 수 있다. 바람직한 방법은 이에 제한되는 것은 아니지만 하기 기술된 방법을 포함한다. 하기 인용된 각각의 참조는 참조로서 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 화합물의 제조에 대해 특정 구현예가 하기 실시예에 제공된다. 달리 특정되지 않는 한, 모든 출발 물질 및 시약은 표준 상용 등급이고 추가적인 정제 없이 사용되거나 일상의 방법에 의해 그 물질로부터 쉽게 제조된다. 유기 합성 분야에서 당업자는 출발 물질 및 반응 조건이 본 발명에 포함되는 화합물을 제조하기 위해 사용되는 추가적인 단계를 포함하여 변형될 수 있다는 것을 본 개시 내용으로부터 인식할 것이다.
실시예 2: 트리틸 수지 (XVIII)에 결합된 2-({5-(2,6-디메톡시-페닐)-1-[2-이소프로필-4-(메틸-{3-[메틸-(3-메틸아미노-프로필)-아미노]-프로필}-카르바모일)-페닐]-1 H -피라졸-3-카르보닐}-아미노)-아다만탄-2-카르복실산 tert -부틸 에스테르의 합성
Figure 112015065736591-pct00067
(XVIII)
A. N,N-Bis[3-(메틸아미노)-프로필]메틸아민를 갖는 클로로트리틸 폴리스티렌 수지의 로딩 (도 7 단계 a)
트리틸클로라이드 폴리스티렌 수지 (초기 로딩 1.8mmol/g, 1.11 g, 2 mmol, 1.0 eq.)를 DCM에서 30분 동안 부어오르게 하였다. 그 후, DCM (6.5 ml)에 있는 N,N-비스[3-(메틸아미노)-프로필]메틸아민 (1.6 ml, 8　mmol, 4 eq.)을 수지에 첨가한고, 그 혼합물을 하룻밤 동안 진탕시켰다. 수지를 DMF, DCM 및 디에틸에테르 (5/3/1)로 연속적으로 세척한 후, 진공에서 건조하였다.
B. 1-(4-카르복시-2-이소프로필-페닐)-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르의 커플링 (도 7 단계 b)
N,N-비스[3-(메틸아미노)-프로필]메틸아민 하전된 트리틸 수지 (1 g, 1.8 mmol, 1.0 eq.)를 DCM에서 30분 동안 부어오르게 하였다. 그 수지를 DMF/DIPEA (9/1) (잔류하는 N,N-비스[3-(메틸아미노)-프로필]메틸아민 하이드로클로라이드를 제거하기 위함) 및 DMF (3/3)로 세척하였다. 1-(4-카르복시-2-이소프로필-페닐)-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (X) (1.15 g, 2.7 mmol, 1.5 eq.) [US 제5723483호에 개시된대로 제조함], HATU (1.03 g, 2.7 mmol, 1.5 eq.) 및 DIPEA (937　μl, 5.4 mmol, 3 eq.)를 DMF (18 ml)로 용해한 후, 완전하게 1시간동안 혼합하였다. 수지에 활성화된 빌딩 블록을 첨가한 후, 수지를 하룻밤동안 진탕시켰다. 수지를 (DMF 5번, DCM 3번 및 디에틸에테르)로 세척하고, 진공에서 건조하였다. 반응의 완료를 하기와 같이 보증하였다: 수지 시료를 DMF에서 30분동안 벤조산, HATU 및 DIPEA (1/1/2)의 용액으로 처리하였다. DMF 및 DCM로 세척한 후, TFA를 수지에 첨가하였다. LC-MS에서 벤조산 N,N-비스[3-(메틸아미노)-프로필]메틸 아미드의 부재는 수지에 유리 아미노 작용기의 부재를 지시하고, 따라서 1-(4-카르복시-2-이소프로필-페닐)-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3- 카르복실산 메틸 에스테르의 완전한 커플링의 증거를 제공한다.
C. 메틸에스테르의 가수분해 (도 7 단계 c)
전술한 수지 (1.64 g, 1.75 mmol, 1.0 eq.)를 물 (12 ml)에서 디옥산 (35 ml) 및 LiOH 수화물 (689 mg, 16 mmol, 10 eq.)로 하룻밤동안 처리하였다. 그 절차를 1회 반복한 후, 수지를 물, DMF 및 DCM (3/3/3)로 세척하였고, 진공에서 건조하였다.
D. 2-아미노-아다만탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 커플링 (도 7 단계 d)
전술한 수지 (0.7 g, 0.75 mmol, 1.0 eq.)를 DFM에서 30분 동안 부어오르게 하였다. 그 후 HOAt (153 mg, 1.13 mmol, 1.5 eq.), DIC (232 μl, 1.5 mmol, 2.0 eq.) 및 2-아미노-아다만탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (942 mg, 3.75 mmol, 5.0 eq.)를 DMF 및 DCM (2:1) (6 ml)의 혼합물로 용해한 후, 수지에 첨가하였다. 2.5 시간 후에, 추가적인 DIC (232 μl, 1.5 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 60시간 동안 흔들어서 수지를 남겼다. 수지를 DMF 및 DCM (3/3)로 세척한 후, 진공에서 건조하였다.
실시예 3 2-({5-(2,6-디메톡시-페닐)-1-[2-이소프로필-4-(메틸-{3-[메틸-(3-메틸아미노-프로필)-아미노]-프로필}-카르바모일)-페닐]-1 H -피라졸-3-카르보닐}-아미노)-아다만탄-2-카르복실산 tert -부틸 에스테르 (XIX)의 합성
Figure 112015065736591-pct00068
(XIX)
2-({5-(2,6-디메톡시-페닐)-1-[2-이소프로필-4-(메틸-{3-[메틸-(3-메틸아미노-프로필)-아미노]-프로필}-카르바모일)-페닐]-1H-피라졸-3-카르보닐}-아미노)-아다만탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 수지 (XIX) (0.7 g, 0.75 mmol, 1.0 eq.)를 TFA, TIPS 및 DCM (2/5/93)의 혼합물로 3번 처리하였다. DOTA 보호기의 조기 손실을 막기위해, 생성된 용액을 즉시 수용성 완충 용액에 부었다(10ml, pH　=　8, 100 mM NH4(CO3)2). 모든 DCM-완충 혼합물을 혼합하고, 유기층을 증발에 의해 최소로 감소시켰다. 잔존하는 수용성 용액에 ACN (5 ml)을 첨가하였고, 혼합물을 동결-건조하여 800 mg의 조생성물을 수득하였다.
잔류물을 HPLC (30분에서 15 내지 45 % B, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)로 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다 (210 mg, 26.3 μmol, 35.0%). HPLC: Rt　=　5.5　분. MS:　m/z　=　799.4 ([M+H]+, 계산된 799.5). C46H66N6O6 (MW　=　799.05).
실시예 4: 2-({5-(2,6-디메톡시-페닐)-1-[2-이소프로필-4-(메틸-{3-[메틸-(3-메틸아미노-프로필)-아미노]-프로필}-카르바모일)-페닐]-1 H -피라졸-3-카르보닐}-아미노)-아다만탄-2-카르복실산 (III)
Figure 112015065736591-pct00069
(III)
2-({5-(2,6-디메톡시-페닐)-1-[2-이소프로필-4-(메틸-{3-[메틸-(3-메틸아미노-프로필)-아미노]-프로필}-카르바모일)-페닐]-1H-피라졸-3-카르보닐}-아미노)-아다만탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 수지 (XIX) (0.7 g, 0.75 mmol, 1.0 eq.)을 TFA 및 DCM (1/4)의 혼합물로 2시간동안 처리하였다. 분열된 용액을 증발 건조하여 709 mg의 조생성물을 수득하였다.
잔류물을 HPLC (30분에서 20 내지 50% B, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)로 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다 (155.5 mg, 0.21 mmol, 28%). HPLC: Rt　=　4.7　분. MS:　m/z　=　743.4 ([M+H]+, 계산된 742.4). C42H57N6O6 (MW　=　741.94).
실시예 5: 2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA-메틸-아미노)-프로필]-메틸-아미노}-프로필)-메틸-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1 H -피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산(IIIa)의 합성
Figure 112015065736591-pct00070
(IIIa)
A. 1-{4-[(3-{[3-(DOTA(tBu)3-메틸-아미노)-프로필]-메틸-아미노}-프로필)-메틸-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (XI)
DOTA(tBu)3-OH (500 mg, 0.873 mmol, 1.0 eq.)을 건조 DMF (5 ml)에 용해하였다. N,N'-디메틸-N-(3-메틸아미노-프로필)-프로판-1,3-디아민 (3.5 ml, 17.5 mmol, 20 eq.) 및 DIPEA (0.389 ml, 2.27 mmol, 2.6 eq.)을 첨가한 후에, 혼합물을 0?로 냉각하였다. PyBOP (590 mg, 1.13 mmol, 1.3 eq.)를 건조 DMF (5 ml)로 용해하였다. 모든 용액을 첨가할 때까지, 0.5 ml의 PyBOP 용액을 반응 혼합물에 매 5 내지 10 분 첨가하였다. 1시간 후에, DMF를 진공하에 제거하였다. 남아 있는 잔류물을 EtOAc (100 ml)로 용해하였고, 물(5 x 5 ml)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 1.01 g의 조 물질을 수득하였다.
이 조 물질 (1.01 g, max. 0.873 mmol)을 건조 DMF (4 ml)에 용해하였다. 분리된 플라스크에서, 1-(4-카르복시-2-이소프로필-페닐)-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (X) (445 mg, 1.05 mmol, 1.2 eq.) [US 제5723483호에 개시된대로 제조함]을 건조 DMF (2.5 ml)에 용해하였다. HATU (398 mg, 1.05 mmol, 1.2 eq.) 및 DIPEA (0.359 ml, 2.10 mmol, 2.4 eq.)을 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 제1 단계로부터의 용해된 조 물질 (DOTA 변형된 디아민)을 상기 HATU-활성화된 카르복실산 용액에 적가하였다. 1시간 후에, 추가적인 HATU-활성화된 카르복실산 용액을 첨가하였다 [건조 DMF (0.5 ml)에 있는 식 (X)의 카르복실산 (102 mg, 0.24 mmol, 0.27 eq.), HATU (91 mg, 0.24 mmol, 0.27 eq.) DIPEA (0.082 ml, 0.48 mmol, 0.55 eq.), 10 분 예비활성화함]. 15 시간 후에, 추가적인 예비활성화된 식 (X)의 카르복실산을 첨가하였다 [건조 DMF (0.75 ml)에 있는 식 (X)의 카르복실산 (148 mg, 0.35 mmol, 0.40 eq.), HATU (133 mg, 0.35 mmol, 0.40 eq.), DIPEA (0.120 ml, 0.698 mmol, 0.80 eq.) 10 분 예비활성화함]. 2 시간 후에, 마지막 추가적인 DMF를 중발하였고, 잔류 용매를 고-진공하에 제거하였다.
잔류 오일을 ACN/물 1/1 (ca. 10 ml)로 용해하였고, 준비 HPLC (30분에 20　내지 60% B, Agilent PLRP-S 50 x 150 mm)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다 (585 mg, 0.516 mmol, 59%). HPLC: Rt　=　5.4　분. MS:　m/z　=　1134.7 ([M+H]+, 계산된 1134.7). C60H95N9O12 (MW　=　1134.45).
B. 1-{4-[(3-{[3-(DOTA(tBu)3-메틸-아미노)-프로필]-메틸-아미노}-프로필)-메틸-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 (XII)
식 (XI)의 메틸에스테르 (294 mg, 0.259 mmol)를 1,4-디옥산 (1.35 ml)로 용해하였다. LiOH (1.04 ml, 1.04 mmol, 4 eq.)의 1 M 수용성 용액을 적가하였다. 5시간 동안 교반한 후, HOAc (0.373 ml)로 pH를 5-6으로 조정하였다. ACN (18 ml) 및 물 (225 ml)을 첨가한 후, 흐린 용액을 고상 추출 컬럼을 수행하였다 (메탄올 (3 x 20 ml) 및 물 (3 x 20 ml)로 미리세척된, 60 ml 폴리스티렌 주사기에 있는 3.0 g Varian Bondesil-ENV). 컬럼을 제1 분획으로 물에 있는 60 ml의 10% ACN으로 용출하고, 다음 분획의 각각을 0.1% TFA을 포함하는 물에 있는 60 ml 의 50% ACN으로 용출하였다. 분획 3 내지 8을 동결건조한 후, 표제 화합물을 수득하였다 (248 mg, 86%). HPLC: Rt　=　4.9　분. MS:　m/z　=　1120.7 ([M+H]+, 계산된 1120.7). C59H93N9O12 (MW　=　1120.42).
C. 2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA(tBu)3-메틸-아미노)-프로필]-메틸-아미노}-프로필)-메틸-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산 (XIII)
식 (XII)의 카르복실산 (248 mg, 0.222 mmol)을 건조 NMP (3 ml)로 용해하였다. HATU (84.3 mg, 0.222 mmol, 1.0 eq.)을 고체로서 첨가하였다. 이 혼합물에 DIPEA (76 μl, 0.443 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 이 용액을 건조 NMP (6.5 ml)에 있는 2-아미노-아다만탄-2-카르복실산 (43.3 mg, 0.222 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에 전송하였다. 실온에서 1시간 후, 플라스크를 65℃ 중탕 온도에서 오일 중탕으로 가열하였다. 냉각 후, ACN / 물 1:1를 첨가하였고, 용액을 동결건조하였다. 100 μl DMSO / 200 μl HOAc 및 1 ml ACN을 잔존하는 고체에 첨가하였고, 현탁액을 여과하였다. 여과액을 준비 HPLC (30분에 20 내지 60% B, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)로 분리하였고, 표제 화합물 (74 mg, 0.057 mmol, 26% yield)을 수득하였다. HPLC: Rt　=　5.1　분. MS:　m/z　=　1297.7 ([M+H]+, 계산된 1197.8). C70H108N10O13 (MW　=　1297.67).
D. 2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA-메틸-아미노)-프로필]-메틸-아미노}-프로필)-메틸-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산 (IIIa)
TFA (9 ml)를 건조 DCM (2.4 ml)에 있는 식 (XIII)의 트리스-tBu-에스테르 (74 mg, 0.057 mmol) 및 트리이소부틸실란 (600 μl)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 5시간 후, 혼합물을 감압하에 증발시켰고, 준비 HPLC로 정제하였다 (30분에서 15 내지 50% B, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm). TFA-염인 표제 화합물을 수득하였다 (43 mg, 0.038 mmol, 66% 수율). HPLC: Rt　=　5.3　분. MS:　m/z　=　1129.7 ([M+H]+, 계산된 1129.6). C58H84N10O13 (MW　=　1129.35).
실시예 6: DOTA-전이 금속 복합체의 합성
A. DOTA-전이 금속-복합체에 대한 일반적 절차
상응하는 금속 염(3.0 eq. 내지 5.0 eq.)의 1Mm 용액을 아세테이트 완충액(pH 5.0, 0.4 M)의 5-배 부피로 희석하였다. 이 용액을 DOTA-포함하는 화합물 (3 내지 10 mg, 1.0 eq.)에 첨가하였다. 반응물을 오일 중탕에 위치시켰다 (90? 중탕 온도). 20분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고, 고상 추출 컬럼을 적용하였다 (메탄올 (1 x 5 ml) 및 물 (2 x 5 ml)로 미리세척된, 15ml 폴리스티렌 주사기에 있는 250 mg Varian Bondesil-ENV). 컬럼을 제1 분획으로 물에 있는 5 ml의 50% ACN으로 용출하고, 다음 분획의 각각을 0.1% TFA을 포함하는 물에 있는 5 ml 의 50% ACN로 용출하였다. 순수 생성물을 포함하는 분획을 모으고, 동결건조하였다.
B. 식 (IIIa)의 화합물의 인듐-복합체: In-(IIIa)
하기 시약을 이용하여 일반적인 절차(실시예 6 A)에 따라 복합체 형성을 수행하였다: 식 (IIIa)의 화합물 (5.0 mg), InCl3 x 4 H2O (3.9 mg), 표제 화합물 (4.26 mg, 3.4 μmol, 78%)을 수득함. HPLC: Rt　=　4.4　분. MS:　m/z　=　1241.6 ([M+H]+, 계산된 1241.5). C58H81InN10O13 (MW　=　1241.14).
C. 식 (IIIa)의 화합물의 갈륨-복합체: Ga-(IIIa)
하기 시약을 이용하여 일반적인 절차(실시예 6 A)에 따라 복합체 형성을 수행하였다: 식 (IIIa)의 화합물 (5.0 mg) 및 Ga(NO3)3 수화물 (3.9 mg), 표제 화합물 (2.61 mg, 2.2 μmol, 82%)을 수득함. HPLC: Rt　=　4.4　분. MS:　m/z　=　1195.6 ([M+H]+, 계산된 1195.5). C58H81GaN10O13 (MW　=　1196.05).
D. 식 (IIIa)의 화합물의 이트륨-복합체: Y-(IIIa)
하기 시약을 이용하여 일반적인 절차(실시예 6 A)에 따라 복합체 형성을 수행하였다: 식 (IIIa)의 화합물 (3.0 mg) 및 Y(NO3)3 x 6 H2O (3.1 mg), 표제 화합물 (2.54 mg, 2.1 μmol, 79%)을 수득함. HPLC: Rt　=　4.5　분. MS:　m/z　=　1215.6 ([M+H]+, 계산된 1215.5). C58H81N10O13Y (MW　=　1216.24).
E. 식 (IIIa)의 화합물의 루테튬-복합체: Lu-(IIIa)
하기 시약을 이용하여 일반적인 절차(실시예 6 A)에 따라 복합체 형성을 수행하였다: 식 (IIIa)의 화합물 (3.0 mg) 및 LuCl3 (2.2 mg), 표제 화합물 (2.88 mg, 2.2 μmol, 83%)을 수득함. HPLC: Rt　=　4.4　분. MS:　m/z　=　1301.5 ([M+H]+, 계산된 1301.5). C58H81LuN10O13 (MW　=　1301.30).
실시예 7: 2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ttds)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-프로필]-메틸-카르바모일}-2-이소프로필-페닐)-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1 H -피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산 (IIIb)
Figure 112015065736591-pct00071
(IIIb)
A. N-{3-[2-(2-{3-[2-(4,7,10-트리스-tert-부톡시카르보닐메틸-1,4,7,10-테트라아자-사이클로도덱-1-일)-아세틸아미노]-프로폭실}-에톡시)-에톡시]-프로필}-숙시남산 (DOTA(tBu)3-Ttds-OH) (XX)의 합성
클로로트리틸 수지 (167 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq.)를 DCM에서 1시간 동안 부어오르게 한 후, Fmoc-Ttds-OH (326 mg, 0.6 mmol, 2.0 eq.) 및 DIPEA (155 μl, 0.9 mmol, 3.0 eq.)의 용액을 DCM (4 ml)에 첨가하였다. 2.5 시간 후, 용액을 여과하였고, 수지을 연속적으로 DCM, MeOH, DCM 및 DMF (1/1/1/3)로 세척하였다. 수지를 DMF에 있는 20% 피페리딘으로 2번 처리하였고 (2 분 및 20 분), 그후 DMF로 5번 세척하였다. 그 후, 트리스-tert-부틸-1,4,7,10-테트라아자사이클로-도데칸-1,4,7,10-테트라아세테이트 (DOTA(tBu)3-OH) (322 mg, 0.56 mmol, 1.9 eq.), HATU (214 mg, 0.56 mmol, 1.9 eq.) 및 DIPEA (195 μl, 1.13 mmol, 3.8 eq.)의 혼합물을 5분 동안 흔들은 후, 연속적으로 수지에 첨가하였다. 2시간 동안 흔들은 후, 수지를 DMF 및 DCM (5/2)로 세척한 후, 진공에서 건조하였다. 수지를 TFA, TIPS 및 DCM (5/5/90)의 혼합물로 5분 동안 4번 처리하였다. DOTA 보호기의 조기 손실을 막기위해, 생성된 용액을 즉시 수용성 완충 용액에 부었다(10ml, pH　=　8, 100 mM NH4(CO3)2). 4N NaOH을 첨가하여 혼합물의 pH 값을 pH = 7이상으로 유지하였다. 표적 화합물을 포함하는 DCM-완충 혼합물을 결합하고, 상을 분리하고, 수용성 상을 DCM으로 두 번 추출하였고, 유기상을 증발 건조하였다. 잔류물을 ACN/물 (1/1)로 재용해하고, 동결건조하였다.
잔류물을 HPLC (30분에서 15 내지 45% B, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)로 정제함으로써 표제화합물을 수득하였다 (118.6 mg, 0.136 mmol, 45%). HPLC: Rt　=　4.3　분. MS:　m/z　=　875.5 ([M+H]+, 계산된 875.6). C42H78N6O13 (MW　=　875.10).
B. 2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ttds)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-프로필]-메틸-카르바모일}-2-이소프로필-페닐)-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산 (IIIb)의 합성
2-({5-(2,6-디메톡시-페닐)-1-[2-이소프로필-4-(메틸-{3-[메틸-(3-메틸아미노-프로필)-아미노]-프로필}-카르바모일)-페닐]-1H-피라졸-3-카르보닐}-아미노)-아다만탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (XIX) (24.9 mg, 31.1 μmol, 1 eq.)을 DMF (0.5　ml)로 용해하였다. 그 용액에 DIPEA (32.4 μl, 187　μmol, 6 eq.)을 첨가하여 pH-값을 pH　=　7로 조정하였다. N-{3-[2-(2-{3-[2-(4,7,10-트리스-tert-부톡시카르보닐메틸-1,4,7,10-테트라아자-사이클로도덱-1-일)-아세틸아미노]-프로폭실}-에톡시)-에톡시]-프로필}-숙시남산 (DOTA(tBu)3-Ttds-OH) (XX) (30.0 mg, 34.3 μmol, 1.1 q eq.)을 용액에 첨가한 후, HOAt (16.9 mg, 124.4 μmol, 4 eq.) 및 DIC (14.5 μl, 93.3 μmol, 3 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반 후, 용매를 증발시켜 제거하였다. 남아 있는 잔류물에 물 (1 ml) 및 EtOAc (2 ml)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하였고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 TFA, 페놀, 물 및TIPS (18/1/1/2) (330　μl)로 8시간 동안 처리하였다. 모든 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다.
잔류물을 HPLC (30분에서 15 내지 45% B, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)로 정제함으로써 표제화합물을 수득하였다 (7.0 mg, 4.9 μmol, 15.8%). HPLC: Rt　=　4.7 분. MS:　m/z　=　1431.9 ([M+H]+, 계산된 1431.8). C72H110N12O18 (MW　=　1431.71).
실시예 8: 식 (IIIb)의 화합물의 루테튬-복합체: Lu-(IIIb)
하기 시약을 이용하여 일반적인 절차(실시예 6 A)에 따라 복합체 형성을 수행하였다: 식 (IIIb)의 화합물 (4.0 mg) 및 LuCl3 (2.35 mg), 표제 화합물 (2.61 mg, 1.6 μmol, 57%)을 수득함. HPLC: Rt　=　4.7　분. MS:　m/z　=　1603.8 ([M+H]+, 계산된 1603.7). C72H107LuN12O18 (MW　=　1603.66).
실시예 9: 2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ahx)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-프로필]-메틸-카르바모일}-2-이소프로필-페닐)-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1 H -피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산 (IIIc)
Figure 112015065736591-pct00072
(IIIc)
A. 6-[2-(4,7,10-트리스-tert-부톡시카르보닐메틸-1,4,7,10-테트라아자-사이클로도덱-1-일)-아세틸아미노]-핵산 (DOTA(tBu)3-Ahx-OH) (XXI)의 합성
클로로트리틸 수지 (167 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq.)를 DCM에서 1시간 동안 부어오르게 한 후, Fmoc- Ahx -OH (212 mg, 0.6 mmol, 2.0 eq.) 및 DIPEA (155 μl, 0.9 mmol, 3.0 eq.)의 용액을 DCM (4 ml)에 첨가하였다. 2.5 시간 후, 용액을 여과하였고, 수지을 연속적으로 DCM, MeOH, DCM 및 DMF (1/1/1/3)로 세척하였다. 수지를 DMF에 있는 20% 피페리딘으로 2번 처리하였고 (2 분 및 20 분), 그후 DMF로 5번 세척하였다. 다음으로, 트리스-tert-부틸-1,4,7,10-테트라아자사이클로-도데칸-1,4,7,10-테트라아세테이트 (DOTA(tBu)3-OH, 322 mg, 0.56 mmol, 1.9 eq.), HATU (214 mg, 0.56 mmol, 1.9 eq.) 및 DIPEA (195 μl, 1.13 mmol, 3.8 eq.)의 혼합물을 5분 동안 흔들은 후, 연속적으로 수지에 첨가하였다. 4시간 동안 흔들은 후, 수지를 DMF 및 DCM (5/2)로 세척한 후, 진공에서 건조하였다. 수지를 TFA, TIPS 및 DCM (5/5/90)의 혼합물로 5분 동안 4번 처리하였다. DOTA 보호기의 조기 손실을 막기위해, 생성된 용액을 즉시 수용성 완충 용액에 부었다(10ml, pH　=　8, 100 mM NH4(CO3)2). 4N NaOH을 첨가하여 혼합물의 pH 값을 pH = 7이상으로 유지하였다. 모든 DCM-완충 혼합물을 결합하고, 상을 분리하고, 수용성 상을 DCM으로 두 번 추출하였고, 유기상을 증발 건조하였다. 잔류물을 ACN/물 (1/1)로 재용해하고, 동결건조하여 185mg의 조 생성물을 수득하였다.
잔류물을 물 및 최소량의 ACN으로 용해하고, HPLC 정제 (30분에 20 내지 45% B, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다 (86.2 mg, 0.125 mmol, 42%). HPLC: Rt　=　4.5　분. MS:　m/z　=　686.3 ([M+H]+, 계산된 686.5). C34H63N5O9 (MW　=　685.89).
B. 2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ahx)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-프로필]-메틸-카르바모일}-2-이소프로필-페닐)-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산 (IIIc)의 합성
2-({5-(2,6-디메톡시-페닐)-1-[2-이소프로필-4-(메틸-{3-[메틸-(3-메틸아미노-프로필)-아미노]-프로필}-카르바모일)-페닐]-1H-피라졸-3-카르보닐}-아미노)-아다만탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (XIX) (12.7 mg, 15.9 μmol, 1 eq.)을 DMF (0.3　ml)로 용해하였다. 그 용액에 DIPEA (16.6 μl, 95.4　μmol, 6 eq.)을 첨가하여 pH-값을 pH　=　7로 조정하였다. 6-[2-(4,7,10-트리스-tert-부톡시카르보닐메틸-1,4,7,10-테트라아자-사이클로도덱-1-일)-아세틸아미노]-핵산 (DOTA(tBu)3-Ahx-OH) (XXI) (16.4 mg, 23.85 μmol, 1.5 eq.)을 용액에 첨가한 후, HOAt (8.7 mg, 63.6 μmol, 4 eq.) 및 DIC (7.4 μl, 47.7 μmol, 3 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 72시간 동안 교반 후, 용매를 증발시켜 제거하였다. 남아 있는 잔류물에 물 (1 ml) 및 EtOAc (2 ml)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하였고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 TFA, 페놀, 물 및TIPS (18/1/1/2) (330　μl)로 8시간 동안 처리하였다. 모든 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다.
잔류물을 HPLC (30분에 20 내지 50% B, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)로 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다 (7.78 mg, 6.3 μmol, 39.4%). HPLC: Rt　=　4.6　분. MS:　m/z　=　1242.8 ([M+H]+, 계산된 1242.7). C64H95N11O14 (MW　=　1242.50).
실시예 10: 2-{[1-(4-{[3-({3-[(NODAGA)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-프로필]-메틸-카르바모일}-2-이소프로필-페닐)-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1 H -피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산 (IIId)
Figure 112015065736591-pct00073
(IIId)
2-({5-(2,6-디메톡시-페닐)-1-[2-이소프로필-4-(메틸-{3-[메틸-(3-메틸아미노-프로필)-아미노]-프로필}-카르바모일)-페닐]-1H-피라졸-3-카르보닐}-아미노)-아다만탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (XIX) (13.4 mg, 16.7 μmol, 1 eq.)을 DMF (0.3　ml)로 용해하였다. 그 용액에 DIPEA (17.4 μl, 100　μmol, 6 eq.)을 첨가하여 pH-값을 pH　=　7로 조정하였다. 2-(4,7-비스-tert-부톡시카르보닐메틸-[1,4,7]트리아조난-1-일)-펜탄이산 1-tert-부틸 에스테르 (NODAGA(tBu)3-OH) (10.0 mg, 18.4 μmol, 1.1 eq.)을 용액에 첨가한 후, HOAt (9.1 mg, 66.8 μmol, 4 eq.) 및 DIC (7.8 μl, 50.1 μmol, 3 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반 후, 용매를 증발시켜 제거하였다. 남아 있는 잔류물에 물 (1 ml) 및 EtOAc (2 ml)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하였고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 TFA, 페놀, 물 및TIPS (90/5/5/3) (1030　μl)로 5.5 시간 동안 처리하였다. 그 후, 모든 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다.
잔류물을 HPLC (30분에 20 내지 50% B, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)로 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다 (7.64 mg, 6.9 μmol, 41.6%). HPLC: Rt　=　4.9　분. MS:　m/z　=　1100.7 ([M+H]+, 계산된 1100.6). C57H81N9O13 (MW　=　1100.31).
실시예 11: 식 (IIId)의 화합물의 갈륨-복합체: Ga-(IIId)
하기 시약을 이용하여 일반적인 절차(실시예 6 A)에 따라 복합체 형성을 수행하였다: 식 (IIId)의 화합물 (10.0 mg) 및 Ga(NO3)3 수화물 (7.47 mg), 표제화합물 (7.46 mg, 6.4 μmol, 70%)을 수득함. HPLC: Rt　=　4.8　분. MS:　m/z　=　1166.6 ([M+H]+, 계산된 1166.5). C57H78GaN9O13 (MW　=　1167.0).
실시예 12: 2-{[1-(4-{[3-({3-[(NODAGA-Ttds)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-프로필]-메틸-카르바모일}-2-이소프로필-페닐)-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1 H -피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산 (IIIe)
Figure 112015065736591-pct00074
(IIIe)
A. 2-(4,7-비스-tert-부톡시카르보닐메틸-[1,4,7]트리아조난-1-일)-4-[3-(2-{2-[3-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-프로폭실]-에톡시}-에톡시)-프로필카르바모일]-부티르 산 tert-부틸 에스테르 (NODAGA(tBu)3-Ttds-OH) (XXII)의 합성
H-Ttds-트리틸-수지 (375 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq.)를 DMF에서 30분 동안 부어오르게 하였다. 다음으로, 2-(4,7-비스-tert-부톡시카르보닐메틸-[1,4,7]트리아조난-1-일)-펜탄이산 1-tert-부틸 에스테르 (NODAGA(tBu)3-OH) (245 mg, 0.45 mmol, 1.5 eq.), HATU (171 mg, 0.45 mmol, 1.5 eq.) 및 DIPEA (150 μl, 0.9 mmol, 3.0 eq.)의 혼합물을 5분 동안 흔들은 후, 연속적으로 수지에 첨가하였다. 24시간 동안 흔들은 후, 수지를 DMF 및 DCM (5/2)로 세척한 후, 진공에서 건조하였다. 수지를 TFA, TIPS 및 DCM (2/5/93)의 혼합물로 초기에 한번 처리한 후, TFA, TIPS 및 DCM (5/5/90)의 혼합물로 5분 동안 4번 처리하였다. NODAGA 보호기의 조기 손실을 막기위해, 생성된 용액을 즉시 수용성 완충 용액에 부었다(10ml, pH　=　8, 100 mM NH4(CO3)2). 4N NaOH을 첨가하여 혼합물의 pH 값을 pH = 7이상으로 유지하였다. 표적 화합물을 포함하는 DCM-완충 혼합물을 결합하고 (1차 및 2차 처리로부터 얻어진 용액), 상을 분리하고, 수용성 상을 DCM으로 두 번 추출하였고, 유기상을 증발 건조하였다. 잔류물을 ACN/물 (1/1)로 재용해하고, 동결건조하였다.
잔류물을 HPLC (30분에서 25 내지 50% B, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)로 정제함으로써 무색 오일인 표제 화합물을 수득하였다 (105 mg, 0.120 mmol, 40%). HPLC: Rt　=　5.2　분. MS:　m/z　=　845.5 ([M+H]+, 계산된 846.5). C41H75N5O13 (MW　=　846.06).
B. 2-{[1-(4-{[3-({3-[(NODAGA-Ttds)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-프로필]-메틸-카르바모일}-2-이소프로필-페닐)-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산 (IIIe)
2-(4,7-비스-tert-부톡시카르보닐메틸-[1,4,7]triazonan-1-일)-4-[3-(2-{2-[3-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-프로폭실]-에톡시}-에톡시)-프로필카르바모일]-부티르 산 tert-부틸 에스테르 (NODAGA(tBu)3-Ttds-OH) (XXII) (65 mg, 76 μmol)을 DMF (0.5 ml)로 용해하였다. 그 용액의 0.3 ml(39 mg NODAGA(tBu)3-Ttds-OH (XXII) 포함, 46 μmol, 1.3 eq.)을 2-({5-(2,6-디메톡시-페닐)-1-[2-이소프로필-4-(메틸-{3-[메틸-(3-메틸-아미노-프로필)-아미노]-프로필}-카르바모일)-페닐]-1H-피라졸-3-카르보닐}-아미노)-아다만탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (XIX) (32.0 mg, 35 μmol, 1 eq.)을 용해하기 위해 사용하였다. 그 용액에 DIPEA (42　μl, 250　μmol, 7 eq.)을 첨가하여 pH-값을 pH　=　7로 조정하였다. 그 후, 상기 혼합물에 HOAt (22 mg, 162 μmol, 4.5 eq.) 및 DIC (19 μl, 122 μmol, 3.5 eq.)을 첨가한 후, 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가적인 양의 초기 준비된 용액(50 μl containing 6.5 mg NODAGA(tBu)3-Ttds-OH (XXII), 7.7 μmol, 0.2 eq.) 및 DIC (10　μl, 64 μmol, 1.8 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 모든 휘발성물질을 진공 제거하고, 잔류물을 DCM 및 수용성 시트르산 용액 (10%)으로 용해하였다. 유기상을 분리하였고, 건조 및 증발 건조하였다. 잔류물을 TFA, TIPS 및 물 (95/2.5/2.5)로 처리하였다.
분열된 용액을 HPLC 정제 (20 to 45% B in 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)을 함으로써 표제 화합물을 수득하였다 (23.96 mg, 17.1 μmol, 48.8%). HPLC: Rt　=　4.8　분. MS:　m/z　=　1402.8 ([M+H]+, 계산된 1402.8). C71H107N11O18 (MW　=　1402.67).
실시예 13: 2-({5-(2,6-디메톡시-페닐)-1-[2-이소프로필-4-(메틸-{3-[메틸-(3-{1-메틸-3-[4-(3-DFO-티오우레이도)-페닐]-티오우레이도}-프로필)-아미노]-프로필}-카르바모일)-페닐]-1 H -피라졸-3-카르보닐}-아미노)-아다만탄-2-카르복실 (IIIf)
Figure 112015065736591-pct00075
(IIIf)
2-({5-(2,6-디메톡시-페닐)-1-[2-이소프로필-4-(메틸-{3-[메틸-(3-메틸아미노-프로필)-아미노]-프로필}-카르바모일)-페닐]-1H-피라졸-3-카르보닐}-아미노)-아다만탄-2-카르복실산 (III) (30 mg, 40.4 μmol, 1.5 eq.) 및 N-[5-({3-[5-(아세틸-하이드록시-아미노)-펜틸카르바모일]-프로피오닐}-하이드록시-아미노)-펜틸]-N'-하이드록시-N'-{5-[3-(4-이소티오시아나토-페닐)-티오우레이도]-펜틸}-석신아미드 (20.3 mg, 26.9 μmol, 1.0 eq.)을 DMF (1.0 ml)로 용해하였다. DIPEA (9.3 μl, 53.8 μmol, 2.0 eq.)를 첨가한 후, 혼합물을50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 증발시켰다.
잔류물을 HPLC (30분에서 15 내지 45% B, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)로 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다 (15.6 mg, 10.4 μmol, 38.8 %). HPLC: Rt　=　5.1　분. C75H110N14O14S2 (MW　=　1495.89).
화합물의 LC-MS 분석은 LC-MS 조건하에 화합물의 지르코늄 복합체의 형성에 의해 복합화되었음을 입증하였다 (MS (m/z): 1581.5 [M-3H++Zr4+]+, C75H107N14O14S2Zr+, Rt　=　5.1 분). 주도적으로 주입하기 전, 화합물을 25 mM FeCl3 용액으로 적접적으로 처리했을 때, 철 복합체가 검출되었다. (MS (m/z): 1549.4 [M-3H++Fe+H]+, C75H107N14O14S2Fe, Rt　=　5.3 min). 이러한 발견은 (IIIf)가 실제로는 복합되지 않은 상태로 존재하지만, LC-MA 측정 조건하에 지르코늄 복합체를 형성하는 것으로 나타났다.
실시예 14: 식 (IIIf)의 화합물의 지르코늄-복합체: Zr-(IIIf)
2-({5-(2,6-디메톡시-페닐)-1-[2-이소프로필-4-(메틸-{3-[메틸-(3-{1-메틸-3-[4-(3-DFO-티오우레이도)-페닐]-티오우레이도}-프로필)-아미노]-프로필}-카르바모일)-페닐]-1H-피라졸-3-카르보닐}-아미노)-아다만탄-2-카르복실 (IIIf) (9.85 mg, 6.58 μmol, 1.0 eq.) 및 지르코늄(IV)아세틸아세토내트 (12.95 mg, 26.3 μmol, 4.0 eq.)을 MeOH로 용해하였다. 1시간 동안 교반 후, 용매를 증발시켰다.
잔류물을 HPLC 정제(25 to 50% B in 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)를 함으로써 표제 화합물을 수득하였다 (2.5 mg, 1.6 μmol, 24.2%). HPLC: Rt　=　5.1　분. MS:　m/z　=　1581.6 ([M]+, 계산된 1581.7). C75H107N14O14S2Zr+ (MW　=　1584.09).
화합물의 LC-MS 분석은 LC-MS 조건하에 복합화되지 않은 화합물의 지르코늄 복합체의 형성에 의해 복합화되었음을 입증하였다 (MS (m/z): 1581.5 [M-3H++Zr4+]+, C75H107N14O14S2Zr+, Rt　=　5.1 분). 주입하기 전, 화합물을 25 mM FeCl3 용액으로 적접적으로 처리했을 때, 철 복합체가 소수 성분으로 검출되었다. (MS (m/z): 1549.4 [M-3H++Fe+H]+, C75H107N14O14S2Fe, Rt　=　5.3 분). 대조적으로 복합화되지 않은 화합물(IIIf)을 이전의 FeCl3 처리를 갖는 분석 LC-MS 화합물로 처리했을 때, 철 복합체가 주요 화합물인 것으로 나타났다. 이러한 발견은 (IIIf)에 의한 지르코늄의 복합체가 성공적이라는 것을 나타낸다.
실시예 15: 2-{[5-(2,6-디메톡시-페닐)-1-(4-{[3-({3-[(4-플루오로-벤조일)-메틸-아미노]-프로필}-메틸-아미노)-프로필]-메틸-카르바모일}-2-이소프로필-페닐)-1 H -피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산 (IIIg)
Figure 112015065736591-pct00076
(IIIg)
2-({5-(2,6-디메톡시-페닐)-1-[2-이소프로필-4-(메틸-{3-[메틸-(3-메틸아미노-프로필)-아미노]-프로필}-카르바모일)-페닐]-1H-피라졸-3-카르보닐}-아미노)-아다만탄-2-카르복실산 (III) (10 mg, 13.4 μmol, 1.0 eq)을 DCM (0.4 ml)으로 용해하였다. 용액의 pH-값을 DIPEA 의 점차적 첨가에 의해 pH　=　7로 조정하였다. DCM (0.1 ml)에 있는 4-플루오로벤조일 클로라이드 (2.13 mg, 13.4 μmol, 1.0 eq.)의 용액을 적가한 후, 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 그 후, 물 (0.1 ml)을 첨가하였고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 모든 휘발성물질을 진공에서 제거하였다.
오일 잔류물을 HPLC 정제 (30분에 25 내지 55% B, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)함으로써 표제 화합물을 수득하였다 (3.24 mg, 3.75 μmol, 28.0%). HPLC: Rt　=　5.7　분. MS:　m/z　=　865.5 ([M+H]+, 계산된 865.58) C49H61FN6O7, (MW　=　865.03).
실시예 16: 트리틸 수지에 결합된 2-{[1-{4-[(3-아미노-프로필)-(3-디메틸아미노-프로필)-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1 H -피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산 tert -부틸 에스테르 (XXIII)
Figure 112015065736591-pct00077
(XXIII)
A. N,N-디메틸디프로필렌트리아민을 갖는 클로로트리틸 수지의 로딩 (도 8 단계 a)
트리틸클로라이드 수지 (초기 로딩 1.8mmol/g, 334 mg g, 0.6 mmol, 1.0 eq.)를 DCM에서 30분 동안 부어오르게 하였다. 그 후, DCM (4 ml)에 있는 N,N-디메틸디프로필렌트리아민 (0.54 ml, 3 mmol, 5 eq.) 및 DIPEA (0.2 ml, 1.2 mmol, 2.0 eq.)을 수지에 첨가하였고, 그 혼합물을 하룻밤 동안 진탕하였다. 수지를 DMF, DCM, MeOH 및 디에틸에테르 (5/3/1)로 연속적으로 세척한 후, 진공에서 건조하였다.
B. 1-(4-카르복시-2-이소프로필-페닐)-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르의 커플링 (도 8 단계 b)
N,N-디메틸디프로필렌트리아민 하전된 트리틸 수지 (0.6 mmol, 1.0 eq.)를 DMF에서 30분 동안 부어오르게 하였다. 1-(4-카르복시-2-이소프로필-페닐)-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3- 카르복실산 메틸 에스테르 (382 mg, 0.9 mmol, 1.5 eq.), HATU (342 mg, 0.9 mmol, 1.5 eq.) 및 DIPEA (312　μl, 2.7 mmol, 3 eq.)를 DMF (6 ml)에 용해하였, 1분동안 철저히 혼합하였다. 활성화된 빌딩 블록을 첨가한 후, 수지를 3시간 동안 진탕시켰다. 수지를 (DMF/DCM/디에틸 에테르 5/3/1)로 세척하고, 진공에서 건조하였다.
C. 메틸에스테르의 가수분해 (도 8 단계 c)
전술한 수지 (0.6 mmol, 1.0 eq.)를 디옥산에서 30분 동안 부어오르게 한 후, 50℃에서 물에 있는 디옥산 (30 ml) 및 LiOH 수화물 (504 mg, 12 mmol, 20 eq.)로 처리하였다. 상기 절차를 실온에서 하룻밤 동안 계속하였고, 수지를 물, DCM 및 Et2O (3/3/3)로 연속적으로 세척한 후, 진공에서 건조하였다.
D. 2-아미노-아다만탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 커플링 (도 8 단계 d)
전술한 수지 (0.6 mmol, 1.0 eq.)를 DMF에서 1시간 동안 부어오르게 하였다. 그 후 HOAt (327　mg, 2.4 mmol, 4.0 eq.), DIC (279 μl, 1.8 mmol, 3.0 eq.) 및 2-아미노-아다만탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (453 mg, 1.8 mmol, 3.0 eq.)을 DMF 및 DCM (2:1) (6 ml)의 혼합물로 용해하였고, 수지에 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 60시간 동안 흔들어서 수지를 남겼다. 수지를 DMF 및 DCM (3/3)으로 세척한 후, 진공에서 건조하였다.
실시예 17: 2-{[1-{4-[(3-아미노-프로필)-(3-디메틸아미노-프로필)-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1 H -피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산 tert -부틸 에스테르 (XXIV),
(도 8 단계 e)
Figure 112015065736591-pct00078
(XXIV)
2-{[1-{4-[(3-아미노-프로필)-(3-디메틸아미노-프로필)-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 수지 (XXIII) (570 μmol, 1.0 eq.)를 TFA, TIPS 및 DCM (2/5/93)의 혼합물로 5번 처리하였다. DOTA 보호기의 조기 손실을 막기위해, 생성된 용액을 즉시 수용성 완충 용액에 부었다(10ml, pH　=　8, 100 mM NH4(CO3)2). 표적 분자를 포함하는 모든 DCM-완충 혼합물을 결합하고, 유기층을 증발에 의해 최소로 감소시켰다. 잔존하는 수용성 용액에 ACN (5 ml)을 첨가하였고, 혼합물을 동결-건조하였다.
표제 화합물을 포함하는 잔류물 (410 mg, 520 μmol, 91%)을 조 생성물로서 추가적인 정제없이 사용하였다. HPLC: Rt　=　5.8　분. MS:　m/z　=　785.4 ([M+H]+, 계산된 785.5) C45H64N6O6, (MW　=　785.03).
실시예 18: 2-{[1-{4-[(3-아미노-프로필)-(3-디메틸아미노-프로필)-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1 H -피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산 (V)
Figure 112015065736591-pct00079
(V)
2-{[1-{4-[(3-아미노-프로필)-(3-디메틸아미노-프로필)-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 수지 (XXIV) (41 mg, 30 μmol, 1.0 eq.)을 TFA, 페놀, 물 및 TIPS (36/2/2/1) (2 ml)로 2시간 동안 처리하였다. 분열된 용액을 사이클로헥산/MTBE (1/1) (20 ml)에 부었다.
침전물을 HPLC 정제 (30분에 15 내지 45% B, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)를 함으로써 표제 화합물을 수득하였다 (9.52 mg, 13.1 μmol, 43.5%). HPLC: Rt　=　4.8　분. MS:　m/z　=　729.4 ([M+H]+, 계산된 729.4) C41H56N6O6, (MW　=　728.92).
실시예 19: 2-{[1-{4-[(3- DOTA-아미노-프로필)-(3-디메틸아미노-프로필)- 카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1 H -피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산 (Va)의 합성
Figure 112015065736591-pct00080
(Va)
방법 A
A. 1-{4-[(3-DOTA(tBu)3-아미노-프로필)-(3-디메틸아미노-프로필)-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (XIV)
DOTA(tBu)3-OH (200 mg, 0.349 mmol, 1.0 eq.) 및 PyBOP (236 mg, 0.454 mmol, 1.3 eq.)룰 건조된 DMF (5 ml)로 용해하였다. 1분 후, 건조된 DMF (2 ml)에 있는 N1-(3-디메틸아미노-프로필)-프로판-1,3-디아민 (0.315 ml, 1.75 mmol, 5 eq.) 및 DIPEA (0.155 ml, 0.98 mmol, 2.6 eq.)를 첨가하였다. 90분 후, DMF를 진공하에 제거하였다. 남아 있는 잔류물을 EtOAc (30 ml)에 용해하였고, 물로 2번 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 증발시켜 0.41 g의 조 물질을 수득하였다.
조 물질 (0.41 g, max. 0.349 mmol)을 건조된 DMF (25 ml)에 용해하였다. 분리된 플라스크에서 1-(4-카르복시-2-이소프로필-페닐)-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (X) (178 mg, 0.419 mmol, 1.2 eq.) [US 제5723483호에 개시된대로 제조함]를 건조된 DMF (1.0 ml)로 용해하였고, HATU (159 mg, 0.419 mmol, 1.2 eq.) 및 DIPEA (0.143 ml, 0.838 mmol, 2.4 eq.)를 연속적으로 첨가하였다. 1단계로부터 용해된 조 물질, DOTA 수정된 디아민을 상기 HATU 활성화된 용액에 적가하였다. 45분 동안 교반한 후, DMF를 증발시켰고, 잔류 용매를 고-진공에서 제거하였다.
잔류 오일을 ACN / 물 / AcOH (100 μl / 100 μl / 1 ml)로 용해하였고, 준비 HPLC (15 to 45% B in 30 min, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)에 의해 2배치로 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다 (229 mg, 0.205 mmol, 59%). HPLC: Rt　=　4.7　분. MS:　m/z　=　1120.5 ([M+H]+, 계산된 1120.7) C41H56N6O6, (MW　=　1120.42).
B. 1-{4-[(3- DOTA(tBu)3-아미노-프로필)-(3-디메틸아미노-프로필)-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 (XV)
식 (XIV)의 메틸에스테르 (370 mg, 0.330 mmol)을 1,4-디옥산 (1.72 ml)로 용해하였다. LiOH (1.32 ml, 1.32 mmol, 4 eq.)의 1 M 수용성 용액을 적가하였다. 5시간 동안 교반 후, HOAc (0.475 ml)로 pH를 4로 조정하였다. ACN (18 ml) 및 물 (100 ml)을 첨가한 후, 흐린 용액을 동결건조하였다. 상기 물질을 ACN (24 ml) 및 water (300 ml)로 용해하고, 고상 추출 컬럼을 수행하였다 (메탄올 (3 x 25 ml) 및 물 (3 x 25 ml)로 미리세척된, 60 ml 폴리스티렌 주사기에 있는 4.0 g Varian Bondesil-ENV). 컬럼을 제1 분획으로 물에 있는 80 ml의 10% ACN으로 용출하고, 다음 분획의 각각을 0.1% TFA을 포함하는 물에 있는 80 ml 의 50% ACN으로 용출하였다. 분획 4 내지 6을 동결건조한 후, 표제 화합물을 수득하였다. HPLC: Rt　=　4.4　분. MS:　m/z　=　1106.5 ([M+H]+, 계산된 1106.7) C58H91N9O12, (MW　=　1106.40).
C. 2-{[1-{4-[(3-(DOTA(tBu)3-아미노-프로필)-(3-디메틸아미노-프로필)-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산 (XVI)
식 (XV)의 카르복실산 (287 mg, 0.260 mmol)을 건조된 NMP (3.7 ml)로 용해하였다. HATU (98.7 mg, 0.260 mmol, 1.0 eq.)를 고체로서 첨가하였고, 상기 혼합물에 DIPEA (89 μl, 0.52 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 상기 용액을 건조된 NMP (7.6 ml)에 있는 2-아미노-아다만탄-2-카르복실산 (50.7 mg, 0.260 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (44 μl, 0.26 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액으로 5분 내에 운반하였다. 실온에서 1시간 후, 플라스크를 65℃ 중탕 온도를 갖는 오일 중탕으로 가열하였다. 6시간 후, 추가적인 2-아미노-아다만탄-2-카르복실산 (50.7 mg, 0.260 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (44 μl, 0.26 mmol, 1.0 eq.)를 첨가하였고, 추가적인 18시간 동안 가열을 계속하였다. 냉각 후, ACN / 물 1:1을 첨가하였고, 용액을 동결건조하였다. 남아있는 고체를 준비 HPLC (30분에 20 내지 60% B, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)로 분리하였고, 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg, 0.031 mmol, 12% 수율). HPLC: Rt　=　5.0　분. MS:　m/z　=　1283.7 ([M+H]+, 계산된 1283.8) C69H106N10O13, (MW　=　1283.64).
D. 2-{[1-{4-[(3- DOTA-아미노-프로필)-(3-디메틸아미노-프로필)-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산 (Va)
건조된 DCM (1.3 ml)에 있는 식 (XVI)의 트리스-tBu-에스테르 (40 mg, 36 μmol) 및 트리이소부틸실란 (320 μl)에 TFA (4.8 ml)를 첨가하였다. 실온에서 3.5시간 후, 혼합물을 감압하에 증발하였고, 준비 HPLC (30분에 15 내지 55% B, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)로 정제하였다. TFA-염으로 표제 화합물을 수득하였다 (24 mg, 19 μmol, 52%). HPLC: Rt　=　4.0　분. MS:　m/z　=　1115.6 ([M+H]+, 계산된 1115.6) C57H82N10O13, (MW　=　1115.32).
방법 B:
2-{[1-{4-[(3-아미노-프로필)-(3-디메틸아미노-프로필)-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (XXIV) (24.4 mg, 31.1 μmol, 1.0 eq.)을 DMF (0.5 ml)로 용해하였고, 상기 용액에 DIPEA (33 μl, 187　μmol, 6 eq.)를 첨가하여 pH-값을 pH　=　7로 조정하였다. 트리-tert-부틸-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세테이트 (DOTA(tBu)3-OH, 16.9　mg, 34.3　μmol, 1.1　eq.)을 첨가하였다. 그 후, HOAt (16.9　mg, 125　μmol, 4.0　eq.) 및 DIC (14.5　μl, 95　μmol, 3.0　eq.)을 혼합물에 첨가한 후, 24시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성물질을 진공에서 제거하였고, 잔류물을 EtOAc 및 물로 용해하였다. 유기층을 건조하고 증발하였다. 잔류물을 TFA, 페놀, 물 및 TIPS (18/1/1/2) (0.3　ml)로 12시간 동안 교반하였다.
분열된 용액을 HPLC 정제 (30분에 20 내지 45% B, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)함으로써 표제 화합물을 수득하였다 (3.7 mg, 3.3 μmol, 10.6%). HPLC: Rt　=　4.4　분. MS:　m/z　=　1115.6 ([M+H]+, 계산된 1115.6) C57H82N10O13, (MW　=　1115.32).
실시예 20: 식 (Va)의 화합물의 인듐-복합체: In-(Va)
하기 시약을 이용하여 일반적인 절차(실시예 6 A)에 따라 복합체 형성을 수행하였다: 식 (Va)의 화합물 (3.0 mg), InCl3 x 4 H2O (2.4 mg), 표제 화합물 (2.48 mg, 2.0 μmol, 75%)을 수득함. HPLC: Rt　=　4.3　분. MS:　m/z　=　1227.6 ([M+H]+, 계산된 1227.5) C57H79InN10O13, (MW　=　1227.11).
실시예 21: 2-{[5-(2,6-디메톡시-페닐)-1-(4-{(3-디메틸아미노-프로필)-[3-(DOTA-Ttds-아미노)-프로필]-카르바모일}-2-이소프로필-페닐)-1 H -피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실 (Vb)
Figure 112015065736591-pct00081
(Vb)
2-{[1-{4-[(3-아미노-프로필)-(3-디메틸아미노-프로필)-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-아다만탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (XXIV) (24.4 mg, 31.1 μmol, 1.0 eq.)을 DMF (0.5 ml)로 용해하였고, DIPEA (33 μl, 187　μmol, 6 eq.)를 상기 용액에 첨가하여 pH-값을 pH　=　7로 조정하였다. N-{3-[2-(2-{3-[2-(4,7,10-트리스-tert-부톡시카르보닐메틸-1,4,7,10-테트라아자-사이클로도덱-1-일)-아세틸아미노]-프로폭실}-에톡시)-에톡시]-프로필}-숙시남산 (DOTA(tBu)3-Ttds-OH) (XX) (30　mg, 34.3　μmol, 1.1　eq.)을 첨가하였다. 그 후, HOAt (16.9　mg, 125　μmol, 4.0　eq.) 및 DIC (14.5　μl, 95　μmol, 3.0　eq.)을 혼합물에 첨가한 후, 24시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 물로 용행하였다. 유기층을 건조하고 증발하였다. 잔류물을 TFA, 페놀, 물 및 TIPS (18/1/1/2) (0.3　ml)로 12시간 동안 교반하였다.
분열된 용액을 HPLC 정제 (30분에서 20 내지 45% B, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)함으로써 표제 화합물을 수득하였다 (4.0 mg, 2.8 μmol, 9%). HPLC: Rt　=　4.4　분. MS:　m/z　=　1417.9 ([M+H]+, 계산된 1417.8) C71H108N12O18, (MW　=　1417.69).
실시예 22: (S)-2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA-메틸-아미노)-프로필]-메틸-아미노}-프로필)-메틸-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-5-(2,6-디메톡시-페닐)-1 H -피라졸-3-카르보닐]-아미노}-사이클로헥실-아세트산 (IVa)의 합성
Figure 112015065736591-pct00082
(IVa)
이러한 고상 합성을 주사기의 하단에 필터를 장착한 표준 2ml 플라스틱 주사기로 수행하였다. 이러한 고상 합성 반응기에서 L-사이클로헥실글리신 로드된 2-Cl-Trt-수지 (75 mg 수지, 50 μmol) [표준 절차에 따라 제조됨: "Fmoc 고상 펩타이드 합성" Editors W. Chan, P. White, Oxford University Press, USA, 2000]을 DMF (2 ml)에서 20분 동안 부어오르게 하였다. 플라스크에서 식 (XII)의 카르복실산(70.0 mg, 0.0625 mmol, 1.25 eq.)을 건조된 NMP (0.5 ml)로 용해하였고, HATU (18.3 mg, 0.0625 mmol, 1.25 eq.) 및 DIPEA (16.2 μl, 0.125 mmol, 2.5 eq.)을 첨가하였다. 5분 동안 예비활성 후, 상기 용액을 수지를 갖는 주사기 내로 운반하였다. 주사기를 폐쇄하고 하룻밤동안 진탕하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 진공으로 제거하고, 수지를 DMF (3 x 1.5 ml) 및 DCM (2 x 1.5 ml)로 세척하였다. 감압(1 mbar)하에 수지를 건조한 후, 수지를 TFA (1.9 ml)에 있는 트리이소부틸실란 (0.1 ml)의 혼합물로 2시간 동안 처리하였다. 분열된 용액을 감압하에 증발하였고, 준비HPLC (30분에 25 내지 45% B, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)로 정제하였다. TFA-염으로 표제 화합물을 수득하였다 (31 mg, 28 μmol, 57%). MS (m/z): HPLC: Rt　=　4.4　분. MS:　m/z　=　1091.6 ([M+H]+, 계산된 1091.6) C55H82N10O13, (MW　=　1091.30).
상기 방법은 일반적으로 적용가능하다. 여러가지 다른 화합물이 상이하게 사전적재된 트리틸 수지(다른 아미노산 또는 작은 펩타이드를 갖는)로부터 출발하여 유사한 방법으로 제조되었다.
실시예 23: 식 (IVa)의 화합물의 인듐-복합체: In-(IVa)
하기 시약을 이용하여 일반적인 절차(실시예 6 A)에 따라 복합체 형성을 수행하였다: 화합물 (IVa) (3.0 mg), 및InCl3 x 4 H2O (2.42 mg), 표제 화합물 (2.8 mg)을 수득함. HPLC: Rt　=　4.4　분. MS:　m/z　=　1203.5 ([M+H]+, 계산된 1203.5) C55H79InN10O13, (MW　=　1203.09).
실시예 24: 5-(2,6-디메톡시-페닐)-1-{4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-1 H -피라졸-3-카르복실산[2-(2-DOTA-아미노-에틸카르바모일)-아다만탄-2-일]-아미드 (XVII)의 합성
Figure 112015065736591-pct00083
(XVII)
A. 5-(2,6-디메톡시-페닐)-1-{4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-1H-피라졸-3-카르복실산 [2-(2-DOTA(tBu3)-아미노-에틸카르바모일)-아다만탄-2-일]-아미드 (XVIII)
DOTA(tBu)3-OH (100 mg, 0.175 mmol, 1.0 eq.)을 건조된 DMF (0.5 ml)로 용해하였다, HATU (66.4 mg, 0.175 mmol, 1.0 eq.)을 건조된 DMF (0.5 ml)로 용해하여, 콜리딘 (46.1 μl, 0.350 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 5 분 후, 상기 혼합물을 건조된 DMF에 있는 0℃ 차가운 에틸렌디아민 (0.873 mmol. 5.0 eq.) 용액에 천천히 첨가하였다. 19시간 동안 교반후, DM를 증발시켰고, 잔류 오일을 EtOAc (5 ml)로 용해하고, 물 (0.5 ml), 포화된 수용성 NaHCO3 (0.5 ml) 및 포화된 수용성 NaCl (0.5 ml)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 중발시켰고, 잔류물을 용리액으로 DCM, DCM/메탄올 20/1 및 DCM/메탄올 10/1 갖는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 45 mg의 모노-아실화 에틸렌디아민을 수득하였다. 건조된 DMF (0.2 ml)에 있는 이러한 물질 (18 mg, 29 μmol)의 용액을 SR-142948 (20 mg, 29 μmol)의 10 분 예비활성된 용액에 첨가하였다 [건조된 DMF (0.4 ml)에 있는 HATU (11.1 mg, 29 μmol) 및 DIPEA (10 μl, 58 μmol, 2eq.)]. 15시간 후, 건조된 DMF (0.1 ml)에 있는 모노아실화 에틸렌디아민 (9 mg, 15μmol, 0.5 eq.)을 첨가하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 60℃까지 30분 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 물질을 준비 HPLC (30분안에 15 내지 55% B, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)로 정제하였다. 식 (XVIII)의 표제 화합물을 수득하였다 (15 mg, 12μmol, 40%). HPLC: Rt　=　3.9　분. MS:　m/z　=　1282.7 ([M+H]+, 계산된 1282.8) C69H107N11O12, (MW　=　1282.65).
B. 5-(2,6-디메톡시-페닐)-1-{4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-카르바모일]-2-이소프로필-페닐}-1H-피라졸-3-카르복실산 [2-(2-DOTA-아미노-에틸카르바모일)-아다만탄-2-일]-아미드 (XVII)
TFA (1.5 ml)를 건조된 DCM (0.4 ml)에 있는 식 (XVIII)의 트리스-tBu-에스테르 (15 mg, 11 μmol) 및 트리이소부틸실란 (100 μl)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 4시간 후, 혼합물을 감압하에 증발하고 준비. HPLC (30분에 15 내지 45% B, Agilent PLRP-S 25 x 150 mm)로 정제하였다. TFA-염으로 표제 화합물을 수득하였다 (6.3 mg, 5.7 μmol, 48%). HPLC: Rt　=　3.4　분. MS:　m/z　=　1114.6 ([M+H]+, 계산된 1114.6) C57H83N11O12, (MW　=　1114.33).
실시예 25: 기능화된 Ca 2+ 이동화 분석
Ca2+ 이온은 일반적으로 세포의 세포질에서 나노몰 수준으로 유지되고, 2차 전달자로서 수 많은 신호 전달 경로에서 작동한다. 뉴로텐신 수용체를 포함하는 많은 GPCR이 칼슘 이온 신호를 유도하기 위하여 연결되고, 많은 1차 세포 분석법이 GPCR 활성화의 기능적 판독으로 세포 내 칼슘 이온 농도의 측정을 사용한다. 표준 분석 프로토콜에서 칼슘 이온 농도에서의 변화는 세포 내 Ca2+ 이온 농도의 변화가 발생할 때 빛을 방출하는 형광 염료를 가지고 쉽게 검출될 수 있다. 이러한 응답의 과도한 특성을 감안할 때, 그들은 종종 '주입 및 판독' 능력을 갖는 기기로 판독된다. 이 실시예는 본 발명의 화합물이 NTR1-발현 세포에 대해 어떠한 작용제 활성을 갖지 않는 것을 나타낸다. 또한, 이러한 실시예는 본 발명의 화합물이 NTR1에 결합하고, 추가적인 본 NTR1 작용제의 활성을 저해한다는 것을 나타낸다.
HT29 또는 NTR1-발현 HEK293 세포를 트립신화하였고, 웰 당 6 x 105 세포로 검정 평면 깨끗한-바닥 96-웰 플레이트에 접종하였다 (코닝, 암스테르담, 네덜란드). 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 배양한 후, 세포를 세척 완충액으로 2번 세척하였고 (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 10 mM Hepes, 2 mM CaCl2, 10 mM 글루코스, pH 7.4), 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 동안 100 μl의 Ca5 염료로 적재하였다 (Molecular Devices, Biberach, 독일). 작용제 분석을 위해, 연속 희석된 작용제 물질을 염료가 적재된 세포에 첨가하였고, FlexStation II (Molecular Devices, Biberach, 독일)를 이용하여 형광 신호의 변화를 대략 90초 동안 연속적으로 기록하였다. 세척 완충액의 첨가는 제어의 역할을 하였다. 즉, 각 화합물에 대한 EC50 농도가 계산되었고, 물질의 효능에 대한 측정을 제공하였다. 길항제 분석을 위해, EC80-농도의 작용제를 세포에 첨가하기 전에 100 μl의 Ca5-염료로 적재된 세포를 연속 희석된 길항제 물질로 30분 동안 예비-배양하였고, 형광 신호의 변화를 대략적으로 90초 동안 연속적으로 기록하였다. 즉 IC50 농도를 각 화합물에 대해 계산하였고, NTR1에서 화합물의 저해 활성에 대한 측정을 제공하였다.
본 발명에 따른 일부 화합물에 대해 수행된 이러한 분석의 결과를 방사성리간드 결합 분석(실시예 26)의 결과와 함께 표 1에 나타내었다.
실시예 26: 방사성리간드 결합 분석
NTR1에 대한 방사성표지를 포함하는 화합물의 결합 친화도를 결정하기 위하여, 방사성리간드 결합 분석을 수행하였다. 방사성리간드는 신체의 세포 수용체 시스템의 연구-경향의 연구 또는 진단을 위해 사용되는 방사성 생화학 물질이다. 생체 내 시스템에서, 종종 방사성리간드의 결합 부위에 시험 분자의 결합을 정량화하기 위하여 사용된다. 분자의 친화도가 더 높을수록, 더 많은 방사성리간드가 결합 부위로부터 변위된다. 결합된 방사성리간드의 양은 섬광 계수에 의해 측정됨으로써 정량화할 수 있다. 이러한 분석은 보통 수용체에 분자의 결합 상수를 계산하는데 사용된다. 이러한 실시예는 본 발명의 화합물이 높은 친화도로 NRT1에 결합하는 것을 나타낸다.
NTR1 방사성리간드 결합 분석은 Vita et al., FEBS Lett., 1993, 317, 139-142을 따라 Cerep(Celle l'Evescault, France; catalog reference 0109)에 의해 수행되었다. NTR1을 인간 수용체를 재조합 발현하는 CHO 세포로부터 제조하였고, 0.05 nM 125I-(Tyr3-뉴로텐신) 및 연속 희석된 시험 물질로 배양하였다. 4℃에서 60분 배양 및 결합되지 않은 뉴로텐신을 제거하기 위한 세척 후, 결합된 방사성을 섬광 계수록 측정하였다. 각 시험 화합물에 대한 결과는 IC50 농도로 표현되고, NTR1에 대한 시험 화합물의 친화도에 대한 측정을 제공한다.
본 발명에 따른 일부 화합물에 대해 수행된 이러한 분석의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Ca-이동화 분석 (Ca) 및 방사성리간드 결합 분석 (RLB)의 결과
화합물 실시예 링커 억셉터 이펙터 IC50 [nM]
Ca 		IC50 [nM]
RLB
(III) 4 R7 = H - - 7.54 0.87
(IIIa) 5 - DOTA - 20.0 2.9
In-(IIIa) 6 B - DOTA In 5.35 0.76
Ga-(IIIa) 6 C - DOTA Ga 7.28 1.0
Y-(IIIa) 6 D - DOTA Y 6.10 1.2
Lu-(IIIa) 6 E - DOTA Lu 5.95 0.59
(IIIb) 7 Ttds DOTA - 16.6 5.2
Lu-(IIIb) 8 Ttds DOTA Lu 10.2 1.6
(IIIc) 9 Ahx DOTA - 11.8 5.7
(IIId) 10 - NODAGA - 14.5 3.7
Ga-(IIId) 11 - NODAGA Ga 7.00 0.94
(IIIe) 12 Ttds NODAGA - 21.4 4.9
(IIIf) 13 1,4-(-CS-NH-)2-페닐 DFO - 17.5 3.0
Zr-(IIIf) 14 1,4-(-CS-NH-)2-페닐 DFO Zr 21.3 2.1
(IIIg) 15 - 벤조산 F (para) 14.5 2.3
(V) 18 R7 = H - - 8.95 5.3
(Va) 19 - DOTA - 12.6 3.4
In-(Va) 20 - DOTA In 14.4 1.3
(Vb) 21 Ttds DOTA - 26.0 2.4
(IVa) 22 - DOTA - 125 n.d.
In-(IVa) 23 - DOTA In 75 n.d.
(XVII) 24 해당사항 없음 해당사항 없음 해당사항 없음 저해되지 않음 n.d.
보고된 IC50을 갖는 모든 화합물은 완전 길항제이고, 작용제 Ca-분석에서 신호를 유도하지 않는다.
식 (I)의 구조로, 예를 들어 DOTA와 같은 킬레이터를 포함할 수 있는, 식 (II)의 그룹과 같은 구조 요소의 구현은 본 발명의 부분이다. 당업자는 DOTA와 같은 킬레이터를 부착하기 위하여 식 (I)의 구조의 유리 카르복실산을 이용할 수 있다. 이러한 방법의 결과의 대표적인 실시예는 식 (XVII)의 화합물이다. 기능적 Ca-분석에서 식 (XVII)의 화합물의 비활성은 식 (I)의 구조의 이러한 위치에서 변형이 NTR-1 친화도를 파괴하는 것을 증명하였다. 그러나, 식 (XVII)의 상기 화합물은 식 (II)의 그룹이 본 발명에 따라 정의된 위치에 나타나지 않으므로, 본 발명의 범위 내에 포함되지 않는다 (및 식(I)의 구조에 포함되지 않는다). 반면에, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 식 (II)의 그룹이 R4 또는 R5 로 표시되는 식 (IIa)의 화합물 (및 또한 예를 들어, R3로 표시되는 식 (II)의 그룹을 갖는 식 (Va)의 화합물과 같은 화합물)은 각각 Ca IC50 = 20 nM 및 RLB IC50 = 2.9 nM 을 갖는 매우 강한 NTR-1 친화도를 나타낸다. 상기 표 1에 더욱 상세하게 나타난 바와 같이, 또한, 식 (IIIa) 또는 (Va) 의 화합물의 상응하는 금속 복합체는 이들의 복합화되지 않은 상대방보다 유사하게 강하거나, 일반적으로 심지어 더 강한 NTR-1 결합 친화도를 나타낸다.
추가적으로, 표 1에 나타난 결과는 본 발명에 따른 화합물에서 NTR1-결합 부분이 링커의 상이한 구조와 특성의 존재 또는 부재뿐만 아니라 킬레이터의 특성과 무관하게 NRT1-친화도의 관점에서 작용한다는 증거를 제공한다. 식 (I) 의 구조에서 변형되지 않은 카르복실산은 NTR-1에 대한 높은 친화도를 위한 중요한 요소이나, 식 (XVII)의 화합물의 비활성에 의해 증명된 것처럼 이펙터 모이어티의 부착과 같은 변형에 잘 따르지 않는다
실시예 27: 혈장(plasma) 안정성 분석
혈장 안정성 분석을 혈장에서 본 발명의 화합물의 분해를 측정하기 위하여 수행하였다. 이는 전구-약물의 예외와 함께, 일반적으로 혈장에서 빠르게 저하되어 나쁜 생체 내 효율을 나타내는 화합물과 같이 화합물의 중요한 특징이다.
인간 및 쥐 혈장에서, 식 (IIIa) 및 (Va)의 화합물의 안정성을 결정하기 위하여, 혈장 안정성 분석을 수행하였다. 그 결과는 식 (IIIa) 및 (Va)의 화합물이 인간 및 쥐 혈장에서 매우 안정하다는 것을 나타낸다. 그 안정성은 본 발명에 따른 이러한 화합물의 진단, 치료 및 치료진단 용도를 위해 충분한다.
혈장은 10 μM의 최종 농도까지 디메틸설폭사이드에 10 mM 분석 용액을 첨가하고, 휘젓고, 50 μl 시료로 분액하였다. 2개의 분액을 추가로 처리할 때까지 -20℃에서 저장하였다. 또 다른 2개의 분액을 37℃에서 1, 4, 및 24 시간 동안 Eppendorf Thermomixer를 이용하여 배양하였다. 시료 정화를 단백질 침전 플레이트(Phenomenex Strata Impact, 64722-1-324-1) 및 침전제로 아세토니트릴를 이용하여 수행하였다. 여과액을 진공 원심 분리기에서 건조하고, 50 μl 25% 수용성 아세토니트릴 용액으로 용해하였다. 10 μl의 분액을 90 μl 0.1% 수용성 트리플루오로아세트산 용액으로 희석하였다. 깨끗한 시료 용액에서 분석물의 결정을 thermo Surveyor HPLC을 장착한 Thermo TSQ Quantum Ultra 삼중 사극자 질량 분석기를 이용하여 수행하였다. 크로마토그래피 분리를 용리액 A로 물에 0.01% 트리플루오로아세트산 및 0.05% 포름산의 혼합물 및 용리액 B(8분에 20% B 내지 100%, 400 μl/min, 40℃)로 메탄올을 이용한 구배 용리를 갖는 Phenomenex Kinetex XB-C18 HPLC 컬럼(50 x 2 mm, 2.5 μM 입자 크기)으로 수행하였다. 질량 분석 검출을 위하여, 선택된 반응 모니터링(selected reaction monitoring, SRM)을 사용하였다.
정량은 내부 표준을 사용하는 외부 매트릭스 교정에 의해 수행하였다.
LC-MS 인자:
식 (IIIa)의 분석 화합물
보유 시간: 4.3 분
MS/MS 전환: 1063.5 -> 296.3 (48 V)
식 (Va)의 분석 화합물
보유 시간: 4.5 분
MS/MS 전환: 565.4 -> 542.6 (19 V)
본 발명에 따른 일부 화합물에 대해 수행된 이러한 분석의 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
혈장 안정성 분석의 결과
24시간 배양 후 잔존 %
화합물 인간 혈장 쥐 혈장
(IIIa) > 90% > 80%
(Va) > 70% > 60%
실시예 28: 혈장 단백질 결합 프로토콜
약물의 효능은 약물이 혈장 내 단백질에 결합하는 정도까지 영향받을 수 있다. 혈중 약물은 두 개의 형태로 존재한다: 결합된 것 및 결합되지 않은 것. 혈장 단백질에 대한 특정 약물의 친화도에 따라, 약물의 비율은 결합하지 않은 나머지를 갖고 혈장 단백질에 결합할 수 있다. 특히, 약리학적 효과를 나타내는 것은 결합하지 않은 분획이다.
또한, 대사할 수 잇거나 및/또는 배설할 수 있는 분획이 있다. 단백질 결합은 체내에서 약물의 생물학적 반감기에 영향을 줄 수 있따. 결합된 단백질은 약물이 결합되지 않은 형태로 서서히 방출되는 저장소로서 작용할 수 있다.
인간 또는 쥐 혈장 단백질, 각각에 하기 표에 열거된 바와 같은 본 발명의 화합물의 결합 특징을 결정하기 위하여, 혈장 단백질 결합 분석을 수행하였다. 모든 화합물이 본 발명에 따른 이러한 화합물의 진단, 치료 및 치료진단 용도에 적합한 혈장 단백질 결합을 가진다.
Banker et al., J. Pharm. Sci., 2003, 92, 967-974에 따라 인간 및 쥐 혈장 단백질에 시험 물질의 결합이 Cerep에 의해 시험되었다 (Celle l'Evescault, 프랑스; 카탈로그 참조 2194 [인간] 및 2223 [쥐]). 시험 화합물을 37℃에서 4시간 동안 인간 또는 쥐 혈장 단백질과 함께 배양하였다. 이어서, 혈장 단백질에 결합된 화합물의 분획을 평형 투석 및 HPLC-MS/MS 검출로 결정하였다. 각 시험 화합물에 대한 결과를 혈장 단백질에 결합된 백분율로 나타내었다.
본 발명에 따른 일부 화합물에 대해 수행된 이러한 분석의 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
혈장 단백질 결합 분석의 결과
화합물 결합된 % [인간] 결합된 % [쥐]
(IIIa) 99 89
In-(IIIa) 92 64
Ga-(IIIa) 미결정 74
Lu-(IIIa) 95 67
Y-(IIIa) 96 76
In-(Va) 84 46
In-(IVa) 84 41
실시예 29: 특이성 검사
특이성 검사를 본 발명의 화합물의 비특이적 결합을 시험하기 위하여 수행하였다. NTR1의 특이성을 GPCRs, 이온 채널 및 운반체 단백질에 대한 55 분석을 포함하는 표준 배터리의 분석("ExpresSProfile")을 이용하여 시험하였다. 이 분석을 Cerep (Celle l'Evescault, 프랑스; 카탈로그 참조 P1)에 의해 수행하였다.
이러한 특이성 검사에 따른 비특이적 결합은 제어 특이적 결합의 억제가 50% 이상이면 관찰된다. NRT1 그 자체와는 별도로, 이것은 상당히 높은(10-5 M) 농도에서 오직 NK2 (66%)에 대해 관찰된다. 이 결과는 식 (IIIa)의 화합물이 매우 특이적이고, 본 발명에 따른 이러한 화합물의 진단, 치료 및 치료진단 용도에 대해 꽤 적합하다는 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물에 대해 수행된 이러한 분석의 결과를 표기 표 4에 나타내었다.
식 (IIIa)의 화합물에 대한 특이성 검사(ExpresSProfile)의 결과.
분석 카탈로그 참조 시험 농도 (M) 제어 특이적 결합의 억제 % 제어 특이적 결합 % SEM % 제어 참조 화합물 Ki Ref (M) nH Ref
1차 2차 평균
A1 (h)
antagonist radioligand
Townsend-Nicholson et al., J. Biol. Chem., 1994, 269: 2373-2376		 0002 1.0E-05 -24 142.9 104.5 123.7 19.2 DPCPX 6.2E-10 0.8
A2A (h)
agonist radioligand
Luthin et al., Mol. Pharmacol., 1995, 47, 307-313		 0004 1.0E-05 5 104.2 85.6 94.9 9.3 NECA 3.5E-08 1.1
A3 (h)
agonist radioligand
Salvatore et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90, 10365-10369		 0006 1.0E-05 -41 129.0 153.9 141.4 12.4 IB-MECA 4.8E-10 1.0
alpha 1 (non-selective)
antagonist radioligand
Greengrass et al., Eur. J. Pharmacol., 1979, 55, 323-326		 0008 1.0E-05 -9 106.2 111.1 108.7 2.5 프라조신 5.8E-11 1.2
alpha 2 (non-selective)
antagonist radioligand
Uhlen et al., Pharmacol. Toxicol., 1991, 69, 341-350		 0011 1.0E-05 -10 114.4 106.1 110.3 4.2 요힘빔 3.8E-08 0.7
beta 1 (h)
agonist radioligand
Levin et al., J. Biol.Chem., 2002, 277, 30429-30435		 0018 1.0E-05 2 89.9 106.1 98.0 8.1 아테노올 2.7E-07 0.9
beta 2 (h)
agonist radioligand
Joseph et al., Naun.-Sch. Arch. Pharm., 2004, 369, 525-532		 0020 1.0E-05 -2 107.2 96.5 101.8 5.4 ICI 118551 1.9E-10 0.9
AT1 (h)
antagonist radioligand
Le et al., Eur. J. Pharmacol., 2005, 513, 35-45		 0024 1.0E-05 -18 118.7 116.8 117.7 1.0 사살라신 4.4E-10 0.6
BZD (central)
agonist radioligand
Speth et al., Life Sci., 1979, 24, 351-358		 0028 1.0E-05 -16 109.4 122.6 116.0 6.6 다이아제팜 7.5E-09 1.1
B2 (h)
agonist radioligand
Pruneau et al., Brit. J. Pharmacol., 1998, 125, 365-372		 0033 1.0E-05 11 98.7 79.9 89.3 9.4 NPC 567 9.9E-09 0.9
CB1 (h)
agonist radioligand
Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878		 0036 1.0E-05 11 96.0 82.5 89.3 6.8 CP 55940 1.6E-10 0.8
CCK1 (CCKA) (h)
agonist radioligand
Bignon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 289, 742-751		 0039 1.0E-05 -18 101.6 135.3 118.5 16.8 CCK-8s 6.5E-11 0.6
D1 (h)
antagonist radioligand
Zhou et al., Nature, 1990, 347, 76-80		 0044 1.0E-05 -5 114.0 96.3 105.2 8.8 SCH 23390 9.0E-11 0.9
D2S (h)
antagonist radioligand
Grandy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86, 9762-9766		 0046 1.0E-05 -9 112.8 104.7 108.8 4.1 (+)부타그라몰 2.7E-10 1.0
ETA (h)
agonist radioligand
Buchan et al., Brit. J. Pharmacol., 1994, 112, 1251-1257		 0054 1.0E-05 -10 114.3 105.4 109.8 4.5 엔도텔린-1 3.6E-11 1.1
GABA (non-selective)
agonist radioligand
Tsuji et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1988, 32, 190-194		 0057 1.0E-05 -6 101.9 109.9 105.9 4.0 GABA 1.7E-08 0.8
GAL2 (h)
agonist radioligand
Bloomquist et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998, 243, 474-479		 0410 1.0E-05 1 96.5 102.1 99.3 2.8 갈라닌 2.9E-09 0.9
CXCR2 (IL-8B) (h)
agonist radioligand
White et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, 10095-10098		 0419 1.0E-05 -9 118.7 99.6 109.1 9.5 IL-8 5.6E-11 1.4
CCR1 (h)
agonist radioligand
Neote et al., Cell, 1993, 72, 415-425		 0361 1.0E-05 -6 103.2 109.1 106.1 3.0 MIP-1알파 4.1E-11 1.1
H1 (h)
antagonist radioligand
Smit et al., Brit. J. Pharmacol., 1996, 117, 1071-1080		 0870 1.0E-05 -12 121.2 103.3 112.3 9.0 피릴아민 7.6E-10 1.1
H2 (h)
antagonist radioligand
Leurs et al., Brit. J. Pharmacol., 1994, 112, 847-854		 1208 1.0E-05 -4 105.9 101.7 103.8 2.1 시메티딘 4.7E-07 1.2
MC4 (h)
agonist radioligand
Schioth et al., 뉴로펩타이드s, 1997, 31, 565-571		 0420 1.0E-05 -8 113.2 103.7 108.5 4.7 NDP-알파-MSH 2.8E-10 0.9
MT1 (ML1A) (h)
agonist radioligand
Witt-Enderby et al., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 166-174		 1538 1.0E-05 1 102.6 95.9 99.3 3.3 멜라토닌 1.3E-10 0.9
M1 (h)
antagonist radioligand
Dorje et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991, 256, 727-733		 0091 1.0E-05 -25 111.0 138.4 124.7 13.7 피렌제핀 1.4E-08 1.2
M2 (h)
antagonist radioligand
Dorje et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991, 256, 727-733		 0093 1.0E-05 -17 123.7 110.8 117.2 6.4 메톡트라민 7.6E-09 0.9
M3 (h)
antagonist radioligand
Peralta et al., Embo. J., 1987, 6, 3923-3929		 0095 1.0E-05 -23 122.5 124.5 123.5 1.0 4-DAMP 2.7E-10 1.1
NK2 (h)
agonist radioligand
Aharony et al., Mol. Pharmacol., 1993, 44, 356-363		 0102 1.0E-05 66 34.5 33.7 34.1 0.4 [Nleu10]-NKA (4-10) 2.5E-09 0.8
NK3 (h)
antagonist radioligand
Sarau et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 281, 1303-1311		 0104 1.0E-05 -1 102.5 98.5 100.5 2.0 SB 222200 4.3E-09 0.9
Y1 (h)
agonist radioligand
Wieland et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 275, 143-149		 0106 1.0E-05 -34 127.5 141.4 134.4 6.9 NPY 5.8E-11 0.7
Y2 (h)
agonist radioligand
Fuhlendorff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1990, 87, 182-186		 0107 1.0E-05 -23 130.5 116.0 123.2 7.2 NPY 4.4E-11 0.9
NTS1 (NT1) (h)
agonist radioligand
Vita et al., FEBS Lett., 1993, 317, 139-142		 0109 1.0E-05 99 2.7 -0.1 1.3 1.4 뉴로텐신 2.4E-10 0.8
delta 2 (DOP) (h)
agonist radioligand
Simonin et al., Mol. Pharmacol., 1994, 46, 1015-1021		 0114 1.0E-05 -6 106.9 105.2 106.1 0.8 DPDPE 2.0E-09 0.9
kappa (KOP)
agonist radioligand
Meng et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90, 9954-9958		 1971 1.0E-05 -2 111.0 92.3 101.6 9.4 U 50488 4.4E-10 1.2
mu (MOP) (h)
agonist radioligand
Wang et al., FEBS Lett., 1994, 338, 217-222		 0118 1.0E-05 0 108.3 92.6 100.5 7.9 DAMGO 4.4E-10 1.0
NOP (ORL1) (h)
agonist radioligand
Ardati et al., Mol. Pharmacol., 1997, 51, 816-824		 0358 1.0E-05 -7 104.5 108.8 106.6 2.2 노시셉틴 1.3E-10 1.2
EP4 (h)
agonist radioligand
Abramovitz et al., Biochem. Biophys. Acta., 2000, 1483, 285-293		 0441 1.0E-05 8 89.2 95.5 92.3 3.2 PGE2 2.4E-10 1.1
5-HT1A (h)
agonist radioligand
Mulheron et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 12954-12962		 0131 1.0E-05 -29 129.9 128.6 129.2 0.6 8-OH-DPAT 6.7E-10 1.1
5-HT1B
antagonist radioligand
Hoyer et al., Eur. J. Pharmacol., 1985, 118, 1-12		 0132 1.0E-05 -7 107.0 106.3 106.7 0.3 세로토닌 7.3E-09 0.9
5-HT2A (h)
antagonist radioligand
Bonhaus et al., Brit. J. Pharmacol., 1995, 115, 622-628		 0135 1.0E-05 -2 100.7 103.0 101.9 1.2 케탄세린 4.4E-10 1.0
5-HT2B (h)
agonist radioligand
Choi et al., FEBS Lett., 1994, 352, 393-399.		 1333 1.0E-05 -22 118.0 125.1 121.6 3.5 (±)DOI 3.1E-09 1.0
5-HT3 (h)
antagonist radioligand
Hope et al., Brit. J. Pharmacol., 1996, 118, 1237-1245		 0411 1.0E-05 -8 107.6 107.5 107.5 0.0 MDL 72222 4.2E-09 0.8
5-HT5a (h)
agonist radioligand
Rees et al., FEBS Lett., 1994, 355, 242-246		 0140 1.0E-05 -2 109.4 95.2 102.3 7.1 세로토닌 1.2E-07 0.8
5-HT6 (h)
agonist radioligand
Monsma et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327		 0142 1.0E-05 -6 106.5 105.4 105.9 0.6 세로토닌 6.6E-08 0.8
5-HT7 (h)
agonist radioligand
Shen et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 18200-18204		 0144 1.0E-05 2 96.6 99.7 98.2 1.6 세로토닌 9.4E-11 1.2
sst (non-selective) (agonist radioligand)
Brown et al., J. Biol. Chem., 1990, 265, 17995-18004		 0149 1.0E-05 -11 111.6 110.0 110.8 0.8 소마토스타틴-14 1.1E-10 0.8
VPAC1 (VIP1) (h)
agonist radioligand
Couvineau et al., Biochem. J., 1985, 231, 139-143		 0157 1.0E-05 -6 103.9 107.3 105.6 1.7 VIP 1.5E-10 2.0
V1a (h)
agonist radioligand
Tahara et al., Brit. J. Pharmacol., 1998, 125, 1463-1470		 0159 1.0E-05 6 94.1 93.0 93.5 0.5 [d(CH2)51,Tyr(Me)2]-AVP 9.1E-10 1.6
Ca2+ channel (L, verapamil site) (phenyl알킬아민)
antagonist radioligand
Reynolds et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986, 237, 731-738		 0163 1.0E-05 0 96.1 103.7 99.9 3.8 D 600 5.9E-09 0.5
KV channel
antagonist radioligand
Sorensen et al., Mol. Pharmacol., 1989, 36 , 689-698		 0166 1.0E-05 -4 104.3 104.2 104.3 0.0 알파-데드로톡신 2.0E-10 1.7
SKCa channel
antagonist radioligand
Hugues et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 2762-2769		 0167 1.0E-05 4 97.3 95.2 96.2 1.1 아파민 8.4E-12 1.3
Cl- channel (GABA-gated)
antagonist radioligand
Lewin et al., Mol. Pharmacol., 1989, 35, 189-194		 0170 1.0E-05 2 106.5 89.1 97.8 8.7 피크로톡시닌 9.3E-08 0.9
norepinephrine transporter (h)
antagonist radioligand
Pacholczyk et al., Nature, 1991, 350, 350-354		 0355 1.0E-05 -12 118.9 105.0 111.9 7.0 프로트립틸린 3.8E-09 0.9
dopamine transporter (h)
antagonist radioligand
Pristupa et al., Mol. Pharmacol., 1994, 45, 125-135		 0052 1.0E-05 -15 123.5 106.4 114.9 8.5 BTCP 3.7E-09 1.0
5-HT transporter (h)
antagonist radioligand
Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol., 1999, 368, 277-283		 0439 1.0E-05 -13 102.6 122.8 112.7 10.1 이미프라민 1.2E-09 2.1
실시예 30: Quantitation of 수용체 binding sites on tissue sections
방사선자동사진법(autoradiography)는 조직 부문에 이의 수용체에 물질의 결합의 결정을 허용한다. 따라서, 이 방법은 본 발명의 일부 화합물의 결합을 결정하는데 사용되고, 매 조직당 수용체 결합 위치의 수를 정량화한다. 놀랍게도, 수용체에 대한 유사한 친화도를 갖는 작용제 및 길항제를 비교할 때, 길항제는 작용제보다 더 많은 수용체 결합 위치를 인식한다. 이것은 진단학적 또는 치료학적 활성제로서 본 발명의 화합물의 특별한 적합성을 강조한다.
모든 조직은 수술적 절제 후 즉시 액체 질소 또는 드라이아이스로 냉동되고, -70℃에서 저장된다. 수용체 방사선자동사진법을 현미경 슬라이드에 장착된, 조직 시료의 20μm-두께의 저온유지장치(HM 500, Microm) 부문에서 수행하였고, 그 후, 슬라이드에 조직의 접착을 향상시키기 위하여 -20℃ 에서 3일 이상 저장하였다. 부문은 먼저 0.02% BSA를 포함하는, 50 mM 트리스-HCl 완충액 pH 7.4로 5분에서 3번 배양하였다. 방사선자동사진법에 대하여, 유사한 수용체 친화도를 갖는 두개의 화합물을 선택하고, 실시예 31의 방법에 따라 177Lu로 표지하였다. 그 후, 그들을0.02% BSA, 1 mM o-페난트로린 및 1 mM MgCl2 를 포함하는 50 mM 트리스-HCl 완충액 pH 7.4에서 8000 cpm/100 μl를 이용하여 실온에서 1시간 동안 177Lu-(IIIa) (길항제) 또는 177Lu-[NT(8-13)-Tle12] (작용제)로 배양하였다. 배양 후, 부문을 0.02% BSA를 포함하는 얼음처럼 차가운 트리스-HCl (50 mM; pH 7.4)로 5번 및 BSA가 없는 얼음처럼 차가운 트리스-HCl로 2번 세척하였다. 부문을 냉기 스트림하에 15분 동안 건조한 후, 4℃에서 6시간-7일(종양 조직에서 수용체 밀도에 따라)동안 Biomax MR (Kodak) 필름에 노출하였다. 비특이적 결합을 위해, 부문을 10-6 M 뉴로텐신으로 배양하였다. 오토라디오그램을 컴퓨터-보조 이미지 처리 시스템을 이용하여 정량화하였다.
결과로서, 177Lu-(IIIa)는 177Lu-[NT(8-13)-Tle12]에 비해 조직의 mg당 1.3 (±0.5) 배 더 많은 수용체에 결합한다. 배양 완충액에서 BSA의 존재 및 혈장 단백질에 177Lu-(IIIa) 의 결합을 고려할 때, 그 결과는 혈장 단백질 결합 분석 (실시예 28)에서 결정된 물질의 유리 분획에 따라 가중될 것이다. 177Lu-(IIIa)의 BSA-결합에 대한 결과를 조정할 때, 177Lu-(IIIa)는 동등한 작용제 177Lu-[NT(8-13)-Tle12]보다 평균 4.4-배 더 높은 수의 수용체에 결합한다.
실시예 31: 선택된 화합물의 111 In-표지
진단학적 또는 치료학적 활성제로서 역할을 하기 위하여, 화합물은 방사성 동위원소로 표지될 필요가 있다. 표지 절차는 본 발명의 방사성 표지된 화합물의 높은 방사화학적 수율 및 순도를 보증하기 위하여 적합할 필요가 있다. 상기 실시예는 본 발명의 화합물이 방사성표지에 적합하고, 높은 방사화학적 수율 및 순도로 표지될 수 있다는 것을 나타낸다.
35 nmol의 식 (IIIa)의 화합물을 완충액 (0.4 M 아세테이트, 0.325 M 겐티스 산, pH 5)으로 용해하였고, 150 MBq 의 111In (0.04 M HCl에 용해된)과 혼합하였다. 상기 혼합물을 95℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각 후, 표지를 박막 크로마토그래피(thin layer chromatography, TLC) 및 HPLC로 분석하였다. TLC 분석을 위해, 2 μl의 표지 용액을 시트레이트 완충액 (0.1 M, pH 5) 및 Raytest Minigita에 있는 ITLC SA 시스템 (Varian, 10 x 1 cm)을 이용하여 분석하였다. HPLC를 위하여, 10 μl의 표지 용액을 Aeris PEPTIDE 3.6 μM XB-C18; 100 x 4.6 mm (Phenomenex)로 분석하였다. 구배 A: MeCN, 0.1 % TFA, 구배 B: H2O, 0.1 % TFA, 유속 0.8　ml/분; 검출기: NaI (Raytest), DAD 254 nm. 표지 생성물의 보유 시간: 9.5 - 9.9 분.
방사화학적 수율은 = 95%이었고, 방사화학적 순도는 = 95%이었고, 특이적 활성도: 4 MBq/nmol이다.
177Lu 를 갖는 표지를 유사한 수율 및 순도를 갖는 상기 프로토콜에 유사하게 수행하였다.
실시예 32: 이미징 및 생체분포 연구
방사성 표지된 화합물을 SPECT 및 PET 와 같은 이미징 방법으로 검출할 수 있다. 또한, 이러한 기술에 의해 얻어진 자료는 본 발명의 방사성 표지된 화합물을 주입한 동물로부터 준비된 개별 기관에 함유된 방사성의 직접적인 측정에 의해 확인될 수 있다. 따라서, 방사성 표지된 화합물의 생체분포를 결정 및 분석할 수 있다. 상기 실시예는 본 발명의 화합물이 종양의 진단학적 이미징 및 치료를 위한 적절한 생체분포를 나타낸다.
모든 동물 실험은 독일 동물 보호법을 준수하여 실시하였다. 암컷 CD-1 Nu/Nu 쥐 (6- 내지 8-주-연령, Charles River, Sulzfeld, 독일)을 일 플랭크(flank)에는 5 > 106 HT-29 세포 및 다른 플랭크에는 5 > 106 Capan-1 세포로 접종하거나, 또는 숄더 영역에 1×107 HEK293 세포로 접종하였다.
종양을 만져서 알 수 있었을 때(14-18 일 후), 쥐는 꼬리 정맥을 통해 정맥 투여된 5-50 MBq 111In-표지된 (IIIa)를 수용하였다. 이미지를 NanoSPECT/CT 시스템(BioScan Ltd., Washington, USA)으로 얻었다. SPECT 및 CT 자료의 융합은 소프트웨어 OsiriX Imaging Software로 수행하였다.
생체분포 연구를 위해, 동물을 주사 후, 상이한 시점(주사 후 3, 6, 12, 및 24 시간)에서 단두하여 희생시켰고, 그 후 해부하였다. 상이한 기관 및 조직을 수집하고 중량하였고, 방사성을 γ-계수로 결정하였다. 최소 3 동물을 시점마다 사용하였다. 결과를 조직 그램당 주사된 투여량의 백분율(%ID/g)로 표현하였다.
선택된 화합물에 대한 이미징 및 생체분포의 결과를 도 2 - 6에 나타내었다.
명세서, 청구항, 순서 목록 및/또는 도면에 개시된 본 발명의 형태는 개별적으로 및 이들의 임의의 조합으로 다양한 형태로 본 발명을 실현하기 위한 재료일 수 있다.
<110> 3B Pharmaceuticals GmbH <120> Neurotensin receptor ligands <130> D 10018 PCT <150> PCT/EP 12008208.6 <151> 2012-12-07 <160> 3 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Glu Leu Tyr Glu Asn Lys Pro Arg Arg Pro Tyr Ile Leu 1 5 10 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Lys Pro Arg Arg Pro Tyr Ile Leu 1 5 <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Arg Arg Pro Tyr Ile Leu 1 5

Claims (42)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물:
    Figure 112015065736591-pct00084
    (I)
    여기서,
    R1은 수소, 메틸 및 사이클로프로필메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    AA-COOH은 2-아미노-2-아다만탄 카르복실산, 사이클로헥실글리신 및 9-아미노-바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이며;
    R2는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬메틸, 할로겐, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ALK는 (C2-C5)알킬리덴이고;
    R3, R4 및 R5 중 하나가 하기 식 (II)인 조건부로, R3, R4 및 R5는 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
    Figure 112015065736591-pct00085
    (II)
    여기서
    ALK'는 (C2-C5)알킬리덴이고;
    R6 는 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R7은 H 및 이펙터 모이어티(effector moiety)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 이펙터 모이어티는 이펙터를 포함하거나 포함할 수 있고, 여기서 이펙터는 진단학적 활성제, 치료학적 활성제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  3. 제1항에 있어서, 이펙터 모이어티는 억셉터(acceptor), -[억셉터-이펙터], -[링커-억셉터], 및 -[링커-억셉터-이펙터]로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서,
    억셉터는 식 (II)의 N 원자에 이펙터의 연결을 매개하거나, 링커에 이펙터의 연결을 매개하는 모이어티이고,
    이펙터는 진단학적 활성제 및 치료학적 활성제를 포함하는 군으로부터 선택되고,
    링커는 식 (II)의 N 원자에 억셉터를 연결하는 모이어티이고,
    -[억셉터-이펙터]는 이펙터가 억셉터와 복합되거나 공유 결합된 모이어티이고,
    -[링커-억셉터]는 링커가 억셉터에 접합된 모이어티이고, 및
    -[링커-억셉터-이펙터]는 링커가 억셉터에 접합된 모이어티로서, 여기서 이펙터는 억셉터와 복합되거나 공유 결합된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 메틸인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  5. 제1항에 있어서, AA-COOH는 2-아미노-2-아다만탄 카르복실산 및 사이클로헥실글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  6. 제1항에 있어서, R2는 이소프로필인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  7. 제1항에 있어서, R3, R4 및 R5 중 하나가 하기 식 (II)인 조건부로, R3, R4 및 R5는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
    Figure 112020140864784-pct00086
    (II)
    여기서
    ALK'는 (C2-C5)알킬리덴이고;
    R6은 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  8. 제7항에 있어서, R6은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  9. 제1항에 있어서, R7은 H인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  10. 제2항에 있어서, 상기 이펙터는 진단학적 활성 핵종 또는 치료학적 활성 핵종인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  11. 제10항에 있어서, 진단학적 활성 핵종은 진단학적 활성 방사성핵종이고, 치료학적 활성 핵종은 치료학적 활성 방사성핵종인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  12. 제3항에 있어서, 상기 억셉터는 킬레이터 또는 아로메이트인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  13. 제12항에 있어서, 억셉터는 아로메이트이고, 아로메이트는 전자가 풍부한 아로메이트인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 식 (III)의 화합물, 식 (IIIa)의 화합물, 식 (IIIb)의 화합물, 식 (IIIc)의 화합물, 식 (IIId)의 화합물, 식 (IIIe)의 화합물, 식 (IIIf)의 화합물, 식 (IIIg)의 화합물, 식 (IV)의 화합물, 식 (IVa)의 화합물, 식 (IVb)의 화합물, 식 (V)의 화합물, (Va)의 화합물 및 식 (Vb)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    식 (III)의 화합물은 하기와 같고,
    Figure 112021079411908-pct00087
    (III);
    식 (IIIa)의 화합물은 하기와 같고,
    Figure 112021079411908-pct00088
    (IIIa);
    식 (IIIb)의 화합물은 하기와 같고,
    Figure 112021079411908-pct00089
    (IIIb);
    식 (IIIc)의 화합물은 하기와 같고,
    Figure 112021079411908-pct00090
    (IIIc);
    식 (IIId)의 화합물은 하기와 같고,
    Figure 112021079411908-pct00091
    (IIId);
    식 (IIIe)의 화합물은 하기와 같고,
    Figure 112021079411908-pct00092
    (IIIe);
    식 (IIIf)의 화합물은 하기와 같고,
    Figure 112021079411908-pct00093
    (IIIf);
    식 (IIIg)의 화합물은 하기와 같고,
    Figure 112021079411908-pct00094
    (IIIg);
    식 (IV)의 화합물은 하기와 같고,
    Figure 112021079411908-pct00095
    (IV);
    식 (IVa)의 화합물은 하기와 같고,
    Figure 112021079411908-pct00096
    (IVa);
    식 (IVb)의 화합물은 하기와 같고,
    Figure 112021079411908-pct00097
    (IVb);
    식 (V)의 화합물은 하기와 같고,
    Figure 112021079411908-pct00098
    (V);
    식 (Va)의 화합물은 하기와 같고,
    Figure 112021079411908-pct00099
    (Va);
    및 식 (Vb)의 화합물은 하기와 같은 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    Figure 112021079411908-pct00100
    (Vb).
  15. 제14항에 있어서, 화합물은 식 (IIIa)의 화합물이고, 진단학적 활성 방사성핵종 또는 치료학적 활성 방사성핵종은 식 (IIIa)의 킬레이터에 의해 킬레이트화된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  16. 제15항에 있어서, 진단학적 활성 방사성핵종 또는 치료학적 활성 방사성핵종은 111In, 177Lu, 225Ac, 67Ga, 68Ga, 64Cu 및 90Y을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  17. 제14항에 있어서, 화합물은 식 (IIIb)의 화합물이고, 진단학적 활성 방사성핵종 또는 치료학적 활성 방사성핵종은 식 (IIIb)의 킬레이터에 의해 킬레이트화된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  18. 제17항에 있어서, 진단학적 활성 방사성핵종 또는 치료학적 활성 방사성핵종은 111In, 177Lu, 225Ac, 67Ga, 68Ga, 64Cu 및 90Y을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  19. 제14항에 있어서, 화합물은 식 (IIIc)의 화합물이고, 진단학적 활성 방사성핵종 또는 치료학적 활성 방사성핵종은 식 (IIIc)의 킬레이터에 의해 킬레이트화된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  20. 제19항에 있어서, 진단학적 활성 방사성핵종 또는 치료학적 활성 방사성핵종은 111In, 177Lu, 225Ac, 67Ga, 68Ga, 64Cu 및 90Y을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  21. 제14항에 있어서, 화합물은 식 (IVa)의 화합물이고, 진단학적 활성 방사성핵종 또는 치료학적 활성 방사성핵종은 식 (IVa)의 킬레이터에 의해 킬레이트화된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  22. 제21항에 있어서, 진단학적 활성 방사성핵종 또는 치료학적 활성 방사성핵종은 111In, 177Lu, 225Ac, 67Ga, 68Ga, 64Cu 및 90Y을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  23. 제14항에 있어서, 화합물은 식 (IVb)의 화합물이고, 진단학적 활성 방사성핵종 또는 치료학적 활성 방사성핵종은 식 (IVb)의 킬레이터에 의해 킬레이트화된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  24. 제23항에 있어서, 진단학적 활성 방사성핵종 또는 치료학적 활성 방사성핵종은 111In, 177Lu, 225Ac, 67Ga, 68Ga, 64Cu 및 90Y을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  25. 제14항에 있어서, 화합물은 식 (Va)의 화합물이고, 진단학적 활성 방사성핵종 또는 치료학적 활성 방사성핵종은 식 (Va)의 킬레이터에 의해 킬레이트화된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  26. 제25항에 있어서, 진단학적 활성 방사성핵종 또는 치료학적 활성 방사성핵종은 111In, 177Lu, 225Ac, 67Ga, 68Ga, 64Cu 및 90Y을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  27. 제14항에 있어서, 화합물은 식 (Vb)의 화합물이고, 진단학적 활성 방사성핵종 또는 치료학적 활성 방사성핵종은 식 (Vb)의 킬레이터에 의해 킬레이트화된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  28. 제27항에 있어서, 진단학적 활성 방사성핵종 또는 치료학적 활성 방사성핵종은 111In, 177Lu, 225Ac, 67Ga, 68Ga, 64Cu 및 90Y을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  29. 제14항에 있어서, 화합물은 식 (IIId)의 화합물이고, 진단학적 활성 방사성핵종 또는 치료학적 활성 방사성핵종은 식 (IIId)의 킬레이터에 의해 킬레이트화된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  30. 제29항에 있어서, 진단학적 활성 방사성핵종 또는 치료학적 활성 방사성핵종은 67Ga 및 68Ga을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  31. 제14항에 있어서, 화합물은 식 (IIIe)의 화합물이고, 진단학적 활성 방사성핵종은 식 (IIIe)의 킬레이터에 의해 킬레이트화된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  32. 제31항에 있어서, 진단학적 활성 방사성핵종은 67Ga 및 68Ga을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  33. 제14항에 있어서, 화합물은 식 (IIIf)의 화합물이고, 진단학적 활성 방사성핵종은 식 (IIIf)의 킬레이터에 의해 킬레이트화된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  34. 제33항에 있어서, 진단학적 활성 방사성핵종은 89Zr인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  35. 제14항에 있어서, 화합물은 식 (IIIg)의 화합물이고, 진단학적 활성 방사성핵종은 18F 이고, 여기서 상기 18F 은 식 (IIIg)의 화합물의 플루오로벤조산 모이어티에서 F 원자를 치환하는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 뉴로텐신 수용체가 관여하는 질병 치료용 약제학적 조성물로서,
    상기 질병이 종양 및 혈액악성종양을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 약제학적 조성물.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 뉴로텐신 수용체가 관여하는 질병을 진단하기 위한 진단용 조성물로서,
    상기 질병이 종양 및 혈액악성종양을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 조성물.
  38. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 하나 이상의 선택적 부형제 및 선택적으로 하나 이상의 장치를 포함하는 키트로서, 여기서 장치는 표지 장치, 정제 장치, 핸들링 장치, 방사선보호 장치, 분석 장치 및 투여 장치를 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 키트.
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
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