JP7033547B2 - 酸性アルファ-グルコシダーゼ遺伝子に関連する疾患を処置するためのアンチセンスオリゴマーおよびそれを用いる方法 - Google Patents
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Description
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
各Yは、Oおよび-NR4から独立に選択され、各R4は、H、C1~C6アルキル、アラルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2、およびGから独立に選択され、R5は、HおよびC1~C6アルキルから選択され、nは、1~5の整数であり;
Tは、OHと、式:
Aは、-OH、-N(R7)2、およびR1から選択され、各R7は、HおよびC1~C6アルキルから独立に選択され、
R6は、OH、-N(R9)CH2C(O)NH2、および式:
R9は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
R10は、G、-C(O)-R11OH、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2、および-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2から選択され、式中、
mは、1~5の整数であり、
R11は、式-(O-アルキル)y-を有し、式中、yは、3~10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2~C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
R1の各出現は、
-N(R13)2[式中、各R13は、HおよびC1~C6アルキルから独立に選択される];
式(II):
R15は、H、G、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)qNR18C(=NH)NH2、および-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR18C(=NH)NH2から選択され、
R18は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
qは、1~5の整数であり;
各R17は、Hおよびメチルから選択される];および
式(III):
R19は、H、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)rNR22C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR22C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2およびG[式中、
R22は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
rは、1~5の整数である]から選択され、
R20は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;または
R19およびR20は、それらと接合している窒素原子と一緒になって5~7環原子を有し、任意選択で酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する、複素環またはヘテロアリール環を形成する]
から独立に選択され;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)-R23、-C(O)(CH2)sNR24C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR24C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、および式:
R23は、式-(O-アルキル)v-OHを有し、式中、vは、3~10の整数であり、v個のアルキル基の各々は、C2~C6アルキルから独立に選択され;
R24は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
sは、1~5の整数であり;
Lは、-C(O)(CH2)6C(O)-および-C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)-から選択され;
各R25は、式-(CH2)2OC(O)N(R26)2を有し、式中、各R26は、式-(CH2)6NHC(=NH)NH2を有し、
Gは、-C(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)(CH2)2NH-CPP、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)CH2NH-CPP、および:
から選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり、
Gは、1回の出現で存在するか、または存在しない]
を特徴とする。
[式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
Tは、
各R1は、-N(R4)2であり、各R4は独立に、C1~C6アルキルであり;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され、
Gは、-C(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)(CH2)2NH-CPP、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)CH2NH-CPP、および:
から選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり、
ここで、Tは、
を特徴とする。
I.
a)Zが22である配列番号13(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC);
b)Zが22である配列番号14(GCC AGA AGG AAG GC GAG AAA AGC X);
c)Zが22である配列番号15(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC);
d)Zが22である配列番号16(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC);
e)Zが22である配列番号17(AGA AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA);
f)Zが22である配列番号18(GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC CAG);
g)Zが22である配列番号19(AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC AGC);
h)Zが22である配列番号20(AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA GCA);
i)Zが21である配列番号21(CGG CXC XCA AAG CAG CXC XGA GA);
j)Zが21である配列番号22(ACG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AG);
k)Zが21である配列番号23(CAC GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA);
l)Zが21である配列番号24(XCA CGG CXC XCA AAG CAG CXC XG);
m)Zが21である配列番号25(CXC ACG GCX CXC AAA GCA GCX CX);
n)Zが21である配列番号26(ACX CAC GGC XCX CAA AGC AGC XC);
o)Zが21である配列番号27(GCG GCA CXC ACG GCX CXC AAA GC);
p)Zが21である配列番号28(GGC GGC ACX CAC GGC XCX CAA AG);
q)Zが21である配列番号29(CGG CAC XCA CGG CXC XCA AAG CA);
r)Zが21である配列番号30(GCA CXC ACG GCX CXC AAA GCA GC);
s)Zが21である配列番号31(GGC ACX CAC GGC XCX CAA AGC AG);
t)Zが21である配列番号32(CAC XCA CGG CXC XCA AAG CAG CX);
u)Zが21である配列番号33(GCC AGA AGG AAG GCG AGA AAA GC);
v)Zが20である配列番号34(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG C);
w)Zが19である配列番号35(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC);
x)Zが21である配列番号36(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AG);
y)Zが20である配列番号37(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA A);
z)Zが19である配列番号38(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA);
aa)Zが21である配列番号39(CGG CAC XCA CGGC XCX CAA AGC A);
bb)Zが21である配列番号40(GCG GCA CXC ACGG CXC XCA AAG C);
cc)Zが21である配列番号41(GGC GGC ACX CAC G GCX CXC AAA G);
dd)Zが22である配列番号42(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGC);
ee)Zが21である配列番号43(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GC);
ff)Zが20である配列番号44(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA C);
gg)Zが21である配列番号45(GGC CAG AAG GAA GCG AGA AAA GC);
hh)Zが20である配列番号46(GGC CAG AAG GAA CGA GAA AAG C);
ii)Zが21である配列番号47(AGG AAG CGA GAA AAG CXC CAG CA);
jj)Zが20である配列番号48(AGG AAC GAG AAA AGC XCC AGC A);
kk)Zが22である配列番号49(CGG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA);
ll)Zが20である配列番号50(CGC XCX CAA AGC AGC XCX GAG A);
mm)Zが19である配列番号51(CCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA);
nn)Zが22である配列番号52(GGC GGC ACX CAC GGG CXC XCA AAG);
oo)Zが20である配列番号53(GGC GGC ACX CAC GCX CXC AAA G);
pp)Zが19である配列番号54(GGC GGC ACX CAC CXC XCA AAG);
qq)Zが22である配列番号55(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGC);
rr)Zが21である配列番号56(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GC);
ss)Zが20である配列番号57(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG C);および
tt)Zが19である配列番号58(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACC);
[式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択される];
II.
a)Zが23である配列番号59(GGC CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG C);
b)Zが23である配列番号60(CCA GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX C);
c)Zが23である配列番号61(AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC CAG C);
d)Zが23である配列番号62(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGG C);
e)Zが23である配列番号63(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGG C);
f)Zが23である配列番号64(AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC A);
g)Zが23である配列番号65(GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX C);
h)Zが23である配列番号66(CXC XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC A);
i)Zが23である配列番号67(XCX CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA A);
j)Zが23である配列番号68(CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA C);
k)Zが23である配列番号69(XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC C);
l)Zが23である配列番号70(CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC G);
m)Zが23である配列番号71(AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG C);
n)Zが23である配列番号72(AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC G);
o)Zが23である配列番号73(AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC GCG G);
p)Zが23である配列番号74(GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG CGG C);および
q)Zが23である配列番号75(CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC GGC X)
[式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択される];ならびに
III.
a)Zが23である配列番号76(GCC AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC X);
b)Zが23である配列番号77(CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC C);
c)Zが23である配列番号78(GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX CCA G);
d)Zが23である配列番号79(AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC AGC A);
e)Zが23である配列番号80(ACX CAC GGG GCX CXC AAA GCA GCX C);
f)Zが23である配列番号81(GGCXCXCAAAGCAGCXCXGAGACAX);
g)Zが18である配列番号82(GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA);
h)Zが18である配列番号83(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GG);
i)Zが18である配列番号84(XXX GCC AXG XXA CCC AGG CX);
j)Zが18である配列番号85(GCG CAC CCX CXG CCC XGG CC);および
k)Zが23である配列番号86(GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC X)
[式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択される]。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
ヒトアルファグルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレmRNAのイントロン1(配列番号1)内の標的領域と相補的なターゲティング配列を含む10~40ヌクレオ塩基の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記標的領域が前記ターゲティング配列と比較して少なくとも1つのさらなるヌクレオ塩基を含み、前記少なくとも1つのさらなるヌクレオ塩基が前記ターゲティング配列内に相補的なヌクレオ塩基を有さず、前記少なくとも1つのさらなるヌクレオ塩基が前記標的領域の内部にある、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
(項目2)
前記標的領域が、配列番号2または配列番号3のうちの少なくとも1つを含む、項目1に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
(項目3)
前記標的領域が、配列番号2を含む、項目2に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
(項目4)
前記標的領域が、配列番号3を含む、項目2に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
(項目5)
前記ターゲティング配列が前記標的領域に結合すると、GAA mRNA内のエクソン2の保持を促進する、項目1から4までのいずれか一項に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
(項目6)
前記標的領域が、前記ターゲティング配列と比較してさらなるヌクレオ塩基を1~3個含む、項目1に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
(項目7)
酵素活性試験に従い、配列番号1内の前記標的領域と完全に相補的である第2のアンチセンスオリゴヌクレオチドと比較して少なくとも2倍のGAAの酵素活性を誘導する、項目1に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
(項目8)
酵素活性試験に従い、配列番号1内の前記標的領域と完全に相補的である第2のアンチセンスオリゴヌクレオチドと比較して少なくとも3倍または少なくとも4倍のGAAの酵素活性を誘導する、項目1に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
(項目9)
前記ターゲティング配列が、配列番号13~58のうちのいずれか1つから選択される、項目1に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
(項目10)
前記ターゲティング配列が、配列番号13、33~38、45、46、および87~123のうちのいずれか1つから選択される、項目1に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
(項目11)
前記ターゲティング配列が、配列番号13、27~29、または34~36のうちのいずれか1つから選択される、項目1に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
(項目12)
式(I):
のアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩[式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
各Yは、Oおよび-NR 4 から独立に選択され、各R 4 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、アラルキル、-C(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) n NR 5 C(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 5 C(=NH)NH 2 、およびGから独立に選択され、R 5 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され、nは、1~5の整数であり;
Tは、OHと、式:
の部分とから選択され、式中、
Aは、-OH、-N(R 7 ) 2 、およびR 1 から選択され、各R 7 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから独立に選択され、
R 6 は、OH、-N(R 9 )CH 2 C(O)NH 2 、および式:
の部分から選択され、式中、
R 9 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され;
R 10 は、G、-C(O)-R 11 OH、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、-C(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) m NR 12 C(=NH)NH 2 、および-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 12 C(=NH)NH 2 から選択され、式中、
mは、1~5の整数であり、
R 11 は、式-(O-アルキル) y -を有し、式中、yは、3~10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C 2 ~C 6 アルキルから独立に選択され;
R 12 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され;
R 1 の各出現は、
-N(R 13 ) 2 [式中、各R 13 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから独立に選択される];
式(II):
の部分[式中、
R 15 は、H、G、C 1 ~C 6 アルキル、-C(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) q NR 18 C(=NH)NH 2 、および-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 18 C(=NH)NH 2 から選択され、
R 18 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され;
qは、1~5の整数であり;
各R 17 は、Hおよびメチルから独立に選択される];および
式(III):
の部分[式中、
R 19 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、-C(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) r NR 22 C(=NH)NH 2 、-C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 22 C(=NH)NH 2 、-C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 4 NH 2 およびG[式中、
R 22 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され;
rは、1~5の整数である]から選択され、
R 20 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され;または
R 19 およびR 20 は、それらと接合している窒素原子と一緒になって5~7環原子を有し、任意選択で酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する、複素環またはヘテロアリール環を形成する]
から独立に選択され;
R 2 は、H、G、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、C 1 ~C 6 アルキル、-C(=NH)NH 2 、-C(O)-R 23 、-C(O)(CH 2 ) s NR 24 C(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 24 C(=NH)NH 2 、-C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 、および式:
の部分から選択され、式中、
R 23 は、式-(O-アルキル) v -OHを有し、式中、vは、3~10の整数であり、前記v個のアルキル基の各々は、C 2 ~C 6 アルキルから独立に選択され;
R 24 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され;
sは、1~5の整数であり;
Lは、-C(O)(CH 2 ) 6 C(O)-および-C(O)(CH 2 ) 2 S 2 (CH 2 ) 2 C(O)-から選択され;
各R 25 は、式-(CH 2 ) 2 OC(O)N(R 26 ) 2 を有し、式中、各R 26 は、式-(CH 2 ) 6 NHC(=NH)NH 2 を有し、
Gは、-C(O)(CH 2 ) 5 NH-CPP、-C(O)(CH 2 ) 2 NH-CPP、-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NH-CPP、-C(O)CH 2 NH-CPP、および:
[式中、前記CPPは、前記CPPのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している]
から選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり、
Gは、1回の出現で存在していてもよいし、または存在せず、前記ターゲティング配列は、
I.
a)Zが22である配列番号13(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC);
b)Zが22である配列番号14(GCC AGA AGG AAG GC GAG AAA AGC X);
c)Zが22である配列番号15(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC);
d)Zが22である配列番号16(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC);
e)Zが22である配列番号17(AGA AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA);
f)Zが22である配列番号18(GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC CAG);
g)Zが22である配列番号19(AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC AGC);
h)Zが22である配列番号20(AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA GCA);
i)Zが21である配列番号21(CGG CXC XCA AAG CAG CXC XGA GA);
j)Zが21である配列番号22(ACG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AG);
k)Zが21である配列番号23(CAC GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA);
l)Zが21である配列番号24(XCA CGG CXC XCA AAG CAG CXC XG);
m)Zが21である配列番号25(CXC ACG GCX CXC AAA GCA GCX CX);
n)Zが21である配列番号26(ACX CAC GGC XCX CAA AGC AGC XC);
o)Zが21である配列番号27(GCG GCA CXC ACG GCX CXC AAA GC);
p)Zが21である配列番号28(GGC GGC ACX CAC GGC XCX CAA AG);
q)Zが21である配列番号29(CGG CAC XCA CGG CXC XCA AAG CA);
r)Zが21である配列番号30(GCA CXC ACG GCX CXC AAA GCA GC);
s)Zが21である配列番号31(GGC ACX CAC GGC XCX CAA AGC AG);
t)Zが21である配列番号32(CAC XCA CGG CXC XCA AAG CAG CX);
u)Zが21である配列番号33(GCC AGA AGG AAG GCG AGA AAA GC);
v)Zが20である配列番号34(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG C);
w)Zが19である配列番号35(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC);
x)Zが21である配列番号36(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AG);
y)Zが20である配列番号37(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA A);
z)Zが19である配列番号38(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA);
aa)Zが21である配列番号39(CGG CAC XCA CGGC XCX CAA AGC A);
bb)Zが21である配列番号40(GCG GCA CXC ACGG CXC XCA AAG C);
cc)Zが21である配列番号41(GGC GGC ACX CAC G GCX CXC AAA G);
dd)Zが22である配列番号42(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGC);
ee)Zが21である配列番号43(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GC);
ff)Zが20である配列番号44(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA C);
gg)Zが21である配列番号45(GGC CAG AAG GAA GCG AGA AAA GC);
hh)Zが20である配列番号46(GGC CAG AAG GAA CGA GAA AAG C);
ii)Zが21である配列番号47(AGG AAG CGA GAA AAG CXC CAG CA);
jj)Zが20である配列番号48(AGG AAC GAG AAA AGC XCC AGC A);
kk)Zが22である配列番号49(CGG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA);
ll)Zが20である配列番号50(CGC XCX CAA AGC AGC XCX GAG A);
mm)Zが19である配列番号51(CCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA);
nn)Zが22である配列番号52(GGC GGC ACX CAC GGG CXC XCA AAG);
oo)Zが20である配列番号53(GGC GGC ACX CAC GCX CXC AAA G);
pp)Zが19である配列番号54(GGC GGC ACX CAC CXC XCA AAG);
qq)Zが22である配列番号55(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGC);
rr)Zが21である配列番号56(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GC);
ss)Zが20である配列番号57(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG C);および
tt)Zが19である配列番号58(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACC);
[式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択される];
II.
a)Zが23である配列番号59(GGC CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG C);
b)Zが23である配列番号60(CCA GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX C);
c)Zが23である配列番号61(AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC CAG C);
d)Zが23である配列番号62(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGG C);
e)Zが23である配列番号63(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGG C);
f)Zが23である配列番号64(AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC A);
g)Zが23である配列番号65(GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX C);
h)Zが23である配列番号66(CXC XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC A);
i)Zが23である配列番号67(XCX CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA A);
j)Zが23である配列番号68(CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA C);
k)Zが23である配列番号69(XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC C);
l)Zが23である配列番号70(CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC G);
m)Zが23である配列番号71(AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG C);
n)Zが23である配列番号72(AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC G);
o)Zが23である配列番号73(AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC GCG G);
p)Zが23である配列番号74(GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG CGG C);および
q)Zが23である配列番号75(CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC GGC X)
[式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択される]
からなる群から選択される]。
(項目13)
各R 1 が-N(CH 3 ) 2 である、項目12に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目14)
R 1 が、
から選択される、項目12に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目15)
Tが、
から選択され、Yが、存在するごとに、Oである、項目12から14までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目16)
R 2 が、H、G、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される、項目15に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目17)
Tが、
から選択され、Yが、存在するごとに、Oであり、R 2 がGである、項目12から14までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目18)
Tが、式:
を有し、Yが、存在するごとに、Oであり、各R 1 が-N(CH 3 ) 2 であり、R 2 がGである、項目12から14までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目19)
前記CPPが、式:
[式中、R a は、H、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される]
を有する、項目12から18までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目20)
R a がアセチルである、項目19に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目21)
前記CPPが、配列番号6~12のうちのいずれか1つに描示されている配列を含む、項目12から18までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目22)
Tが、式:
を有し、Yが、存在するごとに、Oであり、各R 1 が-N(CH 3 ) 2 であり、R 2 がHである、項目12に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目23)
Xが、存在するごとに、Tである、項目12から22までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目24)
式(VII):
のアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩
[式中、各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
Tは、
から選択され、
各R 1 は、-N(R 4 ) 2 であり、式中、各R 4 は独立に、C 1 ~C 6 アルキルであり;
R 2 は、H、G、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され、
Gは、-C(O)(CH 2 ) 5 NH-CPP、-C(O)(CH 2 ) 2 NH-CPP、-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NH-CPP、-C(O)CH 2 NH-CPP、および:
[式中、前記CPPは、前記CPPのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している]
から選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり;
Tは、
であるか、またはR 2 はGであり
前記ターゲティング配列は、
I.
a)Zが22である配列番号13(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC);
b)Zが22である配列番号14(GCC AGA AGG AAG GC GAG AAA AGC X);
c)Zが22である配列番号15(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC);
d)Zが22である配列番号16(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC);
e)Zが22である配列番号17(AGA AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA);
f)Zが22である配列番号18(GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC CAG);
g)Zが22である配列番号19(AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC AGC);
h)Zが22である配列番号20(AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA GCA);
i)Zが21である配列番号21(CGG CXC XCA AAG CAG CXC XGA GA);
j)Zが21である配列番号22(ACG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AG);
k)Zが21である配列番号23(CAC GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA);
l)Zが21である配列番号24(XCA CGG CXC XCA AAG CAG CXC XG);
m)Zが21である配列番号25(CXC ACG GCX CXC AAA GCA GCX CX);
n)Zが21である配列番号26(ACX CAC GGC XCX CAA AGC AGC XC);
o)Zが21である配列番号27(GCG GCA CXC ACG GCX CXC AAA GC);
p)Zが21である配列番号28(GGC GGC ACX CAC GGC XCX CAA AG);
q)Zが21である配列番号29(CGG CAC XCA CGG CXC XCA AAG CA);
r)Zが21である配列番号30(GCA CXC ACG GCX CXC AAA GCA GC);
s)Zが21である配列番号31(GGC ACX CAC GGC XCX CAA AGC AG);
t)Zが21である配列番号32(CAC XCA CGG CXC XCA AAG CAG CX);
u)Zが21である配列番号33(GCC AGA AGG AAG GCG AGA AAA GC);
v)Zが20である配列番号34(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG C);
w)Zが19である配列番号35(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC);
x)Zが21である配列番号36(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AG);
y)Zが20である配列番号37(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA A);
z)Zが19である配列番号38(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA);
aa)Zが21である配列番号39(CGG CAC XCA CGGC XCX CAA AGC A);
bb)Zが21である配列番号40(GCG GCA CXC ACGG CXC XCA AAG C);
cc)Zが21である配列番号41(GGC GGC ACX CAC G GCX CXC AAA G);
dd)Zが22である配列番号42(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGC);
ee)Zが21である配列番号43(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GC);
ff)Zが20である配列番号44(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA C);
gg)Zが21である配列番号45(GGC CAG AAG GAA GCG AGA AAA GC);
hh)Zが20である配列番号46(GGC CAG AAG GAA CGA GAA AAG C);
ii)Zが21である配列番号47(AGG AAG CGA GAA AAG CXC CAG CA);
jj)Zが20である配列番号48(AGG AAC GAG AAA AGC XCC AGC A);
kk)Zが22である配列番号49(CGG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA);
ll)Zが20である配列番号50(CGC XCX CAA AGC AGC XCX GAG A);
mm)Zが19である配列番号51(CCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA);
nn)Zが22である配列番号52(GGC GGC ACX CAC GGG CXC XCA AAG);
oo)Zが20である配列番号53(GGC GGC ACX CAC GCX CXC AAA G);
pp)Zが19である配列番号54(GGC GGC ACX CAC CXC XCA AAG);
qq)Zが22である配列番号55(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGC);
rr)Zが21である配列番号56(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GC);
ss)Zが20である配列番号57(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG C);および
tt)Zが19である配列番号58(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACC);
[式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択される];または
II.
a)Zが23である配列番号59(GGC CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG C);
b)Zが23である配列番号60(CCA GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX C);
c)Zが23である配列番号61(AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC CAG C);
d)Zが23である配列番号62(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGG C);
e)Zが23である配列番号63(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGG C);
f)Zが23である配列番号64(AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC A);
g)Zが23である配列番号65(GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX C);
h)Zが23である配列番号66(CXC XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC A);
i)Zが23である配列番号67(XCX CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA A);
j)Zが23である配列番号68(CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA C);
k)Zが23である配列番号69(XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC C);
l)Zが23である配列番号70(CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC G);
m)Zが23である配列番号71(AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG C);
n)Zが23である配列番号72(AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC G);
o)Zが23である配列番号73(AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC GCG G);
p)Zが23である配列番号74(GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG CGG C);および
q)Zが23である配列番号75(CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC GGC X)
[式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択される]
からなる群から選択される]。
(項目25)
Tが、式:
を有し、R 2 が、Gである、項目24に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目26)
R 1 の少なくとも1つの出現が、-N(CH 3 ) 2 である、項目24に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目27)
R 1 の各出現が、-N(CH 3 ) 2 である、項目24から26までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目28)
Gが、式:
[式中、R a は、H、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される]
を有する、項目24から27までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目29)
R a がアセチルである、項目28に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目30)
前記CPPが、式:
[式中、R a は、H、アセチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される]
を有する、項目24から29までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目31)
R a がアセチルである、項目30に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目32)
Xが、存在するごとに、Tである、項目24から30までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目33)
式(XX):
のアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩[式中、
I.
a)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号13(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
b)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号14(GCC AGA AGG AAG GC GAG AAA AGC X)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
c)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号15(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
d)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号16(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
e)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号17(AGA AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
f)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号18(GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC CAG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
g)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号19(AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC AGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
h)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号20(AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA GCA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
i)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号21(CGG CXC XCA AAG CAG CXC XGA GA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
j)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号22(ACG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
k)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号23(CAC GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
l)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号24(XCA CGG CXC XCA AAG CAG CXC XG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
m)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号25(CXC ACG GCX CXC AAA GCA GCX CX)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
n)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号26(ACX CAC GGC XCX CAA AGC AGC XC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
o)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号27(GCG GCA CXC ACG GCX CXC AAA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
p)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号28(GGC GGC ACX CAC GGC XCX CAA AG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
q)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号29(CGG CAC XCA CGG CXC XCA AAG CA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
r)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号30(GCA CXC ACG GCX CXC AAA GCA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
s)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号31(GGC ACX CAC GGC XCX CAA AGC AG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
t)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号32(CAC XCA CGG CXC XCA AAG CAG CX)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
u)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号33(GCC AGA AGG AAG GCG AGA AAA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
v)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号34(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
w)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号35(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
x)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号36(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
y)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号37(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
z)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号38(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
aa)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号39(CGG CAC XCA CGGC XCX CAA AGC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
bb)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号40(GCG GCA CXC ACGG CXC XCA AAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
cc)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号41(GGC GGC ACX CAC G GCX CXC AAA G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
dd)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号42(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ee)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号43(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ff)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号44(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
gg)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号45(GGC CAG AAG GAA GCG AGA AAA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
hh)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号46(GGC CAG AAG GAA CGA GAA AAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ii)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号47(AGG AAG CGA GAA AAG CXC CAG CA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
jj)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号48(AGG AAC GAG AAA AGC XCC AGC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
kk)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号49(CGG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ll)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号50(CGC XCX CAA AGC AGC XCX GAG A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
mm)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号51(CCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
nn)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号52(GGC GGC ACX CAC GGG CXC XCA AAG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
oo)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号53(GGC GGC ACX CAC GCX CXC AAA G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
pp)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号54(GGC GGC ACX CAC CXC XCA AAG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
qq)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号55(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
rr)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号56(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ss)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号57(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;もしくは、
tt)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号58(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択され;または
II.
a)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号59(GGC CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
b)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号60(CCA GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
c)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号61(AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC CAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
d)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号62(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
e)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号63(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
f)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号64(AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
g)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号65(GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
h)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号66(CXC XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
i)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号67(XCX CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
j)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号68(CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
k)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号69(XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
l)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号70(CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
m)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号71(AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
n)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号72(AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
o)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号73(AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC GCG G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
p)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号74(GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG CGG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;もしくは、
q)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号75(CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC GGC X)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択され、
R a は、Hまたはアセチルである]。
(項目34)
Xが、存在するごとに、Tである、項目33に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目35)
前記ターゲティング配列が、配列番号13、27~29、34~36、または59のうちのいずれか1つから選択され、Xが、存在するごとに、Tである、項目12から34までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目36)
式(XXII a)~(XXII i)のうちのいずれか1つのアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩[式中、Xは、存在するごとに、
から独立に選択される]。
(項目37)
各XがTである、項目36に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目38)
式(XXIII a)~(XXIII i)のうちのいずれか1つのアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目39)
(a)薬学的に許容される担体と、(b)ヒトアルファグルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレmRNAのイントロン1(配列番号1)内の標的領域と相補的なターゲティング配列を含む10~40ヌクレオ塩基の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記標的領域が前記ターゲティング配列と比較して少なくとも1つのさらなるヌクレオ塩基を含み、前記少なくとも1つのさらなるヌクレオ塩基が前記ターゲティング配列内に相補的なヌクレオ塩基を有さず、前記少なくとも1つのさらなるヌクレオ塩基が前記標的領域の内部にある、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドとを含む医薬組成物。
(項目40)
前記標的領域が、配列番号2または配列番号3のうちの少なくとも1つを含む、項目39に記載の医薬組成物。
(項目41)
前記標的領域が、配列番号2を含む、項目40に記載の医薬組成物。
(項目42)
前記標的領域が、配列番号3を含む、項目40に記載の医薬組成物。
(項目43)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、前記ターゲティング配列が前記標的領域に結合するとGAA mRNA内のエクソン2の保持を促進する、項目39から42までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目44)
前記標的領域が、前記ターゲティング配列と比較してさらなるヌクレオ塩基を1~3個含む、項目39に記載の医薬組成物。
(項目45)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、酵素活性試験に従い、配列番号1内の前記標的領域と完全に相補的である第2のアンチセンスオリゴヌクレオチドと比較して少なくとも2倍のGAAの酵素活性を誘導する、項目39に記載の医薬組成物。
(項目46)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、酵素活性試験に従い、配列番号1内の前記標的領域と完全に相補的である第2のアンチセンスオリゴヌクレオチドと比較して少なくとも3倍または少なくとも4倍のGAAの酵素活性を誘導する、項目39に記載の医薬組成物。
(項目47)
前記ターゲティング配列が、配列番号13~58のうちのいずれか1つから選択される、項目39に記載の医薬組成物。
(項目48)
前記ターゲティング配列が、配列番号13、33~38、45、46、および87~123のうちのいずれか1つから選択される、項目39に記載の医薬組成物。
(項目49)
前記ターゲティング配列が、配列番号13、27~29、または34~36のうちのいずれか1つから選択される、項目39に記載の医薬組成物。
(項目50)
(a)薬学的に許容される担体と、(b)式(I):
のアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物[式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
各Yは、Oおよび-NR 4 から独立に選択され、各R 4 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、アラルキル、-C(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) n NR 5 C(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 5 C(=NH)NH 2 、およびGから独立に選択され、R 5 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され、nは、1~5の整数であり;
Tは、OHと、式:
の部分とから選択され、式中、
Aは、-OH、-N(R 7 ) 2 、およびR 1 から選択され、各R 7 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから独立に選択され、
R 6 は、OH、-N(R 9 )CH 2 C(O)NH 2 、および式:
から選択され、式中、
R 9 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され;
R 10 は、G、-C(O)-R 11 OH、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、-C(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) m NR 12 C(=NH)NH 2 、および-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 12 C(=NH)NH 2 から選択され、式中、
mは、1~5の整数であり、
R 11 は、式-(O-アルキル) y -を有し、式中、yは、3~10の整数であり、
前記y個のアルキル基の各々は、C 2 ~C 6 アルキルから独立に選択され;
R 12 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され;
R 1 の各出現は、
-N(R 13 ) 2 [式中、各R 13 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから独立に選択される];
式(II):
の部分[式中、
R 15 は、H、G、C 1 ~C 6 アルキル、-C(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) q NR 18 C(=NH)NH 2 、および-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 18 C(=NH)NH 2 から選択され、
R 18 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され;
qは、1~5の整数であり;
各R 17 は、Hおよびメチルから選択される];および
式(III):
の部分[式中、
R 19 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、-C(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) r NR 22 C(=NH)NH 2 、-C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 22 C(=NH)NH 2 、-C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 4 NH 2 およびG[式中、
R 22 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され;
rは、1~5の整数である]から選択され、
R 20 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され;または
R 19 およびR 20 は、それらと接合している窒素原子と一緒になって5~7環原子を有し、任意選択で酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する、複素環またはヘテロアリール環を形成する]
から独立に選択され;
R 2 は、H、G、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、C 1 ~C 6 アルキル、-C(=NH)NH 2 、-C(O)-R 23 、-C(O)(CH 2 ) s NR 24 C(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 24 C(=NH)NH 2 、-C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 、および式:
の部分から選択され、式中、
R 23 は、式-(O-アルキル) v -OHを有し、式中、vは、3~10の整数であり、前記v個のアルキル基の各々は、C 2 ~C 6 アルキルから独立に選択され;
R 24 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され;
sは、1~5の整数であり;
Lは、-C(O)(CH 2 ) 6 C(O)-および-C(O)(CH 2 ) 2 S 2 (CH 2 ) 2 C(O)-から選択され;
各R 25 は、式-(CH 2 ) 2 OC(O)N(R 26 ) 2 を有し、式中、各R 26 は、式-(CH 2 ) 6 NHC(=NH)NH 2 を有し、
Gは、-C(O)(CH 2 ) 5 NH-CPP、-C(O)(CH 2 ) 2 NH-CPP、-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NH-CPP、-C(O)CH 2 NH-CPP、および:
[式中、前記CPPは、前記CPPのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している]
から選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり、
Gは、1回の出現で存在していてもよいし、または存在せず、前記ターゲティング配列は、
I.
a)Zが22である配列番号13(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC);
b)Zが22である配列番号14(GCC AGA AGG AAG GC GAG AAA AGC X);
c)Zが22である配列番号15(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC);
d)Zが22である配列番号16(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC);
e)Zが22である配列番号17(AGA AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA);
f)Zが22である配列番号18(GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC CAG);
g)Zが22である配列番号19(AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC AGC);
h)Zが22である配列番号20(AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA GCA);
i)Zが21である配列番号21(CGG CXC XCA AAG CAG CXC XGA GA);
j)Zが21である配列番号22(ACG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AG);
k)Zが21である配列番号23(CAC GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA);
l)Zが21である配列番号24(XCA CGG CXC XCA AAG CAG CXC XG);
m)Zが21である配列番号25(CXC ACG GCX CXC AAA GCA GCX CX);
n)Zが21である配列番号26(ACX CAC GGC XCX CAA AGC AGC XC);
o)Zが21である配列番号27(GCG GCA CXC ACG GCX CXC AAA GC);
p)Zが21である配列番号28(GGC GGC ACX CAC GGC XCX CAA AG);
q)Zが21である配列番号29(CGG CAC XCA CGG CXC XCA AAG CA);
r)Zが21である配列番号30(GCA CXC ACG GCX CXC AAA GCA GC);
s)Zが21である配列番号31(GGC ACX CAC GGC XCX CAA AGC AG);
t)Zが21である配列番号32(CAC XCA CGG CXC XCA AAG CAG CX);
u)Zが21である配列番号33(GCC AGA AGG AAG GCG AGA AAA GC);
v)Zが20である配列番号34(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG C);
w)Zが19である配列番号35(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC);
x)Zが21である配列番号36(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AG);
y)Zが20である配列番号37(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA A);
z)Zが19である配列番号38(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA);
aa)Zが21である配列番号39(CGG CAC XCA CGGC XCX CAA AGC A);
bb)Zが21である配列番号40(GCG GCA CXC ACGG CXC XCA AAG C);
cc)Zが21である配列番号41(GGC GGC ACX CAC G GCX CXC AAA G);
dd)Zが22である配列番号42(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGC);
ee)Zが21である配列番号43(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GC);
ff)Zが20である配列番号44(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA C);
gg)Zが21である配列番号45(GGC CAG AAG GAA GCG AGA AAA GC);
hh)Zが20である配列番号46(GGC CAG AAG GAA CGA GAA AAG C);
ii)Zが21である配列番号47(AGG AAG CGA GAA AAG CXC CAG CA);
jj)Zが20である配列番号48(AGG AAC GAG AAA AGC XCC AGC A);
kk)Zが22である配列番号49(CGG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA);
ll)Zが20である配列番号50(CGC XCX CAA AGC AGC XCX GAG A);
mm)Zが19である配列番号51(CCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA);
nn)Zが22である配列番号52(GGC GGC ACX CAC GGG CXC XCA AAG);
oo)Zが20である配列番号53(GGC GGC ACX CAC GCX CXC AAA G);
pp)Zが19である配列番号54(GGC GGC ACX CAC CXC XCA AAG);
qq)Zが22である配列番号55(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGC);
rr)Zが21である配列番号56(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GC);
ss)Zが20である配列番号57(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG C);および
Zが19である配列番号58(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACC);
[式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択される];
II.
a)Zが23である配列番号59(GGC CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG C);
b)Zが23である配列番号60(CCA GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX C);
c)Zが23である配列番号61(AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC CAG C);
d)Zが23である配列番号62(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGG C);
e)Zが23である配列番号63(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGG C);
f)Zが23である配列番号64(AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC A);
g)Zが23である配列番号65(GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX C);
h)Zが23である配列番号66(CXC XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC A);
i)Zが23である配列番号67(XCX CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA A);
j)Zが23である配列番号68(CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA C);
k)Zが23である配列番号69(XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC C);
l)Zが23である配列番号70(CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC G);
m)Zが23である配列番号71(AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG C);
n)Zが23である配列番号72(AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC G);
o)Zが23である配列番号73(AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC GCG G);
p)Zが23である配列番号74(GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG CGG C);および
q)Zが23である配列番号75(CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC GGC X)
[式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択される]
からなる群から選択される]。
(項目51)
各R 1 が-N(CH 3 ) 2 である、項目50に記載の医薬組成物。
(項目52)
R 1 が、
から選択される、項目50に記載の医薬組成物。
(項目53)
Tが、
から選択され、Yが、存在するごとに、Oである、項目50から52までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目54)
R 2 が、H、G、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される、項目53に記載の医薬組成物。
(項目55)
Tが、
から選択され、Yが、存在するごとに、Oであり、R 2 がGである、項目50から52までのいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目56)
Tが、式:
を有し、Yが、存在するごとに、Oであり、各R 1 が-N(CH 3 ) 2 であり、R 2 がGである、項目50から52までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目57)
前記CPPが、式:
[式中、R a は、H、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される]
を有する、項目50から56までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目58)
R a がアセチルである、項目57に記載の医薬組成物。
(項目59)
前記CPPが、配列番号6~12のうちのいずれか1つに描示されている配列を含む、項目50から58までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目60)
Tが、式:
を有し、Yが、存在するごとに、Oであり、各R 1 が-N(CH 3 ) 2 であり、R 2 がHである、項目50に記載の医薬組成物。
(項目61)
Xが、存在するごとに、Tである、項目50から60までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目62)
(a)薬学的に許容される担体と、(b)式(VII):
のアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物
[式中、各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
Tは、
から選択され;
各R 1 は、-N(R 4 ) 2 であり、各R 4 は独立に、C 1 ~C 6 アルキルであり;
R 2 は、H、G、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され、
Gは、-C(O)(CH 2 ) 5 NH-CPP、-C(O)(CH 2 ) 2 NH-CPP、-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NH-CPP、-C(O)CH 2 NH-CPP、および:
[式中、前記CPPは、前記CPPのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している]
から選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり;
ここで、Tは、
であるか、またはR 2 はGであり、
前記ターゲティング配列は、
I.
a)Zが22である配列番号13(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC);
b)Zが22である配列番号14(GCC AGA AGG AAG GC GAG AAA AGC X);
c)Zが22である配列番号15(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC);
d)Zが22である配列番号16(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC);
e)Zが22である配列番号17(AGA AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA);
f)Zが22である配列番号18(GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC CAG);
g)Zが22である配列番号19(AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC AGC);
h)Zが22である配列番号20(AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA GCA);
i)Zが21である配列番号21(CGG CXC XCA AAG CAG CXC XGA GA);
j)Zが21である配列番号22(ACG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AG);
k)Zが21である配列番号23(CAC GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA);
l)Zが21である配列番号24(XCA CGG CXC XCA AAG CAG CXC XG);
m)Zが21である配列番号25(CXC ACG GCX CXC AAA GCA GCX CX);
n)Zが21である配列番号26(ACX CAC GGC XCX CAA AGC AGC XC);
o)Zが21である配列番号27(GCG GCA CXC ACG GCX CXC AAA GC);
p)Zが21である配列番号28(GGC GGC ACX CAC GGC XCX CAA AG);
q)Zが21である配列番号29(CGG CAC XCA CGG CXC XCA AAG CA);
r)Zが21である配列番号30(GCA CXC ACG GCX CXC AAA GCA GC);
s)Zが21である配列番号31(GGC ACX CAC GGC XCX CAA AGC AG);
t)Zが21である配列番号32(CAC XCA CGG CXC XCA AAG CAG CX);
u)Zが21である配列番号33(GCC AGA AGG AAG GCG AGA AAA GC);
v)Zが20である配列番号34(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG C);
w)Zが19である配列番号35(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC);
x)Zが21である配列番号36(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AG);
y)Zが20である配列番号37(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA A);
z)Zが19である配列番号38(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA);
aa)Zが21である配列番号39(CGG CAC XCA CGGC XCX CAA AGC A);
bb)Zが21である配列番号40(GCG GCA CXC ACGG CXC XCA AAG C);
cc)Zが21である配列番号41(GGC GGC ACX CAC G GCX CXC AAA G);
dd)Zが22である配列番号42(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGC);
ee)Zが21である配列番号43(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GC);
ff)Zが20である配列番号44(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA C);
gg)Zが21である配列番号45(GGC CAG AAG GAA GCG AGA AAA GC);
hh)Zが20である配列番号46(GGC CAG AAG GAA CGA GAA AAG C);
ii)Zが21である配列番号47(AGG AAG CGA GAA AAG CXC CAG CA);
jj)Zが20である配列番号48(AGG AAC GAG AAA AGC XCC AGC A);
kk)Zが22である配列番号49(CGG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA);
ll)Zが20である配列番号50(CGC XCX CAA AGC AGC XCX GAG A);
mm)Zが19である配列番号51(CCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA);
nn)Zが22である配列番号52(GGC GGC ACX CAC GGG CXC XCA AAG);
oo)Zが20である配列番号53(GGC GGC ACX CAC GCX CXC AAA G);
pp)Zが19である配列番号54(GGC GGC ACX CAC CXC XCA AAG);
qq)Zが22である配列番号55(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGC);
rr)Zが21である配列番号56(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GC);
ss)Zが20である配列番号57(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG C);および
tt)Zが19である配列番号58(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACC);
[式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択される];または
II.
a)Zが23である配列番号59(GGC CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG C);
b)Zが23である配列番号60(CCA GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX C);
c)Zが23である配列番号61(AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC CAG C);
d)Zが23である配列番号62(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGG C);
e)Zが23である配列番号63(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGG C);
f)Zが23である配列番号64(AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC A);
g)Zが23である配列番号65(GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX C);
h)Zが23である配列番号66(CXC XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC A);
i)Zが23である配列番号67(XCX CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA A);
j)Zが23である配列番号68(CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA C);
k)Zが23である配列番号69(XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC C);
l)Zが23である配列番号70(CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC G);
m)Zが23である配列番号71(AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG C);
n)Zが23である配列番号72(AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC G);
o)Zが23である配列番号73(AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC GCG G);
p)Zが23である配列番号74(GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG CGG C);および
q)Zが23である配列番号75(CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC GGC X)
[式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択される]
からなる群から選択される]。
(項目63)
Tが、式:
を有し、R 2 が、Gである、項目62に記載の医薬組成物。
(項目64)
R 1 の少なくとも1つの出現が、-N(CH 3 ) 2 である、項目62に記載の医薬組成物。
(項目65)
R 1 の各出現が、-N(CH 3 ) 2 である、項目62から64までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目66)
Gが、式:
[式中、R a は、H、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される]
を有する、項目62から65までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目67)
R a がアセチルである、項目66に記載の医薬組成物。
(項目68)
前記CPPが、式:
[式中、R a は、H、アセチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される]
を有する、項目62から66までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目69)
R a がアセチルである、項目68に記載の医薬組成物。
(項目70)
Xが、存在するごとに、Tである、項目62から69までのいずれか一項に医薬組成物。
(項目71)
(a)薬学的に許容される担体と、(b)式(XX):
のアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物[式中、
I.
a)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号13(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
b)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号14(GCC AGA AGG AAG GC GAG AAA AGC X)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
c)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号15(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
d)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号16(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
e)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号17(AGA AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
f)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号18(GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC CAG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
g)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号19(AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC AGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
h)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号20(AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA GCA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
i)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号21(CGG CXC XCA AAG CAG CXC XGA GA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
j)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号22(ACG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
k)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号23(CAC GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
l)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号24(XCA CGG CXC XCA AAG CAG CXC XG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
m)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号25(CXC ACG GCX CXC AAA GCA GCX CX)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
n)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号26(ACX CAC GGC XCX CAA AGC AGC XC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
o)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号27(GCG GCA CXC ACG GCX CXC AAA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
p)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号28(GGC GGC ACX CAC GGC XCX CAA AG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
q)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号29(CGG CAC XCA CGG CXC XCA AAG CA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
r)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号30(GCA CXC ACG GCX CXC AAA GCA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
s)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号31(GGC ACX CAC GGC XCX CAA AGC AG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
t)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号32(CAC XCA CGG CXC XCA AAG CAG CX)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
u)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号33(GCC AGA AGG AAG GCG AGA AAA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
v)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号34(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
w)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号35(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
x)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号36(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
y)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号37(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
z)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号38(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
aa)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号39(CGG CAC XCA CGGC XCX CAA AGC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
bb)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号40(GCG GCA CXC ACGG CXC XCA AAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
cc)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号41(GGC GGC ACX CAC G GCX CXC AAA G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
dd)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号42(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ee)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号43(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ff)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号44(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
gg)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号45(GGC CAG AAG GAA GCG AGA AAA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
hh)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号46(GGC CAG AAG GAA CGA GAA AAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ii)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号47(AGG AAG CGA GAA AAG CXC CAG CA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
jj)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号48(AGG AAC GAG AAA AGC XCC AGC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
kk)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号49(CGG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ll)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号50(CGC XCX CAA AGC AGC XCX GAG A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
mm)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号51(CCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
nn)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号52(GGC GGC ACX CAC GGG CXC XCA AAG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
oo)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号53(GGC GGC ACX CAC GCX CXC AAA G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
pp)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号54(GGC GGC ACX CAC CXC XCA AAG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
qq)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号55(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
rr)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号56(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ss)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号57(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;もしくは、
tt)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号58(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択され;または
II.
a)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号59(GGC CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
b)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号60(CCA GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
c)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号61(AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC CAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
d)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号62(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
e)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号63(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
f)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号64(AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
g)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号65(GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
h)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号66(CXC XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
i)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号67(XCX CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
j)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号68(CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
k)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号69(XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
l)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号70(CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
m)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号71(AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
n)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号72(AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
o)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号73(AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC GCG G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
p)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号74(GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG CGG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;もしくは、
q)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号75(CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC GGC X)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択され、
R a は、Hまたはアセチルである]。
(項目72)
Xが、存在するごとに、Tである、項目71に記載の医薬組成物。
(項目73)
前記ターゲティング配列が、配列番号13、27~29、34~36、または59のうちのいずれか1つから選択され、Xが、存在するごとに、Tである、項目39から72までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目74)
(a)薬学的に許容される担体と、(b)式(XXII a)~(XXII i)のうちのいずれか1つのアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物[式中、Xは、存在するごとに、
から独立に選択される]。
(項目75)
各XがTである、項目74に記載の医薬組成物。
(項目76)
(a)薬学的に許容される担体と、(b)式(XXIII a)~(XXIII i)のうちのいずれか1つのアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物。
(項目77)
それを必要とする対象におけるII型糖原病を処置する方法であって、前記対象に、有効量の、ヒトアルファグルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレmRNAのイントロン1(配列番号1)内の標的領域と相補的なターゲティング配列を含む10~40ヌクレオ塩基の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、前記対象を処置するステップを含み、前記標的領域が前記ターゲティング配列と比較して少なくとも1つのさらなるヌクレオ塩基を含み、前記少なくとも1つのさらなるヌクレオ塩基が前記ターゲティング配列内に相補的なヌクレオ塩基を有さず、前記少なくとも1つのさらなるヌクレオ塩基が前記標的領域の内部にある、方法。
(項目78)
前記標的領域が、配列番号2または配列番号3のうちの少なくとも1つを含む、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記標的領域が、配列番号2を含む、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記標的領域が、配列番号3を含む、項目78に記載の方法。
(項目81)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、前記ターゲティング配列が前記標的領域に結合するとGAA mRNA内のエクソン2の保持を促進する、項目77から80までのいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
前記標的領域が、前記ターゲティング配列と比較してさらなるヌクレオ塩基を1~3個含む、項目77に記載の方法。
(項目83)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、酵素活性試験に従い、配列番号1内の前記標的領域と完全に相補的である第2のアンチセンスオリゴヌクレオチドと比較して少なくとも2倍のGAAの酵素活性を誘導する、項目77に記載の方法。
(項目84)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、酵素活性試験に従い、配列番号1内の前記標的領域と完全に相補的である第2のアンチセンスオリゴヌクレオチドと比較して少なくとも3倍または少なくとも4倍のGAAの酵素活性を誘導する、項目77に記載の方法。
(項目85)
前記ターゲティング配列が、配列番号13~58のうちのいずれか1つから選択される、項目77に記載の方法。
(項目86)
前記ターゲティング配列が、配列番号13、33~38、45、46、および87~123のうちのいずれか1つから選択される、項目77に記載の方法。
(項目87)
前記ターゲティング配列が、配列番号13、27~29、または34~36のうちのいずれか1つから選択される、項目77に記載の方法。
(項目88)
それを必要とする対象におけるII型糖原病を処置する方法であって、前記対象に、有効量の、式(I):
のアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩[式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
各Yは、Oおよび-NR 4 から独立に選択され、各R 4 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、アラルキル、-C(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) n NR 5 C(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 5 C(=NH)NH 2 、およびGから独立に選択され、R 5 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され、nは、1~5の整数であり;
Tは、OHと、式:
の部分とから選択され、式中、
Aは、-OH、-N(R 7 ) 2 、およびR 1 から選択され、各R 7 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから独立に選択され、
R 6 は、OH、-N(R 9 )CH 2 C(O)NH 2 、および式:
から選択され、式中、
R 9 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され;
R 10 は、G、-C(O)-R 11 OH、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、-C(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) m NR 12 C(=NH)NH 2 、および-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 12 C(=NH)NH 2 から選択され、式中、
mは、1~5の整数であり、
R 11 は、式-(O-アルキル) y -を有し、式中、yは、3~10の整数であり、
前記y個のアルキル基の各々は、C 2 ~C 6 アルキルから独立に選択され;
R 12 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され;
R 1 の各出現は、
-N(R 13 ) 2 [式中、各R 13 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから独立に選択される];
式(II):
の部分[式中、
R 15 は、H、G、C 1 ~C 6 アルキル、-C(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) q NR 18 C(=NH)NH 2 、および-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 18 C(=NH)NH 2 から選択され、
R 18 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され;
qは、1~5の整数であり;
各R 17 は、Hおよびメチルから選択される];および
式(III):
の部分[式中、
R 19 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、-C(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) r NR 22 C(=NH)NH 2 、-C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 22 C(=NH)NH 2 、-C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 4 NH 2 およびG[式中、
R 22 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され;
rは、1~5の整数である]から選択され、
R 20 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され;または
R 19 およびR 20 は、それらと接合している窒素原子と一緒になって5~7環原子を有し、任意選択で酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する、複素環またはヘテロアリール環を形成する]
から独立に選択され;
R 2 は、H、G、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、C 1 ~C 6 アルキル、-C(=NH)NH 2 、-C(O)-R 23 、-C(O)(CH 2 ) s NR 24 C(=NH)NH 2 、-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 24 C(=NH)NH 2 、-C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 、および式:
の部分から選択され、式中、
R 23 は、式-(O-アルキル) v -OHを有し、式中、vは、3~10の整数であり、前記v個のアルキル基の各々は、C 2 ~C 6 アルキルから独立に選択され;
R 24 は、HおよびC 1 ~C 6 アルキルから選択され;
sは、1~5の整数であり;
Lは、-C(O)(CH 2 ) 6 C(O)-および-C(O)(CH 2 ) 2 S 2 (CH 2 ) 2 C(O)-から選択され;
各R 25 は、式-(CH 2 ) 2 OC(O)N(R 26 ) 2 を有し、式中、各R 26 は、式-(CH 2 ) 6 NHC(=NH)NH 2 を有し、
Gは、-C(O)(CH 2 ) 5 NH-CPP、-C(O)(CH 2 ) 2 NH-CPP、-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NH-CPP、-C(O)CH 2 NH-CPP、および:
[式中、前記CPPは、前記CPPのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している]
から選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり、
Gは、1回の出現で存在していてもよいし、または存在せず、前記ターゲティング配列は、
I.
a)Zが22である配列番号13(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC);
b)Zが22である配列番号14(GCC AGA AGG AAG GC GAG AAA AGC X);
c)Zが22である配列番号15(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC);
d)Zが22である配列番号16(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC);
e)Zが22である配列番号17(AGA AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA);
f)Zが22である配列番号18(GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC CAG);
g)Zが22である配列番号19(AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC AGC);
h)Zが22である配列番号20(AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA GCA);
i)Zが21である配列番号21(CGG CXC XCA AAG CAG CXC XGA GA);
j)Zが21である配列番号22(ACG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AG);
k)Zが21である配列番号23(CAC GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA);
l)Zが21である配列番号24(XCA CGG CXC XCA AAG CAG CXC XG);
m)Zが21である配列番号25(CXC ACG GCX CXC AAA GCA GCX CX);
n)Zが21である配列番号26(ACX CAC GGC XCX CAA AGC AGC XC);
o)Zが21である配列番号27(GCG GCA CXC ACG GCX CXC AAA GC);
p)Zが21である配列番号28(GGC GGC ACX CAC GGC XCX CAA AG);
q)Zが21である配列番号29(CGG CAC XCA CGG CXC XCA AAG CA);
r)Zが21である配列番号30(GCA CXC ACG GCX CXC AAA GCA GC);
s)Zが21である配列番号31(GGC ACX CAC GGC XCX CAA AGC AG);
t)Zが21である配列番号32(CAC XCA CGG CXC XCA AAG CAG CX);
u)Zが21である配列番号33(GCC AGA AGG AAG GCG AGA AAA GC);
v)Zが20である配列番号34(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG C);
w)Zが19である配列番号35(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC);
x)Zが21である配列番号36(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AG);
y)Zが20である配列番号37(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA A);
z)Zが19である配列番号38(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA);
aa)Zが21である配列番号39(CGG CAC XCA CGGC XCX CAA AGC A);
bb)Zが21である配列番号40(GCG GCA CXC ACGG CXC XCA AAG C);
cc)Zが21である配列番号41(GGC GGC ACX CAC G GCX CXC AAA G);
dd)Zが22である配列番号42(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGC);
ee)Zが21である配列番号43(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GC);
ff)Zが20である配列番号44(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA C);
gg)Zが21である配列番号45(GGC CAG AAG GAA GCG AGA AAA GC);
hh)Zが20である配列番号46(GGC CAG AAG GAA CGA GAA AAG C);
ii)Zが21である配列番号47(AGG AAG CGA GAA AAG CXC CAG CA);
jj)Zが20である配列番号48(AGG AAC GAG AAA AGC XCC AGC A);
kk)Zが22である配列番号49(CGG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA);
ll)Zが20である配列番号50(CGC XCX CAA AGC AGC XCX GAG A);
mm)Zが19である配列番号51(CCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA);
nn)Zが22である配列番号52(GGC GGC ACX CAC GGG CXC XCA AAG);
oo)Zが20である配列番号53(GGC GGC ACX CAC GCX CXC AAA G);
pp)Zが19である配列番号54(GGC GGC ACX CAC CXC XCA AAG);
qq)Zが22である配列番号55(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGC);
rr)Zが21である配列番号56(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GC);
ss)Zが20である配列番号57(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG C);および
tt)Zが19である配列番号58(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACC);
[式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択される];
II.
a)Zが23である配列番号59(GGC CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG C);
b)Zが23である配列番号60(CCA GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX C);
c)Zが23である配列番号61(AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC CAG C);
d)Zが23である配列番号62(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGG C);
e)Zが23である配列番号63(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGG C);
f)Zが23である配列番号64(AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC A);
g)Zが23である配列番号65(GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX C);
h)Zが23である配列番号66(CXC XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC A);
i)Zが23である配列番号67(XCX CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA A);
j)Zが23である配列番号68(CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA C);
k)Zが23である配列番号69(XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC C);
l)Zが23である配列番号70(CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC G);
m)Zが23である配列番号71(AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG C);
n)Zが23である配列番号72(AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC G);
o)Zが23である配列番号73(AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC GCG G);
p)Zが23である配列番号74(GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG CGG C);および
q)Zが23である配列番号75(CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC GGC X)
[式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択される]
からなる群から選択される]
を投与することにより、前記対象を処置するステップを含む方法。
(項目89)
各R 1 が-N(CH 3 ) 2 である、項目88に記載の方法。
(項目90)
R 1 が、
から選択される、項目88に記載の方法。
(項目91)
Tが、
から選択され、Yが、存在するごとに、Oである、項目88から90までのいずれか一項に記載の方法。
(項目92)
R 2 が、H、G、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される、項目91に記載の方法。
(項目93)
Tが、
から選択され、Yが、存在するごとに、Oであり、R 2 がGである、項目88から92までのいずれか一項に記載の方法。
(項目94)
Tが、式:
を有し、Yが、存在するごとに、Oであり、各R 1 が-N(CH 3 ) 2 であり、R 2 がGである、項目88から92までのいずれか一項に記載の方法。
(項目95)
前記CPPが、式:
[式中、R a は、H、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される]
を有する、項目88から94までのいずれか一項に記載の方法。
(項目96)
R a がアセチルである、項目95に記載の方法。
(項目97)
前記CPPが、配列番号6~12のうちのいずれか1つに描示されている配列を含む、項目88から96までのいずれか一項に記載の方法。
(項目98)
Tが、式:
を有し、Yが、存在するごとに、Oであり、各R 1 が-N(CH 3 ) 2 であり、R 2 がHである、項目88に記載の方法。
(項目99)
Xが、存在するごとに、Tである、項目88から98までのいずれか一項に記載の方法。
(項目100)
それを必要とする対象におけるII型糖原病を処置する方法であって、前記対象に、有効量の、式(VII):
のアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩
[式中、各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
Tは、
から選択され、
各R 1 は、-N(R 4 ) 2 であり、各R 4 は独立に、C 1 ~C 6 アルキルである;
R 2 は、H、G、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され、
Gは、-C(O)(CH 2 ) 5 NH-CPP、-C(O)(CH 2 ) 2 NH-CPP、-C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NH-CPP、-C(O)CH 2 NH-CPP、および:
[式中、前記CPPは、前記CPPのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に接合している]
から選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり、
ここで、Tは、
であるか、またはR 2 はGであり、
前記ターゲティング配列は、
I.
a)Zが22である配列番号13(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC);
b)Zが22である配列番号14(GCC AGA AGG AAG GC GAG AAA AGC X);
c)Zが22である配列番号15(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC);
d)Zが22である配列番号16(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC);
e)Zが22である配列番号17(AGA AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA);
f)Zが22である配列番号18(GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC CAG);
g)Zが22である配列番号19(AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC AGC);
h)Zが22である配列番号20(AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA GCA);
i)Zが21である配列番号21(CGG CXC XCA AAG CAG CXC XGA GA);
j)Zが21である配列番号22(ACG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AG);
k)Zが21である配列番号23(CAC GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA);
l)Zが21である配列番号24(XCA CGG CXC XCA AAG CAG CXC XG);
m)Zが21である配列番号25(CXC ACG GCX CXC AAA GCA GCX CX);
n)Zが21である配列番号26(ACX CAC GGC XCX CAA AGC AGC XC);
o)Zが21である配列番号27(GCG GCA CXC ACG GCX CXC AAA GC);
p)Zが21である配列番号28(GGC GGC ACX CAC GGC XCX CAA AG);
q)Zが21である配列番号29(CGG CAC XCA CGG CXC XCA AAG CA);
r)Zが21である配列番号30(GCA CXC ACG GCX CXC AAA GCA GC);
s)Zが21である配列番号31(GGC ACX CAC GGC XCX CAA AGC AG);
t)Zが21である配列番号32(CAC XCA CGG CXC XCA AAG CAG CX);
u)Zが21である配列番号33(GCC AGA AGG AAG GCG AGA AAA GC);
v)Zが20である配列番号34(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG C);
w)Zが19である配列番号35(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC);
x)Zが21である配列番号36(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AG);
y)Zが20である配列番号37(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA A);
z)Zが19である配列番号38(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA);
aa)Zが21である配列番号39(CGG CAC XCA CGGC XCX CAA AGC A);
bb)Zが21である配列番号40(GCG GCA CXC ACGG CXC XCA AAG C);
cc)Zが21である配列番号41(GGC GGC ACX CAC G GCX CXC AAA G);
dd)Zが22である配列番号42(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGC);
ee)Zが21である配列番号43(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GC);
ff)Zが20である配列番号44(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA C);
gg)Zが21である配列番号45(GGC CAG AAG GAA GCG AGA AAA GC);
hh)Zが20である配列番号46(GGC CAG AAG GAA CGA GAA AAG C);
ii)Zが21である配列番号47(AGG AAG CGA GAA AAG CXC CAG CA);
jj)Zが20である配列番号48(AGG AAC GAG AAA AGC XCC AGC A);
kk)Zが22である配列番号49(CGG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA);
ll)Zが20である配列番号50(CGC XCX CAA AGC AGC XCX GAG A);
mm)Zが19である配列番号51(CCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA);
nn)Zが22である配列番号52(GGC GGC ACX CAC GGG CXC XCA AAG);
oo)Zが20である配列番号53(GGC GGC ACX CAC GCX CXC AAA G);
pp)Zが19である配列番号54(GGC GGC ACX CAC CXC XCA AAG);
qq)Zが22である配列番号55(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGC);
rr)Zが21である配列番号56(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GC);
ss)Zが20である配列番号57(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG C);および
tt)Zが19である配列番号58(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACC);
[式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択される];または
II.
a)Zが23である配列番号59(GGC CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG C);
b)Zが23である配列番号60(CCA GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX C);
c)Zが23である配列番号61(AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC CAG C);
d)Zが23である配列番号62(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGG C);
e)Zが23である配列番号63(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGG C);
f)Zが23である配列番号64(AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC A);
g)Zが23である配列番号65(GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX C);
h)Zが23である配列番号66(CXC XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC A);
i)Zが23である配列番号67(XCX CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA A);
j)Zが23である配列番号68(CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA C);
k)Zが23である配列番号69(XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC C);
l)Zが23である配列番号70(CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC G);
m)Zが23である配列番号71(AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG C);
n)Zが23である配列番号72(AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC G);
o)Zが23である配列番号73(AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC GCG G);
p)Zが23である配列番号74(GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG CGG C);および
q)Zが23である配列番号75(CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC GGC X)
[式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択される]
からなる群から選択される]
を投与することにより、前記対象を処置するステップを含む方法。
(項目101)
Tが、式:
を有し、R 2 が、Gである、項目100に記載の方法。
(項目102)
R 1 の少なくとも1つの出現が、-N(CH 3 ) 2 である、項目100に記載の方法。
(項目103)
R 1 の各出現が、-N(CH 3 ) 2 である、項目100から102までのいずれか一項に記載の方法。
(項目104)
Gが、式:
[式中、R a は、H、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される]
を有する、項目100から103までのいずれか一項に記載の方法。
(項目105)
R a がアセチルである、項目104に記載の方法。
(項目106)
前記CPPが、式:
[式中、R a は、H、アセチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択される]
を有する、項目100から104までのいずれか一項に記載の方法。
(項目107)
R a がアセチルである、項目100に記載の方法。
(項目108)
Xが、存在するごとに、Tである、項目100から107までのいずれか一項に記載の方法。
(項目109)
それを必要とする対象におけるII型糖原病を処置する方法であって、前記対象に、有効量の、式(XX):
のアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩[式中、
I.
a)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号13(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
b)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号14(GCC AGA AGG AAG GC GAG AAA AGC X)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
c)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号15(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
d)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号16(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
e)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号17(AGA AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
f)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号18(GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC CAG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
g)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号19(AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC AGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
h)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号20(AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA GCA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
i)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号21(CGG CXC XCA AAG CAG CXC XGA GA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
j)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号22(ACG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
k)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号23(CAC GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
l)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号24(XCA CGG CXC XCA AAG CAG CXC XG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
m)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号25(CXC ACG GCX CXC AAA GCA GCX CX)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
n)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号26(ACX CAC GGC XCX CAA AGC AGC XC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
o)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号27(GCG GCA CXC ACG GCX CXC AAA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
p)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号28(GGC GGC ACX CAC GGC XCX CAA AG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
q)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号29(CGG CAC XCA CGG CXC XCA AAG CA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
r)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号30(GCA CXC ACG GCX CXC AAA GCA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
s)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号31(GGC ACX CAC GGC XCX CAA AGC AG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
t)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号32(CAC XCA CGG CXC XCA AAG CAG CX)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
u)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号33(GCC AGA AGG AAG GCG AGA AAA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
v)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号34(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
w)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号35(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
x)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号36(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
y)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号37(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
z)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号38(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
aa)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号39(CGG CAC XCA CGGC XCX CAA AGC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
bb)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号40(GCG GCA CXC ACGG CXC XCA AAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
cc)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号41(GGC GGC ACX CAC G GCX CXC AAA G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
dd)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号42(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ee)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号43(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ff)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号44(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
gg)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号45(GGC CAG AAG GAA GCG AGA AAA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
hh)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号46(GGC CAG AAG GAA CGA GAA AAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ii)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号47(AGG AAG CGA GAA AAG CXC CAG CA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
jj)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号48(AGG AAC GAG AAA AGC XCC AGC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
kk)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号49(CGG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ll)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号50(CGC XCX CAA AGC AGC XCX GAG A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
mm)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号51(CCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
nn)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号52(GGC GGC ACX CAC GGG CXC XCA AAG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
oo)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号53(GGC GGC ACX CAC GCX CXC AAA G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
pp)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号54(GGC GGC ACX CAC CXC XCA AAG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
qq)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号55(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
rr)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号56(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ss)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号57(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;もしくは、
tt)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号58(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択され;または
II.
a)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号59(GGC CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
b)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号60(CCA GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
c)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号61(AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC CAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
d)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号62(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
e)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号63(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
f)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号64(AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
g)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号65(GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
h)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号66(CXC XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
i)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号67(XCX CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
j)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号68(CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
k)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号69(XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
l)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号70(CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
m)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号71(AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
n)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号72(AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
o)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号73(AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC GCG G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
p)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号74(GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG CGG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;もしくは、
q)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号75(CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC GGC X)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択され、
R a は、Hまたはアセチルである]
を投与することにより、前記対象を処置するステップを含む方法。
(項目110)
Xが、存在するごとに、Tである、項目109に記載の方法。
(項目111)
前記ターゲティング配列が、配列番号13、27~29、34~36、または59のうちのいずれか1つから選択され、Xが、存在するごとに、Tである、項目88から110までのいずれか一項に記載の方法。
(項目112)
それを必要とする対象におけるII型糖原病を処置する方法であって、前記対象に、有効量の、式(XXII a)~(XXII i)のうちのいずれか1つのアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩[式中、Xは、存在するごとに、
から独立に選択される]
を投与することにより、前記対象を処置するステップを含む方法。
(項目113)
各XがTである、項目112に記載の方法。
(項目114)
それを必要とする対象におけるII型糖原病を処置する方法であって、前記対象に、有効量の、式(XXIII a)~(XXIII i)のうちのいずれか1つのアンチセンスオリゴマー化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することにより、前記対象を処置するステップを含む方法。
そうでないことが規定されない限りにおいて、本明細書で使用される、全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で記載される方法および材料と同様または同等な、任意の方法および材料を、本開示の主題の実施または試験において使用しうるが、好ましい方法および材料について記載する。本開示の目的で、下記では、以下の用語について規定する。
Chem. Res.、2002年、35巻、936~943頁;Benner S.A.ら、Nat. Rev. Genet.、2005年、6巻、553~543頁;Romesberg, F.E.ら、Curr. Opin. Chem. Biol.、2003年、7巻、723~733頁;Hirao, I.、Curr. Opin. Chem. Biol.、2006年、10巻、622~627頁において記載されている核塩基置換(nucleic base replacement)も、本明細書で記載されるオリゴマーの合成に有用であると想定される。サイズ拡大型ヌクレオ塩基の例を、下記:
ある特定の実施形態は、細胞内の、エクソン2を含有するGAAをコードするmRNAのレベルを、エクソン2を欠失させたGAA mRNAと比べて増強するための方法であって、細胞内の、エクソン2を含有するGAA mRNAのレベルを、エクソン2を欠失させたGAA mRNAと比べて増強するように、細胞を、GAA遺伝子内の領域と特異的にハイブリダイズするのに十分な長さおよび相補性のアンチセンスオリゴマーと接触させるステップを含む方法に関する。一部の実施形態では、細胞は、被験体に存在し、方法は、アンチセンスオリゴマーを、被験体に投与するステップを含む。
A.一般的特徴
本開示のある特定のアンチセンスオリゴマーは、イントロンのスプライスサイレンサーエレメントまたはエクソンのスプライスサイレンサーエレメントと特異的にハイブリダイズする。一部のアンチセンスオリゴマーは、表2A~2Cに明示されたターゲティング配列、表2A~2Cにおけるターゲティング配列のうちの、少なくとも10連続ヌクレオチドの断片、または表2A~2Cにおけるターゲティング配列に対する、少なくとも80%の配列同一性を有する改変体を含む。特異的なアンチセンスオリゴマーは、表2A~2Cに明示されたターゲティング配列からなるか、またはこれらから本質的になる。一部の実施形態では、オリゴマーは、ヌクレアーゼ耐性である。
アンチセンスオリゴマーは、様々なアンチセンス化学を使用しうる。オリゴマー化学の例は、限定なしに述べると、ホスホルアミデートモルホリノオリゴマーおよびホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー(PMO)、ホスホロチオエート修飾オリゴマー、2’O-メチル修飾オリゴマー、ペプチド核酸(PNA)、ロックト核酸(LNA)、ホスホロチオエートオリゴマー、2’O-MOE修飾オリゴマー、2’-フルオロ修飾オリゴマー、2’O,4’C-エチレン架橋核酸(ENA)、トリシクロDNA、トリシクロDNAホスホロチオエートヌクレオチド、2’-O-[2-(N-メチルカルバモイル)エチル]修飾オリゴマー、モルホリノオリゴマー、ペプチドコンジュゲートホスホルアミデートモルホリノオリゴマー(PPMO)、(i)モルホリノ環の窒素原子への共有結合、および(ii)(1,4-ピペラジン)-1-イル置換基もしくは置換(1,4-ピペラジン)-1-イルへの第2の共有結合を伴うリン原子を有するホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー(PMOplus)、および(i)モルホリノ環の窒素原子への共有結合、および(ii)4-アミノピペリジン-1-イル(すなわち、APN)もしくは4-アミノピペリジン-1-イルの誘導体(PMO-X)の化学の環窒素への第2の共有結合を伴うリン原子を有するホスホロジアミデートモルホリノオリゴマーを含み、前出のうちのいずれかの組合せを含む。一般に、PNA化学およびLNA化学は、PMOおよび2’O-Me修飾オリゴマーと比べた、それらの比較的高度な標的結合強度のために、短いターゲティング配列を活用しうる。ホスホロチオエート化学と、2’O-Me修飾化学とを組み合わせて、2’O-Me-ホスホロチオエート骨格を作出することができる。例えば、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、PCT公開第WO/2013/112053号および同第WO/2009/008725号を参照されたい。
ペプチド核酸(PNA)とは、骨格が、デオキシリボース骨格と構造的に同形である、DNAの類似体であって、ピリミジン塩基またはプリン塩基を接合させた、N-(2-アミノエチル)グリシン単位からなる類似体である。天然のピリミジン塩基およびプリン塩基を含有するPNAは、ワトソン-クリック塩基対合則に従う相補的オリゴマーとハイブリダイズし、塩基対認識の点で、DNAを模倣する(Egholm、Buchardtら、1993年)。PNAの骨格は、ホスホジエステル結合ではなく、ペプチド結合により形成されることから、アンチセンス適用(下記の構造を参照されたい)に良好に適する。骨格が非荷電である結果として、通常を超える熱安定性を呈示する、PNA/DNAまたはPNA/RNA二重鎖がもたらされる。PNAは、ヌクレアーゼによっても、プロテアーゼによっても認識されない。PNAの非限定的な例を、下記:
アンチセンスオリゴマー化合物はまた、「ロックト核酸」サブユニット(LNA)も含有しうる。「LNA」とは、架橋核酸(BNA)と呼ばれる修飾のクラスのメンバーである。BNAは、リボース環のコンフォメーションを、C30-エンド(ノーザン)糖パッカー(sugar pucker)にロックする共有結合的連結を特徴とする。LNAでは、架橋は、2’-O位と4’-C位との間のメチレンから構成される。LNAは、骨格の事前組織化(preorganization)および塩基スタッキングを増強して、ハイブリダイゼーションおよび熱安定性を増大させる。
「ホスホロチオエート」(またはS-オリゴ)とは、正常DNAの改変体であって、非架橋酸素のうちの1つを、硫黄で置きかえた改変体である。ホスホロチオエートの非限定的な例を、下記:
トリシクロDNA(tc-DNA)は、各ヌクレオチドを、シクロプロパン環の導入により修飾して、骨格のコンフォメーション可撓性を制約し、ねじれ角γの骨格形状を最適化した、拘束DNA類似体のクラスである。ホモ塩基性のアデニン含有tc-DNAおよびチミン含有tc-DNAは、相補的なRNAと共に、極めて安定的なA-T塩基対を形成する。トリシクロDNAおよびそれらの合成については、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、国際特許出願公開第WO2010/115993号において記載されている。本開示の化合物には、1または複数のトリシクロ(tricycle)DNAヌクレオチドを組み込むことができ、場合によって、化合物は、トリシクロDNAヌクレオチドから完全に構成されうる。
「2’O-Meオリゴマー」分子は、リボース分子の2’-OH残基におけるメチル基を保有する。2’-O-Me-RNAは、DNAと同じ(または類似の)挙動を示すが、ヌクレアーゼによる分解に対して保護されている。2’-O-Me-RNAはまた、さらなる安定化のために、ホスホチオエートオリゴマー(PTO)と組み合わせることもできる。2’O-Meオリゴマー(ホスホジエステルまたはホスホチオエート)は、当技術分野における慣例的な技法(例えば、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、Yooら、Nucleic Acids Res.、32巻:2008~16頁、2004年を参照されたい)に従い、合成することができる。2’O-Meオリゴマーの非限定的な例を、下記:
2’-フルオロオリゴマーについては、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、WO2004/043977においてさらに記載されている。本開示の化合物には、1または複数の2’O-メチルサブユニット、2’O-MOEサブユニット、および2’-Fサブユニットを組み込むことができ、本明細書で記載されるサブユニット間連結のうちのいずれかを活用することができる。場合によって、本開示の化合物は、2’O-メチルサブユニット、2’O-MOEサブユニット、または2’-Fサブユニットから完全に構成しうるであろう。本開示の化合物についての一実施形態は、2’O-メチルサブユニットから完全に構成される。
MCEは、本開示の化合物中で有用な、2’O修飾リボヌクレオシドの別の例である。この例では、2’OHを、2-(N-メチルカルバモイル)エチル部分へと誘導体化して、ヌクレアーゼ耐性を増大させる。MCEオリゴマーの非限定的な例を、下記:
MCEおよびそれらの合成については、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、Yamadaら、J. Org. Chem.、76巻(9号):3042~53頁において記載されている。本開示の化合物には、1または複数のMCEサブユニットを組み込むことができる。
立体特異的オリゴマーは、各亜リン酸含有連結の立体化学が、実質的に純粋な単一のオリゴマーが生成されるように合成の方法によって固定されたものである。立体特異的オリゴマーの非限定的な例を下に描示する:
モルホリノベースのオリゴマーとは、ヌクレオ塩基を支持するモルホリノサブユニットを含むオリゴマーを指し、リボースの代わりに、モルホリン環を含有する。例示的なヌクレオシド間連結は、例えば、1つのモルホリノサブユニットのモルホリン環窒素を、隣接するモルホリノサブユニットの4’環外炭素に接合する、ホスホルアミデートヌクレオシド間連結またはホスホロジアミデートヌクレオシド間連結を含む。各モルホリノサブユニットは、塩基特異的水素結合により、オリゴヌクレオチド内の塩基に結合するのに有効な、プリンまたはピリミジンのヌクレオ塩基を含む。
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
各Yは、Oおよび-NR4から独立に選択され、各R4は、H、C1~C6アルキル、アラルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2、およびGから独立に選択され、R5は、HおよびC1~C6アルキルから選択され、nは、1~5の整数であり;
Tは、OHと、式:
Aは、-OH、-N(R7)2、およびR1から選択され、各R7は、HおよびC1~C6アルキルから独立に選択され、
R6は、OH、-N(R9)CH2C(O)NH2、および式:
R9は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
R10は、G、-C(O)-R11OH、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2、および-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2から選択され、式中、
mは、1~5の整数であり、
R11は、式-(O-アルキル)y-を有し、式中、yは、3~10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2~C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
R1の各出現は、
-N(R13)2[式中、各R13は、HおよびC1~C6アルキルから独立に選択される];
式(II):
R15は、H、G、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)qNR18C(=NH)NH2、および-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR18C(=NH)NH2から選択され、
R18は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
qは、1~5の整数であり;
各R17は、Hおよびメチルから独立に選択される];および
式(III):
R19は、H、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)rNR22C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR22C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2およびG[式中、
R22は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
rは、1~5の整数である]から選択され、
R20は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;または
R19およびR20は、それらと接合している窒素原子と一緒になって5~7環原子を有し、任意選択で酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する、複素環またはヘテロアリール環を形成する]
から独立に選択され;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)-R23、-C(O)(CH2)sNR24C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR24C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、および式:
R23は、式-(O-アルキル)v-OHを有し、式中、vは、3~10の整数であり、v個のアルキル基の各々は、C2~C6アルキルから独立に選択され;
R24は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
sは、1~5の整数であり;
Lは、-C(O)(CH2)6C(O)-および-C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)-から選択され;
各R25は、式-(CH2)2OC(O)N(R26)2を有し、式中、各R26は、式-(CH2)6NHC(=NH)NH2を有し、
Gは、-C(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)(CH2)2NH-CPP、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)CH2NH-CPP、および:
から選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり、
Gは、1回の出現で存在するか、または存在しない]
である。
各R25は、式-(CH2)2OC(O)N(R26)2[式中、各R26は、式-(CH2)6NHC(=NH)NH2を有する]を有する]
の部分である。このような部分については、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第7,935,816号においてさらに記載されている。
ある特定の実施形態では、Tは、式
ある特定の実施形態では、Tは、式
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、約13~約38の整数であり;
各Yは、Oおよび-NR4から独立に選択され、各R4は、H、C1~C6アルキル、アラルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2、およびGから独立に選択され、R5は、HおよびC1~C6アルキルから選択され、nは、1~5の整数であり;
Tは、OHと、式:
Aは、-OH、-N(R7)2およびR1から選択され、
各R7は、HおよびC1~C6アルキルから独立に選択され、
R6は、OH、-N(R9)CH2C(O)NH2、および式:
R9は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
R10は、G、-C(O)-R11OH、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2、および-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2から選択され、式中、
mは、1~5の整数であり、
R11は、式-(O-アルキル)y-を有し、式中、yは、3~10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2~C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
R1の各出現は、
-N(R13)2[式中、各R13は、HおよびC1~C6アルキルから独立に選択される];
式(II):
R15は、H、G、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)qNR18C(=NH)NH2、および-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR18C(=NH)NH2から選択され、
R18は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
qは、1~5の整数であり;
各R17は、Hおよびメチルから選択される];および
式(III):
R19は、H、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)rNR22C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR22C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2およびG[式中、
R22は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
rは、1~5の整数である]から選択され、
R20は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;または
R19およびR20は、それらと接合している窒素原子と一緒になって5~7環原子を有し、任意選択で酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する、複素環またはヘテロアリール環を形成する]
から独立に選択され;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)-R23、-C(O)(CH2)sNR24C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR24C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、および式:
R23は、式-(O-アルキル)v-OHを有し、式中、vは、3~10の整数であり、v個のアルキル基の各々は、C2~C6アルキルから独立に選択され;
R24は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
sは、1~5の整数であり;
Lは、-C(O)(CH2)6C(O)-および-C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)-から選択され;
各R25は、式-(CH2)2OC(O)N(R26)2を有し、式中、各R26は、式-(CH2)6NHC(=NH)NH2を有し、
Gは、式-C(O)CH2NH-CPP[式中、CPPは、式:
Gは、1回の出現で存在するか、または存在しない]
である。
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
Tは、OHと、式:
Aは、-OH、-N(R7)2R8、およびR1[式中、
各R7は、HおよびC1~C6アルキルから独立に選択され、
R8は、電子対およびHから選択される]から選択され、
R6は、OH、-N(R9)CH2C(O)NH2、および式:
R9は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
R10は、-C(O)-R11OH、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2、および-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2[式中、
mは、1~5の整数であり、
R11は、式-(O-アルキル)y-を有し、式中、yは、3~10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2~C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
R1の各出現は独立に、-N(R13)2R14[式中、各R13は、HおよびC1~C6アルキルから独立に選択される]であり、R14は、電子対およびHから選択され;
R2は、H、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、およびC1~C6アルキルから選択される]
である。
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
Tは、式:
の部分から選択され;
R1の各出現は、独立に、-N(R4)2であり、各R4は、HおよびC1~C6アルキルから独立に選択され;
R2は、H、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、およびC1~C6アルキルから選択される]
である。
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
各Yは、Oであり;
各R1は、
からなる群から独立に選択される]
である。
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数である]
である。
[式中、各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
Tは、
各R1は、
R2は、H、G、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され
Gは、-C(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)(CH2)2NH-CPP、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)CH2NH-CPP、および:
から選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり、
ここで、Tは、
である。
[式中、各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
Tは、
各R1は、-N(R4)2であり、各R4は独立に、C1~C6アルキルであり;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され
Gは、-C(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)(CH2)2NH-CPP、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)CH2NH-CPP、および:
から選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり、
ここで、Tは、
である。
[式中、各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
Tは、
R1の各出現は、-N(R4)2であり、各R4は独立に、C1~C6アルキルであり;
Gは、-C(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)(CH2)2NH-CPP、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)CH2NH-CPP、および:
から選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分である]
である。
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
R1の各出現は、-N(R4)2であり、各R4は独立に、C1~C6アルキルであり;
Gは、-C(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)(CH2)2NH-CPP、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)CH2NH-CPP、および:
から選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分である]
を含む。
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
Gは、-C(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)(CH2)2NH-CPP、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)CH2NH-CPP、および:
から選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分である]
を含む。
[式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
R1の各出現は、-N(R4)2であり、各R4は独立に、C1~C6アルキルであり;
R2は、H、トリチル、4-メトキシトリチル、アセチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され;
Gは、-C(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)(CH2)2NH-CPP、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)CH2NH-CPP、および:
から選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分である]
である。
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
R2は、H、トリチル、4-メトキシトリチル、アセチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され;
Gは、-C(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)(CH2)2NH-CPP、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)CH2NH-CPP、および:
から選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分である]
を含む。
ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドを、細胞透過性ペプチド(本明細書では「CPP」と称される)とコンジュゲートする。一部の実施形態では、CPPは、アルギニンに富むペプチドである。「アルギニンに富む」という用語は、少なくとも2つであり、および好ましくは2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、または8つのアルギニン残基であって、各々が、任意選択で、1または複数の、非帯電の疎水性残基により隔てられ、任意選択で、約6~14アミノ酸の残基を含有するアルギニン残基を有するCPPを指す。下で説明する通り、CPPは、CPPのカルボキシ末端において、同様に1または複数のアミノ酸であってよく、また、同様にそのアミノ末端において、H、アシル、ベンゾイル、またはステアロイルから選択される置換基Raによりキャップ形成されていることが好ましいリンカーを通じて、アンチセンスオリゴヌクレオチドの3’末端および/または5’末端に連結していることが好ましい。一部の実施形態では、Raは、アセチルである。
特定の実施形態では、Gは、
-C(O)(CH2)5NH-CPP;
-C(O)(CH2)2NH-CPP;
-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP;
-C(O)CH2NH-CPP、および式:
から選択される。
-C(O)(CH2)5NH-CPP;
-C(O)(CH2)2NH-CPP;
-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP;
-C(O)CH2NH-CPP、および式:
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するプリンまたはピリミジン塩基対合部分であり;
Zは、8~38の整数であり;
Raは、H、アセチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され;
Rbは、H、アセチル、ベンゾイル、ステアロイル、トリチル、および4-メトキシトリチルから選択される]
である。
uu)Zが22である配列番号13(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC);
vv)Zが22である配列番号14(GCC AGA AGG AAG GC GAG AAA AGC X);
ww)Zが22である配列番号15(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC);
xx)Zが22である配列番号16(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC);
yy)Zが22である配列番号17(AGA AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA);
zz)Zが22である配列番号18(GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC CAG);
aaa)Zが22である配列番号19(AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC AGC);
bbb)Zが22である配列番号20(AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA GCA);
ccc)Zが21である配列番号21(CGG CXC XCA AAG CAG CXC XGA GA);
ddd)Zが21である配列番号22(ACG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AG);
eee)Zが21である配列番号23(CAC GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA);
fff)Zが21である配列番号24(XCA CGG CXC XCA AAG CAG CXC XG);
ggg)Zが21である配列番号25(CXC ACG GCX CXC AAA GCA GCX CX);
hhh)Zが21である配列番号26(ACX CAC GGC XCX CAA AGC AGC XC);
iii)Zが21である配列番号27(GCG GCA CXC ACG GCX CXC AAA GC);
jjj)Zが21である配列番号28(GGC GGC ACX CAC GGC XCX CAA AG);
kkk)Zが21である配列番号29(CGG CAC XCA CGG CXC XCA AAG CA);
lll)Zが21である配列番号30(GCA CXC ACG GCX CXC AAA GCA GC);
mmm)Zが21である配列番号31(GGC ACX CAC GGC XCX CAA AGC AG);
nnn)Zが21である配列番号32(CAC XCA CGG CXC XCA AAG CAG CX);
ooo)Zが21である配列番号33(GCC AGA AGG AAG GCG AGA AAA GC);
ppp)Zが20である配列番号34(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG C);
qqq)Zが19である配列番号35(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC);
rrr)Zが21である配列番号36(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AG);
sss)Zが20である配列番号37(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA A);
ttt)Zが19である配列番号38(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA);
uuu)Zが21である配列番号39(CGG CAC XCA CGGC XCX CAA AGC A);
vvv)Zが21である配列番号40(GCG GCA CXC ACGG CXC XCA AAG C);
www)Zが21である配列番号41(GGC GGC ACX CAC G GCX CXC AAA G);
xxx)Zが22である配列番号42(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGC);
yyy)Zが21である配列番号43(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GC);
zzz)Zが20である配列番号44(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA C);
aaaa)Zが21である配列番号45(GGC CAG AAG GAA GCG AGA AAA GC);
bbbb)Zが20である配列番号46(GGC CAG AAG GAA CGA GAA AAG C);
cccc)Zが21である配列番号47(AGG AAG CGA GAA AAG CXC CAG CA);
dddd)Zが20である配列番号48(AGG AAC GAG AAA AGC XCC AGC A);
eeee)Zが22である配列番号49(CGG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA);
ffff)Zが20である配列番号50(CGC XCX CAA AGC AGC XCX GAG A);
gggg)Zが19である配列番号51(CCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA);
hhhh)Zが22である配列番号52(GGC GGC ACX CAC GGG CXC XCA AAG);
iiii)Zが20である配列番号53(GGC GGC ACX CAC GCX CXC AAA G);
jjjj)Zが19である配列番号54(GGC GGC ACX CAC CXC XCA AAG);
kkkk)Zが22である配列番号55(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGC);
llll)Zが21である配列番号56(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GC);
mmmm)Zが20である配列番号57(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG C);および
nnnn)Zが19である配列番号58(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACC)
[式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択される];
II.
r)Zが23である配列番号59(GGC CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG C);
s)Zが23である配列番号60(CCA GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX C);
t)Zが23である配列番号61(AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC CAG C);
u)Zが23である配列番号62(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGG C);
v)Zが23である配列番号63(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGG C);
w)Zが23である配列番号64(AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC A);
x)Zが23である配列番号65(GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX C);
y)Zが23である配列番号66(CXC XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC A);
z)Zが23である配列番号67(XCX CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA A);
aa)Zが23である配列番号68(CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA C);
bb)Zが23である配列番号69(XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC C);
cc)Zが23である配列番号70(CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC G);
dd)Zが23である配列番号71(AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG C);
ee)Zが23である配列番号72(AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC G);
ff)Zが23である配列番号73(AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC GCG G);
gg)Zが23である配列番号74(GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG CGG C);および
hh)Zが23である配列番号75(CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC GGC X)
[式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択される];ならびに
III.
l)Zが23である配列番号76(GCC AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC X);
m)Zが23である配列番号77(CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC C);
n)Zが23である配列番号78(GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX CCA G);
o)Zが23である配列番号79(AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC AGC A);
p)Zが23である配列番号80(ACX CAC GGG GCX CXC AAA GCA GCX C);
q)Zが23である配列番号81(GGCXCXCAAAGCAGCXCXGAGACAX);
r)Zが18である配列番号82(GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA);
s)Zが18である配列番号83(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GG);
t)Zが18である配列番号84(XXX GCC AXG XXA CCC AGG CX);
u)Zが18である配列番号85(GCG CAC CCX CXG CCC XGG CC);および
v)Zが23である配列番号86(GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC X)
[式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択される]。
の化合物または薬学的に許容されるその塩[式中、
I.
a)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号13(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
b)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号14(GCC AGA AGG AAG GC GAG AAA AGC X)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
c)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号15(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
d)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号16(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
e)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号17(AGA AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
f)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号18(GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC CAG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
g)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号19(AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC AGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
h)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号20(AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA GCA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
i)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号21(CGG CXC XCA AAG CAG CXC XGA GA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
j)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号22(ACG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
k)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号23(CAC GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
l)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号24(XCA CGG CXC XCA AAG CAG CXC XG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
m)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号25(CXC ACG GCX CXC AAA GCA GCX CX)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
n)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号26(ACX CAC GGC XCX CAA AGC AGC XC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
o)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号27(GCG GCA CXC ACG GCX CXC AAA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
p)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号28(GGC GGC ACX CAC GGC XCX CAA AG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
q)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号29(CGG CAC XCA CGG CXC XCA AAG CA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
r)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号30(GCA CXC ACG GCX CXC AAA GCA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
s)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号31(GGC ACX CAC GGC XCX CAA AGC AG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
t)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号32(CAC XCA CGG CXC XCA AAG CAG CX)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
u)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号33(GCC AGA AGG AAG GCG AGA AAA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
v)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号34(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
w)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号35(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
x)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号36(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
y)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号37(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
z)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号38(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
aa)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号39(CGG CAC XCA CGGC XCX CAA AGC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
bb)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号40(GCG GCA CXC ACGG CXC XCA AAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
cc)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号41(GGC GGC ACX CAC G GCX CXC AAA G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
dd)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号42(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ee)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号43(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ff)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号44(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
gg)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号45(GGC CAG AAG GAA GCG AGA AAA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
hh)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号46(GGC CAG AAG GAA CGA GAA AAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ii)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号47(AGG AAG CGA GAA AAG CXC CAG CA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
jj)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号48(AGG AAC GAG AAA AGC XCC AGC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
kk)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号49(CGG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ll)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号50(CGC XCX CAA AGC AGC XCX GAG A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
mm)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号51(CCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
nn)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号52(GGC GGC ACX CAC GGG CXC XCA AAG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
oo)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号53(GGC GGC ACX CAC GCX CXC AAA G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
pp)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号54(GGC GGC ACX CAC CXC XCA AAG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
qq)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号55(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
rr)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号56(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ss)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号57(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
tt)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号58(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択され;
II.
a)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号59(GGC CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
b)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号60(CCA GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
c)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号61(AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC CAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
d)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号62(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
e)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号63(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
f)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号64(AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
g)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号65(GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
h)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号66(CXC XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
i)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号67(XCX CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
j)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号68(CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
k)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号69(XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
l)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号70(CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
m)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号71(AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
n)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号72(AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
o)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号73(AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC GCG G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
p)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号74(GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG CGG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
q)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号75(CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC GGC X)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択され;ならびに
III.
a)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号76(GCC AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC X)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
b)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号77(CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
c)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号78(GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX CCA G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
d)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号79(AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC AGC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
e)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号80(ACX CAC GGG GCX CXC AAA GCA GCX C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
f)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号81(GGCXCXCAAAGCAGCXCXGAGACAX)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
g)各Nuは、一緒になって、Zが18である配列番号82(GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
h)各Nuは、一緒になって、Zが18である配列番号83(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
i)各Nuは、一緒になって、Zが18である配列番号84(XXX GCC AXG XXA CCC AGG CX)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
j)各Nuは、一緒になって、Zが18である配列番号85(GCG CAC CCX CXG CCC XGG CC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;および
k)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号86(GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC X)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり、式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択され;Raは、Hまたはアセチルである]である。
[式中、
I.
a)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号13(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
b)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号14(GCC AGA AGG AAG GC GAG AAA AGC X)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
c)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号15(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
d)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号16(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
e)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号17(AGA AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
f)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号18(GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC CAG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
g)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号19(AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC AGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
h)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号20(AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA GCA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
i)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号21(CGG CXC XCA AAG CAG CXC XGA GA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
j)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号22(ACG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
k)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号23(CAC GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
l)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号24(XCA CGG CXC XCA AAG CAG CXC XG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
m)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号25(CXC ACG GCX CXC AAA GCA GCX CX)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
n)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号26(ACX CAC GGC XCX CAA AGC AGC XC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
o)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号27(GCG GCA CXC ACG GCX CXC AAA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
p)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号28(GGC GGC ACX CAC GGC XCX CAA AG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
q)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号29(CGG CAC XCA CGG CXC XCA AAG CA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
r)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号30(GCA CXC ACG GCX CXC AAA GCA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
s)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号31(GGC ACX CAC GGC XCX CAA AGC AG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
t)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号32(CAC XCA CGG CXC XCA AAG CAG CX)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
u)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号33(GCC AGA AGG AAG GCG AGA AAA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
v)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号34(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
w)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号35(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
x)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号36(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
y)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号37(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
z)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号38(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
aa)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号39(CGG CAC XCA CGGC XCX CAA AGC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
bb)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号40(GCG GCA CXC ACGG CXC XCA AAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
cc)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号41(GGC GGC ACX CAC G GCX CXC AAA G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
dd)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号42(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ee)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号43(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ff)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号44(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
gg)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号45(GGC CAG AAG GAA GCG AGA AAA GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
hh)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号46(GGC CAG AAG GAA CGA GAA AAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ii)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号47(AGG AAG CGA GAA AAG CXC CAG CA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
jj)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号48(AGG AAC GAG AAA AGC XCC AGC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
kk)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号49(CGG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ll)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号50(CGC XCX CAA AGC AGC XCX GAG A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
mm)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号51(CCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
nn)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号52(GGC GGC ACX CAC GGG CXC XCA AAG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
oo)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号53(GGC GGC ACX CAC GCX CXC AAA G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
pp)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号54(GGC GGC ACX CAC CXC XCA AAG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
qq)各Nuは、一緒になって、Zが22である配列番号55(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
rr)各Nuは、一緒になって、Zが21である配列番号56(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
ss)各Nuは、一緒になって、Zが20である配列番号57(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
tt)各Nuは、一緒になって、Zが19である配列番号58(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択され;
II.
a)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号59(GGC CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
b)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号60(CCA GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
c)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号61(AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC CAG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
d)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号62(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
e)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号63(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
f)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号64(AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
g)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号65(GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
h)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号66(CXC XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
i)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号67(XCX CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
j)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号68(CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
k)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号69(XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
l)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号70(CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
m)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号71(AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
n)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号72(AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
o)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号73(AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC GCG G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
p)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号74(GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG CGG C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
q)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号75(CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC GGC X)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択され;ならびに
III.
l)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号76(GCC AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC X)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
m)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号77(CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
n)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号78(GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX CCA G)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
o)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号79(AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC AGC A)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
p)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号80(ACX CAC GGG GCX CXC AAA GCA GCX C)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
q)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号81(GGCXCXCAAAGCAGCXCXGAGACAX)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
r)各Nuは、一緒になって、Zが18である配列番号82(GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
s)各Nuは、一緒になって、Zが18である配列番号83(GAG AGG GCC AGA AGG AAG GG)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
t)各Nuは、一緒になって、Zが18である配列番号84(XXX GCC AXG XXA CCC AGG CX)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;
u)各Nuは、一緒になって、Zが18である配列番号85(GCG CAC CCX CXG CCC XGG CC)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり;および
v)各Nuは、一緒になって、Zが23である配列番号86(GGC CCX GGX CXG CXG GCX CCC XGC X)のターゲティング配列(5’-3’)を形成するヌクレオ塩基であり、式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択され、Raは、Hまたはアセチルである]
を有しうるまたは薬学的に許容されるその塩でありうる。
から選択される式(XXII)の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、各XはTである。他の実施形態では、各XはUである。
モルホリノサブユニット、修飾サブユニット間連結、およびこれらを含むオリゴマーは、例えば、参照によりそれらの全体において組み込まれる、米国特許第5,185,444号、および同第7,943,762号において記載されている通りに調製することができる。モルホリノサブユニットは、以下の一般的な反応スキームI:
本開示の化合物はまた、取込み、分布、および/または吸収を支援するために、例えば、リポソーム、受容体にターゲティングされた分子、経口製剤、直腸製剤、局所製剤、または他の製剤として、他の分子、分子構造、または化合物の混合物と混合するか、これらと共に封入するか、コンジュゲートさせるか、またはこれらと他の形で会合させることもできる。このような取込み支援製剤、分布支援製剤、および/または吸収支援製剤の調製について教示する、代表的な米国特許は、それらの各々が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第5,108,921号;同第5,354,844号;同第5,416,016号;同第5,459,127号;同第5,521,291号;同第5,543,158号;同第5,547,932号;同第5,583,020号;同第5,591,721号;同第4,426,330号;同第4,534,899号;同第5,013,556号;同第5,108,921号;同第5,213,804号;同第5,227,170号;同第5,264,221号;同第5,356,633号;同第5,395,619号;同第5,416,016号;同第5,417,978号;同第5,462,854号;同第5,469,854号;同第5,512,295号;同第5,527,528号;同第5,534,259号;同第5,543,152号;同第5,556,948号;同第5,580,575号;および同第5,595,756号を含むがこれらに限定されない。
ある特定の実施形態は、治療目的(例えば、GSD-IIを伴う被験体を処置する目的)で、本開示のアンチセンスオリゴマーを使用して、エクソン2を含有するGAA mRNAおよび/またはタンパク質の発現を増大させる方法に関する。したがって、一部の実施形態では、本開示は、GSD-IIに罹患しているか、またはGSD-IIを発症する危険性がある個体を処置する方法であって、有効量の本開示のアンチセンスオリゴマーを、被験体に投与するステップを含む方法を提示する。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、酸性アルファ-グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレmRNA内の領域と特異的にハイブリダイズするのに十分な長さおよび相補性のヌクレオチド配列を含み、ここで、アンチセンスオリゴマーの、領域への結合は、被験体の細胞内および/または組織内の、エクソン2を含有するGAA mRNAのレベルを上昇させる。例示的なアンチセンスターゲティング配列を、本明細書の表2A~2Cに示す。
ホスホルアミデートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー(PMO)、ペプチド核酸(PNA)、ロックト核酸(LNA)、ホスホロチオエートオリゴマー、トリシクロDNAオリゴマー、トリシクロホスホロチオエートオリゴマー、2’O-Me修飾オリゴマー、または前出の任意の組合せから選択される、非天然の化学的骨格と;
ヒト酸性アルファ-グルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレmRNAのイントロン1(配列番号1)内、イントロン2(配列番号60)内、またはエクソン2(配列番号61)内の領域と相補的なターゲティング配列と
を含む。
治療用組成物の製剤化およびそれらのその後における投与(投薬)は、当業者の技術の範囲内にあると考えられる。投薬は、処置される疾患状態の重症度および応答性に依存し、処置の過程は、数日間から数カ月間にわたり持続するか、または治癒がなされるか、もしくは疾患状態の減殺が達成されるまで持続する。最適の投薬スケジュールは、患者の体内の薬物蓄積の測定値から計算することができる。当業者は、最適投与量、投薬法、および反復速度を容易に決定することができる。最適の投与量は、個々のオリゴマーの相対的効力に応じて変動させることができ、一般に、in vitroおよびin vivoの動物モデルにおいて有効であることが見出されているEC50に基づき推定することができる。一般に、投与量は、体重1kg当たり0.01μg~100gであり、毎日、毎週、毎月、もしくは毎年1回もしくは複数回にわたり、なおまたは2~20年間ごとに1回施すことができる。当業者は、体液中または組織内の、薬物の測定された滞留時間および濃度に基づき、投薬の反復速度を、容易に推定することができる。処置が成功した後、患者に、疾患状態の再発を防止する維持療法であって、オリゴマーを、体重1kg当たり0.01μg~100gの範囲の維持用量で、毎日1回または複数回~20年ごとに1回投与する維持療法を受けさせることが望ましい場合がある。
(実施例1)
アンチセンスターゲティング配列のデザイン
アンチセンスオリゴマーのターゲティング配列を、ヒトGAA遺伝子内のIVS1-13T>G変異と関連する、治療用スプライス切換え適用のためにデザインした。本実施例では、スプライス切換えオリゴマーにより、イントロンスプライスサイレンサーエレメントおよびエクソンスプライスサイレンサーエレメント(それぞれ、ISSおよびESSエレメント)を抑制し、これにより、成熟GAA mRNA内のエクソン2の保持を促進することが期待される。次いで、正常または正常に近いGAA発現の回復は、機能的な酵素を合成し、これにより、GSD-II患者へと臨床的利益をもたらすことを可能とするであろう。
材料および方法
GSD-II細胞。患者由来の線維芽細胞またはGSD-IIを伴う個体に由来するリンパ球(Coriell細胞系であるGM00443およびGM11661)を、標準的なプロトコールに従い、10%FBSを伴うイーグルMEM中で培養した。細胞を、実験の前に約3~5日間にわたり継代培養し、トランスフェクション時またはヌクレオフェクション時に約80%コンフルエントにした。
アンチセンスPMOおよびPPMOの調製
ヒトGAAプレmRNA(例えば、ヒトGAAプレmRNAのイントロン1)をターゲティングするようにデザインされたアンチセンスPMOを本明細書で記載される通り合成し、GSD-II患者由来の線維芽細胞を処置するのに使用した。
アンチセンスオリゴマーは、GSD-II患者由来の線維芽細胞内の酸性アルファ-グルコシダーゼの発現レベルの上昇を誘導する
上記のアンチセンスPMOおよびPPMOを、ヌクレオフェクション(例えば、上記の材料および方法を参照されたい)によりGM00443細胞またはGM11661細胞に送達した。5%CO2、37℃で6日間インキュベートした後、細胞を溶解させ、溶解物中のGAA活性、またはGAAタンパク質の発現を上記のイムノアッセイによって測定した。一般に、本開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドで処置された細胞内のGAA酵素のタンパク質発現は、非処置細胞内のGAA発現レベルより高かった(以下の特定の実験結果を参照されたい)。これらの結果は、本開示のオリゴヌクレオチドが、GSD-II患者由来の線維芽細胞内のGAA酵素のタンパク質発現レベルの上昇を誘導することを指し示す。いかなる理論または作用機構にも束縛されずに述べると、本明細書で記載される実験結果との関連で、本発明者らは、本開示のオリゴマーが、ISSエレメントおよび/またはESSエレメントを抑制し、これにより、成熟GAA mRNA内のエクソン2の保持を促進すると考える。
選択されたオリゴヌクレオチドを、GM00443細胞内、複数の用量(5μM、および0.2μM)で評定した。ヌクレオフェクトされた細胞の、6日間にわたるインキュベーションの後、溶解物を、上記の通り調製し、溶解物中のGAAの酵素活性を測定した。図1および2に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。
別の実験では、選択されたオリゴヌクレオチドを、GM00443細胞中、複数の用量(5μM、1μM、0.2μM、および0.4μM)で評定した。図3および4に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。
別の実験では、選択されたオリゴヌクレオチドを、GM00443細胞中、複数の用量(5μM、1μM、0.2μM、および0.04μM)で評定した。図5~8に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。
別の実験では、選択されたオリゴヌクレオチドを、GM00443細胞中、複数の用量(5μM、1.6μM、0.5μM、および0.16μM)で評定した。図9に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。
別の実験では、選択されたオリゴヌクレオチドを、GM00443細胞中、複数の用量(5μM、1.6μM、0.5μM、および0.16μM)で評定した。図10aに示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。
別の実験では、選択されたオリゴヌクレオチドを、GM11661細胞中、複数の用量(5μM、1.6μM、0.5μM、および0.16μM)で評定した。図10bに示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。
別の実験では、選択されたオリゴヌクレオチドを、GM00443細胞中、複数の用量(5μM、1.6μM、0.5μM、および0.16μM)で評定した。図11および12に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。
別の実験では、選択されたオリゴヌクレオチドを、GM00443細胞中、複数の用量(5μM、1.6μM、0.5μM、および0.16μM)で評定した。図13aに示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。
別の実験では、選択されたオリゴヌクレオチドを、GM11661細胞中、複数の用量(5μM、1.6μM、0.5μM、および0.16μM)で評定した。図13bに示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。
別の実験では、選択されたオリゴヌクレオチドを、GM00443細胞中、複数の用量(5μM、1.6μM、0.5μM、および0.16μM)で評定した。図14に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。
別の実験では、選択されたPPMOオリゴヌクレオチドを、GM00443細胞中、複数の用量(5μM、1.6μM、0.5μM、および0.16μM)で評定した。図15aに示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。
別の実験では、選択されたPPMOオリゴヌクレオチドを、GM11661細胞中、複数の用量(5μM、1.6μM、0.5μM、および0.16μM)で評定した。図15bに示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。
別の実験では、選択されたオリゴヌクレオチドを、GM00443細胞中、5μMの単一用量で評定した。図16に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。
別の実験では、選択されたPPMOオリゴヌクレオチドを、GM00443細胞中、複数の用量(5μM、1.6μM、および0.5μM)で評定した。図17に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。さらに、EC50(μM)は、0.042~0.836にわたった。
別の実験では、選択されたPPMOオリゴヌクレオチドを、GM11661細胞中、複数の用量(5μM、1.6μM、および0.5μM)で評定した。図18に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。さらに、EC50(μM)は、0.086~0.414にわたった。
図19は、GM00443細胞およびGM11661細胞の両方において評定した、選択されたPPMOオリゴヌクレオチドについての、3回の実験、N=9について平均したEC50(μM)値を要約した表を提示する。
別の実験では、選択されたPPMOオリゴヌクレオチドを、GM00443細胞中、複数の用量(5μM、1.6μM、および0.5μM)で評定した。図20に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。さらに、EC50(μM)は、0.149~0.896にわたった。
別の実験では、選択されたPPMOオリゴヌクレオチドを、GM00443細胞中、複数の用量(5μM、1.6μM、および0.5μM)で評定した。図21に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。さらに、EC50(μM)は、0.100~0.550にわたった。
別の実験では、選択されたPPMOオリゴヌクレオチドを、GM00443細胞中、複数の用量(5μM、1.6μM、および0.5μM)で評定した。図22に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。さらに、EC50(μM)は、0.025~0.675にわたった。
図23は、GM00443細胞およびGM11661細胞の両方において評定した、選択されたPPMOオリゴヌクレオチドについての、全てのアッセイ、N=9について平均したEC50(μM)値を要約した表を提示する。
別の実験では、選択されたPPMOオリゴヌクレオチドを、GM11661細胞中、複数の用量(5μM、1.6μM、および0.5μM)で評定した。図24に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。さらに、EC50(μM)は、0.144~0.630にわたった。
別の実験では、選択されたPPMOオリゴヌクレオチドを、GM11661細胞中、複数の用量(5μM、1.6μM、および0.5μM)で評定した。図25に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。さらに、EC50(μM)は、0.128~0.763にわたった。
別の実験では、選択されたPPMOオリゴヌクレオチドを、GM11661細胞中、複数の用量(5μM、1.6μM、および0.5μM)で評定した。図26に示される通り、全ての被験濃度におけるこれらの化合物の各々で処置された細胞の溶解物は、非処置細胞に由来する溶解物中のGAAの酵素活性レベルと比較して、GAAの酵素活性の上昇を呈示した。さらに、EC50(μM)は、0.002~0.218にわたった。
Claims (42)
- ヒトアルファグルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレmRNAのイントロン1(配列番号1)内の標的領域と相補的なターゲティング配列を含む10~40ヌクレオ塩基の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記標的領域が前記ターゲティング配列と比較して少なくとも1つのさらなるヌクレオ塩基を含み、前記少なくとも1つのさらなるヌクレオ塩基が前記ターゲティング配列内に相補的なヌクレオ塩基を有さず、前記少なくとも1つのさらなるヌクレオ塩基が前記標的領域の内部にある、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、式(I):
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
各Yは、Oおよび-NR4から独立に選択され、各R4は、H、C1~C6アルキル、アラルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2、およびGから独立に選択され、R5は、HおよびC1~C6アルキルから選択され、nは、1~5の整数であり;
Tは、OHと、式:
Aは、-OH、-N(R7)2、およびR1から選択され、各R7は、HおよびC1~C6アルキルから独立に選択され、
R6は、OH、-N(R9)CH2C(O)NH2、および式:
R9は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
R10は、G、-C(O)-R11OH、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2、および-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2から選択され、式中、
mは、1~5の整数であり、
R11は、式-(O-アルキル)y-を有し、式中、yは、3~10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2~C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
R1の各出現は、
-N(R13)2[式中、各R13は、HおよびC1~C6アルキルから独立に選択される];
式(II):
R15は、H、G、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)qNR18C(=NH)NH2、および-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR18C(=NH)NH2から選択され、
R18は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
qは、1~5の整数であり;
各R17は、Hおよびメチルから独立に選択される];および
式(III):
R19は、H、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)rNR22C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR22C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2およびG[式中、
R22は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
rは、1~5の整数である]から選択され、
R20は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;または
R19およびR20は、それらと接合している窒素原子と一緒になって5~7環原子を有し、任意選択で酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する、複素環またはヘテロアリール環を形成する]
から独立に選択され;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)-R23、-C(O)(CH2)sNR24C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR24C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、および式:
R23は、式-(O-アルキル)v-OHを有し、式中、vは、3~10の整数であり、前記v個のアルキル基の各々は、C2~C6アルキルから独立に選択され;
R24は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
sは、1~5の整数であり;
Lは、-C(O)(CH2)6C(O)-および-C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)-から選択され;
各R25は、式-(CH2)2OC(O)N(R26)2を有し、式中、各R26は、式-(CH2)6NHC(=NH)NH2を有し、
Gは、-C(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)(CH2)2NH-CPP、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)CH2NH-CPP、および:
から選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり、
Gは、1回の出現で存在するか、または存在しない]。 - 前記標的領域が、配列番号2または配列番号3のうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記ターゲティング配列が前記標的領域に結合すると、GAA mRNA内のエクソン2の保持を促進する、請求項1または2に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記標的領域が、前記ターゲティング配列と比較してさらなるヌクレオ塩基を1~3個含む、請求項1に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 酵素活性試験に従い、配列番号1内の前記標的領域と完全に相補的である第2のアンチセンスオリゴヌクレオチドと比較して少なくとも2倍または少なくとも3倍または少なくとも4倍のGAAの酵素活性を誘導する、請求項1に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記ターゲティング配列が、配列番号13~58のうちのいずれか1つから選択される、請求項1に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記ターゲティング配列が、配列番号13、33~38、45、46、および87~123のうちのいずれか1つから選択される、請求項1に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記ターゲティング配列が、配列番号13、27~29、または34~36のうちのいずれか1つから選択される、請求項1に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 式(I):
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
各Yは、Oおよび-NR4から独立に選択され、各R4は、H、C1~C6アルキル、アラルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2、およびGから独立に選択され、R5は、HおよびC1~C6アルキルから選択され、nは、1~5の整数であり;
Tは、OHと、式:
Aは、-OH、-N(R7)2、およびR1から選択され、各R7は、HおよびC1~C6アルキルから独立に選択され、
R6は、OH、-N(R9)CH2C(O)NH2、および式:
R9は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
R10は、G、-C(O)-R11OH、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2、および-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2から選択され、式中、
mは、1~5の整数であり、
R11は、式-(O-アルキル)y-を有し、式中、yは、3~10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2~C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
R1の各出現は、
-N(R13)2[式中、各R13は、HおよびC1~C6アルキルから独立に選択される];
式(II):
R15は、H、G、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)qNR18C(=NH)NH2、および-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR18C(=NH)NH2から選択され、
R18は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
qは、1~5の整数であり;
各R17は、Hおよびメチルから独立に選択される];および
式(III):
R19は、H、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)rNR22C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR22C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2およびG[式中、
R22は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
rは、1~5の整数である]から選択され、
R20は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;または
R19およびR20は、それらと接合している窒素原子と一緒になって5~7環原子を有し、任意選択で酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する、複素環またはヘテロアリール環を形成する]
から独立に選択され;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)-R23、-C(O)(CH2)sNR24C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR24C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、および式:
R23は、式-(O-アルキル)v-OHを有し、式中、vは、3~10の整数であり、前記v個のアルキル基の各々は、C2~C6アルキルから独立に選択され;
R24は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
sは、1~5の整数であり;
Lは、-C(O)(CH2)6C(O)-および-C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)-から選択され;
各R25は、式-(CH2)2OC(O)N(R26)2を有し、式中、各R26は、式-(CH2)6NHC(=NH)NH2を有し、
Gは、-C(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)(CH2)2NH-CPP、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)CH2NH-CPP、および:
から選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり、
Gは、1回の出現で存在するか、または存在せず、前記ターゲティング配列は、
I.
a)Zが22である配列番号13(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC);
b)Zが22である配列番号14(GCC AGA AGG AAG GC GAG AAA AGC X);
c)Zが22である配列番号15(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC);
d)Zが22である配列番号16(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC);
e)Zが22である配列番号17(AGA AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA);
f)Zが22である配列番号18(GAA GGA AGG CGA GAA AAG CXC CAG);
g)Zが22である配列番号19(AAG GAA GGC GAG AAA AGC XCC AGC);
h)Zが22である配列番号20(AGG AAG GCG AGA AAA GCX CCA GCA);
i)Zが21である配列番号21(CGG CXC XCA AAG CAG CXC XGA GA);
j)Zが21である配列番号22(ACG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AG);
k)Zが21である配列番号23(CAC GGC XCX CAA AGC AGC XCX GA);
l)Zが21である配列番号24(XCA CGG CXC XCA AAG CAG CXC XG);
m)Zが21である配列番号25(CXC ACG GCX CXC AAA GCA GCX CX);
n)Zが21である配列番号26(ACX CAC GGC XCX CAA AGC AGC XC);
o)Zが21である配列番号27(GCG GCA CXC ACG GCX CXC AAA GC);
p)Zが21である配列番号28(GGC GGC ACX CAC GGC XCX CAA AG);
q)Zが21である配列番号29(CGG CAC XCA CGG CXC XCA AAG CA);
r)Zが21である配列番号30(GCA CXC ACG GCX CXC AAA GCA GC);
s)Zが21である配列番号31(GGC ACX CAC GGC XCX CAA AGC AG);
t)Zが21である配列番号32(CAC XCA CGG CXC XCA AAG CAG CX);
u)Zが21である配列番号33(GCC AGA AGG AAG GCG AGA AAA GC);
v)Zが20である配列番号34(CCA GAA GGA AGG CGA GAA AAG C);
w)Zが19である配列番号35(CAG AAG GAA GGC GAG AAA AGC);
x)Zが21である配列番号36(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA AG);
y)Zが20である配列番号37(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA A);
z)Zが19である配列番号38(GGC CAG AAG GAA GGC GAG AAA);
aa)Zが21である配列番号39(CGG CAC XCA CGGC XCX CAA AGC A);
bb)Zが21である配列番号40(GCG GCA CXC ACGG CXC XCA AAG C);
cc)Zが21である配列番号41(GGC GGC ACX CAC G GCX CXC AAA G);
dd)Zが22である配列番号42(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGC);
ee)Zが21である配列番号43(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GC);
ff)Zが20である配列番号44(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA C);
gg)Zが21である配列番号45(GGC CAG AAG GAA GCG AGA AAA GC);
hh)Zが20である配列番号46(GGC CAG AAG GAA CGA GAA AAG C);
ii)Zが21である配列番号47(AGG AAG CGA GAA AAG CXC CAG CA);
jj)Zが20である配列番号48(AGG AAC GAG AAA AGC XCC AGC A);
kk)Zが22である配列番号49(CGG GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA);
ll)Zが20である配列番号50(CGC XCX CAA AGC AGC XCX GAG A);
mm)Zが19である配列番号51(CCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA);
nn)Zが22である配列番号52(GGC GGC ACX CAC GGG CXC XCA AAG);
oo)Zが20である配列番号53(GGC GGC ACX CAC GCX CXC AAA G);
pp)Zが19である配列番号54(GGC GGC ACX CAC CXC XCA AAG);
qq)Zが22である配列番号55(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGC);
rr)Zが21である配列番号56(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GC);
ss)Zが20である配列番号57(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG C);および
tt)Zが19である配列番号58(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACC);
[式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択される];
II.
a)Zが23である配列番号59(GGC CAG AAG GAA GGG CGA GAA AAG C);
b)Zが23である配列番号60(CCA GAA GGA AGG GCG AGA AAA GCX C);
c)Zが23である配列番号61(AAG GAA GGG CGA GAA AAG CXC CAG C);
d)Zが23である配列番号62(GCG GGA GGG GCG GCA CXC ACG GGG C);
e)Zが23である配列番号63(XGG GGA GAG GGC CAG AAG GAA GGG C);
f)Zが23である配列番号64(AGA AGG AAG GGC GAG AAA AGC XCC A);
g)Zが23である配列番号65(GCX CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX C);
h)Zが23である配列番号66(CXC XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC A);
i)Zが23である配列番号67(XCX CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA A);
j)Zが23である配列番号68(CXC AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA C);
k)Zが23である配列番号69(XCA AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC C);
l)Zが23である配列番号70(CAA AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC G);
m)Zが23である配列番号71(AAA GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG C);
n)Zが23である配列番号72(AAG CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC G);
o)Zが23である配列番号73(AGC AGC XCX GAG ACA XCA ACC GCG G);
p)Zが23である配列番号74(GCA GCX CXG AGA CAX CAA CCG CGG C);および
q)Zが23である配列番号75(CAG CXC XGA GAC AXC AAC CGC GGC X)
[式中、Xは、ウラシル(U)またはチミン(T)から選択される]
からなる群から選択される]。 - 各R1が-N(CH3)2である、請求項9に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
- II型糖原病を処置するための医薬の製造における、10~40ヌクレオ塩基の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用であって、前記修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトアルファグルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレmRNAのイントロン1(配列番号1)内の標的領域と相補的なターゲティング配列を含み、前記標的領域が前記ターゲティング配列と比較して少なくとも1つのさらなるヌクレオ塩基を含み、前記少なくとも1つのさらなるヌクレオ塩基が前記ターゲティング配列内に相補的なヌクレオ塩基を有さず、前記少なくとも1つのさらなるヌクレオ塩基が前記標的領域の内部にあり、前記修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが、式(I):
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
各Yは、Oおよび-NR4から独立に選択され、各R4は、H、C1~C6アルキル、アラルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2、およびGから独立に選択され、R5は、HおよびC1~C6アルキルから選択され、nは、1~5の整数であり;
Tは、OHと、式:
Aは、-OH、-N(R7)2、およびR1から選択され、各R7は、HおよびC1~C6アルキルから独立に選択され、
R6は、OH、-N(R9)CH2C(O)NH2、および式:
R9は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
R10は、G、-C(O)-R11OH、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2、および-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2から選択され、式中、
mは、1~5の整数であり、
R11は、式-(O-アルキル)y-を有し、式中、yは、3~10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2~C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
R1の各出現は、
-N(R13)2[式中、各R13は、HおよびC1~C6アルキルから独立に選択される];
式(II):
R15は、H、G、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)qNR18C(=NH)NH2、および-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR18C(=NH)NH2から選択され、
R18は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
qは、1~5の整数であり;
各R17は、Hおよびメチルから独立に選択される];および
式(III):
R19は、H、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)rNR22C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR22C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2およびG[式中、
R22は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
rは、1~5の整数である]から選択され、
R20は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;または
R19およびR20は、それらと接合している窒素原子と一緒になって5~7環原子を有し、任意選択で酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する、複素環またはヘテロアリール環を形成する]
から独立に選択され;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)-R23、-C(O)(CH2)sNR24C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR24C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、および式:
R23は、式-(O-アルキル)v-OHを有し、式中、vは、3~10の整数であり、前記v個のアルキル基の各々は、C2~C6アルキルから独立に選択され;
R24は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
sは、1~5の整数であり;
Lは、-C(O)(CH2)6C(O)-および-C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)-から選択され;
各R25は、式-(CH2)2OC(O)N(R26)2を有し、式中、各R26は、式-(CH2)6NHC(=NH)NH2を有し、
Gは、-C(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)(CH2)2NH-CPP、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)CH2NH-CPP、および:
から選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり、
Gは、1回の出現で存在するか、または存在しない]。 - 前記標的領域が、配列番号2または配列番号3のうちの少なくとも1つを含む、請求項13に記載の使用。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、前記ターゲティング配列が前記標的領域に結合するとGAA mRNA内のエクソン2の保持を促進する、請求項13または14に記載の使用。
- 前記標的領域が、前記ターゲティング配列と比較してさらなるヌクレオ塩基を1~3個含む、請求項13に記載の使用。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、酵素活性試験に従い、配列番号1内の前記標的領域と完全に相補的である第2のアンチセンスオリゴヌクレオチドと比較して少なくとも2倍または少なくとも3倍または少なくとも4倍のGAAの酵素活性を誘導する、請求項13に記載の使用。
- 前記ターゲティング配列が、配列番号13~58のうちのいずれか1つから選択される、請求項13に記載の使用。
- 前記ターゲティング配列が、配列番号13、33~38、45、46、および87~123のうちのいずれか1つから選択される、請求項13に記載の使用。
- 前記ターゲティング配列が、配列番号13、27~29、または34~36のうちのいずれか1つから選択される、請求項13に記載の使用。
- II型糖原病を処置するための、10~40ヌクレオ塩基の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、前記修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトアルファグルコシダーゼ(GAA)遺伝子のプレmRNAのイントロン1(配列番号1)内の標的領域と相補的なターゲティング配列を含み、前記標的領域が前記ターゲティング配列と比較して少なくとも1つのさらなるヌクレオ塩基を含み、前記少なくとも1つのさらなるヌクレオ塩基が前記ターゲティング配列内に相補的なヌクレオ塩基を有さず、前記少なくとも1つのさらなるヌクレオ塩基が前記標的領域の内部にあり、前記修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが、式(I):
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8~38の整数であり;
各Yは、Oおよび-NR4から独立に選択され、各R4は、H、C1~C6アルキル、アラルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2、およびGから独立に選択され、R5は、HおよびC1~C6アルキルから選択され、nは、1~5の整数であり;
Tは、OHと、式:
Aは、-OH、-N(R7)2、およびR1から選択され、各R7は、HおよびC1~C6アルキルから独立に選択され、
R6は、OH、-N(R9)CH2C(O)NH2、および式:
R9は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
R10は、G、-C(O)-R11OH、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2、および-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2から選択され、式中、
mは、1~5の整数であり、
R11は、式-(O-アルキル)y-を有し、式中、yは、3~10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2~C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
R1の各出現は、
-N(R13)2[式中、各R13は、HおよびC1~C6アルキルから独立に選択される];
式(II):
R15は、H、G、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)qNR18C(=NH)NH2、および-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR18C(=NH)NH2から選択され、
R18は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
qは、1~5の整数であり;
各R17は、Hおよびメチルから独立に選択される];および
式(III):
R19は、H、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)rNR22C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR22C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2およびG[式中、
R22は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
rは、1~5の整数である]から選択され、
R20は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;または
R19およびR20は、それらと接合している窒素原子と一緒になって5~7環原子を有し、任意選択で酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する、複素環またはヘテロアリール環を形成する]
から独立に選択され;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4-メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、C1~C6アルキル、-C(=NH)NH2、-C(O)-R23、-C(O)(CH2)sNR24C(=NH)NH2、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR24C(=NH)NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、および式:
R23は、式-(O-アルキル)v-OHを有し、式中、vは、3~10の整数であり、前記v個のアルキル基の各々は、C2~C6アルキルから独立に選択され;
R24は、HおよびC1~C6アルキルから選択され;
sは、1~5の整数であり;
Lは、-C(O)(CH2)6C(O)-および-C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)-から選択され;
各R25は、式-(CH2)2OC(O)N(R26)2を有し、式中、各R26は、式-(CH2)6NHC(=NH)NH2を有し、
Gは、-C(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)(CH2)2NH-CPP、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP、-C(O)CH2NH-CPP、および:
から選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり、
Gは、1回の出現で存在するか、または存在しない]。 - 前記ターゲティング配列が配列番号33~38のうちいずれか1つから選択される、請求項1に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記ターゲティング配列が配列番号33である、請求項1に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記ターゲティング配列が配列番号34である、請求項1に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記ターゲティング配列が配列番号35である、請求項1に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記ターゲティング配列が配列番号36である、請求項1に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記ターゲティング配列が配列番号37である、請求項1に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記ターゲティング配列が配列番号38である、請求項1に記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記ターゲティング配列が配列番号33~38のうちいずれか1つから選択される、請求項9に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
- 前記ターゲティング配列が配列番号33である、請求項9に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
- 前記ターゲティング配列が配列番号34である、請求項9に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
- 前記ターゲティング配列が配列番号35である、請求項9に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
- 前記ターゲティング配列が配列番号36である、請求項9に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
- 前記ターゲティング配列が配列番号37である、請求項9に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
- 前記ターゲティング配列が配列番号38である、請求項9に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
- 前記ターゲティング配列が配列番号33~38のうちいずれか1つから選択される、請求項13に記載の使用。
- 前記ターゲティング配列が配列番号33である、請求項13に記載の使用。
- 前記ターゲティング配列が配列番号34である、請求項13に記載の使用。
- 前記ターゲティング配列が配列番号35である、請求項13に記載の使用。
- 前記ターゲティング配列が配列番号36である、請求項13に記載の使用。
- 前記ターゲティング配列が配列番号37である、請求項13に記載の使用。
- 前記ターゲティング配列が配列番号38である、請求項13に記載の使用。
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