JP6944876B2 - Mhc細胞ライブラリーを用いる、新規の免疫原性t細胞エピトープの検出方法および新規の抗原特異的t細胞受容体の単離方法 - Google Patents
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Description
(a)ドナーから単離されたT細胞を、該所定の抗原の複数のエピトープを提示するプロフェッショナル抗原提示細胞(APC)で刺激して、抗原特異的なT細胞を富化すること;
(b)該T細胞を細胞ライブラリーと接触させること、ここで、該ライブラリーが、ドナー中に存在する全てのMHC Iアレルを発現する細胞を含み、そして該ライブラリーの細胞が、該所定の抗原の複数のエピトープを提示する;
(c)該接触により活性化されたT細胞を、好ましくは、該活性化されたT細胞により発現される活性マーカーに基づいて選択すること;および
(d)該T細胞のTCRのTCRαおよびTCRβをコードする核酸を単離すること
を含む方法を提供する。
a)ヒトパピローマウイルス16、ここで、該TCRは、ヒトパピローマウイルス16オンコプロテインE5のエピトープに特異的であり、患者はHLA−B*15:01陽性である;または
b)ヒトサイトメガロウイルス、ここで、該TCRは、ヒトサイトメガロウイルスタンパク質pp65のエピトープに特異的であり、患者はHLA−B*07:02陽性である。
a)ヒトパピローマウイルス16(ここで、該TCRは、ヒトパピローマウイルス16オンコプロテインE5のエピトープに特異的であり、患者はHLA−B*15:01陽性である);または
b)ヒトサイトメガロウイルス(ここで、該TCRは、ヒトサイトメガロウイルスタンパク質pp65のエピトープに特異的であり、患者はHLA−B*07:02陽性である)
による感染の予防または感染の減少における使用を目的とするものであり得る。
1.1 MHCベクターライブラリーの作製
一般的なMHC Iアレルの遺伝子を、最初にMHCベクターライブラリーを作製するためにγ−レトロウイルスベクターMP71(68−70)中にクローニングして、単一のMHC発現K562細胞を作製し(23)、それをMHC細胞ライブラリーを含む人工APCとして使用した。HLA−A、−Bまたは−C遺伝子の対立遺伝子(アレル)バージョンは、高度に多型性である。配列は、IMGT/HLAデータベースでオープンアクセスである。しかしながら、異なる型の5’末端および3’末端は高い配列類似性を有し、細胞のcDNAからの1つの特異的HLA遺伝子をPCR増幅することを困難にしている。この問題を克服するために、cDNAを、International Histocompatibility Workshopから得られたリンパ芽球様細胞(LCL)から作製し、それは、PCRによる効率的な遺伝子増幅を可能にするために所望のHLA−A、−Bおよび−Cアレルに対してホモ接合であった。増幅したHLAフラグメントを、IRES−GFPマーカーまたはIRES−CFP発現マーカーに結合させ、レトロウイルス発現ベクターMP71中にクローニングした(図1)。
赤白血病細胞株K562(20)を、MHC細胞ライブラリーの作製のための人工APCスキャホールドとして用いた。K562細胞は、MHCクラスI分子の内因的発現を欠いているが、機能的MHC複合体の1つのユビキチン化成分であるβ−2ミクログロブリンを発現する。しかしながら、MHCクラスIα鎖アレルのトランスフェクションにより、該細胞は、MHC表面発現を含む機能的抗原プロセッシング機構を有することが示され得て、それ故に、K562は、人工APCの作製のための魅力的なスキャホールドである(19,23,24)。単一のHLAアレルを用いるK562細胞の安定な形質導入を、MP71レトロウイルスベクターベースのHLAライブラリーを用いて行った。293Tパッケージング細胞におけるレトロウイルス上清の産生および形質導入を、既報の通りに行い(72)、その結果、フローサイトメトリー分析によって確認されたように、GFP−またはCFP−発現集団を得た。MHC複合体の機能的アセンブリおよび表面発現は、GFP−またはCFP−陽性細胞集団のMHCクラスI抗体染色により示された(図2)。K562細胞に形質導入された全てのHLAアレルは、細胞表面に発現された。単離TCRの後の分析のために、元のT細胞ドナーの6つのMHCクラスIアレルの全てを包含するK562細胞のパネルを作製した。
MHC細胞ライブラリーのK562細胞を人工APCとして使用するために、単一のMHC発現K562細胞をレトロウイルスベクターMP71に形質導入して、単一のMHCアレルに関して抗原構築物を安定に発現させた。レトロウイルスの形質導入を既報の通りに行った(71)。K562細胞における抗原発現は、単一のMHCアレルに関してエピトープの内因性プロセッシングおよび提示を可能にした。多くの抗原(HPV16 E5、E6およびL1、CMV pp65およびIE−1)は、細胞内FACS染色により容易に検出できなかった。さらに、抗体は、エピトープマッピングに用いたHPV16 E5の短縮型抗原(ミニ遺伝子構築物)、ならびに突然変異型ヌクレオチド配列には利用できなかった。従って、全ての抗原を、フローサイトメトリーによる発現を間接的に確認するために、IRES−mCherryマーカーに結合させた(図3)。
これまでの実験では、MHC細胞ライブラリーのHLA形質導入K562細胞は、抗原ivtRNAのレトロウイルス形質導入後またはトランスフェクション後に所定の抗原を発現することが示された。次の工程は、抗原特異的T細胞応答を誘導するために内因的にプロセッシングして、エピトープを提示するためのMHC細胞ライブラリーの能力を試験することであった。TCRを介するT細胞のHLA抗原特異的刺激は、早期活性化マーカーCD137の上方制御をもたらすことが記載されている(32−34)。
以下に、所望の抗原特異性を有するTCRを検出および単離するためのスクリーニング法の設定について記載する。異なる抗原、例えば、異なるウイルス由来、または異なる腫瘍特異的抗原に変更することができる。
6つのウイルス抗原のうち1つを発現する自己mDCを用いて、第1ラウンドの刺激の14日後に第2の刺激を行った。28日後、12個のT細胞培養物を、MHC細胞ライブラリーを用いて、特異的抗原−MHC組合せに対する反応性についてスクリーニングした(図2)。MHC細胞ライブラリーの細胞を、エレクトロポレーションにより抗原ivtRNAでトランスフェクトし、1つの抗原に対して惹起された各T細胞培養物を、1つのMHCタイプと組み合わせて抗原に対する反応性についてスクリーニングした。T細胞サンプル中の抗原特異的T細胞の最適な活性化を達成するために、該ライブラリーをT細胞と、好ましくは18〜22時間接触させた。サイトカインの添加は、T細胞の非特異的活性化を避けるために、接触の間は回避した。抗原特異的T細胞のIFNγ放出をELISAにより測定した。さらに、共培養物中のT細胞を、フローサイトメトリーにより、CD137の発現について分析した(33)。
両アッセイにおいて1つの抗原−MHC組合せに対する特異的応答を示したT細胞を、FACS選別のために選択して、TCRレパートリーを分析した。CMV pp65で増殖させたT細胞を、pp65をトランスフェクトしたK562−B*07:02標的細胞と共培養し、培養物からCD137+ T細胞を選別した。この設定では、CD8+ T細胞のほぼ半数がCD137+であった。CD8+ T細胞の13%は、HPV16 E5をトランスフェクトしたK562−B*15:01標的細胞と共培養することにより、CD137を発現した。
TCRのトランスジェニック発現のために、各TCRα鎖およびTCRβ鎖遺伝子を、γ−レトロウイルスベクターMP71中にクローニングした。異なるTCRα遺伝子およびTCRβ遺伝子の組合せを有するPBMCの安定した形質導入後に、TCRの細胞表面発現および機能分析を行った。
トランスジェニックTCR発現の効率を高めるために、TCR導入遺伝子配列をいくつか最適化した(71)。TRAおよびTRB鎖配列をコドン最適化し、ヒトTRACおよびTRBC遺伝子セグメントをそれらのマウス対応物で置き換えて、トランスジェニックTCR鎖の優先的結合を増加させ、かつレシピエントT細胞により発現される内因性TCR鎖との対形成を低減させた(配列番号5、9、14、18)。次いで、最適化されたTRB遺伝子を、P2Aエレメントを介してTRA遺伝子に連結させ、得られた単一のTCR導入遺伝子カセット(E5−特異的:配列番号40、pp65−特異的:配列番号41)を、γ−レトロウイルスベクターMP71中に分子的にクローニングした。最適化されたTCR導入遺伝子カセットを担持するレトロウイルス粒子を、293T細胞のスリー−プラスミドトランスフェクションを介して作製し、ドナーPBMCを、TCRをコードするレトロウイルス粒子で安定的に形質導入した(70)。PBMCサンプル内のTCR遺伝子改変T細胞を、トランスジェニックマウスTRBCの抗体染色後にフローサイトメトリーによって分析した。E5特異的TCR(TRAV17+TRBV6−5、配列番号40)について45%およびpp65特異的TCR(TRAV17+TRBV7−9、配列番号41)について37%のTCR形質導入率が、PBMCで達成され得て、それによりそれぞれ27%および22%が、CD8およびトランスジェニックTCRに対して陽性であった。結論として、トランスジェニックTCR発現は、機能的TCRを再構成するために使用された、最適化されていないTRAおよびTRB一本鎖導入遺伝子カセットを使用するときの6−7%から、最適化されたTCR導入遺伝子カセットを使用するとき、約40%まで顕著に改善され得た。
免疫原性エピトープの事前知識なしに免疫原性抗原−MHCの組合せを認識するT細胞コロニータイプを検出した後、エピトープマッピングを行い、E5特異的TCRにより認識される抗原性HPV16 E5タンパク質内の正確なペプチド配列を明らかにした。TRAV17およびTRBV6−5配列からなるHPV16 E5特異的TCRは、これまでに記載されていない独自のTCRであった。TCRにより認識される抗原配列をマッピングするために、HPV16 E5の3’短縮型ミニ遺伝子バージョンを目的のそれぞれの遺伝子領域を増幅するプライマーを用いるPCRにより作製した。E5ミニ遺伝子をレトロウイルスベクターMP71中にクローニングし、K562−B*15:01標的細胞中に安定に形質導入した(図11a)。最適化されたE5特異的TCR遺伝子カセットで形質導入されたT細胞は、IFNγ放出によって示されるように、完全長E5および189ntのE5ミニ遺伝子配列を担持する標的細胞を認識したが、126ntおよび63ntのE5ミニ遺伝子を担持する標的細胞は認識しなかった(図11b)。さらに、E5 TCR形質導入T細胞は、標的細胞がE5wtまたはE5co遺伝子配列を有するかどうかにかかわらず、IFNγを放出した(図11b)。結論として、HPV16 E5 TCRは、アミノ酸42−63の間のE5タンパク質領域内のエピトープに特異的であった。
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Claims (8)
- MHC上に提示される所定の抗原由来の免疫優性エピトープに特異的なTCR構築物のTRAおよびTRBをコードする核酸の調製方法であって、
(a)ヒトドナーから単離されたT細胞を、該所定の抗原の複数のエピトープを提示するヒトプロフェッショナル抗原提示細胞で刺激して、抗原特異的T細胞を富化すること;
(b)工程(a)で富化された該抗原特異的T細胞を細胞ライブラリーと接触させること、ここで、各細胞が単一のヒトMHCアレルを発現し、該ライブラリーが、該ドナー中に存在する全てのMHC IアレルまたはMHC IIアレルを発現する細胞を含み、および該ライブラリーの細胞が、該所定の抗原の複数のエピトープを提示する;
(c)該接触により活性化されたT細胞を選択すること;および
(d)該T細胞のTCRのTCRα鎖およびTCRβ鎖をコードする核酸を単離すること
を含む、調製方法。 - 該MHCがMHC Iである、請求項1に記載の方法。
- 該細胞ライブラリーが、MHC Iを発現するK562細胞を含む、請求項2に記載の方法。
- 配列を最適化すること、および/またはTCRα鎖およびTCRβ鎖を改変することをさらに含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法であって、
該最適化が、
TRAおよびTRBのコドン使用を最適化すること、および/または
ヒト可変領域をマウス定常領域または最小マウス定常領域と結合させること、および/または
TCR配列の親和性成熟、および/または
TRAおよびTRB鎖遺伝子の可変領域を含む可溶性受容体分子を作製すること、および/または
遺伝子リンカーを介してTRAおよびTRBを融合して、機能的TCR構築物の両方の鎖をコードしている単一の導入遺伝子カセットを提供すること、または一本鎖TCR構築物を調製すること、および/または
TRAおよびTRB鎖遺伝子の可変領域を含む融合タンパク質をコードしている核酸であって、さらに抗体ドメインをコードしていてもよい核酸を作製すること
を含む、方法。 - 該核酸が、T細胞における発現に適当なプロモーターに作動可能に連結されたTRAおよびTRBを含むベクターであり、該ベクターが、γ−レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、およびトランスポゾンベースのベクターからなる群より選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の方法を実施し、T細胞においてTRAおよびTRBをコードする核酸を発現させることを含む、MHC上に提示された所定の抗原由来のエピトープに特異的なTCR構築物を発現するT細胞の製造方法。
- 請求項1に記載の工程(a)〜(d)を実施し、TCR構築物を構成する単離されたTRAおよびTRBをコードする核酸でトランスフェクトされたT細胞を活性化することができるエピトープを同定することを含む、所定の抗原においてMHCにより提示され得るエピトープを同定する方法。
- 請求項7に記載の方法を実施することを含む、ペプチドまたは核酸形態におけるエピトープを調製する方法。
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