JP6913216B2 - 遺伝子組み換えされたプロピオニバクテリウム・アクネスを含む組成物及びプロピオニバクテリウム・アクネス種の遺伝子組み換えされたバクテリア - Google Patents
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Description
関連出願
本出願は、2014年6月17日に提出された米国仮特許出願62/013,159号に対する優先権を主張する。本文、表、配列表および図面をすべて含む、先の出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
配列リスト
本開示は、遺伝子組み換えされた微生物を含む組成物、遺伝子組み換えされた微生物を作る方法、および、それらの用途に関する。いくつかの側面において、本明細書に記載されている主題は、皮膚科学の分野、および、局所的皮膚科学の目的のための組成物に関する。
本発明は遺伝子組み換えされた微生物を提供する。特定の実施形態において、微生物はプロピオニバクテリウム属のバクテリアである。様々な側面において、プロピオニバクテリウム属の遺伝子組み換えされたバクテリアは、哺乳類の成長因子又は哺乳類のサイトカインをコードする核酸を含む。いくつかの側面において、成長因子はホルモンである。ある側面において、成長因子は、ヒト又はウシのホルモンである。ある実施形態において、成長因子はソマトトロピンである。いくつかの実施形態において、成長因子は、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48又は配列番号49を含む。ある実施形態において、成長因子はバクテリアによって分泌される。いくつかの実施形態において、成長因子はヒト成長因子である。ある実施形態において、成長因子は、トランスフォーミング成長因子ベータ(TGF−β)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、肝細胞成長因子(HGF)、繊維芽細胞成長因子(FGF)、インシュリン様増殖因子1(IGF1)、血小板由来成長因子(PDGF)、顆粒球単球コロニー刺激因子(GMCSF)、上皮成長因子(EGF)、および/または、ヒト成長ホルモン(HGH)である。成長因子は、配列番号63から配列番号69のいずれか1つを含む形質転換成長因子であってもよい。いくつかの実施形態において、成長因子は配列番号70を含む肝細胞成長因子である。いくつかの実施形態において、成長因子は、配列番号71から配列番号91のいずれか1つを含む血管内皮細胞増殖因子(VEGF)である。いくつかの実施形態において、成長因子は、配列番号93から配列番号102のいずれか1つを含む血小板由来成長因子(PDGF)である。ある実施形態において、成長因子は、配列番号103から配列番号106のいずれか1つを含む上皮成長因子(EGF)である。いくつかの実施形態において、繊維芽細胞成長因子(FGF)は、配列番号107から配列番号144のいずれか1つを含む。いくつかの実施形態において、1つ以上のバクテリアは、哺乳類の成長因子又は哺乳類のサイトカインを分泌する。いくつかの実施形態において、哺乳類のサイトカインは、免疫抑制性のサイトカインである。いくつかの実施形態において、哺乳類のサイトカインは、ヒトサイトカインである。ある実施形態において、サイトカインは、インターロイキン10(IL−10)、インターロイキン6(IL−6)、インターロイキン7(IL−7)およびインターロイキン8(IL−8)からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、サイトカインは、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27および配列番号28からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、哺乳類のサイトカインはIL−10を含む。いくつかの実施形態において、IL−10は配列番号25を含む。
いくつかの実施形態において、必須タンパクは、染色体複製化開始タンパクDnaA、FtsA、FtsI、FtsL、FtsK、FtsN、FtsQ、FtsW、FtsZ(例えば、繊維温度感受性増殖、いくつかの実施形態では、繊維温度感受性を備えた遺伝子は、隔膜形成を可能にする収縮環をコードするこのオペロンのものである)、細胞分裂タンパク(例えば、ZipA遺伝子)、シキミ酸5−デヒドロゲナーゼ(例えば、AROE、aroE遺伝子)、ATP合成酵素(例えば、ATP合成酵素、F1複合体、βサブユニット、例えば、atpD遺伝子)、グアニル酸キナーゼ(例えば、gmk)、GMPシンターゼ(例えば、guaA)、GTP結合タンパク(例えば、lepA)、レコンビナーゼAタンパク(例えば、recA)、スーパーオキシドジスムターゼ(例えば、sodA遺伝子)からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、誘導プロモータは、ラクトースまたはアラビノースのような糖によって誘導可能である。いくつかの実施形態において、誘導プロモータは、合成アミノ酸のようなアミノ酸によって誘導可能である。いくつかの実施形態において、組成物は、哺乳動物に対する局所的投与又は粘膜投与のために構成される。
らの一部、及び、これらの組み合わせ等)、合成アミノ酸制御システム(例えば、Rovner AJら、(2015)Nature518(7537):89−93を参照されたい)、フルクトース抑制因子、tacプロモータ/オペレータ(pTac)、トリプトファン・プロモータ、PhoAプロモータ、recAプロモータ、proUプロモータ、cst−1プロモータ、tetAプロモータ、cadAプロモータ、narプロモータ、РLプロモータ、cspAプロモータ、その他同種のもの、又は、これらの組み合わせが含まれる。ある実施形態において、プロモータは、Lac−Z(LacZ)プロモータ又はその一部を含む。いくつかの実施形態において、プロモータは、Lacオペロン又はその一部を含む。いくつかの実施形態において、誘導プロモータは、ARAオペロン・プロモータ又はその一部を含む。ある実施形態において、誘導プロモータは、アラビノース・プロモータ又はその一部を含む。アラビノース・プロモータは、任意の適切なバクテリアから得ることができる。ある実施形態において、誘導プロモータは、大腸菌(E.coli)又は枯草菌(B.subtilis)のアラビノース・オペロンを含む。ある実施形態において、誘導プロモータは、糖又はその類似体の存在によって活性化される。糖および糖類似体の非制限的な例には、ラクトース、アラビノース(例えば、L−アラビノース)、グルコース、スクロース、フルクトース、IPTG等が含まれる。
いて、遺伝子組み換えされた微生物が生体分子の生産を触媒する酵素を持っている方法が開示されている。いくつかの実施形態において、遺伝子組み換えされた微生物がヒアルロン酸の生産を触媒する酵素を持っている方法が開示されている。いくつかの実施形態において、遺伝子組み換えされた微生物がメラニンの生産を触媒する酵素を持っている方法が開示されている。必要性のある被検体を治療するために、異なる種類の複数の生体分子を使用することができる。いくつかの実施形態において、被検体は、皮膚障害、遺伝障害、疾病、自己免疫疾患、胃疾病、老化損傷及び血友病を患う。いくつかの実施形態において、被検体又は必要性のある被検体はニキビを患う。
ってシグナリングを調整することもできる。PDGFBは、より若い皮膚をもたらすために、繊維芽細胞を引き寄せてその線維芽細胞に細胞外マトリクスを生産させることにより、より厚くより若い皮膚に至るように、一般的美容術に使用することができる。いくつかの実施形態において、治療用ペプチドはPDGFBを含む。いくつかの実施形態において、PDGFBは配列番号95又は配列番号96を含む。
HB and Kilian M. (2010) PLoS One, 5(8):e12277; McDowell A, et al., (2011) Microbiology 157(Pt7):1990−2003)。健康な皮膚に関係していると考えられるタイプのうち、タイプIIリボタイプ6株は、ニキビと最も低い関連性を有すると考えられる。タイプIIのP.アクネスは、P.アクネスに特異的なファージに免疫を付与するCRISPR配列及び転移遺伝因子を含む(Bru¨ggemann H,ら、(2012)PLoS ONE 7(3):e34171)。これは、バクテリアが他の細菌から病原性の形質を獲得することができないので、なぜバクテリアが片利共生的な性質であり得ることを説明すると考えられる。
くつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ファクラミア(Facklamia)ホミニス(hominis)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ファクラミア(Facklamia)・ラングイダ(languida)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ガードネレラ(Gardnerella)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ガードネレラ(Gardnerella)・バジナリス(vaginalis)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ゲメラ(Gemella)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ゲメラ(Gemella)・ヘモリザンス(haemolysans)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ゲメラ(Gemella)・モルビローラム(morbillorum)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ゲメラ(Gemella)・サングイニス(sanguinis)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ゴルドニア(Gordonia)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ゴルドニア(Gordonia)・ブロンキアリス(Bronchialis)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ゴルドニア(Gordonia)・スプチ(sputi)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ゴルドニア(Gordonia)・テルラエ(terrae)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、グラニュリカテラ(Granulicatella)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、グラニュリカテラ(Granulicatella)・エレガンス(elegans)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ハイフォミクロビウム(Hyphomicrobium)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ハイフォミクロビウム(Hyphomicrobium)・ファシリ(facile)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ジャニバクター(Janibacter)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ジャニバクター(Janibacter)・メロニス(melonis)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、コクリア(Kocuria)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、コクリア(Kocuria)・マリーナ(marina)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、コクリア(Kocuria)・パルストリス(palustris)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、コクリア(Kocuria)リゾフィラ(rhizophila)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ラクトバチラス(Lactobacillus)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ラクトバチラス(Lactobacillus)・クリスパトゥス(crispatus)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ラクトバチラス(Lactobacillus)・イエンセニイ(jensenii)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ロイコノストク(Leuconostoc)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ロイコノストク(Leuconostoc)・アルゼンティヌム(argentinum)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、メチロバクテリウム(Methylobacterium)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、メチロバクテリウム(Methylobacterium)・エキストロクエンス(extorquens)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、メチロバクテリウム(Methylobacterium)・メソフィリカム(mesophilicum)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ミクロコッカス(Micrococcus)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ミクロコッカス(Micrococcus)・ルテウス(luteus)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ミクロルナタス(Microlunatus)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ミクロルナタス(Microlunatus)・ホスフォボラス(phosphovorus)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、モビルンカス(Mobiluncus)・カーティーシー(curtisii)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、モビルンカス(Mobiluncus)カーティーシー(curtisii)亜種ホルメシイ(holmesii)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ミコバクテリウム(Mycobacterium)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ミコバクテリウム(Mycobacterium)・クロロフェノリカム(chlorophenolicum)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ミコバクテリウム(Mycobacterium)・オブエンセ(obuense)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ナカムレラ(Nakamurella)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ナカムレラ(Nakamurella)・マルチパーティタ(multipartita)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ペドミクロビウム(Pedomicrobium)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ペドミクロビウム(Pedomicrobium)・オーストラリカム(australicum)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ペプトニフィラス(Peptoniphilus)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ペプトニフィラス(Peptoniphilus)・ハレイ(harei)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ペプトストレプトコッカス(Peptostreptococcus)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ペプトストレプトコッカス(Peptostreptococcus)・アナエロビウス(anaerobius)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、プレボテーラ(Prevotella)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、プレボテーラ(Prevotella)・ビヴィア(bivia)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、プレボテーラ(Prevotella)・コルポリス(corporis)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、プレボテーラ(Prevotella)・ディシエンス(disiens)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、プレボテーラ(Prevotella)・メラニノゲニカ(melaninogenica)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、プロピオニバクテリウム(Propionibacterium)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、プロピオニバクテリウム(Propionibacterium)・アクネス(Propionibacterium acnes)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、プロピオニバクテリウム(propionibacterium)・グラニュロスム(granulosum)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、シュードモナス(Pseudomonas)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、シュードモナス(Pseudomonas)・アエルギノーザ(aeruginosa)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、シュードモナス(Pseudomonas)・サッカロフィリア(saccharophila)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、シュードモナス(Pseudomonas)・スタッツェリ(stutzeri)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、シュードモナス(Pseudomonas)・トレマエ(tremae)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ロドコッカス(Rhodococcus)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ロドコッカス(Rhodococcus)・コリネバクテリオイデス(corynebacterioides)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ロドコッカス(Rhodococcus)・エリスロポリス(erythropolis)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ロチア(Rothia)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ロチア(Rothia)アエリア(aeria)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ロチア(Rothia)・デントカリオサ(dentocariosa)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ロチア(Rothia)・ムチラギノーザ(mucilaginosa)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ロチア(Rothia)・ナシムリウム(nasimurium)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、セラチア(Serratia)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、セラチア(Serratia)・リクファシエンス(liquefaciens)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、セラチア(Serratia)・マルセスセンス(marcescens)亜種サクエンシス(Sakuensis)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、
スフィンゴビウム(Sphingobium)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、スフィンゴビウム(Sphingobium)・アミエンス(amiens)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、スタフィロコッカス(Staphylococcus)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、スタフィロコッカス(Staphylococcus)・カピティス(capitis)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、スタフィロコッカス(Staphylococcus)・カプラエ(caprae)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、スタフィロコッカス(Staphylococcus)・コーニイ(cohnii)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、スタフィロコッカス(Staphylococcus)・エピデルミディス(epidermidis)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、スタフィロコッカス(Staphylococcus)・ヘモリチカス(haemolyticus)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、スタフィロコッカス(Staphylococcus)・ホミニス(hominis)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、スタフィロコッカス(Staphylococcus)・サッカロリチカス(saccharolyticus)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、スタフィロコッカス(Staphylococcus)・ワーネリ(warneri)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ステノトロホモナス(Stenotrophomonas)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ステノトロホモナス(Stenotrophomonas)・マルトフィリア(maltophilia)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ストレプトコッカス(Streptococcus)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ストレプトコッカス(Streptococcus)・アガラクティエ(agalactiae)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ストレプトコッカス(Streptococcus)・クリスタトゥス(cristatus)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ストレプトコッカス(Streptococcus)・ゴルドニ(gordonii)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ストレプトコッカス(Streptococcus)・インファンティス(infantis)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ストレプトコッカス(Streptococcus)・インターメジウス(intermedius)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ストレプトコッカス(Streptococcus)・ミチス(mitis)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ストレプトコッカス(Streptococcus)・パラサングイニス(parasanguinis)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ストレプトコッカス(Streptococcus)・パラサングイニス(parasanguinis)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ストレプトコッカス(Streptococcus)・サリバリウス(salivarius)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ストレプトコッカス(Streptococcus)・サングイニス(sanguinis)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、テトラスファエラ(Tetrasphaera)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、テトラスファエラ(Tetrasphaera)・エロンガタ(elongata)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ツカムレラ(Tsukamurella)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ツカムレラ(Tsukamurella)・チロシノソルベンス(tyrosinosolvens)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ツカムレラ(Tsukamurella)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ベイヨネラ(Veillonella)属から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ベイヨネラ(Veillonella)・パルブラ(parvula)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ベイヨネラ(Veillonella)・パルブラ(Veillonella parvula)から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ブラジリゾビウム(Bradyrhizobiaceae)U8776から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、カルノバクテリウム(Carnobacterium)AJ427446から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、コリネバクテリウム(Corynebacterium)AY581888から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、コリネバクテリウム(Corynebacterium)AF543288から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、コリネバクテリウム(Corynebacterium)X81872から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、コリネバクテリウム(Corynebacterium)X84253から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ダーマコックス(Dermacoccus)AF409025から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、フィネゴルディア(Finegoldia)AB109769から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、ヘモフィルス(Haemophilus)AF224309から作成される。いくつかの実施形態において、形質転換されたバクテリアの集団は、メチロバクテリウム(Methylobacterium)AY741717から作成される。ナイセリア(Neisseria)DQ409137。
ジン、トリフルオロサイミジン、インターフェロン、及び、アデニンアラビノシドを含む。
Technonic Publishing Co., Inc., Lancaster, Pa.; Ansel ad Soklosa, Pharmaceutical Calculations (2001) 11th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD;及び、and Poznansky et al., Drug Delivery Systems (1980), R. L. Juliano, ed., Oxford, N.Y., 253−315頁を参照されたい。)。
いくつかの実施形態において、遅い創傷治癒を治療する方法が記載される。いくつかの実施形態において、早発性白髪を治療する方法が記載される。いくつかの実施形態において、皮膚炎症を治療する方法が記載される。いくつかの実施形態において、色素異常症を治療する方法が記載される。
実施例1
RT6 P.アクネス株の単離
実施例3 ゲノムDNAの分離
g/mL)を加えた。37℃で20分間インキュベートした後に、SDSの10%を加え(最終濃度=1.4%)、氷上で10分間インキュベートした。溶解産物を、等しい体積のフェノール・クロロホルム合剤(フェノール、クロロホルム及びイソアミルアルコールが25:24:1)で3回抽出し、次に、DNAを、エタノールを用いて沈殿して乾燥した。
実施例4
P.アクネスのエレクトロポレーション。
実施例5 バシラス・サチリスの増殖停止株の構築
実施例6 P.アクネスの増殖停止株の構築
バシラス・サチリスのアラビノース誘導プロモータ及びレギュレータの先端を切断したものを、バシラス・サチリス株168のゲノムDNAをテンプレートとして、プライマー(araRE F: TGCAGTTCTAGACGACACAGGCTGACGAAATTA)(配列番号228)及びプライマーaraRE R: CGTAGCGAATTCCATTTCCCTGCCCTCCCGAA(配列番号229)を用いて、PCRによって増幅した。PCR産物の1468塩基対をpUC18に自己連結し、XbaIとEcoRIにより加水分解した。P.アクネスの先端を切断したこのftsオペロンを、P.アクネス株ATCC11828のゲノムDNAをテンプレートとして、プライマー(ftzope F: CTGACTGAATTCGCTTCCCAACGGGGCCGTTT)(配列番号230)及びプライマーftzope R: GACTGCGAATTCCTGAAGAGCCGTCACCGACA(配列番号231)を用いて、PCRによって増幅した。EcoRIによって加水分解された1332塩基対のPCR産物を、EcoRIによって加水分解されたアラビノース・プロモータと共にpUC18の中に連結した。エリスロマイシン遺伝子と共にそのDNAの1236塩基対を挿入した後に、このプラスミドをP.アクネス株に導入し、L−アラビノース(1.5%w/v)を含む補強クロストリジウム培地上で形質転換体を選抜した。
実施例7 ラクトース誘導性dnaA遺伝子
β−ガラクトース・プロモータ領域及びP.アクネスの先端を切断したdnaA遺伝子を、P.アクネスATCC11828株のゲノムDNAをテンプレートとして、プライマー(0410−1F:GGCTTCTGGTCTCGAGTGTTGTGGAACGACAACA(配列番号:232)、0410−1R:GGCTTCTGGTCTCGATGGCACCAACCTTAGAGAG(配列番号:233)、0410−2F:GGCTTCTGGTCTCGCCATGTCCGACACACCGTTC(配列番号:234)、0410−2R:GGCTTCTGGTCTCGGGTAGAGACTGGGTAGAGACG(配列番号:235)を用いて、PCRによって増幅した。抗生物質遺伝子であるエリスロマイシン遺伝子及びクロラムフェニコール遺伝子を有するこれらのPCR産物及びDNA断片を、ゴールデンゲート・アセンブリ・メソッド(NEB Golden Gate assembly Kit, New England Biolab)によってpUC18の中に連結した。このプラスミドをP.アクネス株に導入し、ラクトース(1.0%のw/v)を含む修正された補強クロストリジウム培地上で選択形質転換体を選抜した。
実施例9 マーカーがない変異体P.アクネス株の構築(図9)
これらの確認の後、細胞を、第2の相同組換えを許可する抗生物質のない補強クロストリジウム培地において培養された。
プレート上の条痕の後、マーカーがない突然変異体コロニーはPCRによって遮られた。
実施例10
ラクトース誘導性IL10分泌P.アクネス株の構築
HiFi DNAアセンブリ・クローニング・キットによって、pUC18と連結した。この連結反応生成物の形質転換体を、amp(100μg/mL)及びcm(20mg/mL)を含むLBプレート上で選抜した。大腸菌dcm−dam−株中に形質転換した後に、そのプラスミドを、P.アクネス中に導入し、erm(5μg/mL)又はcm(5μg/mL)を含む補強クロストリジウム培地プレート上で嫌気的に選抜した。PCRによる形質転換体のチェック後に、ラクトースによる誘導及びIL10の分泌をELISAによって分析した。
実施例11 MC/9の細胞培養
胞/mlの濃度で維持した。
実施例12 IL−10のための機能分析
実施例13 R6タイプII P.アクネスの分離
実施例14 RT6 P.アクネス株へのヒトIL−10遺伝子、ヒトEGF遺伝子及びヒトHGH遺伝子のノックイン
実施例15 ハウスキーピング遺伝子に対する誘導プロモータの導入によるP.アクネスの増殖停止
P.アクネスのGAPDH変異及びIL−10発現株の構築
参考文献
Sorensen M, M. T. (2010). Mutagenesis of
Propionibacterium acnes and analysis of
two CAMP factor knock−out mutants. J Microbiol Methods, 211−216.
Rhee MS, Moritz BE, Xie G, Glavina Del Rio T, Dalin E, Tice H, Bruce D, Goodwin L, Chertkov O, Brettin T, Han C, Detter C, Pitluck S, Land ML, Patel M, Ou M, Harbrucker R, Ingram LO, Shanmugam KT. (2011). Complete Genome Sequence of a thermotolerant sporogenic lactic acid bacterium, Bacillus coagulans strain. Standards
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Rhee MS, Kim JW, Qian YL, Ingram LO, Shanmugam KT. (2007). Development of plasmid vector and electroporation condition for gene transfer in sporogenic lactic acid bacterium, Bacillus coagulans. Plasmid 58:13−22.
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of acidic xylooligosaccharides. Appl. Environ. Microbiol. 80 (3) 917−927.
実施例19
代表的な非限定的実施形態
A1.
治療用ペプチドの制御された発現のための核酸を作る方法であって、
制御された発現のためのオペロン配列をコードする第1の核酸配列を提供するステップと、
前記第1のペプチドをコードする第2の核酸配列に前記第1の核酸配列を連結するステップと、
タンパク発現用の治療用ペプチドの制御された発現のために核酸を最適化するステップを含む。
A2.
実施形態A1の方法において、前記オペロンが原核生物のオペロンである。
A3.
実施形態A2の方法において、前記オペロンがラックオペロンである。
A4.
実施形態A2の方法において、前記オペロンがトリプオペロンである。
A5.
実施形態A1の方法において、前記オペロンが真核生物のオペロンである。
A6.
実施形態A1−A5のいずれか1つの方法において、前記第1のペプチドがヒアルロン酸合成酵素又はその一部を含む。
A7.
実施形態A6の方法において、前記ヒアルロン酸合成酵素又はその一部は、配列番号1、配列番号2、配列番号3又は配列番号4の配列を含む。
A8.
実施形態A1−A5のいずれかの方法において、前記第1のペプチドは、エラスチン又はその一部を含む。
A9.
実施形態A8の方法において、前記エラスチン又はその一部は、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16又は配列番号17の配列を含む。
A10.
実施形態A1−A5のいずれかの方法において、前記第1のペプチドは、コラーゲン又はその一部を含む。
A11.
実施形態A10の方法において、前記コラーゲン又はその一部は、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22又は配列番号23の配列を含む。
A12.
実施形態A1−A5のいずれかの方法において、前記第1のペプチドは、抗炎症剤又はその一部を含む。
A13.
実施形態A12の方法において、前記抗炎症剤は、インターロイキン又はその一部である。
A14.
実施形態A12又はA13の方法において、前記抗炎症剤又はその一部は、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27又は配列番号28の配列を含む。
A15.
実施形態A1−A5のいずれか1つの方法において、前記第1のペプチドは凝固因子又はその一部を含む。
A16.
実施形態A15の方法において、前記凝固因子又はその一部は、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38又は配列番号39の配列を含む。
A17.
実施形態A1−A5のいずれか1つの方法において、前記第1のペプチドは、メラニン合成のための酵素又はその一部を含む。
A18.
実施形態A17の方法において、前記メラニン合成のための酵素又はその一部は、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43又は配列番号44の配列を含む。
A19.
実施形態A1−A5のいずれかの方法において、前記第1のペプチドは、ホルモン又はその一部を含む。
A20.
実施形態A19の方法において、前記ホルモン又はその一部は、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48又は配列番号49の配列を含む。
A21.
実施形態A1−A5のいずれかの方法において、前記第1のペプチドは、血小板塩基性タンパク又はその一部を含む。
A22.
実施形態A21の方法において、前記血小板塩基性タンパク又はその一部は、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61又は配列番号62の配列を含む。
A23.
実施形態A1−A5のいずれかの方法において、前記第1のペプチドは、形質転換成長因子又はその一部を含む。
A24.
実施形態A23の方法において、形質転換成長因子又はその一部は、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68又は配列番号69の配列を含む。
A25.
実施形態A1−A5のいずれか1つの方法において、前記第1のペプチドは、肝細胞成長因子又はその一部を含む。
A26.
実施形態A25の方法において、前記肝細胞成長因子又はその一部は、配列番号70の配列を含む。
A27.
実施形態A1−A5のいずれか1つの方法において、前記第1のペプチドは、血管内皮細胞増殖因子又はその一部を含む。
A28.
実施形態A27の方法において、前記血管内皮細胞増殖因子又はその一部は、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90又は配列番号91の配列を含む。
A29.
実施形態A1−A5のいずれかの方法において、前記第1のペプチドは、胎盤成長因子又はその一部を含む。
A30.
実施形態A29の方法において、前記胎盤成長因子又はその一部は、配列番号92の配列を含む。
A31.
実施形態A1−A5のいずれかの方法において、前記第1のペプチドは、血小板由来成長因子又はその一部を含む。
A32.
実施形態A31の方法において、前記血小板由来成長因子又はその一部は、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101又は配列番号102の配列を含む。
A33.
実施形態A1−A5のいずれかの方法において、前記第1のペプチドは、上皮成長因子又はその一部を含む。
A34.
実施形態A33の方法において、前記上皮成長因子又はその一部は、配列番号103、配列番号104、配列番号105又は配列番号106の配列を含む。
A35.
実施形態A1−A5のいずれか1つの方法において、前記第1のペプチドは、繊維芽細胞成長因子又はその一部を含む。
A36.
実施形態A35の方法において、前記繊維芽細胞成長因子又はその一部は、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128、配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135、配列番号136、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143又は配列番号144を含む。
A37.
実施形態A1−A5のいずれか1つの方法において、前記第1のペプチドは、DNA修復酵素又はその一部を含む。
A38.
A37の実施形態の方法において、前記DNA修復酵素又はその一部は塩基除去修復酵素に由来する。
A39.
実施形態A37又はA38のいずれかの方法において、前記DNA修復酵素又はその一部は、配列番号145、配列番号146、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154又は配列番号155のアミノ酸配列を含む。
A40.
実施形態A37の方法において、前記DNA修復酵素又はその一部は、ダメージの直接的回復のための酵素に由来する。
A41.
実施形態A37又はA40の方法において、前記DNA修復酵素又はその一部は、配列番号156、配列番号157又は配列番号158のアミノ酸配列を含む。
A42.
実施形態A37の方法において、前記DNA修復酵素又はその一部は、ミスマッチ除去修復酵素に由来する。
A43.
実施形態A37又はA42の方法において、前記ミスマッチ除去修復酵素は、配列番号159、配列番号160配列番号161、配列番号162、配列番号163、配列番号164、配列番号165、配列番号166、配列番号167又は配列番号168のアミノ酸配列を含む。
A44.
実施形態A37の方法において、前記DNA修復酵素又はその一部は、ヌクレオチド除去修復酵素に由来する。
A45.
実施形態A37又はA44の方法において、前記ヌクレオチド除去修復酵素は、配列番号169、配列番号170配列番号171、配列番号172、配列番号173、配列番号174、配列番号175、配列番号176、配列番号177、配列番号178、配列番号179、配列番号180配列番号181、配列番号182、配列番号183、配列番号184、配列番号185、配列番号186、配列番号187、配列番号188、配列番号189、配列番号190配列番号191、配列番号192、配列番号193、配列番号194、配列番号195、配列番号196又は配列番号197のアミノ酸配列を含む。
A46.
実施形態A37の方法において、前記DNA修復酵素又はその一部は、編集又は処理をするヌクレアーゼに由来する。
A47.
実施形態A37又はA46の方法において、前記編集又は処理をするヌクレアーゼは、配列番号198、配列番号199、配列番号200配列番号201、配列番号202、配列番号203、配列番号204又は配列番号205のアミノ酸配列を含む。
A48.
実施形態A1−A5のいずれかの方法において、前記第1のペプチドは、テロメラーゼ又はその一部を含む。
A49.
実施形態A48の方法において、前記テロメラーゼ又はその一部は、配列番号206、配列番号207、配列番号208又は配列番号209のアミノ酸配列を含む。
A50.
実施形態A1−A5のいずれか1つの方法において、前記第1のペプチドは、テロメラーゼ・タンパク1の保護配列又はその一部を含む。
A51.
実施形態A50の方法において、前記テロメラーゼ・タンパク1の保護配列又はその一部は、配列番号210又は配列番号211のアミノ酸配列を含む。
A52.
実施形態A1−A5、A8−A16又はA19−A51のいずれか1つの方法において、第2のペプチドをコードし、1つの端末において第1のペプチドをコードする第2の核酸配列に第3の核酸配列を連結する第3の核酸配列を提供するステップをさらに含み、前記第3の核酸配列は、オペロン配列をコードする第1の核酸配列と第1のペプチドをコードする第2の核酸配列との間に位置する。
A53.
実施形態A1−A5、A8−A16又はA19−A51のいずれか1つの方法において、第2のペプチドをコードし、1つの端末において第1のペプチドをコードする第2の核酸配列に第3の核酸配列を連結する第3の核酸配列を提供するステップをさらに含み、前記第3の核酸配列は、オペロン配列をコードする第1の核酸配列から、第2の核酸配列の反対の末端に存在する。
A54.
実施形態A52又はA53の方法において、配列番号5、配列番号6、配列番号7配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37配列番号38、配列番号39、配列番号45、配列番号46、配列番号47配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117配列番号118、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127配列番号128、配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135、配列番号136、配列番号137配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号147配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157配列番号158、配列番号159、配列番号160、配列番号161、配列番号162、配列番号163、配列番号164、配列番号165、配列番号166、配列番号167配列番号168、配列番号169、配列番号170、配列番号171、配列番号172、配列番号173、配列番号174、配列番号175、配列番号176、配列番号177配列番号178、配列番号179、配列番号180、配列番号181、配列番号182、配列番号183、配列番号184、配列番号185、配列番号106、配列番号187配列番号188、配列番号189、配列番号190、配列番号191、配列番号192、配列番号193、配列番号194、配列番号195、配列番号196、配列番号197配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201、配列番号202、配列番号203、配列番号204、配列番号205、配列番号206、配列番号207配列番号208、配列番号209、配列番号210又は配列番号211のアミノ酸配列を含み、前記第2のペプチドは、第1のペプチドのアミノ酸配列を含まない。
A55.
実施形態A1−A5、A8−A16又はA19−A51のいずれかの方法において、
分泌ペプチドをコードする核酸配列を提供するステップと、
前記分泌ペプチドをコードする核酸配列を、前記オペロンをコードする核酸配列に1つの端末において接合するステップをさらに含み、
前記分泌ペプチドをコードする核酸は、第1のペプチドをコードするオペロン配列と第2の核酸配列との間に位置する。
A56.
実施形態A1−A5、A8−A16又はA19−A51のいずれかの方法において、
分泌ペプチドをコードする核酸配列を提供するステップと、
当該核酸配列を、1つの末端において、前記第1のペプチドをコードする第2の核酸配列に連結するステップをさらに含み、
前記分泌ペプチドをコードする核酸配列は、前記オペロンをコードする核酸配列の反対側の末端に存在する。
A57.
実施形態A52−A54のいずれかの方法において、
分泌ペプチドをコードする核酸配列を提供するステップと、
当該分泌ペプチドをコードする核酸配列を、1つの末端において前記オペロンをコードする核酸配列に連結するステップをさらに含み、
前記分泌ペプチドをコードする核酸は、オペロン配列と前記第2のペプチドをコードする第1のペプチド又は第3の核酸配列をコードする第2の核酸配列との間に位置する。
A58.
実施形態A52−A54のいずれかの方法において、
分泌ペプチドをコードする核酸配列を提供するステップと、
前記分泌ペプチドをコードする核酸配列を、1つの末端において、前記第1のペプチドをコードする第2の核酸配列に連結する、又は、前記分泌ペプチドをコードする核酸配列を、前記第2のペプチドをコードする第3の核酸配列に連結するステップをさらに含み、
前記分泌ペプチドをコードする前記核酸配列は、オペロン配列の反対側の末端に存在する。
A59.
実施形態A55−A58のいずれか1つの方法において、
前記分泌ペプチドは、配列番号212、配列番号213、配列番号214、配列番号215又は配列番号216を含む。
A60.
実施形態A1−A59のいずれか1つの方法において、前記最適化はコンピューターによる方法で行なわれる。
A61.
治療用ペプチドの制御された発現のための核酸であって、
制御された発現のためのオペロン配列をコードする第1の核酸配列と、
第1のペプチドをコードする第2の核酸配列と、
を含み、
前記治療用のペプチドの制御された発現のための核酸は、タンパク発現のために最適化されている。
A62.
実施形態A61の核酸において、
前記オペロンは原核生物のオペロンである。
A63.
実施形態A61又はA62の核酸において、
前記オペロンはラックオペロンである。
A64.
実施形態A61又はA62の核酸において、
前記オペロンはTrpオペロンである。
A65.
実施形態A61の核酸において、
前記オペロンは真核生物のオペロンである。
A66.
実施形態A61−A65のいずれか1つの核酸において、前記第1のペプチドはヒアルロン酸合成酵素又はその一部を含む。
A67.
実施形態A66の核酸において、
前記第1のペプチドは、配列番号1、配列番号2、配列番号3又は配列番号4の配列を含む。
A68.
実施形態A61−A65のいずれかの核酸において、
前記第1のペプチドはエラスチン又はその一部を含む。
A69.
実施形態A68の核酸において、
前記第1のペプチドは、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16又は配列番号17の配列を含む。
A70.
実施形態A61−A65のいずれか1つの核酸において、
前記第1のペプチドはコラーゲン又はその一部を含む。
A71.
実施形態A70の核酸において、
前記第1のペプチドは、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22又は配列番号23の配列を含む。
A72.
実施形態A61−A65のいずれか1つの核酸において、
前記第1のペプチドは抗炎症剤又はその一部を含む。
A73.
実施形態A72の核酸において、
前記抗炎症剤はインターロイキン又はその一部である。
A74.
実施形態A72又はA73のいずれか1つの核酸において、
前記第1のペプチドは、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27又は配列番号28の配列を含む。
A75.
実施形態A61−A65のいずれか1つの核酸において、
前記第1のペプチドは凝固因子又はその一部を含む。
A76.
実施形態A75の核酸において、
前記第1のペプチドは、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38又は配列番号39の配列を含む。
A77.
実施形態A61−A65のいずれか1つの核酸において、
前記第1のペプチドは、メラニン合成のための酵素又はその一部を含む。
A78.
実施形態A77の核酸において、
前記第1のペプチドは、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43又は配列番号44の配列を含む。
A79.
実施形態A61−A65のいずれか1つの核酸において、
前記第1のペプチドはホルモン又はその一部を含む。
A80.
実施形態A79の核酸において、前記治療用の第1のペプチドは、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48又は配列番号49の配列を含む。
A81.
実施形態A61−A65のいずれか1つの核酸において、
前記第1のペプチドは血小板塩基性タンパク又はその一部を含む。
A82.
実施形態A81の核酸において、
前記第1のペプチドは、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61又は配列番号62の配列を含む。
A83.
実施形態A61−A65のいずれか1つの核酸において、
前記第1のペプチドは形質転換成長因子又はその一部を含む。
A84.
実施形態A83の核酸において、
前記第1のペプチドは、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68又は配列番号69の配列を含む。
A85.
実施形態A61−A65のいずれか1つの核酸において、
前記第1のペプチドは肝細胞成長因子又はその一部を含む。
A86.
実施形態A85の核酸において、
前記第1のペプチドは、配列番号70の配列を含む。
A87.
実施形態A61−A65のいずれか1つの核酸において、
前記第1のペプチドは血管内皮細胞増殖因子又はその一部を含む。
A88.
実施形態A87の核酸において、
前記第1のペプチドは、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90又は配列番号91を含む。
A89.
実施形態A61−A65のいずれか1つの核酸において、
前記第1のペプチドは胎盤成長要因又はその一部を含む。
A90.
実施形態A89の核酸において、
前記第1のペプチドは、配列番号92の配列を含む。
A91.
実施形態A61−A65のいずれか1つの核酸において、
前記第1のペプチドは血小板由来成長因子又はその一部を含む。
A92.
実施形態A91の核酸において、
前記第1のペプチドは、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101又は配列番号102の配列を含む。
A93.
実施形態A61−A65のいずれか1つの核酸において、
前記第1のペプチドは上皮成長因子又はその一部を含む。
A94.
実施形態A93の核酸において、
前記第1のペプチドは、配列番号103、配列番号104、配列番号105又は配列番号106の配列を含む。
A95.
実施形態A61−A65のいずれか1つの核酸において、
前記第1のペプチドは繊維芽細胞成長因子又はその一部を含む。
A96.
実施形態A96の核酸において、
前記第1のペプチドは、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128、配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135、配列番号136、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142又は配列番号144を含む。
A97.
実施形態A61−A65のいずれか1つの核酸において、
前記第1のペプチドはDNA修復酵素又はその一部を含む。
A98.
A97の実施形態の核酸において、
前記DNA修復酵素又はその一部は塩基除去修復酵素に由来する。
A99.
実施形態A97又はA98のいずれかの核酸において、
前記DNA修復酵素は、配列番号145、配列番号146、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154又は配列番号155のアミノ酸配列を含む。
A100.
実施形態A97の核酸において、
前記DNA修復酵素又はその一部はダメージの直接的回復のための酵素に由来する。
A101.
実施形態A97又はA100の核酸において、
前記DNA修復酵素は、配列番号156、配列番号157又は配列番号158のアミノ酸配列を含む。
A102.
実施形態A97の核酸において、
前記DNA修復酵素又はその一部はミスマッチ除去修復酵素に由来する。
A103.
実施形態A97又はA103の核酸において、
前記DNA修復酵素は、配列番号159、配列番号160、配列番号161、配列番号162、配列番号163、配列番号164、配列番号165、配列番号166、配列番号167又は配列番号168のアミノ酸配列を含む。
A104.
実施形態A97の核酸において、
前記DNA修復酵素又はその一部はヌクレオチド除去修復酵素に由来する。
A105.
実施形態A97又はA104の核酸において、
前記DNA修復酵素は、配列番号169、配列番号170配列番号171、配列番号172、配列番号173、配列番号174、配列番号175、配列番号176、配列番号177、配列番号178、配列番号179、配列番号180配列番号181、配列番号182、配列番号183、配列番号184、配列番号185、配列番号186、配列番号187、配列番号188、配列番号189、配列番号190配列番号191、配列番号192、配列番号193、配列番号194、配列番号195、配列番号196又は配列番号197を含む。
A106.
実施形態A97の核酸において、
前記DNA修復酵素又はその一部は編集及び処理をするヌクレアーゼに由来する。
A107.
実施形態A97又はA106の核酸において、
前記DNA修復酵素は、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201、配列番号202、配列番号203、配列番号204又は配列番号205のアミノ酸配列を含む。
A108.
実施形態A61−A65のいずれかの核酸において、
前記第1のペプチドはテロメラーゼ又はその一部を含む。
A109.
実施形態A108の核酸において、
前記テロメラーゼは、配列番号206、配列番号207、配列番号208又は配列番号209のアミノ酸配列を含む。
A110.
実施形態A61−A65のいずれか1つの核酸において、
前記第1のペプチドは、テロメラーゼ・タンパク1の保護配列又はその一部を含む。
A111.
実施形態A110の核酸において、
前記テロメラーゼ・タンパク1の前記保護配列は、配列番号210又は配列番号211のアミノ酸配列を含む。
A112.
実施形態A61−A65、A68−A76又はA79−A111のいずれかの核酸において、
第2のペプチドをコードする第3の核酸配列をさらに含み、
前記第3の核酸配列は、前記オペロン配列をコードする第1の核酸配列と前記第1のペプチドをコードする第2の核酸配列との間に位置する。
A113.
実施形態A61−A65、A68−A76又はA79−A111のいずれかの核酸において、
第2のペプチドをコードする第3の核酸配列をさらに含み、
前記第3の核酸配列は、前記オペロン配列をコードする第1の核酸配列の反対側の末端において前記第1のペプチドをコードする第2の核酸配列に連結されている。
A114.
実施形態A112又はA113の核酸において、
前記第2のペプチドは、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37配列番号38、配列番号39、配列番号45、配列番号46、配列番号47配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117配列番号118、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127配列番号128、配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135、配列番号136、配列番号137配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号147配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157配列番号158、配列番号159、配列番号160、配列番号161、配列番号162、配列番号163、配列番号164、配列番号165、配列番号166、配列番号167配列番号168、配列番号169、配列番号170、配列番号171、配列番号172、配列番号173、配列番号174、配列番号175、配列番号176、配列番号177配列番号178、配列番号179、配列番号180、配列番号181、配列番号182、配列番号183、配列番号184、配列番号185、配列番号106、配列番号187配列番号188、配列番号189、配列番号190、配列番号191、配列番号192、配列番号193、配列番号194、配列番号195、配列番号196、配列番号197配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201、配列番号202、配列番号203、配列番号204、配列番号205、配列番号206、配列番号207配列番号208、配列番号209、配列番号210又は配列番号211を含み、前記第2のペプチドは前記第1のペプチドのアミノ酸配列を含まない。
A115.
実施形態A61−A65、A68−A76又はA79−A111のいずれかの核酸において、
分泌ペプチドをコードする核酸配列をさらに含み、
前記分泌ペプチドをコードする核酸配列は、第1のペプチドをコードするオペロン配列と前記第2の核酸配列との間に位置する。
A116.
実施形態A61−A65、A68−A76又はA79−A111のいずれかの核酸において、
分泌ペプチドをコードする核酸配列をさらに含み、
前記分泌ペプチドをコードする核酸配列は、1つの端末において前記第1のペプチドをコードする第2の核酸配列に連結されており、前記オペロン配列の反対側の末端に存在する。
A117.
実施形態A112−A114のいずれかの核酸において、
分泌ペプチドをコードする核酸配列をさらに含み、
前記分泌ペプチドをコードする核酸配列は、前記第1のペプチドをコードする第2の核酸配列又は前記第2のペプチドをコードする第3の核酸配列に付いており、
前記分泌ペプチドをコードする核酸配列は、オペロンをコードする核酸と、前記第1のペプチドをコードする第2の核酸配列又は前記第2のペプチドをコードする第3の核酸配列との間に存在する。
A118.
実施形態A112−A114のいずれかの核酸において、
分泌ペプチドをコードする核酸配列をさらに含み、
前記分泌ペプチドをコードする核酸配列は、前記第1のペプチドをコードする第2の核酸配列又は前記第2のペプチドをコードする第3の核酸配列に付いており、
前記分泌ペプチドをコードする核酸配列は、オペロンをコードする核酸の反対側の末端に存在する。
A119.
実施形態A115−A118のいずれか1つの核酸において、
前記分泌のためのシグナル配列は、配列番号212、配列番号213、配列番号214、配列番号215又は配列番号216を含む。
A120.
実施形態A57−A119のいずれか1つの核酸において、
前記核酸はコンピューターによる方法によってタンパク発現のために最適化されている。A121.
任意の実施形態において又は実施形態A57−A120において記載されている核酸のいずれか1つを含む細胞。
A122.
実施形態A121の細胞において、
前記細胞は遺伝子の変異又はノックアウトを有するゲノムを含む。
A123.
実施形態A121又はA122の細胞において、
前記細胞は細菌の細胞である。
A124.
実施形態A121又はA122の細胞において、
前記細胞は真菌細胞である。
A125.
実施形態A121−A122のいずれか1つの細胞において、
前記細胞はプロピオニバクテリウム属に由来するものである。
A126.
実施形態A121−A122又はA125のいずれか1つの細胞において、
前記細胞はプロピオニバクテリウム(Propionibacterium)・アクネス(acnes)である。
A127.
実施形態A121−A122のいずれか1つの細胞において、
前記細胞はコリネバクテリウム属に由来するものである。
A128.
実施形態A121−A122又はA127のいずれか1つの細胞において、
前記細胞はコリネバクテリウム(Corynebacterium)・ストリアトゥム(striatum)である。
A129.
実施形態A121−A122のいずれか1つの細胞において、
前記細胞はスタフィロコッカス属に由来するものである。
A130.
実施形態A121−A122又はA129のいずれか1つの細胞において、
前記細胞はスタフィロコッカス(Staphylococcus)・エピデルミディス(epidermidis)である。
A131.
実施形態A121−A122のいずれか1つの細胞において、
前記細胞はストレプトコッカス属に由来するものである。
A132.
実施形態A121−A122又はA131のいずれか1つの細胞において、
前記細胞はストレプトコッカス(Streptococcus)・サーモフィルス(thermophiles)である。
A133.
実施形態A121−A122のいずれか1つの細胞において、
前記細胞はラクトバチラス属に由来するものである。
A134
実施形態A121−A122又はA133のいずれか1つの細胞において、
前記細胞はラクトバシラス(Lactobacillus)・アシドフィルス(acidophilus)である。
A135.
実施形態A121−A122のいずれか1つの細胞において、
前記細胞はラクトコッカス属に由来するものである。
A136.
実施形態A121−A122又はA135のいずれか1つの細胞において、
前記細胞はラクトコッカスラクチス(Lactococcus lactis)である。A137.
実施形態A121−A122のいずれか1つの細胞において、
前記細胞はアクチノバクテリア属に由来するものである。
A138.
実施形態A121−A122のいずれか1つの細胞において、
前記細胞はミクロコッカス属に由来するものである。
A139.
実施形態A121−A122のいずれか1つの細胞において、
前記細胞はニキビダニ属に由来するものである。
A140.
実施形態A121−A122のいずれか1つの細胞において、
前記細胞はマラセジア属に由来するものである。
A141.
実施形態A121−A122のいずれか1つの細胞において、
前記細胞はエシェリキア属に由来するものである。
A142.
実施形態A121−A122又はA142のいずれか1つの細胞において、
前記細胞は、大腸菌である。
A143.
実施形態A121−A142のいずれか1つの細胞において、
前記細胞は非病原性である。
A144.
実施形態A121、A122又はA124の細胞において、
前記細胞はカンジダ属に由来するものである。
A145.
実施形態A121、A122、A124又はA144のいずれか1つの細胞において、
前記細胞はカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)である。
A146.
実施形態A121、A122、A124又はA144のいずれか1つの細胞において、
前記細胞は、カンジダ・グラブラタ(Candida glabrata)である。
A147.
実施形態A121、A122、A124又はA144のいずれか1つの細胞において、
前記細胞はカンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)である。A148.
実施形態A121、A122、A124又はA144のいずれか1つの細胞において、
前記細胞は、カンジダ・パラシローシス(Candida parapsilosis)である。
A149.
実施形態A121、A122、A124又はA144のいずれか1つの細胞において、
前記細胞はカンジダ・クルセイ(Candida krusei)である。
A150.
実施形態A121−A149のいずれか1つの細胞において、
前記変異又はノックアウトはリパーゼ遺伝子に存在する。
A151.
実施形態A121−A149のいずれか1つの細胞において、
前記変異又はノックアウトが栄養素合成体をコードする遺伝子に存在する。
A152.
実施形態A121−A149のいずれか1つの細胞において、
前記変異又はノックアウトが病原性生体分子をコードする遺伝子に存在する。
A153.
実施形態A121−A123、A125−A126又はA152のいずれか1つの細胞において、
前記細胞は、グルタミン合成酵素をコードする遺伝子に変異又はノックアウトを有するゲノムを含む、
A154.
実施形態A121−A123、A125−A126又はA152のいずれか1つの細胞において、
前記細胞は、アスパラギン合成酵素をコードする遺伝子に変異又はノックアウトを有するゲノムを含む。
A155.
実施形態A121−A123、A125−A126又はA152のいずれか1つの細胞において、
前記細胞は、アスパルトキナーゼをコードする遺伝子に変異又はノックアウトを有するゲノムを含む。
A156.
実施形態A121−A123、A125−A126又はA152のいずれか1つの細胞において、
前記細胞は、アスパラギン酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼをコードする遺伝子に変異又はノックアウトを有するゲノムを含む。
A157.
実施形態A121−A123、A125−A126又はA152のいずれか1つの細胞において、
前記細胞は、メチオニン合成体をコードする遺伝子に変異又はノックアウトを有するゲノムを含む。
A158.
実施形態A121−A157のいずれか1つの細胞及び前記細胞のための媒体を含む局所製剤。
A159.
ペプチドの制御された発現を送達することによって被検体の病気を治療、阻害又は改善する方法であって、
前記方法は、ペプチドの制御された送達のために実施形態A158の局所製剤を前記被検体に投与するステップを含む。
A160.
実施形態A159による方法において、
前記病気は、ニキビ、酒さ、脱毛、爪真菌症、臭汗症、白髪、皮膚炎症、色素変色、老化損傷、慢性の皮膚創傷、皮膚炎症、爪水虫、自己免疫疾患又は血友病である。
A161.
実施形態A159又はA160の方法において、
前記投与ステップは表皮に前記組成物を置くステップを含む。
A162.
実施形態A159−A161のいずれか1つの方法において、
前記ペプチドの発現を制御するステップをさらに含み、
前記制御することは第2の化合物を投与することによって行われる。
A163.
実施形態A162の方法において、
前記第2の化合物はラクトースである。
A164.
実施形態A162の方法において、
前記第2の化合物はトリプトファンである。
A165.
実施形態A159−A164のいずれか1つの方法において、
細胞の増殖をコントロールするステップをさらに含み、
前記増殖のコントロールは第3の化合物を投与することによって行われる。
A166.
実施形態A165の方法において、
前記第3の化合物は栄養素である。
A167.
実施形態A165又はA166の方法において、
前記第3の化合物はアミノ酸である。
A168.
実施形態A165−A67のいずれか1つの方法において、
前記第3の化合物はグルタミンである。
A169.
実施形態A165−A67のいずれか1つの方法において、
前記第3の化合物はアスパラギンである。
A170.
実施形態A165−A67のいずれか1つの方法において、
前記第3の化合物はアスパルテートである。
A171.
実施形態A165−A67のいずれか1つの方法において、
前記第3の化合物はメチオニンである。
B1.
プロピオニバクテリウム属の遺伝子組み換えされたバクテリアを含む組成物の使用であって、本明細書に記載されているように、前記バクテリアは、哺乳動物の皮膚又は爪の病気の治療のための、1つ以上の哺乳類の成長因子及び/又は1つ以上の哺乳類のサイトカインをコードする核酸を含む。
B2.
実施形態B1のバクテリアの使用において、
前記哺乳動物はヒト、イヌ又はネコである。
B3.
実施形態B1又はB2のバクテリアの使用において、
前記皮膚又は爪の病気は、ニキビ、紫外線角化症、円形脱毛症、足白癬、爪真菌症、アト
ピー性皮膚炎、臭汗症、湿疹、爪の真菌感染、乾癬、酒さ、遅い創傷治癒、毛包炎、毛孔性角化症、口囲皮膚炎、血管線維症、皮膚炎症、老化損傷、色素変色、早発性白髪又は脂漏症を含む。
Claims (61)
- 哺乳類への投与のために調剤された医薬組成物であって、前記組成物は、哺乳類の成長因子又は哺乳類のサイトカインをコードする核酸に作動可能に連結された制御因子を含む遺伝子組み換えされたプロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)株(P.アクネス株)を含み、前記株は、前記成長因子又は前記哺乳類のサイトカインを発現し、前記P.アクネス株は、CRISPR配列を含み、かつ前記制御因子及び前記核酸は、前記P.アクネス株のゲノムに統合されている、医薬組成物。
- 前記成長因子はホルモンである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子はヒト又はウシのホルモンである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子はソマトトロピンである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ソマトトロピンは配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48又は配列番号49のいずれか一つのアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子は分泌される成長因子である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子はヒト成長因子である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子は、形質転換成長因子ベータ(TGF−β)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、肝細胞成長因子(HGF)、繊維芽細胞成長因子(FGF)、インシュリン様増殖因子1(IGF1)、血小板由来成長因子(PDGF)、顆粒球単球コロニー刺激因子(GMCSF)及び上皮成長因子(EGF)からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子は、配列番号63から配列番号69のいずれか1つのアミノ酸配列を含む形質転換成長因子、又は配列番号70のアミノ酸配列を含む肝細胞成長因子である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子は、配列番号71から配列番号91のいずれか1つのアミノ酸配列を含む血管内皮細胞増殖因子(VEGF)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子は、配列番号93から配列番号102のいずれか1つのアミノ酸配列を含む血小板由来成長因子(PDGF)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子は、配列番号103から配列番号106のいずれか1つのアミノ酸配列を含む上皮成長因子(EGF)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子は、配列番号107から配列番号144のいずれか1つのアミノ酸配列を含む繊維芽細胞成長因子(FGF)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳類のサイトカインは、分泌される哺乳類のサイトカインである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記サイトカインは、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、又は配列番号28のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳類サイトカインは免疫抑制性のサイトカインである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳類のサイトカインがヒトのサイトカインである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記サイトカインは、インターロイキン10(IL−10)、インターロイキン6(IL−6)、インターロイキン7(IL−7)及びインターロイキン8(IL−8)からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳類のサイトカインはIL−10を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記IL−10は配列番号25のアミノ酸配列を含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 哺乳類への投与のために調剤された医薬組成物であって、前記組成物は、哺乳類の成長因子又は哺乳類のサイトカインをコードする核酸に作動可能に連結された制御因子を含む遺伝子組み換えされたP.アクネス株を含み、前記P.アクネス株は、前記成長因子又は前記哺乳類のサイトカインを発現し、前記P.アクネス株は、タイプII、リボタイプ6のP.アクネス株である、医薬組成物。
- P.アクネスの病原性タンパク質の発現が実質的に低減又は除去された、請求項1又は21に記載の医薬組成物。
- 前記病原性タンパク質は細胞内毒素又は細胞外毒素を含む、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記P.アクネスは、必須タンパク質を発現する遺伝子に作動可能に連結されている誘導プロモータをさらに含み、前記遺伝子は前記P.アクネス株に対して内因性であり、かつ前記必須タンパク質は、前記P.アクネス株の増殖又は生存に必須である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記必須タンパク質は、DnaA、FtsA、FtsI、FtsL、FtsK、FtsN、FtsQ、FtsW、FtsZ、ZipA、aroE、atpD、gmk、guaA、lepA、recA及びsodAからなる群から選択される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記誘導プロモータは糖によって制御可能である、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記糖はラクトースまたはアラビノースである、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記誘導プロモータはアミノ酸によって制御可能である、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記誘導プロモータは合成アミノ酸によって制御可能である、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記必須タンパク質は、染色体複製化開始タンパク質である、請求項24に記載の医薬組成物。
- 複数の遺伝子修飾されたP.アクネス株を含み、前記P.アクネス株の各々は、P.アクネス株の増殖又は生存のために必須のタンパク質をコードする内因性のP.アクネス遺伝子に作動可能に連結された誘導プロモータを含むさらなる遺伝子改変を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子はホルモンである、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子はヒト又はウシのホルモンである、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子はソマトトロピンである、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記ソマトトロピンは配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48又は配列番号49のいずれか一つのアミノ酸配列を含む、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子は分泌される成長因子である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子はヒト成長因子である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子は、形質転換成長因子ベータ(TGF−β)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、肝細胞成長因子(HGF)、繊維芽細胞成長因子(FGF)、インシュリン様増殖因子1(IGF1)、血小板由来成長因子(PDGF)、顆粒球単球コロニー刺激因子(GMCSF)及び上皮成長因子(EGF)からなる群から選択される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子は、配列番号63から配列番号69のいずれか1つのアミノ酸配列を含む形質転換成長因子(TGF)、又は配列番号70のアミノ酸配列を含む肝細胞成長因子(HGF)である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子は、配列番号71から配列番号91のいずれか1つのアミノ酸配列を含む血管内皮細胞増殖因子(VEGF)である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子は、配列番号93から配列番号102のいずれか1つのアミノ酸配列を含む血小板由来成長因子(PDGF)である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子は、配列番号103から配列番号106のいずれか1つのアミノ酸配列を含む上皮成長因子(EGF)である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記成長因子は、配列番号107から配列番号144のいずれか1つのアミノ酸配列を含む繊維芽細胞成長因子(FGF)である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳類のサイトカインは分泌される哺乳類のサイトカインである、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳類のサイトカインは免疫抑制性のサイトカインである、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳類のサイトカインはヒトのサイトカインである、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記サイトカインは、インターロイキン10(IL−10)、インターロイキン6(IL−6)、インターロイキン7(IL−7)及びインターロイキン8(IL−8)からなる群から選択される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記サイトカインは、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27又は配列番号28のいずれか一つのアミノ酸配列を含む、請求項44に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳類のサイトカインはIL−10を含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記IL−10は配列番号25のアミノ酸配列を含む、請求項49に記載の医薬組成物。
- 前記P.アクネス株は、必須タンパク質を発現する遺伝子に作動可能に連結されている誘導プロモータをさらに含み、前記遺伝子は前記P.アクネス株に対して内因性であり、かつ前記必須タンパク質は、前記P.アクネス株の増殖又は生存に必須である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 複数の遺伝子修飾されたP.アクネス株を含み、前記P.アクネス株の各々は、P.アクネス株の増殖又は生存のために必須のタンパク質をコードする内因性のP.アクネス遺伝子に作動可能に連結された誘導プロモータを含むさらなる遺伝子改変を有する、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記制御因子は、誘導プロモータである、請求項1又は21に記載の医薬組成物。
- 前記制御因子は、遺伝子修飾されたバクテリアに対して内因性であるバクテリアのプロモータである、請求項1又は21に記載の医薬組成物。
- 前記制御因子は、Lac−Zプロモータ、Lacオペロン、又はaraオペロン・プロモータを含む、請求項1又は21に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳類の成長因子又は前記哺乳類のサイトカインをコードする核酸は、病原性タンパク質をコードするP.アクネスの遺伝子すべて又は一部に挿入されており、前記P.アクネスの遺伝子は遺伝子修飾されたP.アクネスに対して内因性である、請求項1又は21に記載の医薬組成物。
- 内因性のP.アクネスタンパク質の発現が実質的に低減又は除去された、請求項1又は21に記載の医薬組成物。
- 前記遺伝子修飾されたP.アクネス株は、制御因子に作動可能に連結された少なくとも一つの追加の核酸を含む複数の遺伝子修飾をさらに含み、前記少なくとも一つの追加の核酸は、哺乳類の成長因子又は哺乳類のサイトカイン、P.アクネスに対して内因性の病原性タンパク質の除去、又はP.アクネスに対して内因性の病原性タンパク質の発現の低減をコードする、請求項1又は21に記載の医薬組成物。
- 複数の遺伝子修飾されたP.アクネス株のバクテリアを含む医薬組成物であって、前記バクテリアの各々は、制御因子に作動可能に連結された少なくとも一つの追加の核酸を含む複数の遺伝子修飾を含み、前記少なくとも一つの追加の核酸は、哺乳類の成長因子又は哺乳類のサイトカイン、P.アクネスに対して内因性の病原性タンパク質の除去、又はP.アクネスに対して内因性の病原性タンパク質の発現の低減をコードする、請求項1又は21に記載の医薬組成物。
- 局所的な投与のために調剤された、請求項1〜59のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1又は60に記載の医薬組成物と使用説明書とを含むキット。
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