JP6901739B2 - ウルソデオキシコール酸を含有する視覚障害の予防または治療用組成物 - Google Patents
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Description
<委託試験処>
1)黄斑変性動物モデルの製作及び薬動学動物実験−仁済大学校釜山白病院/眼科疾患T2B基盤構築センター
2)薬動学分析−仁済大学校薬学大学
<黄斑変性試験動物モデルの製作>
1)すべての動物は、実験室環境に適応するように約7日間の順化期間を有した。
レーザ誘発性脈絡膜新生血管生成(Laser−induced choroidal neovascularization、CNV)マウスモデルに対する試験物質の脈絡膜新生血管生成阻害効果及び網膜細胞機能の回復効果を確認するために、下記の方法を行った。
CNVマウスの両眼を散瞳させ、1%フルオレセイン(Sigma、USA)を腹腔に注射して血管を染色した。マウスを痲酔し、フルオレセイン注射して5分後にレーザで誘導された新生血管をMicron IV image装備を使用して撮影した。網膜損傷部位(CNV lesion)は、Image J programを用いて補正された総蛍光度(corrected total fluorescence、CTF)を算出して示し、このときCTFを求める式は、下記の通りである。
CNVマウスの両眼を散瞳させマウスを痲酔した後に、レーザで誘導された新生血管をImage guided OCT装備を使用して網膜断層を撮影した。散瞳させたマウスをOCT機械の前に位置させ、bright−field live fundus imageを見ながらガイド線をCNVの中央に位置させて形成されたそれぞれの脈絡膜新生血管をスキャンした。
試験前に暗順応を24時間の間に行い、暗室(dark room)ですべての試験を行った。網膜の機能を評価するために散瞳後にマウスをケタミン(30mg/kg)及びキシラジンヒドロクロライド(2.5mg/kg)混合物を腹腔に注射して全身痲酔し、電極をそれぞれ肌、しっぽそして角膜に接触させて網膜電位図検査を行った。単一白色光で網膜を刺激し反応値を得て、A waveの谷からB waveの頂点まで定めた振幅を測定し、これを網膜機能の指標として評価した。
レーザ損傷15日目にマウスを安楽死した後に眼球を摘出して鞏膜、角膜及び水晶体を除去し、脈絡膜と網膜層とを分離した。脈絡膜と網膜をPBSで2回洗浄した後、Pro−PREP(iNtRON、Korea)を入れて組職を均質化しタンパク質を抽出し、抽出したタンパク質はBCA protein assay kit(Thermo scientific、USA)を用いて定量し、20μgのタンパク質をウェスタンブロット(Western blot)に用いた。5%脱脂乳(skim milk)に1時間ブロッキング(blocking)した後、1次抗体(primary antibody)は、1:1000でTBS−Tで希釈し、4℃でオーバーナイト(overnight)させた。TBS−Tで洗浄(washing)した後、3%脱脂乳で2次抗体(secondary antibody)を1:5000に希釈し、室温で1時間処理後、Chemi Image Systemを用いて検出(detection)した。
薬動学研究(Pharmacokinetics Study)のために試験物質YSB201−4をC57BL/6マウスモデルに経口投与した後、時間経過による薬物成分の血漿及び生体機関内で移行される薬動学的推移を分析した。
(1)試験物質をマウスモデルに経口投与した後、各時間ごとに血液及び各種組職の試料を採取し、有機溶媒を用いて生体組職内の薬物成分を抽出して、その濃度をHPLC蛍光検出器を介して定量分析した。試料採取は、経口投与後の0、5、10、30分後及び1、2、4、10、24、48、72時間後に実施し、各時間ごとに4匹マウスから血液及び生体試料を採取した。試験群と同様に節食及び食餌をした対照群の場合は0、4、10、24、48、72時間後に血液及び生体試料を採取した。
(1)試験物質としてYSB201−4を用いた。
(2)標準物質として用いた様々な胆汁酸は、gUDCA、tUDCA、UDCA、GCA(Glycocholic acid hydrate)、TCA(Taurocholic acid sodium salt hydrate)、CA(Cholic acid)、GCDCA(Glycochenodeoxycholic acid)、TCDCA(Taurochenodeoxycholic acid)、GDCA(Glycodeoxycholic acid)、TDCA(Taurodeoxycholic acid)、CDCA(Chenodeoxycholic acid)、DCA(Deoxycholic acid)、GLCA(Glycolithocholic acid sodium salt)、TLCA(Taurolithocholic acid)、及びLCA(Lithocholic acid)であってアメリカシグマアルドリッチ社(Sigma−Aldrich)から購買した。
経口投与直前の12時間節食させた後に測定した体重に基づいて個体別投与液量を換算して使い捨て注射器にゾンデを装着して経口投与し、経口投与後4時間以後からは固形飼料を再供給した。
試験系は、マウスC57BL/6の36匹(めす)を用い、体重の範囲16〜18gのマウスが分譲され、7日間順化させた後に実験に用いた。最初の投与のとき全体平均体重の±20%内外の動物を用いた。購入処は(株)コアテック(京畿道平沢、韓国)である。動物室の環境は、温度19〜25℃、湿度40〜60%、照度150−300Luxにし、動物室及び飼育ケージ(cage)の掃除は仁済大学校釜山白病院インダング生命医学研究院の標準作業指針書に従って実施した。
対照群及び試験群の構成及び投与計画は、表1に示す通りである。
マウスの血液及び生体試料の分析のために、日本JASCO社の胆汁酸分析システムを用いた。Waters社のAlliance HPLCシステム(Waters(登録商標)2695 Alliance HPLC システム)を構築して蛍光検出器(excitation:345nm、emission:470nm)を介して胆汁酸物質の濃度を定量分析できるようにセッティングし、HPLC実験条件は、表2の通りである。
試験結果をMicrosoft Excel 2010を用いて整理し、血中濃度分析結果に対してPharsight WinNonlin 7.0プログラム(Certara、USA)を用いて追加的な薬動学的分析を行った。GraphPad Prism 5.0を用いて、p<0.05値を統計的に有意値として統計処理し、グラフを作成した。
(実施例1)UDCAに対するマルトデキストリンの含量比が1:6の清浄水溶液
自然そのままのUDCA及び低い葡萄糖当量を有した水可溶性澱粉を含む水可溶化されたUDCAの透明な清浄水溶液の原液(stock solution)を製造した。
自然そのままのUDCA及び低い葡萄糖当量を有した水可溶性澱粉を含む水可溶化されたUDCAの透明な清浄水溶液の原液(stock solution)を製造した。
自然そのままのUDCA及び低い葡萄糖当量を有した水可溶性澱粉を含む水可溶化されたUDCAの透明な清浄水溶液の原液(stock solution)を製造した。
自然そのままのUDCA及び低い葡萄糖当量を有した水可溶性澱粉を含む水可溶化されたUDCAの透明な清浄水溶液の原液(stock solution)を製造した。
自然そのままのUDCA及び低い葡萄糖当量を有した水可溶性澱粉を含む水可溶化されたUDCAの透明な清浄水溶液の原液(stock solution)を製造した。
自然そのままのUDCA及び低い葡萄糖当量を有した水可溶性澱粉を含む水可溶化されたUDCAの透明な清浄水溶液の原液(stock solution)を製造した。
UDCA及びUDCA誘導体を含有し、低い葡萄糖当量を有した水可溶性澱粉を含む水可溶化されたUDCAの透明な清浄水溶液の原液(stock solution)を製造した。
YSB201の原液(stock solution)は、先ず400mLNaOH(2.7g)溶液中にUDCA(25g)を溶解させて準備した。その後、得られた透明な溶液に、激しい攪拌下でマルトデキストリン745gを少しずつ添加した。次いで、高い処理量で超音波分解(750W、2OkHz)を実施しながらHClの滴加によりpHを6.8に調整した。次いで、この得られた溶液に医薬用水(pharmaceutical grade water)を加えて体積を1.0Lに調整した。上記YSB201の原液(stock solution)を所望のUDCA濃度となるように医薬用水で希釈し、無菌条件下で0.2μmフィルターウェア濾過装置を用いて濾過滅菌処理してYSB201−1(実施例8)、YSB201−2(実施例9)、YSB201−3(実施例10)、YSB201−4(実施例11)、YSB201−5(実施例12)の試験物質を製造した。上記濾過は、滅菌のために重要であるが、溶液が既に透明であるので粒状物を除去するためではない。
眼球内投与群の陽性対照群アイリーア(Eylea(登録商標))は、PBSを用いて10mg/mlに製造した。
以下、すべての試験物質は、4℃で保管した。
目的:本試験は、マウスの脈絡膜にレーザを照射し、加齢性黄斑変性の特徴である脈絡膜新生血管を誘導する、Laser−induced choroidal neovascularization(CNV)mouseモデルを作り、試験物質YSB201を眼球内注射して脈絡膜新生血管阻害効能を確認するためのものである(図6参照)。
投与された試験物質の種類、眼球内投与量及び濃度は、表5に示した。投与に使用されたマウスは、C57BL/6めす36匹を用い、体重の範囲16〜18g/マウスが分譲され6日間順化した後に実験に用いた。最初投与時に全体平均体重の±20%内外の動物を用いた。
図7a〜図7eは、レーザ損傷14日後にフルオレセイン(Fluorescein)を注射して生成された脈絡膜新生血管及び投与された物質に応じる脈絡膜新生血管阻害効果を蛍光で示したものであり、図7fは、これを数値化し、バックグラウンド(background)を補正するためにCTFを算出して2×106を超える値を除いた後にグラフに示したものである。陽性対照群のアイリーア(Eylea(登録商標))は、各眼球に2μLずつ1回注射し、試験物質のYSB201は、レーザ損傷(laser injury)後の1日目、3日目、6日目に各眼球に2μLずつ注射した。
図8a〜図8eは、脈絡膜新生血管を観察するために網膜を断層撮映した写真であり、図8fは、網膜損傷部位(CNV lesion)の大きさを数値化したグラフである。
図9a〜図9fは、レーザ損傷15日後、眼球内投与群を暗順応させ、網膜の光に対する反応の程度を測定した試験結果である。
図10は、レーザ損傷15日後の眼球内投与群の脈絡膜及び網膜においての血管内皮細胞成長因子(vascular endothelial growth factor、VEGF)のタンパク質の発現程度をウェスタンブロット(Western blot)により分析した結果である。
目的:本試験は、マウスの脈絡膜にレーザを照射して加齢性黄斑変性の特徴である脈絡膜新生血管を誘導するCNVマウスモデルを作り、試験物質YSB201(実施例11及び実施例12)を経口投与してUDCAが血液網膜関門を横切って眼球内まで到逹して脈絡膜新生血管の発現を抑制する効能を有するかどうかを確認するためのものである(図11参照)。
投与された試験物質の種類、投与量及び濃度を表6に示した。投与に用いられたマウスは、C57BL/6めす24匹を用い、体重の範囲16〜18gのマウスが分譲され、6日間順化した後に実験に用いた。最初投与時に全体平均体重の±20%内外の動物を用いた。
図12a〜図12cは、レーザ損傷13日後、フルオレセイン(Fluorescein)を注射し、生成された脈絡膜新生血管及び投与された物質による新生血管阻害効果を示す写真であり、図12dは、これを数値化し、バックグラウンド(background)を補正するためにCTFを算出して2×106を超える値を除いてグラフに示したものである。
図13a〜図13cは、脈絡膜新生血管を観察するために網膜を断層撮影した写真であり、図13dは、網膜損傷部位(CNV lesion)の大きさを数値化したグラフである。
図14a〜図14eは、レーザ損傷14日後、経口投与群を暗順応させ、網膜の光に対する反応の程度を測定した試験結果である。
図15は、レーザ損傷14日後、経口投与群の脈絡膜及び網膜においての血管内皮細胞成長因子(vascular endothelial growth factor、VEGF)の発現程度をウェスタンブロットで分析したものである。
本試験は、水可溶化されたUDCA(YSB201)清浄水溶液の黄斑変性治療剤としての可能性を確認するためのものであって、マウスの脈絡膜にレーザを照射し、湿性黄斑変性の特徴である脈絡膜新生血管を誘導するCNVマウスモデルを活用してYSB201の新生血管阻害効能を確認した。
目的:試験物質YSB201−4(125mg/kg、実施例11)をC57BL/6 マウスモデルに経口投与した後、時間の経過に応じて薬物成分が血漿に運搬され、順次に血液網膜関門を横切って眼球内まで治療的活性量で運搬されるかどうかを、さらに他の生体組職内に移行される薬動学的推移を分析する試験である。
4−1−1.血漿(plsma)サンプルの分析
YSB201−4(125mg/kg、実施例11)を経口投与した後に血漿サンプルを分析した。試験結果、試験群マウス1、2、3、4グループの血液内のUDCAの濃度は、経口投与直後の5〜10分の間に最高血中濃度[36.53±3.32(standard error value)]μg/mLに到逹した。4時間後からは血中UDCAの濃度の消失する程度が減少する傾向にあることが示された(図16及び図17)。
YSB201−4(125mg/kg、実施例11)の経口投与薬物に対して薬動学的モデリングを行い、主な薬動パラメータを計算した(表7)。試験結果、最大血中濃度に到逹する時間が5分〜10分の間に示され、半減期が約1.5〜2時間に推定される。
YSB201−4(125mg/kg、実施例11)の経口投与後に眼球組職内のサンプルを分析した。試験群マウス(1、2、3、4群)(n=4)の眼球(eyes)内の胆汁酸の薬動学分析結果、UDCAは、Tmax0.1時間で眼球内の最高濃度8.05±3.66μg/gtissueを示した。
4−1−1と同じ分析条件下で試験群マウスの胃を均一に破砕し、抽出過程を経た後に分析した。次の結果に示すように、試験製剤を経口投与した後、試験群マウス1、2、3、4の胃でのUDCAの量が5分後から急激に増加し、4時間後に消失された(図20及び図21)。
YSB201−4(125mg/kg、実施例11)の経口投与後にマウス試験群1、2、3、4の血漿、眼球及び胃腸関係組職(肝、胃、小腸、大腸)内のUDCA濃度に対する薬動学分析をともに実施した(表9)。UDCA分布図は、血漿内のUDCACmaxの約0.2倍程度が眼球内のCmaxであり、約1.6倍〜28倍が肝及び胃のCmaxであった。血漿内のTmaxが0.083時間で速い理由は、肝及び胃での速いTmax(0.1時間、0.71時間)によることであると判明された(表9)。
血漿、眼球組職及び胃組織ではすべて類似にUDCA及びUDCA系列の胆汁酸、すなわちYSB201が経口投与された後、生体内代謝により生成されたtUDCA及びgUDCAの総胆汁酸量が急激に増加し、この量は他の総胆汁酸の量に比べて著しく高かった(図22〜図24)。
水可溶化されたUDCA清浄水溶液(YSB201)の経口投与により、血漿にUDCAを高濃度で運搬することができ、順次に血液網膜関門を横切って眼球内まで治療的活性量のUDCAを運搬することができた。また、眼球内のUDCAもすぐ消失せず、2時間にわたって留まりながら効能を発揮し、順次にUDCAの代謝物であるtUDCAが眼球内に運搬されて4時間にわたって留まりながら効能を持続させたので、YSB201の経口投与による黄斑変性の予防及び治療に有効性のあることが判明された。
Claims (9)
- (a)ウルソデオキシコール酸(ursodeoxycholic acid、UDCA)、タウロウルソデオキシコール酸(tUDCA)及びグリコウルソデオキシコール酸(gUDCA)よりなる群から選択される少なくとも1つの胆汁酸;
(b)水可溶性澱粉転化物;及び
(c)水
を有効成分として含み、
前記組成物のpH値は、6.5〜8であり、
前記組成物の前記pH値において透明な(clear)水溶液状態である、水可溶化された胆汁酸を含む、
前記水可溶性澱粉転化物は、マルトデキストリンであり、
前記胆汁酸に対する前記マルトデキストリンの最小重量比は、1:13であり、
前記組成物は、経口投与用(oral administration)であって、前記胆汁酸を血液に運搬し、以後血液網膜関門(blood−retinal barrier)を横切って眼球内まで治療的活性量で伝達し、かつ
前記組成物の前記胆汁酸の1日経口投与量は、5〜30mg/kgであり、
前記視覚障害疾患は、黄斑変性、緑内障及び糖尿病性網膜疾患からなる群より選択される、視覚障害疾患の予防または治療用組成物。 - 前記組成物を20日以上及び1日1回以上投与する請求項1に記載の視覚障害疾患の予防または治療用組成物。
- 前記視覚障害疾患は、湿性(wet−type)加齢性(age−related)黄斑変性である請求項1又は2に記載の視覚障害疾患の予防または治療用組成物。
- 前記組成物は、脈絡膜新生血管の発現抑制、網膜機能の回復促進、及び血管内皮細胞成長因子(VEGF)の発現量調節機能のうちの1種以上の機能をする請求項1から3のいずれか1項に記載の視覚障害疾患の予防または治療用組成物。
- 前記胆汁酸は、組成物の総重量に対して0.01〜5重量部で含まれる請求項1から4のいずれか1項に記載の視覚障害疾患の予防または治療用組成物。
- 前記胆汁酸は、組成物の総重量に対して0.04〜0.16重量部で含まれる請求項5に記載の視覚障害疾患の予防または治療用組成物。
- 前記マルトデキストリンは、組成物の総重量に対して1〜70重量部で含まれる請求項1から6のいずれか1項に記載の視覚障害疾患の予防または治療用組成物。
- 前記組成物は、黄斑変性疾患治療剤と併用投与される請求項1から7のいずれか1項に記載の視覚障害疾患の予防または治療用組成物。
- 前記黄斑変性疾患治療剤は、抗−血管内皮細胞成長因子抗体(anti−VEGF antibody)である請求項8に記載の視覚障害疾患の予防または治療用組成物。
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