CN110177556A - 含有熊去氧胆酸的用于预防或治疗视力障碍的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有熊去氧胆酸(UDCA)的用于预防或治疗视力障碍的组合物。更具体地，本发明涉及一种药物组合物，其通过水溶性的熊去氧胆酸，允许口服给药、眼内注射或滴眼给药，对于视力障碍引起的疾病诸如黄斑变性、青光眼和糖尿病性视网膜病变具有优异的预防或治疗效果。

Description

含有熊去氧胆酸的用于预防或治疗视力障碍的组合物
技术领域
本公开涉及一种含有熊去氧胆酸(UDCA)的用于预防或治疗视力障碍的组合物。更具体地，本公开涉及一种药物组合物，其通过水溶性的熊去氧胆酸，能够口服给药、玻璃体内注射、静脉内注射或滴眼给药，并且对于视力障碍诸如黄斑变性、青光眼和糖尿病性视网膜病变的预防或治疗是优异的。
背景技术
黄斑变性、青光眼和糖尿病性视网膜病变是导致失明的三种最常见的眼病。失明的主要原因是与老龄化社会有关的年龄相关性眼病。根据2006年在英国进行的一项研究，这三种最常见的失明疾病占所有失明疾病的约74％。
大约2％的40岁及以上的成年人患有青光眼。青光眼是一种眼睛疾病，会损害眼睛的视神经，并最终因内部眼压的异常增加而导致视力丧失。青光眼可分为与心血管疾病或糖尿病有关的“原发性青光眼”和由白内障、葡萄膜炎或眼科手术并发症引起的“继发性青光眼”。没有早期预警信号或症状，但青光眼患者的视力只能比正常人的视力更窄更暗。由于开始时没有任何症状，青光眼也很容易得不到治疗，并且如果视神经受损，就无法通过药物或手术恢复。预防和早期检测是减缓疾病发展的解决方案。
糖尿病性视网膜病变是一种发生于视网膜的外周血管的循环紊乱中的并发症。糖尿病性视网膜病变影响大多数患有糖尿病15年或更长时间的人。糖尿病性视网膜病变被分为非增殖性糖尿病性视网膜病变和增殖性糖尿病性视网膜病变。非增殖性糖尿病性视网膜病变占糖尿病性视网膜病变的约80％，是视网膜毛细血管破裂导致液体漏入视网膜中心，并引起辨色困难和夜视困难的疾病。增殖性糖尿病性视网膜病变是由于血管中缺氧导致的异常新血管的生长引起的，这些血管由于糖尿病的影响而容易破裂，并且可引起眼内大出血(玻璃体出血)，导致视网膜脱落和最终严重的视力障碍。此外，新血管旁边的纤维组织增殖并随后收缩，引起视网膜被压平，导致皱褶和再次出血，这进一步导致视力的完全丧失。尽管目前可获得激光治疗(视网膜光凝术)和手术治疗(玻璃体切除术)，但因为糖尿病性视网膜病变引起视网膜的整体损伤，视力敏锐度的成功恢复通常不能令人满意。
黄斑变性是三种最常见的眼病中失明和视力障碍的最常见的原因(57.2％)(British Journal of Ophthalmology，2006)，并且由于随着年龄的增长，视网膜的中央部分的黄斑的退行性变化，是一种可引起视力丧失的危险的疾病。黄斑变性通常发生在老年人中，其中65岁以上的人患黄斑变性的风险增加，而75岁以上的人的患病率接近30％。在韩国，黄斑变性患者的数量在2013年增加到140,000(2009年至2013年增长40％，由NationalHealth Insurance Review&Assessment Service公布)，并且由于环境的变化，如老化和使用计算机，40岁以上的患病率迅速增加至6.4％，65岁以上为16.5％(2008年至2012年，由Korea National Health and Nutrition Examination Survey于2012年公布)。
黄斑变性或与年龄相关性黄斑变性在临床上分为两种类型：“干性(萎缩性、非渗出性)”和“湿性(新生血管性、渗出性)”。其中，通常在湿性黄斑变性中观察到(眼睛)视力的严重丧失，但是由于这种疾病的20％的失明也是由干性黄斑变性引起的。干性或非新生血管性黄斑变性是在视网膜中形成如视网膜色素上皮萎缩或玻璃疣的损伤的疾病。随时间的推移，黄斑的感光细胞缓慢分解并且视力敏锐度逐渐降低，并且可能朝向湿性黄斑变性发展。湿性或新生血管性黄斑变性可在视网膜下引起脉络膜新生血管形成，由于新血管的出血和渗出导致严重的视力畸变。它可能在发病后的某段时间内引起失明。
除了衰老，可能增加这些黄斑变性的疾病的因素包括吸烟、高血压、胆固醇、肥胖、动脉粥样硬化、家族史等。它们也可能由治疗其他疾病包括疟疾治疗如氯喹的副作用引起。然而，确切原因尚不清楚，与黄斑相关的细胞的细胞凋亡被认为是主要原因。
在干性黄斑变性的情况下，没有根本的治疗方法。因此，只能满足症状治疗如服用抗氧化剂，但不能阻止干性黄斑变性的进展或治疗该疾病。此外，即使在湿性黄斑变性的情况下，也没有用于抑制黄斑相关的细胞的细胞凋亡的治愈方法。预防和治疗视力障碍的唯一方法是玻璃体内注射抗体治疗剂以抑制血管内皮生长因子(VEGF)的活性，单独采用局部激光治疗或光动力治疗，或结合玻璃体内注射抗体治疗剂进行治疗，这取决于新血管形成的类型和位置。
由FDA批准的黄斑变性的治疗方法包括Visudyne药物治疗，玻璃体内注射抗血管内皮生长因子拮抗剂如或植入式望远镜等。
Visudyne是第一种治疗湿性黄斑变性的药物治疗。然而，根据临床试验结果，一年治疗期结束时，与接受安慰剂治疗的患者相比，用Visudyne治疗的组在统计学上具有显著的视力敏锐度(Visudyne 86％，安慰剂67％)，但在两年治疗期结束时，两者无显著差异(Visudyne 79％，安慰剂72％)。
是一种抑制血管内皮生长因子的活性的物质，并且每六周通过玻璃体内注射进眼球给药一次。在临床试验中，与对照组的22％相比，用Macugen治疗的组的33％显示出持续的或改善的视力敏锐度。实际上降低了由衰老引起的黄斑变性患者的视力障碍率。然而，与或相比，预防视力下降和改善视力的速度更低。此外，不到1％的Macugen治疗的患者具有严重的副作用，如眼内炎或视网膜脱落，并且40％的患者抱怨有如玻璃体漂浮物或眼睛不适的副作用。
抗体药物已于2006年6月获得FDA批准，并且在治疗湿性(年龄相关性)黄斑变性方面比或更有效。具有抑制血管内皮生长因子(VEGF)的活性的能力，并且每四周通过玻璃体内注射进眼睛给药一次。具有40％的视力改善率和90％的视力维持效果。然而，玻璃体内注射通常会给患者带来恐惧感和不适感。
另一种抗体药物已于2011年11月获得FDA批准，并且也是一种如一样能够抑制湿性(年龄相关性)黄斑变性中血管内皮生长因子的活性的治疗剂。在每月3次初始剂量后，每8周通过玻璃体内注射进眼球给药一次。具有与相同的治疗效果，但玻璃体内注射较少。也通过玻璃体内注射给药，如一样，在注射期间也会引起患者的恐惧和不适。
植入式望远镜已于2010年7月获得FDA批准，并且可作为扩大视网膜上的图像以改善严重黄斑变性患者的受损的中心视力的辅助装置。然而，它不能阻止黄斑变性的进展或改善黄斑变性。
上述黄斑变性治疗方法及其各自的缺点和副作用导致患者和相应国家的相当高的治疗成本。韩国的卫生福利部(The Ministry of Health and Welfare)修订了“医疗费用标准和方法条例”，以扩大国民医疗保险福利的适用范围，包括增加黄斑变性剂的使用次数和替代治疗。自2014年11月1日起，黄斑变性剂的保险范围从10次增加到14次。当向每140,000患者提供14次黄斑变性剂时，医疗保险补贴约为每名患者1400万KRW，并且对于患者总数约为2万亿KRW。
为了克服常规抗血管内皮生长因子拮抗剂价格昂贵，玻璃体内注射带来恐惧和不适的缺点，已经进行了许多努力来开发低分子合成化合物，包括胆汁酸，如熊去氧胆酸(UDCA)或牛磺熊去氧胆酸(tUDCA)，它们可以在体内代谢成UDCA，用于治疗湿性(渗出性或年龄相关性)黄斑变性。
世界各地的一些科学家已经证明，UDCA或tUDCA可以保护和治疗视网膜退化动物模型中的视网膜细胞。然而，关键是药物进入人体的配方和输送系统，即是否具有工业可用性。最终，一个重要的因素是如何在不产生副作用的情况下，在增加患者的便利性的同时，将治疗活性量轻松地输送进人体的眼球中。
通过将UDCA/tUDCA溶解在水中可以发明玻璃体内注射方法。然而，由于其在水中几乎不溶的化学性质，因此迄今为止没有成功的玻璃体内注射UDCA的实例。结晶型熊去氧胆酸的酸解离常数pKa为5.1，具有针状结构，并且几乎不溶于水。因此，它不能以所需浓度均匀溶解在水中。如果UDCA不是水溶性均匀溶解在水中，则当将它给药到眼球内部时不能很好地吸收，不能被眼泪冲走，并且由于UDCA的残留结晶形式会引起刺激。因此，没有用于玻璃体内注射的，其在眼睛中是安全的并且在玻璃体内注射后不会引起视网膜的炎症和异常反应的UDCA制剂。
还尝试了皮下注射胆汁酸的方法。美国Emory大学的Boatright博士进行了一项实验，以测试牛磺熊去氧胆酸(tUDCA)是否可以抑制视网膜变性的小鼠的治疗，并发现tUDCA大大减缓了小鼠中的视网膜变性(非专利文献1)。然而，药物输送方法是将tUDCA溶解在碳酸钠缓冲液中并将其皮下注射到眼球附近的颈后处。使用tUDCA，即UDCA的水溶性代谢物代替UDCA的原因是它在水中的溶解度略高于UDCA(UDCA的溶解度；20mg/l；tUDCA的溶解度；200mg/l)。然而，tUDCA的结晶形式几乎不溶于水。因此首先将其溶解在DMSO溶液中，然后与PBS(pH7.2)溶液以1:4的比例混合，以使溶解度达到约200mg/l。尽管如此，溶液的稳定性仅可以保持约1天。此外，由于tUDCA的结晶形式是UDCA的强亲水性牛磺酸代谢物，因此难以穿透人体的细胞膜，并且由于其强酸性(pH：1或更低)也难以制成任何制剂形式。也就是说，即使当tUDCA溶解在碳酸钠缓冲液中时，tUDCA在一段时间后沉淀出来，因此难以将药物制剂的稳定性保持超过一天。因此，由于稳定性差，它不适合用作药物。虽然它在水中溶解度低，但在吸收、分布、代谢和排泄方面没有安全数据，显示tUDCA在人体内没有沉淀，并因此在皮下注射后是安全的。如在小鼠中一样，在颈后处提供皮下注射也是危险的，因为在颈后处没有已知的皮下注射用于人体眼睛或眼内治疗。此外，由于tUDCA的高制造成本并且其毒性、副作用和/或作用机制仍然是未知的，因此tUDCA比UDCA更昂贵。因此，将tUDCA商业化用于玻璃体内注射存在许多问题。
还尝试了腹腔注射胆汁酸的方法。首尔国立大学医学院的Sejoon Woo博士进行了一项实验，以测试当UDCA和tUDCA溶解在碳酸钠缓冲液中并腹腔注射给小鼠时是否能够抑制脉络膜新生血管的形成(非专利文献2)。然而，由于在人体中腹腔注射很少用作药物输送系统，因此腹腔注射不能应用于人体。
或者，可尝试口服给药结晶形式的UDCA(片剂、胶囊)以将其输送至血管和眼球。然而，到目前为止，没有报道任何实例或尝试口服给药结晶形式的UDCA，以通过血-视网膜屏障(BRB)将治疗活性量的UDCA输送至眼球内部用于治疗黄斑变性。
原因在于，首先，熊去氧胆酸具有平面两亲分子特征，既具有不含任何取代基的疏水表面，又具有羟基的亲水表面，并且像其它二羟基胆汁酸一样以质子化形式存在。因此，它基本上不溶于水(溶解度：53μM)。UDCA也被归类为肠-肝循环材料。当口服时，它在十二指肠附近微溶，通过小肠被肝脏吸收95％或更多，并再次到达小肠。由于肝脏一次通过清除率高，通过口服给药吸收的所有药物通过门静脉灌注除去，因此通过血液进入体循环的量非常小。换句话说，向血液传质的可能性很小。因此，有必要设计特定的制剂或输送系统，以便通过口服给药将大量的结晶形式的UDCA输送至血液。此外，视网膜血管具有血-视网膜屏障(BRB)结构，其具有选择渗透性以保护视网膜神经细胞免受外部物质的影响。换言之，BRB结构是一种可选屏障，以防止随血液流动的有毒物质进入视网膜并破坏神经组织，并保护神经细胞。BRB结构由内部屏障(内部BRB)和外部屏障(外部BRB)组成。内部BRB与视网膜毛细血管内皮细胞紧密连接形成以保护视网膜神经免受外部有毒物质的侵害，并且外部BRB的视网膜色素上皮细胞起到选择性地阻断物质从漏出的脉络膜向视网膜下的空间运动的作用，以保护视网膜。可以容易地将胆汁酸穿过血-视网膜屏障输送到眼球中以及血液中的口服给药的UDCA制剂尚未开发出来。
此外，可以发明滴眼剂。然而，UDCA的结晶形式被归类为皮肤刺激物，并且具有酸离解常数pka约为5.0，在水中呈酸性。因为当滴眼剂接触眼睛或眼睛周围时会引起皮肤刺激，因此，作为滴眼剂开发存在严重的缺点。也就是说，由于这种结晶形式的UDCA具有非常锋利的针状结构，当它与眼睛接触时，可能会进入角膜、周围组织、毛孔和伤口。由于眼睛的pH为7.4，因此UDCA的结晶形式在这种情况下不会溶解，并且也不会被冲洗掉，会一直呆在原地同时不断刺激接触区域，引起炎症。因此，除非对于滴眼剂有任何特殊的配方或输送系统，否则直接用作滴眼剂是不合适的。
此外，可以考虑静脉注射。然而，如对于滴眼剂所描述的，由于UDCA实际上不溶于水并且在约7.0的pH下沉淀，因此UDCA不能以单分子形式均匀溶解在水中，当在血管中给药时它可能会阻塞血管或产生炎症，使得对于静脉注射，除非有任何特殊的配方或输送系统，否则直接用作静脉注射是不合适的。
目前还没有市售的用于输送胆汁酸的制剂，这种制剂可以轻易地将治疗活性量的结晶形式的UDCA输送到眼球中而没有副作用，适用于人体，为患者提供舒适性并增加治疗效果。因此，任何用于输送胆汁酸的制剂，其可以仅口服给药以将治疗活性量的UDCA/tUDCA穿过血-视网膜屏障输送到眼球而没有副作用，并且提供与现有抗体药物或相同的治疗功效，可以通过消除与玻璃体内注射相关的各种缺点，在改善患者便利性和改善视力敏锐度方面提供最佳配方。
根据上述研究结果，有必要开发合适的制剂以消除由具有强酸性和针状结构的胆汁酸的化学性质引起的刺激，并且能以高浓度很好地溶解在水中而不引起沉淀，从而有效地输送可有效防止视网膜退化的UDCA或tUDCA到视网膜，并用合适的输送系统，如口服给药、玻璃体内注射或滴眼剂给药输送至眼球。其中，最优选的药物制剂是口服给药，其可以非侵入性地使用，以免对患者引起恐惧和疼痛。也就是说，单靠口服给药就可以使治疗活性量的UDCA/tUDCA到达血液，进而穿过血-视网膜屏障到达眼球内的视网膜来保护视网膜。到目前为止，还没有人尝试通过口服给药或玻璃体内注射将UDCA/tUDCA穿过血-视网膜屏障输送到眼球内侧，以保护视网膜并预防或治疗视力障碍。
发明内容
本公开的一个目的是解决与结晶形式的UDCA相关的问题，其被归类为皮肤刺激物、为强酸性、具有针状晶体结构，由于在水中的不溶性，当直接与眼睛接触时引起刺激，引起玻璃体内注射后视网膜的不良反应，并且对人体有害。也就是说，本公开的一个目的是提供一种用于预防或治疗如黄斑变性、青光眼和糖尿病性视网膜病变的视力障碍的组合物，其中，熊去氧胆酸是溶于水中的澄清的水溶液形式，用作玻璃体内注射或滴眼剂。
本公开的另一个目的是解决与结晶形式的UDCA相关的问题，其以胶束形式自结合，即使由于UDCA同时具有亲水性和疏水性的独特的化学性质，但它几乎不溶于水。也就是说，本公开的另一个目的是提供一种用于预防或治疗如黄斑变性、青光眼和糖尿病性视网膜病变的视力障碍的组合物，其中，UDCA是溶于水中的澄清的水溶液形式，不会形成沉淀，并在pH约7.4下，即泪液pH，或在人体的任何pH下引起自结合，而对视网膜没有不良反应。
本公开的另一个目的是解决与结晶形式的UDCA相关的问题，即由于其口服时的化学性质，该结晶形式的UDCA被归类为肠肝循环材料，并且由于肝脏一次通过清除率高而不能以高浓度输送到血液，并进一步输送至眼球的问题。也就是说，本公开的另一个目的是提供一种用于预防或治疗如黄斑变性、青光眼和糖尿病性视网膜病变的视力障碍的组合物，其中，UDCA是溶于水中的澄清的水溶液形式，以通过单独的口服给药将治疗活性量穿过血浆和血-视网膜屏障输送到眼球中。
因此，本公开的目的是提供一种用于预防或治疗如黄斑变性、青光眼和糖尿病性视网膜病变的视力障碍的组合物，该组合物含有水溶性的熊去氧胆酸，所述水溶性的熊去氧胆酸通过单独的口服给药用治疗活性量来增加眼内吸收，以消除玻璃体内注射的疼痛和恐惧，并增加患者的便利性。
本公开的另一个目的是提供一种用于预防或治疗视力障碍的组合物，其中，UDCA是溶于水中的澄清的水溶液形式，以通过单独的玻璃体内注射或口服给药有效地将UDCA/tUDCA输送至眼球而不引起炎症或副作用，不仅可以抑制脉络膜新生血管的发展，还可以促进视网膜功能的恢复和阻止血管内皮生长因子(VEGF)的表达。
本公开的另一个目的是提供一种用于预防或治疗视力障碍的具有优异药物稳定性的组合物，该组合物可以防止由同时具有亲水性和疏水性的熊去氧胆酸的独特化学性质引起的结晶形式的熊去氧胆酸分子的自结合，当制备滴眼剂和玻璃体内注射时，与亲水性和疏水性材料充分混合，并且即使很长一段时间后，也不会形成沉淀。
本公开的另一个目的是提供一种用于预防或治疗黄斑变性疾病的组合物，该组合物可以通过与用于年龄相关性黄斑变性疾病的常规治疗剂共同给药而提供协同效应以预防或治疗黄斑变性疾病，常规治疗剂如包括和的蛋白质拮抗剂，通过玻璃体内注射或与Visudyne共同给药。
根据本公开的一个方面，提供了一种用于预防或治疗视力障碍的组合物，所述组合物含有以下活性成分：(a)熊去氧胆酸(UDCA)；(b)水溶性淀粉转化产物；和(c)水，其中，所述组合物含有所有pH值下的水溶性的熊去氧胆酸的澄清水溶液。
根据本公开的一种实施方式，可以制备所述组合物用于玻璃体内注射，在玻璃体内注射后，将所述UDCA输送至视网膜，而不会引起眼睛中的皮肤刺激或炎症。
根据本公开的一种实施方式，用于玻璃体内注射的所述组合物的所述UDCA的单剂量在0.1-1.5mg/ml的浓度下可以为50-100μl。
根据本公开的一种实施方式，可以制备所述组合物用于口服给药，将所述UDCA输送至血液，然后进一步将治疗活性量的所述UDCA穿过血-视网膜屏障输送至眼球。
根据本公开的一种实施方式，用于口服给药的所述组合物的所述UDCA的日剂量可以为5-30mg/kg。
根据本公开的一种实施方式，所述组合物可以每天至少口服给药一次，持续20天或更长时间。
根据本公开的一种实施方式，所述组合物的所述UDCA可以在口服给药后5-10分钟内开始在眼睛中分布，并停留一段时间，约1小时，然后冲洗。
根据本公开的一种实施方式，可以制备所述组合物用于静脉注射以直接给药至血液而不会阻塞血管并引起皮肤刺激。
根据本公开的一种实施方式，所述组合物可以作为滴眼剂给药。
根据本公开的一种实施方式，作为滴眼剂给药的所述组合物的所述UDCA可以从眼外携带至眼内，而不会引起眼睛或眼球周围的皮肤刺激或不良反应。
根据本公开的一种实施方式，用于滴眼剂的所述组合物的所述UDCA的单剂量在0.1-2.0mg/ml的浓度下可以为30-50μl。
根据本公开的一种实施方式，所述组合物的所述UDCA的滴眼剂的数量可以为每天1-10次，但不限于此。
根据本公开的一种实施方式，其中，所述视力障碍可以选自黄斑变性、青光眼和糖尿病性视网膜病变。
根据本公开的一种实施方式，所述视力障碍可以为黄斑变性。
根据本公开的一种实施方式，所述视力障碍可以为湿性年龄相关性黄斑变性。
根据本公开的一种实施方式，所述组合物可以具有抑制脉络膜新生血管的发展、促进视网膜功能的恢复和调节血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平的功能中的至少一种。
根据本公开的一种实施方式，所述UDCA可以为水溶性的熊去氧胆酸，选自水溶性熊去氧胆酸、水溶性熊去氧胆酸衍生物、熊去氧胆酸盐和与胺偶联的熊去氧胆酸。
根据本公开的一种实施方式，所述UDCA可以为选自熊去氧胆酸(UDCA)、牛磺熊去氧胆酸(tUDCA)和甘氨熊去氧胆酸(gUDCA)中的至少一种水溶性的熊去氧胆酸。
根据本公开的一种实施方式，所述UDCA可以以治疗活性量存在。
根据本公开的一种实施方式，基于所述组合物的总重量，所述UDCA的用量为0.01-5重量份。
根据本公开的一种实施方式，基于所述组合物的总重量，所述UDCA的用量为0.04-0.16重量份。
根据本公开的一种实施方式，所述水溶性淀粉转化产物可以为麦芽糊精，并且基于所述组合物的总重量，所述麦芽糊精的用量为1-70重量份。
根据本公开的一种实施方式，所述组合物的pH值可以为3-9，并且所述水溶性淀粉转化产物可以为麦芽糊精，并且所述熊去氧胆酸与所述麦芽糊精的最小重量比可以为1:16-1:30。
根据本公开的一种实施方式，所述组合物的pH值可以为6.5-8，并且所述水溶性淀粉转化产物可以为麦芽糊精，并且所述熊去氧胆酸与所述麦芽糊精的最小重量比可以为1:13-1:30。
根据本公开的一种实施方式，所述水溶性淀粉转化产物可以为选自麦芽糊精、糊精、液体葡萄糖、玉米糖浆固体、可溶性淀粉、葡聚糖、瓜尔胶、果胶和可溶性非淀粉多糖中的至少一种。
根据本公开的一种实施方式，可以将所述组合物配制成糖浆形式、乳剂形式、膏状形式或干燥形式。
根据本公开的一种实施方式，所述组合物可以与用于黄斑变性的治疗剂共同给药。
根据本公开的一种实施方式，所述用于黄斑变性的治疗剂可以为抗血管内皮生长因子拮抗剂。
根据本公开的一种实施方式，可以制备所述用于黄斑变性的治疗剂用于玻璃体内注射。
根据本公开的实施方式的用于预防或治疗视力障碍的组合物为熊去氧胆酸制剂的形式，其中，熊去氧胆酸是溶于水中的澄清的水溶液，以解决与常规的结晶形式的UDCA相关的基本问题，当直接接触眼睛时引起皮肤刺激。
在根据本公开的实施方式的用于预防或治疗视力障碍的组合物中，UDCA以单分子形式以高浓度溶于水中并在一定时间内保持稳定。因此，可以配制它用于玻璃体内注射，由于其自结合而不可能与常规的结晶形式的UDCA结合。
根据本公开的实施方式的用于预防或治疗视力障碍的组合物为熊去氧胆酸制剂的形式，其中，熊去氧胆酸为以高浓度溶于水中的澄清的水溶液，以解决与常规的结晶形式的UDCA制剂(片剂、胶囊)相关的问题，其不能在血液中以高浓度携带UDCA，被归类为肠-肝循环材料。因此，当口服给药时，它可以通过血管并穿过血-视网膜屏障向眼球输送治疗活性量的UDCA。因此，单独口服给药即可将有效于治疗的足量的UDCA输送到眼球，从而消除了玻璃体内注射对患者的疼痛和恐惧，并提高了患者的便利性。
根据本公开的实施方式的用于预防或治疗视力障碍的组合物在玻璃体内注射期间被充分吸收，而不会对视网膜引起任何异常反应，不仅抑制了脉络膜新生血管的发展，而且还促进了视网膜功能的恢复并调节了血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平。
根据本公开的实施方式的用于预防或治疗视力障碍的组合物可以通过解决眼睛刺激性被用作滴眼剂，眼睛刺激性是常规的结晶形式的UDCA的缺点。因此，有可能消除玻璃体内注射对患者的疼痛和恐惧，并增加患者的便利性。
根据本公开的实施方式的用于预防或治疗视力障碍的组合物允许提供滴眼剂和玻璃体内注射制剂用于高稳定性地预防或治疗视力障碍，其不会引起眼睛中如有害异物和刺激等不适，而且不会随着pH值的变化而沉淀。
根据本公开的一种实施方式，可以提供一种用于预防或治疗黄斑变性疾病的组合物，其能够有效地将UDCA的体内代谢产物tUDCA或gUDCA、或UDCA转移到眼球中，而不会引起视网膜的任何异常反应。
根据本公开的一种实施方式，用于预防或治疗黄斑变性疾病的组合物可以达到与玻璃体内注射的蛋白拮抗剂或相同或更好的黄斑变性疾病的预防或治疗效果。
根据本公开的另一种实施方式，用于预防或治疗黄斑变性疾病的组合物可以通过与已知的黄斑变性治疗剂一起给药，从而协同有效地治疗黄斑变性疾病。
根据本公开的一种实施方式，用于预防或治疗黄斑变性疾病的组合物除了玻璃体内注射可以通过口服给药或滴眼剂来达到预防或治疗黄斑变性疾病的效果。这种口服给药或滴眼剂的方法具有最大限度地方便患者治疗黄斑变性的优点。
根据本公开的一种实施方式，用于预防或治疗黄斑变性疾病的组合物是一种低分子量的化学化合物，因此与高成本的抗体药物相比，其可以以低成本制造。
因此，本公开能够以低于如或等抗体药物的成本有效地预防或治疗如黄斑变性、青光眼和糖尿病性视网膜病变等视力障碍疾病。
从以下详细说明、附图和权利要求中，本公开的其他目的和特征将变得更加明显。
附图说明
图1示出了基于本公开的实施例3中制备的熊去氧胆酸溶液的pH值是否形成澄清的水溶液。
图2示出了基于本公开的实施例4中制备的熊去氧胆酸溶液的pH值是否形成澄清的水溶液。
图3示出了基于本公开的实施例5中制备的熊去氧胆酸溶液的pH值是否形成澄清的水溶液。
图4示出了基于本公开的实施例6中制备的熊去氧胆酸溶液的pH值是否形成澄清的水溶液。
图5示出了基于本公开的实施例7中制备的熊去氧胆酸溶液的pH值是否形成澄清的水溶液。
图6为模拟图，示出了评估激光诱导的脉络膜新生血管(CNV)动物模型中功效的总体测试方法，以通过玻璃体内注射本公开的组合物来测定抗血管生成活性，其中，用激光处理小鼠，然后注射2μl的PBS(磷酸盐缓冲盐水)或(10mg/ml)为对照组，或注射2μl的水溶性的熊去氧胆酸的YSB201-1(0.39mg/ml，实施例8)、YSB201-2(0.78mg/ml，实施例9)或YSB201-3(1.56mg/ml，实施例10)至两个眼球，间隔2天，每个眼球注射三次。
图7A-图7F为荧光图像和定量荧光图，示出了使用根据本公开的实施方式的YSB201-1(实施例8)、YSB201-2(实施例9)或YSB201-3(实施例10)或常规的VEGF抗体药物(对照组)进行玻璃体内注射后激光诱导的脉络膜损伤(新生血管)相对减少。
图8A-图8F为视网膜的光学相干断层扫描图像和定量CNV病变图，示出了使用根据本公开的实施方式的YSB201-1(实施例8)、YSB201-2(实施例9)或YSB201-3(实施例10)或常规的VEGF抗体药物(对照组)进行玻璃体内注射后激光诱导的脉络膜损伤(新生血管)相对减少。
图9A-图9G为示出了通过玻璃体内注射用根据本公开的实施方式的YSB201-1(实施例8)、YSB201-2(实施例9)或YSB201-3(实施例10)三次或用(对照组)一次治疗激光损伤视网膜的小鼠后，在黑暗适应状态下使用单一白光在第15天测量的视网膜电图(ERG)的图。
图10为示出了通过玻璃体内注射用根据本公开的实施方式的YSB201-1(实施例8)、YSB201-2(实施例9)或YSB201-3(实施例10)或(对照组)治疗激光损伤视网膜的小鼠后，对脉络膜和激光损伤的视网膜中血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平的影响的图。
图11为模拟图，示出了评估激光诱导的脉络膜新生血管(CNV)动物模型中功效的总体测试方法，以通过口服给药本公开的组合物来测定抗血管生成活性，其中，小鼠用橄榄油(对照组)或水溶性的熊去氧胆酸的YSB201-4(125mg/kg/天，实施例11)或YSB201-5(250mg/kg/天，实施例12)口服给药，从激光损伤小鼠视网膜前10天至激光损伤后10天，每天一次。
图12A-图12D为荧光图像和定量荧光图，示出了口服给药根据本公开的实施方式的YSB201-4(实施例11)或YSB201-5(实施例12)后，激光诱导的脉络膜损伤(新生血管)相对减少。
图13A-13D为视网膜的光学相干断层扫描图像和定量CNV病变图，示出了口服给药根据本公开的实施方式的YSB201-4(实施例11)或YSB201-5(实施例12)后，激光诱导的脉络膜损伤(新生血管)相对减少。
图14A-图14E为图，示出了在小鼠用橄榄油(对照组)或水溶性的熊去氧胆酸YSB201-4(实施例11)或YSB201-5(实施例12)口服给药，从激光损伤小鼠视网膜前10天至激光损伤后10天，每天一次后，在黑暗适应状态下使用单一白光在第15天测量的视网膜电图(ERG)。
图15为在激光损伤视网膜的小鼠用根据本公开的实施方式的YSB201-4(实施例11)或YSB201-5(实施例12)口服给药后，测量对脉络膜和激光损伤的视网膜中血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平的影响的图。
图16和图17为药代动力学(PK)数据，示出了口服给药YSB201后输送进血浆的胆汁酸的浓度随时间的变化。
图18A、图18B和图19为药代动力学(PK)数据，示出了口服给药YSB201后输送进眼球的胆汁酸的浓度随时间的变化。在图18B中，UDCA型胆汁酸表示UDCA和其体内代谢产物tUDCA和gUDCA的浓度之和，具有细胞保护作用，而起表面活性剂作用的其他胆汁酸则表示除这三种胆汁酸以外的其他胆汁酸的浓度之和。
图20和图21为药代动力学(PK)数据，示出了口服给药YSB201后输送进胃的胆汁酸的浓度随时间的变化。
图22为药代动力学(PK)数据，示出了口服给药YSB201后输送至血浆的UDCA和其体内代谢产物tUDCA和gUDCA的浓度之和以及其他胆汁酸的浓度之和随时间的变化。
图23为药代动力学(PK)数据，示出了口服给药YSB201后输送至眼球的UDCA和其体内代谢产物tUDCA和gUDCA的浓度之和以及其他胆汁酸的浓度之和随时间的变化。
图24为药代动力学(PK)数据，示出了口服给药YSB201后输送至胃的UDCA和其体内代谢产物tUDCA和gUDCA的浓度之和以及其他胆汁酸的浓度之和随时间的变化。
具体实施方式
为了可以更容易地理解本发明，为方便起见首先在此定义某些术语。除非本文另有定义，否则本公开中使用的科学和技术术语应具有本领域技术人员通常理解的含义。除非另外明确使用，否则单数中的表达包括复数含义，并且复数中的表达包括单数含义。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括通过给药本公开的组合物来预防、改善、减轻和/或处理视力障碍和/或状况。
如本文所用，术语“含有作为活性成分”或“含有治疗活性量”是指作为组合物、用于玻璃体内注射的组合物、用于口服给药的组合物、用于滴眼剂的组合物和用于静脉注射的组合物，含有一定量的活性成分，足以提供用于预防和治疗视力障碍的效果。
如本文所用，术语“预防”是指从出现视力障碍之前至之后口服药物后，至少减少与待治疗的状况相关的参数(例如症状的程度)的所有作用。
在本公开中使用的术语“澄清水溶液”是指溶液状态中的透明水溶液，其中，肉眼基本上没有观察到沉淀。
在本公开中使用的术语“视力障碍”包括黄斑变性、青光眼和糖尿病性视网膜病变。
根据本公开的一个方面，提供一种用于预防或治疗视力障碍的组合物，该组合物含有：(a)熊去氧胆酸(UDCA)；(b)水溶性淀粉转化产物；和(c)水，其中，组合物含有所有pH值下的水溶性的熊去氧胆酸的澄清水溶液。
熊去氧胆酸是亲水性胆汁酸，可以口服给药。人体内熊去氧胆酸低约总胆汁含量的3％，但也存在于人体的胆汁中。UDCA是美国FDA唯一批准的作为原发性胆汁性肝硬化的治疗剂的药物。
UDCA具有抗氧化、抗炎和抗细胞凋亡的药理作用。这些作用是治疗视力障碍的非常重要的机制，并且当UDCA作为单个分子起作用时更为明显。因此，关键因素是使具有这种效果的物质被吸收并被输送至人眼球的内部。结晶形式的UDCA被归类为刺激物，并且是一种具有亲水性和亲脂性的双亲性分子，因此几乎不溶于水。即使少量水溶性，它也是以二聚体、四聚体或胶束的形式存在。因此很难作为UDCA单个分子发挥作用。然而，本公开的组合物使得结晶形式的UDCA能够以高浓度在水中溶解，以作为单个分子发挥作用。
在水中用麦芽糊精稳定水溶性的熊去氧胆酸，因而纯熊去氧胆酸分子在水中的溶解度可以增加3000倍或以上。由于其分子性质，通过上述方法溶解于水中的水溶性的熊去氧胆酸以具有两亲性的单个分子形式和非离子分子状态存在，因此，熊去氧胆酸的吸收率可以显著提高，因为除了通过浓度差快速分散的高细胞间和细胞内扩散外，还通过被动机制在体内被吸收。综上所述，当通过玻璃体内注射、口服给药、静脉注射或滴眼剂使用时，水溶性的熊去氧胆酸(其中，熊去氧胆酸的活性成分以高达60g/L的高浓度溶于水中)是最理想的多功能药物，其可以预防、缓解或治疗如黄斑变性的视力障碍。
本公开的组合物可以包括但不限于：UDCA在组合物中的溶解度可以比常规商业化的UDCA制剂高约3000倍(0.15M对0.05mM)，并且与牛磺酸偶联形式的熊去氧胆酸(TUDCA)相比可以为约300倍或更高(0.15M对0.45mM)。然而，不限于此。因此，申请人通过使用水溶性的UDCA完成了本公开。
根据本公开的一种实施方式，可以制备组合物用于玻璃体内注射以将组合物的UDCA输送至视网膜，并且在注射后不会引起眼睛中的皮肤刺激或炎症。
根据本公开的一种实施方式，本公开的用于玻璃体内注射的组合物显著抑制视网膜的脉络膜新生血管，促进视网膜细胞的再生，并下调血管内皮生长因子的表达水平。根据与本公开的玻璃体内注射相关的实施例的实验结果和图7A-图10，可以清楚地确认，当将组合物注射进小鼠的眼球中时，其效果等于或优于目前用于治疗黄斑变性的VEGF抗体注射剂的效果。
根据本公开的一种实施方式，用于玻璃体内注射的组合物的UDCA的单剂量在0.1-1.5mg/ml的浓度下，包括但不限于在0.1-3.0mg/ml的浓度下，优选在0.1-1.5mg/ml的浓度下，可以为50-100μl。当单次注射的UDCA浓度等于或大于0.1时，效果更明显。当UDCA浓度大于1.5mg/ml时，效果基本上等于1.5mg/ml所示的效果，因此可以提供经济有效量。对于人体眼球，每天注射一次的量可以为50-100μl。然而，不限于此。
根据本公开的一种实施方式，可以制备组合物用于口服给药，以将UDCA输送至血液，并进一步将治疗活性量穿过血-视网膜屏障输送进眼球中。
当UDCA以结晶形式的UDCA的常规剂型片剂或胶囊形式口服给药时，约30-60％的UDCA通过非离子被动扩散沿着空肠和回肠被吸收，并且由于不溶性，仅少量(至多20％的摄入量)晶体结构的UDCA(结晶形式的UDCA)通过主动转运机制在结肠的回肠处被吸收。当UDCA被肝细胞吸收时，它可以合成为tUDCA和gUDCA，tUDCA和gUDCA通过肝脏一次通过清除随人体分泌的胆汁酸排出。因此，口服给药后血液中UDCA的浓度非常低。因此，没有提供将UDCA输送至眼球用于预防或治疗如黄斑变性的视力障碍的组合物的实例。
或者，根据本公开的一种实施方式，口服给药(125mg/kg，实施例11)给小鼠的组合物的药代动力学研究结果表明，与常规结晶形式的UDCA制剂(片剂、胶囊)不同，血液中的最高UDCA浓度为36.56±3.30μg/mL，高出了12.7倍，并且Tmax为5分钟，快了48倍。因此，与现有制剂相比，即使使用相同的口服剂量，也可以达到血液中高的UDCA浓度，并且可以达到如黄斑变性的视力障碍的预防或治疗效果。
根据本公开的一种实施方式，本公开的用于口服给药的组合物可以显著抑制视网膜的脉络膜新生血管，促进视网膜细胞的再生，并下调血管内皮生长因子的表达水平。根据与口服给药相关的实施例的实验结果和图12A-图15，可以清楚地证实，与对照组相比，当口服给药时，该组合物为显著更有效的。
根据本公开的一种实施方式，组合物的UDCA的日口服剂量可以为5-30mg/kg。当UDCA的日口服剂量为5mg/kg或以上时，效果更明显。当其超过30mg/kg时，其效果基本上等同于30mg/kg所示的效果，因此5-30mg/kg可提供经济有效的量。组合物的UDCA的日剂量可以为10-30mg/kg、15-30mg/kg、20-30mg/kg、25-30mg/kg、5-25mg/kg、10-25mg/kg、15-25mg/kg、20-25mg/kg、5-20mg/kg、10-20mg/kg、15-20mg/kg、5-15mg/kg和10-15mg/kg。然而，不限于此。根据症状的不同，UDCA的口服给药的时间间隔可以为1天、2天、3天、4天、5天、6天和7天。然而，不限于此。此外，剂量适合于人体，但不限于此。
根据本公开的一种实施方式，组合物可以每天至少口服给药一次，持续20天或更长时间。然而，不限于此。
根据本公开的一种实施方式，组合物的UDCA在口服给药后5-10分钟内开始在眼球中分布，并可在眼球中停留预定的时间，约1小时，然后冲洗。
根据本公开的一种实施方式，可以通过静脉注射直接给药组合物至血液，而不会阻塞血管和引起皮肤刺激。
根据本公开的一种实施方式，组合物可以作为滴眼剂给药。
根据本公开的一种实施方式，作为滴眼剂给药的组合物的UDCA可以从眼外输送至眼内，而不会引起眼周或眼睛的皮肤刺激和不良反应。
根据本公开的一种实施方式，组合物的UDCA的单滴眼剂剂量在0.1mg/ml-2.0mg/ml的浓度下、优选在0.1mg/ml-1.5mg/ml的浓度下，可以为30-50μl。然而，不限于此。当组合物的UDCA的单滴眼剂浓度大于0.1mg/ml时，效果更明显。当其大于2.0mg/ml时，其效果基本上等同于2.0mg/ml所示的效果，因此0.1mg/ml-2.0mg/ml可以提供经济有效的量。
根据本公开的实施方式，组合物的UDCA的每天合适的滴数可以为一天一至十次。然而，不限于此。
根据本公开的实施方式的滴眼剂可以包括螯合剂。螯合剂不受特别限制，只要它是一种螯合金属离子的化合物。螯合剂的实例可以包括依地酸(乙二胺四乙酸)，如依地酸单钠、依地酸二钠、依地酸三钠、依地酸四钠、依地酸二钾、依地酸三钾、依地酸四钾等或其盐；柠檬酸，如柠檬酸单钠、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、柠檬酸单钾、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾等或其盐；偏磷酸，如偏磷酸钠、偏磷酸钾等或其盐；焦磷酸，如焦磷酸钠、焦磷酸钾等或其盐；多磷酸，如多磷酸钠和多磷酸钾等或其盐；苹果酸，如苹果酸单钠、苹果酸二钠、苹果酸单钾、苹果酸二钾等或其盐；酒石酸，如酒石酸钠、酒石酸钾和酒石酸钾钠等或其盐；植酸，如植酸钠、植酸钾等或其盐。然而，不限于此。
此外，依地酸、柠檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多磷酸、苹果酸、酒石酸、植酸及其盐可以包括其水合物和有机溶剂化物。
在本公开中，螯合剂的优选的实例包括依地酸、依地酸的盐(依地酸盐)、柠檬酸、柠檬酸的盐(柠檬酸盐)、偏磷酸、偏磷酸的盐(偏磷酸盐)、焦磷酸、(多磷酸盐)的盐以及更优选的实例包括依地酸钠(包括如水合依地酸二钠等水合物)、柠檬酸(包括如一水合柠檬酸盐等水合物)、偏磷酸钠和多磷酸钠。
根据本公开的实施方式的滴眼剂可以进一步包括防腐剂。防腐剂的实例可以包括苯扎氯铵、苄索氯铵、葡萄糖酸氯己定、对羟基苯甲酸酯、山梨酸、氯丁醇、硼酸、亚氯酸盐等，优选苯扎氯铵。然而，不限于此。
如有必要，滴眼剂可以进一步包括药学上可接受的添加剂。可以根据需要选择和添加的实例包括缓冲剂，如磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、乙酸钠、ε-氨基己酸；等渗剂，如氯化钠、氯化钾和浓缩甘油；和表面活性剂，如聚氧乙烯山梨糖醇单酯、硬脂酸聚氧乙烯40酯和聚氧乙烯硬化蓖麻油。
根据本公开的一种实施方式，视力障碍的实例可以包括黄斑变性、青光眼和糖尿病性视网膜病变。
根据本公开的一种实施方式，视力障碍可以为黄斑变性。
根据本公开的一种实施方式，视力障碍可以为湿性年龄相关性黄斑变性。
根据本公开的一种实施方式，组合物可以作为抑制脉络膜新生血管的发展、促进视网膜功能的恢复和调节血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平的一种或多种功能起作用。
根据本公开的一种实施方式，选自水溶性熊去氧胆酸、水溶性熊去氧胆酸衍生物、熊去氧胆酸盐和与胺偶联的熊去氧胆酸的UDCA可以为水溶性的熊去氧胆酸。熊去氧胆酸的水溶性金属盐和水溶性邻磺化胆汁酸也作为水溶性熊去氧胆酸盐被包括。然而，不限于此。
根据本公开的一种实施方式，UDCA可以为选自熊去氧胆酸(UDCA)、牛磺熊去氧胆酸(tUDCA)和甘氨熊去氧胆酸(gUDCA)中的至少一种水溶性的UDCA。牛磺熊去氧胆酸(tUDCA)和甘氨熊去氧胆酸(gUDCA)为UDCA的体内代谢产物或衍生物。tUDCA为UDCA衍生物，是UDCA的牛磺酸共轭形式，而gUDCA是UDCA衍生物，是UDCA的甘氨酸共轭形式。
根据本公开的一种实施方式，UDCA可以以治疗活性量存在。治疗活性量是指作为组合物、用于玻璃体内注射的组合物、用于口服给药的组合物、用于滴眼剂的组合物和用于静脉注射的组合物，足以提供预防和治疗视力障碍的效果的量，如能够预防或治疗视力障碍的量。
根据本公开的一种实施方式，基于组合物的总重量，熊去氧胆酸的含量为0.01-5重量份。如果基于组合物总重量，熊去氧胆酸的量小于0.01重量份，则预防或治疗视力障碍的效果可能是不明显的。另一方面，如果熊去氧胆酸的量超过5重量份，则可能无法形成澄清的水溶液。然而，不限于此。当形成浑浊的沉淀而不是澄清的水溶液时，可能难以将其用作玻璃体内注射、口服给药剂和滴眼剂。
当形成沉淀时，熊去氧胆酸可能不溶于水从而以结晶形式的UDCA存在。当它被用于制备滴眼剂或玻璃体内注射时，由于结晶形式的UDCA，可能引起皮肤刺激。因此，需要制备澄清的水溶液以除去可引起皮肤刺激的所有结晶形式的UDCA。
基于组合物的总重量，UDCA的含量可以为0.01-5重量份，包括但不限于0.1-5重量份、1-5重量份、2-5重量份、3-5重量份、4-5重量份、0.01-3重量份、0.1-3重量份、1-3重量份、2-3重量份、0.01-2.5重量份、0.1-2.5重量份、1-2.5重量份。对于玻璃体内注射，基于组合物的总重量，UDCA的含量可以为0.05-0.2重量份、更优选0.04-0.16重量份、甚至更优选0.04-0.07重量份。对于口服给药，基于组合物的总重量，UDCA的含量可以为0.1-2.5重量份、优选1-2.5重量份。
根据本公开的一种实施方式，水溶性淀粉转化产物为麦芽糊精，并且基于组合物的总重量，麦芽糊精的用量为1.0-70重量份。然而，不限于此。当麦芽糊精的量小于1.0重量份时，UDCA不能以有效量溶于水中，导致预防或治疗视力障碍的效果差。另一方面，当麦芽糊精的量大于70重量份时，由于UDCA或麦芽糊精从水溶液中沉淀出来，形成沉淀，导致眼睛中的皮肤刺激。
基于组合物的总重量，麦芽糊精的含量可以为1-60重量份，包括但不限于5-60重量份、10-60重量份、20-60重量份、30-60重量份、40-60重量份、50-60重量份、1-50重量份、5-50重量份、10-50重量份、20-50重量份、30-50重量份、40-50重量份、1-40重量份、5-40重量份、10-40重量份、20-40重量份、30-40重量份、1-30重量份、5-40重量份、10-30重量份、20-30重量份、1-20重量份、5-20重量份、10-20重量份、1-10重量份、5-10重量份。
根据本公开的一种实施方式，水溶性淀粉转化产物为麦芽糊精，并且麦芽糊精与熊去氧胆酸的最小重量比可以为1:30，包括但不限于1:25、1:20、1:15、1:12或1:6。在组合物中使用的具有高分子量的水溶性淀粉转化产物的量可以在本文所述的所需浓度和pH范围下限定为所选的熊去氧胆酸的水溶性的量。麦芽糊精的最小量可同样适用于牛磺熊去氧胆酸和甘氨熊去氧胆酸的情况。
根据本公开的一种实施方式，提供用于预防或治疗视力障碍的组合物，其中，pH值为3-9，并且水溶性淀粉转化产物为麦芽糊精，其中，UDCA与麦芽糊精的最小重量比为1:16-1:30。UDCA与麦芽糊精的最小重量比可以为1:16-1:20、1:16-1:25、1:16-1:30、1:20-1:25、1:20-1:30或1:25-1:30。然而，不限于此。
当pH值为3至6时，并且UDCA与麦芽糊精的最小重量比为1:1-1:15时，可能形成沉淀，导致得不到澄清的水溶液。然而，不限于此。
根据本公开的一种实施方式，提供用于预防或治疗视力障碍的组合物，其中，pH值为6-9，水溶性淀粉转化产物为麦芽糊精，并且UDCA与麦芽糊精的最小重量比为1:13-1:30。然而，不限于此。
本公开的水溶性淀粉转化产物包括在各种pH条件下直接从淀粉的部分或不完全水解获得的碳水化合物。水溶性淀粉转化产物的非限制性实例可以包括麦芽糊精、糊精、液体葡萄糖、玉米糖浆固体(液体葡萄糖的干燥粉末)。玉米糖浆固体可以为Maltrin M200，并且麦芽糊精可以为Maltrin M700，两者都是由位于美国爱荷华州马斯卡廷的GPCTM(粮食加工公司(Grain Processing Corporation))生产。然而，不限于此。
如果淀粉转化产物由聚合物组成，则聚合物可以包括至少一个还原端和至少一个非还原端。聚合物可以是直链的或支链的。分子量可以为约100质量单位或以上，或106质量单位或以上。高分子量水溶性淀粉转化产物，可以具有105质量单位或以上的分子量，但不限于此。
根据本公开的一种实施方式，组合物可以进一步包括可溶性非淀粉多糖。可溶性非淀粉多糖可以通过各种水解或合成机制在各种pH条件下获得。可溶性非淀粉多糖的非限制性实例可以包括葡聚糖、瓜尔胶、果胶、难消化的可溶性纤维等。如果可溶性非淀粉多糖由聚合物组成，聚合物可以具有至少一个还原端和至少一个非还原端。聚合物可以是直链的或支链的聚合物。本公开的多糖的分子量可以为至少约100质量单位，或者至少约106质量单位，优选至少约105质量单位。然而，不限于此。可以提供组合物作为含有水溶性淀粉转化产物和/或水溶性非淀粉多糖的组合的水溶液的组合物。
根据本公开的一种实施方式，防止组合物的沉淀所需的熊去氧胆酸与液体葡萄糖(例如玉米糖浆)的最小重量比为约1:25(即，在100ml的水中每500mg的熊去氧胆酸约12.5g液体葡萄糖，或在200ml的水中每1g的熊去氧胆酸约25g液体葡萄糖)。然而，不限于此。
此外，防止组合物从本公开的剂型中沉淀所需的液体葡萄糖(玉米糖浆固体，例如Maltrin M200)的干粉的最小量为，在100ml的水中每1g的熊去氧胆酸为约30g，或在200ml的水中每2g的熊去氧胆酸为约60g。然而，不限于此。
防止组合物从本公开的剂型中沉淀所需的可溶性非淀粉多糖的最小量在100ml的水中每500mg的熊去氧胆酸为约50g的瓜尔胶，或在100ml的水中每500mg的熊去氧胆酸为约80g的果胶。然而，高分子量的可溶性非淀粉多糖或水溶性淀粉转化产物的最小量可能主要由溶液制剂中熊去氧胆酸的绝对量而不是浓度确定。
当配制用于口服给药时，本公开的组合物可以进一步含有膳食纤维。膳食纤维的非限制性实例包括瓜尔胶、果胶、车前草、燕麦橡胶、大豆纤维、燕麦麸、玉米壳、纤维素和麦麸。
本公开的组合物可以进一步含有乳化剂和悬浮剂。乳化剂的非限制性实例可以包括瓜尔胶、果胶、阿拉伯胶、卡拉胶、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、黄蓍胶、黄原胶和山梨糖醇酯。
本公开的组合物可以进一步含有药学上可接受的添加剂。药学上可接受的添加剂的非限制性实例可以包括淀粉、糊化淀粉、微晶纤维素、乳糖、聚维酮、胶体二氧化硅、磷酸氢钙、乳糖、甘露醇、糯阿拉伯树胶、预糊化淀粉、玉米淀粉、粉末纤维素、羟丙基纤维素、欧巴代(opadry)、羟基乙酸淀粉钠、巴西棕榈蜡、合成硅酸铝、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、白糖、葡萄糖、山梨糖醇和滑石粉。根据本公开的药学上可接受的添加剂在组合物中的含量优选为0.1-90重量份。然而，不限于此。此外，在实际临床给药时本公开的组合物可以以各种形式的肠外给药来给药。在配方制剂的情况下，可以加入稀释剂或赋形剂，如填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂。肠外给药的实例可以包括无菌水溶液、非水溶液、悬浮液、乳剂、冻干制剂、栓剂和注射剂。
根据本公开的一种实施方式，提供一种用于预防或治疗视力障碍的组合物，其中，组合物的pH在1-10的范围内，并且其中，组合物在该pH值下处于澄清的水溶液状态。组合物可以溶解在水中，并且在上述pH下可以为无沉淀的澄清水溶液的形式。也就是说，即使经过几个月(1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月)，该组合物也可以为UDCA的无沉淀的澄清水溶液的形式。不会使组合物中的熊去氧胆酸和水溶性淀粉转化产物沉淀的选定的pH范围可以为约pH1-约pH10，优选约pH3-约pH9，更优选pH6-pH8，并且最优选pH6.5-pH8。然而，不限于此。如果需要维持上述pH，组合物可以进一步含有酸、碱和缓冲剂。pH调节物质可以为但不限于HCl、H3PO4、H2SO4、HNO3、CH3COOH、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、磷酸盐、海因酸(eidetic acid)和碱。使用这种pH调节物质的性质和方法是本领域所熟知的。pH范围为在含水体系中可以获得的任何子集的pH水平，根据给药方式的不同，该pH范围足以使制剂中的各种剂型留在溶液中，并注射至眼球或口服给药至血液。因此，组合物可以用作溶液制剂，根据本公开的组合物在口腔、胃和肠的pH水平下不沉淀。
根据本公开的一些实施方式，熊去氧胆酸在酸性条件下仍然作为游离的熊去氧胆酸溶解，即使其在酸性条件下通常不溶。组合物可以进一步含有另一种组合物，当加入到任何制剂中时组合物保持可溶。此外，组合物可以提供澄清的和稳定的溶液以提供用于以玻璃体内注射、口服、滴眼剂或静脉注射的形式预防或治疗如黄斑变性疾病的视力障碍的组合物。
根据本公开的一种实施方式，可将组合物配制成糖浆形式、乳剂形式、膏状形式或干燥形式。糖浆可以为但不限于普通糖浆或浓糖浆。
根据本公开的一种实施方式，可将组合物干燥并制成粉末形式。粉末型组合物易于储存和处理，并且易于配制成所需形式。
根据本公开的一种实施方式，组合物可以与另一种黄斑变性疾病的治疗剂共同给药。
根据本公开的一种实施方式，黄斑变性疾病的另一种治疗剂可以为抗血管内皮生长因子抗体。其实例可以包括或其组合。然而，不限于此。此外，组合物可以与Visudyne注射液共同给药。然而，不限于此。
根据本公开的一种实施方式，黄斑变性疾病的治疗剂可用于玻璃体内注射。
本公开包括关于当前对黄斑变性疾病的遗传学、生物化学和细胞生物学的认识的广泛信息，但是未来的研究可能揭示这些看法的某些方面是不准确的或不完整的。因此，本领域技术人员将理解，无论是否采用本公开的部分，本公开不受限于特定的模型或反应机理。
此外，本领域技术人员将认识到可以利用其他等同或替代的组合物和方法。例如，尽管已经描述了多种化合物可以与水溶性的熊去氧胆酸一起给药，应当理解的是也可以包括其他化合物。
并且，另一种药物的应用可以与本公开的水溶性的熊去氧胆酸组合物的给药同时进行，或者它们可以在相同或重叠的时间段(例如，同时、同一天或同一周)内单独给药。
在下文中，将参考实施例更详细地描述本公开。
实施例
材料和方法
<合同研究组织>
1)黄斑变性的动物模型的制备及药代动力学的动物试验-仁济大学釜山派克医院眼科疾病T2B基础设施中心(T2B Infrastructure Center for Ocular Disease of InjeUniversity Busan Paik Hospital)
2)药代动力学研究-仁济大学药剂学院
<黄斑变性的动物模型的制备>
1)所有的动物适应环境约7天来适应实验室环境。
2)研究中使用的动物没有出现任何疾病或伤口的临床症状，体重合适。基于最近测量的体重，随机分配对照组和治疗组的动物。
3)在整个试验期间，将三个小鼠为一组圈养在小鼠笼中。
4)试验环境持续控制在19-20℃的温度、40-60％的湿度和150-300Lux的室内光照。
5)在C57BL/6小鼠(Orient Bio，韩国)适应环境1周后，7周龄小鼠用图像诱导的激光(Phoenix，美国)处理，特别是视神经区域在3、6、9和12点的位置。在532nm、100ms/70ms、200mW下照射激光，并且光斑尺寸为50μm。
<黄斑变性治疗效果的分析>
使用激光诱导的脉络膜新生血管(CNV)的小鼠模型进行以下试验，以确定样品对抑制脉络膜新生血管的发展和恢复视网膜细胞功能的效果。
1)眼底荧光血管造影(FFA)
扩张CNV小鼠的双眼，并且腹腔注射1％荧光素(Sigma，美国)以染色血管。麻醉小鼠，并用视网膜成像显微镜(微米IV图像)在荧光素注射后5分钟拍摄激光诱导的新生血管的荧光眼底图像。CNV病变用图像J程序校准的校正后的总荧光(CTF)表示。本文中，CTF可以通过以下等式计算。
*CTF＝(综合密度)-[(所选的病变的面积)×(平均背景荧光读数)]
2)光学相干断层扫描(OCT)
在扩张CNV小鼠的双眼并麻醉后，使用图像引导的OCT系统，通过将瞳孔扩张的小鼠置于OCT系统前，并将准线置于CNV中心，用亮视野活体眼底图像的引导进行激光诱导的新生血管的断层扫描以扫描每个形成的脉络膜新生血管。
3)视网膜电图(ERG)
试验前，小鼠黑暗适应24小时，并在暗室中进行所有试验。通过用氯胺酮(30mg/kg)和盐酸甲苯噻嗪(2.5mg/kg)的混合物腹腔注射，扩张小鼠的眼睛和全身麻醉，以检测视网膜的功能。将电极置于皮肤、尾部和角膜中以运行视网膜电图。使用单一的白光刺激视网膜，以获得视网膜的电活性。测量并评估A波波谷到B波波峰的振幅作为视网膜功能的指标。
4)蛋白质印迹分析
激光损伤15天后，对小鼠实施安乐死，并在摘除眼球后，通过从眼球去除巩膜、角膜和晶状体分离脉络膜和视网膜层。用PBS洗涤脉络膜组织和视网膜组织两次，并通过用Pro-PREP(iNtRON，韩国)使组织均匀化来提取蛋白质。使用BCA蛋白质分析试剂盒(Thermoscientific，美国)对提取的蛋白质进行定量分析，并使用20μg的蛋白质用于蛋白质印迹。用5％脱脂乳封膜1小时后，将一级抗体在TBS-T中稀释至1:1000，并将膜在一级抗体溶液中在4℃下培养过夜。用TBS-T清洗膜后，将二级抗体在3％脱脂乳中稀释至1:5000，将膜在二级抗体溶液中在室温下培养1小时，然后用Chemi图像系统检测靶蛋白。
<水溶性的UDCA的药代动力学分析>
对于药代动力学研究，将试验样品YSB201-4口服给药至C57BL/6小鼠模型，并分析试验样品在血浆和活体器官中随时间的药代动力学趋势。
1)方法
(1)将试验样品口服给药至小鼠，并且每小时采集血液和各种组织样品。用有机溶剂提取组织样品中的药物成分，并通过HPLC荧光检测器定量分析其浓度。在口服给药后0、5、10、30分钟和1、2、4、10、24、48和72小时采集组织样品。每小时采集4只小鼠的血液和组织样品。在0小时、4小时、10小时、24小时、48小时和72小时，如在试验组中一样，从进行禁食和饮食处理的对照组采集血液和组织样品。
(2)通过使用有机溶剂提取组织样品中的试验样品成分，并通过计算其回收率(％)，建立合适的提取方法。使用酶反应和荧光检测，使用高效液相色谱法(HPLC)以对不同生物组织中的胆汁酸成分进行定量分析。
(3)通过将血液和组织中的药物成分的浓度分析结果应用于WinNonLin，计算口服给药后的药代动力学参数，WinNonLin为药代动力学分析程序。确认YSB201-4制剂的PK曲线。
(4)2014年，仁济大学釜山派克医院印当生物医学研究中心的动物实验室获得韩国食品药品安全部颁发的证书，试验方案经仁济大学医学院的IACUC(机构动物护理和使用委员会，IACUC编号：IJUBPH_2016-001-02)批准。
2)试验样品和设备
(1)使用YSB201-4作为试验样品
(2)用作标准物质的各种胆汁酸为gUDCA、tUDCA、UDCA、GCA(甘氨酸水合物)、TCA(牛磺胆酸钠盐水合物)、CA(胆酸)、GCDCA(甘氨鹅脱氧胆酸)、TCDCA(牛磺鹅脱氧胆酸)、GDCA(甘脱氧胆酸)、TDCA(牛磺脱氧胆酸)、CDCA(鹅去氧胆酸)、DCA(脱氧胆酸)、GLCA(甘石胆酸钠盐)、TLCA(牛磺胆酸)和LCA(石胆酸)。它们购自Sigma-Aldrich。
(3)分析设备为美国自来水公司的2695联盟高效液相色谱(HPLC)仪器。也使用BilePak II柱(4.6125mm，JASCO，日本)和EnzymePak 3α-HSD柱(4.635mm，JASCO，日本)。
3)药物给药方法-口服给药
在口服给药前立即将动物禁食12小时，然后在口服给药前，在禁食12小时后，基于测量的体重计算每个个体的剂量，并且使用配有探头的一次性注射器口服给药。口服给药4小时后重新喂食固体饮食。
4)试验动物
从CoreTech Co.,Ltd.(平泽，京畿道，韩国)获得36只重16-18克的C57BL/6小鼠(雌性)，并适应环境7天，然后用于试验。在第一次给药时，使用总平均重量的约±20％的小鼠。将小鼠置于19-25℃的温度、40-60％的湿度和150-300Lux的室内光照下。试验室和笼子的清洁按照仁济大学釜山派克医院印当生物医学研究中心的标准操作规程进行。
5)分组和加药的实验设计
对照组和试验组分组和加药的实验设计如表1所示。
表1
6)样品分析
使用日本JASCO的胆汁酸的分析系统对小鼠的血液及生物样品进行分析。使用Alliance 2695 HPLC系统的荧光检测器(激发：345nm，发射：470nm)定量分析胆汁酸的浓度。表2总结了HPLC条件。
表2
<HPLC条件>
7)数据与统计分析
使用Microsoft Excel 2010总结试验结果，并使用Pharsight WinNonlin 7.0程序(Certara，美国)对血液浓度分析的结果进行额外的药代动力学分析。使用GraphPadPrism 5.0评估药效学特征，其中，p值小于等于0.05被认为是显著的。
1、在澄清水溶液中制备水溶性的熊去氧胆酸
(实施例1)UDCA与麦芽糊精的重量比为1:6的澄清水溶液
制备水溶性的UDCA的澄清水性储备溶液(stock solution)，该储备溶液含有天然UDCA和低葡萄糖当量的水溶性淀粉。
特别地，将6.7g的氢氧化钠颗粒溶解在400ml的纯净水中。在室温下，搅拌同时，将60g的UDCA溶解在氢氧化钠溶液中。将360g的麦芽糊精缓慢地加入澄清溶液中同时搅拌。然后将防腐剂以适于药物制剂的量加入到通过在高通量下进行超声波处理(750W，20kHz)获得的澄清溶液中，并通过逐滴加入HCl调节pH。加入纯净水并调节至总共1000ml。如有必要，通过合适的过滤装置过滤澄清的溶液。这种过滤对于除去原料中的杂质或者灭菌很重要，但由于溶液已经是澄清的，因此不打算除去颗粒材料。如表3中所示，制备的熊去氧胆酸溶液在pH10.3、9.2和6.7下形成没有视觉可见的沉淀的澄清水溶液，但在pH5.4下形成沉淀。
(实施例2)UDCA与麦芽糊精的重量比为1:12的澄清水溶液
制备水溶性的UDCA的澄清水性储备溶液，该储备溶液含有天然UDCA和低葡萄糖当量的水溶性淀粉。
特别地，按照如实施例1中相同的步骤制备，除了每60g的熊去氧胆酸使用720g的麦芽糊精，其作为一种高分子量水溶性淀粉转化产物。如表3中所示，制备的熊去氧胆酸溶液在pH9.6、7.3、6.5和6.0下形成没有任何视觉可见的沉淀的澄清水溶液，但在pH5.5下形成沉淀。
(实施例3)UDCA与麦芽糊精的重量比为1:15的澄清水溶液
制备水溶性的UDCA的澄清水性储备溶液，该储备溶液含有天然UDCA和低葡萄糖当量的水溶性淀粉。
特别地，按照如实施例1中相同的步骤制备，除了每50g的熊去氧胆酸使用750g的麦芽糊精，其作为一种高分子量水溶性淀粉转化产物。将5.7g的氢氧化钠颗粒溶解在400ml的纯净水中，然后使用。如表3中所示，制备的熊去氧胆酸溶液在pH9.5、8.9、7.9、7.1和6.0下形成没有视觉可见的沉淀的澄清水溶液，但在pH5.5下形成沉淀。图1为示出了在每个pH值下是否形成熊去氧胆酸溶液的澄清水溶液的图。
(实施例4)UDCA与麦芽糊精的重量比为1:20的澄清水溶液
制备水溶性的UDCA的澄清水性储备溶液，该储备溶液含有天然UDCA和低葡萄糖当量的水溶性淀粉。
特别地，按照如实施例1中相同的步骤制备，除了每17.5g的熊去氧胆酸使用350g的麦芽糊精，其作为一种高分子量水溶性淀粉转化产物。将2.0g的氢氧化钠颗粒溶解在400ml的纯净水中，然后使用。如表3中所示，制备的熊去氧胆酸溶液在pH9.4、7.1、6.1和5.5下形成没有视觉可见的沉淀的澄清水溶液，但在pH5.1下形成沉淀。图2为示出了在每个pH值下是否形成熊去氧胆酸溶液的澄清水溶液的图。
(实施例5)UDCA与麦芽糊精的重量比为1:25的澄清水溶液
制备水溶性的UDCA的澄清水性储备溶液，该储备溶液含有天然UDCA和低葡萄糖当量的水溶性淀粉。
特别地，按照如实施例1中相同的步骤制备，除了每14g的熊去氧胆酸使用350g的麦芽糊精，其作为一种高分子量水溶性淀粉转化产物。将1.7g的氢氧化钠颗粒溶解在400ml的纯净水中，然后使用。如表3中所示，制备的熊去氧胆酸溶液在pH9.6、6.1和5.1下形成没有视觉可见的沉淀的澄清水溶液，但在pH4.0下形成沉淀。图3为示出了在每个pH值下是否形成熊去氧胆酸溶液的澄清水溶液的图。
(实施例6)UDCA与麦芽糊精的重量比为1:30的澄清水溶液
制备水溶性的UDCA的澄清水性储备溶液，该储备溶液含有天然UDCA和低葡萄糖当量的水溶性淀粉。
特别地，按照如实施例1中相同的步骤制备，除了每25g的熊去氧胆酸使用750g的麦芽糊精，其作为一种高分子量水溶性淀粉转化产物。将2.8g的氢氧化钠颗粒溶解在400ml的纯净水中，然后使用。如表3中所示，制备的熊去氧胆酸溶液在pH9.0、8.0、7.0、6.0、5.1、4.1和2.9下形成没有视觉可见的沉淀的澄清水溶液。图4为示出了在每个pH值下是否形成熊去氧胆酸溶液的澄清水溶液的图。
(实施例7)含有UDCA/tUDCA/gUDCA并且UDCA/tUDCA/gUDCA与麦芽糊精的重量比为1:30的澄清水溶液
制备水溶性的UDCA的澄清水性储备溶液，该储备溶液含有UDCA和UDCA衍生物以及低葡萄糖当量的水溶性淀粉。
特别地，将0.3g的氢氧化钠颗粒溶解在500ml的纯净水中。然后，在室温下，搅拌同时，将1.0g的熊去氧胆酸、0.5g的牛磺熊去氧胆酸和0.5g的甘氨熊去氧胆酸溶于氢氧化钠溶液中。将60g的麦芽糊精缓慢地加入澄清溶液中同时搅拌。然后将防腐剂以适于药物制剂的量加入到通过在高通量下进行超声波处理(750W，20kHz)获得的澄清溶液中，并通过逐滴加入HCl调节pH。加入纯净水并调节至总共1000ml。如表3中所示，制备的熊去氧胆酸溶液在pH10.2、9.0、8.1、7.1、6.1、5.1、4.1和2.9下形成没有视觉可见的沉淀的澄清水溶液。图5为示出了在每个pH值下是否形成熊去氧胆酸溶液的澄清水溶液的图。
表3
是否形成澄清水溶液取决于根据每个实施例制备的水溶性的UDCA的pH值
(实施例8-12)水溶性的UDCA、YSB201-1、YSB201-2、YSB201-3、YSB201-4和YSB201-5的澄清水溶液
首先将UDCA(25g)溶解在400ml NaOH(2.7g)溶液中制备YSB201的储备溶液。在剧烈搅拌的同时，将745g的麦芽糊精缓慢地加入到获得的澄清溶液中。然后通过加入HCl将pH值调节至6.8，同时在高通量下进行超声波处理(750W，20kHz)。将医药级水加入到获得的澄清溶液中至总共1000ml。用医药级水稀释YSB201储备溶液以获得所需的UDCA浓度，并用0.2μm消毒过滤装置消毒，以提供YSB201-1(实施例8)、YSB201-2(实施例9)、YSB201-3(实施例10)、YSB201-4(实施例11)和YSB201-5(实施例12)作为试验样品。这种过滤对于除去原料中的杂质或者灭菌很重要，但由于溶液已经是澄清的，因此不打算除去颗粒材料。
表4
样品和UDCA浓度
样品 UDCA浓度(mg/ml) 备注
YSB201-1(实施例8) 0.39 用于玻璃体内注射
YSB201-2(实施例9) 0.78 用于玻璃体内注射
YSB201-3(实施例10) 1.56 用于玻璃体内注射
YSB201-4(实施例11) 12.5 用于口服给药
YSB201-5(实施例12) 25.0 用于口服给药
对比例，制备的阳性对照组
使用PBS制备10mg/ml阳性对照组，用于玻璃体内给药。
下文中，所有试验样品均在4℃下储存。
2、通过玻璃体内注射评估试验样品YSB201(实施例8-实施例10)的抑制脉络膜新 生血管的有效性
目的：
本研究旨在调查在激光诱导的脉络膜新生血管(CNV)小鼠模型中通过玻璃体内注射试验样品YSB201的抗血管生成活性的功效，该模型诱导了年龄相关性黄斑变性脉络膜新生血管的特征(见图6)。
2-1、试验样品的玻璃体内注射
表5中总结了给药的试验样品的类型、玻璃体内剂量和浓度。本研究中使用的小鼠是36只每只体重16-18g的C57BL/6雌性小鼠。使小鼠适应环境6天，然后用于试验。在第一次给药时，使用具有总平均重量的约±20％的小鼠。
通过滴加扩张剂，Tropherine滴眼剂(Hanmi Pharm.Co.Ltd.)，10分钟使小鼠瞳孔扩张，并通过腹腔注射氯胺酮(30mg/kg)和盐酸甲苯噻嗪(2.5mg/kg)麻醉。使用Ultra-Micro Pump(在100μl玻璃注射器中用试验样品填充35规格的注射器)将试验样品注射三次，每次2μl，每两天一次，注射到小鼠的两只眼球。
表5
类型、玻璃体内剂量和浓度
2-1-1、眼底荧光血管造影(FFA)
图7A-图7E为示出了在激光损伤14天后注射荧光素产生的脉络膜新生血管和给药试验样品后的抗血管生成活性的荧光图像。图7F为示出了通过消除超过计算以校正背景的CTF的2×106的值而获得的其定量值的图。将2μl的阳性对照组注射到每只眼球中一次。在激光损伤后1天、3天和6天，将2μl的试验样品YSB201注射到每只眼球中。
作为试验结果，在用YSB201和给药的组中观察到脉络膜新生血管的减少效果。特别地，YSB201-1(实施例8，图7C)和YSB201-2(实施例9，图7D)和(对比例，图7B)的试验样品在统计学上显著抑制脉络膜新生血管(p<0.01)。
2-1-2、光学相干断层扫描(OCT)
图8A-图8E为观察脉络膜新生血管的视网膜断层扫描图像并且图8F为量化CNV病变大小的图。
作为结果，在激光损伤后14天在所有小鼠的视网膜中观察到脉络膜新生血管。与用PBS给药的对照组相比，在用YSB201直接给药于眼球的组(实施例8-实施例10)中观察到CNV病变较小。特别地，试验样品YSB201-1(实施例8，图8C)和YSB201-2(实施例9，图8D)和(图8B)在统计学上显著抑制脉络膜新生血管(p<0.001)。
2-1-3、视网膜电图(ERG)
图9A-图9F为在激光损伤后15天在用玻璃体内注射的组的黑暗适应后测量视网膜对白光的响应程度的试验结果。
实验结果显示，激光损伤15天后，因为CNV使视网膜功能恶化，对白光的响应程度降低。然而，由于视网膜功能的恢复，通过玻璃体内注射用YSB201(实施例8-实施例10，图9D-图9F)和(图9C)给药的组，ERG响应增加。尽管与用PBS给药的组相比，用YSB201-3给药的组中ERG响应更高，但无统计学意义。
2-1-4、蛋白质印迹分析
图10示出了分析激光损伤15天后用玻璃体内注射的组的脉络膜和视网膜中血管内皮生长因子(VEGF)的表达的蛋白质印迹分析的结果。
与正常组相比，眼球中用PBS给药的组中VEGF的表达显著增加，而眼球中用YSB201(实施例8-实施例10)和给药的组中VEGF的表达降低。具体来说，与用PBS给药的组中的相比，用给药的组中VEGF的表达降低，但与用YSB201给药的组(实施例8-实施例10)中的相比，没有显著降低。这表明，由于蛋白质抗体的性质，抑制了脉络膜和视网膜细胞分泌的VEGF的活性，但它不能阻止脉络膜和视网膜细胞中VEGF的表达增加。换句话说，的缺点在于它不能在基因水平上安全并持续地抑制细胞内VEGF的表达。另一方面，在YSB201治疗组(实施例8-实施例10)的情况下，脉络膜和视网膜细胞中VEGF的表达水平远低于Eylea的。这是因为YSB201(实施例8-实施例10)在基因水平下调了脉络膜和视网膜细胞中VEGF的表达，并且与Eylea不同，它能安全并持续地抑制新生血管。
3、通过口服给药评估YSB201(实施例11和实施例12)的抑制脉络膜新生血管的有 效性
目的：本研究旨在调查在激光诱导的脉络膜新生血管(CNV)小鼠模型中通过将UDCA穿过血-视网膜屏障输送至眼球的口服给药试验样品YSB201(实施例11和实施例12)的抗血管生成活性的功效，该模型诱导了年龄相关性黄斑变性脉络膜新生血管的特征(见图11)。
3-1、试验样品的口服给药
表6中总结了给药的试验样品的类型、剂量和浓度。本研究中使用的小鼠为24只每只体重16-18g的C57BL/6雌性小鼠。将小鼠适应环境6天，然后用于试验。在第一次给药时，使用具有总平均重量的约±20％的小鼠。
每个个体的剂量是基于在给药前立即测量的体重计算的，然后使用配有探头的一次性注射器口服给药。从激光损伤前10天开始，每天上午11:00至下午2:00之间口服给药一次。激光损伤后，小鼠也每天在上午11:00至下午2:00之间口服给药一次，连续10天，并且在15天对小鼠进行安乐死以制备测量样品。
表6
类型、口服剂量和浓度
3-1-1、眼底荧光血管造影(FFA)
图12A-图12C为示出了在激光损伤13天后注射荧光素产生的脉络膜新生血管和给药试验样品后的抗血管生成活性的荧光图像。图12D为示出了通过消除超过计算以校正背景的CTF的2×106的值而获得的其定量值的图。结果显示，与对照组(空白)相比，用YSB201口服给药的组(实施例10和实施例11)在CNV病变中显示出高度减少的模式，并且YSB201-4(125mg/kg/天，实施例11)显示出最佳功效(p<0.001)。与对照组相比，YSB201-5(250mg/kg)显示出降低CNV病变的趋势，但无统计学意义。
3-1-2、光学相干断层扫描(OCT)
图13A-图13C为观察脉络膜新生血管的视网膜断层扫描图像并且图13D为量化CNV病变大小的图。
作为结果，在激光损伤后13天在所有小鼠的视网膜中观察到脉络膜新生血管。与用橄榄油给药的对照组相比，用YSB201-4口服给药的组(实施例11)中观察到CNV病变要小得多。
3-1-3、视网膜电图(ERG)
图14A-图14E为在激光损伤后14天在用口服给药的组的黑暗适应后测量视网膜对白光的响应程度的试验结果。
实验结果显示，激光损伤14天后，因为CNV使视网膜功能恶化，对白光的响应程度降低。然而，在用YSB201-4口服给药的组(实施例11，图14C)中ERG响应增加，使得视网膜功能恢复到正常组的73％，具有统计学意义(p<0.05)。另一方面，尽管与对照组相比，用YSB201-5给药的组(实施例12，图14D)增加了B波值，但是其中ERG响应无统计学意义。
3-1-4、蛋白质印迹分析
图15示出了测量激光损伤后14天口服给药的组的脉络膜和视网膜中血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平的蛋白质印迹分析的结果。
未经口服给药的组和用橄榄油给药的组中VEGF的表达增加，而用YSB201-4口服给药的组(实施例11)中VEGF的表达显著降低。
脉络膜新生血管的抑制效果的结论
本试验旨在调查澄清水溶液中的水溶性的UDCA(YSB201)作为治疗剂用于湿性黄斑变性的的可能性。使用诱导湿性黄斑变性相关的脉络膜新生血管的CNV小鼠模型，证实YSB201具有抗血管生成活性。
通过激光照射小鼠的布鲁赫膜(Bruch’s membrane)至部分破坏来诱导脉络膜新生血管。进行了两项试验来调查试验样品在黄斑变性中的预防和治疗效果，其中一项试验通过从激光照射前9天开始每天口服给药125mg/kg的YSB201-4(实施例11)或250mg/kg的YSB201-5(实施例12)进行，并且另一项试验通过直接玻璃体内注射YSB201至眼球进行。
作为玻璃体内注射试验的结果，YSB201-1(实施例8)和YSB201-2(实施例9)能够抑制脉络膜新生血管至与阳性对照组相似的程度。没有观察到由于玻璃体内注射对视网膜的不良反应。当采用视网膜断层扫描来确定CNV病变的形成时，仅注射PBS的组显示出CNV病变形成至视网膜水肿的程度，并且也显示出部分视网膜退化。然而，用YSB201给药的组中CNV病变降低，并且用YSB201-1(实施例8)或YSB201-2(实施例9)给药的组中视网膜退化受到抑制，这在EGR试验中得到证实。在使用从视网膜提取的蛋白质的蛋白质印迹研究中，观察到与YSB201的相比，的阳性对照组的VEGF蛋白的表达的抑制作用较小。
在口服给药试验中，发现YSB201-4(125mg/ml，实施例11)抑制脉络膜新生血管并且进一步更有力地抑制CNV病变的形成，即使浓度为YSB201-5(实施例12)的一半。在视网膜电图(ERG)中调查视网膜的功能，观察到CNV小鼠视网膜病变的典型特征是振幅减小。将EGR响应分为a波和b波两部分，其中，a波(感受器电位)是由光感受器通过光刺激产生的负波，并反映了光感受器的功能，而b波(Müller细胞电位)是由Müller细胞在光感受器的传输过程中产生的，导致突然的正电位波。在正常视网膜中，a波是负的，而b波是正的，因此这两个波之间的电位差可以用来确定视网膜的功能。
众所周知，在临床黄斑变性中，a波和b波不会丢失，但其振幅会减小。YSB201-4(实施例11)显示了最佳的功效并且也有效地降低了VEGF的表达。当在激光损伤后13天腹腔注射荧光素时，眼底荧光血管造影证实，用YSB201给药的组中CNV病变显著减少。
综上所述，当口服或直接给药至视网膜时，通过有效抑制VEGF的表达，YSB201在减少CNV病变中是有效的。
4、澄清水溶液中的水溶性的UDCA在血浆和眼球中的药代动力学分析
目的：本研究旨在调查当试验样品YSB201-4(125mg/kg，实施例11)口服给药至C57BL/6小鼠时，药物成分是否能够以治疗活性量输送至血浆并随后通过血视网膜屏障进入眼球，并调查其他组织中的药代动力学。
4-1、药代动力学分析
4-1-1、血浆样品分析
口服给药YSB201-4(125mg/kg，实施例11)后分析血浆样品。在口服给药后5-10分钟，1、2、3和4试验组的血液中的UDCA的浓度达到最大血浆浓度36.53±3.32(标准误差值)μg/ml。4小时后血浆中UDCA的浓度降低(图16和图17)。
4-1-2、药代动力学数据分析
通过口服给药YSB201-4(125mg/kg，实施例11)评估药代动力学，以测量药代动力学参数(表7)。试验结果显示，达到最大血浆浓度的时间为5-10分钟，并且半衰期估计为约1.5-2小时。
表7
口服给药YSB201-4(125mg/kg，实施例11)后试验小鼠(1、2、4组)中UDCA的血浆浓度的药代动力学分析
*平均值表示为平均值±标准误差
4-2-1、眼球组织中样品分析
口服给药YSB201-4(125mg/kg，实施例11)后，分析试验小鼠(1、2、3和4组)(n＝4)的眼球组织中的样品。眼球中UDCA的最大浓度为8.05±3.66μg/g组织，T最大为0.1小时。
tUDCA为UDCA的体内代谢产物，并且已知对细胞保护有影响，随着时间的推移，tUDCA也被输送进眼球中，显示在T最大为1.38小时时，最大浓度为6.51±2.47μg/g组织(表8、图18A、图18B和图19)。
表8
口服给药YSB201-4(125mg/kg，实施例11)后试验小鼠(1、2、3、4组)(n＝4)的眼睛中胆汁酸的浓度的药代动力学分析
<平均值的标准误差在括号中表示>
根据图18A、图18B和图19，如果口服给药YSB201-4(实施例11)，水溶性的UDCA很快被吸收到血液中，并穿过血视网膜屏障进一步被输送至眼球。这意味着它在眼球中停留2小时以上时可以有效地发挥作用。在T最大后UDCA的浓度逐渐降低，但其体内代谢产物tUDCA被输送并停留4小时以提供细胞保护。此后，tUDCA的浓度也逐渐降低。
因此，当总胆汁酸在眼球中停留4小时时，提供细胞保护的基于UDCA的胆汁酸(UDCA、TUDCA和GUDCA)的浓度总和始终高于具有表面活性剂功能的其他胆汁酸(如TCA、CA)的浓度总和。这意味着细胞保护功能可以抑制表面活性剂功能以保护视网膜细胞。
因此，口服给药YSB201-4(实施例11)允许以高浓度将UDCA和基于UDCA的胆汁酸输送至眼球，以抑制脉络膜新生血管，同时有效地恢复受损的视网膜细胞。
4-3-1、胃组织中样品的分析
在与4-1-1相同的分析条件下，对试验小鼠的胃进行均匀破碎和提取后进行分析。在口服给药试验样品后，1、2、3和4组的试验小鼠的胃中的UDCA的浓度在5分钟后迅速增加，并且在4小时后消失(图20和图21)。
4-4-1、每种组织样品的药代动力学数据分析
口服给药YSB201-4(125mg/kg，实施例11)后，对1、2、3和4组的试验小鼠的血浆、眼球和胃肠组织(肝、胃、小肠、大肠)中UDCA的浓度进行药代动力学分析(表9)。眼球中UDCA的最大浓度(C最大)为血浆中UDCA C最大的约0.2倍，并且肝脏和胃中的C最大为血浆中UDCA C最大的约1.6-28倍。血浆中T最大快至0.083小时的原因是因为肝脏和胃中的T最大很快(0.1小时、0.71小时)(表9)
表9
口服给药YSB201-4(125mg/kg，实施例11)后，在试验小鼠(1、2、3、4组)(n＝4)的血浆和组织中UDCA浓度的药代动力学分析
平均值的标准误差在括号中表示。
血浆中AUC和UDCA浓度的单位分别为hr·μg/mL和μg/mL。
4-5-1、基于UDCA的胆汁酸和其他胆汁酸的变化
口服给药YSB201后，UDCA和为通过体内代谢产生的tUDCA和gUDCA的基于UDCA的胆汁酸的总浓度在血浆、眼球和胃组织中急剧升高。这些UDCA和基于UDCA的胆汁酸的浓度显著高于其他胆汁酸的浓度(图22-图24)。
药代动力学分析的结论
口服给药水溶性的UDCA的澄清溶液(YSB201)允许将UDCA以高浓度输送至血浆，并随后穿过血-视网膜屏障将治疗活性量的UDCA输送至眼球。由于眼球内的UDCA不会立即消失，而是停留约2小时以提供其作用，并且为UDCA的代谢产物的tUDCA随后在眼球内输送并停留约4小时以持续提供其作用，因此，口服给药YSB201可有效地用于预防和治疗黄斑变性。
已经通过上文的实施例描述了本公开的精神，并且本公开可以由本公开所属领域的技术人员不脱离本公开的本质特征地进行各种修改、改变和替换。因此，本公开和附图中公开的示例性实施方式不限制而是描述本公开的精神，并且本公开的范围不受示例性实施方式和附图的限制。本公开的范围应该由以下权利要求解释，并且应该解释为等同于以下权利要求的所有精神都落入本公开的范围内。

Claims (25)

1.一种用于预防或治疗视力障碍的组合物，其含有以下活性成分：
(a)熊去氧胆酸(UDCA)；
(b)水溶性淀粉转化产物；和
(c)水，
其中，所述组合物含有所有pH值下的水溶性的熊去氧胆酸的澄清水溶液。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，制备所述组合物用于玻璃体内注射，在玻璃体内注射后，将所述UDCA输送至视网膜，而不会引起眼睛中的皮肤刺激或炎症。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中，用于玻璃体内注射的所述UDCA的单剂量在0.1-1.5mg/ml的浓度下为50-100μl。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，制备所述组合物用于口服给药，将所述UDCA输送至血液，然后进一步将治疗活性量的所述UDCA穿过血-视网膜屏障输送至眼球。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，用于口服给药的所述组合物的所述UDCA的日剂量为5-30mg/kg。
6.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述组合物每天至少给药一次，持续20天或更长时间。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中，制备所述组合物用于静脉注射，并且直接给药至血液而不会阻塞血管并引起皮肤刺激。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物作为滴眼剂给药。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的组合物，其中，所述视力障碍为选自黄斑变性、青光眼和糖尿病性视网膜病变的一种。
10.根据权利要求1-8中任意一项所述的组合物，其中，所述视力障碍为黄斑变性。
11.根据权利要求1-8中任意一项所述的组合物，其中，所述视力障碍为湿性年龄相关性黄斑变性。
12.根据权利要求1-8中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物具有抑制脉络膜新生血管的发展、促进视网膜功能的恢复和调节血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平的功能中的至少一种。
13.根据权利要求1-8中任意一项所述的组合物，其中，所述熊去氧胆酸为水溶性的熊去氧胆酸，选自水溶性熊去氧胆酸、水溶性熊去氧胆酸衍生物、熊去氧胆酸盐和与胺偶联的熊去氧胆酸。
14.根据权利要求1-8中任意一项所述的组合物，其中，所述熊去氧胆酸为选自熊去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸和甘氨熊去氧胆酸中的至少一种水溶性的熊去氧胆酸。
15.根据权利要求1-8中任意一项所述的组合物，其中，所述熊去氧胆酸以治疗活性量存在。
16.根据权利要求1-8中任意一项所述的组合物，其中，基于所述组合物的总重量，所述熊去氧胆酸的含量为0.01-5重量份。
17.根据权利要求11所述的组合物，其中，基于所述组合物的总重量，所述熊去氧胆酸的含量为0.04-0.16重量份。
18.根据权利要求1-8中任意一项所述的组合物，其中，所述水溶性淀粉转化产物为麦芽糊精，并且基于所述组合物的总重量，所述麦芽糊精的含量为1-70重量份。
19.根据权利要求1-8中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物的pH值为3-9，并且所述水溶性淀粉转化产物为麦芽糊精，并且所述熊去氧胆酸与所述麦芽糊精的最小重量比为1:16-1:30。
20.根据权利要求1-8中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物的pH值为6.5-8，并且所述水溶性淀粉转化产物为麦芽糊精，并且所述熊去氧胆酸与所述麦芽糊精的最小重量比为1:13-1:30。
21.根据权利要求1-8中任意一项所述的组合物，其中，所述水溶性淀粉转化产物为选自麦芽糊精、糊精、液体葡萄糖、玉米糖浆固体、可溶性淀粉、葡聚糖、瓜尔胶、果胶和可溶性非淀粉多糖中的至少一种。
22.根据权利要求1-8中任意一项所述的组合物，其中，将所述组合物配制成糖浆形式、乳剂形式、膏状形式或干燥形式。
23.根据权利要求1-8中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物与用于黄斑变性的治疗剂共同给药。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中，所述用于黄斑变性的治疗剂为抗血管内皮生长因子抗体。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中，制备所述用于黄斑变性的治疗剂用于玻璃体内注射。
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