JP6883034B2 - カチオン性脂質 - Google Patents
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[2]下記式(1)で表される、[1]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[3b]上記式(A1)、(A2)、(A3)、(A4)、(A5)、(A9)、(A12)、(A15)、(A20)で表される化合物からなる群より選択される、[3]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[3c]上記式(A1)〜(A5)で表される化合物からなる群より選択される、[3]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[3d]上記式(A6)〜(A8)で表される化合物からなる群より選択される、[3]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(1)本発明のカチオン性脂質によれば、核酸を細胞質に効率よく放出することを可能とする。
(2)本発明のカチオン性脂質によれば、一定期間保管した場合に脂質複合体の粒子径の増大を抑制することを可能とする。
したがって、本発明のカチオン性脂質は、細胞質への核酸送達用の脂質としての利用可能性を有している。
一実施形態において、本発明は、下記式(1a)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、カチオン性脂質として用いることができる。カチオン性脂質は、前記塩の水和物又は前記塩の溶媒和物であってもよい。
一実施形態において、環Pは下記式(P−1)を表す。
本明細書において、「アルケニル」とは、指定された数の炭素原子および少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を意味する。例えば、モノエン、ジエン、トリエン及びテトラエンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において、「アルキレン」とは、指定された数の炭素原子を有する直鎖状、環状または分岐状の2価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
本明細書において、「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
したがって、本発明の一実施形態は、下記式(1b)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
したがって、本発明の一実施形態は、下記式(1c)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の一実施形態は、上記式(A1)〜(A5)、(A9)〜(A22)のいずれかで表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、カチオン性脂質として用いることができる。カチオン性脂質は、前記塩の水和物又は前記塩の溶媒和物であってもよい。
本発明の一実施形態は、上記式(A1)、(A2)、(A3)、(A4)、(A5)、(A9)、(A12)、(A15)、(A16)、(A17)、(A19)、(A20)、(A22)のいずれかで表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、カチオン性脂質として用いることができる。カチオン性脂質は、前記塩の水和物又は前記塩の溶媒和物であってもよい。
本発明の一実施形態は、上記式(A1)、(A2)、(A3)、(A4)、(A5)、(A9)、(A12)、(A15)、(A20)のいずれかで表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、カチオン性脂質として用いることができる。カチオン性脂質は、前記塩の水和物又は前記塩の溶媒和物であってもよい。
本発明の一実施形態は、上記式(A1)、(A2)、(A3)、(A4)、(A5)のいずれかで表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、カチオン性脂質として用いることができる。カチオン性脂質は、前記塩の水和物又は前記塩の溶媒和物であってもよい。
本発明の一実施形態は、上記式(A6)、(A7)、(A8)のいずれかで表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、カチオン性脂質として用いることができる。カチオン性脂質は、前記塩の水和物又は前記塩の溶媒和物であってもよい。
本発明のカチオン性脂質は、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体、互変異性体等が存在し得るが、本発明のカチオン性脂質は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
本発明のカチオン性脂質の製造方法について説明する。下記式(10)および(11)に、カチオン性脂質の合成スキームの一実施形態を示す。本明細書に記載されている化合物はすべて、化合物として本発明に含まれる。本発明の化合物は、以下のスキームにおいて記載されている方法の少なくとも1つに従って合成することができる。
(工程1−1:エステル化)
まず、アルコール(a1)とハロゲン化アルキルカルボン酸 X−L1−COOH(Xはハロゲン原子であり、L1は前記と同義)(好ましくは臭化アルキルカルボン酸)とを縮合剤の存在下で反応させてエステルのハロゲン化物(a2)を得る。縮合剤としては、例えば、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド(EDC)塩酸塩、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)等が挙げられる。必要に応じて、塩基を加えても良い。塩基としては、例えば、NMM、TEA、DIPEA、DMAP、ピリジン、ピコリン、ルチジン等が挙げられる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン(THF)、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、酢酸エチル等が挙げられる。
(工程1−2:アルキル鎖導入)
次いで、エステルハロゲン化物(a2)とジ-tert-ブチル マロネートとを塩基の存在下で反応させる。これによりマロン酸ジエステルの活性メチレンの水素原子が引き抜かれて、アルキルエステル鎖が導入され、化合物(a3)を得る。塩基としては例えばNaHが挙げられる。溶媒としては、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類等が挙げられる。
(工程1−3:アルキル鎖導入)
次いで、化合物(a3)とハロゲン化アルキル(好ましくはヨウ化物)を塩基の存在下で反応させ、アルキル鎖を導入し、化合物(a4)を得る。塩基および溶媒は上記工程1−2と同様のものを使用できる。
(工程1−4:脱保護)
次いで、化合物(a4)のtert-ブチル基を酸加水分解条件下で脱保護し、化合物(a5)を得る。脱保護に使用する酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸(TFA)、塩酸等が挙げられる。溶媒としては、例えば、塩化メチレン等が挙げられる。
(工程1−5:脱炭酸)
次いで、化合物(a5)の脱炭酸によりカルボン酸(a6)を得る。脱炭酸反応は、例えば、溶媒中、加熱することにより行うことができる。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、などの芳香族炭化水素類等が用いられる。
(工程1−6:還元工程)
化合物(a6)のカルボキシル基を還元剤の存在下でヒドロキシル基へと還元して化合物(a7)を得る。還元剤としては、例えばボラン(BH3)−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体等のボラン錯体などが挙げられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、およびこれらの混合溶媒等が用いられる。
(工程1−7:エステル化)
得られたアルコール(a7)と1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸またはその誘導体(ハロゲン化水素塩など)とを縮合剤、塩基の存在下で反応させて最終物である化合物(a8)(R=L2−X1−R2)(式(1)のカチオン性脂質に相当する化合物)が得られる。縮合剤および塩基としては工程1−1と同様のものを使用できる。
上記スキーム2は、当業者が、異なる方法によって式(1)のカチオン性脂質(X1が単結合である化合物)を合成する方法を示したものである。
(工程2−1:エステル化)
まず、ベンジルアルコールに対してハロゲン化アルキルカルボン酸を縮合させることでエステルのハロゲン化物(b1)を得る。エステル化条件は工程1−1と同様である。
(工程2−2:アルキル鎖導入)
次いで、工程1−2と同様に、エステルのハロゲン化物(b1)とジ-tert-ブチル マロネートとを塩基の存在下で反応させ、化合物(b2)を得る。
(工程2−3:アルキル鎖導入)
次いで、工程1−3と同様に、化合物(b2)とハロゲン化アルキルを塩基の存在下で反応させ、化合物(b3)を得る。
(工程2−4:脱保護)
次いで、工程1−4と同様に、化合物(b3)のtert-ブトキシカルボニル基を酸加水分解条件下で脱保護し、化合物(b4)を得る。
(工程2−5:脱炭酸)
次いで、工程1−5と同様に、カルボン酸(b5)を得る。
(工程2−6:還元工程)
さらにこれを、工程1−6と同様に還元剤の存在下で還元して化合物(b6)を得る。
(工程2−7:エステル化)
得られた化合物(b6)と1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸またはその誘導体(ハロゲン化水素塩など)とを縮合剤、塩基の存在下でエステル化反応させて、化合物(b7)を得る。
(工程2−8:脱保護)
続いて、還元条件下で、ベンジル保護基を脱保護して化合物(b8)を得る。脱保護は例えば、パラジウム/炭素等の金属触媒存在下、接触水素添加反応することにより行えばよい。
(工程2−9:エステル化)
最後に、化合物(b8)をアルコール(R1OH)と反応させることにより化合物(b9)(R=L2−X1−R2)(式(1)のカチオン性脂質に相当する化合物)を得ることができる。
本発明は、(I)上述したカチオン性脂質と、(II)中性脂質、ポリエチレングリコール修飾脂質及びステロールからなる群より選択される少なくとも一種の脂質と、を含有する脂質複合体を提供する。本発明の一実施形態として、脂質複合体は、(I)上述したカチオン性脂質と、(II)中性脂質、ポリエチレングリコール修飾脂質及びステロールからなる群より選択される少なくとも一種の脂質と、(III)核酸と、を含有する。したがって、本発明の脂質複合体は、核酸を含んでいても含んでいなくてもよい。本実施形態の脂質複合体は、核酸を細胞質に効率よく放出することを可能とする。また、本実施形態の脂質複合体は、一定期間(例えば1か月又は3か月)保管した場合に粒子径の増大が抑制され、優れた物理的安定性を示し得る。
カチオン性脂質を含有する脂質と核酸とで形成される複合体の形態としては、例えば、核酸と脂質一重(一分子)層からなる膜(逆ミセル)との複合体、核酸とリポソームとの複合体、核酸とミセルとの複合体等が挙げられる。本発明の一実施形態の脂質複合体において、核酸はカチオン性脂質を含有する脂質で構成された微粒子内に封入されている。
一実施形態において、本発明は、(I)上述したカチオン性脂質と、(II)中性脂質、ポリエチレングリコール修飾脂質及びステロールからなる群より選択される少なくとも一種の脂質と、(III)核酸と、を含有する組成物を提供する。本実施形態の組成物は、核酸を細胞質に効率よく放出することを可能とする。本実施形態の組成物は、上述した脂質複合体、薬学的に許容される媒体、及び場合によりその他の添加剤を含有するものであってもよい。薬学的に許容される媒体、その他の添加剤については後述する。
本実施形態の組成物は、保管期間中、脂質複合体の粒子径が保管前と比べて極力増大しないものが好ましい。例えば、4℃で3ヶ月保管した場合の平均粒子径(Z−平均)の大きさが保管前の粒子径の大きさに対して1.3倍以下であるものが好ましく、1.2倍以下であるものがより好ましく、1.1倍以下であるものが特に好ましい。
一実施形態において、本発明は、(I)上述したカチオン性脂質と、(II)中性脂質、ポリエチレングリコール修飾脂質及びステロールからなる群より選択される少なくとも一種の脂質とを含有する極性有機溶媒含有水溶液と、(III)核酸を含有する水溶液とを混合して混合液を得る工程(a)と、混合液中の極性有機溶媒の含有率を減少させる工程(b)とを備える、組成物の製造方法を提供する。本実施形態の製造方法によれば、核酸を細胞質に効率よく放出することが可能な組成物を製造することができる。
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例で示されている通り、当業者に公知の有機合成法により製造することができる。
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
n−:ノルマル
tert−:ターシャリー
EtOAc:酢酸エチル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
1H−NMR:プロトン核磁気共鳴スペクトルメトリー
s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:カルテット、quin:クインテット、m:マルチプレット、br:ブロード。
クロマトグラフィーに関しては、YAMAZEN社製パラレルプレップ{カラム:YAMAZEN社製 Hi−FlashTM Column(Silicagel)、サイズ;S(16×60mm)、M(20×75mm)、L(26×100mm)、2L(26×150mm)}、あるいはBiotage社製フラッシュ自動精製システムIsoleraTM{カラム:SNAP Cartridge KP−Sil(10g、25g、50g、100g、340g)}を用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.82−0.95(m,6H),1.17−1.49(m,24H),1.52−1.70(m,3H),1.75−1.93(m,2H),2.23−2.36(m,2H),3.34−3.47(m,2H),3.91−4.02(m,2H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.22−1.48(m,8H),1.58−1.71(m,2H),1.78−1.90(m,2H),2.30−2.40(m,2H),3.35−3.44(m,2H),5.12(s,2H),7.26−7.45(m,5H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.22−1.48(m,6H),1.58−1.71(m,2H),1.78−1.90(m,2H),2.30−2.38(m,2H),3.33−3.45(m,2H),5.12(s,2H),7.28−7.44(m,5H).
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.22−1.59(m,8H),2.12−2.25(m,2H),3.47−3.62(m,2H),7.19−7.28(m,2H),7.34−7.44(m,2H),7.71−7.85(m,10H),7.85−7.94(m,3H),11.97(br s,1H).
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):0.80−0.89(m,6H),1.16−1.38(m,18H),1.43−1.53(m,2H),1.89−1.99(m,4H),2.17(t,J=7.43Hz,2H),5.07(t,J=6.90Hz,1H),11.83(br s,1H).
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):0.85(t,J=7.1Hz,6H),1.14−1.32(m,25H),1.42−1.52(m,2H),2.18(t,J=7.43Hz,2H).
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):0.88(t,J=7.24Hz,6H),1.13−1.41(m,28H),1.54−1.60(m,2H),3.59−3.68(m,2H).
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):0.08(s,6H),0.91(s,9H),2.05(quin,J=6.05Hz,2H),3.53(t,J=6.42Hz,2H),3.75(t,J=5.69Hz,2H).
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):0.01(s,6H),0.84(s,9H),1.65−1.75(m,2H),3.48−3.57(m,2H),3.69(t,J=6.14Hz,2H),7.73−7.84(m,12H),7.87−7.93(m,3H).
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07(s,6H),0.90(m,15H),1.21−1.41(m,28H),1.92−2.04(m,4H),2.24(q,J=7.34Hz,2H),3.58(t,J=7.24 Hz,2H),5.09(t,J=7.15Hz,1H).
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):0.80−0.90(m,6H),1.13−1.30(m,35H),1.32−1.39(m,2H),3.32−3.38(m,2H),4.30(t,J=5.23Hz,1H).
1H−NMR(600Hz,CDCl3)δ(ppm):0.07(s,6H),0.84−0.95(m,15H),0.89(s,1H),1.21−1.41(m,20H),1.92−2.05(m,4H),2.24(q,J=7.34Hz,2H),3.58(t,J=7.24Hz,2H),5.09(t,J=7.24Hz,1H).
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):0.82−0.89(m,6H),1.14−1.31(m,27H),1.33−1.39(m,2H),3.32−3.38(m,2H),4.30(t,J=5.14 Hz,1H).
1H−NMR(600Hz,CDCl3)δ(ppm):0.07(s,6H),0.90(m,15H),1.19−1.43(m,13H),1.92−2.05(m,4H),2.21−2.29(m,2H),3.58(t,J=7.24Hz,2H),5.10(t,J=7.15Hz,1H).
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):0.87−0.93(m,6H),1.18−1.36(m,19H),1.37−1.45(m,2H),3.36−3.42(m,2H),4.35(t,J=5.23Hz,1H).
ベンジル 4−ブロモブタノエートの合成
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):2.20(quin,J=6.83Hz,2H),2.56(t,J=7.15 Hz,2H),3.46(t,J=6.51Hz,2H),5.13(s,2H),7.28−7.42(m,5H).
ベンジル 6−ブロモヘキサノエートの合成
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):1.44−1.51(m,2H),1.64−1.72(m,2H),1.83−1.90(m,2H),2.38(t,J=7.43 Hz,2H),3.39(t,J=6.69 Hz,2H),5.12(s,2H),7.30−7.40(m,5H).
(1R,5S,6r)−エチル 3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート(CAS 174456−77−0)(0.89g,5.74mmol)をTHF(20mL)に溶解し、酢酸(0.49mL,8.6mmol)、ホルムアルデヒド溶液(11.7mL,161.5mol)を室温で順に加え、30分間撹拌した。ナトリウムトリ(アセトキシ)ボロヒドリド(2.43g,11.5mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、減圧下、濃縮したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール)にて精製し、標記化合物(0.70g,4.14mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.94(br s,2H),2.01(br s,1H),2.29(s,3H),2.35(d,J=9.2Hz,2H),3.05(d,J=9.2Hz,2H),4.09(q,J=7.2Hz,2H).
製造例10−(1)で得た化合物(0.60g,3.55mmol)に濃塩酸(10mL)を加え、70℃で12時間撹拌した。反応混合物を、減圧下、濃縮し、標記化合物(0.52g,3.05mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.14(br s,2H),2.25(br s,1H),2.74(br s,3H),3.25−3.37(m,2H),3.56−3.67(m,2H)、10.91(br s,1H),12.49(br s,1H).
製造例10−(1)の方法に準じ、(1R,5S,6s)−エチル 3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート(CAS 1144099−54−6)(2.5g,16.1mmol)、酢酸(1.4mL,24.2mmol)、ホルムアルデヒド溶液(10.0mL,134.3mmol)、ナトリウムトリ(アセトキシ)ボロヒドリド(6.8g,32.2mmol)、およびTHF(50mL)から、標記化合物(2.5g,14.8mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23(t,J=7.1Hz,3H),1.48−1.68(m,3H),2.22(s,3H),2.33(br d,J=8.8Hz,2H),3.02(d,J=8.8Hz,2H),4.10(q,J=7.1Hz,2H).
製造例10−(2)の方法に準じ、製造例10−(2)で得た化合物(500mg,2.96mmol)と濃塩酸(10mL)とから、標記化合物(350mg,1.97mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.88−1.94(m,0.45H),1.94−2.00(m,0.55H),2.35−2.45(m,2H),2.68(br s,1.65H),2.67(br s,1.35H),3.08−3.18(m,1.1H),3.45−3.57(m,0.9H)、3.73−3.88(m,2H),9.16(br s,1H),11.52(br s,1H).
60%水素化ナトリウム(59mg,1.48mmol)を1,4−ジオキサン(6.5mL)に懸濁させ、室温でジ−tert−ブチル マロネート(0.30mL,1.35mmol)をゆっくり加え、20分間撹拌した。製造例1で得た化合物(573mg,1.41mmol)を1,4−ジオキサン(1mL)を使って加え、70℃で3時間、95℃で15時間撹拌した。反応混合物を氷水バスで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、n−ヘプタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(490mg,0.91mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.80−0.98(m,6H),1.18−1.38(m,24H),1.39−1.54(m,2H),1.46(s,18H),1.55−1.69(m,3H),1.71−1.87(m,2H),2.24−2.35(m,2H),3.06−3.15(m,1H),3.91−4.02(m,2H).
実施例A−1−(1)で得られた化合物(490mg,0.91mmol)を1,4−ジオキサン(4mL)に溶解し、水冷下、60%水素化ナトリウム(47mg,1.18mmol)を加え、室温で5分間撹拌した。1−ヨードデカン(0.39mL,1.81mmol)を加え、80℃で15時間撹拌した。反応混合物を氷水バスで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、n−ヘプタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(450mg,0.66mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.80−0.96(m,9H),1.05−1.36(m,40H),1.39−1.49(m,2H),1.44(s,18H),1.53−1.68(m,3H),1.70−1.82(m,4H),2.23−2.34(m,2H),3.92−4.01(m,2H).
実施例A−1−(2)で得られた化合物(450mg,0.66mmol)を塩化メチレン(2mL)に溶解し、氷冷下、TFA(1mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧下、溶媒を留去した。トルエンの添加および留去を2回繰り返すことにより乾燥し、2−{9−[(2−ブチルオクチル)オキシ]−9−オキソノニル}−2−デシルマロン酸の粗生成物を得た。得られた粗生成物をキシレン(5mL)に溶解し、150℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(240mg,0.46mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.80−0.97(m,9H),1.16−1.70(m,49H),2.22−2.41(m,3H),3.92−4.02(m,2H).
実施例A−1−(3)で得た化合物(240mg,0.46mmol)をTHF(4mL)に溶解し、−15℃で0.92Mボラン−THF錯体(0.75mL,0.69mmol)を滴下し、0℃で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で5分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(197mg,0.39mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.80−0.98(m,9H),1.10−1.39(m,46H),1.39−1.50(m,1H),1.54−1.69(m,4H),2.23−2.36(m,2H),3.48−3.59(m,2H),3.92−4.02(m,2H).
実施例A−1−(4)で得た化合物(38mg,0.074mmol)、DIPEA(0.054mL,0.31mmol)、1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸 塩酸塩(27mg,0.15mmol)およびDMAP(1.8mg,0.015mmol)を塩化メチレン(0.8mL)に溶解し、氷冷下、EDC(31mg,0.16mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/酢酸エチル/メタノール)にて精製し、標記化合物(38mg,0.060mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.77−0.97(m,9H),1.13−1.41(m,46H),1.50−1.69(m,4H),1.69−1.85(m,2H),1.85−2.09(m,4H),2.18−2.35(m,3H),2.27(s,3H),2.72−2.88(m,2H),3.90−4.03(m,4H).
60%水素化ナトリウム(83mg,2.07mmol)を1,4−ジオキサン(9.4mL)に懸濁させ、室温でジ−tert−ブチル マロネート(0.42mL,1.88mmol)をゆっくり加え、10分間撹拌した。製造例2で得た化合物(650mg,1.99mmol)を加え、95℃で13時間撹拌した。反応混合物を氷水バスで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、n−ヘプタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(536mg,1.16mmol)を得た。
実施例A−1−(2)の方法に準じ、実施例A−2−(1)で得られた化合物(590mg,1.28mmol)、1−ヨードデカン(0.54mL,2.55mmol)、65%水素化ナトリウム(71mg,1.91mmol)および1,4−ジオキサン(5mL)から標記化合物(470mg,0.78mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.83−0.93(m,3H),1.05−1.36(m,26H),1.44(s,18H),1.57−1.68(m,2H),1.71−1.82(m,4H),2.29−2.39(m,2H),5.11(s,2H),7.28−7.42(m,5H).
実施例A−1−(3)の方法に準じ、実施例A−2−(2)で得られた化合物(470mg,0.78mmol)、塩化メチレン(2mL)、TFA(1mL)、およびキシレン(2mL)から標記化合物(286mg,0.64mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.81−0.95(m,3H),1.18−1.37(m,26H),1.39−1.52(m,2H),1.54−1.69(m,4H),2.28−2.41(m,3H),5.11(s,2H),7.28−7.40(m,5H).
実施例A−1−(4)の方法に準じ、実施例A−2−(3)で得た化合物(285mg,0.64mmol)、0.92Mボラン−THF錯体(1.0mL,0.96mmol)、およびTHF(3.2mL)から標記化合物(223mg,0.52mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.81−0.95(m,3H),1.12−1.38(m,31H),1.39−1.50(m,1H),1.58−1.72(m,2H),2.23−2.36(m,2H),3.48−3.59(m,2H),5.11(s,2H),7.28−7.41(m,5H).
実施例A−1−(5)の方法に準じ、実施例A−2−(4)で得た化合物(114mg,0.26mmol)、1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸 塩酸塩(95mg,0.53mmol)、EDC(111mg,0.58mmol)、DIPEA(0.090mL,0.53mmol)、DMAP(6.4mg,0.053mmol)および塩化メチレン(1.3mL)から標記化合物(128mg,0.23mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.81−0.96(m,3H),1.15−1.41(m,31H),1.52−1.70(m,2H),1.70−1.84(m,2H),1.85−2.06(m,4H),2.18−2.40(m,3H),2.27(s,3H),2.73−2.89(m,2H),3.92−4.03(m,2H),5.12(s,2H),7.28−7.44(m,5H).
実施例A−2−(5)で得た化合物(127mg,0.23mmol)を酢酸エチル(2mL)に溶解し、室温で10%パラジウム−炭素(24mg,50%含水)を加え、水素雰囲気下、常圧で3時間撹拌した。反応液を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記化合物(94mg,0.20mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.81−0.95(m,3H),1.12−1.44(m,31H),1.53−1.71(m,2H),1.74−1.95(m,2H),1.97−2.10(m,2H),2.11−2.37(m,5H),2.40(s,3H),3.11−3.28(m,2H),3.79−3.92(m,1H),4.14−4.25(m,1H).
製造例2の方法に準じ、実施例A−2−(6)で得た化合物(93mg,0.20mmol)、3−ペンチルオクタン−1−オール(CAS 1443519−63−8)(60mg,0.30mmol)、EDC(42mg,0.22mmol)、DMAP(4.9mg,0.040mmol)および塩化メチレン(1.5mL)から標記化合物(103mg,0.16mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.82−0.95(m,9H),1.14−1.46(m,46H),1.50−1.68(m,6H),1.70−1.84(m,2H),1.85−2.06(m,4H),2.19−2.33(m,3H),2.27(s,3H),2.74−2.87(m,2H),3.93−4.02(m,2H),4.03−4.14(m,2H).
実施例A−2−(1)で得られた化合物(536mg,1.16mmol)をTHF(6mL)に溶解し、水冷下、60%水素化ナトリウム(58mg,1.45mmol)を加え、室温で5分間撹拌した。1−ヨードノナン(0.23mL,1.16mmol)を加え、80℃で20時間撹拌した。反応混合物を氷水バスで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、n−ヘプタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(340mg,0.577mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.82−0.92(m,3H),1.03−1.36(m,24H),1.44(s,18H),1.57−1.68(m,2H),1.71−1.81(m,4H),2.28−2.40(m,2H),5.11(s,2H),7.28−7.41(m,5H).
実施例A−1−(3)の方法に準じ、実施例A−3−(1)で得られた化合物(340mg,0.58mmol)、塩化メチレン(2mL)、TFA(1mL)、およびキシレン(2mL)から標記化合物(96mg,0.22mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.80−0.95(m,3H),1.12−1.74(m,30H),2.28−2.41(m,3H),5.11(s,2H),7.28−7.40(m,5H).
実施例A−1−(4)の方法に準じ、実施例A−3−(2)で得た化合物(96mg,0.22mmol)、0.92Mボラン−THF錯体(0.36mL,0.33mmol)およびTHF(1.1mL)から標記化合物(80mg,0.19mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.81−0.94(m,3H),1.09−1.38(m,29H),1.38−1.50(m,1H),1.58−1.71(m,2H),2.30−2.40(m,2H),3.48−3.58(m,2H),5.11(s,2H),7.29−7.42(m,5H).
実施例A−1−(5)の方法に準じ、実施例A−3−(3)で得た化合物(80mg,0.19mmol)、1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸 塩酸塩(69mg,0.38mmol)、EDC(81mg,0.42mmol)、DIPEA(0.066mL,0.38mmol)、DMAP(4.7mg,0.038mmol)および塩化メチレン(1.0mL)から標記化合物(97mg,0.18mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.83−0.94(m,3H),1.15−1.39(m,29H),1.52−1.70(m,2H),1.70−1.85(m,2H),1.85−2.07(m,4H),2.19−2.40(m,3H),2.27(s,3H),2.73−2.88(m,2H),3.94−4.02(m,2H),5.12(s,2H),7.28−7.43(m,5H).
実施例A−2−(6)の方法に準じ、実施例A−3−(4)で得た化合物(96mg,0.18mmol)を酢酸エチル(2mL)に溶解し、室温で10%パラジウム−炭素(19mg,50%含水)を加え、水素雰囲気下、常圧で3時間撹拌した。反応液を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記化合物(74mg,0.163mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.81−0.95(m,3H),1.12−1.44(m,29H),1.53−1.71(m,2H),1.74−1.94(m,2H),1.98−2.08(m,2H),2.08−2.38(m,5H),2.39(s,3H),3.10−3.30(m,2H),3.80−3.91(m,1H),4.14−4.25(m,1H).
製造例2の方法に準じ、実施例A−3−(5)で得た化合物(74mg,0.16mmol)、3−ペンチルオクタン−1−オール(CAS 1443519−63−8)(49mg,0.25mmol)、EDC(38mg,0.20mmol)、DMAP(4.0mg,0.033mmol)および塩化メチレン(1.2mL)から標記化合物(81mg,0.13mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.81−0.95(m,9H),1.15−1.47(m,44H),1.50−1.68(m,6H),1.70−1.84(m,2H),1.84−2.06(m,4H),2.18−2.33(m,3H),2.27(s,3H),2.73−2.87(m,2H),3.94−4.01(m,2H),4.04−4.12(m,2H).
60%水素化ナトリウム(59mg,1.48mmol)をDMF(5.4mL)に懸濁させ、氷冷下、ジ−tert−ブチル マロネート(0.30mL,1.35mmol)をゆっくり加え、0℃で5分間撹拌したのちバスを取り外して20分間撹拌した。氷冷下、ナトリウムヨージド(61mg,0.40mmol)、製造例3で得た化合物(443mg,1.41mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を氷水バスで冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(456mg,1.02mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23−1.36(m,8H),1.45(s,18H),1.58−1.69(m,2H),1.72−1.84(m,2H),2.30−2.40(m,2H),3.05−3.15(m,1H),5.11(s,2H),7.28−7.41(m,5H).
実施例A−4−(1)の方法に準じ、実施例A−4−(1)で得られた化合物(456mg,1.02mmol)、製造例3で得た化合物(478mg,1.53mmol)、ナトリウムヨージド(46mg,0.31mmol)、60%水素化ナトリウム(49mg,1.22mmol)およびDMF(3.3mL)から標記化合物(380mg,0.56mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.03−1.17(m,4H),1.23−1.36(m,12H),1.43(s,18H),1.56−1.68(m,4H),1.70−1.80(m,4H),2.29−2.38(m,4H),5.11(s,4H),7.27−7.41(m,10H).
実施例A−1−(3)の方法に準じ、実施例A−4−(2)で得られた化合物(380mg,0.56mmol)、塩化メチレン(2mL)、TFA(1mL)、およびキシレン(2mL)から標記化合物(234mg,0.45mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.18−1.37(m,16H),1.38−1.71(m,8H),2.26−2.41(m,5H),5.11(s,4H),7.28−7.43(m,10H).
実施例A−1−(4)の方法に準じ、実施例A−4−(3)で得た化合物(234mg,0.45mmol)、0.92Mボラン−THF錯体(0.73mL,0.67mmol)とTHF(1.8mL)とから標記化合物(188mg,0.37mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.12−1.51(m,22H),1.56−1.72(m,4H),2.29−2.41(m,4H),3.47−3.58(m,2H),5.11(s,4H),7.28−7.44(m,10H).
実施例A−1−(5)の方法に準じ、実施例A−4−(4)で得た化合物(188mg,0.37mmol)、1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸 塩酸塩(132mg,0.74mmol)、EDC(155mg,0.81mmol)、DIPEA(0.126mL,0.74mmol)、DMAP(9.0mg,0.074mmol)および塩化メチレン(1.9mL)から標記化合物(217mg,0.34mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.16−1.38(m,21H),1.53−1.69(m,4H),1.70−1.84(m,2H),1.85−2.04(m,4H),2.19−2.40(m,5H),2.26(s,3H),2.74−2.86(m,2H),3.92−4.01(m,2H),5.11(s,4H),7.28−7.41(m,10H).
実施例A−4−(5)で得た化合物(217mg,0.34mmol)をTHF(4mL)およびメタノール(2mL)に溶解し、室温で10%パラジウム−炭素(19mg,50%含水)を加え、水素雰囲気下、常圧で2時間撹拌した。反応系を窒素で置換したのち反応液を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、9−{[(1−メチルピペリジン−4−カルボニル)オキシ]メチル}ヘプタデカン二酸の粗生成物(160mg)を得た。
製造例2の方法に準じ、得られた粗生成物(40mg)、3−ペンチルオクタン−1−オール(CAS 1443519−63−8)(44mg,0.22mmol)、EDC(37mg,0.19mmol)、DMAP(2.1mg,0.018mmol)およびTHF(1mL)から標記化合物(34mg,0.041mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.83−0.94(m,12H),1.14−1.48(m,53H),1.51−1.67(m,10H),1.70−1.84(m,2H),1.85−2.07(m,4H),2.18−2.34(m,5H),2.27(s,3H),2.74−2.88(m,2H),3.93−4.01(m,2H),4.03−4.12(m,4H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.81−0.96(m,6H),1.15−1.44(m,35H),1.52−1.68(m,6H),1.70−1.84(m,2H),1.85−2.05(m,4H),2.05−2.15(m,4H),2.21−2.35(m,5H),2.27(s,3H),2.74−2.88(m,2H),3.93−4.01(m,2H),4.57−4.67(m,4H),5.47−5.58(m,2H),5.59−5.70(m,2H).
[実施例A−6]
(1R,5S,6r)−2−{9−[(2−ブチルオクチル)オキシ]−9−オキソノニル}ドデシル 3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート(カチオン性脂質6)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.80−1.00(m,9H),1.16−1.40(m,46H),1.52−1.70(m,4H),1.89−1.97(m,2H),1.98−2.06(m,1H),2.23−2.42(m,4H),2.30(s,3H),3.00−3.12(m,2H),3.87−4.03(m,4H).
[実施例A−7]
(1R,5S,6s)−2−{9−[(2−ブチルオクチル)オキシ]−9−オキソノニル}ドデシル 3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート(カチオン性脂質7)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.81−0.97(m,9H),1.15−1.40(m,46H),1.46−1.70(m,7H),2.21(s,3H),2.24−2.38(m,4H),2.96−3.07(m,2H),3.85−4.02(m,4H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.80−0.98(m,9H),1.16−1.42(m,46H),1.52−1.77(m,4H),2.23−2.44(m,6H),2.30(s,3H),3.42−3.57(m,4H),3.90−4.04(m,4H).
[実施例A−9]
2−[9−(ヘキシルオキシ)−9−オキソノニル]ドデシル 1−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(カチオン性脂質9)
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):0.85−0.92(m,6H),1.19−1.39(m,37H),1.57−1.66(m,5H),1.73−1.84(m,2H),1.87−1.94(m,2H),1.96−2.07(m,2H),2.22−2.32(m,6H),2.73−2.87(m,2H),3.98(d,J=5.50Hz,2H),4.06(t,J=6.79Hz,2H).
[実施例A−10]
2−[9−(オクチルオキシ)−9−オキソノニル]ドデシル 1−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(カチオン性脂質10)
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):0.91(t,J=6.97Hz,6H),1.23−1.40(m,40H),1.60−1.68(m,5H),1.76−1.85(m,2H),1.89−1.95(m,2H),1.97−2.06(m,2H),2.25−2.33(m,6H),2.78−2.86(m,2H),4.00(d,J=5.69 Hz,2H),4.08(t,J=6.79 Hz,2H).
[実施例A−11]
2−[9−(デシルオキシ) −9−オキソノニル]ドデシル 1−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(カチオン性脂質11)
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):0.91(t,J=7.06Hz,6H),1.17−1.42(m,44H),1.60−1.68(m,5H),1.75−1.86(m,2H),1.88−1.96(m,2H),1.97−2.07(m,2H),2.24−2.35(m,6H),2.78−2.87(m,2H),4.00(d,J=5.50Hz,2H),4.08(t,J=6.79 Hz,2H).
[実施例A−12]
2−{9−オキソ−9−[(4−ペンチルノニル)オキシ]ノニル}ドデシル 1−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(カチオン性脂質12)
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):0.85−0.92(m,9H),1.16−1.34(m,49H),1.51−1.66(m,5H),1.73−1.84(m,2H),1.86−1.94(m,2H),1.95−2.05(m,2H),2.23−2.31(m,6H),2.75−2.85(m,2H),3.98(d,J=5.50Hz,2H),4.04(t,J=6.79 Hz,2H).
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):1.42−1.49(m,18H),1.65−1.72(m,2H),1.80−1.87(m,2H),2.39(t,J=7.52 Hz,2H),3.13(t,J=7.52Hz,1H),5.11(s,2H),7.29−7.40(m,5H).
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):0.85−0.91(m,3H),1.07−1.17(m,2H),1.21−1.33(m,16H),1.44(s,18H),1.49−1.54(m,2H),1.74−1.84(m,4H),2.36(t,J=7.34 Hz,2H),5.11(s,2H),7.28−7.38(m,5H).
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):0.82−0.89(m,3H),1.17−1.31(m,16H),1.32−1.42(m,3H),1.43−1.57(m,4H),2.16−2.22(m,1H),2.32−2.38(m,2H),5.08(s,2H),7.29−7.40(m,5H),12.06(br s,1H).
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):0.85(t,J=6.88Hz,3H),1.08−1.37(m,18H),1.49−1.58(m,2H),2.27−2.36(m,2H),3.21−3.29(m,2H),4.28(t,J=5.14Hz,1H),5.01−5.12(m,2H),7.30−7.40(m,5H).
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):0.88(t,J=7.06 Hz,3H),1.17−1.38(m,21H),1.60−1.70(m,3H),1.77−1.87(m,2H),1.89−1.99(m,2H),2.23−2.38(m,6H),2.74−2.91(m,2H),3.94−4.02(m,2H),5.09−5.13(m,2H),7.30−7.41(m,5H).
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):0.85(t,J=6.88 Hz,3H),1.21−1.32(m,20H),1.44−1.66(m,5H),1.75−1.83(m,2H),1.95−1.98(m,1H),1.99−2.06(m,1H),2.13−2.23(m,5H),2.23−2.30(m,1H),2.64−2.77(m,2H),3.88−3.97(m,2H).
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):0.88(t,J=6.7Hz,6H),1.26(br s,41H),1.57−1.69(m,6H),1.73−1.82(m,2H),1.90(br dd,J=13.5,3.03Hz,2H),1.94−2.04(m,2H),2.22−2.34(m,6H),2.67−2.90(br d,J=9.8Hz,2H),3.95−4.02(m,2H),4.03−4.08(t,J=6.8Hz,2H).
[実施例A−14]
2−(4−オキソ−4−((8−ペンチルトリデシル)オキシ)ブチル)ドデシル 1−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(カチオン性脂質14)
1H−NMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):0.87−0.97(m,9H),1.18−1.45(m,47H),1.60−1.73(m,5H),1.73−1.83 (m,2H),1.88−1.99(m,2H),2.06−2.19(m,2H),2.23−2.43(m,6H),2.77−2.89(m,2H),3.99−4.15(m,4H).
[実施例A−15]
2−{4−[(4−ノニルトリデシル)オキシ]−4−オキソブチル}ドデシル 1−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(カチオン性脂質15)
1H−NMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):0.85−0.99(m,9H),1.15−1.44(m,55H),1.56−1.84(m,7H),1.94(m,J=13.2Hz,2H),2.06−2.19(m,2H),2.23−2.44(m,6H),2.76−2.90(m,2H),3.96−4.14(m,4H).
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.17−1.30(m,20H),1.43−1.52(m,4H),1.52−1.62(m,3H),1.77−1.82(m,2H),1.92−2.03(m,2H),2.12−2.22(m,7H),2.23−2.33(m,1H),2.66−2.75(m,2H),3.93(d,J=5.50Hz,2H).
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):0.83−0.92(m,6H),1.21−1.39(m,40H),1.55−1.66(m,9H),1.72−1.83(m,2H),1.85−1.95(m,2H),1.95−2.06(m,2H),2.22−2.33(m,8H),2.75−2.87(m,2H),3.97(d,J=5.69Hz,2H),4.05(t,J=6.69Hz,4H).
[実施例A−17]
ビス(4−ペンチルノニル) 9−{[(1−メチルピペリジン−4−カルボニル)オキシ]メチル}ヘプタデカンジオエート(カチオン性脂質17)
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):0.88(t,J=7.24Hz,12H),1.17−1.35(m,58H),1.58−1.65(m,9H),1.73−1.83(m,2H),1.87−1.93(m,2H),1.95−2.04(m,2H),2.23−2.32(m,8H),2.75−2.86(m,2H),3.97(d,J=5.50Hz,2H),4.04(t,J=6.79 Hz,4H).
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):1.43(s,18H),1.47−1.54(m,4H),1.78−1.85(m,4H),2.36(t,J=7.34Hz,4H),5.10(s,4H),7.27−7.40(m,10H).
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.31−1.58(m,8H),2.19−2.25(m,1H),2.33−2.37(m,4H),5.05−5.11(m,4H),7.27−7.40(m,10H),12.14(br s,1H).
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.09−1.37(m,6H),1.48−1.56(m,4H),2.32(t,J=7.34Hz,4H),3.26(t,J=5.23Hz,2H),4.32(t,J=5.14Hz,1H),5.08(s,4H),7.28−7.41(m,10H).
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27−1.38(m,4H),1.59−1.69(m,5H),1.70−1.81(m,2H),1.85−1.92(m,2H),1.92−2.02(m,2H),2.26(s,4H),2.33(t,J=7.34Hz,4H),2.74−2.83(m,2H),3.97(d,J=5.69Hz,2H),5.11(s,4H),7.28−7.39(m,10H).
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.20−1.31(m,4H),1.44−1.66(m,7H),1.72−1.81(m,4H),1.88−1.97(m,2H),2.13(s,3H),2.16−2.22(m,4 H),2.22−2.30(m,1H),2.64−2.71(m,2H),3.93(d,J=5.32Hz,2H).
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):0.88(t,J=7.06Hz,6H),1.20−1.41(m、45H),1.58−1.71(m,9H),1.71−1.82(m,2H),1.86−1.94(m,2H),1.95−2.04(m,2H),2.23−2.30(m,8H),2.77−2.83(m,2H),4.00(d,J=5.5Hz,2H),4.05(t,J=6.88Hz,4H).
[実施例A−19]
ビス(8−ペンチルトリデシル) 5−{[(1−メチルピペリジン−4−カルボニル)オキシ]メチル}ノナンジオエート(カチオン性脂質19)
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):0.88(t,J=7.24Hz,12H),1.15−1.40(m,60H),1.59−1.71(m,10H),1.72−1.82(m,2H),1.86−1.94(m,2H),1.94−2.04(m,2H),2.23−2.32(m,8H),2.77−2.85(m,2H),4.00(d,J=5.5Hz,2H),4.05(t,J=6.88Hz,4H).
[実施例A−20]
ビス(4−ノニルトリデシル) 5−{[(1−メチルピペリジン−4−カルボニル)オキシ]メチル}ノナンジオエート(カチオン性脂質20)
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):0.88(t,J=6.97 Hz,12H),1.17−1.41(m,77H),1.57−1.72(m,9H),1.72−1.81(m,2H),1.85−1.94(m,2H),1.94−2.03(m,2H),2.23−2.31(m,8H),2.80(m,J=10.50Hz,2H),4.00(d,J=5.50Hz,2H),4.03(t,J=6.88 Hz,4H).
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27−1.38(m,4H),1.45(s,18H),1.62−1.68(m,2H),1.73−1.82(m,2H),2.35(t,J=7.52Hz,2H),3.09(t,J=7.61Hz,1H),5.11(s,2H),7.29−7.40(m,5H).
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):1.09−1.19(m,4H),1.28−1.36(m,5H),1.43(s,18H),1.60−1.69(m,4H),1.72−1.80(m,4H),2.34(t,J=7.52Hz,4H),5.05−5.15(m,4H),7.28−7.41(m,9H).
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.15−1.57(m,16H),2.11−2.20(m,1H),2.33(t,J=7.34Hz,4H),5.08(s,4H),7.23−7.43(m,10H),12.01(br s,1H).
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):1.11−1.36(m,13H),1.39−1.46(m,1H),1.60−1.70(m,4H),2.35(t,J=7.52 Hz,4H),3.51(d,J=5.32Hz,2H),5.11(s,4H),7.29−7.40(m,10H).
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):1.22−1.35(m,12H),1.61−1.68(m,4H),1.70−1.84(m,3H),1.85−1.93(m,2H),1.95−2.06(m,2H),2.21−2.30(m,4H),2.35(t,J=7.52Hz,4H),2.74−2.85 (m,2H),3.96(d,J=5.50Hz,2H),5.11(s,4H),7.29−7.39 (m,10H).
1H−NMR (600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.19−1.30(m,12H),1.44−1.53(m,4H),1.53−1.63(m,3H),1.72−1.81(m,2H),1.90−1.98(m,2H),2.14(s,3H),2.18(t,J=7.43 Hz,4H),2.23−2.31(m,1H),2.64−2.73(m,2H),3.93(d,J=5.50Hz,2H).
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):0.88(t,J=7.06Hz,6H),1.19−1.39(m,44H),1.57−1.68(m,9H)1.71−1.86(m,2H),1.84−1.95(m,2H),1.95−2.06(m,2H),2.21−2.34(m,8H),2.75−2.87(m,2H),3.97(d,J=5.69Hz,2H),4.05(t,J=6.79Hz,4H).
[実施例A−22]
ビス(4−ヘプチルウンデシル) 7−{[(1−メチルピペリジン−4−カルボニル)オキシ]メチル}トリデカンジオエート(カチオン性脂質22)
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):0.88(t,J=6.97Hz,12H),1.11−1.36(m,66H),1.49−1.67(m,9H),1.71−1.84(m,2H),1.84−1.95(m,2H),1.95−2.05(m,2H),2.21−2.33(m,8H),2.74−2.88(m,2H),3.97(d,J=5.50Hz,2H),4.04(t,J=6.88Hz,4H).
<組成物の調製(1)>
[実施例B−1]
実施例A−1のカチオン性脂質1を用いて組成物を調製した。核酸としては、センス鎖5’−GGAfUfCAfUfCfUfCAAGfUfCfUfUAfCT*T−3’(T:DNA、fU,fC=2’−Fluoro RNA、*=Phosphorothioate linkage)(配列番号1)、アンチセンス鎖5’−GfUAAGAfCfUfUGAGAfUGAfUfCfCT*T−3’(T:DNA、fU,fC=2’−Fluoro RNA、*=Phosphorothioate linkage)(配列番号2)の塩基配列からなる、Factor VII(血液凝固第VII因子)遺伝子の発現を抑制するsiRNAであり、アニーリング済みのもの(株式会社ジーンデザイン、以下「Factor VII siRNA」という場合がある。)を使用した。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質1の代わりに実施例A−2のカチオン性脂質2を用いた以外は実施例B−1と同様にして、実施例A−7の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質1の代わりに実施例A−3のカチオン性脂質3を用いた以外は実施例B−1と同様にして、実施例B−3の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質1の代わりに実施例A−4のカチオン性脂質4を用いた以外は実施例B−1と同様にして、実施例B−4の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質1の代わりに実施例A−5のカチオン性脂質5を用いた以外は実施例B−1と同様にして、実施例B−5の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質1の代わりに実施例A−6のカチオン性脂質6を用いた以外は実施例B−1と同様にして、実施例B−6の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質1の代わりに実施例A−7のカチオン性脂質7を用いた以外は実施例B−1と同様にして、実施例B−7の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質1の代わりに実施例A−8のカチオン性脂質8を用いた以外は実施例B−1と同様にして、実施例B−8の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質1の代わりに、特許文献2に記載された下記式(12)で表されるジ((Z)−ノン−2−エン−1−イル)9−((4−(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)ヘプタデカンジオエート(以下、「ALN−319」という場合がある。)を、特許文献2に記載された方法にしたがって合成して用いた以外は実施例B−1と同様にして、比較例B−1の組成物を得た。
実施例B−1〜実施例B−8及び比較例B−1の組成物について、脂質複合体へのsiRNAの封入率を測定した。
封入率(%)=100−(A/B)×100 (F1)
[実施例B−9]
実施例A−1のカチオン性脂質1を用いて組成物を調製した。核酸としては、Firefly Luciferase (FLuc)のmRNA(TriLink Biotechnologies、以下「FLuc mRNA」という場合がある。)を使用した。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質1の代わりに実施例A−2のカチオン性脂質2を用いた以外は実施例B−9と同様にして、実施例B−10の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質1の代わりに、上述したALN−319を用いた以外は実施例B−9と同様にして、比較例B−2の組成物を得た。
組成物の解析(1)と同様にして、実施例B−9、実施例B−10及び比較例B−2の組成物について、脂質複合体へのmRNAの封入率、及び脂質複合体の平均粒子径を測定した。表2に、mRNAの封入率及び脂質複合体の平均粒子径(Z−平均)を示す。
[実施例B−11]
実施例A−2のカチオン性脂質2を用いて組成物を調製した。カチオン性脂質として、カチオン性脂質1の代わりに、カチオン性脂質2を用い、核酸として、FLuc mRNAの代わりに、Human Erythropoietin (hEPO)のmRNA(TriLink Biotechnologies、以下「EPO mRNA」という場合がある。)を使用した以外は実施例B−9と同様にして、実施例B−11の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質2の代わりに、上述したALN−319を用いた以外は実施例B−11と同様にして、比較例B−3の組成物を得た。
組成物の解析(1)と同様にして、実施例B−11および比較例B−3の組成物について、脂質複合体へのmRNAの封入率、及び脂質複合体の平均粒子径を測定した。表3に、mRNAの封入率及び脂質複合体の平均粒子径(Z−平均)を示す。
[実施例B−12]
組成物の調製(1)と同様にして、実施例A−1のカチオン性脂質1を用いて、Factor VII siRNAを含む、実施例B−12の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質1の代わりに、実施例A−2のカチオン性脂質2を用いた以外は実施例B−12と同様にして、実施例B−13の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質1の代わりに、上述したALN−319を用いた以外は実施例B−12と同様にして、比較例B−4の組成物を得た。
組成物の解析(1)と同様にして、実施例B−12、実施例B−13および比較例B−4の組成物について、脂質複合体の平均粒子径(保管前平均粒子径)を測定した。さらに、各組成物を密閉したバイアルにて4℃で3ヶ月間保管し、脂質複合体の平均粒子径(保管後平均粒子径)を測定した。表4に、脂質複合体の平均粒子径(Z−平均)の変化を示す。表中、平均粒子径の変化(%)は、保管後平均粒子径/保管前平均粒子径×100で算出した。
[実施例B−14]
組成物の調製(1)と同様にして、実施例A−9のカチオン性脂質9を用いて、Factor VII siRNAを含む、実施例B−14の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質9の代わりに、実施例A−10のカチオン性脂質10を用いた以外は実施例B−14と同様にして、実施例B−15の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質9の代わりに、実施例A−11のカチオン性脂質11を用いた以外は実施例B−14と同様にして、実施例B−16の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質9の代わりに、実施例A−12のカチオン性脂質12を用いた以外は実施例B−14と同様にして、実施例B−17の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質9の代わりに、実施例A−13のカチオン性脂質13を用いた以外は実施例B−14と同様にして、実施例B−18の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質9の代わりに、実施例A−14のカチオン性脂質14を用いた以外は実施例B−14と同様にして、実施例B−19の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質9の代わりに、実施例A−15のカチオン性脂質15を用いた以外は実施例B−14と同様にして、実施例B−20の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質9の代わりに、実施例A−2のカチオン性脂質2を用いた以外は実施例B−14と同様にして、実施例B−21の組成物を得た。
組成物の解析(1)と同様にして、実施例B−14〜実施例B−21の組成物について、脂質複合体へのsiRNAの封入率、及び脂質複合体の平均粒子径を測定した。表5に、siRNAの封入率ならびに脂質複合体の平均粒子径(Z−平均)および多分散指数を示す。
[実施例B−22]
組成物の調製(1)と同様にして、実施例A−16のカチオン性脂質16を用いて、Factor VII siRNAを含む、実施例B−22の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質16の代わりに、実施例A−17のカチオン性脂質17を用いた以外は実施例B−22と同様にして、実施例B−23の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質16の代わりに、実施例A−18のカチオン性脂質18を用いた以外は実施例B−22と同様にして、実施例B−24の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質16の代わりに、実施例A−19のカチオン性脂質19を用いた以外は実施例B−22と同様にして、実施例B−25の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質16の代わりに、実施例A−20のカチオン性脂質20を用いた以外は実施例B−22と同様にして、実施例B−26の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質16の代わりに、実施例A−21のカチオン性脂質21を用いた以外は実施例B−22と同様にして、実施例B−27の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質16の代わりに、実施例A−22のカチオン性脂質22を用いた以外は実施例B−22と同様にして、実施例B−28の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質16の代わりに、実施例A−2のカチオン性脂質2を用いた以外は実施例B−22と同様にして、実施例B−29の組成物を得た。
<組成物の解析(6)>
組成物の解析(1)と同様にして、実施例B−22〜実施例B−29の組成物について、脂質複合体へのsiRNAの封入率、及び脂質複合体の平均粒子径を測定した。表6に、siRNAの封入率ならびに脂質複合体の平均粒子径(Z−平均)および多分散指数を示す。
[実施例B−30]
組成物の調製(1)と同様にして、実施例A−1のカチオン性脂質1を用いて、Factor VII siRNAを含む、実施例B−30の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質1の代わりに、実施例A−2のカチオン性脂質2を用いた以外は実施例B−30と同様にして、実施例B−30の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質1の代わりに、実施例A−3のカチオン性脂質3を用いた以外は実施例B−30と同様にして、実施例B−32の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質1の代わりに、実施例A−4のカチオン性脂質4を用いた以外は実施例B−30と同様にして、実施例B−33の組成物を得た。
カチオン性脂質として、カチオン性脂質1の代わりに、上述したALN−319を用いた以外は実施例B−30と同様にして、比較例B−5の組成物を得た。
組成物の解析(1)と同様にして、実施例B−30〜実施例B−33及び比較例B−5の組成物について、脂質複合体の平均粒子径(保管前平均粒子径)を測定した。さらに、各組成物を密閉したバイアルに4℃で保管し、3ヶ月後および6ヶ月後の脂質複合体の平均粒子径(保管後粒子径)を測定した。表7に、脂質複合体の平均粒子径(Z−平均)の変化を示す。表中、平均粒子径の変化(%)は、保管後平均粒子径(6ヶ月後)/保管前平均粒子径×100で算出した。
[実施例B−34]
実施例A−2のカチオン性脂質2を用いて組成物を調製した。核酸としては、EPO mRNAを使用した。
核酸として、Factor VII siRNAの代わりにLuciferase siRNAを、カチオン性脂質として、カチオン性脂質1の代わりに、実施例A−2のカチオン性脂質2を用いた以外は組成物の調製(1)と同様にして、実施例B−35の組成物を得た。なお、Luciferase siRNAは、センス鎖5’−CUUACGCUGAGUACUUCGAT*T−3’(T:DNA、*=Phosphorothioate linkage)(配列番号3)、アンチセンス鎖5’−UCGAAGUACUCAGCGUAAGT*T−3’(T:DNA、*=Phosphorothioate linkage)(配列番号4)の塩基配列からなり、アニーリング済みのもの(株式会社ジーンデザイン)を使用した。
組成物の解析(1)と同様にして、実施例B−34および実施例B−35の組成物について、脂質複合体へのmRNAまたはsiRNAの封入率、及び脂質複合体の平均粒子径を測定した。表8に、mRNAまたはsiRNAの封入率及び脂質複合体の平均粒子径(Z−平均)を示す。
[試験例1]
実施例B−1〜実施例B−3及び比較例B−1の組成物を、脂質複合体に封入されたFactor VII siRNA濃度が1μg/mL又は5μg/mLとなるようにPBSで希釈した。各組成物を、ICRマウス(5週齢、メス、平均体重25g、n=3)に10mL/kgの投与容量で尾静脈内投与し、投与から24時間後に麻酔下で採血及び肝臓の採取を実施した。遠心により血液から血漿を分離し、血漿中のFactor VIIタンパク質濃度を市販のキット(商品名「BIOPHEN FVII」、HYPHEN BioMed社)により定量した。陰性対照として、PBSを投与した群に同様の処理を行った。
実施例B−4及び比較例B−1の組成物を試験例1と同様にしてICRマウス(5週齢、メス、平均体重25g、n=3)に投与し、投与から24時間後の血漿中のFactor VIIタンパク質濃度の相対値を算出した。結果を図2および表10に示す。
実施例B−5の組成物を試験例1と同様にしてICRマウス(5週齢、メス、平均体重25g、n=3)に投与し、投与から24時間後の血漿中のFactor VIIタンパク質濃度の相対値を算出した。結果を表11に示す。
実施例B−11と比較例B−3の組成物を、脂質複合体に封入されたhEPO mRNA濃度が1μg/mL又は3μg/mLとなるようにPBSで希釈した。各組成物を、ICRマウス(5週齢、メス、平均体重25g、n=3)に10mL/kgの投与容量で尾静脈内投与し、投与から24時間後に麻酔下で採血を実施した。遠心により血液から血漿を分離し、血漿中のhEPOタンパク質濃度を市販のキット(商品名「Human Erythropoietin Quantikine IVD ELISA Kit」、R&D Systems)により定量した。陰性対照として、何も投与していない(無処理)群とPBSを投与した群に同様の処理を行った。結果を表12に示す。
実施例B−14〜実施例B−21の組成物を、脂質複合体に封入されたFactor VII siRNA濃度が3μg/mL又は30μg/mLとなるようにPBSで希釈した。各組成物を、ICRマウス(5週齢、メス、平均体重25g、n=3)に10mL/kgの投与容量で尾静脈内投与し、投与から24時間後に麻酔下で採血及び肝臓の採取を実施した。遠心により血液から血漿を分離し、血漿中のFactor VIIタンパク質濃度を市販のキット(商品名「BIOPHEN FVII」、HYPHEN BioMed社)により定量した。陰性対照として、PBSを投与した群に同様の処理を行った。
実施例B−22〜実施例B−29の組成物を試験例5と同様にしてICRマウス(5週齢、メス、平均体重25g、n=3)に投与し、投与から24時間後の血漿中のFactor VIIタンパク質濃度の相対値を算出した。結果を表14に示す。
EPO mRNAを封入した実施例B−34の組成物を、脂質複合体に封入されたRNA濃度が30μg/mLとなるようにPBSで希釈した。各組成物を、BALB/cマウス(メス、n=4)に、10mL/kgの投与容量で尾静脈内投与し、投与から1日及び4日後に麻酔下で採血を実施した。遠心により血液から血漿を分離し、血漿中のhEPOタンパク濃度を市販のキット(商品名「Human Erythropoietin Quantikine IVD ELISA Kit」、R&D Systems)により定量した。また、網状赤血球数を測定した。陰性対照として、何も投与していない(無処理)群とLuciferase siRNAを封入した実施例B−35の組成物を投与した群に同様の処理を行った。結果を表15に示す
Claims (15)
- (I)請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、(II)中性脂質、ポリエチレングリコール修飾脂質、及びステロールからなる群から選ばれる少なくとも一種の脂質と、を含有する脂質複合体。
- (I)請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、(II)中性脂質、ポリエチレングリコール修飾脂質、及びステロールからなる群から選ばれる少なくとも一種の脂質と、(III)核酸と、を含有する組成物。
- (I)請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、(II)中性脂質、ポリエチレングリコール修飾脂質、及びステロールからなる群から選ばれる少なくとも一種の脂質とを含有する極性有機溶媒含有水溶液と、(III)核酸を含有する水溶液とを混合して混合液を得る工程と、混合液中の極性有機溶媒の含有率を減少させる工程と、を含む組成物の製造方法。
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