JP6814794B2 - Ｂｌｔ阻害活性を有する新規化合物およびこれを有効成分として含む炎症性疾患の予防または治療用組成物 - Google Patents

Ｂｌｔ阻害活性を有する新規化合物およびこれを有効成分として含む炎症性疾患の予防または治療用組成物 Download PDF

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Description

本発明は、新規化合物およびその用途に関し、より具体的には、ＢＬＴ２（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２）抑制活性を示す新規化合物およびこれを有効成分として含む炎症性疾患の予防または治療用薬学的組成物に関する。
炎症反応は、生体や組織に物理的作用や化学的物質、細菌感染、免疫学的刺激等が加えられる時、これに対して防御できるように多様な作用機序を通じて活性化する人体の免疫システムの一つである。ただし、このような炎症反応が持続していると、かえって粘膜の損傷を促進するようになり、そのため、発赤、発熱、腫脹、疼痛、機能障害等による関節リウマチ、動脈硬化症、胃炎、喘息等の炎症性疾患を誘発することが知られている。このような炎症反応は、時間の経過につれて急性炎症と慢性炎症とに区分され、急性炎症は、炎症反応が数日から数週間持続し、紅斑、発熱、痛み、浮腫のような症状を引き起こすのに対し、慢性炎症は、長期間炎症状態が持続するものであり、時には数年〜数十年にわたって現れ、単核細胞の浸潤、線維芽細胞および毛細血管の増殖、結合組織の増加による線維化、組織の破壊等の組織学的変化を伴う。
具体的に、生体内炎症性刺激が加えられると、局所的にヒスタミン、ブラジキニン、プロスタグランジン、酸化窒素（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ、ＮＯ）、各種プロ炎症性サイトカイン（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）等が合成、分泌され、これらは、血管拡張だけでなく、紅斑、発熱、痛み、浮腫を誘発させる。特に、体内炎症過程でインターフェロン−ガンマ（ＩＮＦ−γ）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）等のサイトカインのような一般的な免疫因子の他にも、酸化窒素（ＮＯ）およびプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）が主な炎症誘発物質としてよく知られている。
従来、炎症反応の終結は、炎症を開始する物質の水準が減少すると、自然的で且つ受動的に起こる現象であると知られてきたが、Ｓｅｒｈａｎ等がリポキシン、レゾルビン、プロテクチン類等を発見し、これらにより炎症の開始に関与するプロスタグランジン類のように炎症の終結が能動的に促進されることを発見した。例えば、レゾルビンＥ１は、痛みに効果的であり、ＲｖＥ１は、炎症の終結を誘導してアレルギー炎症疾患の治療に効果があるという点が報告されたことがある。また、慢性炎症疾患においてこのような炎症終結を能動的に促進する因子、すなわちリポキシンＡ４、アスピリンにより誘導されるリポキシンの水準が喘息患者および粥状動脈硬化の患者において低く観察されることが報告されたことがある。
これにより、炎症の終結を誘導する新規物質を知見して、炎症終結異常に関連した疾患を治療しようとする試みが多様に進行しているが（韓国特許公開１０−２０１５−００１１８７５号）、リポキシン、レゾルビン等に属すると知られている化合物は、その構造に複数の二重結合が含まれていて、代謝的に不安定であるため、生体で速く分解される等の短所を有しており、また物質を大量生産して薬として開発するにあたって多少困難があることから、薬物性に大きい問題点を有している。
なお、ロイコトリエン（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４；ＬＴＢ４）は、急性および慢性炎症を媒介する５−リポキシゲナーゼ経路によりアラキドン酸（ＡＡ）から合成される炎症性脂質メディエーター群である。ＬＴＢ４は、ＢＬＴ１とＢＬＴ２の二つの形態の受容体に結合することにより、生物学的影響を与えると知られている。ＢＬＴ２（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２）は、ＧＰＣＲ（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）群の一つであり、ＬＴＢ４に対して低い親和力を有する受容体であり、５−リポキシゲナーゼ依存性経路を介して誘導されたアラキドン酸（ＡＡ）の脂質メディエーターである。
したがって、本発明者らは、前記のような従来の問題点を解決するために、より効果的な炎症の終結を誘導する物質を開発するための研究を継続しているところ、ＢＬＴ２抑制活性を示す新規化合物を製造し、前記化合物を含む炎症性疾患治療剤を最初に考案した。
本発明は、前述のような問題点を解決するためになされたものであって、本発明者らは、ＢＬＴ２抑制活性を示す新規化合物の炎症性疾患治療効果を確認し、これに基づいて本発明を完成するに至った。
本発明の目的は、ＢＬＴ２抑制活性を示す新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供することである。
また、本発明の他の目的は、前記新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、炎症性疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供することである。
しかし、本発明が達成しようとする技術的課題は、以上で言及した課題に制限されず、言及されていない他の課題は、下記の記載から当業者に明確に理解され得る。
前述のような本発明の目的を達成するために、本発明は、ＢＬＴ２抑制活性を示す新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の一具現例として、前記化合物は、Ｎ−（（３’−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３’−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；Ｎ−（４’−（（Ｎ−３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；１−（３−フルオロフェニル）−１−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）メタンアミド；１−（３−フルオロフェニル）−１−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；２−（４’−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；４−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ブタン酸；２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチルプロパン酸；（Ｅ）−３−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アクリル酸；３−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）プロパン酸；Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；プロパ−２−イニル２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート；Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（プロパ−２−イニルオキシ）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；４’−（（Ｎ−（２−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸；４’−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸；４’−（（Ｎ−（２−メトキシフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸；４’−（（Ｎ−（３−メトキシフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸；４’−（（Ｎ−（４−メトキシフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸；Ｎ−（（２’−（４−メトキシピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（（３’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−２−カルボン酸；４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸；Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；Ｎ−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；２−（４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミド；２−（（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）酢酸；Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；２−（４’−（（Ｎ−（３−クロロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；Ｎ−（（４’−（ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタンアミド；２−（４’−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタンアミド；Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミド；２−（４’−（（Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；Ｎ−（（４’メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミド；Ｎ−（（４’−ヒドロキシフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミド；２−（４’−（（Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；Ｎ−（（４’−ヒドロキシフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミド；２−（４’−（（Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）ペンタンアミド；２−（４’−（（Ｎ−（３−ヨードフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）アセトアミド；Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；Ｎ−（（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ペンタンアミド；Ｎ−（（３’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；およびＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドよりなる群から選択され得る。
本発明は、前記新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、炎症性疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
本発明の一具現例として、前記炎症性疾患は、喘息、粥状硬化症、癌、皮膚かゆみ症、関節リウマチおよび炎症性腸疾患よりなる群から選択され得る。
本発明の他の具現例として、前記組成物は、ＢＬＴ２（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２）活性を阻害させることができる。
前記薬学的組成物を個体に投与する段階を含む炎症性疾患の治療方法を提供する。
本発明は、前記新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の炎症性疾患の治療用途を提供する。
本発明は、ＢＬＴ２（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２）抑制活性を示す新規化合物およびこれを含む炎症性疾患の予防または治療用薬学的組成物に関する。本発明者らは、従来の炎症性疾患治療物質の問題点である生体内不安定性および大量生産の困難を解消するために、ＢＬＴ２抑制活性を示す新規化合物を究明し、前記化合物の優れた癌細胞死滅増進および転移抑制効果、走化性抑制効果、および抗喘息効果などを実験的に確認したところ、炎症性疾患を治療するための薬学的組成物として有用に使用され得るものと期待される。
図１ａ〜図１ｄは、ＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）において、本発明の化合物の処理による成長抑制効果を確認した結果である。 図２ａ〜図２ｃは、抗癌剤の耐性を示す卵巣癌細胞（ＳＫＯＶ−３ ｃｅｌｌｓ）において、本発明の化合物および抗癌剤であるシスプラチン複合処理による癌細胞死滅増進の可否を確認した結果である。 図３ａ〜図３ｄは、ＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）において、本発明の化合物の処理による細胞の走化性抑制効果およびＩＣ５０（５０％抑制濃度）を確認した結果である。 図４ａおよび図４ｂは、ＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）またはＢＬＴ１が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ１ ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）において、本発明の化合物の処理による細胞の走化性抑制効果を確認した結果である。 図５は、ＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）において、本発明の化合物の処理によるＬＴＢ４とＢＬＴ２結合阻害効果を確認した結果である。 図６は、喘息が誘導されたマウスにおいて、本発明の化合物の処理による気道過敏性減少効果を確認した結果である。 図７は、重症喘息が誘導されたマウスにおいて、本発明の化合物の処理による気道過敏性減少効果を確認した結果である。 図８は、重症喘息が誘導されたマウスにおいて、本発明の化合物の処理によるＩＬ−４（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−４）の生成減少効果を確認した結果である。
本発明者らは、実施例で製造した新規化合物を処理した場合、ＢＬＴ２発現細胞の成長を顕著に抑制させることができるという点に基づいて前記化合物の癌細胞死滅増進、癌細胞転移抑制、ＢＬＴ２依存的な走化性阻害および抗喘息効果等を具体的に確認し、これに基づいて本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
［化学式１］
前記化学式１で、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、
であり、
Ｒ２は、水素、
であり、
Ｒ３は、水素、
であり、
Ｒ４は、水素、
であり、
ここで、Ｒａは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ１〜Ｃ５のカルボキシル、
であり、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである。
（但し、Ｒ１はブチル、Ｒ２はカルボキシル、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素である場合；
Ｒ１はブチル、Ｒ３はカルボキシル、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素である場合；
Ｒ１はブチル、Ｒ４はカルボキシル、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素である場合；
Ｒ１はブチル、Ｒ４は
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素である場合；
Ｒ１はブチル、Ｒ４はカルボキシル、Ｒ６はフルオロ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は水素である場合；
Ｒ１はペンチル、Ｒ４はカルボキシル、Ｒ６はフルオロ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は水素である場合；および
Ｒ１はペンチル、Ｒ４は
、Ｒ６はフルオロ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は水素である場合、を除く。）
本発明による前記化学式１で表される化合物の好ましい例は、下記の通りである：
Ｎ−（（３’−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；
Ｎ−（４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３’−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
Ｎ−（４’−（（Ｎ−３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１−（３−フルオロフェニル）−１−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）メタンアミド；
１−（３−フルオロフェニル）−１−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
２−（４’−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
４−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ブタン酸；
２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチルプロパン酸；
（Ｅ）−３−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アクリル酸；
３−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）プロパン酸；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
プロパ−２−イニル２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（プロパ−２−イニルオキシ）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
４’−（（Ｎ−（２−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−（（Ｎ−（２−メトキシフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸；
４’−（（Ｎ−（３−メトキシフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸；
４’−（（Ｎ−（４−メトキシフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸；
Ｎ−（（２’−（４−メトキシピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；
Ｎ−（（３’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；
４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−２−カルボン酸；
４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
Ｎ−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；
Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；
Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；
２−（４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
２−（４’−（（Ｎ−（３−クロロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
Ｎ−（（４’−（ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタンアミド；
２−（４’−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタンアミド；
Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミド；
２−（４’−（（Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
Ｎ−（（４’メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミド；
Ｎ−（（４’−ヒドロキシフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミド；
２−（４’−（（Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
Ｎ−（（４’−ヒドロキシフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミド；
２−（４’−（（Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）ペンタンアミド；
２−（４’−（（Ｎ−（３−ヨードフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）酢酸；
Ｎ−（（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
Ｎ−（（３’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；および
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド。
本発明において使用される「薬学的に許容される」という用語は、過度な毒性、刺激、アレルギー反応またはその他問題点または合併症なしに利得／危険の比が合理的であるので、対象体（例えばヒト）の組織と接触して使用するのに適しており、健全な医学的判断の範疇以内である化合物または組成物を意味する。
本発明において使用される用語「塩」は、薬学的に許容可能な遊離酸により形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸または亜リン酸のような無機酸類と、脂肪族モノおよびジカルボキシレート、フェニル−置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエートおよびアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族および芳香族スルホン酸類のような無毒性有機酸から得る。このような薬学的に無毒性塩類としては、サルフェート、ピロサルフェート、バイサルフェート、サルファイト、バイサルファイト、ニトラート、ホスフェート、モノヒドロゲンホスフェート、ジヒドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェートクロリド、ブロミド、ヨージド、フルオリド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マリエート、ブチン−１、４−ジオエート、ヘキサン−１、６−ジオエート、ベンゾアート、クロロベンゾアート、メチルベンゾアート、ジニトロベンゾアート、ヒドロキシベンゾアート、メトキシベンゾアート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β−ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タルタラート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネートまたはマンデラートを含む。
本発明による酸付加塩は、通常の方法、例えば、化学式１で表される化合物を過量の酸水溶液中に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを使用して沈殿させて製造することができる。また、この混合物で溶媒や過量の酸を蒸発させた後、乾燥させたり、または析出された塩を吸入濾過させて製造することもできる。
また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を製造することもできる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、不溶解性化合物塩を濾過し、濾液を蒸発、乾燥させて得る。この際、金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造することが製薬上適している。これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば硝酸銀）と反応させて得る。
本発明の一実施例では、ＢＬＴ２抑制活性を示す新規化合物を製造し（実施例１〜５７参照）、前記新規化合物の処理によるＢＬＴ２発現細胞の成長抑制を確認した（実験例２参照）。また、抗癌剤であるシスプラチンと複合処理により癌細胞死滅を増進させ、ＢＬＴ２発現細胞の走化性を抑制させることができることを確認し（実験例３および４参照）、本発明の化合物を利用してＬＴＢ４とＢＬＴ２結合阻害効果を確認し（実験例５参照）、喘息が誘導されたマウスにおいて、気道過敏性減少およびＩＬ−４生成抑制効果を具体的に確認したところ（実験例６参照）、炎症性疾患薬学的組成物として非常に有用に使用され得ることを確認した。
したがって、本発明は、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、炎症性疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
本発明において使用される用語「予防」とは、本発明による薬学的組成物の投与により炎症性疾患を抑制させたり、発病を遅延させるすべての行為を意味する。
本発明において使用される用語「治療」とは、本発明による薬学的組成物の投与により炎症性疾患に対する症状が好転したり、有利に変更されるすべての行為を意味する。
本発明において、炎症性疾患は、ＢＬＴ２（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２）の過発現に起因する病気であり、喘息、粥状硬化症、癌、皮膚掻痒症、関節リウマチおよび炎症性腸疾患から選択される１種以上であってもよいが、これらに限定されるものではない。本明細書において例示した前記疾患の他にも、当業界に知られているＢＬＴ２に関連した炎症性疾患は、いずれも本発明の化学式１の構造を有する化合物にて予防または治療できる炎症性疾患に含まれるものと見なす。一具体例において、前記癌は、ＢＬＴ２または腫瘍遺伝子Ｒａｓの過発現により誘発される任意の癌であってもよい。これらに限定されるものではないが、前記癌は、膀胱癌、前立腺癌、すい臓癌、乳癌、脳腫瘍、皮膚癌および肝臓癌よりなる群から選択されるものであってもよい。
本発明において、ＢＬＴ２（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２）は、ＧＰＣＲ（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）群の一つであり、ＬＴＢ４（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４；ＬＴＢ４）に対して低い親和力を有する受容体であって、本発明の組成物は、ＢＬＴ２による細胞成長を抑制することにより、炎症性疾患を予防または治療することができる。より具体的に、ＢＬＴ２活性で誘導されたＲＯＳの生成を阻害して、ＬＴＢ４誘導された走化性を阻害することができる。
本発明において使用される用語「阻害」は、遺伝子の転写、ｍＲＮＡプロセシング、翻訳、転座および成熟中に任意の段階を阻害したり、タンパク質とタンパク質間の結合、タンパク質の活性化またはこれを介した信号伝達の阻害を意味する。
本発明の薬学的組成物は、有効成分以外に薬剤学的に許容される担体を含んでいてもよい。この際、薬剤学的に許容される担体は、製剤時に通常用いられるものであって、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾアート、プロピルヒドロキシベンゾアート、滑石、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイル等を含むが、これらに限定されるものではない。また、前記成分以外に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤等をさらに含んでいてもよい。
本発明の薬学的組成物は、目的する方法に応じて経口投与したり、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は、患者の状態および体重、病気の程度、薬物形態、投与経路および時間によって異なるが、当業者によって適宜選択され得る。
本発明の薬学的組成物は、薬学的に有効な量で投与する。本発明において「薬学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的な恩恵／危険の比率で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効用量水準は、患者の疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路および排出比率、治療期間、同時使用される薬物を含む要素およびその他医学分野によく知られている要素に応じて決定され得る。本発明による薬学的組成物は、個別治療剤として投与したり、他の治療剤と併用して投与してもよく、従来の治療剤とは順次にまたは同時に投与してもよく、単一または多重投与してもよい。上記した要素をすべて考慮して副作用なしに最小の量で最大効果を得ることができる量を投与することが重要であり、これは、当業者により容易に決定され得る。
具体的に本発明の薬学的組成物の有効量は、患者の年齢、性別、状態、体重、体内への活性成分の吸収度、不活性率および排泄速度、病気の種類、併用される薬物に応じて変更され得、一般的には、体重１ｋｇ当たり０．００１〜１５０ｍｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇを毎日または隔日に投与したり、１日に１〜３回に分けて投与してもよい。しかし、投与経路、肥満の重症度、性別、体重、年齢等に応じて増減され得るので、前記投与量がいかなる方法でも本発明の範囲を限定するわけではない。
また、本発明は、前記薬学的組成物を個体に投与する段階を含む炎症性疾患の治療方法を提供する。本発明において「個体」とは、病気の治療を必要とする対象を意味し、より具体的には、ヒトまたは非−ヒトである霊長類、マウス、イヌ、ネコ、ウマおよびウシ等の哺乳類を意味する。
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかし、下記の実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、下記実施例により本発明の内容が限定されるわけではない。
［実施例１］ Ｎ−（（３’−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（（３’−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１０７９）の製造
段階１：３’−ニトロビフェニル−４−カルバルデヒド（３’−ｎｉｔｒｏｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）の製造
３−ブロモニトロベンゼン（１．０ｅｑｕｉｖ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦによく混ぜた後、１、４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：１）の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０１ｅｑｕｉｖ）を加えて２０分間脱気（ｄｅｇａｓｓｉｎｇ）し、Ｎａ２ＣＯ３を加えて再度２０分間脱気した。もう一度さらに１５分間脱気した後、加熱して３時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート（ＥＡ）で濾過、抽出した後、無水のＭｇＳＯ４で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、３’−ニトロビフェニル−４−カルバルデヒドを収得した（９１％収率）。
段階２：Ｎ−（（３’−ニトロビフェニル−４−イル）メチル）アニリン（Ｎ−（（３’−ｎｉｔｒｏｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）の製造
前記段階１で収得した３’−ニトロビフェニル−４−カルバルデヒド（１．０ｅｑｕｉｖ）とアニリン（３．０ｅｑｕｉｖ）をメタノールに溶解させた後、常温で４時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に１ＭのＮａＣＮＢＨ３（１．０ｅｑｕｉｖ）と０．５ＭのＺｎＣｌ２（１．０ｅｑｕｉｖ）が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈し、有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、Ｎ−（（３’−ニトロビフェニル−４−イル）メチル）アニリンを収得した（７９％収率）。
段階３：Ｎ−（（３’−ニトロビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（（３’−ｎｉｔｒｏｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階２で収得したＮ−（（３’−ニトロビフェニル−４−イル）メチル）アニリンをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。前記反応を終えた後、ＲＢＦを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、Ｎ−（（３’−ニトロビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（８８％収率）。
段階４：Ｎ−（（３’−アミノビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（（３’−ａｍｉｎｏｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階３で収得したＮ−（（３’−ニトロビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦによく混ぜた後、メタノールを加えた。ＲＢＦを冷却させた後、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｗｔ％）を加え、混合溶液を室温、Ｈ２供給条件で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、シリカパッドを介して濾過させた後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、Ｎ−（（３’−アミノビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（９２％収率）。
段階５： Ｎ−（（３’−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（（３’−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階４で収得したＮ−（（３’−アミノビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）とトリエチルアミン（２．０ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。その後、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．５ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、ＤＣＭを蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物である Ｎ−（（３’−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（２５％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.39-7.31 (7H, m); 7.23 (3H, d, J = 8.4 Hz); 7.01 (3H, d, J = 8.4 Hz); 6.54 (1H, s); 4.90 (2H, s); 2.38 (3H, s); 2.09 (2H, t); 1.61-1.56 (2H, m); 1.26-1.20 (2H, m); 0.82 (3H, t）。
［実施例２］ Ｎ−（４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｎ−（４’−（（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｙｌ）−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１３１０）の製造
前記実施例１の段階４で収得したＮ−（（３’−アミノビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド、トリフルオロメチル−ｐ−トルエン酸（１．２ｅｑｕｉｖ）、ＥＤＣ（１．２ｅｑｕｉｖ）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑｕｉｖ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．２ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に溶かした後、室温で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加えた。エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出し、有機溶媒層を濾過し、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物である Ｎ−（４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収得した（２５％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (1H, s); 8.03 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.89 (1H, s); 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.67 (1H, d, J = 7.6 Hz); 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.44-7.38 (2H, m); 7.36-7.31 (3H, m); 7.238 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.00-6.98 (2H, m); 4.89 (2H, s); 2.06 (2H, t); 1.58-1.54 (2H, m); 1.23-1.169 (2H, m); 0.78 (3H, t）。
［実施例３］ Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３’−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（３’−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１０８０）の製造
段階１：（３−フルオロ−Ｎ−（（３’−ニトロビフェニル−４−イル）メチル）アニリン（３−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ−（（３’−ｎｉｔｒｏｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）の製造
前記実施例１の段階１で収得した３’−ニトロビフェニル−４−カルバルデヒド（１．０ｅｑｕｉｖ）と３−フルオロアニリン（３．０ｅｑｕｉｖ）をメタノールに溶解させた後、常温で４時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に１ＭのＮａＣＮＢＨ３（１．０ｅｑｕｉｖ）と０．５ＭのＺｎＣｌ２（１．０ｅｑｕｉｖ）が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈し、有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、（３−フルオロ−（（３’−ニトロビフェニル−４−イル）メチル）アニリンを収得した（８１％収率）。
段階２：（Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３’−ニトロビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（３’−ｎｉｔｒｏｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階１で収得した（３−フルオロ−（（３’−ニトロビフェニル−４−イル）メチル）アニリンをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。前記反応を終えた後、ＲＢＦを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、（Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３’−ニトロビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドを収得した（８７％収率）。
段階３：Ｎ−（（３’−アミノビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド（Ｎ−（（３’−ａｍｉｎｏｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階２で収得した（Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３’−ニトロビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦによく混ぜた後、メタノールを加えた。ＲＢＦを冷却させた後、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｗｔ％）を加え、混合溶液を室温、Ｈ２供給条件で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、シリカパッドを介して濾過させた後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、Ｎ−（（３’−アミノビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミドを収得した（８９％収率）。
段階４： Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３’−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（３’−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階３で収得したＮ−（（３’−アミノビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）とトリエチルアミン（２．０ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。その後、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．５ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、ＤＣＭを蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物である Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３’−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドを収得した（２５％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.39-7.31 (7H, m); 7.23 (3H, d, J = 8.4 Hz); 7.01 (3H, d, J = 8.4 Hz); 6.54 (1H, s); 4.90 (2H, s); 2.38 (3H, s); 2.09 (2H, t); 1.61-1.56 (2H, m); 1.26-1.20 (2H, m); 0.82 (3H, t）。
［実施例４］Ｎ−（４’−（（Ｎ−３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｎ−（４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｙｌ）−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１３１１）の製造
前記実施例３の段階３で収得したＮ−（（３’−アミノビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド、トリフルオロメチル−ｐ−トルエン酸（１．２ｅｑｕｉｖ）、ＥＤＣ（１．２ｅｑｕｉｖ）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑｕｉｖ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．２ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に溶かした後、室温で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加えた。エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出し、有機溶媒層を濾過し、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物であるＮ−（４’−（（Ｎ−３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを収得した（２５％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20 (1H, br, s); 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.89 (1H, m); 7.76 (2H. d. J = 8.0 Hz); 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz); 7.51 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.46-738 (2H, m); 7.34-7.28 (1H, m); 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.06-7.02 (1H, m); 6.81-6.74 (2H, m); 4.90 (2H, s); 2.08 (2H. t); 1.64-1.55 (2H, m); 1.33-1.19 (2H, m); 0.84 (3H,t）。
［実施例５］１−（３−フルオロフェニル）−１−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（１−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−１−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−３−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅａ）（ＡＣ−１３１７）の製造
段階１：４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドの製造
４−ブロモアニソール（１．０ｅｑｕｉｖ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦによく混ぜた後、１、４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：１）の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０１ｅｑｕｉｖ）を加えて２０分間脱気し、Ｎａ２ＣＯ３を加えて再度２０分間脱気した。もう一度さらに１５分間脱気した後、加熱して３時間還流させた。前記反応を終えた混合物をＥＡを介して濾過、抽出した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドを収得した（６３％収率）。
段階２：３−フルオロ−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アニリン（３−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）の製造
前記段階１で収得した４−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒド（１．０ｅｑｕｉｖ）と３−フルオロアニリン（３．０ｅｑｕｉｖ）をメタノールに溶解させた後、常温で４時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に１ＭのＮａＣＮＢＨ３（１．０ｅｑｕｉｖ）と０．５ＭのＺｎＣｌ２（１．０ｅｑｕｉｖ）が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈し、有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、３−フルオロ−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アニリンを収得した（６３％収率）。
段階３：１−（３−フルオロフェニル）−１−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（１−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−１−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−３−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅａ）の製造
前記段階２で収得した３−フルオロ−Ｎ−（（４−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アニリンをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液に溶かした後、トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（１．０ｅｑｕｉｖ）を加え、混合溶液を一晩撹拌し、反応を終えた後、シリカを加え、ＲＢＦと組生成物（ｃｒｕｄｅ ｐｒｏｄｕｃｔ）を吸着させ、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終生成物である１−（３−フルオロフェニル）−１−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレアを収得した（２３．４％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.61 (1H, s); 7.53-7.48 (5H, m); 7.45-7.35 (2H, m); 7.32-7.29 (3H, m); 7.14-7.09 (1H, m); 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz); 6.96 (3H, d, J = 8.8 Hz); 6.32 (1H, s, br); 4.96 (2H, s); 3.85 (3H, s）。
［実施例６］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）メタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１３１２）の製造
前記実施例５の段階２で収得した３−フルオロ−Ｎ−（（４−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アニリンとＴＥＡ（２．０ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦに溶かした後、ＤＣＭを加えた。前記混合溶液を０℃で撹拌して冷却させた。その後、４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．５ｅｑｕｉｖ）を加え、室温で一晩撹拌した。前記混合溶液においてＤＣＭを真空状態で蒸発させて濃縮させた。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終生成物であるＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）メタンアミドを収得した（６１％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.62-7.59 (2H, m); 7.48-7.45 (2H, m); 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.26 (2H, d, J = 0.8 Hz); 7.21-7.15 (1H, m); 6.99-6.89 (5H, m); 6.85-6.83 (1H, m); 6.79-6.76 (1H, m); 4.72 (2H, s); 3.91 (3H, s); 3.83 (3H, s）。
［実施例７］１−（３−フルオロフェニル）−１−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（１−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−１−（（４’−ｈｙｄｒｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−３−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅａ）（ＡＣ−１３１８）の製造
前記実施例５で収得した１−（３−フルオロフェニル）−１−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（１．０ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。０℃でＢＢｒ３をゆっくり加え、室温で３時間混合溶液を撹拌した。前記反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察した。反応を終えた後、ＲＢＦに氷を加え、ＤＣＭで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終生成物である１−（３−フルオロフェニル）−１−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレアを収得した（５５％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (1H, s); 7.53 (1H, d, J = 7.4 Hz); 7.48-7.45 (4H, m); 7.43-7.35 (2H, m); 7.31 (3H, d, J = 8.0 Hz); 7.14-7.09 (1H, m); 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz); 6.98-6.95 (1H, m); 6.91-6.88 (2H, m); 6.33 (1H, s); 4.96 (2H, s); 4.85 (1H, s）。
［実施例８］２−（４’−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（２−（４’−（（１−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−３−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＣ−１３２０）の製造
段階１：エチル−２−（４’−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート（Ｅｔｈｙｌ−２−（４’−（（１−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−３−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）の製造
前記実施例７で収得した１−（３−フルオロフェニル）−１−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（１．０ｅｑｕｉｖ）とＫ２ＣＯ３（３．０ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。エチルクロロアセテート（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、混合溶液を室温、Ｎ２供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、エチル−２−（４’−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテートを収得した（９６％収率）。
段階２：２−（４’−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（２−（４’−（（１−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−３−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階１で収得したエチル−２−（４’−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート（１．０ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によく混ぜた後、ＬｉＯＨ溶液を加え、４時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで２ＮのＨＣｌを加えた後、エチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である２−（４’−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸を収得した（９６％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (1H, s); 7.52-7.47 (5H, m); 7.45-7.35 (2H, m); 7.32-7.26 (3H, m); 7.09-7.15 (1H, m); 7.02-7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz); 6.98-6.96 (3H, d, J = 8.4 Hz); 6.32 (1H, s); 4.96 (2H, s); 4.66 (2H, s); 4.31-4.26 (2H, q); 1.26 (3H, t）。
［実施例９］４−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ブタン酸（４−（４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ｂｕｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＣ−１３２２）の製造
段階１：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記実施例５の段階２で収得した３−フルオロ−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アニリンをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。前記反応を終えた後、ＲＢＦを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、濾過した後、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドを収得した（１００％収率）。
段階２：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−ｈｙｄｒｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階１で収得したＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。０℃でＢＢｒ３をゆっくり加え、室温で３時間混合溶液を撹拌した。前記反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察した。反応を終えた後、ＲＢＦに氷を加え、ＤＣＭで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−を収得した（８５％収率）。
段階３：エチル４−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ブタノエート（Ｅｔｈｙｌ ４−（４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ｂｕｔａｎｏａｔｅ）の製造
前記段階２で収得したＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）とＫ２ＣＯ３（３．０ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。エチル４−クロロブタノエート（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、混合溶液を室温、Ｎ２供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、エチル４−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ブタノエートを収得した（９２％収率）。
段階４：４−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ブタン酸（４−（４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ｂｕｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階３で収得したエチル４−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ブタノエートをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液によく混ぜた後、ＬｉＯＨ溶液を加え、４時間撹拌した。前記反応を終えた後、前記混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで２ＮのＨＣｌを加えた後、エチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である４−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ブタン酸を収得した（１００％収率）
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.2 (1H, br, s); 7.58-7.53 (4H, m); 7.43-7.41 (1H, m); 7.23 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.20-7.17 (2H, m); 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz); 4.91 (2H, s); 4.02 (2H, t); 2.51 (2H, t); 2.40 (2H, t); 1.98-1.94 (2H, m); 1.52-1.48(2H, m); 1.24-1.18 (2H, m); 0.79 (3H, t）。
［実施例１０］２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチルプロパン酸（２−（４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＣ−１３２１）の製造
前記実施例９の段階３でエチル４−クロロブタノエートの代わりにエチル２−クロロ−２−メチルプロパノエート（３．０ｅｑｕｉｖ）を利用して、エチル４−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ブタノエートを製造し（収率９２％）、実施例９の段階４と同じ方法で最終生成物である２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチルプロパン酸を収得した（１００％収率）。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.54-7.51 (4H, m); 7.40-7.39 (1H, m); 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.16 (2H, d, J = 10.0 Hz); 7.02 (1H, d, J = 7.6 Hz); 6.87 (2H, d, J = 9.2 Hz); 4.88 (2H, s); 2.49 (2H, t); 1.52 (6H, s); 1.49-1.45 (2H, m); 1.22-1.15 (2H, m); 0.77 (3H, t）。
［実施例１１］（Ｅ）−３−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アクリル酸（（Ｅ）−３−（４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＣ−１３２３）の製造
前記実施例９の段階３でエチル４−クロロブタノエートの代わりにメチル（２Ｅ）−３−クロロアクリレート（３．０ｅｑｕｉｖ）を利用して、（Ｅ）−メチル３−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アクリレートを製造し（収率１００％）、実施例９の段階４と同じ方法で最終生成物である（Ｅ）−３−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アクリル酸を収得した（２９％収率）
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.1 (1H, s, br); 7.80 (1H, d, J = 12.0 Hz); 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.41-7.26 (1H, m); 7.24-7.19 (4H, m); 7.18-7.16 (2H, m); 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz); 5.52 (1H, d, J = 11.2 Hz); 4.90 (2H, s); 2.49 (2H, t); 1.50-1.44 (2H, m); 1.21-1.14 (2H, m); 0.77 (3H, t）。
［実施例１２］３−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）プロパン酸（３−（４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＣ−１３２４）の製造
前記実施例９の段階３でエチル４−クロロブタノエートの代わりにメチル３−クロロアセテート（３．０ｅｑｕｉｖ）を利用して、メチル３−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）プロパノエートを製造し（収率２６．２％）、実施例９の段階４と同じ方法で最終生成物である３−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）プロパン酸を収得した（４５％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.57-7.51 (4H, m); 7.43-7.38 (1H, m); 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.16 (2H, d, J = 10.0 Hz); 7.03 (2H, d, J = 8.0 Hz); 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz); 4.88 (2H, s); 4.18 (2H, t); 2.68 (2H, t); 2.12 (2H, t); 1.51-1.44 (2H, m); 1.24-1.15 (2H, m); 0.77 (3H, t）。
［実施例１３］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−（２−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）−２−ｏｘｏｅｔｈｏｘｙ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１３０９）の製造
段階１：メチル２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート（Ｍｅｔｈｙｌ ２−（４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）の製造
前記実施例９の段階２で収得したＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドとＫ２ＣＯ３（３．０ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。メチルブロモアセテート（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、混合溶液を室温、Ｎ２供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、メチル２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテートを収得した。
段階２：２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（２−（４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階１で収得したメチル２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテートをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液によく混ぜた後、ＬｉＯＨ溶液を加え、４時間撹拌した。前記反応を終えた後、前記混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで２ＮのＨＣｌを加えた後、エチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去して２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸を収得した（８０％収率）。
段階３：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−（２−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）−２−ｏｘｏｅｔｈｏｘｙ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階２で収得した２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（１．０ｅｑｕｉｖ）とＫ２ＣＯ３（３．０ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。プロパルギルブロミド（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、混合溶液を室温、Ｎ２供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終生成物であるＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドを収得した（６５％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52-7.51 (2H, m); 7.458 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.33-7.27 (1H, m); 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.05-6.99 (3H, m); 6.88-6.75 (2H, m); 4.89 (2H, s); 4.68 (2H, s); 3.67-3.60 (4H, m); 2.43-2.38 (4H, m); 2.30 (3H, s); 2.10 (2H, t); 1.64-1.57 (2H, m); 1.30-1.22 (2H, m); 0.83 (3H, t）。
［実施例１４］プロパ−２−イニル２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート（Ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ ２−（４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）（ＡＣ−１３９０）の製造
前記実施例１０で収得した２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチルプロパン酸とＫ２ＣＯ３（３．０ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。メチルプロピオレート（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、混合溶液を室温、Ｎ２供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終生成物であるプロパ−２−イニル２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテートを収得した（６１．３％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.33-7.28 (1H, m); 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.05-7.01 (1H, m); 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz); 6.82-6.75 (2H, m); 4.89 (2H, s); 4.83 (2H, d, J = 1.6 Hz); 4.72 (2H, s); 2.53 (1H, s); 2.09 (2H, t); 1.64-1.58 (2H, m); 1.27-1.20 (2H, m); 0.831 (3H, t）。
［実施例１５］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（プロパ−２−イニルオキシ）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−（ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌｏｘｙ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の（ＡＣ−１３８９）製造
前記実施例９の段階２で収得したＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドとＫ２ＣＯ３（３．０ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。メチルプロピオレート（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、混合溶液を室温、Ｎ２供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を 中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終生成物であるＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（プロパ−２−イニルオキシ）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドを収得した（５８．２％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54-7.50 (2H, m); 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.33-7.28 (1H, m); 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.06-7.03 (3H, m); 6.82-6.75 (2H, m); 4.89 (2H, s); 4.73 (2H, d, J = 2.0 Hz); 2.54 (1H. t); 2.09 (2H, t); 1.64-1.57 (2H, m); 1.29-1.20 (2H, m); 0.83 (3H, m）。
［実施例１６］４’−（（Ｎ−（２−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸（４’−（（Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＣ−１０７１）の製造
段階１：メチル４’−（（２−フルオロフェニルアミノ）メチル）ビフェニル−２−カルボキシレート（Ｍｅｔｈｙｌ ４’−（（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
メチル４’−ホルミルビフェニル−４−カルボキシレート（１．０ｅｑｕｉｖ）と２−フルオロアニリン（３．０ｅｑｕｉｖ）をメタノールに溶解させた後、常温で４時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に１ＭのＮａＣＮＢＨ３（１．０ｅｑｕｉｖ）と０．５ＭのＺｎＣｌ２（１．０ｅｑｕｉｖ）が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈し、有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、メチル４’−（（２−フルオロフェニルアミノ）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレートを収得した（９５％収率）。
段階２：メチル４’−（（Ｎ−（２−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｍｅｔｈｙｌ ４’−（（Ｎ−（2−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
前記段階１で収得したメチル４’−（（２−フルオロフェニルアミノ）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレートをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。前記反応を終えた後、ＲＢＦを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、メチル４’−（（Ｎ−（２−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレートを収得した（９５％収率）。
段階３：４’−（（Ｎ−（２−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸（４’−（（Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階２で収得した４’−（（Ｎ−（２−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレート（１．０ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によく混ぜた後、ＬｉＯＨ溶液を加え、４時間撹拌した。前記反応を終えた後、前記混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで２ＮのＨＣｌを加えた後、エチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である４’−（（Ｎ−（２−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸を収得した（９４％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.16 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.54 (2H, d, J = 7.6 Hz); 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.18-7.08 (3H, m); 7.00-6.96 (1H, t); 5.28 (1H, d, J = 14.4 Hz); 4.56 (1H, d, J = 14.4 Hz); 2.09 (2H, t); 1.63-1.59 (2H, m); 1.27-1.22 (2H, m); 0.83 (3H, t）。
［実施例１７］４’−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸（４’−（（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＣ−１０７２）の製造
２−フルオロアニリン（２−ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ）の代わりに４−フルオロアニリンを利用して前記実施例１６の段階１と同じ方法でメチル４’−（（２−フルオロフェニルアミノ）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレートを製造し、メチル４’−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレートを製造し、最終生成物である４’−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸を収得した（９０％収率）
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.17 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.68 (2H, d, J = 8 Hz); 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.30 (2H, d, J = 7.6 Hz); 7.04-6.98 (4H, m); 4.91 (2H, s); 2.07 (2H, t); 1.62-1.58 (2H, m); 1.25-1.23 (2H, m); 0.83 (3H, t）。
［実施例１８］４’−（（Ｎ−（２−メトキシフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸（４’−（（Ｎ−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＣ−１０７６）の製造
メチル４’−ホルミルビフェニル−４−カルボキシレートの代わりにメチル４’−ホルミルビフェニル−３−カルボキシレートを利用し、２−フルオロアニリンの代わりに２−メトキシアニリンを利用して、前記実施例１６の段階１と同じ方法でメチル４’−（（２−メトキシフェニルアミノ）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレートを製造し、実施例１６の段階２および段階３と同じ方法でメチル４’−（（Ｎ−（２−メトキシフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレートを製造し、最終生成物である４’−（（Ｎ−（２−メトキシフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸を収得した（９０％収率）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (1H, s); 7.90-7.86 (2H, m); 7.62-7.54 (3H, m); 7.26 (2H, d, J = 7.6 Hz); 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz); 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz); 4.83 (2H, s); 3.70 (3H, s); 2.05-2.01 (2H, m); 1.46-1.41 (2H, m); 0.75 (3H, t）。
［実施例１９］４’−（（Ｎ−（３−メトキシフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸（４’−（（Ｎ−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＣ−１０７７）の製造
メチル４’−ホルミルビフェニル−４−カルボキシレートの代わりにメチル４’−ホルミルビフェニル−３−カルボキシレートを利用し、２−フルオロアニリンの代わりに３−メトキシアニリンを利用して、前記実施例１６の段階１と同じ方法でメチル４’−（（３−メトキシフェニルアミノ）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレートを製造し、実施例１６の段階２および段階３と同じ方法でメチル４’−（（Ｎ−（３−メトキシフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレートを製造し、最終生成物である４’−（（Ｎ−（３−メトキシフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸を収得した（９２％収率）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (1H, s); 7.89 (1H, d, J = 7.2 Hz); 7.84 (1H, d, J = 7.2 Hz); 7.59-7.52 (3H, m); 7.29 (2H, d, J = 7.6 Hz); 7.00-6.60 (4H, m); 4.89 (2H, s); 3.78 (3H. s); 2.13 (2H, t); 1.62-1.52 (2H, m); 1.19-1.16 (2H, m); 0.83 (3H, t）。
［実施例２０］４’−（（Ｎ−（４−メトキシフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸（４’−（（Ｎ−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＣ−１０７８）の製造
メチル４’−ホルミルビフェニル−４−カルボキシレートの代わりにメチル４’−ホルミルビフェニル−３−カルボキシレートを利用し、２−フルオロアニリンの代わりに４−メトキシアニリンを利用して、前記実施例１６の段階１と同じ方法でメチル４’−（（４−メトキシフェニルアミノ）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレートを製造し、実施例１６の段階２および段階３と同じ方法でメチル４’−（（Ｎ−（４−メトキシフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレートを製造し、最終生成物である４’−（（Ｎ−（４−メトキシフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸を収得した（９２％収率）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (1H, s); 8.07 (1H, d, J = 7.6 Hz); 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz); 7.55-7.53 (3H, m); 7.30 (2H, d, J = 7.6 Hz) 6.92-6.83 (4H, m); 4.90 (2H, s); 3.81 (3H, s); 2.09 (2H, t); 1.59-1.56 (2H, m); 1.25-1.20 (2H, m); 0.83 (3H, t）。
［実施例２１］Ｎ−（（２’−（４−メトキシピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（（２’−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−８８８）の製造
４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−２−カルボン酸（１．０ｅｑｕｉｖ）と１−メチルピペラジン（０．９ｅｑｕｉｖ）、ＨＡＴＵ（１．２ｅｑｕｉｖ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．５ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ、前記混合溶液を常温で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物であるＮ−（（２’−（４−メトキシピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（９３％収率）。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.71 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.6 (d, 4H), 2.36 (d, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.76 (t, 3H）。
［実施例２２］Ｎ−（（３’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（（３’−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−８８９）の製造
段階１：メチル４’−ホルミルビフェニル−３−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ４’−ｆｏｒｍｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
メチル３−ブロモベンゾアート（１．０ｅｑｕｉｖ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦによく混ぜた後、１、４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（５：１）の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えて２０分間脱気し、Ｎａ２ＣＯ３を加えて再度２０分間脱気した。もう一度さらに１５分間脱気した後、加熱して４時間還流させた。
前記反応を終えた混合物をエチルアセテート（ＥＡ）で濾過、抽出した後、無水のＭｇＳＯ４で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで精製して、メチル４’−ホルミルビフェニル−２−カルボキシレートを収得した（９０％収率）。
段階２：メチル４’−（（フェニルアミノ）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ４’−（（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階１で収得したメチル４’−ホルミルビフェニル−３−カルボキシレート（１．０ｅｑｕｉｖ）とアニリン（３．０ｅｑｕｉｖ）をメタノールに溶解させた後、常温で４時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に１ＭのＮａＣＮＢＨ３（１．０ｅｑｕｉｖ）と０．５ＭのＺｎＣｌ２（１．０ｅｑｕｉｖ）が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈し、有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル４’−（（フェニルアミノ）メチル）ビフェニル−２−カルボキシレートを収得した（８６％収率）。
段階３：メチル４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ４’−（（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階２で収得した４’−（（フェニルアミノ）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレートをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド（２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。前記反応を終えた後、ＲＢＦを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレートを収得した（９２％収率）。
段階４：４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸（４’−（（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階３で収得したメチル４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレート（１．０ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によく混ぜた後、ＬｉＯＨ溶液を加え、４時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで２ＮのＨＣｌを加えた後、エチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去してカラムクロマトグラフィーで精製して、４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸を収得した（９４％収率）。
段階５：Ｎ−（（３’−（４−メトキシピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（（３’−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階４で収得した４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸（１．０ｅｑｕｉｖ）と１−メチルピペラジン（０．９ｅｑｕｉｖ）、ＨＡＴＵ（１．２ｅｑｕｉｖ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．５ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ、前記混合溶液を常温で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物であるＮ−（（３’−（４−メトキシピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（９３％収率）。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.71 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.16 (d, 4H), 2.38 (d, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (m, 2H) 1.48 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.76 (t, 3H）。
［実施例２３］４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−２−カルボン酸（４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＣ−８９１）の製造
段階１：メチル４’−ホルミルビフェニル−２−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ４’−ｆｏｒｍｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
メチル３−ブロモベンゾアート（１．０ｅｑｕｉｖ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦによく混ぜた後、１、４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（５：１）の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えて２０分間脱気し、Ｎａ２ＣＯ３を加えて再度２０分間脱気した。もう一度さらに１５分間脱気した後、加熱して４時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート（ＥＡ）で濾過、抽出した後、無水のＭｇＳＯ４で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで精製して、メチル４’−ホルミルビフェニル−２−カルボキシレートを収得した（９０％収率）。
段階２：４’−（（３−フルオロフェニルアミノ）メチル）ビフェニル−２−カルボキシレート（４’−（（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階１で収得したメチル４’−ホルミルビフェニル−２−カルボキシレート（１．０ｅｑｕｉｖ）と３−フルオロアニリン（３．０ｅｑｕｉｖ）をメタノールに溶解させた後、常温で４時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に１ＭのＮａＣＮＢＨ３（１．０ｅｑｕｉｖ）と０．５ＭのＺｎＣｌ２（１．０ｅｑｕｉｖ）が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈し、有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、４’−（（３−フルオロフェニルアミノ）メチル）ビフェニル−２−カルボキシレートを収得した（８６％収率）。
段階３：メチル４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−２−カルボキシレート（Ｍｅｔｈｙｌ ４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階２で収得した４’−（（３−フルオロフェニルアミノ）メチル）ビフェニル−２−カルボキシレートをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド（２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。前記反応を終えた後、ＲＢＦを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−２−カルボキシレートを収得した（９２％収率）。
段階４：４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−２−カルボン酸（４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階３で収得したメチル４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−２−カルボキシレート（１．０ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によく混ぜた後、ＬｉＯＨ溶液を加え、４時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで２ＮのＨＣｌを加えた後、エチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去してカラムクロマトグラフィーで精製して、４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−２−カルボン酸を収得した（９４％収率）。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.8 (s, br, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.78 (t, 3H）。
［実施例２４］４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸（４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＣ−８９３）の製造
段階１：メチル４’−ホルミルビフェニル−４−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ４’−ｆｏｒｍｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
メチル4−ブロモベンゾアート（１．０ｅｑｕｉｖ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦによく混ぜた後、１、４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（５：１）の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えて２０分間脱気し、Ｎａ２ＣＯ３を加えて再度２０分間脱気した。もう一度さらに１５分間脱気した後、加熱して４時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート（ＥＡ）で濾過、抽出した後、無水のＭｇＳＯ４で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで精製して、メチル４’−ホルミルビフェニル−４−カルボキシレートを収得した（９０％収率）。
段階２：メチル４’−（（３−フルオロアミノ）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｍｅｔｈｙｌ ４’−（（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階１で収得したメチル４’−ホルミルビフェニル−４−カルボキシレート（１．０ｅｑｕｉｖ）と３−フルオロアニリン（３．０ｅｑｕｉｖ）をメタノールに溶解させた後、常温で４時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に１ＭのＮａＣＮＢＨ３（１．０ｅｑｕｉｖ）と０．５ＭのＺｎＣｌ２（１．０ｅｑｕｉｖ）が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈し、有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル４’−（（３−フルオロアミノ）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレートを収得した（８６％収率）。
段階３：メチル４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｍｅｔｈｙｌ ４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階２で収得したメチル４’−（（３−フルオロアミノ）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレートをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド（２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。前記反応を終えた後、ＲＢＦを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレートを収得した（９２％収率）。
段階４：４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸（４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階３で収得したメチル４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレート（１．０ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によく混ぜた後、ＬｉＯＨ溶液を加え、４時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで２ＮのＨＣｌを加えた後、エチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去してカラムクロマトグラフィーで精製して、４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸を収得した（９４％収率）。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.1 (s, br, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.20 (m, 2H,) 7.05 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.76 (t, 3H）。
［実施例２５］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−［１，１’−ｂｉｐｈｅｎｙｌ］−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−９５０）の製造
前記実施例２４で収得した４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸（１．０ｅｑｕｉｖ）とモルホリン（０．９ｅｑｕｉｖ）、ＨＡＴＵ（１．２ｅｑｕｉｖ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．５ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ、前記混合溶液を常温で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物であるＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドを収得した（９３％収率）。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.95 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.36 m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.01 (d, 4H), 2.5 (s, 3H), 2.36 (d, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.76 (t, 3H）。
［実施例２６］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−９５１）の製造
段階１：４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸（４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）の製造
２−フルオロアニリン代わりに３−メトキシアニリンを利用して前記実施例１６の段階１と同じ方法でメチル４’−（（３−メトキシフェニルアミノ）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレートを製造し、実施例１６の段階２および段階３と同じ方法でメチル４’−（（Ｎ−（３−メトキシフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレートを製造して、４’−（（Ｎ−（３−メトキシフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸を収得した（９４％収率）。
段階２：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階１で収得した４’−（（Ｎ−（３−メトキシフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸（１．０ｅｑｕｉｖ）と１−メチルピペラジン（０．９ｅｑｕｉｖ）、ＥＤＣ（１．２ｅｑｕｉｖ）、ＨｏＢｔ（１．２ｅｑｕｉｖ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．５ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ、前記混合溶液を常温で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物であるＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドを収得した（９３％収率）。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.95 (1H, m), 7.70 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.36 (2H, m), 7.27 (2H, m), 7.19 (2H, d), 4.90 (2H, s), 3.01 (4H, d), 2.5 (3H, s), 2.36 (4H, d), 2.07 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.18 (2H, m), 0.76 (3H, t）。
［実施例２７］Ｎ−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（（２’−（１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−９５２）の製造
段階１：４’−（（フェニルアミノ）メチル）ビフェニル−２−カルボニトリル（４’−（（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−２−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）の製造
アニリン（１．０ｅｑｕｉｖ）とＫ２ＣＯ３（３．０ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。その後、４’−（ブロモメチル）−２−ビフェニルカルボニトリル（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、混合溶液を室温、Ｎ２供給条件で一晩撹拌した。前記反応を終えた混合物をＥＡを介して濾過、抽出した後、有機溶媒層を濾過し、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、４’−（（フェニルアミノ）メチル）ビフェニル−２−カルボニトリルを収得した（８６％収率）。
段階２：Ｎ−（（２’−シアノフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（（２’−ｃｙａｎｏｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階１で収得した４’−（（フェニルアミノ）メチル）ビフェニル−２−カルボニトリルをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。前記反応を終えた後、ＲＢＦを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、Ｎ−（（２’−シアノフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（９２％）。
段階３：Ｎ−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（（２’−（１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階２で収得したＮ−（（２’−シアノフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）とトリブチルスズ クロリド（２．０ｅｑｕｉｖ）、およびアジ化ナトリウム（２．０ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦによく混ぜた後、Ｏ−キシレン（１０Ｖ）に溶かした。前記混合溶液を１２時間還流させた後、溶媒を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終生成物であるＮ−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（９２％収率）。
1H-NMR (MeOD, 500 MHz) δ 8.16 (1H, d, J = 6.0 Hz); 7.60 -7.52 (2H, m); 7.43-7.39 (3H, m); 7.34 (1H, t); 7.25 (2H, t); 7.15 (2H, d, J = 6.4 Hz); 7.03 (2H, d, J = 6.0 Hz); 4.90 (2H, s); 2.09 (2H, t); 1.57-1.50 (2H, m); 1.22-1.18 (2H, m); 0.79 (3H, t）。
［実施例２８］Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１０６７）の製造
段階１：４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドの製造
４−ブロモアニソール（１．０ｅｑｕｉｖ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦによく混ぜた後、１、４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：１）の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０１ｅｑｕｉｖ）を加えて２０分間脱気し、Ｎａ２ＣＯ３を加えて再度２０分間脱気した。もう一度さらに１５分間脱気した後、加熱して３時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート（ＥＡ）で濾過、抽出した後、無水のＭｇＳＯ４で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドを収得した（７３％収率）。
段階２：Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アニリン（Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）の製造
前記段階１で収得した４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒド（１．０ｅｑｕｉｖ）とアニリン（３．０ｅｑｕｉｖ）をメタノールに溶解させた後、常温で４時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に１ＭのＮａＣＮＢＨ３（１．０ｅｑｕｉｖ）と０．５ＭのＺｎＣｌ２（１．０ｅｑｕｉｖ）が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈し、有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アニリン（Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）を収得した。
段階３：Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階２で収得したＮ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アニリンをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。前記反応を終えた後、ＲＢＦを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終生成物であるＮ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（１００％収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.34-7.30 (3H, m); 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.01 (2H, d, J = 7.2 Hz); 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz); 4.90 (2H, s); 3.85 (3H, s); 2.08 (2H, t); 1.63-1.57 (2H, m); 1.26-1.20 (2H, m); 0.83 (3H, t）。
［実施例２９］Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（（４’−ｈｙｄｒｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１０６９）の製造
前記実施例２８で収得したＮ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。０℃でＢＢｒ３をゆっくり加え、室温で３時間混合溶液を撹拌した。前記反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察した。反応を終えた後、ＲＢＦに氷を加え、ＤＣＭで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終生成物であるＮ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（８０％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44-7.37 (4H, m); 7.35-7.31 (3H, m); 7.26 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.03 (2H, d, J = 6.8 Hz); 6.88 (2H, d, J = 8.4 Hz); 5.37 (1H, br, s); 4.91 (2H, s); 2.10 (2H, t); 1.63-1.57 (2H, m); 1.25-1.20 (2H, m); 0.83 (3H, t）。
［実施例３０］２−（４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（２−（４’−（（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＣ−１０７３）の製造
段階１：エチル（２−（４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート（Ｅｔｈｙｌ（２−（４’−（（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）の製造
前記実施例２９で収得したＮ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）とＫ２ＣＯ３（３．０ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。エチルブロモアセテート（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、混合溶液を室温、Ｎ２供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、エチル（２−（４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテートを収得した。
段階２：２−（４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（２−（４’−（（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階１で収得したエチル（２−（４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート（１．０ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によく混ぜた後、ＬｉＯＨ溶液を加え、４時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで２ＮのＨＣｌを加えた後、エチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である２−（４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸を収得した（８５％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.34-7.32 (3H, m); 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.01-6.95 (4H, m); 4.91 (2H, s); 4.97 (2H, s); 2.10 (2H, t); 1.65-1.55 (2H, m); 1.26-1.17 (2H, m); 0.80 (3H, t）。
［実施例３１］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１０６８）の製造
アニリンの代わりに３−フルオロアニリンを利用して３−フルオロ−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アニリンを製造し、最終生成物であるＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドを収得した（１００％収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.45 (4H, m); 7.31-7.30 (1H, m); 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.03-7.03 (1H, m); 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz); 6.82-6.80 (2H, m); 4.89 (2H, s); 3.85 (3H, s); 2.10 (2H, t); 1.62-1.57 (2H, m); 1.27-1.22 (2H, m); 0.83 (3H, t）。
［実施例３２］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−ｈｙｄｒｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１０７０）の製造
前記実施例３１で収得したＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。０℃でＢＢｒ３をゆっくり加え、室温で３時間混合溶液を撹拌した。前記反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察した。反応を終えた後、ＲＢＦに氷を加え、ＤＣＭで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終生成物であるＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドを収得した（８５％収率）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.42 (4H, m); 7.35-7.29 (1H, m); 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.06-7.02 (1H, m); 6.88 (2H, d, J = 8.0 Hz); 6.85-6.78 (2H, m); 5.60 (1H, br, s); 4.90 (2H, s); 2.12 (2H, t); 1.65-1.57 (2H, m); 1.30-1.20 (2H, m); 0.83 (3H, t）。
［実施例３３］２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（２−（４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＣ−１０７４）の製造
前記実施例３２で収得したＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドを利用して実施例３０と同じ方法でエチル（２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテートを製造して、最終生成物である２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸を収得した（８０％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49-7.46 (4H, t); 7.39-7.37 (1H, m); 7.18-7.14 (4H, m); 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz); 6.88 (2H, d, J = 8.4 Hz); 4.86 (2H, s); 4.38 (2H, s); 2.09 (2H, m); 1.47-1.44 (2H, m); 1.19-1.13 (2H, m); 0.75 (3H, t）。
［実施例３４］Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１６２８）の製造
段階１：４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドの製造
１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（１．０ｅｑｕｉｖ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦによく混ぜた後、１、４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：１）の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えて２０分間脱気し、Ｎａ２ＣＯ３を加えて再度２０分間脱気した。もう一度さらに１５分間脱気した後、加熱して４時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート（ＥＡ）で濾過、抽出した後、無水のＭｇＳＯ４で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドを収得した（７３％収率）。
段階２：３−クロロ−Ｎ−（（４’−メトキシフェニル−４−イル）メチル）アニリン（３−ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）の製造
前記段階１で収得した４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒド（１．０ｅｑｕｉｖ）と３−クロロアニリン（２．０ｅｑｕｉｖ）をメタノールに溶解させた後、常温で４時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に１ＭのＮａＣＮＢＨ３（１．０ｅｑｕｉｖ）と０．５ＭのＺｎＣｌ２（１．０ｅｑｕｉｖ）が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈し、有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、３−クロロ−Ｎ−（（４’−メトキシフェニル−４−イル）メチル）アニリンを収得した（９７％収率）。
段階３：Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階２で収得した３−クロロ−Ｎ−（（４’−メトキシフェニル−４−イル）メチル）アニリンをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド（２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。前記反応を終えた後、ＲＢＦを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終化合物であるＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドを収得した（８５％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52-7.49 (m, 2H); 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.06 (s, 1H); 6.98-6.94 (m, 2H); 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 4.88 (s, 2H); 3.84 (s, 3H); 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 1.65-1.56 (m, 2H); 1.29-1.20 (m, 2H); 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H）。
［実施例３５］Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−ｈｙｄｒｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１６２９）の製造
前記実施例３４で収得したＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。０℃でＢＢｒ３をゆっくり加え、室温で３時間混合溶液を撹拌した。前記反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察した。反応を終えた後、ＲＢＦに氷を加え、ＤＣＭで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終生成物であるＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドを収得した（８８％収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 4H); 7.32-7.25 (m, 2H); 7.21(d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.08 (s, 1H); 6.91-6.85 (m, 3H); 5.49 (s, 1H); 4.88 (s, 2H); 2.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 1.64-1.57 (m, 2H); 1.27-1.22 (m, 2H); 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H）。
［実施例３６］２−（４’−（（Ｎ−（３−クロロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（Ｎ−（３−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−ｈｙｄｒｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１６３０）の製造
段階１：エチル２−（４’−（（Ｎ−（３−クロロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート（ｅｔｈｙｌ ２−（４’−（（Ｎ−（３−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）の製造
前記実施例３５で収得したＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）とＫ２ＣＯ３（３．０ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。エチルクロロアセテート（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、混合溶液を室温、Ｎ２供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、エチル２−（４’−（（Ｎ−（３−クロロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテートを収得した（７５％収率）。
段階２：２−（４’−（（Ｎ−（３−クロロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（２−（４’−（（Ｎ−（３−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階１で収得したエチル２−（４’−（（Ｎ−（３−クロロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート（１．０ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によく混ぜた後、ＬｉＯＨ溶液を加え、４時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで２ＮのＨＣｌを加えた後、エチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である２−（４’−（（Ｎ−（３−クロロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸を収得した（９８％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40-7.37 (m, 3H); 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.16 (s, 1H); 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 4.89 (s, 2H); 4.70 (s, 2H); 2.11 (t, 2H); 1.52-1.45 (m, 2H); 1.23-1.16 (m, 2H); 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H）。
［実施例３７］Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１６３１）の製造
段階１：４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドの製造（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）
１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（１．０ｅｑｕｉｖ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦによく混ぜた後、１、４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：１）の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えて２０分間脱気し、Ｎａ２ＣＯ３を加えて再度２０分間脱気した。もう一度さらに１５分間脱気した後、加熱して４時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート（ＥＡ）で濾過、抽出した後、無水のＭｇＳＯ４で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドを収得した（７３％収率）。
段階２：３−ブロモ−Ｎ−（（４’−メトキシフェニル−４−イル）メチル）アニリン（３−ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）の製造
前記段階１で収得した４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒド（１．０ｅｑｕｉｖ）と３−ブロモアニリン（３−ｂｒｏｍｏａｎｉｌｉｎｅ）（２．０ｅｑｕｉｖ）をメタノールに溶解させた後、常温で４時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に１ＭのＮａＣＮＢＨ３（１．０ｅｑｕｉｖ）と０．５ＭのＺｎＣｌ２（１．０ｅｑｕｉｖ）が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈し、有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、３−ブロモ−Ｎ−（（４’−メトキシフェニル−４−イル）メチル）アニリンを収得した（９７％収率）。
段階３：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階２で収得した３−ブロモ−Ｎ−（（４’−メトキシフェニル−４−イル）メチル）アニリンをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド（２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。前記反応を終えた後、ＲＢＦを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終化合物であるＮ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドを収得した（７３％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 3H); 7.23-7.18 (m, 4H); 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 6.91(d, J = 7.6 Hz, 1H); 4.88 (s, 2H); 3.84 (s, 3H); 2.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 1.61 -1.55 (m, 2H); 1.27-1.21 (m, 2H); 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H）。
［実施例３８］Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−ｈｙｄｒｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１６３２）の製造
前記実施例３７で収得したＮ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。０℃でＢＢｒ３をゆっくり加え、室温で３時間混合溶液を撹拌した。前記反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察した。反応を終えた後、ＲＢＦに氷を加え、ＤＣＭで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終生成物であるＮ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドを収得した（８９％収率）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.42 (m, 5H); 7.24-7.19 (m, 4H); 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 5.49 (s, 1H); 4.88 (s, 2H); 2.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 1.64-1.58 (m, 2H); 1.29-1.20 (m, 2H); 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H）。
［実施例３９］２−（４’−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（２−（４’−（（Ｎ−（３−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＣ−１６３３）の製造
段階１：エチル２−（４’−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート（ｅｔｈｙｌ ２−（４’−（（Ｎ−（３−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）の製造
前記実施例３８で収得したＮ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）とＫ２ＣＯ３（３．０ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。エチルクロロアセテート（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、混合溶液を室温、Ｎ２供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、エチル２−（４’−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテートを収得した（８５％収率）。
段階２：２−（４’−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（２−（４’−（（Ｎ−（３−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階１で収得したエチル２−（４’−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート（１．０ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によく混ぜた後、ＬｉＯＨ溶液を加え、４時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで２ＮのＨＣｌを加えた後、エチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である２−（４’−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸を収得した（８７％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 3H); 7.23-7.18 (m, 4H); 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.88 (s, 2H); 4.71 (s, 2H); 2.09 (t, 2H); 1.63-1.57 (m, 2H); 1.25-1.21 (m, 2H); 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H）。
［実施例４０］Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタンアミド（Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１６３４）の製造
段階１：４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドの製造
１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（１．０ｅｑｕｉｖ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦによく混ぜた後、１、４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：１）の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えて２０分間脱気し、Ｎａ２ＣＯ３を加えて再度２０分間脱気した。もう一度さらに１５分間脱気した後、加熱して４時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート（ＥＡ）で濾過、抽出した後、無水のＭｇＳＯ４で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドを収得した（７３％収率）。
段階２：Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）の製造
前記段階１で収得した４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒド（１．０ｅｑｕｉｖ）と３−（トリフルオロメチル）アニリン（２．０ｅｑｕｉｖ）をメタノールに溶解させた後、常温で４時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に１ＭのＮａＣＮＢＨ３（１．０ｅｑｕｉｖ）と０．５ＭのＺｎＣｌ２（１．０ｅｑｕｉｖ）が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈し、有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンを収得した（９３％収率）。
段階３：Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタンアミド（Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階２で収得したＮ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド（２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。前記反応を終えた後、ＲＢＦを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終化合物であるＮ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタンアミドを収得した（７５％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.5 (dd, J = 3.0, 11.8 Hz, 2H); 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 3H); 7.28 (s, 1H); 7.21 (d , J = 8.0 Hz, 2H); 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 6.97 (dd, J = 3.0, 11.8 Hz, 2H); 4.91 (s, 2H); 3.84 (s, 3H); 2.05 (s, 2H); 1.64-1.56 (m, 2H); 1.28-1.19 (m, 2H); 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 3H）。
［実施例４１］Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタンアミド（Ｎ−（（４’−ｈｙｄｒｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１６３５）の製造
前記実施例４０で収得したＮ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。０℃でＢＢｒ３をゆっくり加え、室温で３時間混合溶液を撹拌した。前記反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察した。反応を終えた後、ＲＢＦに氷を加え、ＤＣＭで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終生成物であるＮ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタンアミド を収得した（９６％収率）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 4H); 7.29 (s, 1H); 7.21 (q, 3H); 6.89 (d, J = 11.6 Hz, 2H); 5.14 (s, 1H); 4.91 (s, 2H); 2.06 (t, 2H); 1.64-1.58 (m, 2H); 1.28-1.2 (m, 2H); 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H）。
［実施例４２］２−（４’−（（Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（２−（４’−（（Ｎ−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＣ−１６３６）の製造
段階１：エチル２−（４’−（（Ｎ−（３−（トリフルオロ）フェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート（ｅｔｈｙｌ ２−（４’−（（Ｎ−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）の製造
前記実施例４１で収得したＮ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）とＫ２ＣＯ３（３．０ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。エチルブロモアセテート（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、混合溶液を室温、Ｎ２供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、エチル２−（４’−（（Ｎ−（３−（トリフルオロ）フェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテートを収得した（１００％収率）。
段階２：２−（４’−（（Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（２−（４’−（（Ｎ−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階１で収得した２−（４’−（（Ｎ−（３−（トリフルオロ）フェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート（１．０ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によく混ぜた後、ＬｉＯＨ溶液を加え、４時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで２ＮのＨＣｌを加えた後、エチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である２−（４’−（（Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸を収得した（６９％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.52-7.43 (m, 5H); 7.28 (s, 1H); 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 3H); 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 4.93 (s, 2H); 4.77 (s, 2H); 2.08 (t, 2H); 1.62-1.54 (m, 2H); 1.23-1.19 (m, 2H); 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H）。
［実施例４３］Ｎ−（（４’メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミド（Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｍ−ｔｏｌｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１６３７）の製造
段階１：４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドの製造
１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（１．０ｅｑｕｉｖ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦによく混ぜた後、１、４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：１）の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えて２０分間脱気し、Ｎａ２ＣＯ３を加えて再度２０分間脱気した。もう一度さらに１５分間脱気した後、加熱して４時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート（ＥＡ）で濾過、抽出した後、無水のＭｇＳＯ４で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドを収得した（７３％収率）。
段階２：Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）の製造
前記段階１で収得した４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒド（１．０ｅｑｕｉｖ）とｍ−トルイジン（２．０ｅｑｕｉｖ）をメタノールに溶解させた後、常温で４時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に１ＭのＮａＣＮＢＨ３（１．０ｅｑｕｉｖ）と０．５ＭのＺｎＣｌ２（１．０ｅｑｕｉｖ）が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈し、有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンを収得した（９８％収率）。
段階３：Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミド（Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｍ−ｔｏｌｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階２で収得したＮ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド（２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。前記反応を終えた後、ＲＢＦを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終化合物であるＮ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミドを収得した（９０％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 7.21 (t, J = 10.0 Hz, 3H); 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 6.84 (s, 1H); 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.88 (s, 2H); 3.848 (s, 3H); 2.31 (s, 3H); 2.08 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 1.63-1.55 (m, 2H); 1.26-1.20 (m, 2H); 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H）。
［実施例４４］Ｎ−（（４’−ヒドロキシフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミド（Ｎ−（（４’−ｈｙｄｒｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｍ−ｔｏｌｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１６３８）の製造
前記実施例４３で収得したＮ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。０℃でＢＢｒ３をゆっくり加え、室温で３時間混合溶液を撹拌した。前記反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察した。反応を終えた後、ＲＢＦに氷を加え、ＤＣＭで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終生成物であるＮ−（（４’−ヒドロキシフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミドを収得した（８３％収率）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.36 (m, 4H); 7.25-7.21 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.97 (s, br, 1H); 6.89 (s, 1H); 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 4.89 (s, 2H); 2.33 (s, 3H); 2.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 1.64-1.56 (m, 2H); 1.28-1.18 (m, 2H); 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H）。
［実施例４５］２−（４’−（（Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（２−（４’−（（Ｎ−ｍ−ｔｏｌｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＣ−１６３９）の製造
段階１：エチル２−（４’−（（Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート（ｅｔｈｙｌ ２−（４’−（（Ｎ−ｍ−ｔｏｌｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）の製造
前記実施例４４で収得したＮ−（（４’−ヒドロキシフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）とＫ２ＣＯ３（３．０ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。エチルクロロアセテート（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、混合溶液を室温、Ｎ２供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、エチル２−（４’−（（Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテートを収得した（１００％収率）。
段階２：２−（４’−（（Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（２−（４’−（（Ｎ−ｍ−ｔｏｌｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階１で収得したエチル２−（４’−（（Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート（１．０ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によく混ぜた後、ＬｉＯＨ溶液を加え、４時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで２ＮのＨＣｌを加えた後、エチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である２−（４’−（（Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸を収得した（６２％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.42 (s, 2H); 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 6.83 (s, 1H); 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 5.00 (s, 2H); 4.767 (s, 2H); 2.35 (s, 3H); 2.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 1.64-1.53 (m, 2H); 1.26-1.25 (m, 2H); 0.81 (t, J = 6.0 Hz, 3H）。
［実施例４６］Ｎ−（（４’−ヒドロキシフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミド（Ｎ−（（４’−ｈｙｄｒｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１６４１）の製造
段階１：４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドの製造
１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（１−ｂｒｏｍｏ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅ）（１．０ｅｑｕｉｖ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦによく混ぜた後、１、４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：１）の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えて２０分間脱気し、Ｎａ２ＣＯ３を加えて再度２０分間脱気した。もう一度さらに１５分間脱気した後、加熱して４時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート（ＥＡ）で濾過、抽出した後、無水のＭｇＳＯ４で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドを収得した（７３％収率）。
段階２：Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−ニトロアニリン（Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−３−ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｎｅ）の製造
前記段階１で収得した４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒド（１．０ｅｑｕｉｖ）と３−ニトロアニリン（２．０ｅｑｕｉｖ）をメタノールに溶解させた後、常温で４時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に１ＭのＮａＣＮＢＨ３（１．０ｅｑｕｉｖ）と０．５ＭのＺｎＣｌ２（１．０ｅｑｕｉｖ）が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈し、有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、黄色固体のＮ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−ニトロアニリンを収得した（９７％収率）。
段階３：Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミド（Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階２で収得したＮ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−ニトロアニリンをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド（２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。前記反応を終えた後、ＲＢＦを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミドを収得した（９１％収率）。
段階４：Ｎ−（（４’−ヒドロキシフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミド（Ｎ−（（４’−ｈｙｄｒｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階３で収得したＮ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。０℃でＢＢｒ３をゆっくり加え、室温で３時間混合溶液を撹拌した。前記反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察した。反応を終えた後、ＲＢＦに氷を加え、ＤＣＭで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終生成物であるＮ−（（４’−ヒドロキシフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミドを収得した（３０％収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.52 (t, J = 8.2 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 4H); 7.33 (s, 1H); 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 4.95 (s, 2H); 4.89 (s, 1H); 2.09 (t, 2H); 1.66-1.54 (m, 2H); 1.27-1.22 (m, 2H); 0.86 (t, J = 9.2 Hz, 3H）。
［実施例４７］２−（４’−（（Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（２−（４’−（（Ｎ−（３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＣ−１６４２）の製造
段階１：エチル２−（４’−（（Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート（ｅｔｈｙｌ ２−（４’−（（Ｎ−（３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）の製造
前記実施例４６で収得したＮ−（（４’−ヒドロキシフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）とＫ２ＣＯ３（３．０ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。エチルクロロアセテート（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、混合溶液を室温、Ｎ２供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、エチル２−（４’−（（Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテートを収得した（９１％収率）。
段階２：２−（４’−（（Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（２−（４’−（（Ｎ−（３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階１で収得したエチル２−（４’−（（Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート（１．０ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によく混ぜた後、ＬｉＯＨ溶液を加え、４時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで２ＮのＨＣｌを加えた後、エチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である２−（４’−（（Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸を収得した（４９％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.69-7.63 (m, 2H); 7.55 (t, J = 8.2 Hz, 4H); 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 4.97 (s, 2H); 4.70 (s, 2H); 2.15 (t, 2H); 1.53-1.46 (m, 2H); 1.24-1.17 (m, 2H); 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H）。
［実施例４８］Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１６４３）の製造
段階１：４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドの製造
１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（１．０ｅｑｕｉｖ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦによく混ぜた後、１、４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：１）の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えて２０分間脱気し、Ｎａ２ＣＯ３を加えて再度２０分間脱気した。もう一度さらに１５分間脱気した後、加熱して４時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート（ＥＡ）で濾過、抽出した後、無水のＭｇＳＯ４で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドを収得した（７３％収率）。
段階２：３−ヨード−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アニリン（３−ｉｏｄｏ−Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）の製造
前記段階１で収得した４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒド（１．０ｅｑｕｉｖ）と３−ヨードアニリン（２．０ｅｑｕｉｖ）をメタノールに溶解させた後、常温で４時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に１ＭのＮａＣＮＢＨ３（１．０ｅｑｕｉｖ）と０．５ＭのＺｎＣｌ２（１．０ｅｑｕｉｖ）が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈し、有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、３−ヨード−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アニリンを収得した（９５％収率）。
段階３：Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階２で収得した３−ヨード−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アニリンをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド（２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。前記反応を終えた後、ＲＢＦを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終化合物であるＮ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドを収得した（８０％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.41 (s, 1H); 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 3H); 4.87 (s, 2H); 3.84 (s, 3H); 2.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 1.63-4.57 (m, 2H); 1.29-1.2(m, 2H); 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H）。
［実施例４９］Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）ペンタンアミド（Ｎ−（（４’−ｈｙｄｒｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（３−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１６４４）の製造
前記実施例４８で収得したＮ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。０℃でＢＢｒ３をゆっくり加え、室温で３時間混合溶液を撹拌した。前記反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察した。反応を終えた後、ＲＢＦに氷を加え、ＤＣＭで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終生成物であるＮ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）ペンタンアミドを収得した（９０％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.46-7.43 (m, 5H); 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 5.08 (s, 1H); 4.871 (s, 2H); 2.07 (t, 2H); 1.63-1.59 (m, 2H); 1.29-1.21 (m, 2H); 0.86 (t, 3H）。
［実施例５０］２−（４’−（（Ｎ−（３−ヨードフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（２−（４’−（（Ｎ−（３−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＣ−１６４５）の製造
段階１：エチル２−（４’−（（Ｎ−（３−ヨードフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート（ｅｔｈｙｌ ２−（４’−（（Ｎ−（３−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）の製造
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）とＫ２ＣＯ３（３．０ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。エチルクロロアセテート（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、混合溶液を室温、Ｎ２供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、エチル２−（４’−（（Ｎ−（３−ヨードフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテートを収得した（８９％収率）。
段階２：２−（４’−（（Ｎ−（３−ヨードフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（２−（４’−（（Ｎ−（３−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階１で収得したエチル２−（４’−（（Ｎ−（３−ヨードフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート（１．０ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によく混ぜた後、ＬｉＯＨ溶液を加え、４時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで２ＮのＨＣｌを加えた後、エチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である２−（４’−（（Ｎ−（３−ヨードフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸を収得した（９４％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 3H); 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.87 (s, 2H); 4.71 (s, 2H); 2.1 (t, 2H); 1.63-1.55 (m, 2H); 1.26-1.19 (m, 2H); 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H）。
［実施例５１］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）pentanamide）（ＡＣ−１６４６）の製造
段階１：４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドの製造
１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（１．０ｅｑｕｉｖ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦによく混ぜた後、１、４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：１）の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えて２０分間脱気し、Ｎａ２ＣＯ３を加えて再度２０分間脱気した。もう一度さらに１５分間脱気した後、加熱して４時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート（ＥＡ）で濾過、抽出した後、無水のＭｇＳＯ４で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドを収得した（７３％収率）。
段階２：３−フルオロ−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アニリン（３−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）の製造
前記段階１で収得した４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒド（１．０ｅｑｕｉｖ）と３−フルオロアニリン（２．０ｅｑｕｉｖ）をメタノールに溶解させた後、常温で４時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に１ＭのＮａＣＮＢＨ３（１．０ｅｑｕｉｖ）と０．５ＭのＺｎＣｌ２（１．０ｅｑｕｉｖ）が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈し、有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、３−フルオロ−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アニリンを収得した（６３％収率）。
段階３：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階２で収得した３−フルオロ−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アニリンをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド（２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。前記反応を終えた後、ＲＢＦを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終化合物であるＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドを収得した（８１％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.31 (q, J = 7.6 Hz, 1H); 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 6.81 (dd, J = 8.4, 20.0 Hz, 2H); 4.90 (s, 2H); 3.85 (s, 3H); 1.93 (s, 3H）。
［実施例５２］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−ｈｙｄｒｏｘｙ−［１，１’−ｂｉｐｈｅｎｙｌ］−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１６４７）の製造
前記実施例５１で収得したＮ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）ペンタンアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。０℃でＢＢｒ３をゆっくり加え、室温で３時間混合溶液を撹拌した。前記反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察した。反応を終えた後、ＲＢＦに氷を加え、ＤＣＭで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、最終生成物であるＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミドを収得した（６９％収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.32 (q, J = 7.3 Hz, 1H); 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H); 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 5.013 (s, 1H); 4.90 (s, 2H); 1.93 (s, 3H）。
［実施例５３］２−（（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）酢酸（２−（（４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−［１，１’−ｂｉｐｈｅｎｙｌ］−４−ｙｌ）ｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＣ−１６４８）の製造
段階１：エチル２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート（ｅｔｈｙｌ ２−（４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）の製造
前記実施例5２で収得したＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミド（１．０ｅｑｕｉｖ）とＫ２ＣＯ３（３．０ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に溶かした後、氷で冷却させた。エチルクロロアセテート（３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、混合溶液を室温、Ｎ２供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、エチル２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテートを収得した（９１％収率）。
段階２：２−（（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）酢酸（２−（（４’−（（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−［１，１’−ｂｉｐｈｅｎｙｌ］−４−ｙｌ）ｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階１で収得したエチル２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート（１．０ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によく混ぜた後、ＬｉＯＨ溶液を加え、４時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで２ＮのＨＣｌを加えた後、エチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である２−（（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）酢酸を収得した（６７％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.39 (q, J = 7.3 Hz, 1H); 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.11 (t, J = 9.2 Hz, 1H); 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 4.93 (s, 2H); 4.69 (s, 2H); 1.93 (s, 3H）。
［実施例５４］Ｎ−（（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（（４’−（４−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１６４９）の製造
段階１：メチル４’−ホルミルビフェニル−４−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ４’−ｆｏｒｍｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（１．０ｅｑｕｉｖ）とメチル４−ブロモベンゾアート（１．１ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦによく混ぜた後、１、４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：１）の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えて２０分間脱気し、Ｎａ２ＣＯ３を加えて再度２０分間脱気した。もう一度さらに１５分間脱気した後、加熱して４時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート（ＥＡ）で濾過、抽出した後、無水のＭｇＳＯ４で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、メチル４’−ホルミルビフェニル−４−カルボキシレートを収得した（７３％収率）。
段階２：メチル４’−（（フェニルアミノ）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ４’−（（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階１で収得したメチル４’−ホルミルビフェニル−４−カルボキシレート（１．０ｅｑｕｉｖ）とアニリン（３．０ｅｑｕｉｖ）をメタノールに溶解させた後、常温で４時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に１ＭのＮａＣＮＢＨ３（１．０ｅｑｕｉｖ）と０．５ＭのＺｎＣｌ２（１．０ｅｑｕｉｖ）が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈し、有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、メチル４’−（（フェニルアミノ）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレートを収得した（５１％収率）。
段階３：メチル４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ４’−（（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階２で収得したメチル４’−（（フェニルアミノ）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレートをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド（２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。前記反応を終えた後、ＲＢＦを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、メチル４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレートを収得した（５７％収率）。
段階４：４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸（４’−（（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階３で収得したメチル４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレート（１．０ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によく混ぜた後、ＬｉＯＨ溶液を加え、４時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで２ＮのＨＣｌを加えた後、エチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去して再結晶化して、４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸（４’−（（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）を収得した（９７％収率）。
段階５：４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸（４’−（（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階４で収得した４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸（１．０ｅｑｕｉｖ）と１−イソプロピルピペラジン（０．９ｅｑｕｉｖ）、ＨＡＴＵ（１．２ｅｑｕｉｖ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．５ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ、前記混合溶液を常温で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物である４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸を収得した（５０％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (m, J = 4.8 Hz, 4H), 7.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.65 (d, 4H), 2.74 (m, 1H), 2.55 (d, 4H), 2.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H）。
［実施例５５］Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−（４−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造（ＡＣ−１６５０）
段階１：メチル４’−ホルミルビフェニル−４−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ４’−ｆｏｒｍｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
１−ブロモ４−メトキシベンゼン（１．０ｅｑｕｉｖ）とメチル４−ブロモベンゾアート（１．１ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦによく混ぜた後、１、４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：１）の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えて２０分間脱気し、Ｎａ２ＣＯ３を加えて再度２０分間脱気した。もう一度さらに１５分間脱気した後、加熱して４時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート（ＥＡ）で濾過、抽出した後、無水のＭｇＳＯ４で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、メチル４’−ホルミルビフェニル−４−カルボキシレートを収得した（７３％収率）。
段階２：メチル４’−（（４−フルオロフェニルアミノ）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ４’−（（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階１で収得した４’−ホルミルビフェニル−４−カルボキシレート（１．０ｅｑｕｉｖ）と３−ブロモアニリン（３．０ｅｑｕｉｖ）をメタノールに溶解させた後、常温で４時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に１ＭのＮａＣＮＢＨ３（１．０ｅｑｕｉｖ）と０．５ＭのＺｎＣｌ２（１．０ｅｑｕｉｖ）が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈し、有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、メチル４’−（（４−フルオロフェニルアミノ）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレートを収得した（５１％収率）。
段階３：メチル４’−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ４’−（（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階２で収得した４’−（（４−フルオロフェニルアミノ）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレートをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド（２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で１２時間撹拌した。前記反応を終えた後、ＲＢＦを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、メチル４’−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレートを収得した（８５％収率）。
段階４：４’−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸（４’−（（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階３で収得したメチル４’−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレート（１．０ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によく混ぜた後、ＬｉＯＨ溶液を加え、４時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで２ＮのＨＣｌを加えた後、エチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去して４’−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸を収得した（９０％収率）。
段階５：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４’−（４−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階４で収得した４’−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸（１．０ｅｑｕｉｖ）とイソプロピルピペラジン（０．９ｅｑｕｉｖ）、ＥＤＣ（１．２ｅｑｕｉｖ）、ＨｏＢｔ（１．２ｅｑｕｉｖ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．５ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ、前記混合溶液を常温で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物であるＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドを収得した（４１％収率）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (m, J = 6.0 Hz, 4H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (m, J = 6.7 Hz, 4H), 4.89 (s, 2H), 3.67 (d, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.57 (d, 4H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 6H); 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H）。
［実施例５６］Ｎ−（（３’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（（３’−（４−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１６５１）の製造
段階１：メチル４’−ホルミルビフェニル−３−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ４’−ｆｏｒｍｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ−3−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
メチル3−ブロモベンゾアート（１．０ｅｑｕｉｖ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦによく混ぜた後、１、４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：１）の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えて２０分間脱気し、Ｎａ２ＣＯ３を加えて再度２０分間脱気した。もう一度さらに１５分間脱気した後、加熱して４時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート（ＥＡ）で濾過、抽出した後、無水のＭｇＳＯ４で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、メチル４’−ホルミルビフェニル−３−カルボキシレートを収得した（９１％収率）。
段階２：メチル４’−（（フェニルアミノ）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ４’−（（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−3−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階１で収得したメチル４’−ホルミルビフェニル−３−カルボキシレート（１．０ｅｑｕｉｖ）とアニリン（３．０ｅｑｕｉｖ）をメタノールに溶解させた後、常温で４時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に１ＭのＮａＣＮＢＨ３（１．０ｅｑｕｉｖ）と０．５ＭのＺｎＣｌ２（１．０ｅｑｕｉｖ）が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈し、有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、メチル４’−（（フェニルアミノ）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレートを収得した（９５％収率）。
段階３：メチル４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ４’−（（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階２で収得したメチル４’−（（フェニルアミノ）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレートをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド（２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。前記反応を終えた後、ＲＢＦを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、メチル４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレートを収得した（９６％収率）。
段階４：４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸（４’−（（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階３で収得したメチル４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレート（１．０ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によく混ぜた後、ＬｉＯＨ溶液を加え、４時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで２ＮのＨＣｌを加えた後、エチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去して再結晶化して、４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸を収得した（９５％収率）。
段階５：Ｎ−（（３’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（（３’−（４−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階４で収得した４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸（１．０ｅｑｕｉｖ）とイソプロピルピペラジン（０．９ｅｑｕｉｖ）、ＥＤＣ（１．２ｅｑｕｉｖ）、ＨｏＢｔ（１．２ｅｑｕｉｖ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．５ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ、前記混合溶液を常温で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物であるＮ−（（３’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（７０％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.354 (m, 4H), 7.28 (s, 2H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H,), 4.92 (s, 2H), 3.64 (d, 4H), 2.72 (m, 1H), 2.53 (d, 4H), 2.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H）。
［実施例５７］Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（３’−（４−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＡＣ−１６５２）の製造
段階１：メチル４’−ホルミルビフェニル−３−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ４’−ｆｏｒｍｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
メチル3−ブロモベンゾアート（１．０ｅｑｕｉｖ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）をＲＢＦによく混ぜた後、１、４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：１）の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０５ｅｑｕｉｖ）を加えて２０分間脱気し、Ｎａ２ＣＯ３を加えて再度２０分間脱気した。もう一度さらに１５分間脱気した後、加熱して４時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート（ＥＡ）で濾過、抽出した後、無水のＭｇＳＯ４で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、メチル４’−ホルミルビフェニル−３−カルボキシレートを収得した（９１％収率）。
段階２：メチル４’−（（４−フルオロフェニルアミノ）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ４’−（（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階１で収得したメチル４’−ホルミルビフェニル−３−カルボキシレート（１．０ｅｑｕｉｖ）と４−フルオロアニリン（３．０ｅｑｕｉｖ）をメタノールに溶解させた後、常温で４時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をＴＬＣ（ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に１ＭのＮａＣＮＢＨ３（１．０ｅｑｕｉｖ）と０．５ＭのＺｎＣｌ２（１．０ｅｑｕｉｖ）が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈し、有機溶媒層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、メチル４’−（（４−フルオロフェニルアミノ）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレートを収得した（９７％収率）。
段階３：メチル４’−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ４’−（（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階２で収得したメチル４’−（（４−フルオロフェニルアミノ）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレートをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かし、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド（２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。前記反応を終えた後、ＲＢＦを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製して、メチル４’−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレートを収得した（９６％収率）。
段階４：４’−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸（４’−（（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階３で収得したメチル４’−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボキシレート（１．０ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によく混ぜた後、ＬｉＯＨ溶液を加え、４時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで２ＮのＨＣｌを加えた後、エチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去して再結晶化して、４’−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸を収得した（９５％収率）。
段階５：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボルニル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（３’−（４−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階４で収得した４’−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸（１．０ｅｑｕｉｖ）とイソプロピルピペラジン（０．９ｅｑｕｉｖ）、ＨＡＴＵ（１．２ｅｑｕｉｖ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．５ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ、前記混合溶液を常温で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート（ＥＡ）で水溶性層を抽出した。有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物であるＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボルニル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミドを収得した（７０％収率）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (q, 2H), 7.47 (m, J = 6.0 Hz, 3H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.65 (d, 4H), 2.74 (m, 1H), 2.54 (d, 4H), 2.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H）。
［実験例］
［実験例１］ＢＬＴ２が発現した細胞またはＢＬＴ２が発現しない細胞の準備
本実験のために、ＢＬＴ２が発現しない細胞およびＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）を下記のような方法で準備した。
ＣＨＯ細胞は、韓国細胞株バンク（ＫＣＬＢ、１００６１）から得、これを１０％のＦＢＳ（ウシ胎児血清；Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）、ペニシリン（５０ ｕｎｉｔｓ／ｍＬ）および抗生物質−抗真菌剤溶液（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）が含まれたＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で３７℃で５％ＣＯ２条件で培養した。前記細胞を３日間それぞれトリプシン−ＥＤＴＡを使用して剥離して、成長段階に維持させ、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水；１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４）で洗浄し、その後、新しい培地に添加して、ＢＬＴ２が発現しない細胞を準備した。
また、安定したＣＨＯ／ＢＬＴ２クローンを製造するために、ＣＨＯ−Ｋ１細胞をＨＡ−ｔａｇｇｅｄ ｈｕｍａｎ ＢＬＴ２をコードするｐｃＤＮＡ３−ｌｏｎｇ ｆｏｒｍ ＢＬＴ２で形質転換し、０．４ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）で選別した。ＢＬＴ２発現をスクリーニングするために、前記選別されたクローンをヒト−特異的ＢＬＴ２プライマーを使用するＲＴ−ＰＣＲで分析を行い、代表的なクローンをＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ cells）として実験に使用した。
［実験例２］ＢＬＴ２が発現した細胞に対する成長抑制効果の確認
前記実施例で製造した化合物の処理による細胞生存率を３−（４、５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２、５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）方法で測定した。
より具体的に、前記実験例１で準備した１×１０４個のＢＬＴ２が発現しない細胞（ＣＨＯ−ｐｃＤＮＡ３．１ ｃｅｌｌｓ）およびＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）を９６ｍｍの培養ディッシュに分株し、２４時間細胞を培養させた。その後、培養液を除去して無血清ＲＰＭＩ培地を添加し、２時間後、前記実施例で準備した化合物１０μＭ、対照群であるＤＭＳＯ（化合物溶媒１０μＭ、陽性対照群であるＬＹ２５５２８３（（１−［５−ｅｔｈｙｌ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−［［６−ｍｅｔｈｙｌ−６−（１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｈｅｐｔｙｌ］ｏｘｙ］ ｐｈｅｎｙｌ］−ｅｔｈａｎｏｎｅ）（Ｃａｙｍａｎ）１０μＭをそれぞれの細胞に１時間前に処理した。その後、ＬＴＢ４（３００ｎＭ）を処理した後、２４時間培養した。２０μＬのＭＴＴ溶液（５ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を各ウェルに加え、恒湿ＣＯ２インキュベータで３７℃で４時間培養した後、上清液を除去し、２００μＬのＤＭＳＯを各ウェルに加えて、不溶性の紫色ホルマザン結晶を溶解させた。５５０ｎｍでの吸光度をマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を利用して測定し、すべての測定は３回繰り返して行う。
その結果、図１ａ〜図１ｄに示したように、ＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）にＢＬＴ２のリガンドであるＬＴＢ４（３００ｎＭ）を処理した場合（ＤＭＳＯ＋）、エタノールを処理した場合（ＤＭＳＯ−）と比較して、細胞成長が２０％から３５％まで増加し、ＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ cells）において、陽性対照群であるＬＹ２５５２８３を前処理した場合、対照群であるＤＭＳＯを処理した場合と比較して約９０％の細胞成長を示し、前記実施例の化合物の処理による細胞成長抑制効果を確認した。具体的に、本発明の化合物ＡＣ−１６３２（７８．７％）、ＡＣ−１６３５（７１．６％）、ＡＣ−１６４６（７２．１％）およびＡＣ−１６５０（８２．２％）の化合物において成長抑制効果を確認した。
前記実験結果は、本発明の化合物（ＡＣ−１６３２、ＡＣ−１６３５、ＡＣ−１６４６およびＡＣ−１６５０）は、ＢＬＴ２で誘導された細胞増殖を非常に優れた効率で抑制することができ、前記化合物は、抗癌、抗喘息または他の形態のＢＬＴ２関連炎症性疾患の抑制のための治療剤として活用可能な薬学的成分（ＢＬＴ２−ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）として用いられることを意味する。
［実験例３］ＢＬＴ２抑制を介した癌細胞死滅誘導効果の確認
本発明者らは、ＢＬＴ２の発現は、抗癌剤の耐性程度によって比例的に増加し、ＢＬＴ２抑制により抗癌剤の耐性が顕著に減少することを実験的に確認したことがある。したがって、抗癌剤の耐性を示す卵巣癌細胞（ＳＫＯＶ−３ ｃｅｌｌｓ）において、本発明の化合物を抗癌剤であるシスプラチンと複合処理するとき、抗癌剤の耐性にもかかわらず、癌細胞死滅が誘導されるか否かを確認しようとした。
癌細胞死滅の可否は、３−（４、５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２、５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）方法を利用して測定した。より具体的に、抗癌剤の耐性を示す１×１０５個の卵巣癌細胞（ＳＫＯＶ−３ ｃｅｌｌｓ）を１２ウェル培養ディッシュ上に分株し、２４時間細胞を培養した。前記実施例で製造した化合物１０μＭ、対照群であるＤＭＳＯ（化合物の溶媒）１０μＭ、陽性対照群であるＬＹ２５５２８３ １０μＭ をそれぞれ０．５％血清ＲＰＭＩ培地に３０分間前処理した。その後、抗癌剤であるシスプラチン５０μＭを処理した後、２４時間培養した。２０μＬのＭＴＴ溶液（５ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を各ウェルに加え、恒湿ＣＯ２インキュベータで３７℃で４時間培養した。その後、上清液を除去し、５００μＬのＤＭＳＯを各ウェルに加えて、不溶性の紫色ホルマザン結晶を溶解させた。５５０ｎｍでの吸光度をマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を利用して測定し、すべての測定は、３回繰り返して行った。
その結果、図２ａ〜図２ｃに示したように、抗癌剤の耐性を示す卵巣癌細胞（ＳＫＯＶ−３ ｃｅｌｌｓ）において、陽性対照群であるＬＹ２５５２８３とシスプラチンを複合処理した場合、抗癌剤であるシスプラチンの単独処理と比較して癌細胞死滅が増加することを確認した。また、ＡＣ−１０７０、ＡＣ−１０７２、ＡＣ−１０７３およびＡＣ−１０７４の化合物をシスプラチンと複合処理した場合に陽性対照群であるＬＹ２５５２８３と複合処理と比較して、非常に優れた癌細胞死滅増加を確認した。
前記結果は、本発明の化合物（ＡＡＣ−１０７０、ＡＣ−１０７２、ＡＣ−１０７３およびＡＣ−１０７４）は、抗癌剤の耐性を減少させて抗癌剤であるシスプラチンによる癌細胞死滅を優れた効率で誘導できるところ、抗癌効果を増進させるための薬学的成分として用いられることを意味する。
［実験例４］ＬＴＢ４で誘導されたＢＬＴ２依存的な走化性阻害効果の確認
走化性（Ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｍｏｔｉｌｉｔｙ）は、直径６．５ｍｍのポリカーボネートフィルタ（８μｍの孔隙のサイズ、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ）を具備したＴｒａｎｓｗｅｌｌチャンバーを利用して分析した。具体的に、フィルタの下方の表面を３７℃で１時間無血清ＲＰＭＩ１６４０培地中の１０μｇ／ｍＬフィブロネクチンでコートした。多様な量のＬＴＢ４を含むＲＰＭＩ１６４０培地とともに乾燥、コートされたフィルタをＴｒａｎｓｗｅｌｌチャンバーの下方のウェルに置いて、無血清ＲＰＭＩ１６４０培地にＢＬＴ１およびＢＬＴ２を安定的に発現するＣＨＯ細胞を最終的に２×１０４ｃｅｌｌｓ／１００μＬで上方のウェルにロードして実験した。阻害剤の効果を評価する時、細胞は、分株前に３０分間それぞれの阻害剤で前処理した。３７℃で５％ＣＯ２で３時間培養した後、フィルタをメタノールで３分間固定させ、ヘマトキシリンおよびエオシンで１０分間染色した。本実験において、細胞は、ＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）およびＢＬＴ１が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ１ cells）を利用し、陽性対照群としてそれぞれＬＹ２５５２８３およびＵ７５３０２を、比較対照群としてＢＬＴ２のリガンドであるＬＴＢ４（３００ｎＭ）、ＢＬＴ１のリガンドであるＬＴＢ４（１０ｎＭ）、ＬＰＡ（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃａｃｉｄ；１００ｎＭ）を利用した。走化性は、光学顕微鏡下で（倍率、×２００）、フィルタの下方の側面上の細胞を計数することにより定量した。各分析で６個のフィールドを計数し、それぞれのサンプルは、２回ずつ分析し、前記分析は、３回ずつ繰り返して行った。
その結果、図３ａ〜図３ｄおよび下記表１に示したように、ＢＬＴ２を発現する細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）において、本発明の化合物（ＡＣ−１０７４）の濃度が増加するにつれて（１０−４、１０−３、１０−２、１０−１、１、１０および１０２）、無血清の条件下でＣＨＯ−ＢＬＴ２細胞の走化性が抑制されることを確認し、ＡＣ−１０７４の化合物のＩＣ５０（５０％抑制濃度）は６．０２４μＭであった。
また、図４ａに示したように、ＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）にＢＬＴ２のリガンドであるＬＴＢ４（３００ｎＭ）を処理した場合（ＤＭＳＯ＋）、エタノールを処理した場合（ＤＭＳＯ−）と比較して、細胞走化性が２．９倍増加し、陽性対照群として使用されるＬＹ２５５２８３を１０μＭ前処理した場合、リガンドであるＬＴＢ４を処理した場合と比較して９０％の走化性を示し、本発明の化合物（ＡＣ−１０７４）を、ＢＬＴ２が発現した細胞に１０μＭ前処理した場合、リガンドであるＬＴＢ４を処理した場合（ＤＭＳＯ＋）と比較して走化性が５３％抑制されることを確認した。
また、図４ｂに示したように、ＢＬＴ１が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ１ ｃｅｌｌｓ）にＢＬＴ１のリガンドであるＬＴＢ４（１０ｎＭ）を処理した場合（ＤＭＳＯ＋）、エタノールを処理した場合（ＤＭＳＯ−）と比較して、細胞走化性が２．８倍増加し、本発明の化合物（ＡＣ−１０７４）をＢＬＴ２が発現した細胞に１０μＭ前処理した場合、リガンドであるＬＴＢ４を処理した場合（ＤＭＳＯ＋）と比較して走化性の変化がないことを確認した。
また、図４ｃに示したように、ＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）にリゾホスファチジン酸（１００ｎＭ）を処理した場合（ＤＭＳＯ＋）、エタノールを処理した場合（ＤＭＳＯ−）と比較して、細胞走化性が３．４倍増加し、本発明の化合物（ＡＣ−１０７４）を、ＢＬＴ２が発現した細胞に１０μＭ前処理した場合、リガンドであるＬＰＡを処理した場合（ＤＭＳＯ＋）と比較して走化性の変化がないことを確認した。
前記結果は、ＢＬＴ２が安定して発現している細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ cells）において、走化性活性は、ＬＴＢ４刺激に起因して増加し、本発明の化合物（ＡＣ−１０７４）は、このような走化性を顕著に阻害させることができるところ、ＬＴＢ４により誘導されたＢＬＴ２−依存的走化性を阻害させるための薬学的成分として用いられることを意味する。
［実験例５］ＬＴＢ４とＢＬＴ２結合阻害効果の確認
ＬＴＢ４とＢＬＴ２結合（ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ）の阻害は、同位元素トリチウム（３Ｈ）で標識されたＬＴＢ４（［３Ｈ］ＬＴＢ４、ＡＲＣ）（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ １６０．０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を使用して分析した。実験方法は、ＣＨＯ−ＢＬＴ２細胞２×１０６個を１００ｍｍの培養ディッシュに敷設し、４８時間培養した後、次の過程を進める。収穫した細胞を均質器（ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）で１分ずつ合計５回使用して細胞膜のタンパク質を分離する。その後、４℃で４５，０００ＲＰＭで４０分間遠心分離を進めて、細胞膜のタンパク質のみを収穫し、これを４０μｇ／４５μＬの濃度で定量した。同一に定量されたＢＬＴ２が含まれた細胞膜タンパク質にそれぞれ同じ量の［３Ｈ］ＬＴＢ４（５ｎＭ）を処理し、濃度別（１０−９、１０−８、１０−７、１０−６および１０−５Ｍ）に化合物質を処理した時、トリチウムで標識されたＬＴＢ４とＢＬＴ２の結合抑制程度をＨｉｄｅｘ３００ｓＬ液体閃光計数器を使用して測定した。
その結果、図５に示したように、ＢＬＴ２を発現する細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）において、本発明の化合物（ＡＣ−１０７４）の濃度が増加するにつれて（１０−９、１０−８、１０−７、１０−６および１０−５）、ＬＴＢ４とＢＬＴ２の結合が抑制されることを確認し、ＡＣ−１０７４化合物のＩＣ５０（５０％結合抑制濃度）は、１４０．３５ｎＭであった。
［実験例６］ＢＬＴ２抑制を介した抗喘息効果の確認
喘息の初期反応では、マスト細胞が重要な役割をし、外部からアレルゲンが気道を介して体内に入ると、マスト細胞が活性化して、様々なサイトカイン（ｉｎｔｅｒｌeｕｋｉｎ−４、ｉｎｔｅｒｌeｕｋｉｎ−１３）を分泌するようになる。このようなサイトカインにより炎症細胞の流入、粘液の生成、気道の収縮等の現象が現れるようになる。本発明者らは、抗喘息効果を確認するために、７週齢（１８−２０ｇ）の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスをオリエント社（Ｓｅｏｕｎｇｎａｍ、Ｋｏｒｅａ）から供給を受けて実験に使用し、喘息を誘導した。１日および１４日に雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスに補助剤である水酸化アルミニウムゲル（ａｌｕｍ）（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）２．５ｍｇを２０ｍｇの卵白アルブミン（ＯＶＡ）に含ませて腹腔内減作させた。二回の初期減作後、２１日、２２日および２３日に超音波噴霧器を使用して１％ＯＶＡをマウスに噴射した。本発明の化合物（ＡＣ−１０７４）（５ｍｇ／ｋｇ）、ＬＹ２５５２８３（５ｍｇ／ｋｇ、Ｃａｙｍａｎ）またはＤＭＳＯは、１％ＯＶＡを噴射する１時間前に腹腔注射した。初期減作後２４日に気道過敏性（ＡＨＲ）を測定し、２５日に喘息表現型である炎症性サイトカインＩＬ−４発現および炎症細胞（好中球）の流入を観察するためにマウスを解剖した。また、気道過敏性の測定は、マウスに気道収縮剤であるメタコリン（条件によって６．２５ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌまで）を投与した後に行った。気道収縮剤の投与は、超音波噴霧器を使用して３分間チャンバーの入口を介して噴射した。気道の過敏性は、エンハンスドポーズを喘息現象の指標として使用して分析した。
その結果、図６に示したように、喘息が誘導されたマウス（ＯＶＡ／ＤＭＳＯ）において喘息が誘導されないマウス（Ｎｏｒｍａｌ）に比べて１２倍程気道抵抗性が増加し、本発明の化合物（ＡＣ−１０７４）を１０μＭ前処理した場合、気道収縮剤５０ｍｇ／ｍｌを投与したマウスと比較して、気道過敏性が４２％減少することを確認した。
また、図７および図８で示したように、陽性対照群であるＬＹ２５５２８３を１０μＭ前処理した場合、気道収縮剤５０ｍｇ／ｍｌを投与した重症喘息が誘導されたマウスにおいて気道過敏性が６９．２％減少し、マウス腹腔から分離した細胞のＩＬ−４生成が６７．２％減少することを確認した。ひいては、本発明の化合物（ＡＣ−１０７４）を１０μＭ前処理した場合、気道収縮剤５０ｍｇ／ｍｌを投与した重症喘息が誘導されたマウスにおいて気道過敏性が５９％減少し、マウス腹腔から分離した細胞のＩＬ−４生成が３５．５％減少することを確認した。
前記結果は、本発明の化合物（ＡＣ−１０７４）は、喘息動物モデルで気道過敏性を抑制し、化合物（ＡＣ−１０７４）は、炎症性サイトカインＩＬ−４生成を抑制させて喘息の症状を緩和させることができるところ、抗喘息効果を有する薬学的成分として用いられることを意味する。
本発明は、ＢＬＴ２（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２）抑制活性を示す新規化合物およびこれを含む炎症性疾患の予防または治療用薬学的組成物に関する。本発明者らは、従来の炎症性疾患治療物質の問題点である生体内不安定性および大量生産の困難を解消するために、ＢＬＴ２抑制活性を示す新規化合物を究明し、前記化合物の優れた癌細胞死滅増進および転移抑制効果、走化性抑制効果、および抗喘息効果等を実験的に確認したところ、炎症性疾患を治療するための薬学的組成物として有用に使用され得るものと期待される。

Claims (4)

  1. 下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    ［化学式１］
    前記化学式１で、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、または
    であり、
    Ｒ２は、水素、
    であり、
    Ｒ３は、水素、
    であり、
    Ｒ４は、水素、
    であり、
    ここで、Ｒａは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｃ１〜Ｃ５のアルキルカルボキシ基（炭素原子の数はそのアルキル基部分とカルボキシ基の合計の炭素原子数を表す）、
    であり、
    Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである
    （但し、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の全てが水素である場合を除く。）
  2. 以下から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    Ｎ−（（３’−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；
    Ｎ−（４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３’−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
    Ｎ−（４’−（（Ｎ−３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    １−（３−フルオロフェニル）−１−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
    １−（３−フルオロフェニル）−１−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
    ２−（４’−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
    ４−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ブタン酸；
    ２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチルプロパン酸；
    （Ｅ）−３−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アクリル酸；
    ３−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）プロパン酸；
    Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
    プロパ−２−イニル２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）アセテート；
    Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（プロパ−２−イニルオキシ）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
    Ｎ−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；
    Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；
    Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；
    ２−（４’−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
    Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
    Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
    ２−（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
    Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
    Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
    ２−（４’−（（Ｎ−（３−クロロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
    Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
    Ｎ−（（４’−（ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタンアミド；
    ２−（４’−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
    Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタンアミド；
    Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミド；
    ２−（４’−（（Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
    Ｎ−（（４’メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミド；
    Ｎ−（（４’−ヒドロキシフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミド；
    ２−（４’−（（Ｎ−ｍ−トリルペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
    Ｎ−（（４’−ヒドロキシフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミド；
    ２−（４’−（（Ｎ−（３−ニトロフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
    Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
    Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）ペンタンアミド；
    ２−（４’−（（Ｎ−（３−ヨードフェニル）ペンタンアミド）メチル）ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
    Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル）アセトアミド；
    Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アセトアミド；
    ２−（（４’−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）酢酸；
    Ｎ−（（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；
    Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
    Ｎ−（（３’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；および
    Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３’−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド。
  3. 請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含み、炎症性疾患の予防または治療用であり、前記炎症性疾患は、喘息または癌であることを特徴とする、薬学的組成物。
  4. 前記組成物は、ＢＬＴ２（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２）の活性を阻害させることを特徴とする、請求項３に記載の薬学的組成物。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101796390B1 (ko) * 2015-07-24 2017-11-09 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
KR102010947B1 (ko) * 2017-01-23 2019-08-14 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 아토피 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2018135918A1 (ko) * 2017-01-23 2018-07-26 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN113249476B (zh) * 2021-05-12 2022-10-14 复旦大学 一种影响肿瘤细胞干性的关键蛋白blt2及其应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6479524B1 (en) * 1998-12-16 2002-11-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted aryl and heteroaryl derivatives, their production and their use as medicines
US20020183316A1 (en) * 2000-10-27 2002-12-05 Kevin Pan Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives useful for the treatment of nervous system disorders
DE10124867A1 (de) * 2001-05-22 2002-11-28 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Aryl- und Heteroarylderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7005437B2 (en) * 2001-05-22 2006-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted aryl and heteroaryl derivatives, the preparation thereof and the use therof as pharmaceutical compositions
WO2005102388A1 (ja) * 2004-04-26 2005-11-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なｂｌｔ２介在性疾患、ｂｌｔ２結合剤および化合物
MX2007008290A (es) 2005-01-07 2008-02-15 Synta Pharmaceuticals Corp Compuestos para inflamacion y usos inmuno-relacionados.
CN101137624B (zh) * 2005-01-07 2012-12-12 幸讬制药公司 用于炎症与免疫相关用途的化合物
EP1863804A1 (en) 2005-04-01 2007-12-12 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
ES2264904B1 (es) * 2005-07-13 2007-12-01 Isdin, S.A. Nuevos derivados de heptaazafenaleno, procedimientos para su obtencion, asi como utilizacion de estos como agentes protectores contra la radiacion uv.
US20100267697A1 (en) * 2006-12-11 2010-10-21 Wyeth Ion channel modulators
KR101078890B1 (ko) 2007-03-23 2011-11-01 고려대학교 산학협력단 천식 치료를 위한 류코트리엔 ｂ4 수용체 ｂｌｔ2의 저해제의 용도
JP5288365B2 (ja) * 2007-07-17 2013-09-11 学校法人東海大学 統合失調症の検査および治療
US7989454B2 (en) * 2007-12-17 2011-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Leukotriene B4 inhibitors
CA2713139C (en) * 2008-02-01 2013-04-23 Amira Pharmaceuticals, Inc. N,n-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
KR101373705B1 (ko) 2011-08-05 2014-03-14 동국대학교 산학협력단 신규한 바이페닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN104045552B (zh) * 2013-03-13 2019-06-11 江苏先声药业有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
WO2015102390A1 (ko) * 2013-12-30 2015-07-09 이화여자대학교 산학협력단 신규한 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101796390B1 (ko) * 2015-07-24 2017-11-09 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물

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