JP6814745B2 - ダイナミックbh3プロファイリングを使用する毒性を評価するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
この出願は、米国特許法§119(e)の下、2015年4月27日に出願された米国仮出願第62/153,475号(この内容は、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
本明細書は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
毒性を決定するために複数の作用因子をスクリーニングする方法であって、
a)複数の作用因子を提供するステップ;
b)細胞の試料を提供するステップであって、前記細胞が非がん性細胞である、ステップ;
c)前記複数の作用因子のそれぞれについて前記細胞の試料の試験アリコートを提供するステップ;
d)各試験アリコートをそのそれぞれの作用因子と個別に接触させるステップ;
e)前記細胞の試料の対照アリコートを提供するステップであって、前記対照アリコートが前記複数の作用因子のいずれとも接触していない、ステップ;
f)各アリコート中の前記細胞を透過化するステップ;
g)透過化された前記細胞をアポトーシス促進性BH3ドメインペプチドと接触させるステップ;
h)前記試験アリコートのそれぞれの中の前記細胞におけるBH3ドメインペプチド誘導型ミトコンドリア外膜透過化(MOMP)パーセントの値を決定するステップ;
i)前記対照アリコート中の前記細胞におけるBH3ドメインペプチド誘導型MOMPパーセントの値を決定するステップ;および
j)前記試験アリコートのそれぞれについてデルタパーセントプライミングの値を決定するステップであって、デルタパーセントプライミングが、(h)で決定されたMOMPパーセントの値と(i)で決定されたMOMPパーセントの値との差である、ステップ
を含み、20パーセントを超えるデルタパーセントプライミングは、前記試験アリコート中の前記細胞と接触した前記作用因子が、前記細胞に有毒であることを示す、方法。
(項目2)
前記デルタパーセントプライミングが、20パーセントもしくはそれ未満、18パーセントもしくはそれ未満、16パーセントもしくはそれ未満、14パーセントもしくはそれ未満、12パーセントもしくはそれ未満、10パーセントもしくはそれ未満、8パーセントもしくはそれ未満、6パーセントもしくはそれ未満、4パーセントもしくはそれ未満、2パーセントもしくはそれ未満、または1パーセントもしくはそれ未満ならば、前記作用因子を用いてin vivoまたはin vitro毒性試験を行うステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記非がん性細胞が健康な細胞である、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
k)細胞の試料を提供するステップであって、前記細胞が、がん性細胞である、ステップ;
l)前記複数の作用因子のそれぞれについて前記がん性細胞の試料の試験アリコートを提供するステップ;
m)各試験アリコートをそのそれぞれの作用因子と個別に接触させるステップ;
n)前記がん性細胞の試料の対照アリコートを提供するステップであって、前記対照アリコートが前記複数の作用因子のいずれとも接触していない、ステップ;
o)各アリコート中の前記がん性細胞を透過化するステップ;
p)透過化された前記がん性細胞をアポトーシス促進性BH3ドメインペプチドと接触させるステップ;
q)前記試験アリコートのそれぞれの中の前記がん性細胞におけるBH3ドメインペプチド誘導型MOMPパーセントの値を決定するステップ;
r)前記対照アリコート中の前記がん性細胞におけるBH3ドメインペプチド誘導型MOMPパーセントの値を決定するステップ;および
s)前記試験アリコートのそれぞれについてデルタパーセントプライミングの値を決定するステップであって、デルタパーセントプライミングが、(q)において決定されたMOMPパーセントの値と(r)において決定されたMOMPパーセントの値との差である、ステップ
をさらに含み、20パーセントを超えるデルタパーセントプライミングは、前記試験アリコート中の前記がん性細胞と接触した前記作用因子が、前記がん性細胞に対して有毒であることを示す、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記がん性細胞における前記デルタパーセントプライミングが、20パーセントを超える、30パーセントを超える、40パーセントを超える、50パーセントを超える、60パーセントを超える、70パーセントを超える、80パーセントを超える、90パーセントを超える、95パーセントを超える、または100パーセントならば、前記作用因子を用いてin vivoまたはin vitro毒性試験を行うステップをさらに含む、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記がん性細胞における前記デルタパーセントプライミングが、前記非がん性細胞における前記デルタパーセントプライミングよりも大きいならば、前記作用因子を用いてin
vivoまたはin vitro毒性試験を行うステップをさらに含む、項目4に記載の方法。
(項目7)
前記がん性細胞における前記デルタパーセントプライミングが、前記非がん性細胞における前記デルタパーセントプライミングよりも少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも150%、または少なくとも200%大きいならば、前記作用因子を用いてin vivoまたはin vitro毒性試験を行うステップをさらに含む、項目4に記載の方法。
(項目8)
前記がん性細胞における前記デルタパーセントプライミングが、前記非がん性細胞における前記デルタパーセントプライミングよりも少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍、または少なくとも10倍大きいならば、前記作用因子を用いてin vivoまたはin vitro毒性試験を行うステップをさらに含む、項目4に記載の方法。
(項目9)
前記がん性細胞が初代ヒト腫瘍細胞である、項目4から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記がん性細胞が、患者由来異種移植片(PDX)から得られる、項目4から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記複数の作用因子が、20種またはそれ超の作用因子を含む、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記複数の作用因子が、100種またはそれ超の作用因子を含む、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記各試験アリコートが、そのそれぞれの作用因子と24時間またはそれ未満接触する、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
透過化された前記細胞が、前記アポトーシス促進性BH3ドメインペプチドと3時間またはそれ未満接触する、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記試験アリコートのそれぞれの中の前記細胞が、ジギトニンまたはサポニンを用いて透過化される、項目1から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記BH3ドメインペプチド誘導型MOMPパーセントが、
i)前記細胞を電位差測定用色素と接触させ、前記電位差測定用色素の発光を測定すること;
ii)ミトコンドリア膜間腔からの分子の放出を測定すること;および
iii)ミトコンドリア膜間腔からの分子の保留を測定すること
のうち1つまたは複数によって決定される、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記電位差測定用色素が、5,5’,6,6’−テトラクロロ−1,1’,3,3’−テトラエチルベンゾイミダゾリルカルボシアニンヨージド(JC−1)、ジヒドロローダミン123、テトラメチルローダミンメチルエステル(TMRM)、またはテトラメチルローダミンエチルエステル(TMRE)である、項目16に記載の方法。
(項目18)
ミトコンドリア膜間腔からの分子が、チトクロームc、SMAC/Diablo、Omi、アデニル酸キナーゼ−2、またはアポトーシス誘導因子である、項目14または15に記載の方法。
(項目19)
前記BH3ドメインペプチドが、BID、BIM、BAD、NOXA、PUMA、BMF、またはHRKポリペプチドのBH3ドメインに由来する、項目1から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記BH3ドメインペプチドが、配列番号1〜16からなる群より選択される、項目1から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記複数の作用因子からの作用因子が、1種または複数の化合物を含む、項目1から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記複数の作用因子からの作用因子が抗がん剤である、項目1から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記複数の作用因子からの作用因子が化学療法剤である、項目1から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記複数の作用因子のうち1種または複数が、小型有機分子、小型無機分子、ペプチド、タンパク質、タンパク質類似体、酵素、核酸、核酸類似体、抗体、抗原、ホルモン、脂質、多糖、増殖因子、ウイルス、細胞、生物活性剤、医薬製剤、ならびにそれらの組合せおよびプロドラッグから選択される、項目1から23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記複数の作用因子のうち1種または複数が、ガス、微粒子、放射線、電磁放射線、およびエアロゾルから選択される、項目1から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
組織に対する作用因子の毒性を予測する方法であって、
a)作用因子を提供するステップ;
b)非がん性細胞を含む複数の細胞試料を提供するステップであって、各細胞試料が組織から得られる、ステップ;
c)前記複数の細胞試料のそれぞれの試験アリコートを提供するステップ;
d)各試験アリコートを前記作用因子と個別に接触させるステップ;
e)前記複数の細胞試料のそれぞれの対照アリコートを提供するステップであって、前記対照アリコートが前記作用因子と接触していない、ステップ;
f)各試験アリコートおよび対照アリコート中の前記細胞を透過化するステップ;
g)透過化された前記細胞をアポトーシス促進性BH3ドメインペプチドと接触させるステップ;
h)各試験アリコート中の前記細胞におけるBH3ドメインペプチド誘導型MOMPパーセントの値を決定するステップ;
i)各対照アリコート中の前記細胞におけるBH3ドメインペプチド誘導型MOMPパーセントの値を決定するステップ;ならびに
j)各試験アリコートについてデルタパーセントプライミングの値を決定するステップであって、デルタパーセントプライミングが、(h)において決定されたMOMPパーセントの値と(i)において決定されたMOMPパーセントの値との差である、ステップ
を含み、20パーセントを超えるデルタパーセントプライミングは、前記細胞が得られた前記組織に対して前記作用因子が有毒であることを示す、方法。
(項目27)
前記デルタパーセントプライミングが、20パーセントもしくはそれ未満、18パーセントもしくはそれ未満、16パーセントもしくはそれ未満、14パーセントもしくはそれ未満、12パーセントもしくはそれ未満、10パーセントもしくはそれ未満、8パーセントもしくはそれ未満、6パーセントもしくはそれ未満、4パーセントもしくはそれ未満、2パーセントもしくはそれ未満、または1パーセントもしくはそれ未満ならば、前記作用因子を用いてin vivoまたはin vitro毒性試験を行うステップをさらに含む、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記非がん性細胞が健康な細胞である、項目26または27に記載の方法。
(項目29)
前記細胞が哺乳動物細胞である、項目26から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記細胞が、動物の生検または剖検によって得られた試料に由来する、項目26から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
各試験アリコート中の前記細胞が、前記作用因子と24時間またはそれ未満接触する、項目26から30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
透過化された前記細胞が、前記アポトーシス促進性BH3ドメインペプチドと3時間またはそれ未満接触する、項目26から31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記細胞が、ジギトニンまたはサポニンを用いて透過化される、項目26から32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記BH3ドメインペプチド誘導型MOMPパーセントが、
i)前記細胞を電位差測定用色素と接触させ、前記電位差測定用色素の発光を測定すること;
ii)ミトコンドリア膜間腔からの分子の放出を測定すること;および
iii)ミトコンドリア膜間腔からの分子の保留を測定すること
のうち1つまたは複数によって決定される、項目26から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記電位差測定用色素が、5,5’,6,6’−テトラクロロ−1,1’,3,3’−テトラエチルベンゾイミダゾリルカルボシアニンヨージド(JC−1)、ジヒドロローダミン123、テトラメチルローダミンメチルエステル(TMRM)、またはテトラメチルローダミンエチルエステル(TMRE)である、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記ミトコンドリア膜間腔からの前記分子が、チトクロームc、SMAC/Diablo、Omi、アデニル酸キナーゼ−2、またはアポトーシス誘導因子である、項目34または35に記載の方法。
(項目37)
前記BH3ドメインペプチドが、BID、BIM、BAD、NOXA、PUMA、BMF、またはHRKポリペプチドのBH3ドメインに由来する、項目26から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記BH3ドメインペプチドが、配列番号1〜16からなる群より選択される、項目26から37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記作用因子が、1種または複数の化合物を含む、項目26から38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記作用因子が抗がん剤である、項目26から39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記作用因子が化学療法剤である、項目26から39のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記作用因子が、小型有機分子、小型無機分子、ペプチド、タンパク質、タンパク質類似体、酵素、核酸、核酸類似体、抗体、抗原、ホルモン、脂質、多糖、増殖因子、ウイルス、細胞、生物活性剤、医薬製剤、またはそれらの一部の組合せもしくはプロドラッグである、項目26から41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記作用因子が、ガス、微粒子、放射線、電磁放射線、またはエアロゾルである、項目26から42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
作用因子の毒性を予測する方法であって、
a)非ヒト動物を致死量以下の用量の作用因子と接触させるステップ;
b)前記動物を屠殺するステップ;
c)1つまたは複数の細胞試料を提供するステップであって、各細胞試料が前記動物からの組織から得られる、ステップ;
d)前記1つまたは複数の細胞試料のそれぞれの試験アリコートを提供するステップ;
e)各試験アリコートを前記作用因子と個別に接触させるステップ;
f)前記1つまたは複数の細胞試料のそれぞれの対照アリコートを提供するステップであって、前記対照アリコートが前記作用因子と接触していない、ステップ;
g)各アリコート中の前記細胞を透過化するステップ;
h)透過化された前記細胞をアポトーシス促進性BH3ドメインペプチドと接触させるステップ;
i)前記試験アリコート中の前記細胞におけるBH3ドメインペプチド誘導型MOMPパーセントの値を決定するステップ;
j)前記対照アリコート中の前記細胞におけるBH3ドメインペプチド誘導型MOMPパーセントの値を決定するステップ;および
k)前記試験アリコートについてのデルタパーセントプライミングの値を決定するステップであって、デルタパーセントプライミングが、(i)において決定されたMOMPパーセントの値と(j)において決定されたMOMPパーセントの値との差である、ステップを含み、20パーセントを超えるデルタパーセントプライミングは、前記細胞が得られた前記動物の前記組織に対して前記作用因子が有毒であることを示す、方法。
(項目45)
前記動物が哺乳動物である、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記哺乳動物が、非ヒト霊長類または齧歯類である、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記動物が、注射、吸入、局所投与、または経口投与によって前記作用因子と接触する、項目44から46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記動物が、前記作用因子と24時間またはそれ未満接触する、項目44から47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
透過化された前記細胞が、前記アポトーシス促進性BH3ドメインペプチドと3時間またはそれ未満接触する、項目44から48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記細胞が、ジギトニンまたはサポニンを用いて透過化される、項目44から49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記BH3ドメインペプチド誘導型MOMPパーセントが、
i)前記細胞を電位差測定用色素と接触させ、前記電位差測定用色素の発光を測定すること;
ii)ミトコンドリア膜間腔からの分子の放出を測定すること;および
iii)ミトコンドリア膜間腔からの分子の保留を測定すること
のうち1つまたは複数によって決定される、項目44から50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記電位差測定用色素が、5,5’,6,6’−テトラクロロ−1,1’,3,3’−テトラエチルベンゾイミダゾリルカルボシアニンヨージド(JC−1)、ジヒドロローダミン123、テトラメチルローダミンメチルエステル(TMRM)、またはテトラメチルローダミンエチルエステル(TMRE)である、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記ミトコンドリア膜間腔からの前記分子が、チトクロームc、SMAC/Diablo、Omi、アデニル酸キナーゼ−2、またはアポトーシス誘導因子である、項目51または52に記載の方法。
(項目54)
前記BH3ドメインペプチドが、BID、BIM、BAD、NOXA、PUMA、BMF、またはHRKポリペプチドのBH3ドメインに由来する、項目44から53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記BH3ドメインペプチドが、配列番号1〜16からなる群より選択される、項目44から54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
前記作用因子が、1種または複数の化合物を含む、項目44から55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記作用因子が抗がん剤である、項目44から56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記作用因子が化学療法剤である、項目44から57のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
前記作用因子が、小型有機分子、小型無機分子、ペプチド、タンパク質、タンパク質類似体、酵素、核酸、核酸類似体、抗体、抗原、ホルモン、脂質、多糖、増殖因子、ウイルス、細胞、生物活性剤、医薬製剤、またはそれらの一部の組合せもしくはプロドラッグである、項目44から58のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
前記作用因子が、ガス、微粒子、放射線、電磁放射線、またはエアロゾルである、項目44から59のいずれか一項に記載の方法。
デルタパーセントプライミング=(%MOMPTEST)−(%MOMPCONTROL)
[式中、「%MOMPTEST」は、試験アリコート(作用因子と接触した細胞)において決定されたBH3ドメインペプチド誘導型MOMPパーセントの値を表し;「%MOMPCONTROL」は、対照アリコート(作用因子と接触しなかった細胞)において決定されたBH3ドメインペプチド誘導型MOMPパーセントの値を表す]を使用して計算することができる。
アポトーシス促進性BCL−2 BH3ドメインペプチドは、以前にWO2014/047,342に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。特に、アポトーシス促進性BCL−2 BH3ドメインペプチドは、195アミノ酸長未満、例えば、150、100、75、50、35、25または15アミノ酸長未満またはそれと等しい。アポトーシス促進性BCL−2 BH3ペプチドの非限定的な例には、Bcl−2相互作用性細胞死媒介因子(BIM);その変異体(BIM AV);BH3相互作用性ドメインデスアゴニスト(BID);Bcl−2関連死プロモーター(BAD);NOXA;アポトーシスのp53アップレギュレーション型モジュレーター(PUMA);Bcl−2改変因子(BMF)およびハラキリ(HRK)が含まれる。
本発明の一部の態様は、BH3プロファイリングを行うためのキットを含む。一部の実施形態では、キットは、作用因子およびBH3ドメインペプチドを有するマルチウェルプレートを含む。一部の実施形態では、キットは、作用因子を有するマルチウェルプレートを含む。一部の実施形態では、作用因子は化学療法剤である。一部の実施形態では、キットは、少なくとも2種、少なくとも3種、少なくとも4種、少なくとも5種、少なくとも6種、少なくとも7種、少なくとも8種、少なくとも9種または少なくとも10種の作用因子を有するマルチウェルプレートを含む。一部の実施形態では、キットは、各ウェルが異なる作用因子を含むマルチウェルプレートを含む。一部の実施形態では、キットは、BH3ドメインペプチドを有するマルチウェルプレートを含む。一部の実施形態では、BH3ドメインペプチドは、BID、BIM、BAD、NOXA、PUMA、BMF、またはHRKポリペプチドのBH3ドメインに由来する。一部の実施形態では、BH3ドメインペプチドは、配列番号1〜15からなる群より選択される。
正常組織に対する作用因子の毒性を予測する大きな必要がある。薬物開発の場合、これは一番はっきりしている。前臨床毒性は、高価であり、信頼できないおそれがある哺乳動物での試験に大きく依存している。ヒト組織を含めた動物由来の正常組織に対するダイナミックBH3プロファイリングを使用した試験は、費用および信頼性に関する懸念を軽減することができよう。概念は、目的の作用因子への正常細胞の曝露後、短い時点での死滅シグナル伝達の誘発を測定することを含む。正常細胞のアレイを使用して、死滅シグナル伝達の測定は、潜在的毒性に関するフラグであると解釈され得る。
本発明をその詳細な説明と共に説明したが、前述の説明は本発明の範囲を限定することでなく、例証することを意図するものであり、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲により定義される。他の態様、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (43)
- 毒性を決定するために複数の作用因子をスクリーニングする方法であって、
a)複数の作用因子を提供するステップ;
b)細胞の試料を提供するステップであって、前記細胞が非がん性細胞である、ステップ;
c)前記複数の作用因子のそれぞれについて前記細胞の試料の試験アリコートを提供するステップ;
d)各試験アリコートをそのそれぞれの作用因子と個別に接触させるステップ;
e)前記細胞の試料の対照アリコートを提供するステップであって、前記対照アリコートが前記複数の作用因子のいずれとも接触していない、ステップ;
f)各アリコート中の前記細胞を透過化するステップ;
g)透過化された前記細胞をアポトーシス促進性BH3ドメインペプチドと接触させるステップ;
h)前記試験アリコートのそれぞれの中の前記細胞におけるBH3ドメインペプチド誘導型ミトコンドリア外膜透過化(MOMP)パーセントの値を決定するステップ;
i)前記対照アリコート中の前記細胞におけるBH3ドメインペプチド誘導型MOMPパーセントの値を決定するステップ;および
j)前記試験アリコートのそれぞれについてデルタパーセントプライミングの値を決定するステップであって、デルタパーセントプライミングが、(h)で決定されたMOMPパーセントの値と(i)で決定されたMOMPパーセントの値との差である、ステップ
を含み、20パーセントを超えるデルタパーセントプライミングは、前記試験アリコート中の前記細胞と接触した前記作用因子が、前記細胞に有毒であることを示す、方法。 - 前記デルタパーセントプライミングが、20パーセントもしくはそれ未満、18パーセントもしくはそれ未満、16パーセントもしくはそれ未満、14パーセントもしくはそれ未満、12パーセントもしくはそれ未満、10パーセントもしくはそれ未満、8パーセントもしくはそれ未満、6パーセントもしくはそれ未満、4パーセントもしくはそれ未満、2パーセントもしくはそれ未満、または1パーセントもしくはそれ未満ならば、前記作用因子を用いて非ヒト動物におけるin vivo毒性試験、またはin vitro毒性試験を行うステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記非がん性細胞が健康な細胞である、請求項1または2に記載の方法。
- k)細胞の試料を提供するステップであって、前記細胞が、がん性細胞である、ステップ;
l)前記複数の作用因子のそれぞれについて前記がん性細胞の試料の試験アリコートを提供するステップ;
m)各試験アリコートをそのそれぞれの作用因子と個別に接触させるステップ;
n)前記がん性細胞の試料の対照アリコートを提供するステップであって、前記対照アリコートが前記複数の作用因子のいずれとも接触していない、ステップ;
o)各アリコート中の前記がん性細胞を透過化するステップ;
p)透過化された前記がん性細胞をアポトーシス促進性BH3ドメインペプチドと接触させるステップ;
q)前記試験アリコートのそれぞれの中の前記がん性細胞におけるBH3ドメインペプチド誘導型MOMPパーセントの値を決定するステップ;
r)前記対照アリコート中の前記がん性細胞におけるBH3ドメインペプチド誘導型MOMPパーセントの値を決定するステップ;および
s)前記試験アリコートのそれぞれについてデルタパーセントプライミングの値を決定するステップであって、デルタパーセントプライミングが、(q)において決定されたMOMPパーセントの値と(r)において決定されたMOMPパーセントの値との差である、ステップ
をさらに含み、20パーセントを超えるデルタパーセントプライミングは、前記試験アリコート中の前記がん性細胞と接触した前記作用因子が、前記がん性細胞に対して有毒であることを示す、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。 - 前記がん性細胞における前記デルタパーセントプライミングが、20パーセントを超える、30パーセントを超える、40パーセントを超える、50パーセントを超える、60パーセントを超える、70パーセントを超える、80パーセントを超える、90パーセントを超える、95パーセントを超える、または100パーセントならば、前記作用因子を用いて非ヒト動物におけるin vivo毒性試験、またはin vitro毒性試験を行うステップをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 前記がん性細胞における前記デルタパーセントプライミングが、前記非がん性細胞における前記デルタパーセントプライミングよりも大きいならば、前記作用因子を用いて非ヒト動物におけるin vivo毒性試験、またはin vitro毒性試験を行うステップをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 前記がん性細胞における前記デルタパーセントプライミングが、前記非がん性細胞における前記デルタパーセントプライミングよりも少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも150%、または少なくとも200%大きいならば、前記作用因子を用いて非ヒト動物におけるin vivo毒性試験、またはin vitro毒性試験を行うステップをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 前記がん性細胞における前記デルタパーセントプライミングが、前記非がん性細胞における前記デルタパーセントプライミングよりも少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍、または少なくとも10倍大きいならば、前記作用因子を用いて非ヒト動物におけるin vivo毒性試験、またはin vitro毒性試験を行うステップをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 前記がん性細胞が初代ヒト腫瘍細胞である、請求項4から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がん性細胞が、患者由来異種移植片(PDX)から得られる、請求項4から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の作用因子が、20種またはそれ超の作用因子を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の作用因子が、100種またはそれ超の作用因子を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記各試験アリコートが、そのそれぞれの作用因子と24時間またはそれ未満接触する、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 透過化された前記細胞が、前記アポトーシス促進性BH3ドメインペプチドと3時間またはそれ未満接触する、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験アリコートのそれぞれの中の前記細胞が、ジギトニンまたはサポニンを用いて透過化される、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BH3ドメインペプチド誘導型MOMPパーセントが、
i)前記細胞を電位差測定用色素と接触させ、前記電位差測定用色素の発光を測定すること;
ii)ミトコンドリア膜間腔からの分子の放出を測定すること;および
iii)ミトコンドリア膜間腔からの分子の保留を測定すること
のうち1つまたは複数によって決定される、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。 - 前記電位差測定用色素が、5,5’,6,6’−テトラクロロ−1,1’,3,3’−テトラエチルベンゾイミダゾリルカルボシアニンヨージド(JC−1)、ジヒドロローダミン123、テトラメチルローダミンメチルエステル(TMRM)、またはテトラメチルローダミンエチルエステル(TMRE)である、請求項16に記載の方法。
- ミトコンドリア膜間腔からの分子が、チトクロームc、SMAC/Diablo、Omi、アデニル酸キナーゼ−2、またはアポトーシス誘導因子である、請求項16または17に記載の方法。
- 前記BH3ドメインペプチドが、BID、BIM、BAD、NOXA、PUMA、BMF、またはHRKポリペプチドのBH3ドメインに由来する、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BH3ドメインペプチドが、配列番号1〜16からなる群より選択される、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の作用因子からの作用因子が、1種または複数の化合物を含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の作用因子からの作用因子が抗がん剤である、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の作用因子からの作用因子が化学療法剤である、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の作用因子のうち1種または複数が、小型有機分子、小型無機分子、ペプチド、タンパク質、タンパク質類似体、酵素、核酸、核酸類似体、抗体、抗原、ホルモン、脂質、多糖、増殖因子、ウイルス、細胞、生物活性剤、医薬製剤、ならびにそれらの組合せおよびプロドラッグから選択される、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の作用因子のうち1種または複数が、ガス、微粒子、放射線、電磁放射線、およびエアロゾルから選択される、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
- 組織に対する作用因子の毒性を予測する方法であって、
a)作用因子を提供するステップ;
b)非がん性細胞を含む複数の細胞試料を提供するステップであって、各細胞試料が組織から得られる、ステップ;
c)前記複数の細胞試料のそれぞれの試験アリコートを提供するステップ;
d)各試験アリコートを前記作用因子と個別に接触させるステップ;
e)前記複数の細胞試料のそれぞれの対照アリコートを提供するステップであって、前記対照アリコートが前記作用因子と接触していない、ステップ;
f)各試験アリコートおよび対照アリコート中の前記細胞を透過化するステップ;
g)透過化された前記細胞をアポトーシス促進性BH3ドメインペプチドと接触させるステップ;
h)各試験アリコート中の前記細胞におけるBH3ドメインペプチド誘導型MOMPパーセントの値を決定するステップ;
i)各対照アリコート中の前記細胞におけるBH3ドメインペプチド誘導型MOMPパーセントの値を決定するステップ;ならびに
j)各試験アリコートについてデルタパーセントプライミングの値を決定するステップであって、デルタパーセントプライミングが、(h)において決定されたMOMPパーセントの値と(i)において決定されたMOMPパーセントの値との差である、ステップ
を含み、20パーセントを超えるデルタパーセントプライミングは、前記細胞が得られた前記組織に対して前記作用因子が有毒であることを示す、方法。 - 前記デルタパーセントプライミングが、20パーセントもしくはそれ未満、18パーセントもしくはそれ未満、16パーセントもしくはそれ未満、14パーセントもしくはそれ未満、12パーセントもしくはそれ未満、10パーセントもしくはそれ未満、8パーセントもしくはそれ未満、6パーセントもしくはそれ未満、4パーセントもしくはそれ未満、2パーセントもしくはそれ未満、または1パーセントもしくはそれ未満ならば、前記作用因子を用いて非ヒト動物におけるin vivo毒性試験、またはin vitro毒性試験を行うステップをさらに含む、請求項26に記載の方法。
- 前記非がん性細胞が健康な細胞である、請求項26または27に記載の方法。
- 前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項26から28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、動物の生検または剖検によって得られた試料に由来する、請求項26から29のいずれか一項に記載の方法。
- 各試験アリコート中の前記細胞が、前記作用因子と24時間またはそれ未満接触する、請求項26から30のいずれか一項に記載の方法。
- 透過化された前記細胞が、前記アポトーシス促進性BH3ドメインペプチドと3時間またはそれ未満接触する、請求項26から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、ジギトニンまたはサポニンを用いて透過化される、請求項26から32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BH3ドメインペプチド誘導型MOMPパーセントが、
i)前記細胞を電位差測定用色素と接触させ、前記電位差測定用色素の発光を測定すること;
ii)ミトコンドリア膜間腔からの分子の放出を測定すること;および
iii)ミトコンドリア膜間腔からの分子の保留を測定すること
のうち1つまたは複数によって決定される、請求項26から33のいずれか一項に記載の方法。 - 前記電位差測定用色素が、5,5’,6,6’−テトラクロロ−1,1’,3,3’−テトラエチルベンゾイミダゾリルカルボシアニンヨージド(JC−1)、ジヒドロローダミン123、テトラメチルローダミンメチルエステル(TMRM)、またはテトラメチルローダミンエチルエステル(TMRE)である、請求項34に記載の方法。
- 前記ミトコンドリア膜間腔からの前記分子が、チトクロームc、SMAC/Diablo、Omi、アデニル酸キナーゼ−2、またはアポトーシス誘導因子である、請求項34または35に記載の方法。
- 前記BH3ドメインペプチドが、BID、BIM、BAD、NOXA、PUMA、BMF、またはHRKポリペプチドのBH3ドメインに由来する、請求項26から36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BH3ドメインペプチドが、配列番号1〜16からなる群より選択される、請求項26から37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記作用因子が、1種または複数の化合物を含む、請求項26から38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記作用因子が抗がん剤である、請求項26から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記作用因子が化学療法剤である、請求項26から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記作用因子が、小型有機分子、小型無機分子、ペプチド、タンパク質、タンパク質類似体、酵素、核酸、核酸類似体、抗体、抗原、ホルモン、脂質、多糖、増殖因子、ウイルス、細胞、生物活性剤、医薬製剤、またはそれらの一部の組合せもしくはプロドラッグである、請求項26から41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記作用因子が、ガス、微粒子、放射線、電磁放射線、またはエアロゾルである、請求項26から42のいずれか一項に記載の方法。
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