JP6781721B2 - 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する組成物、それを用いた方法、およびその使用 - Google Patents
非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する組成物、それを用いた方法、およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6781721B2 JP6781721B2 JP2018026159A JP2018026159A JP6781721B2 JP 6781721 B2 JP6781721 B2 JP 6781721B2 JP 2018026159 A JP2018026159 A JP 2018026159A JP 2018026159 A JP2018026159 A JP 2018026159A JP 6781721 B2 JP6781721 B2 JP 6781721B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkylene
- substituted
- group
- amino acid
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
- A61K47/6817—Toxins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6861—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from kidney or bladder cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compression Of Band Width Or Redundancy In Fax (AREA)
- Polyamides (AREA)
Description
本明細書は、2011年5月27日に提出された米国仮出願第61/491,146「非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する組成物、それを用いた方法、およびその使用」から優先権を主張する。上記出願が全体として本明細書によって参照することにより組み込まれる。
遺伝的にコードされていないアミノ酸(すなわち、「非天然アミノ酸」)をタンパク質に組み込む能力は、天然に存在する官能基(例えば、リジンのε位の−NH2、システインのスルフヒドリル−SH、およびヒスチジンのイミノ基など)に対する有用な代替を提供し得る化学官能基の導入を可能にする。一部の化学官能基は、遺伝的にコードされている通常の20のアミノ酸に見られる官能基に対して不活性であるが、非天然アミノ酸に組み入れることができる官能基に対し、効率的かつ正確に反応して安定な結合を形成することが知られている。
本明細書において、1つ以上のリンカーを有する毒性部分と、非天然アミノ酸に結合した毒性基と、そのような非天然アミノ酸およびポリペプチドを製造するための方法とが開示される。
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OH、または、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Yは、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、アジド、ケトアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、および、エンジオンからなる群より選択され、
Lは、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、および、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
いくつかの実施形態では、R5は、チアゾールである。他の実施形態では、R6は、Hである。ある実施形態では、Arは、フェニルである。さらなる、もしくは、追加の実施形態では、R7は、メチルである。いくつかの実施形態では、nは、0〜20、0〜10、または0〜5の整数である。
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11である。)
本発明のいくつかの実施形態では、式(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)に示される、化合物、またはその塩が記載されている。
R8は、OHであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
YおよびVは、それぞれ、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、アジド、ケトアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、および、エンジオンからなる群より選択され、
L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−, −アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−, −W−, −アルキレン−W−, アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, −J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, −J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
n'およびn’’は3であり、
Jは、以下の構造を有し、
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11である。)
本発明のある実施形態では、式(VIII)または(IX)に示される、化合物、またはその、活性代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは溶媒和物が記述される。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OHであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Lは、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−C(O)−、および、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
いくつかの実施形態では、R1は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。他の実施形態では、R2は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OHであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−, −アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−, −W−, −アルキレン−W−, アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, −J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, −J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−, および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
該方法は、該ドラスタチンアナログを、式(XXXVII)の試薬に接触させることを含み、
式(I)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)は、以下に対応し、
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OH、または、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Yは、NH2−O−、または、メチルであり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−, −アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−,−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−,−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −W−, −アルキレン−W−, アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, および−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−,−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン; −J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
式(XXXVII)は、以下に対応する、方法が本明細書に記載されている。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または、3)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである。各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである。)、
Kは、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは、置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよい。)
いくつかの実施形態では、前記誘導体化されたドラスタチンアナログは、式(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、または(XIII):の構造を有する、少なくとも一つのオキシムを含有するアミノ酸である。
Zは、以下の構造を有し、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −W−, −アルキレン−W−、アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される。)
いくつかの実施形態では、R1は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。他の実施形態では、R2は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。
Zは、以下の構造を有し、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −W−, −アルキレン−W−、アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
Dは、以下の構造を有し、
各Z1は、結合、CR17R17、O、S、NR’、CR17R17−CR17R17、CR17R17−O、O−CR17R17、CR17R17−S、S−CR17R17、CR17R17−NR’、または、NR’−CR17R17であり、
各R’は、H、アルキル、または、置換アルキルであり、
各Z2は、結合、−C(O)−、−C(S)−、任意に置換された炭素数1〜3のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜3のアルケニレン、および、任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、
各Z3は、結合、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキル、−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、および、−N(R’)−からなる群より選択され、
各T3は、結合、C(R”)(R”)、O、または、Sであり(ただし、T3が、O、または、Sであるとき、R”は、ハロゲンではない)、
各R”は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
mおよびpは、0、1、2、または、3であり(ただし、mまたはpのうち少なくとも1つは0でない)、
M2は、
M3は、
M4は、
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11であり、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される。)
いくつかの実施形態では、R1は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。他の実施形態では、R2は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。
(1)アラニン(A)、グリシン(G);
(2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
(3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
(4)アルギニン(R)、リジン(K);
(5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
(6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
(7)セリン(S)、トレオニン(T);および
(8)システイン(C)、メチオニン(M)
(例えば、Creighton, Proteins:Structures and Molecular Properties (W H Freeman & Co.; 2nd edition (December 1993))参照)。
本発明の新規の特徴は、添付の請求の範囲で詳細に記載されている。本発明の特徴および利点は、本発明の原理を利用した例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明を参照することによって、より良く理解されるであろう。添付の図面は、以下の通りである。
本明細書では、本発明の好ましい実施形態を示し、記載してきたが、これらの実施形態は、あくまでも例として提供されていることが当業者にとって明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱することなく、数々の変化、変更、置換を着想するであろう。本発明を実施する際に、本明細書に記載の本発明の実施形態の種々の代替を採用してもよいことが理解されるべきである。下記の請求項は、本発明の範囲を定め、これら請求項の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの同等物は、これによりカバーされることが意図される。
近年、タンパク質の部位特異的修飾に関連する多くの制限の克服を可能にする、タンパク質科学における全く新たな技術が報告されている。具体的には、新たな構成要素が、原核生物の大腸菌(Escherichia coli)(E. coli)(例えば、L. Wang, et al., (2001), Science 292:498-500)、および真核生物の酵母(Sacchromyces cerevisiae)(S. cerevisiae)(例えば、J. Chin et al., Science 301:964-7 (2003))のタンパク質生合成機構に対して加えられている。これらの構成要素は、インビボにおけるタンパク質に対する遺伝的にコードされないアミノ酸の組み込みを可能にしている。新規な化学的、物理的または生物学的特性を有する多くの新たなアミノ酸(光アフィニティーラベルによって標識されたアミノ酸、光異性化可能なアミノ酸、ケトアミノ酸、および糖鎖付加アミノ酸が挙げられる)が、この方法論を用いて、アンバーコドンTAGに応じてE. coliおよび酵母内にて、タンパク質に対して効率的かつ高い忠実度を有して組み込まれている。例えば、J. W. Chin et al., (2002), Journal of the American Chemical Society 124:9026-9027 (参照することにより組み込まれる); J. W. Chin, & P. G. Schultz, (2002), ChemBioChem 3(11):1135-1137 (参照することにより組み込まれる); J. W. Chin, et al., (2002), PNAS United States of America 99(17):11020-11024 (incorporated by reference in its entirety); および, L. Wang, & P. G. Schultz, (2002), Chem. Comm., 1-11 (参照することにより組み込まれる)。これらの研究は、遺伝的にコードされる通常の20のアミノ酸に見出される官能基のすべてに対して化学的に不活性であり、効率的にかつ選択的に反応して安定な共有結合を形成するために使用され得る、タンパク質に見出されない化学官能基を、選択的かつ日常的に導入することが可能であることを証明している。
一レベルにおいて、少なくとも1つのカルボニル、ジカルボニル、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アジド、アミジン、イミン、ジアミン、ケトアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、またはエンジオンを含むドラスタチンリンカー誘導体またはアナログを製造し、使用するためのツール(方法、組成物、技術)が本明細書に記載されている。別のレベルにおいて、少なくとも1つの非天然アミノ酸、または、オキシム、芳香族アミン、複素環(例えば、インドール、キノキサリン、フェナジン、ピラゾール、トリアゾール等)で修飾された非天然アミノ酸を含むドラスタチンリンカー誘導体またはアナログを製造し、使用するためのツール(方法、組成物、技術)が本明細書に記載されている。
一レベルにおいて、少なくとも1つの非天然アミノ酸、または、カルボニル、ジカルボニル、オキシム、または、ヒドロキシルアミン基で修飾された非天然アミノ酸を含むドラスタチンリンカー誘導体またはアナログを製造し、使用するためのツール(方法、組成物、技術)が本明細書に記載されている。非天然アミノ酸を含むそのようなドラスタチンリンカー誘導体は、さらなる機能性を含有してもよい。機能性としては、ポリマー、水溶性ポリマー、ポリエチレングリコールの誘導体、ポリペプチドまたはポリペプチドアナログの第2タンパク質、抗体または抗体フラグメント、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。なお、種々の上記機能性は、ある機能性のメンバーが別の機能性のメンバーとして分類できないことを示唆することを意図するものではない。実際、特定の状況よっては重複が存在する。ほんの一例として、水溶性ポリマーは、範囲が、ポリエチレングリコールの誘導体と重複しているが、この重複は、完全ではないため、両機能性が上に挙げられている。
リンカーにヒドロキシルアミン基(アミノオキシとも言う)を含有したドラスタチン誘導体は、種々の求電子基と反応して、(限定されないが、PEGや他の水溶性ポリマーと)複合体を形成することができる。ヒドラジン、ヒドラジド、およびセミカルバジドのように、アミノオキシ基の求核性の強化によって、カルボニルまたはジカルボニル基を含有する種々の分子とアミノオキシ基が効率的かつ選択的に反応することが可能になる。これらカルボニルまたはジカルボニル基としては、ケトン、アルデヒド、または同様の化学反応性を持つ他の官能基が挙げれれるが、これらに限定されない。例えば、 Shao, J. and Tam, J., J. Am. Chem. Soc. 117:3893-3899 (1995); H. Hang and C. Bertozzi, Acc. Chem. Res. 34(9): 727-736 (2001)を参照。ヒドラジン基との反応の結果、対応するヒドラゾンが得られるが、オキシムは、一般に、アミノオキシ基がカルボニルまたはジカルボニル基と反応することによって得られる。これらカルボニルまたはジカルボニル基としては、ケトン、アルデヒド、または同様の化学反応性を持つ他の官能基が挙げれれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、リンカーにアジド、アルキン、またはシクロアルキンを含むドラスタチン誘導体は、付加環化反応(例えば、1,3−双極性付加環化やアジド−アルキンヒュスゲン付加環化)を介した分子の結合を可能にする。(この反応に関連する範囲について参照することにより本発明に援用される米国特許7,807,619に記載されている)。
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OHまたは、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
YはおよびVは、それぞれ、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、アジド、ケトアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、およびエンジオンからなる群より選択され、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −W−, −アルキレン−W−、アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択され、
Wは、以下の構造を有し、
または、Lは存在せず、Yはメチルであり、R5はCOR8であり、R8は−NH(アルキレン−O)n−NH2である。)
そのようなドラスタチンリンカー誘導体は、塩の形態をとってもよく、非天然アミノ酸、ポリマー、多糖、または、ポリヌクレオチドに組み込んで、任意で翻訳後に修飾してもよい。
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11である。)
式(I)、(III)、および(V)の化合物のある実施形態では、R6は、水素である。式(I)、(III)、および(V)の化合物のいくつかの実施形態では、R6は、ヒドロキシである。
したがって、ある実施形態では、リンカーにヒドロキシルアミン基、(ヒドロキシルアミン基と同様の反応性を有し、ヒドロキシルアミン基と構造的に類似した)ヒドロキシルアミン様基、(ヒドロキシルアミン基にいつでも変換できる)マスクされたヒドロキシルアミン基、または、(脱保護時にヒドロキシルアミン基と同様の反応性を有する)保護されたヒドロキシルアミン基を含むドラスタチン誘導体が本明細書に記載されている。そのようなドラスタチンリンカー誘導体は、式(I)の構造を有する化合物を含む。
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OH、または、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Yは、NH2−O−、または、メチルであり、
Lは、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、および、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
そのようなドラスタチンリンカー誘導体は、塩の形態をとってもよく、非天然アミノ酸、ポリマー、多糖、または、ポリヌクレオチドに組み込んで、任意で翻訳後に修飾してもよい。
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OHであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Yは、NH2−O−であり、
Vは、O−NH2であり、
L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−, −アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−, −W−, −アルキレン−W−, アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, −J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, −J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択され、
Wは、以下の構造を有し、
Jは、以下の構造を有し、
本明細書に記載の方法および組成物において用いられる非天然アミノ酸は、以下の4つの特性のうちの少なくとも1つを有する。すなわち、(1)非天然アミノ酸の側鎖における少なくとも1つの官能基が、通常の20の遺伝的にコードされているアミノ酸(すなわち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン)の化学反応性に対して直交性の、または上記非天然アミノ酸を含んでいるポリペプチドに存在する天然に存在するアミノ酸の化学反応性に対して少なくとも直交性の、少なくとも1つの性質および/または活性および/または反応性を有する。(2)導入された非天然アミノ酸は、通常の20の遺伝的にコードされている上記アミノ酸に対して化学的に実質的に不活性である。(3)上記非天然アミノ酸は、好ましくは天然に存在する上記アミノ酸と同等の安定性を有し、または典型的な生理学的条件下でポリペプチドに安定に組み込むことができる。さらに好ましくは、そのような組み込みはインビボの系を介して生じさせることができる。(4)上記非天然アミノ酸は、オキシム官能基を含んでいるか、または、好ましくは、上記非天然アミノ酸を含んでいるポリペプチドの生物学的な特性を破壊しない条件下(ただし、生物学的な特性のそのような破壊が修飾/形質転換の目的なのであれば、当然この限りではない)か、pHが約4から約8の間の水性条件下において上記形質転換を発生させることができる条件下か、または上記非天然アミノ酸の反応性部分が求電子部分である条件下で、試薬と反応することによってオキシム基に形質転換することができる官能基を含んでいる。任意の数の非天然アミノ酸を上記ポリペプチドに導入することができる。非天然アミノ酸は、保護されたオキシムもしくはマスクされたオキシム、または脱保護後もしくはアンマスキング後にオキシム基に形質転換することができる保護された基もしくはマスクされた基をさらに含んでいてもよい。非天然アミノ酸は、脱保護後またはアンマスキング後にカルボニル基またはジカルボニル基に形質転換することができ、これにより、ヒドロキシルアミンまたはオキシムと反応してオキシム基を形成することが可能な、保護されたカルボニル基もしくは保護されたジカルボニル基またはマスクされたカルボニル基もしくはマスクされたジカルボニル基をさらに含んでいてもよい。
求電子反応性基を有するアミノ酸は、種々の反応が可能であり、種々の化学反応(求核付加反応が挙げられるが、これには限定されない)を介して分子を結合し得る。当該求電子反応性基としては、カルボニル基もしくはジカルボニル基(ケト基もしくはアルデヒド基が挙げられる)、カルボニル様基もしくはジカルボニル様基(カルボニル基もしくはジカルボニル基と同様の反応性を有しており、カルボニル基もしくはジカルボニル基と構造的に類似している)、マスクされたカルボニル基もしくはマスクされたジカルボニル基(カルボニル基もしくはジカルボニル基に直ちに変換され得る)、または保護されたカルボニル基もしくは保護されたジカルボニル基(脱保護されると、カルボニル基もしくはジカルボニル基と同様の反応性を有する)が挙げられる。そのようなアミノ酸としては、式(XXXVII)の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Kは、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
各R”は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、もしくは、保護基、または2つ以上のR”基が存在する場合、2つのR”基はヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、または、
−A−B−K−R基がともに、少なくとも1つのカルボニル基(ジカルボニル基を含む)、保護されたカルボニル基(保護されたジカルボニル基を含む)、または、マスクされたカルボニル基(マスクされたジカルボニル基を含む)を含有する二環性もしくは三環性のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、または、
−K−R基がともに、少なくとも1つのカルボニル基(ジカルボニル基を含む)、保護されたカルボニル基(保護されたジカルボニル基を含む)、または、マスクされたカルボニル基(マスクされたジカルボニル基を含む)を含有する単環性もしくは二環性のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成する、
ただし、Aがフェニレンであり、各R3がHである場合、Bは存在し、Aが−(CH2)4−であり、各R3がHである場合、Bは−NHC(O)(CH2CH2)−ではなく、AおよびBが存在せず、各R3がHである場合、Rはメチルではない。上記非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸のポリペプチド、ポリマー、多糖、またはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、さらに翻訳後に任意に修飾されてもよい。)
ある実施形態では、式(XXXVII)に示される化合物は、弱酸性条件下で少なくとも1ヶ月間、水溶液中で安定である。ある実施形態では、式(XXXVII)に示される化合物は、弱酸性条件下で少なくとも2週間、安定である。ある実施形態では、式(XXXVII)に示される化合物は、弱酸性条件下で少なくとも5日間、安定である。ある実施形態では、当該酸性条件はpHが2〜8である。
(i)
Aは、置換低級アルキレン、炭素数4のアリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−N(R’)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(S)−、−S(O)N(R’)、−S(O)2N(R’)、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択される二価のリンカーであり、
(ii)
Aは、任意であり、存在する場合は、置換低級アルキレン、炭素数4のアリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−N(R’)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(S)−、−S(O)N(R’)、−S(O)2N(R’)、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択される二価のリンカーであり、
(iii)
Aは低級アルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−N(R’)−、−C(O)N(R’)−、−CSN(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(S)−、−S(O)N(R’)、−S(O)2N(R’)、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択される二価のリンカーであり、
(iv)
Aはフェニレンであり、
Bは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−N(R’)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(S)−、−S(O)N(R’)、−S(O)2N(R’)、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択される二価のリンカーであり、
Kは、
各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルであり、
R1は任意であり、存在する場合は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は任意であり、存在する場合は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
各R3およびR4は、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルである。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドである、
ただし、Aがフェニレンの場合、Bが存在し、Aが−(CH2)4−の場合、Bは−NHC(O)(CH2CH2)−ではなく、AおよびBが存在しない場合、Rはメチルではない。上記非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸のポリペプチド、ポリマー、多糖、またはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、さらに翻訳後に任意に修飾されてもよい。)
また、式(XXXIX)の構造を有するアミノ酸が含まれる。
Bは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および、−S(O)kR’からなる群より独立して選択される(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)。上記非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸のポリペプチド、ポリマー、多糖、またはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、さらに翻訳後に任意に修飾されてもよい。)
また、以下のアミノ酸が含まれる。
Bは、−NS(O)2−、−OS(O)2−、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および、−S(O)kR’からなる群より独立して選択され(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、nは0〜8である、
ただし、Aが−(CH2)4−である場合、Bは−NHC(O)(CH2CH2)−ではない。上記非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸のポリペプチド、ポリマー、多糖、またはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、さらに翻訳後に任意に修飾されてもよい。)
また、以下のアミノ酸が含まれる。
また、式(XXXXI)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
上記非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸のポリペプチド、ポリマー、多糖、またはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、さらに翻訳後に任意に修飾されてもよい。)
また、式(XXXXII)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および、−S(O)kR’からなる群より独立して選択される(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)。
また、以下のアミノ酸が含まれる。
また、式(XXXXIV)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および、−S(O)kR’からなる群より独立して選択され(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、nは0〜8である。
また、以下のアミノ酸が含まれる。
本明細書に記載の非天然アミノ酸は、モノカルボニル構造に加えて、ジカルボニル基、ジカルボニル様基、マスクされたジカルボニル基、および、保護されたジカルボニル基などの基を含んでいてもよい。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
上記非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸のポリペプチド、ポリマー、多糖、またはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、さらに翻訳後に任意に修飾されてもよい。)
また、式(XXXXVI)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および、−S(O)kR’からなる群より独立して選択される(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)。
また、以下のアミノ酸が含まれる。
また、式(XXXXVII)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および、−S(O)kR’からなる群より独立して選択され(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、nは0〜8である。
また、以下のアミノ酸が含まれる。
また、式(XXXXVIII)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
X1は、C、S、または、S(O)であり、Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)、または、N(R’)(置換アルキレン)であり(なお、R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルである)、
上記非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸のポリペプチド、ポリマー、多糖、またはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、さらに翻訳後に任意に修飾されてもよい。)
また、式(XXXXIX)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)、または、N(R’)(置換アルキレン)であり(なお、R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルである)、
上記非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸のポリペプチド、ポリマー、多糖、またはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、さらに翻訳後に任意に修飾されてもよい。)
また、式(XXXXX)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)、または、N(R’)(置換アルキレン)である(なお、R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルである)。
また、式(XXXXXI)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
X1は、C、S、または、S(O)であり、nは、0、1、2、3、4、または5であり、
各CR8R9基における各R8およびR9は、H、アルコキシ、アルキルアミン、ハロゲン、アルキル、および、アリールからなる群より独立して選択されるか、任意のR8およびR9がともに=Oもしくはシクロアルキルを形成することができるか、または、R8基に隣接する任意の基がともにシクロアルキルを形成することができる。
また、式(XXXXXII)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、各CR8R9基における各R8およびR9は、H、アルコキシ、アルキルアミン、ハロゲン、アルキル、および、アリールからなる群より独立して選択されるか、任意のR8およびR9がともに=Oもしくはシクロアルキルを形成することができるか、または、R8基に隣接する任意の基がともにシクロアルキルを形成することができる。
また、式(XXXXXIII)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、各CR8R9基における各R8およびR9は、H、アルコキシ、アルキルアミン、ハロゲン、アルキル、および、アリールからなる群より独立して選択されるか、任意のR8およびR9がともに=Oもしくはシクロアルキルを形成することができるか、または、R8基に隣接する任意の基がともにシクロアルキルを形成することができる。
また、式(XXXXXIV)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
X1は、C、S、または、S(O)であり、Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)、または、N(R’)(置換アルキレン)である(なお、R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルである)。
また、式(XXXXXV)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)、または、N(R’)(置換アルキレン)である(なお、R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルである)。
また、式(XXXXXVI)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)、または、N(R’)(置換アルキレン)である(なお、R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルである)。
また、式(XXXXXVII)の構造を有するアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Mは、
(a)は、A基への結合を示す一方、(b)は、それぞれのカルボニル基への結合を示すか、R3およびR4はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは、置換シクロアルキルから独立して選択されるか、または、R3およびR4、2つのR3基、もしくは、2つのR4基はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
T3は、結合、C(R)(R)、O、または、Sであり、Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
上記非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸のポリペプチド、ポリマー、多糖、またはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、さらに翻訳後に任意に修飾されてもよい。)
また、式(XXXXXVIII)の構造を有するアミノ酸が含まれる。
Mは、
(a)は、A基への結合を示す一方、(b)は、それぞれのカルボニル基への結合を示すか、R3およびR4はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは、置換シクロアルキルから独立して選択されるか、または、R3およびR4、2つのR3基、もしくは、2つのR4基はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
T3は、結合、C(R)(R)、O、または、Sであり、Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および、−S(O)kR’からなる群より独立して選択される(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)。
また、式(XXXXXIX)の構造を有するアミノ酸が含まれる。
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
T3は、O、または、Sである。
また、式(XXXXXX)の構造を有するアミノ酸が含まれる。
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルである。)
また、式(XXXXXX)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
(B.非天然アミノ酸の構造および合成:ジカルボニル基、ジカルボニル様基、マスクされたジカルボニル基、および、保護されたジカルボニル基)
求電子反応性基を有するアミノ酸は、種々の反応が可能であり、特に求核付加反応を介して分子を結合し得る。当該求電子反応性基としては、ジカルボニル基(ジケトン基、ケトアルデヒド基、ケト酸基、ケトエステル基、および、ケトチオエステル基が挙げられる)、カルボニル様基もしくはジカルボニル様基(ジカルボニル基と同様の反応性を有しており、ジカルボニル基と構造的に類似している)、マスクされたジカルボニル基(ジカルボニル基に直ちに変換され得る)、または保護されたジカルボニル基(脱保護されると、ジカルボニル基と同様の反応性を有する)が挙げられる。そのようなアミノ酸としては、式(XXXVII)の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、一端においてジアミン含有部分と結合されるリンカーであり、上記リンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)R”−、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−NR”−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CON(R”)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、CSN(R”)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、および、−N(R”)−CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−からなる群より選択され(なお、各R”は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Kは、
ここで、
T1は、結合、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、または、任意に置換されたヘテロアルキルであり、
各任意の置換基は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンより独立して選択され、
T2は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択され(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
T3は、
ここで、
各X1は、−O−、−S−、−N(H)−、−N(R)−、−N(Ac)−、および、−N(OMe)−からなる群より独立して選択され、X2は、−OR、−OAc、−SR、−N(R)2、−N(R)(Ac)、−N(R)(OMe)、または、N3であり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、または、
−A−B−K−R基がともに、少なくとも1つのカルボニル基(ジカルボニル基を含む)、保護されたカルボニル基(保護されたジカルボニル基を含む)、または、マスクされたカルボニル基(マスクされたジカルボニル基を含む)を含有する二環性もしくは三環性のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、または、
−K−R基がともに、少なくとも1つのカルボニル基(ジカルボニル基を含む)、保護されたカルボニル基(保護されたジカルボニル基を含む)、または、マスクされたカルボニル基(マスクされたジカルボニル基を含む)を含有する単環性もしくは二環性のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成する。)
式(XXXVII)の構造を有するジカルボニルアミノ酸の非限定的な例としては、以下が挙げられる。
ジカルボニル様反応性を有する反応基を含有するアミノ酸は、求核付加反応を介して分子を結合し得る。このような求電子反応基としては、ケトアルキン基、ケトアルキン様基(ケトアルキン基と同様の反応性を有しており、ケトアルキン基と構造的に類似している)、マスクされたケトアルキン基(ケトアルキン基に直ちに変換され得る)、または保護されたケトアルキン基(脱保護されると、ケトアルキン基と同様の反応性を有する)が挙げられる。いくつかの実施形態において、末端アルキン、内部アルキンまたはシクロアルキンを有する反応基を含有するアミノ酸は、付加環化反応(例、1,3−双極性付加環化、アジド−アルキンヒュイゲン(Huisgen)付加環化、等)を介して分子を結合し得る。そのようなアミノ酸としては、化学式(XXXXXXI−A)または(XXXXXXI−B)の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、一端がジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、当該リンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)R”−、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−NR”−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CON(R”)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R”)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、および、−N(R”)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−からなる群より選択され(なお、各R”は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Gは任意であり、存在する場合は、
T4は、カルボニル保護基であり、当該カルボニル保護基としては、以下のものが挙げられるが、これに限定されず、
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4のそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11である。)
(D. 非天然アミノ酸の構造および合成:ケトアミン基、ケトアミン様基、マスクされたケトアミン基、および、保護されたケトアミン基)
ジカルボニル様反応性を有する反応基を含有するアミノ酸は、求核付加反応を介して分子を結合し得る。このような反応基としては、ケトアミン基、ケトアミン様基(ケトアミン基と同様の反応性を有しており、ケトアミン基と構造的に類似している)、マスクされたケトアミン基(ケトアミン基に直ちに変換され得る)、または、保護されたケトアミン基(脱保護されると、ケトアミン基と同様の反応性を有する)が挙げられる。そのようなアミノ酸としては、化学式(XXXXXXII)の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、一端がジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、当該リンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)R”−、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−NR”−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CON(R”)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R”)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、および、−N(R”)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−からなる群より選択され(なお、各R”は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Gは、
T1は、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、または、任意に置換されたヘテロアルキルであり、
T4は、カルボニル保護基であり、当該カルボニル保護基としては、以下のものが挙げられるが、これに限定されず、
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4のそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよい。)
化学式(XXXXXXII)の構造を有するアミノ酸としては、化学式(XXXXXXIII)および化学式(XXXXXXIV)の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
(E. 非天然アミノ酸の構造および合成:ジアミン、ジアミン様、マスクされたジアミン、保護されたアミンおよびアジド)
求核反応基を有するアミノ酸は、他の分子との間の求電子付加反応を介して分子を結合する種々の反応を可能にする。当該求核反応基としては、ジアミン基(ヒドラジン基、アミジン基、イミン基、1,1−ジアミン基、1,2−ジアミン基、1,3−ジアミン基、および、1,4−ジアミン基が挙げられる)、ジアミン様基(ジアミン基と同様の反応性を有しており、ジアミン基と構造的に類似している)、マスクされたジアミン基(ジアミン基に直ちに変換され得る)、または保護されたジアミン基(脱保護されると、ジアミン基と同様の反応性を有する)が挙げられる。いくつかの実施形態において、アジドを有する反応基を含有するアミノ酸は、付加環化反応(例、1,3−双極性付加環化、アジド−アルキンヒュイゲン(Huisgen)付加環化、等)を介して分子を結合し得る。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、一端がジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、当該リンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)R”−、−C(O)R”−、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−NR”−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CON(R”)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R”)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、および、−N(R”)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−からなる群より選択され(なお、各R”は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Kは、
R8およびR9は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、または、アミン保護基から選択され、
T1は、結合、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、または、任意に置換されたヘテロアルキルであり、
T2は、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、または、任意に置換されたヘテロアリールであり、
ここで、各任意の置換基は、独立して、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アルキニル、低級ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、置換低級ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、または、置換アラルキルから選択される)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4のそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、または、
−A−B−K−R基がともに、少なくとも1つのジアミン基、保護されたジアミン基、または、マスクされたジアミン基を有する二環性もしくは三環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し(ここで、−A−B−K−R上の少なくとも1つのアミン基は、任意に保護されたアミンである)、または、
−B−K−R基がともに、少なくとも1つのジアミン基、保護されたジアミン基、または、マスクされたジアミン基を有する二環性もしくは三環性シクロアルキルまたはシクロアリール、または、ヘテロシクロアルキルを形成し、または、
−K−R基がともに、少なくとも1つのジアミン基、保護されたジアミン基、または、マスクされたジアミン基を有する単環性もしくは二環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する。)
である。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、一端がジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、当該リンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)R”−、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−NR”−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CON(R”)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R”)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、および、−N(R”)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−からなる群より選択され(なお、各R”は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
T1は、結合、または、CH2であり、T2はCHであり、
ここで、各任意の置換基は、独立して、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アルキニル、低級ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、置換低級ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、または、置換アラルキルから選択され、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4のそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、または、
−A−B−ジアミン含有部分がともに、少なくとも1つのジアミン基、保護されたジアミン基、または、マスクされたジアミン基を有する二環性シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し(ここで、−A−B−ジアミン含有部分の少なくとも1つのアミン基は、任意に保護されたアミンであるか、または、活性代謝産物、塩、もしくは、それらの薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物である)、または、
−B−ジアミン含有部分からなる基がともに、少なくとも1つのジアミン基、保護されたジアミン基、または、マスクされたジアミン基を有する二環性もしくは三環性シクロアルキルまたはシクロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成する。)
化学式(XXXVII)の構造を有するアミノ酸の非限定的な例として、以下のものが挙げられる。
求核反応基を有する非天然アミノ酸は、様々な反応を介して分子を結合する種々の反応を可能にする。種々の反応としては、アルデヒドを含有するドラスタチンリンカー誘導体を用いた還元的アルキル化反応が挙げられるが、これに限定はされない。そのような求核反応基を有する非天然アミノ酸としては、ほんの一例として、芳香族アミン基(第2級および第3級アミン基が挙げられる)、マスクされた芳香族アミン基(芳香族アミン基に直ちに変換され得る)、または、保護された芳香族アミン基(脱保護されると、芳香族アミン基と同様の反応性を有する)が挙げられる。そのような非天然アミノ酸含有芳香族アミンとして、化学式(XXXXXXV)の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
Aは、独立して、CRa、または、Nであり、
Bは、独立して、CRa、N、O、または、Sであり、
各Raは、独立して、H、ハロゲン、アルキル、−NO2、−CN、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’、−C(O)N(R’)2、−OR’、および、−S(O)kR’からなる群より選択され(ここで、kは、1、2、または3である)、nは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4のそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成していてもよく、
Mは、H、もしくは、−CH2R5であり、または、M−N−C(R5)部分が、4から7員環構造を形成してもよく、
R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、−C(O)R”、−C(O)OR”、−C(O)N(R”)2、−C(O)NHCH(R”)2、−(アルキレン、または、置換アルキレン)−N(R”)2、−(アルケニレン、または、置換アルケニレン)−N(R”)2、−(アルキレン、または、置換アルキレン)−(アリール、または、置換アリール)、−(アルケニレン、または、置換アルケニレン)−(アリール、または、置換アリール)、−(アルキレン、または、置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン、または、置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン、または、置換アルキレン)−S−S−(アリール、または、置換アリール)であり(ここで、各R”は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、または、−C(O)OR’である)、または、
2つのR5基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、または、
R5と任意のRaとが、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである。)また、上記の非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖、または、ポリヌクレオチドに組み込まれ、任意に還元的にアルキル化されていてもよい。
(本明細書におけるすべての実施例において示される)以下の構造
また、上記の非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖、または、ポリヌクレオチドに組み込まれ、任意に還元的にアルキル化されていてもよい。
Mは、H、もしくは、−CH2R5であり、または、M−N−C(R5)部分が、4から7員環構造を形成してもよく、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、−C(O)R”、−C(O)OR”、−C(O)N(R”)2、−C(O)NHCH(R”)2、−(アルキレン、または、置換アルキレン)−N(R”)2、−(アルケニレン、または、置換アルケニレン)−N(R”)2、−(アルキレン、または、置換アルキレン)−(アリール、または、置換アリール)、−(アルケニレン、または、置換アルケニレン)−(アリール、または、置換アリール)、−(アルキレン、または、置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン、または、置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン、または、置換アルキレン)−S−S−(アリール、または、置換アリール)であり(ここで、各R”は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、または、−C(O)OR’である)、または、
R5と任意のRaとが、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである。)
また、上記の非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖、または、ポリヌクレオチドに組み込まれていてもよい。
本明細書に記載される他の態様は、少なくとも1つの上記のドラスタチンリンカー誘導体を非天然アミノ酸に組み込む方法、戦略、技術である。当該態様には、少なくとも1つの上記の非天然アミノ酸を含有する上記のドラスタチンリンカー誘導体を製造、精製、特徴づけ、使用する方法が含まれる。さらに、当該態様には、少なくとも1つの非天然アミノ酸を含有するドラスタチンリンカー誘導体を、少なくとも部分的には製造するために用いることができる(DNAおよびRNAを含む)オリゴヌクレオチドの組成物、および、当該オリゴヌクレオチドを製造、精製、特徴づけ、使用する方法が含まれる。さらに、当該態様には、少なくとも1つの非天然アミノ酸を含有するドラスタチンリンカー誘導体を、少なくとも部分的に製造するために用いることができる上記のオリゴヌクレオチドを発現することができる細胞の組成物、および、当該細胞を製造、精製、特徴づけ、使用する方法が含まれる。
オキシム基を含有する 非天然アミノ酸ドラスタチン結合誘導体は、ある反応性カルボニル基、または、ジカルボニル基(ケトン、アルデヒド、または、類似した反応性を有する他の基が挙げられるが、これらに限定されない)を含有する様々な試薬を用いた反応を可能にし、新しいオキシム基を有する新しい非天然アミノ酸を形成し得る。このようなオキシム交換反応は、ドラスタチン結合誘導体のさらなる官能化を可能にする。さらに、オキシム基を含有する元のドラスタチン結合誘導体は、オキシム結合がアミノ酸をポリペプチドに組み込むために必要な条件下で安定している限り(例、本明細書に記載のインビボ、インビトロ、化学合成方法)、その能力において有用であろう。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されるリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OHであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Lは、アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、および、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
活性代謝産物もしくは活性薬学的に受容可能なプロドラッグ、または、その溶媒和物である。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されるリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OHであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−, −アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−, −W−, −アルキレン−W−, アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, −J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, −J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
1つの局面は、芳香族アミン基の反応性に基づいた、非天然アミノ酸の化学的な誘導体化のためのドラスタチンリンカー誘導体である。さらなる、または、追加の実施形態では、上述の非天然アミノ酸の少なくとも1つはドラスタチンリンカー誘導体に組み込まれている。つまり、そのような実施形態は、非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体である。さらなる、または、追加の実施形態では、上記ドラスタチンリンカー誘導体は、側鎖に官能性をもたせることによって、誘導体化非天然アミノ酸と反応することでアミン結合が生成されるようにする。さらなる、または、追加の実施形態では、上記ドラスタチンリンカー誘導体は、芳香族アミン側鎖を有するドラスタチンリンカー誘導体より選択される。さらなる、または、追加の実施形態では、上記ドラスタチンリンカー誘導体は、マスクされた側鎖(マスクされた芳香族アミン基が挙げられる)を含んでいる。さらなる、または、追加の実施形態では、上記非天然アミノ酸は、芳香族アミン側鎖を有するアミノ酸より選択される。さらなる、または、追加の実施形態では、上記非天然アミノ酸は、マスクされた側鎖(マスクされた芳香族アミン基が挙げられる)を含んでいる。
Zは、以下の構造を有し、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−, −アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−,−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−,−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −W−, −アルキレン−W−, アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, および−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−,−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン; −J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される。)
このようなアルキル化非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖、もしくは、ポリヌクレオチドに組み込まれて、任意で還元アルキル化されてもよい。
一態様では、上記非天然アミノ酸は、少なくとも1つのケトン基、および/または少なくとも1種のアルデヒド基、および/または少なくとも1つのエステル基、および/または少なくとも1つのカルボン酸、および/または少なくとも1つのチオエステル基を含有する基を含む、ジカルボニル基の反応性に基づくドラスタチン結合誘導体の化学的誘導体化のための非天然アミノ酸であり、上記ジカルボニル基は、1,2−ジカルボニル基、1,3−ジカルボニル基、または1,4−ジカルボニル基であり得る。さらなる態様または付加的な態様では、上記非天然アミノ酸は、ヒドラジン基、アミジン基、イミン基、1,1−ジアミン基、1,2−ジアミン基、1,3−ジアミン基、および1,4−ジアミン基を含むジアミン基の反応性に基づくドラスタチン結合誘導体の化学的誘導体化のための非天然アミノ酸である。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上述した非天然アミノ酸のうち少なくとも1つが、ドラスタチン結合誘導体に組み込まれる。つまり、そのような実施形態は、非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体である。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸が誘導体化分子と反応することにより、窒素含有複素環を含む複素環に基づく結合および/またはアルドールに基づく結合を含む結合が生成されるように、上記非天然アミノ酸はその側鎖に官能化されている。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、窒素含有複素環を含む複素環に基づく結合および/またはアルドールに基づく結合を含む結合を生成するために、誘導体化ドラスタチンリンカーと反応し得る非天然アミノ酸ポリペプチドである。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、ジカルボニルおよび/または側鎖ジアミンを有するアミノ酸より選択される。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、マスクされたジアミン基および/またはマスクされたジカルボニル基を含む、マスクされた側鎖基を含む。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、ケトアミン(すなわち、ケトンおよびアミンの両方を含有する基)、ケトアルキン(すなわち、ケトンおよびアルキンの両方を含有する基)、およびエンジオン(すなわち、ジカルボニル基およびアルケンの両方を含有する基)より選択される基を含む。
Zは、以下の構造を有し、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −W−, −アルキレン−W−、アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
Dは、以下の構造を有し、
各Z1は、結合、CR17R17、O、S、NR’、CR17R17−CR17R17、CR17R17−O、O−CR17R17、CR17R17−S、S−CR17R17、CR17R17−NR’、または、NR’−CR17R17であり、
各R’は、H、アルキル、または、置換アルキルであり、
各Z2は、結合、−C(O)−、−C(S)−、任意に置換された炭素数1〜3のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜3のアルケニレン、および、任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、
各Z3は、結合、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキル、−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、および、−N(R’)−からなる群より選択され、
各T3は、結合、C(R”)(R”)、O、または、Sであり(ただし、T3が、O、または、Sであるとき、R”は、ハロゲンではない)、
各R”は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
mおよびpは、0、1、2、または、3であり(ただし、mまたはpのうち少なくとも1つは0でない)、
M2は、
M3は、
M4は、
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11であり、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される。)
いくつかの実施形態では、式(XXXI)の化合物は、式(XXXI−A)の構造を有する化合物を含む。
本明細書に記載の方法および組成は、1つ以上の非天然アミノ酸のドラスタチン結合誘導体に対する組み込みを含むものである。1つ以上の非天然アミノ酸は、ドラスタチン結合誘導体の活性を破壊しない、1以上の特定の位置に組み込まれ得る。これは、「保存的な」置換(疎水性アミノ酸の非天然または天然の疎水性アミノ酸への置換、かさ高いアミノ酸の非天然または天然のかさ高いアミノ酸への置換、親水性アミノ酸の非天然または天然の親水性アミノ酸への置換が挙げられるが、これらに限定されない)、および/または活性に必要のない位置における非天然アミノ酸の挿入によって実現され得る。
本明細書に記載の方法、組成物、戦略および技術は、ポリペプチドまたはタンパク質の特定の形式、種類、もしくはファミリーに限定されるものではない。実際のところ、実質的に任意のポリペプチドが、本明細書に記載のドラスタチン結合誘導体を含有する少なくとも1つの「修飾または非修飾された」非天然アミノ酸を含むように、設計または変更することができる。単なる一例として、上記ポリペプチドは、次に示すものからなる群より選択される治療用タンパク質と相同であり得る:α−1アンチトリプシン、アンギオスタチン、抗溶血性因子、抗体、抗体断片、モノクローナル抗体(例えば、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、オマリズマブ、ウステキヌマブ、エタネルセプト、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、ニモツズマブ、パリビズマブ、およびアブシキシマブ)、アポリポタンパク質、アポ蛋白、心房性ナトリウム利尿因子、心房性ナトリウム利尿ポリペプチド、心房性ペプチド、C−X−Cケモカイン、T39765、NAP−2、ENA−78、gro−a、gro−b、gro−c、IP−10、GCP−2、NAP−4、SDF−1、PF4、MIG、カルシトニン、c−kitリガンド、サイトカイン、CCケモカイン、単球走化性タンパク質−1、単球走化性タンパク質−2、単球走化性タンパク質−3、単球の炎症性タンパク質−1α、単球の炎症性タンパク質−iβ、ランテス(RANTES)、1309、R83915、R91733、HCC1、T58847、D31065、T64262、CD40、CD40リガンド、c−kitリガンド、コラーゲン、コロニー刺激因子(CSF)、補体因子5a、補体阻害剤、補体受容体1、サイトカイン、活性化上皮好中球ペプチド−78、MIP−16、MCP−1、上皮成長因子(EGF)、上皮好中球活性化ペプチド、エリスロポエチン(EPO)、剥離性毒素、第IX因子、第VII因子、第VIII因子、第X因子、線維芽細胞増殖因子(FGF)、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、四螺旋束タンパク質、G−CSF、glp−1、GM−CSF、グルコセレブロシダーゼ、性腺刺激ホルモン、成長因子、成長因子受容体、grf、ヘッジホッグタンパク質、ヘモグロビン、肝細胞増殖因子(hGF)、ヒルジン、ヒト成長ホルモン(hGH)、ヒト血清アルブミン、ICAM−1、ICAM−1受容体、LFA−1、LFA−1受容体、インスリン、インスリン様成長因子(IGF)、IGF−I、IGF−II、インターフェロン(IFN)、IFN−α、IFN−β、IFN−γ、インターロイキン(IL)、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、ケラチノサイト成長因子(KGF)、ラクトフェリン、白血病抑制因子、ルシフェラーゼ、ノルトリン、白血球阻害因子(NIF)、オンコスタチンM、骨形成タンパク質、癌遺伝子産物、パラシトニン(paracitonin)、副甲状腺ホルモン、PD−ECSF、PDGF、ペプチドホルモン、プレイオトロピン(pleiotropin)、プロテインA、プロテインG、pth、発熱性外毒素A、発熱性外毒素B、発熱性外毒素C、pyy、リラキシン、レニン、SCF、生合成低分子タンパク質、可溶性補体受容体I、可溶性I−CAM1、可溶性インターロイキン受容体、可溶性TNF受容体、ソマトメジン、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ストレプトキナーゼ、超抗原、ブドウ球菌エンテロトキシン、SEA、SEB、SEC1、SEC2、SEC3、SED、SEE、ステロイドホルモン受容体、スーパーオキシドジスムターゼ、毒素性ショック症候群毒素、チモシンα1、組織プラスミノーゲン活性化因子、腫瘍増殖因子(TGF)、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子α、腫瘍壊死因子β、腫瘍壊死因子受容体(TNFR)、VLA−4タンパク質、VCAM−1タンパク質、血管内皮増殖因子(VEGF)、ウロキナーゼ、mos、ras、raf、met、p53、tat、fos、myc、jun、myb、rel、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、試験ステロン受容体、アルドステロン受容体、LDL受容体、およびコルチコステロン。
真核細胞による非天然アミノ酸の取り込みは、タンパク質への組み込みを目的として(限定されないが、これが挙げられる)、非天然アミノ酸を設計および選択するときに典型的に考慮される1つの課題である。例えば、α−アミノ酸の高い電荷密度はこれらの化合物が細胞透過性ではあり得ないことを意味する。天然アミノ酸はタンパク質に基づく輸送系の収集を介して真核細胞に取り込まれる。非天然アミノ酸が少しでも細胞によって取り込まれるならば、これを評価する急速なふるいが行われ得る(本明細書の実施例15および16において、非天然アミノ酸に対して行われる試験の非限定的な例を例示している)。例えば、参照によって本明細書に組み込まれる「Protein Arrays」と題された米国特許公報第2004/198637号、ならびにLiu, D.R. & Schultz, P.G. (1999) Progress toward the evolution of an organism with an expanded genetic code. PNAS United States 96:4780-4785 における、例えば、毒性アッセイを参照すればよい。取り込みは、多様なアッセイを用いて容易に分析されるが、細胞の取り込み経路に受け容れられる非天然アミノ酸の設計ための代替案は、インビボにおいてアミノ酸を作り出す生合成経路を提供することである。
(IX.非天然アミノ酸の生合成)
多くの生合成経路が、アミノ酸および他の化合物を生成するために細胞にすでに存在している。特定の非天然アミノ酸のための生合成方法は、天然(真核細胞内が挙げられるが、これに限定されない)に存在し得ない一方で、本明細書に記載される方法および組成物はそのような方法を提供する。例えば、非天然アミノ酸のための生合成経路は、新しい酵素の添加、または存在する宿主細胞経路の改変によって宿主細胞において生成され得る。追加の新しい酵素には、天然に存在する酵素または人工的に開発された酵素が含まれる。例えば、p−アミノフェニルアラニンの生合成(国際公開第2002/085923号(名称:「In vivo incorporation of unnatural amino acids」)における一例に示されるように)は、他の生物に由来する公知の酵素の組み合わせの追加を基にしている。これらの酵素に関する遺伝子は、当該遺伝子を含んでいるプラスミドを用いた真核細胞の形質転換によって、当該細胞に導入され得る。細胞において発現される場合に、当該遺伝子は所望の化合物を合成する酵素経路をもたらす。必要に応じて添加されるこの種の酵素の例は、本明細書に示されている。追加の酵素の配列は例えばジーンバンクに見出される。また、人工的に開発した酵素は同様の方法において細胞の中に加えられ得る。この方法において、細胞性機構および細胞資源は非天然アミノ酸を生成するために操作される。
(X.追加の合成方法論)
本明細書において記載される非天然アミノ酸は、従来技術に記載されている方法論を用いて、または本明細書において記載されている技術を用いて、またはそれらの組み合わせにより合成してもよい。その助けとして、以下の表に、所望の官能基を作り出すために組み合わせることができる種々の出発求電子剤および求核剤を示す。以下に示す情報は単なる例示であり、本明細書に記載される合成技術を限定するものではない。
(実施例1:化合物<1>の合成)
(スキーム1)
化合物<1>:化合物<1−6>(60mg、0.05mmol)を1mLのDMFに溶解した。32μLのヒドラジンを加え、生じた溶液を周囲温度において1時間撹拌した。1N 塩酸塩溶液で反応を停止させた。反応混合物をHPLCで精製し、33mg(55%)の化合物<1>を得た。MS (ESI) m/z 482 [M+2H], 962 [M+H].
(実施例2:化合物<2>の合成)
(スキーム2)
(実施例3:化合物3の合成)
(スキーム3)
(実施例4:化合物<4>の合成)
化合物<4−2>:10mLのDMF中にVal(OtBu)−OH.HCl<4−1>(1g、4.77mmol)およびブロモエタノール(304.7μL、4.3mmol)を含む溶液に、1.68mlのDIEAを加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した。4.8mmolのBoc2Oを反応混合物に加えた後、0.84mLのDIEAを加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルを用いて抽出し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、0.66gの化合物<4−2>を得た。
(実施例5:化合物<5>の合成)
化合物<4−7>を1mLのDMFに溶解させた。ヒドラジンを加えた。生じた溶液を周囲温度で1時間撹拌した。1N 塩酸塩溶液で反応を停止した。反応混合物をHPLCで精製し、化合物<5>を得た。
(スキーム6)
(スキーム7)
(実施例8:化合物<8>の合成)
(スキーム8)
(実施例9:化合物<9>の合成)
(スキーム9)
(スキーム10)
反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル(100mL×1、50mL×2)で抽出した。有機層をまとめ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、370mg(79%)の化合物<12−4>を得た。
Her2−FcをCM5チップ上に密度〜280RUになるように固定した。HBS−EPをバッファとして用い、流量を50ul/minに調節した。HerTox変異体を、15の解離相で3分間注入した。20mMのHClの30秒のパルスを再生に用いた。Bivalent Analyteモデルを利用してデータを調整した(図1)。データの分析は、HerTox HA121−NC2D:Kd〜60pM(chi2=4)およびHerTox HA121−NC1D:Kd〜300pM(chi2=14)を示していた。
CHO−S培養物をFreeStyle Cho培地に0.75×106/mLでトランスフェクションの約16時間前に接種した。次の日には細胞計数が1.4〜1.6×106/mLに達し、細胞は感染の準備ができた。細胞が目標の計数に達すると、400mMのpAFストックを最終培養濃度が1.4mMになるまで加えた。PEI/DNA複合体を、以下の記載の通りに作成した。DNA(1.42ug/1×106細胞)をRPMI(総培養量の5%(v/v))に溶解させ、DNA/RPMI混合物を室温で2分間培養し、PEIストック(1mg/mL)を3:1の比率(mL PEI/ug DNA)でDNA溶液に加え、混合物を室温で5分間培養した。培養物を混合物にそっと加え旋回させた。フラスコを32℃の培養器に移した。トランスフェクションの6日後にウエスタンブロット分析を行った。トランスフェクションの6日後に上清を採取した。
30mlシェイカー培養物、FreeStyle培地におけるCHO−S、PEI試薬中の56ugのDNAを用いた。1.5mMのpAFも用いた。6日目に上清を採取した。力価をFc ELISAによって決定した(図2、3)。
1日目に細胞を接種した。培地を吸引し、細胞のT−225培養フラスコを30mL PBS−/で濯いだ。PBSを吸引し、6mLの0.25%トリプシン−EDTAを各フラスコに加えた。フラスコを37℃、5%CO2で2〜5分間培養した。付着した細胞はフラスコを叩いて除去し、トリプシンを14mLの培地を加えることによって中和した。細胞懸濁液を混ぜ、50mLのコニカルチューブに移した(transered)。細胞を1200rpm、室温で5分間遠心分離にかけ沈降させた。生じた細胞ペレットを12mLの培地に再懸濁した。細胞を血球計で計数した。細胞を適切な細胞密度で96−ウェル平底の透明プレートに接種し、37℃、5%CO2で一晩培養し、細胞を付着させた。被覆容積は80uL/ウェルだった。80uL/ウェルの培地を「無細胞」コントロールとして利用した。
・F12k/DMEM(50/50)、10%FBS、P/S中においてBT474(高Her2)−20,000細胞/ウェル
・F12k/DMEM(50/50)、10%FBS、P/S中においてMDA−MB−468(Her2陰性)−6,000細胞/ウェル
・RPMI1640、10%FBS、P/S中においてHCC1954−5,000細胞/ウェル
・RPMI1640、10%FBS、P/S中においてSKOV−3−6,000細胞/ウェル
・McCoy’s 5A、10%FBS、P/S中においてHT29−20,000細胞/ウェル
2日目に、試験サンプルを細胞に加えた。試験サンプルを、丸底96ウェルプレートのカラム2において9×ストック濃度になるように培地において希釈した。3×の連続希釈を、マルチチャンネルピペッターを用いて、カラム2からカラム11へと行った。10uL/ウェルの上記サンプルを、接種したプレートの適切なウェルに2重に加えた。ウェルの総量は約90uL/ウェルであった。サンプルウェルのエッジ効果を避けるため10uL/ウェルの培地を加えた。増殖の計算に用いるためのコントロール培地は、サンプルを加えず(10uL/ウェルの培地だけ)、内側のウェル中でインキュベートされた。プレートを37℃、5%CO2で72時間インキュベートした。
HCC1954(ヒト乳癌)細胞をAmerican Type Culture Collection(マナサス、VA)から入手し、80%コンフルエントまでRPMI+10%FBS、37℃、5%CO2において培養した。細胞をトリプシン処理により採取し、1×108細胞/mLでPBSに懸濁した。
HCC1954細胞を、マトリゲルにおいて107細胞/マウス、右わき腹に皮下注射で、本試験に利用した。マウスは、4〜8週齢のメスのSCID−bgマウスを用いた。細胞の移植(腫瘍〜100mm3)から5日目に群分けを行い、10匹ずつの11の群に分けた。投薬1日目に、各化合物を3つの投薬レベル(20mg/kg、10mg/kgおよび3.3mg/kg)で、単回静脈内投与を行った。腫瘍容積を、終点に達する(1,000mm3または60日)までモニタリングした(図10)。コントロール化学療法としてパクリタキセル25mg/kg、静脈内、qod×5を用いた。ビヒクル=50mMヒスタミン、0.1M NaCl、5%トレハロース、pH6。ハーセプチン(登録商標)臨床グレード(トラスツズマブ)、Her2−HS122−NCD1(非切断可能リンカー)およびHer2−HS122/LK145−HCD1(切断可能リンカー)を試験した(図11、12)。
ErbB受容体に結合する抗体を検知するアッセイを行った(図13)。抗体に結合した少なくとも2つのドラスタチンを検出するアッセイを行った(図14)d。
乳癌におけるトラスツズマブ結合ドラスタチン誘導体の安全性および/または効果のヒト臨床試験
目的:トラスツズマブ結合ドラスタチン誘導体を含む投与組成物の安全性および薬物動態を比較するため。
乳癌治療におけるトラスツズマブ結合ドラスタチン誘導体の安全性および効果のヒト臨床試験
目的:HER2過剰発現転移性乳癌の女性における、トラスツズマブ結合ドラスタチン誘導体単独の、および疾患の進行時におけるトラスツズマブとパクリタキセルの併用vsトラスツズマブとパクリタキセルの一次併用の効果と毒性を比較するため。
膀胱癌治療における本明細書に記載されるドラスタチン誘導体の安全性および効果のヒト臨床試験
目的:膀胱の筋肉浸潤性移行細胞癌の事前の経尿道膀胱切除を行った患者における、パクリタキセル、および、トラスツズマブ結合ドラスタチン誘導体を用いたまたは用いない放射線治療の急性毒性を測定するため。
卵巣癌治療における本明細書に記載されるドラスタチン誘導体の安全性および効果のヒト臨床試験
目的:HER2過剰発現卵巣癌の女性における、本明細書に記載されるドラスタチン誘導体を含む組成物を4週間、週に1回静脈内投与することの安全性および効果を評価するため。
Claims (10)
- 式(I)に示される、化合物、またはその塩。
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OH、または、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Yは、アジド、アルキンおよびシクロアルキンからなる群より選択され、
Lは、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、および、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
- R5は、チアゾールである、請求項1に記載の化合物。
- R6は、Hである、請求項1に記載の化合物。
- Arは、フェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R7は、メチルである、請求項1に記載の化合物。
- nは、1〜20の整数(例えば、1〜10の整数、1〜5の整数)である、請求項1に記載の化合物。
- Yは、シクロオクチンである、請求項1に記載の化合物。
- 前記シクロオクチンは、以下の構造を有する、請求項7に記載の化合物。
(式中、
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11である。) - Yは、アジドである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物と、
薬学的に許容される担体、賦形剤、または、結合剤と、を含む、薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161491146P | 2011-05-27 | 2011-05-27 | |
US61/491,146 | 2011-05-27 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014512124A Division JP6581774B2 (ja) | 2011-05-27 | 2012-05-24 | 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する化合物またはその化合物の溶媒和物、およびドラスタチンアナログを誘導体化するための方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020097905A Division JP2020147587A (ja) | 2011-05-27 | 2020-06-04 | 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する組成物、それを用いた方法、およびその使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018109033A JP2018109033A (ja) | 2018-07-12 |
JP6781721B2 true JP6781721B2 (ja) | 2020-11-04 |
Family
ID=47259774
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014512124A Active JP6581774B2 (ja) | 2011-05-27 | 2012-05-24 | 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する化合物またはその化合物の溶媒和物、およびドラスタチンアナログを誘導体化するための方法 |
JP2018026159A Active JP6781721B2 (ja) | 2011-05-27 | 2018-02-16 | 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する組成物、それを用いた方法、およびその使用 |
JP2020097905A Pending JP2020147587A (ja) | 2011-05-27 | 2020-06-04 | 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する組成物、それを用いた方法、およびその使用 |
JP2022166871A Pending JP2023002671A (ja) | 2011-05-27 | 2022-10-18 | 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する組成物、それを用いた方法、およびその使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014512124A Active JP6581774B2 (ja) | 2011-05-27 | 2012-05-24 | 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する化合物またはその化合物の溶媒和物、およびドラスタチンアナログを誘導体化するための方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020097905A Pending JP2020147587A (ja) | 2011-05-27 | 2020-06-04 | 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する組成物、それを用いた方法、およびその使用 |
JP2022166871A Pending JP2023002671A (ja) | 2011-05-27 | 2022-10-18 | 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する組成物、それを用いた方法、およびその使用 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9796754B2 (ja) |
EP (2) | EP2714684B1 (ja) |
JP (4) | JP6581774B2 (ja) |
KR (4) | KR102030856B1 (ja) |
CN (4) | CN110078787A (ja) |
AU (4) | AU2012262560B2 (ja) |
BR (1) | BR112013030372A2 (ja) |
CA (1) | CA2837586C (ja) |
CL (1) | CL2013003406A1 (ja) |
CO (1) | CO6811816A2 (ja) |
CR (1) | CR20130667A (ja) |
DK (1) | DK2714684T3 (ja) |
EA (1) | EA201391756A1 (ja) |
EC (1) | ECSP13013115A (ja) |
ES (1) | ES2690993T3 (ja) |
GT (1) | GT201300295A (ja) |
IL (3) | IL229505A (ja) |
MX (1) | MX359217B (ja) |
NI (1) | NI201300130A (ja) |
PE (1) | PE20140784A1 (ja) |
WO (1) | WO2012166560A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201309654B (ja) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9567386B2 (en) | 2010-08-17 | 2017-02-14 | Ambrx, Inc. | Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides |
EP4302783A3 (en) | 2010-08-17 | 2024-03-13 | Ambrx, Inc. | Modified relaxin polypeptides and their uses |
MX371526B (es) * | 2011-05-27 | 2020-01-31 | Ambrx Inc | Composiciones que contienen, metodos que incluyen, y usos de derivados de dolastatina enlazados a aminoacidos no naturales. |
CN110078787A (zh) * | 2011-05-27 | 2019-08-02 | Ambrx 公司 | 含有非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物的组合物、涉及该海兔毒素衍生物的方法及其用途 |
US20130190248A1 (en) * | 2011-07-26 | 2013-07-25 | Agensys, Inc. | Substituted peptide analogs |
CN104640572B (zh) | 2012-05-15 | 2018-04-27 | 索伦托医疗有限公司 | 药物偶联物,偶联方法,及其用途 |
US10800856B2 (en) * | 2012-06-07 | 2020-10-13 | Ambrx, Inc. | Prostate-specific membrane antigen antibody drug conjugates |
SG11201408494UA (en) * | 2012-06-19 | 2015-02-27 | Ambrx Inc | Anti-cd70 antibody drug conjugates |
US10226535B2 (en) | 2012-12-10 | 2019-03-12 | Mersana Therapeutics, Inc. | Auristatin compounds and conjugates thereof |
WO2014153164A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | The California Institute For Biomedical Research | Targeting agent antibody conjugates and uses thereof |
JP2016516035A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-06-02 | ノバルティス アーゲー | 細胞増殖阻害剤およびそれらのコンジュゲート |
KR102178606B1 (ko) | 2013-03-15 | 2020-11-13 | 자임워크스 인코포레이티드 | 세포독성 및 유사분열-억제 화합물, 및 이를 사용하는 방법 |
FR3005051A1 (fr) * | 2013-04-25 | 2014-10-31 | Pf Medicament | Derives de la dolastatine 10 et d'auristatines |
PL2991683T3 (pl) * | 2013-05-02 | 2020-03-31 | Glykos Finland Oy | Koniugaty glikoproteiny lub glikanu z toksycznym ładunkiem |
CA2927543C (en) | 2013-10-15 | 2021-07-20 | The California Institute For Biomedical Research | Peptidic chimeric antigen receptor t cell switches and uses thereof |
SG11201604879QA (en) | 2013-10-15 | 2016-07-28 | Sorrento Therapeutics Inc | Drug-conjugates with a targeting molecule and two different drugs |
NZ717668A (en) | 2013-10-15 | 2024-03-22 | Seagen Inc | Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics |
CN103665104B (zh) * | 2013-12-09 | 2015-05-20 | 天津市康信医药科技有限公司 | 一种mmaf中间体五肽的合成方法 |
MX2016007865A (es) | 2013-12-17 | 2017-01-11 | Novartis Ag | Peptidos citotoxicos y conjugados de los mismos. |
KR102384740B1 (ko) | 2013-12-27 | 2022-04-07 | 자임워크스 인코포레이티드 | 약물 접합체를 위한 설폰아마이드-함유 연결 시스템 |
KR102459647B1 (ko) | 2014-04-25 | 2022-10-26 | 피에르 파브르 메디카먼트 | 항체-약물-결합체 및 암의 치료를 위한 그의 용도 |
CN106456800B (zh) | 2014-04-25 | 2018-05-01 | 皮埃尔法布雷医药公司 | Igf-1r抗体-药物-缀合物和其用于治疗癌症的用途 |
AU2015273098B2 (en) | 2014-06-13 | 2018-05-10 | Novartis Ag | Auristatin derivatives and conjugates thereof |
US10973920B2 (en) | 2014-06-30 | 2021-04-13 | Glykos Finland Oy | Saccharide derivative of a toxic payload and antibody conjugates thereof |
CN113416229A (zh) | 2014-09-17 | 2021-09-21 | 酵活有限公司 | 细胞毒性和抗有丝分裂化合物、及其使用方法 |
MX2017007169A (es) | 2014-12-03 | 2018-05-02 | Genentech Inc | Compuestos de amina cuaternaria y conjugados de anticuerpofármaco de los mismos. |
CA2975383C (en) | 2015-01-28 | 2023-09-12 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antibody drug conjugates comprising dolastatin derivatives |
MX2017011380A (es) | 2015-03-09 | 2018-04-26 | Agensys Inc | Conjugados anticuerpo-farmaco (adc) que se ligan a proteinas flt3. |
US10800828B2 (en) | 2015-03-26 | 2020-10-13 | The Scripps Research Institute | Switchable non-scFv chimeric receptors, switches, and methods of use thereof to treat cancer |
WO2016168773A2 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | The California Institute For Biomedical Research | Optimized pne-based chimeric receptor t cell switches and uses thereof |
CN105949277B (zh) * | 2015-05-05 | 2019-03-01 | 成都永泰诺科技有限公司 | 一种抗肿瘤化合物及其用途 |
TWI618697B (zh) | 2015-11-03 | 2018-03-21 | 財團法人工業技術研究院 | 化合物、連接子-藥物、及配體-藥物耦合體 |
US10548986B2 (en) | 2016-03-02 | 2020-02-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Eribulin-based antibody-drug conjugates and methods of use |
CA3017527A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Seattle Genetics, Inc. | Process for the preparation of pegylated drug-linkers and intermediates thereof |
CA3040343A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | California Institute For Biomedical Research | Chimeric antigen receptor effector cell switches with humanized targeting moieties and/or optimized chimeric antigen receptor interacting domains and uses thereof |
TW201837051A (zh) | 2017-02-08 | 2018-10-16 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 包含藥物動力學增強劑之經修飾之鬆弛素(relaxin)多肽及其用途 |
JP2020512312A (ja) | 2017-03-24 | 2020-04-23 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | グルクロニド薬物−リンカーの調製のためのプロセスおよびその中間体 |
MX2020004691A (es) | 2017-11-07 | 2020-08-20 | Regeneron Pharma | Enlazadores hidrofilicos para conjugados anticuerpo-farmaco. |
KR20200094185A (ko) * | 2017-11-30 | 2020-08-06 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 약물 링커 화합물의 제조방법 |
CN111989138B (zh) | 2018-03-29 | 2024-02-09 | Ambrx公司 | 人源化抗前列腺特异性膜抗原(psma)抗体药物缀合物 |
CN109232712B (zh) * | 2018-08-21 | 2021-08-03 | 联宁(苏州)生物制药有限公司 | 一种用于抗体药物偶联物的中间体的制备方法 |
WO2020047176A1 (en) | 2018-08-28 | 2020-03-05 | Ambrx, Inc. | Anti-cd3 antibody folate bioconjugates and their uses |
BR112022001054A2 (pt) * | 2019-08-21 | 2022-03-15 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Inibidores enzimáticos |
JP2022550434A (ja) | 2019-10-04 | 2022-12-01 | ティーエーイー ライフ サイエンシーズ | Fc変異および部位特異的コンジュゲーション特性を含む抗体組成物 |
WO2021173889A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | Ambrx, Inc. | Uses of anti-cd3 antibody folate bioconjugates |
WO2023000171A1 (zh) * | 2021-07-20 | 2023-01-26 | 浙江新码生物医药有限公司 | 一种含有抗her2-药物偶联物的冻干组合物、冻干制剂及其制备方法和用途 |
WO2023033129A1 (ja) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | 東レ株式会社 | 癌の治療及び/又は予防用医薬組成物 |
WO2024077277A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Ambrx, Inc. | Drug linkers and antibody conjugates thereof |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2504010B1 (fr) | 1981-04-15 | 1985-10-25 | Sanofi Sa | Medicaments anticancereux contenant la chaine a de la ricine associee a un anticorps antimelanome et procede pour leur preparation |
US4671958A (en) | 1982-03-09 | 1987-06-09 | Cytogen Corporation | Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites |
US4542225A (en) | 1984-08-29 | 1985-09-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Acid-cleavable compound |
US4659839A (en) | 1984-10-10 | 1987-04-21 | Mallinckrodt, Inc. | Coupling agents for radiolabeled antibody fragments |
DE3680924D1 (de) | 1985-01-14 | 1991-09-26 | Neorx Corp | Metall-radionuklid markiertes protein fuer diagnose und therapie. |
US4680338A (en) | 1985-10-17 | 1987-07-14 | Immunomedics, Inc. | Bifunctional linker |
US4699784A (en) | 1986-02-25 | 1987-10-13 | Center For Molecular Medicine & Immunology | Tumoricidal methotrexate-antibody conjugate |
US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
US5252714A (en) | 1990-11-28 | 1993-10-12 | The University Of Alabama In Huntsville | Preparation and use of polyethylene glycol propionaldehyde |
US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
US6034065A (en) * | 1992-12-03 | 2000-03-07 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide phenethylamides of dolastatin 10 |
US5635483A (en) * | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5599902A (en) * | 1994-11-10 | 1997-02-04 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Cancer inhibitory peptides |
DE69921102T2 (de) | 1998-03-05 | 2006-02-02 | Chiron Corp., Emeryville | Verfahren zur verbesserung der serum-halbwertszeit von biologisch aktiven molekülen |
CN1762990A (zh) * | 1999-06-08 | 2006-04-26 | 拉卓拉药物公司 | 包含氨基氧基的化合价平台分子 |
US6323315B1 (en) * | 1999-09-10 | 2001-11-27 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin peptides |
MXPA02012438A (es) * | 2000-06-16 | 2004-09-06 | Dept Of Radiation Oncology Uni | Columnas extracorporeas para uso repetido, cargadas con conjugados de ligando-dibiotina. |
IL158418A0 (en) | 2001-04-19 | 2004-05-12 | Scripps Research Inst | In vivo incorporation of unnatural amino acids |
US6649402B2 (en) | 2001-06-22 | 2003-11-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Microfabricated microbial growth assay method and apparatus |
US6737409B2 (en) | 2001-07-19 | 2004-05-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dolastatin 10 derivatives |
EP1482972A4 (en) * | 2001-11-20 | 2005-11-23 | Seattle Genetics Inc | TREATMENT OF IMMUNOLOGICAL DISORDERS USING ANTI-CD30 ANTIBODIES |
EP1545613B9 (en) * | 2002-07-31 | 2012-01-25 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatin conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease |
CA2508939A1 (en) | 2002-12-22 | 2004-07-15 | The Scripps Research Institute | Protein arrays |
ATE472338T1 (de) | 2003-02-20 | 2010-07-15 | Seattle Genetics Inc | Anti-cd70 antikörper-arzneimittelkonjugate und ihre verwendung zur behandlung von krebs |
CN107213469A (zh) * | 2003-11-06 | 2017-09-29 | 西雅图基因公司 | 能够与配体偶联的单甲基缬氨酸化合物 |
CN1960965A (zh) * | 2004-06-02 | 2007-05-09 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 氨基-烷氧基-庚酸烷基酯的合成 |
US7807619B2 (en) | 2004-11-01 | 2010-10-05 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for modification of biomolecules |
PL1912677T3 (pl) * | 2005-06-20 | 2014-03-31 | Psma Dev Company L L C | Koniugaty przeciwciało PSMA-lek |
PL1954710T3 (pl) * | 2005-11-08 | 2011-09-30 | Ambrx Inc | Przyspieszacze do modyfikacji aminokwasów niewystępujących w przyrodzie i polipeptydów zbudowanych z aminokwasów nie występujących w przyrodzie |
US7750116B1 (en) * | 2006-02-18 | 2010-07-06 | Seattle Genetics, Inc. | Antibody drug conjugate metabolites |
WO2009117531A1 (en) * | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatin drug linker conjugates |
BRPI1013645A2 (pt) * | 2009-03-06 | 2019-07-02 | Agensys Inc | conjugado de fármaco anticorpo e sua composição farmacêutica |
MX2011010265A (es) * | 2009-04-01 | 2011-10-11 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-fcrh5 e inmunoconjugados y metodos de uso. |
US8521087B2 (en) | 2009-07-15 | 2013-08-27 | Lg Electronics Inc. | System and method for cognitive radio transmission |
JP2013505944A (ja) * | 2009-09-24 | 2013-02-21 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | Dr5リガンド薬物結合体 |
US9073969B2 (en) * | 2009-11-16 | 2015-07-07 | Centre National de la Recherche Scientifique—CNRS | Compounds and methods for purifying peptides produced by solid phase peptide synthesis |
ES2744226T3 (es) * | 2011-05-08 | 2020-02-24 | Legochem Biosciences Inc | Conjugados de proteína-agente activo y método para preparar los mismos |
CN110078787A (zh) | 2011-05-27 | 2019-08-02 | Ambrx 公司 | 含有非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物的组合物、涉及该海兔毒素衍生物的方法及其用途 |
MX371526B (es) * | 2011-05-27 | 2020-01-31 | Ambrx Inc | Composiciones que contienen, metodos que incluyen, y usos de derivados de dolastatina enlazados a aminoacidos no naturales. |
-
2012
- 2012-05-24 CN CN201811251860.7A patent/CN110078787A/zh active Pending
- 2012-05-24 DK DK12793246.5T patent/DK2714684T3/en active
- 2012-05-24 AU AU2012262560A patent/AU2012262560B2/en active Active
- 2012-05-24 CN CN201811251863.0A patent/CN110078788B/zh active Active
- 2012-05-24 CN CN202110801039.3A patent/CN113527414A/zh active Pending
- 2012-05-24 KR KR1020137033072A patent/KR102030856B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-24 EA EA201391756A patent/EA201391756A1/ru unknown
- 2012-05-24 KR KR1020197028781A patent/KR102179369B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-24 CN CN201280036296.1A patent/CN103717595A/zh active Pending
- 2012-05-24 ES ES12793246.5T patent/ES2690993T3/es active Active
- 2012-05-24 CA CA2837586A patent/CA2837586C/en active Active
- 2012-05-24 KR KR1020207032063A patent/KR20200128601A/ko active Application Filing
- 2012-05-24 WO PCT/US2012/039472 patent/WO2012166560A1/en active Application Filing
- 2012-05-24 EP EP12793246.5A patent/EP2714684B1/en active Active
- 2012-05-24 PE PE2013002721A patent/PE20140784A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-24 JP JP2014512124A patent/JP6581774B2/ja active Active
- 2012-05-24 BR BR112013030372A patent/BR112013030372A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-05-24 KR KR1020217026203A patent/KR102356286B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-24 MX MX2013013683A patent/MX359217B/es active IP Right Grant
- 2012-05-24 US US14/122,672 patent/US9796754B2/en active Active
- 2012-05-24 EP EP18185522.2A patent/EP3470413A3/en active Pending
-
2013
- 2013-11-19 IL IL229505A patent/IL229505A/en active IP Right Grant
- 2013-11-25 GT GT201300295A patent/GT201300295A/es unknown
- 2013-11-26 NI NI201300130A patent/NI201300130A/es unknown
- 2013-11-27 CL CL2013003406A patent/CL2013003406A1/es unknown
- 2013-11-28 CO CO13280266A patent/CO6811816A2/es unknown
- 2013-12-17 CR CR20130667A patent/CR20130667A/es unknown
- 2013-12-20 ZA ZA2013/09654A patent/ZA201309654B/en unknown
- 2013-12-26 EC ECSP13013115 patent/ECSP13013115A/es unknown
-
2016
- 2016-06-28 AU AU2016204454A patent/AU2016204454B2/en active Active
-
2017
- 2017-09-12 US US15/702,682 patent/US10954270B2/en active Active
- 2017-10-03 IL IL254879A patent/IL254879B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-02-16 JP JP2018026159A patent/JP6781721B2/ja active Active
- 2018-05-23 AU AU2018203639A patent/AU2018203639B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-23 IL IL274204A patent/IL274204B/en unknown
- 2020-06-04 JP JP2020097905A patent/JP2020147587A/ja active Pending
- 2020-08-11 AU AU2020217337A patent/AU2020217337B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-05 US US17/142,169 patent/US11420999B2/en active Active
-
2022
- 2022-04-28 US US17/732,285 patent/US20220411469A1/en active Pending
- 2022-10-18 JP JP2022166871A patent/JP2023002671A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6781721B2 (ja) | 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する組成物、それを用いた方法、およびその使用 | |
JP6215197B2 (ja) | 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する化合物、またはその塩 | |
JP6425650B2 (ja) | 前立腺特異的膜抗原抗体薬物複合体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180319 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180319 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190305 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190603 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190802 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200604 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20200604 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20200604 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20200701 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20200707 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200923 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201016 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6781721 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |