JP2014516050A - 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する組成物、それを用いた方法、およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書は、2011年5月27日に提出された米国仮出願第61/491,146「非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する組成物、それを用いた方法、およびその使用」から優先権を主張する。上記出願が全体として本明細書によって参照することにより組み込まれる。
遺伝的にコードされていないアミノ酸(すなわち、「非天然アミノ酸」)をタンパク質に組み込む能力は、天然に存在する官能基(例えば、リジンのε位の−NH2、システインのスルフヒドリル−SH、およびヒスチジンのイミノ基など)に対する有用な代替を提供し得る化学官能基の導入を可能にする。一部の化学官能基は、遺伝的にコードされている通常の20のアミノ酸に見られる官能基に対して不活性であるが、非天然アミノ酸に組み入れることができる官能基に対し、効率的かつ正確に反応して安定な結合を形成することが知られている。
本明細書において、1つ以上のリンカーを有する毒性部分と、非天然アミノ酸に結合した毒性基と、そのような非天然アミノ酸およびポリペプチドを製造するための方法とが開示される。
R8は、OH、または、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Yは、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、アジド、ケトアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、および、エンジオンからなる群より選択され、
Lは、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、および、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
いくつかの実施形態では、R5は、チアゾールである。他の実施形態では、R6は、Hである。ある実施形態では、Arは、フェニルである。さらなる、もしくは、追加の実施形態では、R7は、メチルである。いくつかの実施形態では、nは、0〜20、0〜10
、または0〜5の整数である。
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11である。)
本発明のいくつかの実施形態では、式(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)に示される、化合物、またはその塩が記載されている。
R8は、OHであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
YおよびVは、それぞれ、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、アジド、ケトアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、および、エンジオンからなる群より選択され、
L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−(ア
ルキレン−O)n−アルキレン−J−, −アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(
アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキ
レン'−, −W−, −アルキレン−W−, アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレ
ン−W−, −J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, −J−アルキレン−NMe−アルキ
レン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
2)4−であり, nは1であり,
n'およびn’’は3であり、
Jは、以下の構造を有し、
レン−であり, L2は−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−アルキレン'−であり, L3は−(アルキレン−O)n''−アルキレン−J''−であり, アルキレンは−CH2CH2−
であり、アルキレン'は−(CH2)4−であり, nは1であり、n’およびn’’は4で
あり、J、J’、およびJ’’は、以下の構造を有する。
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11である。)
本発明のある実施形態では、式(VIII)または(IX)に示される、化合物、またはその、活性代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは溶媒和物が記述される。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OHであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Lは、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−C(O)−、および、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
いくつかの実施形態では、R1は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。他の実施形態では、R2は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。
示される、化合物またはその塩が記述される。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキ
レン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OHであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、アルキレン、−(アルキ
レン−O)n−アルキレン−J−, −アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アル
キレン−O)n'−アルキレン−J'−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−, −W−, −アルキレン−W−, アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W
−, −J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, −J−アルキレン−NMe−アルキレン'
−NMe−アルキレン''−W−, および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
該方法は、該ドラスタチンアナログを、式(XXXVII)の試薬に接触させることを含み、
式(I)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)は、以下に対応し、
R8は、OH、または、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Yは、NH2−O−、または、メチルであり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−, −アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−,−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−,−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −(アルキレン−O)n−アルキレン
−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −W−, −アルキレン−W−, アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, および−J−(アルキレン−NMe)n−アルキ
レン−W−,−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン; −J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
式(XXXVII)は、以下に対応する、方法が本明細書に記載されている。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または、3)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである。各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである。)、
Kは、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、または、ポリヌク
レオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは、置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよい。)
いくつかの実施形態では、前記誘導体化されたドラスタチンアナログは、式(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、または(XIII):の構造を有する、
少なくとも一つのオキシムを含有するアミノ酸である。
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−
、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(
アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC
(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J
−アルキレン'−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −W−, −アルキレン−W−、アル
キレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−C(O)−、−(アルキレン−
O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アル
キレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アル
キレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される。)
いくつかの実施形態では、R1は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。他の実施形態では、R2は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−
、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(
アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC
(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J
−アルキレン'−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −W−, −アルキレン−W−、アル
キレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−C(O)−、−(アルキレン−
O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アル
キレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
各Z1は、結合、CR17R17、O、S、NR’、CR17R17−CR17R17、CR17R17−O、O−CR17R17、CR17R17−S、S−CR17R17、CR17R17−NR’、または、NR’−CR17R17であり、
各R’は、H、アルキル、または、置換アルキルであり、
各Z2は、結合、−C(O)−、−C(S)−、任意に置換された炭素数1〜3のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜3のアルケニレン、および、任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、
各Z3は、結合、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキル、−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、および、−N(R’)−からなる群より選択され、
各T3は、結合、C(R”)(R”)、O、または、Sであり(ただし、T3が、O、または、Sであるとき、R”は、ハロゲンではない)、
各R”は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
mおよびpは、0、1、2、または、3であり(ただし、mまたはpのうち少なくとも1つは0でない)、
M2は、
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11であり、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される。)
いくつかの実施形態では、R1は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。他の実施形態では、R2は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。
ommission)が推奨する、3文字表記または1文字表記によって示されることもある。また、ヌクレオチドは、一般的に是認されている1文字の符号によって示されることがある。
って共有結合される免疫グロブリン重鎖および軽鎖の可変領域から構成される単鎖Fv(scFv)である(S-z Hu et al., 1996, Cancer Research, 56, 3055-3061)。通常、
これらの低分子(Mr 25,000)タンパク質は、単一のポリペプチドにおいて抗原
への特異性および親和性を維持しているので、より巨大な抗原特異性の分子を構築するための有用な構築用ブロックを提供することができる。特に明記されている場合を除いて、用語「抗原」(単数形または複数形)を使用する記載または請求項は、「抗原断片」(単数形および複数形)を特に含むものとする。
れている抗体分子またはその断片を指す。生物活性分子は、リンカー、ポリマー、または他の共有結合を介して抗体に結合されていてもよい。
チレン基を含むが、これに限定されない)がヘテロ原子(一例として酸素原子)によって置換されたアルキル基を含む。このようなアリール基の例は、フェノキシメチル、2−ピリジルオキシメチル、および3−(1−ナフチルオキシ)プロピルなどを含むが、これに限定されない。
質、ヌクレオシド、放射性核種、オリゴヌクレオチド、毒素、細胞、ウイルス、リポソーム、微小粒子、およびミセルを含むが、これらに限定されない。本明細書に記載の方法および組成物と併用するために好適な生物活性分子の種類は、薬剤、プロドラッグ、放射性核種、造影剤、ポリマー、抗生物質、殺菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、心血管作動剤、抗不安剤、ホルモン、増殖因子、ステロイド剤、および細菌由来の毒素などを含むが、これらに限定されない。
用する少なくとも2つの分子を用い、未フォールディングの、または、不適切にフォールディングされた分子を、適切にフォールディングされた分子へと変換するリフォールディングのプロセス、反応または方法を指す。一例として、「コフォールディング」は、互いに相互作用する少なくとも2つのポリペプチドを用い、未フォールディングの、または、不適切にフォールディングされたポリペプチドを、本来の、適切にフォールディングされたポリペプチドに変換する。このようなポリペプチドは、天然アミノ酸および/または少なくとも1つの非天然アミノ酸を含んでいてもよい。
(1970) Adv. Appl. Math. 2:482c)、相同位置合わせアルゴリズム(Needleman and Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443)、類似探索方法(Pearson and Lipman (1988) Proc.
Nat’l. Acad. Sci. USA 85:2444)、コンピュータによるこれらアルゴリズムの実行(GAP, BESTFIT, FASTA, and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI)、または、手動位置合わせおよび目視検査(例えばAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (1995 supplement)を参照)により実施することが可能であるが、これら手法のみに限定されない。
リズムおよびBLAST2.0アルゴリズムである。BLAST分析を実施するためのソ
フトウェアは、全米バイオテクノロジー情報センター(the National Center for Biotechnology Information)を介して公衆が利用可能である。BLASTアルゴリズムの変数W,T、およびXにより、アライメントの感度および速度が決定される。BLASTNプログラム(ヌクレオチド配列用)は、初期設定として、ワード長(W)11、期待値(E)10、M=5、N=−4、および両ストランドの比較を使用する。アミノ酸配列に関しては、BLASTPプログラムは、初期設定として、ワード長(W)3、期待値(E)10、およびBLOSUM62スコアリングマトリクス(Henikoff and Henikoff (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915参照)アライメント(B)50、期待値(E)10、M=5、N=−4、および両ストランドの比較を使用する。上記BLASTアルゴリズムは、一般的には、「低複雑度」のフィルターをオフにして実施される。
知である。以下に示す8つのグループは、互いに保存的な置換となる各アミノ酸を含んでいる:
(1)アラニン(A)、グリシン(G);
(2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
(3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
(4)アルギニン(R)、リジン(K);
(5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
(6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
(7)セリン(S)、トレオニン(T);および
(8)システイン(C)、メチオニン(M)
(例えば、Creighton, Proteins:Structures and Molecular Properties (W H Freeman
& Co.; 2nd edition (December 1993))参照)。
ウム)、または両性イオン性洗浄剤(スルホベタイン(両性洗浄剤)、3−(3−クロロアミドプロピル)ジメチルアンモニオ−1−プロパンサルフェート(CHAPS)、および3−(3−クロロアミドプロピル)ジメチルアンモニオ−2−ヒドロキシ−1−プロパンサルフェート(CHAPSO)を含むが、これらに限定されない)を含むが、これらに限定されない。有機水混和性溶媒の非限定例は、アセトニトリル、下級アルカノール(特に、エタノールまたはイソプロパノールなどのC2〜C4アルカノール)、または下級アルカンジオール(エチレングリコールなどのC2〜C4アルカンジオール)を含むが、これらに限定されない。また、上記有機水混和性溶媒の非限定例を変性剤として使用してもよい。リン脂質の非限定例は、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールなどの天然のリン脂質、またはジヘキサノイルホスファチジルコリンまたはジへプタノイルホスファチジルコリンなどの合成リン脂質誘導体または合成リン脂質変異体を含むが、これらに限定されない。
、少なくとも1つのカルボン酸基、および/または少なくとも1つのチオエステル基を含む基を包摂するが、これらに限定されない。このようなジカルボニル基は、ジケトン、ケトアルデヒド、ケト酸、ケトエステル、およびケトチオエステル基を包摂する。さらに、このような基は、直鎖状、分鎖状、または環状の分子の一部であってもよい。上記ジカルボニル基の2つの部分は互いに同一または異なるものでもよく、何れか一方が、一例としてエステル、ケトン、アルデヒド、チオエステル、またはアミドを生成する置換基を含んでいてもよい。
グステン酸ナトリウム、硝酸タリウム、チオセミカルバジド(TSC)、酢酸ウラニル、硝酸ウラニル、および硫酸バナジルを包摂するが、これらに限定されない。
れらに限定されない)から誘導される二価ラジカルを指す。ヘテロアルキレン基に関しては、同一または異なるヘテロ原子(アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ、およびアミノオキシアルキレンなどを含むが、これらに限定されない)が片側または両側の鎖末端を占めてもよい。さらに、アルキレン結合基およびヘテロアルキレン結合基に関しては、結合基の方向性は、結合基を示す式の記載方向によって示唆されることはない。一例として、式−C(O)2R’−は、−C(O)2R’−および−R’C(O)2−の両方を示す。
の結合とは、結合が水または水溶液中(例えば血液を含む)において分解可能であることを意味する。酵素に不安定または分解可能な結合とは、結合が1つ以上の酵素によって分解可能であることを意味する。一例として、PEGおよびこれに関連するポリマーは、高分子骨格内または高分子骨格と高分子の末端官能基の1つ以上との間の結合基内に分解性結合を含んでいてもよい。このような分解性結合は、PEGカルボン酸または活性PEGカルボン酸が生理活性剤上のアルコール基と反応することにより形成されるエステル結合を含むが、これに限定されない。なお、このようなエステル基は、一般的に、生理的条件下で加水分解して生理活性剤を放出する。他の加水分解により分解可能な結合は、カーボネート結合;アミンおよびアルデヒドの反応から形成されるイミン結合;アルコールをリン酸基と反応させることで形成されるリン酸エステル結合;ヒドラジドおよびアルデヒドの反応生成物であるヒドラゾン結合;アルデヒドおよびアルコールの反応生成物であるアセタール結合;ギ酸塩およびアルコールの反応生成物であるオルトエステル結合;アミン基(PEGなどのポリマーの端部に位置するアミン基を含むが、これに限定されない)およびペプチドのカルボキシル基により形成されるペプチド結合;およびホスホルアミジテ基(ポリマーの端部のホスホルアミジテ基を含むが、これに限定されない)およびオリゴヌクレオチドの5’ヒドロキシル基から形成されるオリゴヌクレオチド結合を含むが、これに限定されない。
たはPseudomonas宿主細胞)、および細胞内容物を保持し得るか、または含有し得る溶液、固体、半固体、または固定担体が挙げられるが、これらに限定されない。そのような「培地」または「培養液」としては、宿主細胞が培養され、ポリペプチドが分泌されている培地または培養液(増殖段階の前または後のいずれかにおける培地)が挙げられるが、これらに限定されない。また、そのような「培地」または「培養液」としては、一例として、ポリペプチドが細胞内において生成され、宿主細胞が溶解されるかまたは崩壊させられてポリペプチドを放出する、宿主細胞溶解液を含有している緩衝液または試薬が挙げられるが、これらに限定されない。
ミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドの宿主への投与および宿主からの組織試料の分析によって、または、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドのインビトロにおける肝細胞を用いたインキュベーションおよび得られた化合物の分析によって、特定することができる。
げられるが、これらに限定されない。一例として、治療半減期は、投与後における種々の時点において分子の薬物動態特性および/または薬理学的特性を測定することによって測定される。増強された治療半減期は、特に利益をもたらす投与計画または特に利益をもたらす総投与量を可能にするか、または好ましくない影響を回避する。一例として、増強された治療半減期は、増強された有効性、修飾された分子のその標的に対する増強されたかもしくは低減された結合、非修飾分子の作用の他の要素もしくは機序の増強もしくは減弱、または、一例として、プロテアーゼなどの酵素による分子崩壊の増加または減少、によって生じる。治療半減期の増強の評価方法の例は、実施例33に挙げられているが、これに限定されない。この方法は、任意のポリペプチドの治療半減期の評価に使用することができる。
ドと同様の様式において代謝される天然ヌクレオチドのアナログ、(ii)オリゴヌクレオチドのアナログ(PNA(ペプチド核酸))、アンチセンス技術に使用されるDNAのアナログ(ホスホロチオエートおよびホスホロアミダートなど)が挙げられるが、これらに限定されない、(iii)これらの保存的に改変された変異体(変性コドン置換が挙げられるが、これに限定されない)および相補的な配列および明確に示されている配列、が挙げられるが、これらに限定されない。一例として、変性コドン置換は、1つ以上の選択された(またはすべての)コドンの3番目の位置が混合塩基および/またはデオキシイノシン残基に置換される配列を生成することによって達成され得る(Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985); Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994))。
タログに挙げられている。一例として、そのような高分子ポリエーテルポリオールは約0.1kDaから約100kDaの間の平均分子量を有している。一例として、そのような高分子ポリエーテルポリオールとしては、約100Daから約100000Da以上の間が挙げられるが、これらに限定されない。ポリマーの分子量としては、約100Daから
約100000Daの間、例えば、約100000Da、約95000Da、約90000Da、約85000Da、約80000Da、約75000Da、約70000Da、約65000Da、約60000Da、約55000Da、約50000Da、約45000Da、約40000Da、約35000Da、約30000Da、約25000Da、約20000Da、約15000Da、約10000Da、約9000Da、約8000Da、約7000Da、約6000Da、約5000Da、約4000Da、約3000Da、約2000Da、約1000Da、約900Da、約800Da、約700Da、約600Da、約500Da、400Da、約300Da、約200Da、および約100Daが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約100Daから約50000Daの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約100Daから約40000Daの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約1000Daから約40000Daの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約2000Daから約50000Daの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約5000Daから約40000Daの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約10000Daから約40000Daの間である。いくつかの実施形態において、ポリ(エチレングリコール)分子は分枝鎖状のポリマーである。分枝鎖状のPEGの分子量は、約1000Daから約100000Daの間、約100000Da、約95000Da、約90000Da、約85000Da、約80000Da、約75000Da、約70000Da、約65000Da、約60000Da、約55000Da、約50000Da、約45000Da、約40000Da、約35000Da、約30000Da、約25000Da、約20000Da、約15000Da、約10000Da、約9000Da、約8000Da、約7000Da、約6000Da、約5000Da、約4000Da、約3000Da、約2000Da、および約1000Daが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、分枝鎖状のPEGの分子量は約1000Daから約50000Daの間である。いくつかの実施形態において、分枝鎖状のPEGの分子量は約1000Daから約40000Daの間である。いくつかの実施形態において、分枝鎖状のPEGの分子量は約5000Daから約40000Daの間である。いくつかの実施形態において、分枝鎖状のPEGの分子量は約5000Daから約20000Daの間である。他の実施形態において、分枝鎖状のPEGの分子量は約2000Daから約50000Daの間である。
し、分子内または分子間のジスルフィド結合を還元するために用いられる。
サブ配列とハイブリダイズするが、この複合混合物中の他の配列とはハイブリダイズしない。ストリンジェントな条件は配列に依存し、また、環境が異なれば、ストリンジェントな条件も異なる。一例として、配列が長くなるほど、特異的にハイブリダイズするための温度は高くなる。ストリンジェントハイブリダイゼーション条件は、(i)規定のイオン強度およびpHにおける、特異的な配列の熱融解温度(Tm)よりも約5〜10℃低いこと、(ii)約pH7.0〜約pH8.3において、塩濃度が約0.01M〜約1.0Mであり、温度が、短いプローブ(限定されないが、約10〜約50ヌクレオチドのプローブが挙げられる)については少なくとも約30℃であり、長いプローブ(限定されないが、50ヌクレオチドよりも長いプローブが挙げられる)については少なくとも約60℃であること、(iii)限定されないが、ホルムアミドなどの不安定化剤を添加すること、(iv)50%ホルムアミド、5×SSC、および1%SDSにおいて42℃でインキュベーションするか、または5×SSC、1%SDSにおいて65℃にてインキュベーションし、0.2×SSCおよび約0.1%SDSにおいて65℃にて約5分間から約120分間の洗浄をすることが挙げられるが、これらに限定されない。一例として、選択的または特異的ハイブリダイゼーションの検出としては、ポジティブなシグナルは、バックグラウンドのハイブリダイゼーションの少なくとも2倍であることが挙げられるが、これらに限定されない。核酸のハイブリダイゼーションの豊富な指針は、Tijssen, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology--Hybridization with Nucleic Probes, 「Overview of principles of hybridization and the strategy of nucleic acid assays」(1993)に示されている。
/PAGE分析、RP−HPLC、SECおよびキャピラリー電気泳動が挙げられるが、これらに限定されない)によって判定されるときに、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%、またはそれ以上の純度を有している。
−S(O)2NR2、−NRSO2R、−CN、−NO2、−R、−N3、−CH(Ph)2、フルオロ(C1〜C4)アルコキシ、ならびにフルオロ(C1〜C4)アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。ここで、上述したリスト中のR基それぞれとしては、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
シド、テニポシドなど)、バカチンおよびその誘導体、抗チューブリン物質、クリプトフィシン(cryptophysin)、コンブレタスタチン、オーリスタチンE、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン(vinorelbine)、VP−16、カンプトテシ
ン、エポチロンA、エポチロンB、ノコダゾール、コルヒチン、コルシミド(colcimid)、エストラムスチン、セマドチン、ディスコデルモリド、メイタンシン、エレウテロビン、メクロレタミン、シクロフォスファミド、メルファラン、カルマスティン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、ダカルバジン、およびテモゾロマイド、イタラビン(ytarabine)、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、フロクシウリジン、6−チ
オグアニン、6−メルカプトプリン、ペントスタチン、5−フルオロウラシル、メトトレキセート、10−プロパルギル−5,8−ジデアザ葉酸、5,8−ジデアザテトラヒドロ葉酸、ロイコボリン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン(pentostatine)、ゲムシタビン、Ara−C、パクリタキセル、ドセタキセル、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、ブレキナール、抗生物質(例えば、アントラサイクリン、ゲンタマイシン、セファロチン、バンコマイシン、テラバンシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ロシスロマイシン(rocithromycin)、フラゾリドン、アモキシシリン、アンピシリン、カルベニシリン、フルクロキ
サシリン、メチシリン、ペニシリン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、リファブチン、エタンブトール、リファキシミン、など)、抗ウイルス薬(例えば、アバカビル、アシクロビル、アンプリゲン、シドフォビル、デラビルジン、ディダノシン、エファビレンツ、エンテカビル、フォスフォネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イノシン、ロピナビル、メチサゾン、ネキサビル、ネビラピン、オセルタミビル、ペンシクロビル、スタブジン、トリフルリジン、ツルバダ、バラシクロビル、ザナミビル、など)、塩酸ダウノルビシン、ダウノマイシン、ルビドマイシン、セルビジン、イダルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびモルホリノ誘導体、フェノキシゾンビスシクロペプチド(例えば、ダクチノマイシン)、塩基性糖ペプチド(例えば、ブレオマイシン)、アントラキノン配糖体(例えば、プリカマイシン、ミトラマイシン)、アントラセンジオン(例えば、ミトキサントロン)、アジリノピロロインドールジオン(例えば、マイトマイシン)、大環状の免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、FK−506、タクロリムス、プログラフ、ラパマイシンなど)、ナベルベン、CPT−11、アナストラゾール、レトラゾール(letrazole)、カ
ペシタビン、レロキサフィン、シクロフォスファミド、イホスアミド(ifosamide)、ド
ロロキサフィン、アロコルチシン、ハリコンドリンB、コルヒチン、コルヒチン誘導体、メイタンシン、リゾキシン、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、ドセタキセル、チオコルヒチン、トリチルシステリン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、N−メチルヒドラジン、エピドフィロトキシン、プロカルバジン、ミトキサントロン、ロイコボリン、およびテガフールが挙げられるが、これらに限定されない。「タキサン」としては、任意の活性タキサン誘導体またはプロドラッグに加えて、パクリタキセルが挙げられる。
性、延長または調節された血中半減期、非修飾形態と比べて延長されたかもしくは調節された治療半減期、向上したバイオアベイラビリティー、調節された生物学的な活性、延長された循環時間、調節された免疫原性、調節された物理的な会合特性(例えば、凝集および多量体形成が挙げられるがこれらに限定されない)、変更された受容体結合、1つ以上の結合パートナーとの変更された結合、ならびに変更された受容体の二量体化もしくは多量体化が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、当該水溶性ポリマーは、自身の生物学的な活性を有していても、有していなくてもよい。
合物は、その物理化学的な違いに基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび/またはフラクタル結晶化として知られる方法によって、個々のジアステレオマーに分割することができる。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物(例えば、アルコール)との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することによって分割することができ、その場合、ジアステレオマーを分割し、個々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換(例えば、加水分解)する。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびそれらの混合物を含むすべてのそのような異性体は、本明細書に記載の組成物の一部とみなされる。
および修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドのN−酸化物、結晶形(多形体としても知られる)、または薬学的に受容可能な塩の使用を含む。特定の実施形態において、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、および修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドは互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に記載の非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、および修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドの範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、および修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドは薬学的に受容可能な溶媒(例えば、水およびエタノールなど)と、溶媒和されていない形態および溶媒和されている形態において存在し得る。本明細書に記載の非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、および修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドの溶媒和されている形態も、本明細書に記載されているとみなされる。
載の非天然アミノ酸ポリペプチドは、出発原料または中間体の塩を用いて調製することができる。本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドは、遊離塩基形態の本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドを薬学的に受容可能な無機酸または有機酸と反応させることによって、薬学的に受容可能な酸添加塩(薬学的に受容可能な塩の一種)として調製することができる。または、本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドは、遊離酸形態の本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドを薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基と反応させることによって、薬学的に受容可能な塩基添加塩(薬学的に受容可能な塩の一種)として調製することができる。
、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−メチルビシクロ−[2.2.2]オクタ−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトニック酸、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、などの有機酸によって生成された酸添加塩;(2)親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン(例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、アルミニウムイオン、または有機塩基の同等物(coordinates)のいずれか)に置き換え
られたときに生成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。受容可能な有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびN−メチルグルカミン、などが挙げられる。受容可能な無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、などが挙げられる。
本発明の新規の特徴は、添付の請求の範囲で詳細に記載されている。本発明の特徴および利点は、本発明の原理を利用した例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明を参照
することによって、より良く理解されるであろう。添付の図面は、以下の通りである。
トラスツズマブ、Her2−HS122−NCD1、およびHer2−HS122/LK145−HCD1の抗腫瘍効果を示す図である。マウスは1日目(矢印で示す)に単回静注を受けた。データ点は、腫瘍容積の群平均を表し、エラーバーは、標準誤差を表す。
本明細書では、本発明の好ましい実施形態を示し、記載してきたが、これらの実施形態は、あくまでも例として提供されていることが当業者にとって明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱することなく、数々の変化、変更、置換を着想するであろう。本発明を実施する際に、本明細書に記載の本発明の実施形態の種々の代替を採用してもよいことが理解されるべきである。下記の請求項は、本発明の範囲を定め、これら請求項の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの同等物は、これによりカバーされることが意図される。
近年、タンパク質の部位特異的修飾に関連する多くの制限の克服を可能にする、タンパク質科学における全く新たな技術が報告されている。具体的には、新たな構成要素が、原核生物の大腸菌(Escherichia coli)(E. coli)(例えば、L. Wang, et al., (2001), Science 292:498-500)、および真核生物の酵母(Sacchromyces cerevisiae)(S. cerevisiae)(例えば、J. Chin et al., Science 301:964-7 (2003)
)のタンパク質生合成機構に対して加えられている。これらの構成要素は、インビボにおけるタンパク質に対する遺伝的にコードされないアミノ酸の組み込みを可能にしている。新規な化学的、物理的または生物学的特性を有する多くの新たなアミノ酸(光アフィニティーラベルによって標識されたアミノ酸、光異性化可能なアミノ酸、ケトアミノ酸、および糖鎖付加アミノ酸が挙げられる)が、この方法論を用いて、アンバーコドンTAGに応じてE. coliおよび酵母内にて、タンパク質に対して効率的かつ高い忠実度を有し
て組み込まれている。例えば、J. W. Chin et al., (2002), Journal of the American Chemical Society 124:9026-9027 (参照することにより組み込まれる); J. W. Chin, & P.
G. Schultz, (2002), ChemBioChem 3(11):1135-1137 (参照することにより組み込まれる); J. W. Chin, et al., (2002), PNAS United States of America 99(17):11020-11024 (incorporated by reference in its entirety); および, L. Wang, & P. G. Schultz, (2002), Chem. Comm., 1-11 (参照することにより組み込まれる)。これらの研究は、遺伝
的にコードされる通常の20のアミノ酸に見出される官能基のすべてに対して化学的に不活性であり、効率的にかつ選択的に反応して安定な共有結合を形成するために使用され得る、タンパク質に見出されない化学官能基を、選択的かつ日常的に導入することが可能であることを証明している。
一レベルにおいて、少なくとも1つのカルボニル、ジカルボニル、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アジド、アミジン、イミン、ジアミン、ケトアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、またはエンジオンを含むドラスタチンリンカー誘導体またはアナログを製造し、使用するためのツール(方法、組成物、技術)が本明細書に記載されている。別のレベルにおいて、少なくとも1つの非天然アミノ酸、または、オキシム、芳香族アミン、複素環(例えば、インドール、キノキサリン、フ
ェナジン、ピラゾール、トリアゾール等)で修飾された非天然アミノ酸を含むドラスタチンリンカー誘導体またはアナログを製造し、使用するためのツール(方法、組成物、技術)が本明細書に記載されている。
一レベルにおいて、少なくとも1つの非天然アミノ酸、または、カルボニル、ジカルボニル、オキシム、または、ヒドロキシルアミン基で修飾された非天然アミノ酸を含むドラスタチンリンカー誘導体またはアナログを製造し、使用するためのツール(方法、組成物、技術)が本明細書に記載されている。非天然アミノ酸を含むそのようなドラスタチンリンカー誘導体は、さらなる機能性を含有してもよい。機能性としては、ポリマー、水溶性ポリマー、ポリエチレングリコールの誘導体、ポリペプチドまたはポリペプチドアナログの第2タンパク質、抗体または抗体フラグメント、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。なお、種々の上記機能性は、ある機能性のメンバーが別の機能性のメンバーとして分類できないことを示唆することを意図するものではない。実際、特定の状況よっては重複が存在する。ほんの一例として、水溶性ポリマーは、範囲が、ポリエチレングリコールの誘導体と重複しているが、この重複は、完全ではないため、両機能性が上に挙げられている。
リンカーにヒドロキシルアミン基(アミノオキシとも言う)を含有したドラスタチン誘導体は、種々の求電子基と反応して、(限定されないが、PEGや他の水溶性ポリマーと
)複合体を形成することができる。ヒドラジン、ヒドラジド、およびセミカルバジドのように、アミノオキシ基の求核性の強化によって、カルボニルまたはジカルボニル基を含有する種々の分子とアミノオキシ基が効率的かつ選択的に反応することが可能になる。これらカルボニルまたはジカルボニル基としては、ケトン、アルデヒド、または同様の化学反応性を持つ他の官能基が挙げれれるが、これらに限定されない。例えば、 Shao, J. and Tam, J., J. Am. Chem. Soc. 117:3893-3899 (1995); H. Hang and C. Bertozzi, Acc. Chem. Res. 34(9): 727-736 (2001)を参照。ヒドラジン基との反応の結果、対応するヒド
ラゾンが得られるが、オキシムは、一般に、アミノオキシ基がカルボニルまたはジカルボニル基と反応することによって得られる。これらカルボニルまたはジカルボニル基としては、ケトン、アルデヒド、または同様の化学反応性を持つ他の官能基が挙げれれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、リンカーにアジド、アルキン、またはシクロアルキンを含むドラスタチン誘導体は、付加環化反応(例えば、1,3−双極性付加環化やアジド−アルキンヒュスゲン付加環化)を介した分子の結合を可能にする。(この
反応に関連する範囲について参照することにより本発明に援用される米国特許7,807,619
に記載されている)。
R8は、OHまたは、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
YはおよびVは、それぞれ、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、アジド、ケトアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、およびエンジオンからなる群より選択され、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(ア
ルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレ
ン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−
(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン'
−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −W−, −アルキレン−W−、アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択され、
Wは、以下の構造を有し、
または、Lは存在せず、Yはメチルであり、R5はCOR8であり、R8は−NH(アルキレン−O)n−NH2である。)
そのようなドラスタチンリンカー誘導体は、塩の形態をとってもよく、非天然アミノ酸、ポリマー、多糖、または、ポリヌクレオチドに組み込んで、任意で翻訳後に修飾してもよい。
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステ
ル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11である。)
式(I)、(III)、および(V)の化合物のある実施形態では、R6は、水素である。式(I)、(III)、および(V)の化合物のいくつかの実施形態では、R6は、ヒドロキシである。
メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、ケトアミン、ケトアルキン、およびエンジオンである。
、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または、100である。
したがって、ある実施形態では、リンカーにヒドロキシルアミン基、(ヒドロキシルアミン基と同様の反応性を有し、ヒドロキシルアミン基と構造的に類似した)ヒドロキシルアミン様基、(ヒドロキシルアミン基にいつでも変換できる)マスクされたヒドロキシルアミン基、または、(脱保護時にヒドロキシルアミン基と同様の反応性を有する)保護されたヒドロキシルアミン基を含むドラスタチン誘導体が本明細書に記載されている。そのようなドラスタチンリンカー誘導体は、式(I)の構造を有する化合物を含む。
R8は、OH、または、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Yは、NH2−O−、または、メチルであり、
Lは、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、および、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
そのようなドラスタチンリンカー誘導体は、塩の形態をとってもよく、非天然アミノ酸、ポリマー、多糖、または、ポリヌクレオチドに組み込んで、任意で翻訳後に修飾してもよい。
キレン−である。いくつかの実施形態では、前記各アルキレンは、−CH2CH2−であり、n=3であり、R7は、メチルである。式(II)の化合物のいくつかの実施形態では、前記各アルキレンは、−CH2CH2−であり、R7は、メチル、または、水素である。式(II)の化合物のいくつかの実施形態では、Lは、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−である。式(II)の化合物のいくつかの実施形態では、各アルケンは、−CH2CH2−であり、n=4であり、R7は、メチルである。式(II)の化合物のいくつかの実施形態では、Lは、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレンである。(II)の化合物のいくつかの実施形態では、各アルケンは、−CH2CH2−であり、n=1であり、n’=2であり、n’’=1であり、n’’’=2であり、n’’’’=4であり、R7は、メチルである。そのようなドラスタチンリンカー誘導体は、塩の形態をとってもよく、非天然アミノ酸、ポリマー、多糖、または、ポリヌクレオチドに組み込んで、任意で翻訳後に修飾してもよい。
R8は、OHであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Yは、NH2−O−であり、
Vは、O−NH2であり、
L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−(ア
ルキレン−O)n−アルキレン−J−, −アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(
アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキ
レン'−, −W−, −アルキレン−W−, アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレ
ン−W−, −J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, −J−アルキレン−NMe−アルキ
レン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択され、
Wは、以下の構造を有し、
6、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または、100である。
92、93、94、95、96、97、98、99、または、100である。
キレン'は−(CH2)4−であり、nは1であり、n'およびn’’は3であり、
Jは、以下の構造を有し、
アルキレン'−であり, L3は−(アルキレン−O)n''−アルキレン−J''−であり, アルキレンは−CH2CH2−であり、アルキレン'は−(CH2)4−であり, nは1であり、
n’およびn’’は4であり、J、J’、およびJ’’は、以下の構造を有する。
て少なくとも1ヶ月間安定である。ある実施形態では、式(I)〜(VII)の化合物は
、水溶液中、弱酸性条件下において少なくとも2週間安定である。ある実施形態では、式(I)〜(VII)の化合物は、水溶液中、弱酸性条件下において少なくとも5日間安定
である。ある実施形態では、前記弱酸性条件は、pH2〜8である。
ドラスタチンリンカー誘導体、リンカー、および試薬は、水溶液中、弱酸性条件(pH2〜8が挙げられるが、これに限定されない)下において安定である。他の実施形態では、そのような化合物は、水溶液中、弱酸性条件下において少なくとも1ヶ月間安定である。ある実施形態では、そのような化合物は、水溶液中、弱酸性条件下において少なくとも2週間安定である。ある実施形態では、そのような化合物は、水溶液中、弱酸性条件下において少なくとも5日間安定である。
本明細書に記載の方法および組成物において用いられる非天然アミノ酸は、以下の4つの特性のうちの少なくとも1つを有する。すなわち、(1)非天然アミノ酸の側鎖における少なくとも1つの官能基が、通常の20の遺伝的にコードされているアミノ酸(すなわち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン)の化学反応性に対して直交性の、または上記非天然アミノ酸を含んでいるポリペプチドに存在する天然に存在するアミノ酸の化学反応性に対して少なくとも直交性の、少なくとも1つの性質および/または活性および/または反応性を有する。(2)導入された非天然アミノ酸は、通常の20の遺伝的にコードされている上記アミノ酸に対して化学的に実質的に不活性である。(3)上記非天然アミノ酸は、好ましくは天然に存在する上記アミノ酸と同等の安定性を有し、または典型的な生理学的条件下でポリペプチドに安定に組み込むことができる。さらに好ましくは、そのような組み込みはインビボの系を介して生じさせることができる。(4)上記非天然アミノ酸は、オキシム官能基を含んでいるか、または、好ましくは、上記非天然アミノ酸を含んでいるポリペプチドの生物学的な特性を破壊しない条件下(ただし、生物学的な特性のそのような破壊が修飾/形質転換の目的なのであれば、当然この限りではない)か、pHが約4から約8の間の水性条件下において上記形質転換を発生させることができる条件下か、または上記非天然アミノ酸の反応
性部分が求電子部分である条件下で、試薬と反応することによってオキシム基に形質転換することができる官能基を含んでいる。任意の数の非天然アミノ酸を上記ポリペプチドに導入することができる。非天然アミノ酸は、保護されたオキシムもしくはマスクされたオキシム、または脱保護後もしくはアンマスキング後にオキシム基に形質転換することができる保護された基もしくはマスクされた基をさらに含んでいてもよい。非天然アミノ酸は、脱保護後またはアンマスキング後にカルボニル基またはジカルボニル基に形質転換することができ、これにより、ヒドロキシルアミンまたはオキシムと反応してオキシム基を形成することが可能な、保護されたカルボニル基もしくは保護されたジカルボニル基またはマスクされたカルボニル基もしくはマスクされたジカルボニル基をさらに含んでいてもよい。
れたメチル基(限定されないが、これが挙げられる)に置換され得る。
求電子反応性基を有するアミノ酸は、種々の反応が可能であり、種々の化学反応(求核付加反応が挙げられるが、これには限定されない)を介して分子を結合し得る。当該求電子反応性基としては、カルボニル基もしくはジカルボニル基(ケト基もしくはアルデヒド基が挙げられる)、カルボニル様基もしくはジカルボニル様基(カルボニル基もしくはジカルボニル基と同様の反応性を有しており、カルボニル基もしくはジカルボニル基と構造的に類似している)、マスクされたカルボニル基もしくはマスクされたジカルボニル基(カルボニル基もしくはジカルボニル基に直ちに変換され得る)、または保護されたカルボニル基もしくは保護されたジカルボニル基(脱保護されると、カルボニル基もしくはジカルボニル基と同様の反応性を有する)が挙げられる。そのようなアミノ酸としては、式(XXXVII)の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Kは、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
各R”は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、もしくは、保護基、または2つ以上のR”基が存在する場合、2つのR”基はヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、または、
−A−B−K−R基がともに、少なくとも1つのカルボニル基(ジカルボニル基を含む)、保護されたカルボニル基(保護されたジカルボニル基を含む)、または、マスクされたカルボニル基(マスクされたジカルボニル基を含む)を含有する二環性もしくは三環性のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、または、
−K−R基がともに、少なくとも1つのカルボニル基(ジカルボニル基を含む)、保護されたカルボニル基(保護されたジカルボニル基を含む)、または、マスクされたカルボニル基(マスクされたジカルボニル基を含む)を含有する単環性もしくは二環性のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成する、
ただし、Aがフェニレンであり、各R3がHである場合、Bは存在し、Aが−(CH2)4−であり、各R3がHである場合、Bは−NHC(O)(CH2CH2)−ではなく、AおよびBが存在せず、各R3がHである場合、Rはメチルではない。上記非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸のポリペプチド、ポリマー、多糖、またはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、さらに翻訳後に任意に修飾されてもよい。)
ある実施形態では、式(XXXVII)に示される化合物は、弱酸性条件下で少なくとも1ヶ月間、水溶液中で安定である。ある実施形態では、式(XXXVII)に示される化合物は、弱酸性条件下で少なくとも2週間、安定である。ある実施形態では、式(XXXVII)に示される化合物は、弱酸性条件下で少なくとも5日間、安定である。ある実施形態では、当該酸性条件はpHが2〜8である。
3、−CH(CH3)2、または、シクロプロピルである。式(XXXVII)に示される化合物のある実施形態では、R1はH、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、N−アセチル、テトラフルオロアセチル(TFA)、または、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)である。式(XXXVII)に示される化合物のある実施形態では、R1は樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、抗体、または、ポリヌクレオチドである。式(XXXVII)に示される化合物のある実施形態では、R2はOH、O−メチル、O−エチル、または、O−t−ブチルである。式(XXXVII)に示される化合物のある実施形態では、R2は樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、抗体、または、ポリヌクレオチドである。式(XXXVII)に示される化合物のある実施形態では、R2はポリヌクレオチドである。式(XXXVII)に示される化合物のある実施形態では、R2はリボ核酸(RNA)である。
(i)
Aは、置換低級アルキレン、炭素数4のアリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−N(R’)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(S)−、−S(O)N(R’)、−S(O)2N(R’)、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択される二価のリンカーであり、
(ii)
Aは、任意であり、存在する場合は、置換低級アルキレン、炭素数4のアリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−N(R’)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(S)−、−S(O)N(R’)、−S(O)2N(R’)、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択さ
れる二価のリンカーであり、
(iii)
Aは低級アルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−N(R’)−、−C(O)N(R’)−、−CSN(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(S)−、−S(O)N(R’)、−S(O)2N(R’)、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択される二価のリンカーであり、
(iv)
Aはフェニレンであり、
Bは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−N(R’)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−N(R’)C(S)−、−S(O)N(R’)、−S(O)2N(R’)、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択される二価のリンカーであり、
Kは、
各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルであり、
R1は任意であり、存在する場合は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は任意であり、存在する場合は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
各R3およびR4は、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルである。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドである、
ただし、Aがフェニレンの場合、Bが存在し、Aが−(CH2)4−の場合、Bは−NHC(O)(CH2CH2)−ではなく、AおよびBが存在しない場合、Rはメチルではない。上記非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸のポリペプチド、ポリマー、多糖、またはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、さらに翻訳後に任意に修飾されてもよい。)
また、式(XXXIX)の構造を有するアミノ酸が含まれる。
Bは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および、−S(O)kR’からなる群より独立して選択される(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)。上記非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸のポリペプチド、ポリマー、多糖、またはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、さらに翻訳後に任意に修飾されてもよい。)
また、以下のアミノ酸が含まれる。
Bは、−NS(O)2−、−OS(O)2−、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチ
ドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および、−S(O)kR’からなる群より独立して選択され(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、nは0〜8である、
ただし、Aが−(CH2)4−である場合、Bは−NHC(O)(CH2CH2)−ではない。上記非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸のポリペプチド、ポリマー、多糖、またはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、さらに翻訳後に任意に修飾されてもよい。)
また、以下のアミノ酸が含まれる。
また、式(XXXXI)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、
アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
上記非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸のポリペプチド、ポリマー、多糖、またはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、さらに翻訳後に任意に修飾されてもよい。)
また、式(XXXXII)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O
)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および、−S(O)kR’からなる群より独立して選択される(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)。
また、以下のアミノ酸が含まれる。
また、式(XXXXIV)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレ
ン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および、−S(O)kR’からなる群より独立して選択され(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、nは0〜8である。
また、以下のアミノ酸が含まれる。
本明細書に記載の非天然アミノ酸は、モノカルボニル構造に加えて、ジカルボニル基、ジカルボニル様基、マスクされたジカルボニル基、および、保護されたジカルボニル基などの基を含んでいてもよい。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
上記非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸のポリペプチド、ポリマー、多糖、またはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、さらに翻訳後に任意に修飾されてもよい。)
また、式(XXXXVI)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および、−S(O)kR’からなる群より独立して選択される(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)。
また、以下のアミノ酸が含まれる。
また、式(XXXXVII)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および、−S(O)kR’からなる群より独立して選択され(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、nは0〜8である。
また、以下のアミノ酸が含まれる。
また、式(XXXXVIII)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
X1は、C、S、または、S(O)であり、Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)、または、N(R’)(置換アルキレン)であり(なお、R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルである)、
上記非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸のポリペプ
チド、ポリマー、多糖、またはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、さらに翻訳後に任意に修飾されてもよい。)
また、式(XXXXIX)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)、または、N(R’)(置換アルキレン)であり(なお、R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルである)、
上記非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸のポリペプチド、ポリマー、多糖、またはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、さらに翻訳後に任意に修飾されてもよい。)
また、式(XXXXX)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)、または、N(R’)(置換アルキレン)である(なお、R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルである)。
また、式(XXXXXI)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
X1は、C、S、または、S(O)であり、nは、0、1、2、3、4、または5であり、
各CR8R9基における各R8およびR9は、H、アルコキシ、アルキルアミン、ハロゲン、アルキル、および、アリールからなる群より独立して選択されるか、任意のR8およびR9がともに=Oもしくはシクロアルキルを形成することができるか、または、R8基に隣接する任意の基がともにシクロアルキルを形成することができる。
また、式(XXXXXII)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、各CR8R9基における各R8およびR9は、H、アルコキシ、アルキルアミン、ハロゲン、アルキル、および、アリールからなる群より独立して選択されるか、任意のR8およびR9がともに=Oもしくはシクロアルキルを形成することができるか、または、R8基に隣接する任意の基がともにシクロアルキルを形成することができる。
また、式(XXXXXIII)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチ
ドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
nは、0、1、2、3、4、または5であり、各CR8R9基における各R8およびR9は、H、アルコキシ、アルキルアミン、ハロゲン、アルキル、および、アリールからなる群より独立して選択されるか、任意のR8およびR9がともに=Oもしくはシクロアルキルを形成することができるか、または、R8基に隣接する任意の基がともにシクロアルキルを形成することができる。
また、式(XXXXXIV)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
X1は、C、S、または、S(O)であり、Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)、または、N(R’)(置換アルキレン)である(なお、R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルである)。
また、式(XXXXXV)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)、または、N(R’)(置換アルキレン)である(なお、R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルである)。
また、式(XXXXXVI)の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレ
オチドであり、
Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)、または、N(R’)(置換アルキレン)である(なお、R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキルである)。
また、式(XXXXXVII)の構造を有するアミノ酸が含まれる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Mは、
(a)は、A基への結合を示す一方、(b)は、それぞれのカルボニル基への結合を示すか、R3およびR4はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは、置換シクロアルキルから独立して選択されるか、または、R3およびR4、2つのR3基、もしくは、2つのR4基はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
T3は、結合、C(R)(R)、O、または、Sであり、Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
上記非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸のポリペプチド、ポリマー、多糖、またはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、さらに翻訳後に任意に修飾されてもよい。)
また、式(XXXXXVIII)の構造を有するアミノ酸が含まれる。
(a)は、A基への結合を示す一方、(b)は、それぞれのカルボニル基への結合を示すか、R3およびR4はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくは、置換シクロアルキルから独立して選択されるか、または、R3およびR4、2つのR3基、もしくは、2つのR4基はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
T3は、結合、C(R)(R)、O、または、Sであり、Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
各Raは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、お
よび、−S(O)kR’からなる群より独立して選択される(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)。
また、式(XXXXXIX)の構造を有するアミノ酸が含まれる。
また、式(XXXXXX)の構造を有するアミノ酸が含まれる。
P., J. Am. Chem. Soc. 81, 475-481 (1959); Shao, J. and Tam, J. P., J. Am. Chem.
Soc. 117(14):3893-3899 (1995)を参照すればよい。さらに、カルボニル基またはジカルボニル基の特有の反応性は、別のアミノ酸側鎖の存在下における選択的な修飾を可能にする。例えば、Cornish, V. W., et al., J. Am. Chem. Soc. 118:8150-8151 (1996); Geoghegan, K. F. & Stroh, J. G., Bioconjug. Chem. 3:138-146 (1992); Mahal, L. K., et
al., Science 276:1125-1128 (1997)を参照すればよい。
アミノ酸は同様に調製され得る。
(B.非天然アミノ酸の構造および合成:ジカルボニル基、ジカルボニル様基、マスクされたジカルボニル基、および、保護されたジカルボニル基)
求電子反応性基を有するアミノ酸は、種々の反応が可能であり、特に求核付加反応を介して分子を結合し得る。当該求電子反応性基としては、ジカルボニル基(ジケトン基、ケトアルデヒド基、ケト酸基、ケトエステル基、および、ケトチオエステル基が挙げられる)、カルボニル様基もしくはジカルボニル様基(ジカルボニル基と同様の反応性を有しており、ジカルボニル基と構造的に類似している)、マスクされたジカルボニル基(ジカルボニル基に直ちに変換され得る)、または保護されたジカルボニル基(脱保護されると、ジカルボニル基と同様の反応性を有する)が挙げられる。そのようなアミノ酸としては、式(XXXVII)の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、一端においてジアミン含有部分と結合されるリンカーであり、上記リンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)R”−、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−NR”−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CON(R”)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、CSN(R”)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、および、−N(R”)−CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−からなる群より選択され(なお、各R”は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Kは、
ここで、
T1は、結合、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、または、任意に置換されたヘテロアルキルであり、
各任意の置換基は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンより独立して選択され、
T2は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン
、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−NS(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択され(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
T3は、
ここで、
各X1は、−O−、−S−、−N(H)−、−N(R)−、−N(Ac)−、および、−N(OMe)−からなる群より独立して選択され、X2は、−OR、−OAc、−SR、−N(R)2、−N(R)(Ac)、−N(R)(OMe)、または、N3であり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、または、
−A−B−K−R基がともに、少なくとも1つのカルボニル基(ジカルボニル基を含む)、保護されたカルボニル基(保護されたジカルボニル基を含む)、または、マスクされたカルボニル基(マスクされたジカルボニル基を含む)を含有する二環性もしくは三環性のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、または、
−K−R基がともに、少なくとも1つのカルボニル基(ジカルボニル基を含む)、保護されたカルボニル基(保護されたジカルボニル基を含む)、または、マスクされたカルボニル基(マスクされたジカルボニル基を含む)を含有する単環性もしくは二環性のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成する。)
式(XXXVII)の構造を有するジカルボニルアミノ酸の非限定的な例としては、以下が挙げられる。
ジカルボニル様反応性を有する反応基を含有するアミノ酸は、求核付加反応を介して分子を結合し得る。このような求電子反応基としては、ケトアルキン基、ケトアルキン様基(ケトアルキン基と同様の反応性を有しており、ケトアルキン基と構造的に類似している)、マスクされたケトアルキン基(ケトアルキン基に直ちに変換され得る)、または保護されたケトアルキン基(脱保護されると、ケトアルキン基と同様の反応性を有する)が挙げられる。いくつかの実施形態において、末端アルキン、内部アルキンまたはシクロアルキンを有する反応基を含有するアミノ酸は、付加環化反応(例、1,3−双極性付加環化、アジド−アルキンヒュイゲン(Huisgen)付加環化、等)を介して分子を結合し得る。
そのようなアミノ酸としては、化学式(XXXXXXI−A)または(XXXXXXI−B)の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、一端がジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、当該リンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)R”−、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−NR”−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CON(R”)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R”)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、および、−N(R”)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−からなる群より選択され(なお、各R”は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Gは任意であり、存在する場合は、
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチ
ドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4のそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11である。)
(D. 非天然アミノ酸の構造および合成:ケトアミン基、ケトアミン様基、マスクされたケトアミン基、および、保護されたケトアミン基)
ジカルボニル様反応性を有する反応基を含有するアミノ酸は、求核付加反応を介して分子を結合し得る。このような反応基としては、ケトアミン基、ケトアミン様基(ケトアミン基と同様の反応性を有しており、ケトアミン基と構造的に類似している)、マスクされたケトアミン基(ケトアミン基に直ちに変換され得る)、または、保護されたケトアミン基(脱保護されると、ケトアミン基と同様の反応性を有する)が挙げられる。そのようなアミノ酸としては、化学式(XXXXXXII)の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、一端がジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、当該リンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)R”−、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−NR”−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CON(R”)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R”)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、および、−N(R”)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−からなる群より選択され(なお、各R”は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Gは、
T1は、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、または、任意に置換されたヘテロアルキルであり、
T4は、カルボニル保護基であり、当該カルボニル保護基としては、以下のものが挙げられるが、これに限定されず、
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4のそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよい。)
化学式(XXXXXXII)の構造を有するアミノ酸としては、化学式(XXXXXXIII)および化学式(XXXXXXIV)の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
(E. 非天然アミノ酸の構造および合成:ジアミン、ジアミン様、マスクされたジアミン、保護されたアミンおよびアジド)
求核反応基を有するアミノ酸は、他の分子との間の求電子付加反応を介して分子を結合する種々の反応を可能にする。当該求核反応基としては、ジアミン基(ヒドラジン基、アミジン基、イミン基、1,1−ジアミン基、1,2−ジアミン基、1,3−ジアミン基、および、1,4−ジアミン基が挙げられる)、ジアミン様基(ジアミン基と同様の反応性を有しており、ジアミン基と構造的に類似している)、マスクされたジアミン基(ジアミン基に直ちに変換され得る)、または保護されたジアミン基(脱保護されると、ジアミン基と同様の反応性を有する)が挙げられる。いくつかの実施形態において、アジドを有する反応基を含有するアミノ酸は、付加環化反応(例、1,3−双極性付加環化、アジド−アルキンヒュイゲン(Huisgen)付加環化、等)を介して分子を結合し得る。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、一端がジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、当該リンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)R”−、−C(O)R”−、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)−(アルキレン、ま
たは、置換アルキレン)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−NR”−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CON(R”)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R”)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、および、−N(R”)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−からなる群より選択され(なお、各R”は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Kは、
R8およびR9は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、または、アミン保護基から選択され、
T1は、結合、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、または、任意に置換されたヘテロアルキルであり、
T2は、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、または、任意に置換されたヘテロアリールであり、
ここで、各任意の置換基は、独立して、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アルキニル、低級ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、置換低級ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、または、置換アラルキルから選択される)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4のそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、または、
−A−B−K−R基がともに、少なくとも1つのジアミン基、保護されたジアミン基、または、マスクされたジアミン基を有する二環性もしくは三環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し(ここで、−A−B−K−R上の少なくとも1つのアミン基は、任意に保護されたアミンである)、または、
−B−K−R基がともに、少なくとも1つのジアミン基、保護されたジアミン基、または、マスクされたジアミン基を有する二環性もしくは三環性シクロアルキルまたはシクロアリール、または、ヘテロシクロアルキルを形成し、または、
−K−R基がともに、少なくとも1つのジアミン基、保護されたジアミン基、または、マスクされたジアミン基を有する単環性もしくは二環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する。)
である。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、一端がジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、当該リンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)R”−、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−(ここで、kは、1、2、または3である)、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−NR”−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CON(R”)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R”)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、および、−N(R”)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−からなる群より選択され(なお、各R”は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
T1は、結合、または、CH2であり、T2はCHであり、
ここで、各任意の置換基は、独立して、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アルキニル、低級ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、置換低級ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、または、置換アラルキルから選択され、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4のそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、または、
−A−B−ジアミン含有部分がともに、少なくとも1つのジアミン基、保護されたジアミン基、または、マスクされたジアミン基を有する二環性シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し(ここで、−A−B−ジアミン含有部分の少なくとも1つのアミン基は、任意に保護されたアミンであるか、または、活性代謝産物、塩、もしくは、それらの薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物である)、または、
−B−ジアミン含有部分からなる基がともに、少なくとも1つのジアミン基、保護されたジアミン基、または、マスクされたジアミン基を有する二環性もしくは三環性シクロアルキルまたはシクロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成する。)
化学式(XXXVII)の構造を有するアミノ酸の非限定的な例として、以下のものが挙げられる。
2、または、シクロプロピルである。化学式(XXXVII)の化合物のある実施形態において、R1は、H、tert−ブチルオキシカルボニル(t−Boc)、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、N−アセチル、テトラフルオロアセチル(TFA)、または、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)である。化学式(XXXVII)の化合物のある実施形態において、R1は、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドである。化学式(XXXVII)の化合物のある実施形態において、R1は、抗体、抗体断片、または、モノクローナル抗体である。化学式(XXXVII)の化合物のある実施形態において、R2は、OH、O−メチル、O−エチル、または、O−t−ブチルである。化学式(XXXVII)の化合物のある実施形態において、R2は、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドである。化学式(XXXVII)の化合物のある実施形態において、R2は、抗体、抗体断片、または、モノクローナル抗体である。
求核反応基を有する非天然アミノ酸は、様々な反応を介して分子を結合する種々の反応を可能にする。種々の反応としては、アルデヒドを含有するドラスタチンリンカー誘導体を用いた還元的アルキル化反応が挙げられるが、これに限定はされない。そのような求核反応基を有する非天然アミノ酸としては、ほんの一例として、芳香族アミン基(第2級および第3級アミン基が挙げられる)、マスクされた芳香族アミン基(芳香族アミン基に直ちに変換され得る)、または、保護された芳香族アミン基(脱保護されると、芳香族アミン基と同様の反応性を有する)が挙げられる。そのような非天然アミノ酸含有芳香族アミンとして、化学式(XXXXXXV)の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
Aは、独立して、CRa、または、Nであり、
Bは、独立して、CRa、N、O、または、Sであり、
各Raは、独立して、H、ハロゲン、アルキル、−NO2、−CN、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’、−C(O)N(R’)2、−OR’、および、−S(O)kR’からなる群より選択され(ここで、kは、1、2、または3である)、nは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4のそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成していてもよく、
Mは、H、もしくは、−CH2R5であり、または、M−N−C(R5)部分が、4から7員環構造を形成してもよく、
R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、−C(O)R”、−C(O)OR”、−C(O)N(R”)2、−C(O)NHCH(R”)2、−(アルキレン、または、置換アルキレン)−N(R”)2、−(アルケニレン、または、置換アルケニレン)−N(R”)2、−(アルキレン、または、置換アルキレン)−(アリール、または、置換アリール)、−(アルケニレン、または、置換アルケニレン)−(アリール、または、置換アリール)、−(アルキレン、または、置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン、または、置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン、または、置換アルキレン)−S−S−(アリール、または、置換アリール)であり(ここで、各R”は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、または、−C(O)OR’である)、または、
2つのR5基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、または、
R5と任意のRaとが、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである。)また、上記の非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖、または、ポリヌクレオチドに組み込まれ、任意に還元的にアルキル化されていてもよい。
(本明細書におけるすべての実施例において示される)以下の構造
また、上記の非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖、または、ポリヌクレオチドに組み込まれ、任意に還元的にアルキル化されていてもよい。
Mは、H、もしくは、−CH2R5であり、または、M−N−C(R5)部分が、4から7員環構造を形成してもよく、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、−C(O)R”、−C(O)OR”、−C(O)N(R”)2、−C(O)NHCH(R”)2、−(アルキレン、または、置換アルキレン)−N(R”)2、−(アルケニレン、または、置換アルケニレン)−N(R”)2、−(アルキレン、または、置換アルキレン)−(アリール、または、置換アリール)、−(アルケニレン、または、置換アルケニレン)−(アリール、または、置換アリール)、−(アルキレン、または、置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン、または、置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン、または、置換アルキレン)−S−S−(アリール、または、置換アリール)であり(ここで、各R”は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換
ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、または、−C(O)OR’である)、または、
R5と任意のRaとが、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである。)
また、上記の非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖、または、ポリヌクレオチドに組み込まれていてもよい。
本明細書に記載される他の態様は、少なくとも1つの上記のドラスタチンリンカー誘導体を非天然アミノ酸に組み込む方法、戦略、技術である。当該態様には、少なくとも1つの上記の非天然アミノ酸を含有する上記のドラスタチンリンカー誘導体を製造、精製、特徴づけ、使用する方法が含まれる。さらに、当該態様には、少なくとも1つの非天然アミノ酸を含有するドラスタチンリンカー誘導体を、少なくとも部分的には製造するために用いることができる(DNAおよびRNAを含む)オリゴヌクレオチドの組成物、および、当該オリゴヌクレオチドを製造、精製、特徴づけ、使用する方法が含まれる。さらに、当該態様には、少なくとも1つの非天然アミノ酸を含有するドラスタチンリンカー誘導体を、少なくとも部分的に製造するために用いることができる上記のオリゴヌクレオチドを発現することができる細胞の組成物、および、当該細胞を製造、精製、特徴づけ、使用する方法が含まれる。
順、または、上記特定の反応基に適切なものを利用して結合することにより、代わりに、官能性が与えられる。ある実施形態において、上記翻訳時修飾、または、翻訳後修飾は、真核細胞または非真核細胞において、インビボでなされる。ある実施形態において、上記翻訳後修飾は、細胞性機構を利用せずに、インビボでなされる。また、当該態様において、少なくとも1つの上記の翻訳修飾された、または、翻訳後修飾された非天然アミノ酸を含有する上記のドラスタチンリンカー誘導体を製造、精製、特徴づけ、使用する方法が含まれる。
、天然に発生するポリペプチドがグリコシル化された状態で産出される場合に、グリコシル化されているであろうポリペプチドを意味する)。当然、通常グリコシル化された非天然アミノ酸ポリペプチド(または、実際に本明細書に記載された任意のポリペプチド)の上記非グリコシル化された形態は、非精製の形態、実質的に精製された形態、または、分離された形態であってもよい。
オキシム基を含有する 非天然アミノ酸ドラスタチン結合誘導体は、ある反応性カルボニル基、または、ジカルボニル基(ケトン、アルデヒド、または、類似した反応性を有する他の基が挙げられるが、これらに限定されない)を含有する様々な試薬を用いた反応を可能にし、新しいオキシム基を有する新しい非天然アミノ酸を形成し得る。このようなオキシム交換反応は、ドラスタチン結合誘導体のさらなる官能化を可能にする。さらに、オキシム基を含有する元のドラスタチン結合誘導体は、オキシム結合がアミノ酸をポリペプチドに組み込むために必要な条件下で安定している限り(例、本明細書に記載のインビボ、インビトロ、化学合成方法)、その能力において有用であろう。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されるリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低
級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OHであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Lは、アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、および、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
は、Hである。化学式(VIII)および(IX)の化合物のある実施形態において、Arは、フェニルである。化学式(VIII)および(IX)の化合物のある実施形態において、R7は、メチルである。化学式(VIII)および(IX)の化合物のある実施形態において、nは、0〜20の整数である。化学式(VIII)および(IX)の化合物のある実施形態において、nは、0〜10の整数である。化学式(VIII)および(IX)の化合物のある実施形態において、nは、0〜5の整数である。
化リンカーである。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されるリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OHであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−(ア
ルキレン−O)n−アルキレン−J−, −アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(
アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキ
レン'−, −W−, −アルキレン−W−, アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレ
ン−W−, −J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, −J−アルキレン−NMe−アルキ
レン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
H2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、または、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−である。化学式(X)、(XI)、(XII)、または(XIII)の化合物のある実施形態において、アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、または、へプチレンである。
1つの局面は、芳香族アミン基の反応性に基づいた、非天然アミノ酸の化学的な誘導体化のためのドラスタチンリンカー誘導体である。さらなる、または、追加の実施形態では、上述の非天然アミノ酸の少なくとも1つはドラスタチンリンカー誘導体に組み込まれている。つまり、そのような実施形態は、非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体である。
さらなる、または、追加の実施形態では、上記ドラスタチンリンカー誘導体は、側鎖に官能性をもたせることによって、誘導体化非天然アミノ酸と反応することでアミン結合が生成されるようにする。さらなる、または、追加の実施形態では、上記ドラスタチンリンカー誘導体は、芳香族アミン側鎖を有するドラスタチンリンカー誘導体より選択される。さらなる、または、追加の実施形態では、上記ドラスタチンリンカー誘導体は、マスクされた側鎖(マスクされた芳香族アミン基が挙げられる)を含んでいる。さらなる、または、追加の実施形態では、上記非天然アミノ酸は、芳香族アミン側鎖を有するアミノ酸より選択される。さらなる、または、追加の実施形態では、上記非天然アミノ酸は、マスクされた側鎖(マスクされた芳香族アミン基が挙げられる)を含んでいる。
やかな環境は、一般に、上記ポリペプチドの三次構造を不可逆的に破壊するものではない(ただし、上記反応の目的がそのような三次構造を破壊することである場合は、当然この限りではない)。同様に、ポリペプチドに組み込まれて脱保護されたアミノ酸におけるアルデヒド部分による、芳香族アミン含有試薬との反応を生じさせるために必要な穏やかな環境は、一般に、上記ポリペプチドの三次構造を不可逆的に破壊するものではない(ただし、上記反応の目的がそのような三次構造を破壊することである場合は、当然この限りではない)。第4に、上記反応は室温で急速に起こり、これにより、高温では不安定な多くの種類のポリペプチドまたは試薬を使用することができる。第5に、上記反応は水性条件で直ちに起こり、これにより、やはり、非水性溶液とは(いかなる程度でも)不適合なポリペプチドおよび試薬を使用することができる。第6に、上記反応は、試薬に対するポリペプチドまたはアミノ酸の比率が化学式通りの、略化学式通りの、または化学式通りに近い場合であっても、直ちに起こる。その結果、有用な量の反応生成物を得るために過剰な試薬またはポリペプチドを加える不要がない。第7に、結果として得られる上記アミンは、上記反応物における上記アミンおよびカルボニル部分のデザインによって、位置選択的に、および/または、位置特異的に産生することができる。最後に、アルデヒド含有試薬との芳香族アミンの還元的なアルキル化、および、芳香族アミン含有試薬とのアルデヒドの還元的なアミン化によって、第2級および第3級アミンなどのアミンや、生物学的条件下で安定な結合が生成される。
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−, −アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−,−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−,−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −(アルキレン−O)n−アルキレン
−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −W−, −アルキレン−W−, アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, および−J−(アルキレン−NMe)n−アルキ
レン−W−,−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン; −J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される。)
このようなアルキル化非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体は、塩の形態であってもよく、または、非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖、もしくは、ポリヌクレオチドに組み込まれて、任意で還元アルキル化されてもよい。
)n−NH2であり、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または、100である。
37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または、100である。
一態様では、上記非天然アミノ酸は、少なくとも1つのケトン基、および/または少なくとも1種のアルデヒド基、および/または少なくとも1つのエステル基、および/または少なくとも1つのカルボン酸、および/または少なくとも1つのチオエステル基を含有
する基を含む、ジカルボニル基の反応性に基づくドラスタチン結合誘導体の化学的誘導体化のための非天然アミノ酸であり、上記ジカルボニル基は、1,2−ジカルボニル基、1,3−ジカルボニル基、または1,4−ジカルボニル基であり得る。さらなる態様または付加的な態様では、上記非天然アミノ酸は、ヒドラジン基、アミジン基、イミン基、1,1−ジアミン基、1,2−ジアミン基、1,3−ジアミン基、および1,4−ジアミン基を含むジアミン基の反応性に基づくドラスタチン結合誘導体の化学的誘導体化のための非天然アミノ酸である。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上述した非天然アミノ酸のうち少なくとも1つが、ドラスタチン結合誘導体に組み込まれる。つまり、そのような実施形態は、非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体である。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸が誘導体化分子と反応することにより、窒素含有複素環を含む複素環に基づく結合および/またはアルドールに基づく結合を含む結合が生成されるように、上記非天然アミノ酸はその側鎖に官能化されている。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、窒素含有複素環を含む複素環に基づく結合および/またはアルドールに基づく結合を含む結合を生成するために、誘導体化ドラスタチンリンカーと反応し得る非天然アミノ酸ポリペプチドである。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、ジカルボニルおよび/または側鎖ジアミンを有するアミノ酸より選択される。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、マスクされたジアミン基および/またはマスクされたジカルボニル基を含む、マスクされた側鎖基を含む。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、ケトアミン(すなわち、ケトンおよびアミンの両方を含有する基)、ケトアルキン(すなわち、ケトンおよびアルキンの両方を含有する基)、およびエンジオン(すなわち、ジカルボニル基およびアルケンの両方を含有する基)より選択される基を含む。
で置換された分子であり、窒素含有複素環を含む複素環結合に基づいた誘導体化非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を産生するための分子である。さらなる実施形態では、ジアミン置換されたドラスタチン誘導体を使用して、誘導体化分子とジカルボニル含有非天然アミノ酸ポリペプチドとの間に窒素含有複素環を含む複素環結合の形成を介して、ジカルボニル含有非天然アミノ酸ポリペプチドを誘導体化する。さらなる実施形態では、上述したジカルボニル含有非天然アミノ酸ポリペプチドは、ジケトン含有非天然アミノ酸ポリペプチドである。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、ジカルボニル含有非天然アミノ酸は、カルボニルが、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、またはチオエステルを含むエステルより選択される側鎖を含む。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、ジアミン置換された分子は、所望の機能から選択される基を含む。さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖は、非天然アミノ酸が、ジアミン置換された分子と選択的に反応することが可能となる、天然に存在するアミノ酸の側鎖に対して直交性の化学的性質を有する。さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖は、ジアミン含有分子と選択的に反応する求電子含有部分を含む。つまり、さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖上の求電子含有部分は、求核攻撃を受けて、窒素含有複素環誘導体化タンパク質を含む、複素環誘導体化タンパク質を生成することができる。本段落で記載した実施形態に関するさらなる態様では、上記非天然アミノ酸ポリペプチドは、誘導体化分子が上記非天然アミノ酸ポリペプチドと反応することによって生じる、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドである。さらなる実施形態には、既に修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドのさらなる修飾が含まれる。
ン含有反応物の縮合に基づくドラスタチンリンカー誘導体を誘導体化して、窒素含有複素環誘導体化ドラスタチンを含む複素環誘導体化ドラスタチンを生成するための方法がある。付加的な実施形態またはさらなる実施形態では、ケトン含有ドラスタチン誘導体もしくはアルデヒド含有ドラスタチン誘導体を、ヒドラジン官能化非天然アミノ酸を用いて誘導体化するための方法がある。さらに付加的な態様またはさらなる態様では、上記ヒドラジン置換された分子として、タンパク質、他のポリマー、および小分子が含まれる場合がある。
って、アジド含有側鎖およびアルキン含有側鎖を有している天然にコードされていないアミノ酸が組み込まれ、生じるポリペプチドが極めて高い選択率で修飾されることが可能になる。ある実施形態では、アジド官能基およびアルキン官能基の両方は、天然に存在するポリペプチドに見られる通常の20のアミノ酸に対して不活性である。しかし、非常に近づくと、アジド基およびアルキン基の「ばね荷重」性質が現れ、それらは、ヒュイゲン[3 2]付加環化反応を介して選択的かつ効率的に反応して対応するトリアゾールを生成する。例えば、Chin et al., Science 301 :964-7 (2003); Wang et al., J. Am. Chem. Soc, 125, 3192-3193 (2003); Chin et al., J. Am. Chem. Soc, 124:9026-9027 (2002)
を参照すればよい。アジド含有ポリペプチドまたはアルキン含有ポリペプチドに関する付加環化反応は、室温における水性条件の下に、Cu(II)(例えば、触媒量のCuSO4の形態が挙げられる)の付加によって、インシチュ(in situ)においてCu(II)
をCu(I)に還元する触媒量の還元物質の存在下において、達成され得る。例えば、Wang et al., J. Am. Chem. Soc. 125, 3192-3193 (2003); Tornoe et al., J. Org. Chem.
67:3057-3064 (2002); Rostovtsev, Angew. Chem. Int. Ed. 41 :2596-2599 (2002)を参照すればよい。好適な還元物質としては、アスコルビン酸塩、金属銅、キニーネ、ヒドロキノン、ビタミンK、グルタチオン、システイン、Fe2、Co2および印加された電位が挙げられる。
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(ア
ルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレ
ン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−
(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン'
−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −W−, −アルキレン−W−、アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、−(アルキレン、もしくは、置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン、もしくは、置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン、もしくは、置換アルキレン)−S−S−(アリール、もしくは、置換アリール)、−C(O)R”、−C(O)2R”、または、−C(O)N(R”)2からなる群より選択され(なお、各R”は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、または、置換アラルキルである)、
各Z1は、結合、CR17R17、O、S、NR’、CR17R17−CR17R17、CR17R17−O、O−CR17R17、CR17R17−S、S−CR17R17、CR17R17−NR’、または、NR’−CR17R17であり、
各R’は、H、アルキル、または、置換アルキルであり、
各Z2は、結合、−C(O)−、−C(S)−、任意に置換された炭素数1〜3のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜3のアルケニレン、および、任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、
各Z3は、結合、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキル、−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、および、−N(R’)−からなる群より選択され、
各T3は、結合、C(R”)(R”)、O、または、Sであり(ただし、T3が、O、または、Sであるとき、R”は、ハロゲンではない)、
各R”は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
mおよびpは、0、1、2、または、3であり(ただし、mまたはpのうち少なくとも1つは0でない)、
M2は、
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11であり、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される。)
いくつかの実施形態では、式(XXXI)の化合物は、式(XXXI−A)の構造を有する化合物を含む。
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、もしくはヘキシルである。式(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、または(XXXVI)の化合物のある実施形態において、R5は、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、前記アルキレンは、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、または、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−である。式(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、または(XXXVI)の化合物のある実施形態において、前記アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、またはヘプチレンである。
H2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、もしくは−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−である。式(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、または(XXXVI)の化合物のある実施形態では、アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、もしくはへプチレンである。
のジカルボニル含有化合物と縮合し、窒素含有複素環を含む、複素環の結合を生成する。これらの条件下で、天然に存在するアミノ酸の側鎖は、非反応性である。第2に、このような選択的な化学反応により、組み換えタンパク質を部位特異的に誘導体化することできる。これにより、誘導体化タンパク質は、現在定義された均質な生成物として調整することができる。第3に、本発明に記載のジアミンと本発明に記載のジカルボニル含有ポリペプチドとの反応を生じさせるために必要な穏やかな環境は、一般に、上記ポリペプチドの三次構造を不可逆的に破壊するものではない(ただし、上記反応の目的がそのような三次構造を破壊することである場合は、当然この限りではない)。第4に、上記反応は室温で急速に起こり、これにより、高温では不安定な多くの種類のポリペプチドまたは試薬を使用することができる。第5に、上記反応は水性条件で直ちに起こり、これにより、やはり、非水性溶液とは(いかなる程度でも)不適合なポリペプチドおよび試薬を使用することができる。第6に、上記反応は、試薬に対するポリペプチドまたはアミノ酸の比率が化学式通り、化学式通りに近い、または略化学式通りの場合であっても、直ちに起こる。その結果、有用な量の反応生成物を得るために過剰な試薬またはポリペプチドを加える不要がない。第7に、結果として得られる上記複素環は、上記反応物における上記ジアミンおよびジカルボニル部分のデザインによって、位置選択的に、および/または、位置特異的に産生することができる。最後に、ジカルボニル含有分子を用いたジアミンの縮合によって、窒素含有複素環を含む複素環の結合が生成され、この結合は、生物学的条件下で安定している。
本明細書に記載の方法および組成は、1つ以上の非天然アミノ酸のドラスタチン結合誘導体に対する組み込みを含むものである。1つ以上の非天然アミノ酸は、ドラスタチン結合誘導体の活性を破壊しない、1以上の特定の位置に組み込まれ得る。これは、「保存的な」置換(疎水性アミノ酸の非天然または天然の疎水性アミノ酸への置換、かさ高いアミノ酸の非天然または天然のかさ高いアミノ酸への置換、親水性アミノ酸の非天然または天然の親水性アミノ酸への置換が挙げられるが、これらに限定されない)、および/または活性に必要のない位置における非天然アミノ酸の挿入によって実現され得る。
試験されて、非天然アミノ酸を用いた置換を許容すると思われるタンパク質の領域を決定し得る。非天然アミノ酸を用いた置換を許容できないと思われる他の残基が排除されていると、残りの位置のそれぞれにおける提案されている置換の影響が、関連ポリペプチド、ならびに任意の会合するリガンドまたは任意の結合タンパク質の三次元構造を含む方法が挙げられるが、これに限定されない方法を用いて試験され得る。多くのポリペプチドのX線結晶構造およびNMR構造は、タンパク質や核酸の大きな分子の三次元構造のデータを含む集中化データベースであって、非天然アミノ酸を用いて置換され得るアミノ酸位置を同定するために当業者が使用できる、Protein Data Bank(PDB、www.rcsb.org)において入手可能である。三次元構造のデータが利用可能ではない場合、ポリペプチドの二次元構造および三次元構造を調査するモデルが作成される。したがって、非天然アミノ酸を用いて置換され得るアミノ酸位置の同定が容易に可能となる。
胞において発現される場合が挙げられるが、これらに限定されない)を増強し得る。いくつかの実施形態では、E. coliまたは他の宿主細胞における発現の後におけるポリペプチ
ドの可溶性を増強させる目的で行う非天然アミノ酸の組み込みのための他の部位に加えて
、天然にコードされたアミノ酸または非天然アミノ酸を用いた置換のための部位が選択される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、会合する受容体、結合タンパク質、および/または受容体に対する親和性を調節するか、受容体の二量化を調節する(増加または低下するが、これらに限定されない)か、受容体二量体を安定化するか、循環半減期を調節するか、精製を容易にするか、特定の投与経路を改善するか、または変更する他の付加、置換または欠失を含んでいる。同様に、非天然アミノ酸ポリペプチドは、化学的または酵素的な切断配列、プロテアーゼ切断配列、反応性基、抗体結合ドメイン(FLAGまたはポリ−Hisが挙げられるが、これらに限定されない)もしくは他の親和性に基づく配列(FLAG、ポリ−His、GSTなど挙げられるが、これらに限定されない)、または結合分子(ビオチンが挙げられるが、これに限定されない)を含み得る。当該結合分子は、検出を向上させる分子(GFPが挙げられるが、これに限定されない)、精製、組織もしくは細胞膜を介した輸送、プロドラッグの放出もしくは活性化、サイズの低下またはポリペプチドの他の特色を向上させる分子である。
本明細書に記載の方法、組成物、戦略および技術は、ポリペプチドまたはタンパク質の特定の形式、種類、もしくはファミリーに限定されるものではない。実際のところ、実質的に任意のポリペプチドが、本明細書に記載のドラスタチン結合誘導体を含有する少なくとも1つの「修飾または非修飾された」非天然アミノ酸を含むように、設計または変更することができる。単なる一例として、上記ポリペプチドは、次に示すものからなる群より選択される治療用タンパク質と相同であり得る:α−1アンチトリプシン、アンギオスタチン、抗溶血性因子、抗体、抗体断片、モノクローナル抗体(例えば、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、オマリズマブ、ウステキヌマブ、エタネルセプト、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、ニモツズマブ、パリビズマブ、およびアブシキシマブ)、アポリポタンパク質、アポ蛋白、心房性ナトリウム利尿因子、心房性ナトリウム利尿ポリペプチド、心房性ペプチド、C−X−Cケモカイン、T39765、NAP−2、ENA−78、gro−a、gro−b、gro−c、IP−10、GCP−2、NAP−4、SDF−1、PF4、MIG、カルシトニン、c−kitリガンド、サイトカイン、CCケモカイン、単球走化性タンパク質−1、単球走化性タンパク質−2、単球走化性タンパク質−3、単球の炎症性タンパク質−1α、単球の炎症性タンパク質−iβ、ランテス(RANTES)、1309、R83915、R91733、HCC1、T58847、D31065、T64262、CD40、CD40リガンド、c−kitリガンド、コラーゲン、コロニー刺激因子(CSF)、補体因子5a、補体阻害剤、補体受容体1、サイトカイン、活性化上皮好中球ペプチド−78、MIP−16、MCP−1、上皮成長因子(EGF)、上皮好中球活性化ペプチド、エリスロポエチン(EPO)、剥離性毒素、第IX因子、第VII因子、第VIII因子、第X因子、線維芽細胞増殖因子(FGF)、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、四螺旋束タンパク質、G−CSF、glp−1、GM−CSF、グルコセレブロシダーゼ、性腺刺激ホルモン、成長因子、成長因子受容体、grf、ヘッジホッグタンパク質、ヘモグロビン、肝細胞増殖因子(hGF)、ヒルジン、ヒト成長ホルモン(hGH)、ヒト血清アルブミン、ICAM−1、ICAM−1受容体、LFA−1、LFA−1受容体、インスリン、インスリン様成長因子(IGF)、IGF−I、IGF−II、インターフェロン(IFN)、IFN−α、IFN−β、IFN−γ、インターロイキン(IL)、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、ケラチノサイト成長因子(KGF)、ラクトフェリン、白血病抑制因子、ルシフェラーゼ、ノルトリン、白血球阻害因子(NIF)、オンコスタチンM、骨形成タンパク質、癌遺伝子産物、パラシトニン(paracitonin)、副甲状腺ホルモン、PD−ECSF、PDGF、ペプチドホルモン、プレイオトロピン(pleiotropin)、プロテインA、プロテインG、pth、発熱性外毒素A、発熱性外毒素B、発熱性外毒
素C、pyy、リラキシン、レニン、SCF、生合成低分子タンパク質、可溶性補体受容体I、可溶性I−CAM1、可溶性インターロイキン受容体、可溶性TNF受容体、ソマトメジン、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ストレプトキナーゼ、超抗原、ブドウ球菌エンテロトキシン、SEA、SEB、SEC1、SEC2、SEC3、SED、SEE、ステロイドホルモン受容体、スーパーオキシドジスムターゼ、毒素性ショック症候群毒素、チモシンα1、組織プラスミノーゲン活性化因子、腫瘍増殖因子(TGF)、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子α、腫瘍壊死因子β、腫瘍壊死因子受容体(TNFR)、VLA−4タンパク質、VCAM−1タンパク質、血管内皮増殖因子(VEGF)、ウロキナーゼ、mos、ras、raf、met、p53、tat、fos、myc、jun、myb、rel、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、試験ステロン受容体、アルドステロン受容体、LDL受容体、およびコルチコステロン。
いる。
真核細胞による非天然アミノ酸の取り込みは、タンパク質への組み込みを目的として(限定されないが、これが挙げられる)、非天然アミノ酸を設計および選択するときに典型的に考慮される1つの課題である。例えば、α−アミノ酸の高い電荷密度はこれらの化合物が細胞透過性ではあり得ないことを意味する。天然アミノ酸はタンパク質に基づく輸送系の収集を介して真核細胞に取り込まれる。非天然アミノ酸が少しでも細胞によって取り込まれるならば、これを評価する急速なふるいが行われ得る(本明細書の実施例15および16において、非天然アミノ酸に対して行われる試験の非限定的な例を例示している)。例えば、参照によって本明細書に組み込まれる「Protein Arrays」と題された米国特許公報第2004/198637号、ならびにLiu, D.R. & Schultz, P.G. (1999) Progress toward the evolution of an organism with an expanded genetic code. PNAS United
States 96:4780-4785 における、例えば、毒性アッセイを参照すればよい。取り込みは
、多様なアッセイを用いて容易に分析されるが、細胞の取り込み経路に受け容れられる非天然アミノ酸の設計ための代替案は、インビボにおいてアミノ酸を作り出す生合成経路を提供することである。
(IX.非天然アミノ酸の生合成)
多くの生合成経路が、アミノ酸および他の化合物を生成するために細胞にすでに存在している。特定の非天然アミノ酸のための生合成方法は、天然(真核細胞内が挙げられるが、これに限定されない)に存在し得ない一方で、本明細書に記載される方法および組成物はそのような方法を提供する。例えば、非天然アミノ酸のための生合成経路は、新しい酵素の添加、または存在する宿主細胞経路の改変によって宿主細胞において生成され得る。追加の新しい酵素には、天然に存在する酵素または人工的に開発された酵素が含まれる。例えば、p−アミノフェニルアラニンの生合成(国際公開第2002/085923号(名称:「In vivo incorporation of unnatural amino acids」)における一例に示されるように)は、他の生物に由来する公知の酵素の組み合わせの追加を基にしている。これらの酵素に関する遺伝子は、当該遺伝子を含んでいるプラスミドを用いた真核細胞の形質転換によって、当該細胞に導入され得る。細胞において発現される場合に、当該遺伝子は所望の化合物を合成する酵素経路をもたらす。必要に応じて添加されるこの種の酵素の例は、本明細書に示されている。追加の酵素の配列は例えばジーンバンクに見出される。また、人工的に開発した酵素は同様の方法において細胞の中に加えられ得る。この方法において、細胞性機構および細胞資源は非天然アミノ酸を生成するために操作される。
されない)に任意に使用される。この技術は、新しい遺伝子(機能的なゲノミクスを介して同定された遺伝子が挙げられるが、これに限定されない)、ならびに分子進化および設計の組み合わせを用いて、宿主生物に存在する経路を再構築する。また、Diversa Corporation(diversa.comのワールドワイドウェブ上において利用可能である)は、非天然アミノ酸を生合成するための新しい経路を作り出すための(限定されないが、これが挙げられる)、遺伝子および遺伝子経路のライブラリを迅速にスクリーニングする技術を提供している。
(X.追加の合成方法論)
本明細書において記載される非天然アミノ酸は、従来技術に記載されている方法論を用いて、または本明細書において記載されている技術を用いて、またはそれらの組み合わせにより合成してもよい。その助けとして、以下の表に、所望の官能基を作り出すために組み合わせることができる種々の出発求電子剤および求核剤を示す。以下に示す情報は単なる例示であり、本明細書に記載される合成技術を限定するものではない。
(実施例1:化合物<1>の合成)
(スキーム1)
化合物<1>:化合物<1−6>(60mg、0.05mmol)を1mLのDMFに溶解した。32μLのヒドラジンを加え、生じた溶液を周囲温度において1時間撹拌した。1N 塩酸塩溶液で反応を停止させた。反応混合物をHPLCで精製し、33mg(55%)の化合物<1>を得た。MS (ESI) m/z 482 [M+2H], 962 [M+H].
(実施例2:化合物<2>の合成)
(スキーム2)
m/z 438 [M+2H], 974 [M+H].
(実施例4:化合物<4>の合成)
化合物<4−2>:10mLのDMF中にVal(OtBu)−OH.HCl<4−1>(1g、4.77mmol)およびブロモエタノール(304.7μL、4.3mmol)を含む溶液に、1.68mlのDIEAを加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した。4.8mmolのBoc2Oを反応混合物に加えた後、0.84mLのDIEAを加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルを用いて抽出し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、0.66gの化合物<4−2>を得た。
(100mL×1、50mL×2)で抽出した。有機層を塩水と混合し洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生じた化合物をHCl/EtOACで処理し、化合物<4−5>を得た。
(実施例5:化合物<5>の合成)
化合物<4−7>を1mLのDMFに溶解させた。ヒドラジンを加えた。生じた溶液を周囲温度で1時間撹拌した。1N 塩酸塩溶液で反応を停止した。反応混合物をHPLCで精製し、化合物<5>を得た。
(スキーム6)
(スキーム7)
(スキーム10)
時間撹拌した。反応混合物をHPLCで精製し、28mg(65%)の化合物<11−8
>を得た。MS (ESI) m/z 785 [M+2H], 1164[M+H]。
られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応物を1N塩酸溶液を用いてクエンチした。反応混合物を分取HPLCにおいて、20〜70%のアセトニトリル/水を用いて20分、254nmで溶離させて精製し、20mg(66%)の化合物<11>を得た。MS (E
SI) m/z 518 [M+2H], 1034[M+H]。
反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル(100mL×1、50mL×2)で抽出した。有機層をまとめ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを
通して乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、370mg(79%)の化合物<12−4>を得た。
SI) m/z 490 [M+2H], 978[M+H]。
[M+2H], 848[M+H]。
6mmol)およびVal−Cit−PABOH<13−5>(400mg,1.054mmol)の混合物を、周辺温度で24時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をエーテルで処理し、ろ過し、およびエーテルで洗浄した。固形物を真空で乾燥し、660mg(98%)の化合物<13−6>を得た。
z 692 [M+2H], 1382[M+H]。
,1275.8 [M+Na]。
混合物を室温で一晩撹拌し、ろ過した。ろ過物を濃縮し、SiliaSepカートリッジ(80g)を用い、0〜100%の酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶離させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.37g(100%)の化合物<14−7>を得た。
z 720[M+2H]。
られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応物を1N塩酸溶液を用いてクエンチした。反応混合物を分取HPLCにおいて、20〜70%のアセトニトリル/水を用いて20分、254nmで溶離させて精製し、22mg(58%)の化合物<15>を得た。MS (E
SI) m/z 653 [M+2H], 1305[M+H]。
ロキシフタルイミド(2.05g、12.6mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.58g、13.65mmol)を、50mLのテトラヒドロフランに溶解させた後、DIAD(3.26mL,15.75mmol)を、0℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物<16−5>を得た。
056mL(6mmol)のジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、5%クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をSiliaSepカ
ートリッジ(40g)を用い、0〜100%の酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶離させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、405g(70%)の化合物<19−3>を得た。
SI) m/z 510 [M+2H], 1019[M+H]。
2H]。
(ESI) m/z 451 [M+5H], 563 [M+4H], 751 [M+3H],
1126 [M+2H]。
し、硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、400mgの化合物<20−3>を得た。
], 775[M+3H],1163 [M+2H]。
z 549 [M+4H], 732[M+3H], 1098[M+2H]。
ESI) m/z 345 [M+H]。
M+3H], 917[M+2H],1834[M+H]。
M+2H],993[M+H]。
Her2−FcをCM5チップ上に密度〜280RUになるように固定した。HBS−EPをバッファとして用い、流量を50ul/minに調節した。HerTox変異体を、15の解離相で3分間注入した。20mMのHClの30秒のパルスを再生に用いた。Bivalent Analyteモデルを利用してデータを調整した(図1)。データの分析は、HerTox HA121−NC2D:Kd〜60pM(chi2=4)およびHerTox HA121−NC1D:Kd〜300pM(chi2=14)を示していた。
CHO−S培養物をFreeStyle Cho培地に0.75×106/mLでトランスフェクションの約16時間前に接種した。次の日には細胞計数が1.4〜1.6×106/mLに達し、細胞は感染の準備ができた。細胞が目標の計数に達すると、400mMのpAFストックを最終培養濃度が1.4mMになるまで加えた。PEI/DNA複合体を、以下の記載の通りに作成した。DNA(1.42ug/1×106細胞)をRPMI(総培養量の5%(v/v))に溶解させ、DNA/RPMI混合物を室温で2分間培養し、PEIストック(1mg/mL)を3:1の比率(mL PEI/ug DNA)でDNA溶液に加え、混合物を室温で5分間培養した。培養物を混合物にそっと加え旋回させた。フラスコを32℃の培養器に移した。トランスフェクションの6日後にウエスタンブロット分析を行った。トランスフェクションの6日後に上清を採取した。
30mlシェイカー培養物、FreeStyle培地におけるCHO−S、PEI試薬中の56ugのDNAを用いた。1.5mMのpAFも用いた。6日目に上清を採取した。力価をFc ELISAによって決定した(図2、3)。
1日目に細胞を接種した。培地を吸引し、細胞のT−225培養フラスコを30mL PBS−/で濯いだ。PBSを吸引し、6mLの0.25%トリプシン−EDTAを各フラスコに加えた。フラスコを37℃、5%CO2で2〜5分間培養した。付着した細胞はフラスコを叩いて除去し、トリプシンを14mLの培地を加えることによって中和した。細胞懸濁液を混ぜ、50mLのコニカルチューブに移した(transered)。細胞を120
0rpm、室温で5分間遠心分離にかけ沈降させた。生じた細胞ペレットを12mLの培地に再懸濁した。細胞を血球計で計数した。細胞を適切な細胞密度で96−ウェル平底の透明プレートに接種し、37℃、5%CO2で一晩培養し、細胞を付着させた。被覆容積は80uL/ウェルだった。80uL/ウェルの培地を「無細胞」コントロールとして利用した。
・F12k/DMEM(50/50)、10%FBS、P/S中においてBT474(高Her2)−20,000細胞/ウェル
・F12k/DMEM(50/50)、10%FBS、P/S中においてMDA−MB−468(Her2陰性)−6,000細胞/ウェル
・RPMI1640、10%FBS、P/S中においてHCC1954−5,000細胞/ウェル
・RPMI1640、10%FBS、P/S中においてSKOV−3−6,000細胞/ウェル
・McCoy’s 5A、10%FBS、P/S中においてHT29−20,000細胞/ウェル
2日目に、試験サンプルを細胞に加えた。試験サンプルを、丸底96ウェルプレートのカラム2において9×ストック濃度になるように培地において希釈した。3×の連続希釈を、マルチチャンネルピペッターを用いて、カラム2からカラム11へと行った。10uL/ウェルの上記サンプルを、接種したプレートの適切なウェルに2重に加えた。ウェルの総量は約90uL/ウェルであった。サンプルウェルのエッジ効果を避けるため10uL/ウェルの培地を加えた。増殖の計算に用いるためのコントロール培地は、サンプルを加えず(10uL/ウェルの培地だけ)、内側のウェル中でインキュベートされた。プレートを37℃、5%CO2で72時間インキュベートした。
導体および卵巣癌株SKOV−3、HER2+++を用いたインビトロ増殖アッセイの結果を示す。図8、9に、ドラスタチンリンカー誘導体および乳癌株MDS−MB−468、HER2陰性を用いたインビトロ増殖アッセイの結果を示す。
HCC1954(ヒト乳癌)細胞をAmerican Type Culture Collection(マナサス、VA)から入手し、80%コンフルエントまでRPMI+10%FBS、37℃、5%CO2において培養した。細胞をトリプシン処理により採取し、1×108細胞/mLでPBSに懸濁した。
ズに達すると、マウスを9〜10匹ずつの群に分けた。試験の最後まで週に2回のカリパス測定を行った。腫瘍容積を推定するため、カリパスで直交する2つの直径を計測し、式(L×W×W)/2=V(W=最短直径、L=最長直径、V=容積)に値を入力し、推定値を求めた。1mm3=1mgと仮定し、エクセルデータファイルにおいて腫瘍容積を腫瘍重量に変換した。終点は腫瘍増殖阻害(TGI)の試験計画に基づく。コントロール群の平均腫瘍容積が約1,000mm3に達するか、28日目になるか、どちらか早い方に、全てのマウスを安楽死させた。
HCC1954細胞を、マトリゲルにおいて107細胞/マウス、右わき腹に皮下注射で、本試験に利用した。マウスは、4〜8週齢のメスのSCID−bgマウスを用いた。細胞の移植(腫瘍〜100mm3)から5日目に群分けを行い、10匹ずつの11の群に分けた。投薬1日目に、各化合物を3つの投薬レベル(20mg/kg、10mg/kgおよび3.3mg/kg)で、単回静脈内投与を行った。腫瘍容積を、終点に達する(1,000mm3または60日)までモニタリングした(図10)。コントロール化学療法としてパクリタキセル25mg/kg、静脈内、qod×5を用いた。ビヒクル=50mMヒスタミン、0.1M NaCl、5%トレハロース、pH6。ハーセプチン(登録商標)臨床グレード(トラスツズマブ)、Her2−HS122−NCD1(非切断可能リンカー)およびHer2−HS122/LK145−HCD1(切断可能リンカー)を試験した(図11、12)。
乳癌におけるトラスツズマブ結合ドラスタチン誘導体の安全性および/または効果のヒト臨床試験
目的:トラスツズマブ結合ドラスタチン誘導体を含む投与組成物の安全性および薬物動態を比較するため。
台形法を用いて算出された時点0から最後の血液サンプリング時点まで(AUC0−72)の濃度−時間曲線の下にある領域(AUC);および排泄速度定数から計算された末梢排泄半減期(t1/2)を決定する。対数−リニアの濃度−時間プロットの末端の直線領域における連続的な複数のデータ点の直線回帰によって、排泄速度定数を見積る。薬物動態パラメータの平均値、標準偏差(SD)、および変動係数(CV)を各処置について算出する。パラメータの平均の割合(保存した調合物/保存していない調合物)を算出する。
性増殖の変化をフローサイトメトリー、ウエスタンブロット法およびIHCにより、また細胞遺伝学的な変化をFISHにより評価するために、患者は癌/腫瘍バイオプシーを受ける。試験の治療の完了後、4週間定期的に患者をフォローする。
乳癌治療におけるトラスツズマブ結合ドラスタチン誘導体の安全性および効果のヒト臨床試験
目的:HER2過剰発現転移性乳癌の女性における、トラスツズマブ結合ドラスタチン誘導体単独の、および疾患の進行時におけるトラスツズマブとパクリタキセルの併用vsトラスツズマブとパクリタキセルの一次併用の効果と毒性を比較するため。
膀胱癌治療における本明細書に記載されるドラスタチン誘導体の安全性および効果のヒト臨床試験
目的:膀胱の筋肉浸潤性移行細胞癌の事前の経尿道膀胱切除を行った患者における、パクリタキセル、および、トラスツズマブ結合ドラスタチン誘導体を用いたまたは用いない放射線治療の急性毒性を測定するため。
る;筋固有層浸潤の組織学的証拠;次に挙げるステージ基準の内1つを満たす:ステージT2−4a、NX、N0またはN1;およびM0または臨床ステージT1、グレード3/3および限定局所療法を必要とする;尿道前立腺部への腫瘍の浸潤を次の基準を満たせば認める:腫瘍が目に見えて完全に切除される;前立腺への間質浸潤の証拠がない、胸部X線またはCTスキャンおよび腹部/骨盤のCTスキャンにより遠隔転移の証拠がない;腫瘍マッピングを伴う双合診を含む経尿道膀胱切除を(安全にできる限り完全に)過去3〜8週間以内に行った;HER2/neu分析に十分な腫瘍組織が利用できる;根治的膀胱切除術の候補でない。
卵巣癌治療における本明細書に記載されるドラスタチン誘導体の安全性および効果のヒト臨床試験
目的:HER2過剰発現卵巣癌の女性における、本明細書に記載されるドラスタチン誘導体を含む組成物を4週間、週に1回静脈内投与することの安全性および効果を評価するため。
評価する(43日目)。試験の終了時、患者は身体検査を受ける(50日目)。疾患の軽減の兆候がある患者は、疾患の進行の兆候が記録されるまで治療を続けてもよい。
Claims (57)
- 式(I)に示される、化合物、またはその塩。
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OH、または、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
YおよびVは、それぞれ、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、アジド、ケトアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、および、エンジオンからなる群より選択され、
Lは、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、および、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
- R5は、チアゾールである、請求項1に記載の化合物。
- R6は、Hである、請求項1に記載の化合物。
- Arは、フェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R7は、メチルである、請求項1に記載の化合物。
- nは、0〜20の整数である、請求項1に記載の化合物。
- nは、0〜10の整数である、請求項1に記載の化合物。
- nは、0〜5の整数である、請求項1に記載の化合物。
- Yは、シクロオクチンである、請求項1に記載の化合物。
- Yは、アジドである、請求項1に記載の化合物。
- Lは、−(アルキレン−O)n−アルキレン−である、請求項12に記載の化合物。
- 前記各アルキレンは、−CH2CH2−であり、n=3であり、R7は、メチルである、請求項13に記載の化合物。
- Lは、−アルキレン−である、請求項12に記載の化合物。
- 前記各アルキレンは、−CH2CH2−であり、R7は、メチル、または、水素である、請求項15に記載の化合物。
- Lは、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−である、請求項12に記載の化合物。
- 前記各アルキレンは、−CH2CH2−であり、nは4であり、R7はメチルである、請求項17に記載の化合物。
- Lは、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレンである、請求項12に記載の化合物。
- 前記各アルキレンは、−CH2CH2−であり、nは1であり、n’は2であり、n’’は1であり、n’’’は2であり、n’’’’は4であり、R7は、メチルである、請求項19に記載の化合物。
- 式(III)、(IV)、(V)、または(VI)に示される化合物またはその塩。
R8は、OHであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
YおよびVは、それぞれ、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、アジド、ケトアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、および、エンジオンからなる群より選択され、
L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−(ア
ルキレン−O)n−アルキレン−J−, −アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(
アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキ
レン'−, −W−, −アルキレン−W−, アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレ
ン−W−, −J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, −J−アルキレン−NMe−アルキ
レン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択され、
Wは、以下の構造を有し、
- 式(VIII)または(IX)に示される化合物、またはその化合物の、活性代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは溶媒和物。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OHであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Lは、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−C(O)−、および、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
- R1は、ポリペプチドである、請求項25に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドは、抗体である、請求項26に記載の化合物。
- 前記抗体は、ハーセプチンである、請求項27に記載の化合物。
- R2は、ポリペプチドである、請求項25に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドは、抗体である、請求項29に記載の化合物。
- 前記抗体は、ハーセプチンである、請求項30に記載の化合物。
- 式(X)、(X1)、(XII)、または(XIII)に示される化合物またはその塩。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シク
ロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Zは、以下の構造を有し、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、アルキレン、−(アルキ
レン−O)n−アルキレン−J−, −アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アル
キレン−O)n'−アルキレン−J'−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−, −W−, −アルキレン−W−, アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W
−, −J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, −J−アルキレン−NMe−アルキレン'
−NMe−アルキレン''−W−, および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
- R1は、ポリペプチドである、請求項32に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドは、抗体である、請求項33に記載の化合物。
- 前記抗体は、ハーセプチンである、請求項34に記載の化合物。
- R2は、ポリペプチドである、請求項32に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドは、抗体である、請求項36に記載の化合物。
- 前記抗体は、ハーセプチンである、請求項37に記載の化合物。
- 式(I)、(III)、(IV),(V)、または(VI)に示されるドラスタチンアナログを誘導体化するための方法であって、
該方法は、該ドラスタチンアナログを、式(XXXVII)の試薬に接触させることを含み、
式(I)、(III)、(IV),(V)、または(VI)は、以下に対応し、
Zは、以下の構造を有し、
R8は、OH、または、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Yは、NH2−O−、または、メチルであり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−, −アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−,−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−,−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −(アルキレン−O)n−アルキレン
−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −W−, −アルキレン−W−, アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, および−J−(アルキレン−NMe)n−アルキ
レン−W−,−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン; −J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
式(XXXVII)は、以下に対応する、方法。
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または、3)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、およ
び、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである。各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである。)、
Kは、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは、置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよい。) - 前記ドラスタチンアナログを、式(XXXVII)に示される前記試薬に、水溶液中、弱酸性条件下において接触させる、請求項39に記載の方法。
- 式(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、または(XXX)に示される、化合物。
Zは、以下の構造を有し、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−
、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(
アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC
(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J
−アルキレン'−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −W−, −アルキレン−W−、アル
キレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−C(O)−、−(アルキレン−
O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アル
キレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アル
キルからなる群より選択される。) - R1は、ポリペプチドである、請求項42に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドは、抗体である、請求項43に記載の化合物。
- 前記抗体は、ハーセプチンである、請求項44に記載の化合物。
- R2は、ポリペプチドである、請求項42に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドは、抗体である、請求項46に記載の化合物。
- 前記抗体は、ハーセプチンである、請求項47に記載の化合物。
- 式(XXXI)、(XXXII)、に(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、または(XXXVI)に示される、化合物。
Zは、以下の構造を有し、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、
−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(ア
ルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(
O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−
アルキレン'−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −W−, −アルキレン−W−、アルキ
レン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−C(O)−、−(アルキレン−O
)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキ
レン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、
Dは、以下の構造を有し、
各Z1は、結合、CR17R17、O、S、NR’、CR17R17−CR17R17、CR17R17−O、O−CR17R17、CR17R17−S、S−CR17R17、CR17R17−NR’、または、NR’−CR17R17であり、
各R’は、H、アルキル、または、置換アルキルであり、
各Z2は、結合、−C(O)−、−C(S)−、任意に置換された炭素数1〜3のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜3のアルケニレン、および、任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、
各Z3は、結合、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキル、−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、および、−N(R’)−からなる群より選択され、
各T3は、結合、C(R”)(R”)、O、または、Sであり(ただし、T3が、O、または、Sであるとき、R”は、ハロゲンではない)、
各R”は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
mおよびpは、0、1、2、または、3であり(ただし、mまたはpのうち少なくとも1つは0でない)、
M2は、
M3は、
M4は、
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11であり、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される。) - R1は、ポリペプチドである、請求項49に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドは、抗体である、請求項50に記載の化合物。
- 前記抗体は、ハーセプチンである、請求項51に記載の化合物。
- R2は、ポリペプチドである、請求項49に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドは、抗体である、請求項53に記載の化合物。
- 前記抗体は、ハーセプチンである、請求項54に記載の化合物。
- 請求項1〜38および42〜56のいずれか1項に記載の化合物と、
薬学的に許容される担体、賦形剤、または、結合剤と、を含む、薬学的組成物。
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Cited By (4)
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JP2015521590A (ja) * | 2012-06-07 | 2015-07-30 | アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. | 前立腺特異的膜抗原抗体薬物複合体 |
JP2015523359A (ja) * | 2012-06-19 | 2015-08-13 | アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. | 抗cd70抗体薬物複合体 |
JP2021505542A (ja) * | 2017-11-30 | 2021-02-18 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | 薬物リンカー化合物の調製のためのプロセス |
Families Citing this family (44)
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US20130190248A1 (en) * | 2011-07-26 | 2013-07-25 | Agensys, Inc. | Substituted peptide analogs |
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WO2014153164A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | The California Institute For Biomedical Research | Targeting agent antibody conjugates and uses thereof |
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SG11201604879QA (en) | 2013-10-15 | 2016-07-28 | Sorrento Therapeutics Inc | Drug-conjugates with a targeting molecule and two different drugs |
NZ717668A (en) | 2013-10-15 | 2024-03-22 | Seagen Inc | Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics |
CN103665104B (zh) * | 2013-12-09 | 2015-05-20 | 天津市康信医药科技有限公司 | 一种mmaf中间体五肽的合成方法 |
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KR102384740B1 (ko) | 2013-12-27 | 2022-04-07 | 자임워크스 인코포레이티드 | 약물 접합체를 위한 설폰아마이드-함유 연결 시스템 |
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CA2975383C (en) | 2015-01-28 | 2023-09-12 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antibody drug conjugates comprising dolastatin derivatives |
MX2017011380A (es) | 2015-03-09 | 2018-04-26 | Agensys Inc | Conjugados anticuerpo-farmaco (adc) que se ligan a proteinas flt3. |
US10800828B2 (en) | 2015-03-26 | 2020-10-13 | The Scripps Research Institute | Switchable non-scFv chimeric receptors, switches, and methods of use thereof to treat cancer |
WO2016168773A2 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | The California Institute For Biomedical Research | Optimized pne-based chimeric receptor t cell switches and uses thereof |
CN105949277B (zh) * | 2015-05-05 | 2019-03-01 | 成都永泰诺科技有限公司 | 一种抗肿瘤化合物及其用途 |
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US10548986B2 (en) | 2016-03-02 | 2020-02-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Eribulin-based antibody-drug conjugates and methods of use |
CA3017527A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Seattle Genetics, Inc. | Process for the preparation of pegylated drug-linkers and intermediates thereof |
CA3040343A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | California Institute For Biomedical Research | Chimeric antigen receptor effector cell switches with humanized targeting moieties and/or optimized chimeric antigen receptor interacting domains and uses thereof |
TW201837051A (zh) | 2017-02-08 | 2018-10-16 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 包含藥物動力學增強劑之經修飾之鬆弛素(relaxin)多肽及其用途 |
JP2020512312A (ja) | 2017-03-24 | 2020-04-23 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | グルクロニド薬物−リンカーの調製のためのプロセスおよびその中間体 |
MX2020004691A (es) | 2017-11-07 | 2020-08-20 | Regeneron Pharma | Enlazadores hidrofilicos para conjugados anticuerpo-farmaco. |
CN111989138B (zh) | 2018-03-29 | 2024-02-09 | Ambrx公司 | 人源化抗前列腺特异性膜抗原(psma)抗体药物缀合物 |
CN109232712B (zh) * | 2018-08-21 | 2021-08-03 | 联宁(苏州)生物制药有限公司 | 一种用于抗体药物偶联物的中间体的制备方法 |
WO2020047176A1 (en) | 2018-08-28 | 2020-03-05 | Ambrx, Inc. | Anti-cd3 antibody folate bioconjugates and their uses |
BR112022001054A2 (pt) * | 2019-08-21 | 2022-03-15 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Inibidores enzimáticos |
JP2022550434A (ja) | 2019-10-04 | 2022-12-01 | ティーエーイー ライフ サイエンシーズ | Fc変異および部位特異的コンジュゲーション特性を含む抗体組成物 |
WO2021173889A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | Ambrx, Inc. | Uses of anti-cd3 antibody folate bioconjugates |
WO2023000171A1 (zh) * | 2021-07-20 | 2023-01-26 | 浙江新码生物医药有限公司 | 一种含有抗her2-药物偶联物的冻干组合物、冻干制剂及其制备方法和用途 |
WO2023033129A1 (ja) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | 東レ株式会社 | 癌の治療及び/又は予防用医薬組成物 |
WO2024077277A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Ambrx, Inc. | Drug linkers and antibody conjugates thereof |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003501412A (ja) * | 1999-06-08 | 2003-01-14 | ラ ホヤ ファーマシューティカル カンパニー | アミノオキシ基を有する結合価プラットホーム分子 |
JP2004503299A (ja) * | 2000-06-16 | 2004-02-05 | ミトラ、メディカル、テクノロジー、アクチボラグ | ビオチン誘導体 |
JP2006500333A (ja) * | 2002-07-31 | 2006-01-05 | シアトル ジェネティクス,インコーポレーテッド | 癌、自己免疫疾患または感染症を治療するための薬物結合体およびその使用 |
JP2008546792A (ja) * | 2005-06-20 | 2008-12-25 | ピーエスエムエー ディベロップメント カンパニー,エルエルシー | Psma抗体薬物複合体 |
JP2009515881A (ja) * | 2005-11-08 | 2009-04-16 | アンブルックス,インコーポレイテッド | 非天然アミノ酸、および非天然アミノ酸ポリペプチドを修飾するための促進剤 |
WO2010111018A1 (en) * | 2009-03-06 | 2010-09-30 | Agensys, Inc. | Antibody drug conjugates (adc) that bind to 24p4c12 proteins |
WO2012153193A2 (en) * | 2011-05-08 | 2012-11-15 | Legochem Biosciences, Inc. | Protein-active agent conjugates and method for preparing the same |
JP2014516987A (ja) * | 2011-05-27 | 2014-07-17 | アンブルックス,インコーポレイテッド | 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する組成物、それを用いた方法、およびその使用 |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2504010B1 (fr) | 1981-04-15 | 1985-10-25 | Sanofi Sa | Medicaments anticancereux contenant la chaine a de la ricine associee a un anticorps antimelanome et procede pour leur preparation |
US4671958A (en) | 1982-03-09 | 1987-06-09 | Cytogen Corporation | Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites |
US4542225A (en) | 1984-08-29 | 1985-09-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Acid-cleavable compound |
US4659839A (en) | 1984-10-10 | 1987-04-21 | Mallinckrodt, Inc. | Coupling agents for radiolabeled antibody fragments |
DE3680924D1 (de) | 1985-01-14 | 1991-09-26 | Neorx Corp | Metall-radionuklid markiertes protein fuer diagnose und therapie. |
US4680338A (en) | 1985-10-17 | 1987-07-14 | Immunomedics, Inc. | Bifunctional linker |
US4699784A (en) | 1986-02-25 | 1987-10-13 | Center For Molecular Medicine & Immunology | Tumoricidal methotrexate-antibody conjugate |
US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
US5252714A (en) | 1990-11-28 | 1993-10-12 | The University Of Alabama In Huntsville | Preparation and use of polyethylene glycol propionaldehyde |
US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
US6034065A (en) * | 1992-12-03 | 2000-03-07 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide phenethylamides of dolastatin 10 |
US5635483A (en) * | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5599902A (en) * | 1994-11-10 | 1997-02-04 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Cancer inhibitory peptides |
DE69921102T2 (de) | 1998-03-05 | 2006-02-02 | Chiron Corp., Emeryville | Verfahren zur verbesserung der serum-halbwertszeit von biologisch aktiven molekülen |
US6323315B1 (en) * | 1999-09-10 | 2001-11-27 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin peptides |
IL158418A0 (en) | 2001-04-19 | 2004-05-12 | Scripps Research Inst | In vivo incorporation of unnatural amino acids |
US6649402B2 (en) | 2001-06-22 | 2003-11-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Microfabricated microbial growth assay method and apparatus |
US6737409B2 (en) | 2001-07-19 | 2004-05-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dolastatin 10 derivatives |
EP1482972A4 (en) * | 2001-11-20 | 2005-11-23 | Seattle Genetics Inc | TREATMENT OF IMMUNOLOGICAL DISORDERS USING ANTI-CD30 ANTIBODIES |
CA2508939A1 (en) | 2002-12-22 | 2004-07-15 | The Scripps Research Institute | Protein arrays |
ATE472338T1 (de) | 2003-02-20 | 2010-07-15 | Seattle Genetics Inc | Anti-cd70 antikörper-arzneimittelkonjugate und ihre verwendung zur behandlung von krebs |
CN107213469A (zh) * | 2003-11-06 | 2017-09-29 | 西雅图基因公司 | 能够与配体偶联的单甲基缬氨酸化合物 |
CN1960965A (zh) * | 2004-06-02 | 2007-05-09 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 氨基-烷氧基-庚酸烷基酯的合成 |
US7807619B2 (en) | 2004-11-01 | 2010-10-05 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for modification of biomolecules |
US7750116B1 (en) * | 2006-02-18 | 2010-07-06 | Seattle Genetics, Inc. | Antibody drug conjugate metabolites |
WO2009117531A1 (en) * | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatin drug linker conjugates |
MX2011010265A (es) * | 2009-04-01 | 2011-10-11 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-fcrh5 e inmunoconjugados y metodos de uso. |
US8521087B2 (en) | 2009-07-15 | 2013-08-27 | Lg Electronics Inc. | System and method for cognitive radio transmission |
JP2013505944A (ja) * | 2009-09-24 | 2013-02-21 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | Dr5リガンド薬物結合体 |
US9073969B2 (en) * | 2009-11-16 | 2015-07-07 | Centre National de la Recherche Scientifique—CNRS | Compounds and methods for purifying peptides produced by solid phase peptide synthesis |
CN110078787A (zh) | 2011-05-27 | 2019-08-02 | Ambrx 公司 | 含有非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物的组合物、涉及该海兔毒素衍生物的方法及其用途 |
-
2012
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2017
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-
2018
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- 2018-05-23 AU AU2018203639A patent/AU2018203639B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-23 IL IL274204A patent/IL274204B/en unknown
- 2020-06-04 JP JP2020097905A patent/JP2020147587A/ja active Pending
- 2020-08-11 AU AU2020217337A patent/AU2020217337B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-05 US US17/142,169 patent/US11420999B2/en active Active
-
2022
- 2022-04-28 US US17/732,285 patent/US20220411469A1/en active Pending
- 2022-10-18 JP JP2022166871A patent/JP2023002671A/ja active Pending
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003501412A (ja) * | 1999-06-08 | 2003-01-14 | ラ ホヤ ファーマシューティカル カンパニー | アミノオキシ基を有する結合価プラットホーム分子 |
JP2004503299A (ja) * | 2000-06-16 | 2004-02-05 | ミトラ、メディカル、テクノロジー、アクチボラグ | ビオチン誘導体 |
JP2006500333A (ja) * | 2002-07-31 | 2006-01-05 | シアトル ジェネティクス,インコーポレーテッド | 癌、自己免疫疾患または感染症を治療するための薬物結合体およびその使用 |
JP2008546792A (ja) * | 2005-06-20 | 2008-12-25 | ピーエスエムエー ディベロップメント カンパニー,エルエルシー | Psma抗体薬物複合体 |
JP2009515881A (ja) * | 2005-11-08 | 2009-04-16 | アンブルックス,インコーポレイテッド | 非天然アミノ酸、および非天然アミノ酸ポリペプチドを修飾するための促進剤 |
WO2010111018A1 (en) * | 2009-03-06 | 2010-09-30 | Agensys, Inc. | Antibody drug conjugates (adc) that bind to 24p4c12 proteins |
WO2012153193A2 (en) * | 2011-05-08 | 2012-11-15 | Legochem Biosciences, Inc. | Protein-active agent conjugates and method for preparing the same |
JP2014516987A (ja) * | 2011-05-27 | 2014-07-17 | アンブルックス,インコーポレイテッド | 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する組成物、それを用いた方法、およびその使用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BIOCHEMISTRY, vol. 48, JPN6018017558, 2009, pages 4577 - 4586, ISSN: 0003797027 * |
JOURNAL OF PEPTIDE SCIENCE, vol. 7, JPN6018017561, 2001, pages 537 - 551, ISSN: 0003797030 * |
RAPID COMMUNICATIONS IN MASS SPECTROMETRY, vol. 14, JPN6018017559, 2000, pages 2158 - 2164, ISSN: 0003797028 * |
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 42, JPN6018017560, 2001, pages 235 - 238, ISSN: 0003797029 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014516987A (ja) * | 2011-05-27 | 2014-07-17 | アンブルックス,インコーポレイテッド | 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する組成物、それを用いた方法、およびその使用 |
JP2015521590A (ja) * | 2012-06-07 | 2015-07-30 | アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. | 前立腺特異的膜抗原抗体薬物複合体 |
JP2015523359A (ja) * | 2012-06-19 | 2015-08-13 | アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. | 抗cd70抗体薬物複合体 |
JP2018168155A (ja) * | 2012-06-19 | 2018-11-01 | アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. | 抗cd70抗体薬物複合体 |
JP2021505542A (ja) * | 2017-11-30 | 2021-02-18 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | 薬物リンカー化合物の調製のためのプロセス |
US11612666B2 (en) | 2017-11-30 | 2023-03-28 | Seagen Inc. | Process for the preparation of drug linker compounds |
JP7402159B2 (ja) | 2017-11-30 | 2023-12-20 | シージェン インコーポレイテッド | 薬物リンカー化合物の調製のためのプロセス |
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