JP6760630B1 - 微小気泡含有電解質液の製造方法および微小気泡含有電解質液の調製に用いる微小気泡含有溶媒の製造方法 - Google Patents

微小気泡含有電解質液の製造方法および微小気泡含有電解質液の調製に用いる微小気泡含有溶媒の製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】ろ過時の微小気泡の減少を抑制することにより、高濃度の微小気泡を含有しうる電解質液の製造方法および、前記電解質液の調製に使用可能な微小気泡含有溶媒の製造方法を提供する。【解決手段】微小気泡含有電解質液の製造方法は、微小気泡含有溶媒をろ材でろ過するろ過工程と、得られたろ液から電解質液を調製する調製工程とを含み、前記微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度は、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満であり、下記条件（１）、（２）、および（３）の少なくとも１つの条件を満たす。条件（１）：前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、１×１０６個／ｍＬ以上である。条件（２）：溶媒に微小気泡を導入し、微小気泡含有溶媒を調製する溶媒調製工程を含む。条件（３）：前記電解質液における微小気泡の密度は、１×１０５個／ｍＬ以上である。【選択図】図９

Description

本発明は、微小気泡含有電解質液の製造方法および微小気泡含有電解質液の調製に用いる微小気泡含有溶媒の製造方法に関する。
血小板製剤は、原料となる血液から製造後、３日間程度保存される。そして、前記保存期間中に使用されない場合、血小板製剤は、廃棄処分される。このように、血小板製剤は、極めて短期間の保存しかできない。このため、血小板製剤は、慢性的に不足している。また、輸血を受ける人の約８割を高齢者が占め、高齢化の進展により、今後、輸血を受ける人の数が増加すると考えられている。他方、日本では献血者が減少し、２０２７年には、約１００万人分の献血者の血液から得られる血小板製剤が不足すると予測されている（非特許文献１）。このため、血小板等の細胞の保存方法が求められている。
また、臓器等の機能が低下または不全の患者に対し、臓器移植を実施することで、治療がなされている。しかしながら、臓器移植用の臓器の提供者は、主に脳死者であるため、臓器の数が不足している（非特許文献２）。このため、死体を臓器の供給源として用い、死体から取得した臓器を保存後、移植することが試みられている。
しかしながら、死体から取得した臓器は、死後、臓器を取得するまでの時間がまちまちであるため、移植後の再灌流時に臓器への障害が生じやすく、保存後の臓器の品質が一定しないという問題がある。
政府広報オンライン、"あなたもご協力を！命が救える身近なボランティア「献血」"、［online］、［令和１年１０月２９日検索］、インターネット<https://www.gov-online.go.jp/useful/article/201307/3.html#anc02> 公益社団法人日本臓器移植ネットワーク、"臓器移植とは"、［online］、［令和１年１０月２９日検索］、インターネット<https://www.jotnw.or.jp/transplant/about.html>
そこで、本発明者らは、細胞の保存液および培養液、ならびに組織、臓器等の生体試料の保存液として好適に使用可能な液体組成物について研究していたところ、微小気泡および電解質を含有する液体組成物（以下、「微小気泡含有電解質液」ともいう）が、細胞の保存液および培養液、ならびに組織、臓器等の生体試料の保存液として好適に使用できることを見出した。前記微小気泡含有電解質液を製品化する場合、前記微小気泡含有電解質液を滅菌した上で流通させる必要がある。また、保存液および培養液の滅菌は、一般的に、ろ過滅菌で実施される。そこで、本発明者らは、前記微小気泡含有電解質液をろ過したところ、得られたろ液中の微小気泡の密度は、ろ過前の微小気泡含有電解質液の微小気泡の密度から大きく低下し、高濃度の微小気泡を含有し、かつろ過滅菌された微小気泡含有電解質液が得られないという問題が生じることを見出した。
そこで、本発明は、ろ過時の微小気泡の減少を抑制することにより、高濃度の微小気泡を含有しうる電解質液の製造方法および、前記電解質の調製に使用可能な微小気泡含有溶媒の製造方法を提供することを目的とする。
前記目的を達成するために、本発明の微小気泡含有電解質液の製造方法（以下、「電解質液の製造方法」ともいう）は、微小気泡含有溶媒をろ材でろ過するろ過工程と、
得られたろ液から電解質液を調製する調製工程とを含み、
前記微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度は、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満であり、
下記条件（１）、（２）、および（３）の少なくとも１つの条件を満たす：
条件（１）：
前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、１×１０６個／ｍＬ以上である；
条件（２）：
溶媒に微小気泡を導入し、微小気泡含有溶媒を調製する溶媒調製工程を含む；
条件（３）：
前記電解質液における微小気泡の密度は、１×１０５個／ｍＬ以上である。
本発明の微小気泡含有電解質液の調製に用いる微小気泡含有溶媒の製造方法（以下、「第１の溶媒の製造方法」ともいう）は、微小気泡含有溶媒をろ材でろ過するろ過工程を含み、
前記微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度は、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満であり、
下記条件（４）、（５）、および（６）の少なくとも１つの条件を満たす：
条件（４）：
前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、１×１０６個／ｍＬ以上である；
条件（５）：
溶媒に微小気泡を導入し、微小気泡含有溶媒を調製する溶媒調製工程を含む；
条件（６）：
ろ液における微小気泡の密度は、１×１０５個／ｍＬ以上である。
本発明によれば、ろ過時の微小気泡の減少を抑制できるため、微小気泡含有電解質液をろ過する場合と比較して、得られたろ液中の微小気泡の密度の低下を抑制できる。このため、本発明によれば、高濃度の微小気泡を含有しうる電解質液の製造方法および、前記電解質液の調製に使用可能な微小気泡含有溶媒の製造方法を提供できる。
図１は、本発明の電解質液の製造方法で得られた電解質液と他の成分とが収容された複室容器の一例を示す断面図である。 図２は、実施例１における微小気泡の製造装置を示す模式図である。 図３は、実施例１における電解質の濃度におけるろ過率を示すグラフである。 図４は、実施例２における電解質の濃度におけるろ過率を示すグラフである。 図５は、実施例３における微小気泡を含有する生理食塩水および塩化ナトリウム未添加の微小気泡含有溶媒におけるろ過率を示すグラフである。 図６は、実施例４における微小気泡の製造装置を示す模式図である。 図７は、実施例４における微小気泡の密度を示すグラフである。 図８は、実施例５におけるろ過率を示すグラフである。 図９は、実施例６における微小気泡の密度を示すグラフである。
＜電解質液の製造方法＞
本発明の微小気泡含有電解質液の製造方法は、前述のように、微小気泡含有溶媒をろ材でろ過するろ過工程と、得られたろ液から電解質液を調製する調製工程とを含み、
前記微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度は、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満であり、
下記条件（１）、（２）、および（３）の少なくとも１つの条件を満たす：
条件（１）：
前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、１×１０６個／ｍＬ以上である；
条件（２）：
溶媒に微小気泡を導入し、微小気泡含有溶媒を調製する溶媒調製工程を含む；
条件（３）：
前記電解質液における微小気泡の密度は、１×１０５個／ｍＬ以上である。
本発明の電解質液の製造方法は、前記ろ過工程に供する微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度を、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満に設定することが特徴であり、その他の工程および条件は、特に制限されない。
本発明者らは、鋭意研究の結果、微小気泡含有電解質液における陽イオン、特に、１価の陽イオンが、ろ過時の微小気泡の減少と関連していることを見出した。さらに、本発明者らは、ろ過に供する微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度を前述の濃度未満とすることにより、ろ過時の微小気泡の減少を抑制できることを見出し、本発明を確立するに至った。このため、本発明によれば、ろ過時の微小気泡の減少を抑制できるため、微小気泡含有電解質液をろ過する場合と比較して、得られたろ液中の微小気泡の密度の低下を抑制できる。したがって、本発明によれば、高濃度の微小気泡を含有しうる電解質液を製造できる。
本発明において、「微小気泡」は、気体以外により囲まれた、気体からなる閉じた微小な空間を意味し、例えば、微細気泡ということもできる。前記微小気泡は、例えば、ファインバブルがあげられる。前記ファインバブルは、通常、気泡径が１００μｍ未満の微小気泡を意味する。前記気泡径は、気泡の球相当径を意味する。前記気泡径は、後述の測定方法により得られる微小気泡の平均径（算術平均径）でもよい。前記ファインバブルは、マイクロバブルでもよいし、ウルトラファインバブルでもよい。前記マイクロバブルは、通常、気泡径が１μｍ以上、１００μｍ未満の微小気泡を意味する。前記ウルトラファインバブルは、通常、気泡径が１μｍ未満の微小気泡を意味する。
本発明において、前記微小気泡は、溶媒中に分散して存在する。前記微小気泡は、前記溶媒の全体または一部に分散して存在する。後者の場合、前記微小気泡は、前記溶媒の一部に局在するということもできる。前記溶媒は、例えば、液体または固体があげられる。前記液体は、例えば、水を含む水性溶媒、油性溶媒、またはこれらの混合溶媒等があげられる。また、前記液体は、ゾルを含む。前記固体は、例えば、前記液体を凝固させたものがあげられる。また、前記固体は、ゲルを含む。
前記微小気泡の密度、気泡径および平均径（以下、「特性」ともいう）は、前記微小気泡が分散されている媒体に応じて、適宜測定できる。前記微小気泡が液体の溶媒に分散されている場合、前記微小気泡の特性は、前記溶媒における気泡について粒子軌跡解析法で解析することにより算出できる。前記粒子軌跡解析法は、例えば、後述の実施例１に準じ、NanoSight（登録商標）NS300（Malvern Instrument社製）を用いて実施できる。前記微小気泡の特性は、粒子軌跡解析法以外の他の解析方法により算出してもよい。この場合、他の解析方法で得られた微小気泡の特性は、前記粒子軌跡解析法で得られる算出値に変換した際に本実施形態の例示を満たす。前記微小気泡が固体の溶媒に分散されている場合、前記微小気泡の特性は、前記媒体の固化前の液体における微小気泡の特性および固体の媒体を溶解することで得られる液体における微小気泡の特性に基づき、算出できる。
本発明において、「高濃度の微小気泡」は、微小気泡を導入していない溶媒（例えば、水、純水等）と比較して溶媒中の微小気泡の密度が高いことを意味する。具体的には、「高濃度の微小気泡」は、例えば、溶媒における微小気泡の密度が、１×１０６個／ｍＬ、５×１０６個／ｍＬ、１×１０７個／ｍＬ、５×１０７個／ｍＬまたは１×１０８／ｍＬ以上であることを意味する。
本発明において、「電解質」は、溶媒に溶解した際に、陽イオンと陰イオンとに電離する物質を意味する。前記電解質は、例えば、生理食塩水、細胞外液、細胞内液、輸液、培養液、保存液、灌流液、透析液、および薬液に添加される電解質があげられる。具体例として、前記電解質は、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化第二鉄またはその水和物、塩化マンガンまたはその水和物等の塩化物；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩；リン酸二ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等のリン酸塩；硫酸銅またはその水和物、硫酸マグネシウム、硫酸エステルナトリウム等の硫酸塩；亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸塩；ヨウ化カリウム等のヨウ化物；Ｌ−乳酸ナトリウム等の乳酸塩；コンドロイチン酢酸カリウム等の酢酸塩；クエン酸ナトリウム等のクエン酸塩；等があげられる。
前記電解質は、例えば、溶媒において溶解した際に、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）、カリウムイオン（Ｋ＋）、マグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）、マンガンイオン（Ｍｎ２＋）、亜鉛イオン（Ｚｎ２＋）、銅イオン（Ｃｕ２＋）、鉄イオン（２価）（Ｆｅ２＋）、鉄イオン（３価）（Ｆｅ３＋）、塩素イオン（Ｃｌ−）、ヨウ化物イオン（Ｉ−）、炭酸水素イオン（ＨＣＯ３ −）、炭酸イオン（ＣＯ３ ２−）、リン酸イオン（ＰＯ４ ２−）リン酸水素イオン（ＨＰＯ４ −）、硫酸イオン（ＳＯ４ ２−）、酢酸イオン（ＣＨ３ＣＯＯ−）、Ｌ−乳酸イオン（ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯ−）、クエン酸イオン（Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２ＣＯＯ−）等を電離する電解質である。
本発明において、「電解質液」は、前記電解質が溶媒に分散された組成物を意味する。前記電解質は、その一部または全部が溶媒に溶解していることが好ましい。前記溶媒は、例えば、水を含む水性溶媒があげられ、好ましくは、水、蒸留水、または純水である。前記水性溶媒は、アルコール等の非水性溶媒を含んでもよい。
前記電解質液は、例えば、生理的食塩水、リンゲル液、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液、重炭酸リンゲル液等の細胞外液（等張電解質輸液または細胞外液補充液）、開始液、脱水補給液、維持液、術後回復液等の細胞内液（低調電解質輸液または細胞内液補充液）、経腸栄養剤、注腸剤等の輸液；University of Wisconsin（ＵＷ）液、histidine-tryptophan-ketoglutarate（ＨＴＫ）液、Celsoir液、ET-Kyoto液、IGL-1液、Polysol液、Euro-Collins液等の臓器保存液、細胞保存液等の保存液；MEM培地、DMEM培地、RPMI1640培地等の細胞培養液、細菌培養液等の培養液；臓器灌流液、透析灌流液、手術用灌流液等の灌流液；腹膜透析液等の透析液；ネブライザー用薬液、注射剤、内服液、点眼剤、経鼻投与薬、膣内投与薬等の薬液；等があげられる。
本発明の電解質液の製造方法では、前記ろ過工程において、微小気泡含有溶媒をろ過に供する。このため、本発明の電解質の製造方法は、溶媒に微小気泡を導入し、微小気泡含有溶媒を調製する溶媒調製工程を含んでもよい。すなわち、本発明の電解質の製造方法は、前記条件（２）を満たしてもよい。
前記溶媒調製工程は、任意の気体を用いて、ファインバブル等の微小気泡の製造方法により実施できる。具体例として、本発明の組成物が液体の場合、前記微小気泡含有溶媒は、例えば、任意の気体と、前記溶媒と、旋回流方式、エゼクター式、ベンチュリ式、スタティックミキサー方式、微細孔方式、加圧溶解式、または超音波キャビテーション式の微小気泡の製造装置とを用いて、製造できる。前記溶媒調製工程の開始時において、前記任意の気体は、気体、液体、または固体である。前記任意の気体は、１種類または複数種類の気体から構成される。前記任意の気体が複数種類の気体から構成される場合、前記溶媒調製工程では、各気体を別個に前記溶媒に導入してもよいし、前記任意の気体の全部または一部を同時に前記溶媒に導入してもよい。
前記任意の気体の種類は、特に制限されず、例えば、電解質液の種類に応じて適宜設定できる。前記任意の気体は、例えば、一酸化炭素（ＣＯ）、一酸化窒素（ＮＯ）、硫化水素（Ｈ２Ｓ）、水素（Ｈ２）等の生体ガス；ヘリウム（Ｈｅ）、アルゴン（Ａｒ）、クリプトン（Ｋｒ）、キセノン（Ｘｅ）等の希ガス；二酸化炭素（ＣＯ２）、亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）、二酸化窒素（ＮＯ２）、窒素（Ｎ２）、酸素（Ｏ２）、オゾン（Ｏ３）、メタン（ＣＨ４）、エタン（ＣＨ３ＣＨ３）、プロパン（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ３）、フルオロメタン（ＣＨ３Ｆ）、ジフルオロメタン（ＣＨ２Ｆ２）、四フッ化炭素（ＣＦ４）、酸化エチレン（Ｃ２Ｈ４Ｏ）、空気等があげられる。本発明において、「生体ガス」は、一酸化炭素（ＣＯ）、一酸化窒素（ＮＯ）、硫化水素（Ｈ２Ｓ）、もしくは水素（Ｈ２）を含む気体、またはこれらのうち２種類以上を含む混合気体を意味する。本発明において、前記「空気」は、例えば、前記微小気泡を製造する際に使用した空気（大気）を意味する。前記微小気泡における気体は、医療用ガスグレードが存在する気体である場合、医療用ガスに由来する気体であることが好ましい。
前記溶媒調製工程で得られた微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、特に制限されず、前記溶媒調製工程前の溶媒における微小気泡の密度と比較して、増加している。また、前記溶媒調製工程で得られた微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、例えば、前記ろ過工程における微小気泡の減少の程度と、前記電解質液における所望の微小気泡の密度に応じて設定してもよい。本発明において、前記「微小気泡の密度」は、前記溶媒の体積に対する微小気泡の数を意味する。前記「密度」は、個数濃度ということもできる。
前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、例えば、１×１０６個／ｍＬ以上である。すなわち、前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、例えば、前記条件（１）を満たす。前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度の下限値は、好ましくは、５×１０６個／ｍＬ、１×１０７個／ｍＬ、５×１０７個／ｍＬ、１×１０８個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬ、１×１０９個／ｍＬであり、より好ましくは、１×１０６個／ｍＬ、５×１０６個／ｍＬ、１×１０７個／ｍＬ、５×１０７個／ｍＬ、１×１０８個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬである。前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度の上限値は、例えば、１．５×１０９個／ｍＬ、２×１０９個／ｍＬ、３×１０９個／ｍＬ、５×１０９個／ｍＬ、７×１０９個／ｍＬ、９×１０９個／ｍＬ、１×１０１０個／ｍＬ、５×１０１０個／ｍＬ、１×１０１１個／ｍＬ、５×１０１１個／ｍＬ、１×１０１２個／ｍＬ、５×１０１２個／ｍＬである。前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度の範囲は、例えば、１×１０６個／ｍＬ〜１×１０１２個／ｍＬ、１×１０６個／ｍＬ〜１×１０１１個／ｍＬ、１×１０６個／ｍＬ〜５×１０１０個／ｍＬ、１×１０６個／ｍＬ〜１×１０１０個／ｍＬ、１×１０６個／ｍＬ〜９×１０９個／ｍＬ、５×１０６個／ｍＬ〜９×１０９個／ｍＬ、１×１０７個／ｍＬ〜７×１０９個／ｍＬ、５×１０７個／ｍＬ〜７×１０９個／ｍＬ、１×１０８個／ｍＬ〜５×１０９個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬ〜５×１０９個／ｍＬ、１×１０９個／ｍＬ〜３×１０９個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬ〜２×１０９個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬ〜１．５×１０９個／ｍＬである。
本発明の電解質液の製造方法は、前記溶媒調製工程前、または前記溶媒調製工程後の微小気泡含有溶媒における陽イオンの濃度が、前述の数値範囲を満たさない場合、前記ろ過工程に先立ち、前記微小気泡含有溶媒における陽イオンの濃度を２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満に調整する濃度調整工程を含んでもよい。具体的には、まず、前記濃度調整工程では、前記溶媒調製工程前、または前記溶媒調製工程後の微小気泡含有溶媒における陽イオンの濃度を測定する。前記陽イオン濃度の測定方法は、後述の説明を援用できる。そして、前記濃度調整工程では、前記溶媒調製工程前、または前記溶媒調製工程後の微小気泡含有溶媒における陽イオンの濃度が２０ｍｍｏｌ／Ｌ以上である場合、例えば、前記溶媒調製工程前または後の微小気泡含有溶媒を溶媒（希釈溶媒）により希釈する。前記希釈溶媒は、例えば、前記微小気泡含有溶媒における溶媒と同じでもよいし、異なってもよいが、同じことが好ましい。前記希釈溶媒は、好ましくは、水性溶媒であり、より好ましくは、水、蒸留水、または純水である。前記希釈溶媒における陽イオンの濃度は、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満である。前記希釈溶媒における陽イオンの濃度は、例えば、後述の微小気泡含有溶媒における陽イオンの濃度の例示を援用できる。
つぎに、前記ろ過工程では、微小気泡含有溶媒をろ材でろ過する。前記ろ過工程におけるろ過方法は、前記ろ材の種類に応じて適宜設定でき、例えば、自然ろ過、減圧ろ過、加圧ろ過、遠心ろ過等があげられる。
前記ろ過工程において、前記微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度は、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満である。前記陽イオン濃度は、例えば、ろ過時の微小気泡の減少を抑制できることから、好ましくは、１７ｍｍｏｌ／Ｌ以下、１０ｍｍｏｌ／Ｌ以下であり、より好ましくは、２、１．７、または１ｍｍｏｌ／Ｌ以下であり、さらに好ましくは、０．２、０．１７、または０．１ｍｍｏｌ／Ｌ以下である。前記微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度は、例えば、０ｍｍｏｌ／Ｌ以上、０ｍｍｏｌ／Ｌを超える、または０．２、０．１７、または０．１ｍｍｏｌ／Ｌ以上である。前記陽イオン濃度の範囲は、例えば、前述の例示の組合せがあげられる。
前記陽イオンは、例えば、一価の陽イオンであり、具体例として、ナトリウムイオン、カリウムイオン等のアルカリ金属の陽イオンがあげられる。前記陽イオンは、好ましくは、ナトリウムイオンまたはカリウムイオンである。前記一価の陽イオンは、１種類でもよいし、２種類以上でもよい。後者の場合、前記陽イオン濃度は、例えば、２種類以上の一価の陽イオンの総濃度である。
前記微小気泡含有溶媒が一価の陽イオンを含む場合、前記一価の陽イオン濃度は、例えば、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満であり、例えば、ろ過時の微小気泡の減少を抑制できることから、好ましくは、１７ｍｍｏｌ／Ｌ以下、１０ｍｍｏｌ／Ｌ以下であり、より好ましくは、２、１．７、または１ｍｍｏｌ／Ｌ以下であり、さらに好ましくは、０．２、０．１７、または０．１ｍｍｏｌ／Ｌ以下である。前記微小気泡含有溶媒における一価の陽イオン濃度は、例えば、０ｍｍｏｌ／Ｌ以上、０ｍｍｏｌ／Ｌを超える、または０．２、０．１７、または０．１ｍｍｏｌ／Ｌ以上である。前記一価の陽イオン濃度の範囲は、例えば、前述の例示の組合せがあげられる。
前記陽イオンは、二価以上の陽イオンを含んでもよく、例えば、二価の陽イオンおよび三価の陽イオンがあげられる。具体例として、二価の陽イオンは、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）、マグネシウムイオンイオン（Ｍｇ２＋）等のアルカリ土類金属の陽イオンがあげられ、好ましくは、カルシウムイオンまたはマグネシウムイオンである。前記二価の陽イオンは、１種類でもよいし、２種類以上でもよい。後者の場合、後述の二価の陽イオン濃度は、例えば、２種類以上の二価の陽イオンの総濃度である。前記三価の陽イオンは、例えば、アルミニウムイオン（Ａｌ３＋）等があげられる。前記三価の陽イオンは、１種類でもよいし、２種類以上でもよい。後者の場合、後述の三価の陽イオン濃度は、例えば、２種類以上の三価の陽イオンの総濃度である。
前記微小気泡含有溶媒が二価の陽イオンを含む場合、前記二価の陽イオン濃度は、例えば、１０ｍｍｏｌ／Ｌ以下であり、例えば、ろ過時の微小気泡の減少を抑制できることから、好ましくは、１ｍｍｏｌ／Ｌ以下であり、より好ましくは、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ以下であり、より好ましくは、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ以下である。前記微小気泡含有溶媒における二価の陽イオン濃度は、例えば、０ｍｍｏｌ／Ｌ以上、０ｍｍｏｌ／Ｌを超える、または０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ以上である。前記二価の陽イオン濃度の範囲は、例えば、前述の例示の組合せがあげられる。
前記微小気泡含有溶媒が三価の陽イオンを含む場合、前記三価の陽イオン濃度は、例えば、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ未満であり、例えば、ろ過時の微小気泡の減少を抑制できることから、好ましくは、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ以下であり、より好ましくは、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ以下である。前記微小気泡含有溶媒における三価の陽イオン濃度は、例えば、０ｍｍｏｌ／Ｌ以上、０ｍｍｏｌ／Ｌを超える、または０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ以上である。前記三価の陽イオン濃度の範囲は、例えば、前述の例示の組合せがあげられる。
前記微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度は、例えば、ICP（Inductively Coupled Plasma）発光分光分析法、ICP質量分析法、イオンクロマトグラフィーにより測定できる。
前記ろ材は、特に制限されず、例えば、空隙を有するろ材であり、好ましくはフィルターである。前記フィルターの種類は、特に制限されず、例えば、ろ紙、織布、不織布、多孔質体、メッシュ、メンブレン等があげられる。前記フィルターの材質は、特に制限されず、例えば、ガラス、ポリマー、セルロース等があげられる。前記フィルターは、例えば、ガラス繊維ろ紙等のガラス製フィルター、ポリマー性多孔質体等のポリマー性フィルター、セルロース等のろ紙等があげられる。前記ポリマーは、例えば、Polytetrafluoroethylene（PTFE）、Polyvinylidene Fluoride（PVDF）、Polyethersulfone（PES）、セルロース混合エステル（MCE）等があげられる。前記ろ材がフィルターの場合、前記ろ材は、シリンジフィルター等の一体型のろ過デバイスでもよい。前記ろ材は、好ましくは、メンブレンフィルターであり、より好ましくは、ポリマー性のメンブレンフィルターである。
前記ろ過工程において、前記ろ過に使用する前記ろ材の種類および数は、特に制限されない。前記ろ材の種類は、例えば、１種類を使用してもよいし、２種類以上を併用してもよい。前記ろ材の数は、例えば、１つを使用してもよいし、２つ以上を併用してもよい。
前記ろ材の空隙の大きさは、特に制限されない。前記空隙は、例えば、前記ろ材の種類に応じて、ポアサイズ、粒子保持能、目開き、目付、孔径等ということもできる。前記孔径は、例えば、平均孔径または絶対孔径である。前記ろ材の絶対孔径は、特に制限されず、例えば、５０〜４５０ｎｍの範囲であり、好ましくは、１００〜４５０ｎｍの範囲であり、より好ましくは、１００〜２００ｎｍの範囲、２００〜４５０ｎｍの範囲、または２２０〜４５０ｎｍの範囲である。前記絶対孔径は、例えば、絶対ろ過精度により測定される孔径であり、所定のサイズの粒子のろ過阻止率（粒子保持能）が所定の割合以上であることを意味する。前記所定の割合は、例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％以上である。具体例として、前記ろ材の絶対孔径が２００ｎｍである場合、前記ろ材は、２００ｎｍの粒子のろ過阻止率が、前記所定の割合以上であるといえる。
前記ろ材の絶対孔径が１００〜４５０ｎｍの範囲の場合、前記微小気泡含有溶媒における微生物等をほぼ除去できるため、得られたろ液は滅菌されているといえる。また、一般的に、液体組成物の滅菌は、絶対孔径が１００〜２２０ｎｍのろ材を用いて実施されている。このため、前記ろ過工程において、絶対孔径が１００〜４５０ｎｍのろ材を用いて微小気泡含有溶媒をろ過する場合、前記ろ過工程は、ろ過滅菌工程ということもできる。
前記ろ過工程で得られたろ液における微小気泡の密度は、特に制限されず、例えば、１×１０５個／ｍＬ以上である（条件（６））。前記ろ液における微小気泡の密度の下限値は、前記電解質液を保存液、培養液または輸液の原料液として好適に使用できることから、好ましくは、１×１０６個／ｍＬ、５×１０６個／ｍＬ、１×１０７個／ｍＬ、５×１０７個／ｍＬ、１×１０８個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬ、１×１０９個／ｍＬであり、好ましくは、１×１０６個／ｍＬ、５×１０６個／ｍＬ、１×１０７個／ｍＬ、５×１０７個／ｍＬ、１×１０８個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬである。前記電解質液における微小気泡の密度の上限値は、例えば、１．５×１０９個／ｍＬ、２×１０９個／ｍＬ、３×１０９個／ｍＬ、５×１０９個／ｍＬ、７×１０９個／ｍＬ、９×１０９個／ｍＬ、１×１０１０個／ｍＬ、５×１０１０個／ｍＬ、１×１０１１個／ｍＬ、５×１０１１個／ｍＬ、１×１０１２個／ｍＬ、５×１０１２個／ｍＬである。前記電解質液における微小気泡の密度の範囲は、例えば、１×１０５個／ｍＬ〜５×１０１２個／ｍＬ、５×１０５個／ｍＬ〜５×１０１２個／ｍＬ、５×１０５個／ｍＬ〜１×１０１２個／ｍＬ、５×１０５個／ｍＬ〜５×１０１１個／ｍＬ、５×１０５個／ｍＬ〜１×１０１１個／ｍＬ、５×１０５個／ｍＬ〜５×１０１０個／ｍＬ、５×１０５個／ｍＬ〜１×１０１０個／ｍＬ、１×１０６個／ｍＬ〜９×１０９個／ｍＬ、５×１０６個／ｍＬ〜９×１０９個／ｍＬ、１×１０７個／ｍＬ〜７×１０９個／ｍＬ、５×１０７個／ｍＬ〜７×１０９個／ｍＬ、１×１０８個／ｍＬ〜５×１０９個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬ〜５×１０９個／ｍＬ、１×１０９個／ｍＬ〜３×１０９個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬ〜２×１０９個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬ〜１．５×１０９個／ｍＬである。
つぎに、前記調製工程では、得られたろ液から電解質液を調製する。前記調製工程では、前記電解質液の種類および組成に応じて、電解質をろ液に添加することで調製できる。前記電解質は、固体でもよいし、液体でもよい。後者の場合、前記電解質は、前記ろ液との混合により希釈され、前記電解質液を組成するため、電解質液の濃縮液ともいえる。
前記調製工程で得られた電解質液における微小気泡の密度は、特に制限されず、例えば、１×１０５個／ｍＬ以上である。すなわち、前記電解質液における微小気泡の密度は、例えば、前記条件（３）を満たす。前記電解質液における微小気泡の密度の下限値は、前記電解質液を保存液、培養液または輸液として好適に使用できることから、好ましくは、１×１０６個／ｍＬ、５×１０６個／ｍＬ、１×１０７個／ｍＬ、５×１０７個／ｍＬ、１×１０８個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬ、１×１０９個／ｍＬであり、好ましくは、１×１０６個／ｍＬ、５×１０６個／ｍＬ、１×１０７個／ｍＬ、５×１０７個／ｍＬ、１×１０８個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬである。前記電解質液における微小気泡の密度の上限値は、例えば、１．５×１０９個／ｍＬ、２×１０９個／ｍＬ、３×１０９個／ｍＬ、５×１０９個／ｍＬ、７×１０９個／ｍＬ、９×１０９個／ｍＬ、１×１０１０個／ｍＬ、５×１０１０個／ｍＬ、１×１０１１個／ｍＬ、５×１０１１個／ｍＬ、１×１０１２個／ｍＬ、５×１０１２個／ｍＬである。前記電解質液における微小気泡の密度の範囲は、例えば、１×１０５個／ｍＬ〜５×１０１２個／ｍＬ、５×１０５個／ｍＬ〜５×１０１２個／ｍＬ、５×１０５個／ｍＬ〜１×１０１２個／ｍＬ、５×１０５個／ｍＬ〜５×１０１１個／ｍＬ、５×１０５個／ｍＬ〜１×１０１１個／ｍＬ、５×１０５個／ｍＬ〜５×１０１０個／ｍＬ、５×１０５個／ｍＬ〜１×１０１０個／ｍＬ、１×１０６個／ｍＬ〜９×１０９個／ｍＬ、５×１０６個／ｍＬ〜９×１０９個／ｍＬ、１×１０７個／ｍＬ〜７×１０９個／ｍＬ、５×１０７個／ｍＬ〜７×１０９個／ｍＬ、１×１０８個／ｍＬ〜５×１０９個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬ〜５×１０９個／ｍＬ、１×１０９個／ｍＬ〜３×１０９個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬ〜２×１０９個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬ〜１．５×１０９個／ｍＬである。
前記調製工程では、例えば、他の成分を添加してもよい。前記他の成分は、例えば、グルコース等の糖；血清アルブミン、免疫グロブリン等のタンパク質；抗菌剤等の薬剤；クエン酸水和物、水酸化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等のｐＨ調整剤；コンドロイチン硫酸エステルナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤；チアミン塩化物塩酸塩、ピリドキシン塩酸塩、シアノコバラミン、パンテノール、リボフラビンリン酸エステルナトリウム 、ニコチン酸アミド、アスコルビン酸等のビタミン；ポリソルベート８０、ポリソルベート２０等の可溶化剤；等があげられる。
本発明の電解質液の製造方法は、前記条件（１）〜（３）のうちいずれか１つ以上を満たせばよく、１つ、２つ、または３つを満たす。本発明の電解質液の製造方法は、例えば、前記電解質液を保存液、培養液または輸液として好適に使用できることから、前記条件（３）を満たすことが好ましい。
本発明の電解質液の製造方法は、前記電解質液を容器に充填してもよい（充填工程）。これにより、前記微小気泡含有電解質液を簡易に輸送および保管できる。前記容器への充填方法は、例えば、前記容器の形態に応じて適宜決定できる。
前記容器において、液体、気体または固体の収容スペースを１つまたは２つ以上有している。前記容器が１つ以上の収容スペースを有する場合、前記充填工程では、前記電解質液を前記容器のいずれか１つ以上の収容スペースに充填する。
以下、前記容器が２つの収容スペースを有する場合を例にあげて説明する。この場合、前記容器は、例えば、第１室と、前記第２室とを備える。前記第１室と前記第２室とは、それぞれ、独立した構成、すなわち、独立した容器として構成されてもよいし、一体の構成、すなわち、一つの容器として構成されてもよい。前者の場合、前記容器は、容器キットということもできる。後者の場合、すなわち、前記第１室と前記第２室とが一つの容器として構成されている場合、前記容器は、前記第１室と前記第２室とを隔離可能な隔離部を備えることが好ましい。前記容器が隔離部を備える場合、前記第１室と前記第２室とは、例えば、前記隔離部を介して配置される。前記電解質と前記他の成分とを混合し、前記電解質液を使用する場合、前記隔離部は、前記第１室と前記第２室とを連通可能に構成されていることが好ましい。
前記第１室および前記第２室を有する容器は、例えば、医療用の複室容器を使用できる。前記複室容器は、例えば、プラスチック製のバッグ内に前記隔離部を設けることで複数の室を形成したプラスチック製ダブルバッグ（例えば、特開２０１６−１９０６４６号公報、特開２０１６−１３１５７７号公報等）、他の成分が収容された容器と、溶解液（前記組成物に対応）とが収容された容器が連通可能に一体化された溶解液キット（例えば、国際公開第９６／２５１３６号公報等）、ダブルチャンバー型のプレフィルドシリンジ（例えば、特開２０１２−２４５０８６号公報等）等が使用できる。
本発明の電解質液の製造方法において、前記組成物と前記他の成分とが収容された前記複室容器の一例を、図１を用いて説明する。図１は、複室容器の一例を示す断面図である。図１に示すように、複室容器は、容器１０と、電解質液１１と、他の成分２１とを備える。容器１０は、電解質液１１が収容された第１室１と、他の成分２１が収容された第２室２と、第１室１と第２室とを隔離し、かつ第１室１と第２室２とを連通可能とする隔離部３とを備える。容器１０は、さらに、容器１０を吊り下げ可能な吊り下げ部５を備える。
図１に示すように、容器１０は、シート１３およびシート１４と、排出部（排出ポート）２２から形成される。図１に示すように、シート１３および１４は、シート１４の上端部においてシート１３と溶着されることで、第１室１の上端部１２を形成し、シート１３および１４の下端側において、排出部２２と接続している。また、シート１３および１４は、その中央部において溶着され、隔離部３を形成している。隔離部３の溶着は、剥離可能であり、第１室１に圧力を加えることにより、隔離部３におけるシート１３および１４の溶着が解除され、第１室１と第２室２とが連通可能となる。容器１０において、第１室１は、シート１３および１４における上端部１２から隔離部３までの空間である。また、容器１０において、第２室２は、シート１３および１４における隔離部３から排出部２２までの空間である。
シート１３および１４は、プラスチックシートを使用できる。前記プラスチックシートは、複数層から構成されることが好ましく、例えば、内面層と、外面層と、中間層とを備える。前記内面層と前記外面層としては、例えば、熱可塑性オレフィン系樹脂、熱可塑性プロピレン系樹脂、熱可塑性ポリエチレン系樹脂等の熱可塑性樹脂を使用できる。このような熱可塑性樹脂を用いることにより、シート１３および１４を向かい合うように積層させ、ヒートシールを実施することにより、第１室１および第２室２の外周部と、上端部１２および隔離部３とを容易に形成でき、容器１０を製造できる。前記中間層は、例えば、柔軟性の高い樹脂が好ましく、具体例として、熱可塑性オレフィン系樹脂組成物が使用できる。
第１室１および第２室２の容積および形状は、特に制限されず、例えば、電解質液１１および他の成分の投与量に応じて、適宜設定できる。
本発明の電解質液の製造方法は、前記電解質液を滅菌する滅菌工程を含んでもよい。前記滅菌工程は、例えば、日本薬局方の最終滅菌法の指標に準じて、滅菌処理を行うことにより実施でき、得られた電解質液を最終製品とすることができる。
＜第１の微小気泡含有溶媒の製造方法＞
本発明の微小気泡含有電解質液の調製に用いる微小気泡含有溶媒の製造方法は、前述のように、微小気泡含有溶媒をろ材でろ過するろ過工程を含み、
前記微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度は、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満であり、
下記条件（４）、（５）、および（６）の少なくとも１つの条件を満たす：
条件（４）：
前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、１×１０６個／ｍＬ以上である；
条件（５）：
溶媒に微小気泡を導入し、微小気泡含有溶媒を調製する溶媒調製工程を含む；
条件（６）：
ろ液における微小気泡の密度は、１×１０５個／ｍＬ以上である。
本発明の第１の微小気泡含有溶媒の製造方法は、前記ろ過工程に供する微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度を、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満に設定することが特徴であり、その他の工程および条件は、特に制限されない。本発明の第１の微小気泡含有溶媒の製造方法によれば、ろ過時の微小気泡の減少を抑制できるため、微小気泡含有電解質液をろ過する場合と比較して、得られたろ液中の微小気泡の密度の低下を抑制できる。したがって、本発明の第１の微小気泡含有溶媒の製造方法によれば、高濃度の微小気泡を含有しうる電解質液の調製に用いる微小気泡含有溶媒を製造できる。本発明の第１の微小気泡含有溶媒の製造方法は、前記本発明の電解質液の製造方法の説明を援用できる。本発明の第１の微小気泡含有溶媒の製造方法は、ろ過時の微小気泡の減少を抑制できるため、ろ過における微小気泡の減少の抑制方法ということもできる。
本発明の第１の微小気泡含有溶媒の製造方法では、前記ろ過工程において、微小気泡含有溶媒をろ過に供する。このため、本発明の第１の微小気泡含有溶媒の製造方法は、溶媒に微小気泡を導入し、微小気泡含有溶媒を調製する溶媒調製工程を含んでもよい。すなわち、本発明の第１の微小気泡含有溶媒質の製造方法は、前記条件（５）を満たしてもよい。前記溶媒調製工程は、前記本発明の電解質液の製造方法における前記溶媒調製工程の説明を援用できる。
前記溶媒調製工程で得られた微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、特に制限されず、前記溶媒調製工程前の溶媒における微小気泡の密度と比較して、増加している。また、前記溶媒調製工程で得られた微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、例えば、前記ろ過工程における微小気泡の減少の程度と、前記電解質液における所望の微小気泡の密度に応じて設定してもよい。
前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、例えば、１×１０６個／ｍＬ以上である。すなわち、前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、例えば、前記条件（４）を満たす。前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度の下限値は、好ましくは、５×１０６個／ｍＬ、１×１０７個／ｍＬ、５×１０７個／ｍＬ、１×１０８個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬ、１×１０９個／ｍＬであり、より好ましくは、１×１０６個／ｍＬ、５×１０６個／ｍＬ、１×１０７個／ｍＬ、５×１０７個／ｍＬ、１×１０８個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬである。前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度の上限値は、例えば、１．５×１０９個／ｍＬ、２×１０９個／ｍＬ、３×１０９個／ｍＬ、５×１０９個／ｍＬ、７×１０９個／ｍＬ、９×１０９個／ｍＬ、１×１０１０個／ｍＬ、５×１０１０個／ｍＬ、１×１０１１個／ｍＬ、５×１０１１個／ｍＬ、１×１０１２個／ｍＬ、５×１０１２個／ｍＬである。前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度の範囲は、例えば、１×１０６個／ｍＬ〜１×１０１２個／ｍＬ、１×１０６個／ｍＬ〜１×１０１１個／ｍＬ、１×１０６個／ｍＬ〜５×１０１０個／ｍＬ、１×１０６個／ｍＬ〜１×１０１０個／ｍＬ、１×１０６個／ｍＬ〜９×１０９個／ｍＬ、５×１０６個／ｍＬ〜９×１０９個／ｍＬ、１×１０７個／ｍＬ〜７×１０９個／ｍＬ、５×１０７個／ｍＬ〜７×１０９個／ｍＬ、１×１０８個／ｍＬ〜５×１０９個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬ〜５×１０９個／ｍＬ、１×１０９個／ｍＬ〜３×１０９個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬ〜２×１０９個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬ〜１．５×１０９個／ｍＬである。
本発明の第１の微小気泡含有溶媒の製造方法は、前記溶媒調製工程前、または前記溶媒調製工程後の微小気泡含有溶媒における陽イオンの濃度が、前述の数値範囲を満たさない場合、前記ろ過工程に先立ち、前記微小気泡含有溶媒における陽イオンの濃度を２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満に調整する濃度調整工程を含んでもよい。前記濃度調整工程は、前記本発明の電解質液の製造方法における濃度調整工程の説明を援用できる。
つぎに、前記ろ過工程では、微小気泡含有溶媒をろ材でろ過する。前記ろ過工程は、前記本発明の電解質液の製造方法におけるろ過工程の説明を援用できる。
前記ろ過工程で得られたろ液における微小気泡の密度は、特に制限されず、例えば、１×１０５個／ｍＬ以上である（条件（６））。前記ろ液における微小気泡の密度の下限値は、前記ろ液から調製された電解質液を保存液、培養液または輸液の原料液として好適に使用できることから、好ましくは、１×１０６個／ｍＬ、５×１０６個／ｍＬ、１×１０７個／ｍＬ、５×１０７個／ｍＬ、１×１０８個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬ、１×１０９個／ｍＬであり、好ましくは、１×１０６個／ｍＬ、５×１０６個／ｍＬ、１×１０７個／ｍＬ、５×１０７個／ｍＬ、１×１０８個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬである。前記電解質液における微小気泡の密度の上限値は、例えば、１．５×１０９個／ｍＬ、２×１０９個／ｍＬ、３×１０９個／ｍＬ、５×１０９個／ｍＬ、７×１０９個／ｍＬ、９×１０９個／ｍＬ、１×１０１０個／ｍＬ、５×１０１０個／ｍＬ、１×１０１１個／ｍＬ、５×１０１１個／ｍＬ、１×１０１２個／ｍＬ、５×１０１２個／ｍＬである。前記電解質液における微小気泡の密度の範囲は、例えば、１×１０５個／ｍＬ〜５×１０１２個／ｍＬ、５×１０５個／ｍＬ〜５×１０１２個／ｍＬ、５×１０５個／ｍＬ〜１×１０１２個／ｍＬ、５×１０５個／ｍＬ〜５×１０１１個／ｍＬ、５×１０５個／ｍＬ〜１×１０１１個／ｍＬ、５×１０５個／ｍＬ〜５×１０１０個／ｍＬ、５×１０５個／ｍＬ〜１×１０１０個／ｍＬ、１×１０６個／ｍＬ〜９×１０９個／ｍＬ、５×１０６個／ｍＬ〜９×１０９個／ｍＬ、１×１０７個／ｍＬ〜７×１０９個／ｍＬ、５×１０７個／ｍＬ〜７×１０９個／ｍＬ、１×１０８個／ｍＬ〜５×１０９個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬ〜５×１０９個／ｍＬ、１×１０９個／ｍＬ〜３×１０９個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬ〜２×１０９個／ｍＬ、５×１０８個／ｍＬ〜１．５×１０９個／ｍＬである。
本発明の第１の微小気泡含有溶媒の製造方法は、前記条件（４）〜（６）のうちいずれか１つ以上を満たせばよく、１つ、２つ、または３つを満たす。本発明の第１の微小気泡含有溶媒の製造方法は、例えば、前記ろ液から調製された電解質液を保存液、培養液または輸液として好適に使用できることから、前記条件（６）を満たすことが好ましい。
本発明の第１の微小気泡含有溶媒の製造方法は、前記微小気泡含有溶媒を容器に充填してもよい（充填工程）。これにより、前記微小気泡含有溶媒を簡易に輸送および保管できる。前記容器への充填方法は、例えば、前記容器の形態に応じて適宜決定できる。前記充填工程は、前記本発明の電解質液の製造方法の充填工程において、「電解質液」を「微小気泡含有溶媒」に読み替えて、その説明を援用できる。
本発明の第１の微小気泡含有溶媒の製造方法は、前記微小気泡含有溶媒を滅菌する滅菌工程を含んでもよい。前記滅菌工程は、例えば、日本薬局方の最終滅菌法の指標に準じて、滅菌処理を行うことにより実施でき、得られた微小気泡含有溶媒を最終製品とすることができる。
＜第２の微小気泡含有溶媒の製造方法＞
本発明の第２の微小気泡含有電解質液の調製に用いる微小気泡含有溶媒の製造方法（以下、「第２の微小気泡含有溶媒の製造方法」ともいう）は、微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度を、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満に調整する濃度調整工程と、調整後の溶媒をろ材でろ過するろ過工程とを含む。本発明の第２の微小気泡含有溶媒の製造方法は、前記ろ過工程に供する微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度を、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満に設定することが特徴であり、その他の工程および条件は、特に制限されない。本発明の第２の微小気泡含有溶媒の製造方法は、前記本発明の電解質液の製造方法および第１の微小気泡含有溶媒の製造方法の説明を援用できる。本発明の第２の微小気泡含有溶媒の製造方法によれば、ろ過時の微小気泡の減少を抑制できるため、微小気泡含有電解質液をろ過する場合と比較して、得られたろ液中の微小気泡の密度の低下を抑制できる。したがって、本発明の第２の微小気泡含有溶媒の製造方法によれば、高濃度の微小気泡を含有しうる電解質液の調製に用いる微小気泡含有溶媒を製造できる。本発明の第２の微小気泡含有溶媒の製造方法は、前記本発明の電解質液の製造方法の説明を援用できる。本発明の第２の微小気泡含有溶媒の製造方法は、ろ過時の微小気泡の減少を抑制できるため、ろ過における微小気泡の減少の抑制方法ということもできる。
本発明の第２の微小気泡含有溶媒の製造方法では、前記ろ過工程において、微小気泡含有溶媒をろ過に供する。このため、本発明の第２の微小気泡含有溶媒の製造方法は、溶媒に微小気泡を導入し、微小気泡含有溶媒を調製する溶媒調製工程を含んでもよい。すなわち、本発明の第１の微小気泡含有溶媒質の製造方法は、前記条件（５）を満たしてもよい。前記溶媒調製工程は、前記本発明の電解質液の製造方法における前記溶媒調製工程の説明を援用できる。前記溶媒調製工程は、前記濃度調整工程前に実施してもよいし、前記濃度調整工程後に実施してもよい。
つぎに、前記濃度調整工程では、微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度を、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満に調整する。具体的には、まず、前記濃度調整工程では、前記微小気泡含有溶媒における陽イオンの濃度を測定する。本発明の第２の微小気泡含有溶媒の製造方法が前記溶媒調製工程を含む場合、前記濃度調整工程では、前記溶媒調製工程前、または前記溶媒調製工程後の微小気泡含有溶媒における陽イオンの濃度を測定する。前記陽イオン濃度の測定方法は、前述の説明を援用できる。そして、前記濃度調整工程では、前記微小気泡含有溶媒における陽イオンの濃度が２０ｍｍｏｌ／Ｌ以上である場合、例えば、前記溶媒調製工程前または後の微小気泡含有溶媒を溶媒（希釈溶媒）により希釈する。前記希釈溶媒は、例えば、前記微小気泡含有溶媒における溶媒と同じでもよいし、異なってもよいが、同じことが好ましい。前記希釈溶媒は、好ましくは、水性溶媒であり、より好ましくは、水、蒸留水、または純水である。前記希釈溶媒における陽イオンの濃度は、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満である。前記希釈溶媒における陽イオンの濃度は、例えば、前記本発明の電解質液の製造方法の微小気泡含有溶媒における陽イオンの濃度の例示を援用できる。
前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、例えば、前記本発明の第１の微小気泡含有溶媒の製造方法における微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度の説明を援用できる。
つぎに、前記ろ過工程では、微小気泡含有溶媒をろ材でろ過する。前記ろ過工程は、前記本発明の電解質液の製造方法におけるろ過工程の説明を援用できる。前記ろ液における微小気泡の密度は、例えば、前記本発明の第１の微小気泡含有溶媒の製造方法におけるろ液における微小気泡の密度の説明を援用できる。
本発明の第２の微小気泡含有溶媒の製造方法は、前記条件（４）〜（６）のうちいずれか１つ以上を満たせばよく、１つ、２つ、または３つを満たす。本発明の第１の微小気泡含有溶媒の製造方法は、例えば、前記ろ液から調製された電解質液を保存液、培養液または輸液として好適に使用できることから、前記条件（６）を満たすことが好ましい。
本発明の第２の微小気泡含有溶媒の製造方法は、前記微小気泡含有溶媒を容器に充填してもよい（充填工程）。これにより、前記微小気泡含有溶媒を簡易に輸送および保管できる。前記容器への充填方法は、例えば、前記容器の形態に応じて適宜決定できる。前記充填工程は、前記本発明の電解質液の製造方法の充填工程において、「電解質液」を「微小気泡含有溶媒」に読み替えて、その説明を援用できる。
本発明の第２の微小気泡含有溶媒の製造方法は、前記微小気泡含有溶媒を滅菌する滅菌工程を含んでもよい。前記滅菌工程は、例えば、日本薬局方の最終滅菌法の指標に準じて、滅菌処理を行うことにより実施でき、得られた微小気泡含有溶媒を最終製品とすることができる。
つぎに、本発明の実施例について説明する。ただし、本発明は、下記実施例により制限されない。
［実施例１］
異なる陽イオンが生じる電解質を用いて、電解質濃度を所定濃度以下とすることにより、ろ過時の微小気泡の減少を抑制できることを確認した。
（１）微小気泡含有溶媒の製造
本発明の組成物は、図２に示す微小気泡の製造装置１００を用いて製造した。図２に示すように、製造装置１００は、三方活栓３１の二方にシリンジ３２、３３が配置されている。製造装置１００では、三方活栓３１を介してシリンジ３２、３３が連通している。まず、シリンジ３２を三方活栓３１から解除し、その内部に２０ｍＬの電解質液を導入した。前記電解質液については、後述する。つぎに、シリンジ３２を再度三方活栓３１に接続し、三方活栓３１内の気体を除去した。前記除去後、シリンジ３３を三方活栓３１から解除し、その内部に、２０ｍＬの空気を導入した。そして、シリンジ３３を再度三方活栓３１に接続した。前記接続後、シリンジ３２、３３の各プランジャーを、それぞれの外筒内で、１０分間連続的にピストン移動させることにより、気体成分として空気を含む微小気泡を製造することにより、微小気泡含有溶媒を製造した。
前記電解質液は、蒸留水に、所定濃度となるように、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、または塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）を添加した。前記塩化ナトリウムの終濃度は、０．１７、１．７、または１７ｍｍｏｌ／Ｌとした。前記塩化カリウムの終濃度は、０．１、１、または１０ｍｍｏｌ／Ｌとした。前記塩化カルシウムの終濃度は、０．０１、０．１、１、または１０ｍｍｏｌ／Ｌとした。前記塩化アルミニウムの終濃度は、０．０１、０．０１、または０．１ｍｍｏｌ／Ｌとした。また、塩化ナトリウムを添加した電解質液および塩化カリウムを添加した電解質液を１：１で混合した電解質液を調製した。これらの電解質液を用いて、微小気泡含有溶媒を製造した。
（２）微小気泡含有溶媒のろ過
つぎに、各電解質を含む微小気泡含有溶媒について、肉眼で確認できる気泡が消失した後、絶対孔径０．２２μｍ（２２０ｎｍ）のPVDFメンブレンを備えるシリンジフィルター（マイレクス（Millex）-GV、Millipore社製、Cat.No.: SLGV033RS）を用いて、ろ過した。前記ろ過後、前記ろ過前後の各微小気泡含有溶媒について、NanoSight（登録商標）NS300（Malvern Instrument社製）を用い、デフォルトのパラメータで、前記微小気泡の密度を測定した。なお、前記測定は、２５℃で行なった。そして、ろ過前の微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度（ＦＢ）を基準（１００％）として、ろ過後の微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度（ＦＡ）から、下記式（１）を用いて、ろ過率（ＦＲ）を算出した。これらの結果を図３に示す。なお、ろ過前の微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、０．５〜１×１０１０／ｍＬであった。

ＦＲ＝ＦＡ／ＦＢ×１００（％） ・・・（１）
図３は、各電解質の濃度におけるろ過率を示すグラフである。図３において、横軸は、電解質の濃度を示し、縦軸は、ろ過率を示す。図３に示すように、いずれの電解質を含有する微小気泡含有溶媒においても、電解質の濃度依存的に、ろ過率が低下した。塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、または塩化ナトリウムおよび塩化カリウム（ＮａＣｌ＋ＫＣｌ）を含有する微小気泡含有溶媒では、約２０ｍｍｏｌ／Ｌにおいて、ろ過率が約０％となり、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満とすることにより、ろ過率が向上することがわかった。また、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）を含有する微小気泡含有溶媒では、１０ｍｍｏｌ／Ｌにおいて、ろ過率が約０％となり、１０ｍｍｏｌ／Ｌ未満とすることにより、ろ過率が向上することがわかった。また、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）を含有する微小気泡含有溶媒では、０．１ｍｍｏｌ／Ｌにおいて、ろ過率が約０％となり、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ未満とすることにより、ろ過率が向上することがわかった。これらの結果から、電解質が、微小気泡含有溶媒における微小気泡の微小気泡のろ過を阻害すること、および電解質濃度を所定濃度以下とすることにより、ろ過時の微小気泡の減少を抑制できることがわかった。
［実施例２］
異なる陰イオンが生じる電解質を用いて、陽イオン濃度を所定濃度以下とすることにより、ろ過時の微小気泡の減少を抑制できることを確認した。
（１）微小気泡含有溶媒の製造
前記実施例１（１）と同様にして、微小気泡含有溶媒を製造した。前記微小気泡含有溶媒の製造に用いる電解質液としては、蒸留水に、所定濃度となるように、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、またはリン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ３）を添加した。前記塩化ナトリウムの終濃度は、０．１７、１．７、または１７ｍｍｏｌ／Ｌとした。前記炭酸ナトリウムの終濃度は、０．１、１、または１０ｍｍｏｌ／Ｌとした。前記リン酸水素二ナトリウムの終濃度は、０．０１、０．１、１、または１０ｍｍｏｌ／Ｌとした。
（２）微小気泡含有溶媒のろ過
つぎに、前記実施例１（１）の微小気泡含有溶媒に代えて、前記実施例２（１）の微小気泡含有溶媒を用いた以外は、前記実施例１（２）と同様にして、ろ過した。前記ろ過後、前記ろ過前後の各微小気泡含有溶媒について、前記実施例１（２）と同様にして、微小気泡の密度を測定した。そして、ろ過前の微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度（ＦＢ）を基準（１００％）として、ろ過後の微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度（ＦＡ）から、前記式（１）を用いて、ろ過率（ＦＲ）を算出した。これらの結果を図４に示す。なお、ろ過前の微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、０．５〜１×１０１０／ｍＬであった。
図４は、各電解質の濃度におけるろ過率を示すグラフである。図４において、横軸は、電解質の濃度を示し、縦軸は、ろ過率を示す。図４に示すように、いずれの電解質を含有する微小気泡含有溶媒においても、電解質の濃度依存的に、ろ過率が低下した。また、塩化ナトリウムを含有する微小気泡含有溶媒においても、約２０ｍｍｏｌ／Ｌにおいて、ろ過率が約０％となり、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満とすることにより、ろ過率が向上することがわかった。さらに、炭酸ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウムを含有する微小気泡含有溶媒においては、約１０ｍｍｏＬ／Ｌにおいて、ろ過率が約０％となり、１０ｍｍｏｌ／Ｌ未満とすることにより、ろ過率が向上することがわかった。
塩化ナトリウムは、溶媒に溶解すると、１つのナトリウムイオンと、１つの塩素イオンに電離する。また、炭酸ナトリウムは、溶媒に溶解すると、２つのナトリウムイオンと、１つの炭酸イオンとに電離する。さらに、リン酸水素二ナトリウムは、溶媒に溶解すると、２つのナトリウムイオンと、１つのリン酸水素イオンとに電離する。このため、塩化ナトリウムを含有する微小気泡含有溶媒における陰イオン濃度と、炭酸ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウムを含有する微小気泡含有溶媒における陰イオン濃度とは、近似する濃度となる。他方、塩化ナトリウムを含有する微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度は、炭酸ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウムを含有する微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度の約１／２の濃度となる。また、炭酸ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウムは、塩化ナトリウムと比較して、約半分の濃度で微小気泡のろ過率を０％にできているため、陽イオンであるナトリウムイオンが、主に微小気泡のろ過率に影響を与えていることがわかった。
したがって、陽イオン濃度を所定濃度以下とすることにより、ろ過時の微小気泡の減少を抑制できることがわかった。
［実施例３］
異なる絶対孔径のろ材において、陽イオンの添加により、ろ過時に微小気泡が減少すること、および陽イオン濃度を低減することにより、ろ過時の微小気泡の減少を抑制できることを確認した。
（１）微小気泡含有溶媒の製造
電解質液に代えて蒸留水を用いた以外は、前記実施例１（１）と同様にして、微小気泡含有溶媒を製造した。つぎに、前記微小気泡含有溶媒に、０．９ｗ／ｖ％濃度となるように、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を添加した。これにより、微小気泡を含有する生理食塩水を製造した。
（２）微小気泡含有溶媒のろ過
つぎに、前記実施例１（１）の電解質を添加した微小気泡含有溶媒に代えて、前記実施例３（１）の微小気泡を含有する生理食塩水を用い、絶対孔径０．２２μｍ（２２０ｎｍ）のシリンジフィルターに加え、絶対孔径０．１μｍ（１００ｎｍ）のシリンジフィルター（マイレクス（Millex）-VV、Millipore社製、Cat.No.: SLVV033RS）または絶対孔径０．４５μｍ（４５０ｎｍ）のシリンジフィルター（マイレクス（Millex）-HV、Millipore社製、Cat.No.: SLHV033RS）を用いた以外は、前記実施例１（２）と同様にして、ろ過した。前記ろ過後、前記ろ過前後の微小気泡を含有する生理食塩水について、前記実施例１（２）と同様にして、微小気泡の密度を測定した。そして、ろ過前の微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度（ＦＢ）を基準（１００％）として、ろ過後の微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度（ＦＡ）から、前記式（１）を用いて、ろ過率（ＦＲ）を算出した。さらに、塩化ナトリウム未添加の微小気泡含有溶媒を用いた以外は同様にして、ろ過率（ＦＲ）を算出した。これらの結果を図５に示す。なお、ろ過前の微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、０．５〜１×１０１０／ｍＬであった。
図５は、微小気泡を含有する生理食塩水および塩化ナトリウム未添加の微小気泡含有溶媒におけるろ過率を示すグラフである。図５において、（Ａ）は、微小気泡を含有する生理食塩水の結果を示し、（Ｂ）は、塩化ナトリウム未添加の微小気泡含有溶媒の結果を示す。図５（Ａ）および（Ｂ）において、横軸は、シリンジフィルターの絶対孔径を示し、縦軸は、ろ過率を示す。図５（Ａ）に示すように、微小気泡を含有する生理食塩水では、いずれの絶対孔径を有するシリンジフィルターを用いた場合においても、ろ過率は、ほぼ０％であった。これに対して、図５（Ｂ）に示すように、塩化ナトリウム未添加の微小気泡含有溶媒では、いずれの絶対孔径を有するシリンジフィルターを用いた場合においても、微小気泡を含有する生理食塩水と比較して、ろ過率の減少が抑制されていた。なお、微小気泡を含有する生理食塩水において、フィルターの絶対孔径以上の微小気泡が存在するため、絶対孔径依存的に、ろ過率が変動すると考えられる。
以上のことから、異なる絶対孔径のろ材においても、陽イオンの添加により、微小気泡のろ過が低下することがわかった。
［実施例４］
異なる微小気泡の製造方法により得られた微小気泡含有溶媒において、陽イオンの添加により、ろ過時に微小気泡が減少すること、およびろ過時の陽イオン濃度を低減することにより、微小気泡の減少を抑制できることを確認した。
（１）微小気泡含有溶媒の製造
前記実施例１（１）と同様にして、微小気泡含有溶媒を製造した（シリンジ型）。つぎに、微小気泡含有溶媒を、図６に示すベンチュリ式の微小気泡の製造装置６０を用いて製造した（閉鎖循環型）。図６に示すように、製造装置６０は、モータ６１を基準として、チューブ６２ａ、ベンチュリ管６３ａ、接続管６４ａ、６４ｂ、チューブ６２ｂ、ベンチュリ管６３ｂ、および接続管６４ｃが、この順序で互いに連通するように接続された循環系の流路を有する。ベンチュリ管６３ａの側面の突出部に形成された開口は、封止されている。また、ベンチュリ管６３ｂの側面の突出部に形成された開口は、三方活栓６５と連通するように接続されている。まず、三方活栓６５を開放し、三方活栓６５から蒸留水を製造装置６０内の流路に導入した。この際に、前記流路内に気体が含まれないように充填した。また、充填した蒸留水の液量を併せて測定した。つぎに、空気を、導入した蒸留水１００ｍＬに対して約２０ｍＬ（約１０ｍＬガス／５０ｍＬ溶媒（蒸留水））となるように前記流路に導入し、三方活栓６５を閉鎖した。そして、モータ６１にて、前記流路内の蒸留水および空気を５分間循環させることにより、微小気泡を形成することで、微小気泡含有溶媒を製造した。なお、モータ６１で前記蒸留水を循環させる際の流速は、３．６Ｌ／分とした。
つぎに、各微小気泡含有溶媒に、０．９ｗ／ｖ％濃度となるように、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を添加した。これにより、微小気泡を含有する生理食塩水を製造した。
（２）微小気泡含有溶媒のろ過
つぎに、前記実施例１（１）の電解質を添加した微小気泡含有溶媒に代えて、前記実施例４（１）の微小気泡を含有する生理食塩水を用いた以外は、前記実施例１（２）と同様にして、ろ過した。前記ろ過後、前記ろ過前後の微小気泡を含有する生理食塩水について、前記実施例１（２）と同様にして、微小気泡の密度を測定した。さらに、塩化ナトリウム未添加の微小気泡含有溶媒を用いた以外は同様にして微小気泡の密度を測定した。これらの結果を図７に示す。なお、ろ過前の微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、０．５〜１×１０１０／ｍＬであった。
図７は、微小気泡の密度を示すグラフである。図７において、（Ａ）は、微小気泡を含有する生理食塩水の結果を示し、（Ｂ）は、塩化ナトリウム未添加の微小気泡含有溶媒の結果を示す。図７（Ａ）および（Ｂ）において、横軸は、測定に供したサンプルの取得時を示し、縦軸は、微小気泡の密度を示す。図７（Ａ）に示すように、微小気泡の製造方法によらず、所定濃度以上の陽イオンの添加により、ろ過時に微小気泡が大きく減少した。これに対して、図７（Ｂ）に示すように、微小気泡の製造方法によらず、陽イオン濃度が所定濃度未満の場合、ろ過時に微小気泡の減少は抑制された。これらの結果から、微小気泡の製造方法の種類によらず、得られた微小気泡含有溶媒において、陽イオンの添加により、ろ過時に微小気泡が減少すること、およびろ過時の陽イオン濃度を低減することにより、微小気泡の減少を抑制できることがわかった。
［実施例５］
異なる微小気泡の密度の微小気泡含有溶媒において、陽イオンの添加により、ろ過時に微小気泡が減少すること、およびろ過時の陽イオン濃度を低減することにより、微小気泡の減少を抑制できることを確認した。
（１）微小気泡含有溶媒の製造
電解質液に代えて蒸留水を用いた以外は、前記実施例１（１）と同様にして、微小気泡含有溶媒を製造した。得られた微小気泡含有溶媒について、前記実施例１（２）と同様にして、微小気泡の密度を測定した。得られた密度に基づき、前記微小気泡含有溶媒について、微小気泡の密度が、１×１０８個／ｍＬまたは１×１０１０個／ｍＬとなるように、蒸留水で希釈した。前記希釈後の微小気泡含有溶媒について、０．９ｗ／ｖ％となるように塩化ナトリウムを添加し、微小気泡を含有する生理食塩水を調製した。
（２）微小気泡含有溶媒のろ過
つぎに、前記実施例１（１）の電解質を添加した微小気泡含有溶媒に代えて、前記実施例５（１）の微小気泡を含有する生理食塩水を用いた以外は、前記実施例１（２）と同様にして、ろ過した。前記ろ過後、前記ろ過前後の微小気泡を含有する生理食塩水について、前記実施例１（２）と同様にして、微小気泡の密度を測定した。そして、ろ過前の微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度（ＦＢ）を基準（１００％）として、ろ過後の微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度（ＦＡ）から、前記式（１）を用いて、ろ過率（ＦＲ）を算出した。これらの結果を図８に示す。なお、ろ過前の微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、０．５〜１×１０１０／ｍＬであった。
図８は、ろ過率を示すグラフである。図８において、横軸は、塩化ナトリウムの濃度を示し、縦軸は、ろ過率を示す。図８に示すように、微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度によらず、陽イオン濃度依存的に、ろ過時に微小気泡が減少した。また、微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度によらず、ろ過時の陽イオン濃度を低減することにより、微小気泡の減少を抑制できた。これらの結果から、微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度によらず、陽イオンの添加により、ろ過時に微小気泡が減少すること、およびろ過時の陽イオン濃度を低減することにより、微小気泡の減少を抑制できることがわかった。
［実施例６］
異なるポリマーで構成されたフィルターを用いて、本発明の電解質液の製造方法により、微小気泡含有電解質液を製造できることを確認した。
（１）微小気泡含有溶媒の製造
電解質液に代えて蒸留水を用いた以外は、前記実施例１（１）と同様にして、微小気泡含有溶媒を製造した。
（２）微小気泡含有溶媒のろ過
つぎに、前記実施例１（１）の電解質を添加した微小気泡含有溶媒に代えて、前記実施例６（１）の微小気泡含有溶媒を用い、シリンジフィルターとして、PVDFメンブレンを備えるシリンジフィルター（（絶対孔径）２２０ｎｍ、マイレクス（Millex）-GV、Millipore社製、Cat.No.: SLGV033RS）、PESメンブレンを備えるシリンジフィルター（（絶対孔径）２２０ｎｍ、マイレクス（Millex）-GP、Millipore社製、Cat.No.: SLGP033RS）、MCEメンブレンを備えるシリンジフィルター（（絶対孔径）２２０ｎｍ、マイレクス（Millex）-GS、Millipore社製、Cat.No.: SLGS033SS）、またはPTFEメンブレンを備えるシリンジフィルター（（絶対孔径）２２０ｎｍ、マイレクス（Millex）-FG、Millipore社製、Cat.No.: SLFGJ25LS）を用いた以外は、前記実施例１（２）と同様にして、ろ過した。前記ろ過後、前記微小気泡含有溶媒を２４時間静置した。前記静置後、前記微小気泡含有溶媒に０．９ｗ／ｖ％となるように塩化ナトリウムを添加し、微小気泡を含有する生理食塩水を調製した。そして、ろ過前後の微小気泡含有溶媒、静置後の微小気泡含有溶媒、および微小気泡を含有する生理食塩水について、前記実施例１（２）と同様にして、微小気泡の密度を測定した。これらの結果を図９に示す。なお、ろ過前の微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、０．５〜１×１０１０／ｍＬであった。
図９は、微小気泡の密度を示すグラフである。図９において、横軸は、測定対象の取得時を示し、縦軸は、微小気泡の密度を示す。図９のろ過前とろ過後との比較から明らかなように、陽イオン濃度が所定濃度未満の場合、フィルターの材質によらず、ろ過時の微小気泡の減少は抑制された。また、これにより、ろ過後においても、微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、１×１０９〜１×１０１０個／ｍＬの範囲であった。さらに、前記ろ過後の微小気泡含有溶媒に対して、電解質を添加して、電解質液を調製した場合においても、電解質液における微小気泡の密度は、電解質添加前と比較してほとんど変化しなかった。以上のことから、本発明の電解質液の製造方法によれば、高濃度の微小気泡を含有する微小気泡含有電解質液を製造できることがわかった。
以上、実施形態および実施例を参照して本発明を説明したが、本発明は、上記実施形態および実施例に限定されるものではない。本発明の構成や詳細には、本発明のスコープ内で当業者が理解しうる様々な変更をできる。
＜付記＞
上記の実施形態および実施例の一部または全部は、以下の付記のように記載されうるが、以下には限られない。
（付記１）
微小気泡含有溶媒をろ材でろ過するろ過工程と、
得られたろ液から電解質液を調製する調製工程とを含み、
前記微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度は、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満であり、
下記条件（１）、（２）、および（３）の少なくとも１つの条件を満たす、微小気泡含有電解質液の製造方法：
条件（１）：
前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、１×１０６個／ｍＬ以上である；
条件（２）：
溶媒に微小気泡を導入し、微小気泡含有溶媒を調製する溶媒調製工程を含む；
条件（３）：
前記電解質液における微小気泡の密度は、１×１０５個／ｍＬ以上である。
（付記２）
前記陽イオンは、一価の陽イオンである、付記１記載の電解質液の製造方法。
（付記３）
前記一価の陽イオンは、ナトリウムイオンおよびカリウムイオンの少なくとも一方である、付記２記載の電解質液の製造方法。
（付記４）
前記ろ材の絶対孔径は、１００〜４５０ｎｍである、付記１から３のいずれかに記載の電解質液の製造方法。
（付記５）
前記ろ材は、メンブレンフィルターである、付記１から４のいずれかに記載の電解質液の製造方法。
（付記６）
前記溶媒は、水性溶媒である、付記１から５のいずれかに記載の電解質液の製造方法。
（付記７）
前記溶媒は、水である、付記１から６のいずれかに記載の電解質液の製造方法。
（付記８）
前記微小気泡は、気体成分として、水素（Ｈ２）、一酸化窒素（ＮＯ）、亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）、一酸化炭素（ＣＯ）、二酸化炭素（ＣＯ２）、二酸化窒素（ＮＯ２）、硫化水素（Ｈ２Ｓ）、酸素（Ｏ２）、オゾン（Ｏ３）、ヘリウム（Ｈｅ）、アルゴン（Ａｒ）、クリプトン（Ｋｒ）、キセノン（Ｘｅ）、窒素（Ｎ２）、空気、メタン（ＣＨ４）、エタン（ＣＨ３ＣＨ３）、プロパン（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ３）、フルオロメタン（ＣＨ３Ｆ）、ジフルオロメタン（ＣＨ２Ｆ２）、四フッ化炭素（ＣＦ４）、および酸化エチレン（Ｃ２Ｈ４Ｏ）からなる群から選択された少なくとも１つを含む、付記１から７のいずれかに記載の電解質液の製造方法。
（付記９）
前記電解質液は、生理食塩水、細胞外液、細胞内液、輸液、培養液、保存液、灌流液、透析液、および薬液からなる群から選択された少なくとも１つである、付記１から８のいずれかに記載の電解質液の製造方法。
（付記１０）
前記電解質液を容器に充填する充填工程を含む、付記１から９のいずれかに記載の電解質液の製造方法。
（付記１１）
前記容器は、第１室と、第２室と、隔離部とを有し、
前記第１室は、前記電解質液を収容可能であり、
前記第２室は、他の成分を収容可能であり、
前記隔離部は、前記第１室と前記第２室とを隔離し、かつ、前記第１室と前記第２室とを連通可能とし、
前記充填工程において、前記電解質液を第１室に充填する、付記１０記載の電解質液の製造方法。
（付記１２）
微小気泡含有溶媒をろ材でろ過するろ過工程を含み、
前記微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度は、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満であり、
下記条件（４）、（５）、および（６）の少なくとも１つの条件を満たす、微小気泡含有電解質液の調製に用いる微小気泡含有溶媒の製造方法：
条件（４）：
前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、１×１０６個／ｍＬ以上である；
条件（５）：
溶媒に微小気泡を導入し、微小気泡含有溶媒を調製する溶媒調製工程を含む；
条件（６）：
ろ液における微小気泡の密度は、１×１０５個／ｍＬ以上である。
（付記１３）
前記陽イオンは、一価の陽イオンである、付記１２記載の微小気泡含有溶媒の製造方法。
（付記１４）
前記一価の陽イオンは、ナトリウムイオンおよびカリウムイオンの少なくとも一方である、付記１３記載の微小気泡含有溶媒の製造方法。
（付記１５）
前記ろ材の絶対孔径は、１００〜４５０ｎｍである、付記１２から１４のいずれかに記載の微小気泡含有溶媒の製造方法。
（付記１６）
前記ろ材は、メンブレンフィルターである、付記１２から１５のいずれかに記載の微小気泡含有溶媒の製造方法。
（付記１７）
前記微小気泡含有溶媒を容器に充填する充填工程を含む、付記１２から１６のいずれかに記載の微小気泡含有溶媒の製造方法。
（付記１８）
前記容器は、第１室と、第２室と、隔離部とを有し、
前記第１室は、前記微小気泡含有溶媒を収容可能であり、
前記第２室は、他の成分を収容可能であり、
前記隔離部は、前記第１室と前記第２室とを隔離し、かつ、前記第１室と前記第２室とを連通可能とし、
前記充填工程において、前記微小気泡含有溶媒を第１室に充填する、付記１７記載の微小気泡含有溶媒の製造方法。
（付記１９）
前記他の成分は、電解質を含む、付記１８記載の微小気泡含有溶媒の製造方法。
（付記２０）
前記電解質液は、生理食塩水、細胞外液、細胞内液、輸液、培養液、保存液、灌流液、透析液、および薬液からなる群から選択された少なくとも１つである、付記１２から１９のいずれかに記載の電解質液の製造方法。
（付記２１）
微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度を、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満に調整する濃度調整工程と、
調整後の溶媒をろ材でろ過するろ過工程とを含む、微小気泡含有電解質液の調製に用いる微小気泡含有溶媒の製造方法。
（付記２２）
下記条件（４）、（５）、および（６）の少なくとも１つの条件を満たす、付記２１記載の微小気泡含有溶媒の製造方法：
条件（４）：
前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、１×１０６個／ｍＬ以上である；
条件（５）：
溶媒に微小気泡を導入し、微小気泡含有溶媒を調製する溶媒調製工程を含む；
条件（６）：
ろ液における微小気泡の密度は、１×１０５個／ｍＬ以上である。
（付記２３）
前記陽イオンは、一価の陽イオンを含む、付記２１または２２記載の微小気泡含有溶媒の製造方法。
（付記２４）
前記一価の陽イオンは、ナトリウムイオンおよびカリウムイオンの少なくとも一方である、付記２３記載の微小気泡含有溶媒の製造方法。
（付記２５）
前記ろ材の絶対孔径は、１００〜４５０ｎｍである、付記２１から２４のいずれかに記載の微小気泡含有溶媒の製造方法。
（付記２６）
前記ろ材は、メンブレンフィルターである、付記２１から２５のいずれかに記載の微小気泡含有溶媒の製造方法。
（付記２７）
前記溶媒は、水性溶媒である、付記２１から２６のいずれかに記載の微小気泡含有溶媒の製造方法。
（付記２８）
前記溶媒は、水である、付記２１から２７のいずれかに記載の微小気泡含有溶媒の製造方法。
（付記２９）
前記微小気泡は、気体成分として、水素（Ｈ２）、一酸化窒素（ＮＯ）、亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）、一酸化炭素（ＣＯ）、二酸化炭素（ＣＯ２）、二酸化窒素（ＮＯ２）、硫化水素（Ｈ２Ｓ）、酸素（Ｏ２）、オゾン（Ｏ３）、ヘリウム（Ｈｅ）、アルゴン（Ａｒ）、クリプトン（Ｋｒ）、キセノン（Ｘｅ）、窒素（Ｎ２）、空気、メタン（ＣＨ４）、エタン（ＣＨ３ＣＨ３）、プロパン（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ３）、フルオロメタン（ＣＨ３Ｆ）、ジフルオロメタン（ＣＨ２Ｆ２）、四フッ化炭素（ＣＦ４）、および酸化エチレン（Ｃ２Ｈ４Ｏ）からなる群から選択された少なくとも１つを含む、付記２１から２８のいずれかに記載の微小気泡含有溶媒の製造方法。
以上説明したように、本発明によれば、ろ過時の微小気泡の減少を抑制できるため、微小気泡含有電解質液をろ過する場合と比較して、得られたろ液中の微小気泡の密度の低下を抑制できる。このため、本発明によれば、高濃度の微小気泡を含有しうる電解質液を製造できる。このため、本発明は、例えば、医療分野、医薬分野等において極めて有用である。
１ 第１室
１０ 容器
１１ 電解質液
１２ 上端部
１３、１４ シート
２ 第２室
２１ 他の成分
２２ 排出部
３ 隔離部
５ 吊り下げ部
６０ 製造装置は
６１ モータ
６２ａ、６２ｂ チューブ
６３ａ、６３ｂ ベンチュリ管
６４ａ、６４ｂ、６４ｃ 接続管
６５ 三方活栓

Claims (19)

  1. 微小気泡含有溶媒をろ材でろ過するろ過工程と、
    得られたろ液に電解質を添加して電解質液を調製する調製工程とを含み、
    前記微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度は、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満であり、
    前記ろ材の絶対孔径は、１００〜２２０ｎｍであり、
    前記電解質は、塩化物、炭酸塩、リン酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、酢酸塩、およびクエン酸塩からなる群から選択された少なくとも１つであり、
    前記塩化物は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化第二鉄、および塩化マンガンからなる群から選択された少なくとも１つであり、
    下記条件（１）、（２）、および（３）の少なくとも１つの条件を満たす、ろ過滅菌された微小気泡含有電解質液の製造方法：
    条件（１）：
    前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、１×１０６個／ｍＬ以上である；
    条件（２）：
    溶媒に微小気泡を導入し、微小気泡含有溶媒を調製する溶媒調製工程を含む；
    条件（３）：
    前記電解質液における微小気泡の密度は、１×１０５個／ｍＬ以上である。
  2. 前記電解質液を容器に充填する充填工程を含む、請求項１記載の電解質液の製造方法。
  3. 前記容器は、第１室と、第２室と、隔離部とを有し、
    前記第１室は、前記電解質液を収容可能であり、
    前記第２室は、他の成分を収容可能であり、
    前記隔離部は、前記第１室と前記第２室とを隔離し、かつ、前記第１室と前記第２室とを連通可能とし、
    前記充填工程において、前記電解質液を第１室に充填する、請求項２記載の電解質液の製造方法。
  4. 微小気泡含有溶媒をろ材でろ過するろ過工程と、
    得られたろ液から電解質液を調製する調製工程と、
    前記電解質液を容器に充填する充填工程とを含み、
    前記容器は、第１室と、第２室と、隔離部とを有し、
    前記第１室は、前記電解質液を収容可能であり、
    前記第２室は、他の成分を収容可能であり、
    前記隔離部は、前記第１室と前記第２室とを隔離し、かつ、前記第１室と前記第２室とを連通可能とし、
    前記充填工程において、前記電解質液を第１室に充填し、
    前記微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度は、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満であり、
    下記条件（１）、（２）、および（３）の少なくとも１つの条件を満たす、微小気泡含有電解質液の製造方法：
    条件（１）：
    前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、１×１０ ６ 個／ｍＬ以上である；
    条件（２）：
    溶媒に微小気泡を導入し、微小気泡含有溶媒を調製する溶媒調製工程を含む；
    条件（３）：
    前記電解質液における微小気泡の密度は、１×１０ ５ 個／ｍＬ以上である。
  5. 前記陽イオンは、一価の陽イオンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の電解質液の製造方法。
  6. 前記一価の陽イオンは、ナトリウムイオンおよびカリウムイオンの少なくとも一方である、請求項５記載の電解質液の製造方法。
  7. 前記ろ材は、メンブレンフィルターである、請求項１から６のいずれか一項に記載の電解質液の製造方法。
  8. 前記溶媒は、水性溶媒である、請求項１から７のいずれか一項に記載の電解質液の製造方法。
  9. 前記溶媒は、水である、請求項１から８のいずれか一項に記載の電解質液の製造方法。
  10. 前記微小気泡は、気体成分として、水素（Ｈ２）、一酸化窒素（ＮＯ）、亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）、一酸化炭素（ＣＯ）、二酸化炭素（ＣＯ２）、二酸化窒素（ＮＯ２）、硫化水素（Ｈ２Ｓ）、酸素（Ｏ２）、オゾン（Ｏ３）、ヘリウム（Ｈｅ）、アルゴン（Ａｒ）、クリプトン（Ｋｒ）、キセノン（Ｘｅ）、窒素（Ｎ２）、空気、メタン（ＣＨ４）、エタン（ＣＨ３ＣＨ３）、プロパン（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ３）、フルオロメタン（ＣＨ３Ｆ）、ジフルオロメタン（ＣＨ２Ｆ２）、四フッ化炭素（ＣＦ４）、および酸化エチレン（Ｃ２Ｈ４Ｏ）からなる群から選択された少なくとも１つを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の電解質液の製造方法。
  11. 前記電解質液は、生理食塩水、細胞外液、細胞内液、輸液、培養液、保存液、灌流液、透析液、および薬液からなる群から選択された少なくとも１つである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の電解質液の製造方法。
  12. 前記電解質は、塩化ナトリウムであり、
    前記電解質液は、生理的食塩水である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の電解質液の製造方法。
  13. 微小気泡含有溶媒をろ材でろ過するろ過工程と、
    前記微小気泡含有溶媒を容器に充填する充填工程とを含み、
    前記容器は、第１室と、第２室と、隔離部とを有し、
    前記第１室は、前記微小気泡含有溶媒を収容可能であり、
    前記第２室は、他の成分を収容可能であり、
    前記隔離部は、前記第１室と前記第２室とを隔離し、かつ、前記第１室と前記第２室とを連通可能とし、
    前記充填工程において、前記微小気泡含有溶媒を第１室に充填し、
    前記微小気泡含有溶媒における陽イオン濃度は、２０ｍｍｏｌ／Ｌ未満であり、
    下記条件（４）、（５）、および（６）の少なくとも１つの条件を満たす、微小気泡含有電解質液の調製に用いる微小気泡含有溶媒の製造方法：
    条件（４）：
    前記微小気泡含有溶媒における微小気泡の密度は、１×１０６個／ｍＬ以上である；
    条件（５）：
    溶媒に微小気泡を導入し、微小気泡含有溶媒を調製する溶媒調製工程を含む；
    条件（６）：
    ろ液における微小気泡の密度は、１×１０５個／ｍＬ以上である。
  14. 前記陽イオンは、一価の陽イオンである、請求項１３記載の微小気泡含有溶媒の製造方法。
  15. 前記一価の陽イオンは、ナトリウムイオンおよびカリウムイオンの少なくとも一方である、請求項１４記載の微小気泡含有溶媒の製造方法。
  16. 前記ろ材の絶対孔径は、１００〜４５０ｎｍである、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の微小気泡含有溶媒の製造方法。
  17. 前記ろ材は、メンブレンフィルターである、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の微小気泡含有溶媒の製造方法。
  18. 前記他の成分は、電解質を含む、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の微小気泡含有溶媒の製造方法。
  19. 前記電解質液は、生理食塩水、細胞外液、細胞内液、輸液、培養液、保存液、灌流液、透析液、および薬液からなる群から選択された少なくとも１つである、請求項１３から１８のいずれか一項に記載の微小気泡含有溶媒の製造方法。
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