JP6698870B2

JP6698870B2 - 血液成分選択吸着濾材および血液フィルター

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Publication number: JP6698870B2
Application number: JP2018553814A
Authority: JP
Inventors: 邦行神長; 竜太竹上
Original assignee: Fujifilm Corp
Current assignee: Fujifilm Corp
Priority date: 2016-11-29
Filing date: 2017-11-24
Publication date: 2020-05-27
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Description

本発明は、血液成分選択吸着濾材および血液フィルターに関する。

輸血の分野においては、受血者の用途に応じて、全血製剤、赤血球製剤、血小板製剤、血漿製剤などが用いられおり、最近では、このような血液製剤中に含まれている白血球を除去してから血液製剤を輸血する、いわゆる白血球除去輸血が普及してきている。

例えば、特許文献１には、「少なくとも１種の高分子材料よりなり、平均気孔径が１〜６０μｍ、比表面積が０．５〜１０ｍ²／ｇ、空孔率が３０〜９５％、バブルポイントが０．０８〜０．３０ｋｇ／ｃｍ²、肉厚が０．１〜９．０ｍｍであり、かつ表面開孔率が６〜９０％である三次元網目状連続組織の多孔質体フィルター材を不織布からなる繊維フィルター材の少なくとも一方の表面に固着したことを特徴とする白血球捕捉用フィルター材。」が記載されている（［請求項１］）。

また、特許文献２には、「液体の入口と出口とを有する容器に多孔性フィルター材が充填されてなる白血球含有液から白血球を除去するためのフィルターにおいて、フィルターが濾過面に垂直な方向の浸透係数（ｋｘ）が０．５×１０^-12ｍ²以上２．０×１０^-12ｍ²以下であり、且つ濾過面と平行な方向の浸透係数（ｋｙ）とｋｘとの比（ｋｙ／ｋｘ）が０．５以上１．５以下である多孔性フィルター材を含むことを特徴とする白血球除去フィルター。」が記載されており（［請求項４］）、多孔性フィルター材としては、不織布等の繊維集合体や、多孔質体から構成されるフィルター材が記載され、多孔質体の素材として、セルロースアセテートなどの素材が記載されている（＜００３０＞）。

特許第３１７２５４２号公報国際公開第２００５／１２０６００号

本発明者らは、白血球などの血液成分を選択的に吸着させる濾材として、特許文献１および２などに記載された従来公知の材料について検討したところ、使用する高分子材料の種類によっては、濾材に施す滅菌処理の条件により、白血球の除去（補足）率が著しく低下する場合があることを明らかとした。

そこで、本発明は、白血球などの血液成分の選択的な除去に優れた血液成分選択吸着濾材、および、それを用いた血液フィルターを提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討した結果、セルロースアシレートを含有し、ガラス転移温度が１２６℃以上であり、平均貫通孔径および比表面積が所定の範囲となる濾材が、白血球などの血液成分の選択的な除去に優れることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、以下の構成により上記課題を達成することができることを見出した。

［１］セルロースアシレートを含有し、ガラス転移温度が１２６℃以上であり、平均貫通孔径が０．１〜５０μｍであり、かつ、比表面積が１．０〜１００ｍ²／ｇである、血液成分選択吸着濾材。
［２］セルロースアシレートが有するアシル基の置換度が１．００〜２．９０の範囲である、［１］に記載の血液成分選択吸着濾材。
［３］セルロースアシレートが有するアシル基の炭素数が４以下である、［１］または［２］に記載の血液成分選択吸着濾材。
［４］セルロースアシレートが有するアシル基が少なくともアセチル基を含む、［１］〜［３］のいずれかに記載の血液成分選択吸着濾材。
［５］セルロースアシレートが、血液と接触する部材の表面の少なくとも一部を構成している、［１］〜［４］のいずれかに記載の血液成分選択吸着濾材。
［６］不織布または多孔質膜である、［１］〜［５］のいずれかに記載の血液成分選択吸着濾材。
［７］平均繊維径が１ｎｍ以上５μｍ以下であり、かつ、平均繊維長が１ｍｍ以上１ｍ以下である繊維からなる不織布である、［１］〜［５］のいずれかに記載の血液成分選択吸着濾材。
［８］血液成分のうち、血球成分を選択的に吸着する、［１］〜［７］のいずれかに記載の血液成分選択吸着濾材。
［９］血液成分のうち、白血球成分を選択的に吸着する、［１］〜［８］のいずれかに記載の血液成分選択吸着濾材。
［１０］［１］〜［９］のいずれかに記載の血液成分選択吸着濾材を充填してなる、血液フィルター。

本発明によれば、白血球などの血液成分の選択的な除去に優れた血液成分選択吸着濾材、および、それを用いた血液フィルターを提供することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
以下に記載する構成要件の説明は、本発明の代表的な実施態様に基づいてなされることがあるが、本発明はそのような実施態様に限定されるものではない。
なお、本明細書において、「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を下限値および上限値として含む範囲を意味する。

［血液成分選択吸着濾材］
本発明の血液成分選択吸着濾材（以下、単に「本発明の吸着濾材」とも略す。）は、セルロースアシレートを含有する。
また、本発明の吸着濾材は、ガラス転移温度が１２６℃以上であり、平均貫通孔径が０．１〜５０μｍであり、かつ、比表面積が１．０〜１００ｍ²／ｇである。
ここで、「セルロースアシレート」とは、セルロースの水酸基、すなわち、β−１，４結合しているグルコース単位の２位、３位および６位に有する遊離の水酸基を構成する水素原子の一部または全部がアシル基で置換されているセルロースエステルをいう。

本発明の吸着濾材は、上述した通り、セルロースアシレートを含有し、ガラス転移温度が１２６℃以上であり、平均貫通孔径が０．１〜５０μｍであり、かつ、比表面積が１．０〜１００ｍ²／ｇであることにより、白血球などの血液成分の選択的な除去に優れる。
このような効果を奏する理由は詳細には明らかではないが、本発明者らは以下のように推測している。
すなわち、本発明においては、セルロースアシレートが、直接またはタンパク質を介して血液成分（特に白血球）と吸着することができるため、平均貫通孔径および比表面積の設計の自由度が増し、また、セルロースアシレートを含有することにより、濾材のガラス転移温度が高くなり、滅菌処理などで高温状態に晒されても目詰まりなどの不具合を抑制することができると考えられる。

本発明においては、血液成分選択吸着濾材のガラス転移温度が１２６℃以上であり、血液成分（特に白血球）の選択的な除去率がより向上する理由から、１３５℃以上であることが好ましく、１４５℃以上であることがより好ましく、１５０〜３００℃であることが更に好ましい。
ここで、「ガラス転移温度」とは、示差走査熱量測定（Differential Scanning Calorimeter：ＤＳＣ）を用いて昇温速度１０℃／分で測定したときに得られるセルロースアシレートのガラス転移に由来する曲線において、低温側のベースラインを高温側に延長した直線と、ガラス転移の階段状変化部分の曲線の変曲点で引いた接線と、の交点の温度として求めることができる。なお、測定は２サイクルで行い、第２サイクルの曲線から上記方法で求める温度をガラス転移温度とする。その際、第１サイクルにおいては、非結晶性の場合にはガラス転移終了時より少なくとも３０℃高い温度まで、結晶性の場合には融解ピーク終了時より少なくとも３０℃高い温度まで、昇温速度１０℃／分で加熱し、それぞれの温度に１０分間保った後、ガラス転移温度より約５０℃低い温度まで急冷して行う。また、第２サイクルは、第１サイクルに続けて行い、昇温速度１０℃／分で加熱して得られた曲線をガラス転移点の算出に用いる。
また、「ガラス転移温度」は、本発明の吸着濾材に含まれるセルロースアシレートの置換度、置換基の種類などにより適宜調整することができる。

本発明の血液成分選択吸着濾材は、血液成分の吸着による除去効果だけでなく、異なる血球成分間のサイズ差による分離・除去効果も有する。これら２つの効果により、異種の血液成分を効果的に分離することができる。本発明においては、濾材の平均貫通孔径は分離対象の血液成分に対して最適な大きさを適宜選択できるが、選択的な分離のためには、血液成分選択吸着濾材の平均貫通孔径が０．１〜５０μｍであり、血液成分（特に白血球）の選択的な除去率がより向上する理由から、４．５〜３０μｍであることが好ましく、５〜１５μｍであることがより好ましい。
ここで、「平均貫通孔径」とは、特開２０１２−０４６８４３号公報の＜００９３＞段落に記載された方法と同様、パームポロメータ（西華産業製ＣＦＥ−１２００ＡＥＸ）を用いた細孔径分布測定試験において、ＧＡＬＷＩＣＫ（Porous Materials，Inc社製）に完全に濡らしたサンプルに対して空気圧を２ｃｃ／ｍｉｎで増大させて評価する。具体的には、ＧＡＬＷＩＣＫに完全に濡らした膜状サンプルに対して、膜の片側に２ｃｃ／ｍｉｎで空気を一定量送り込み、その圧力を測りながら、膜の反対側へ透過してくる空気の流量を測定する。この方法で、まず、ＧＡＬＷＩＣＫに濡れた膜状サンプルについて、圧力と透過空気流量とのデータ（以下、「ウェットカーブ」ともいう。）を得る。次いで、濡れていない、乾燥状態の膜状サンプルでも同様のデータ（以下、「ドライカーブ」ともいう。）を測定し、ドライカーブの流量の半分に相当する曲線（ハーフドライカーブ）とウェットカーブとの交点の圧力を求める。その後、ＧＡＬＷＩＣＫの表面張力（γ）、濾材との接触角（θ）および空気圧（Ｐ）とを下記式（Ｉ）に導入し、平均貫通孔径を算出することができる。
平均貫通孔径＝４γｃｏｓθ／Ｐ・・・（Ｉ）

また、「平均貫通孔径」の調整方法は特に限定されないが、例えば、本発明の吸着濾材の形態がナノファイバーからなる不織布である場合においては、ナノファイバー製造装置を用い、複数のノズルを用いて紡糸する際に、一部のノズルをポリビニルアルコール水溶液を供給するノズルとして利用し、このノズルの本数を調整することで、孔径を調整することができる。すなわち、セルロースアシレートとポリビニルアルコールとからなる不織布をいったん作製した後に、水に浸漬し、ポリビニルアルコールを溶解させることにより、孔径を調整することができる。

本発明においては、血液成分選択吸着濾材の比表面積が１．０〜１００ｍ²／ｇであり、血液成分（特に白血球）の選択的な除去率がより向上する理由から、１〜５０ｍ²／ｇであることが好ましく、３〜５０ｍ²／ｇであることがより好ましい。
ここで、「比表面積」は、窒素吸着によるＢＥＴ（Brunauer-Emmett-Teller）法を用いて測定した測定値をいう。
また、「比表面積」は、セルロースアシレートからなる繊維の繊維径、および、繊維表面への凹凸の付与などにより適宜調整することができる。

本発明においては、血液成分選択吸着濾材の厚みは特に限定されないが、濾材に除去対象物を保持するための十分な空間容積と十分な力学強度を持たせる観点、低い濾過圧力と高い分離能の両立性などの観点から、厚みは５μｍ〜３００００μｍであればよく、１０μｍ〜３０００μｍであることが好ましく、１０μｍ〜５００μｍであることがより好ましい。
厚みは、マイクロメータ（ミツトヨ製）を用いて濾材の膜厚を１０か所で測定し、各測定値を平均することで求めることができる。

〔セルロースアシレート〕
本発明においては、血液成分（特に白血球）の選択的な除去率がより向上する理由から、セルロースアシレートが有するアシル基の置換度が１．００〜２．９０の範囲であることが好ましく、２．００〜２．９０の範囲であることがより好ましく、２．８０〜２．９０の範囲であることが更に好ましい。
ここで、「置換度」とは、セルロースの水酸基を構成する水素原子へのアシル基の置換度（以下、「アシル化度」ともいう。）をいい、¹³Ｃ−ＮＭＲ法により測定したセルロースアシレートの炭素の面積強度比を比較することにより算出することができる。
また、「置換度」は、例えば、セルロースアシレートの合成時に部分加水分解時間を変更する方法、および、不織布や多孔質膜を作製した後にアルカリけん化する方法などにより適宜調整することができる。

アシル基としては、具体的には、例えば、アセチル基、プロピオニル基およびブチリル基など挙げられる。
また、置換するアシル基は、１種類のみ（例えば、アセチル基のみ）であってもよく、２種以上であってもよい。

本発明においては、繊維径の均一性が向上し、不織布を作製した際の外観が良好となる理由から、セルロースアシレートが有するアシル基の炭素数が４以下であることが好ましく、アセチル基であることが好ましい。
なお、以下の説明において、アシル基がアセチル基であるセルロースアシレートを「酢酸セルロース」ともいう。

セルロースアシレートの数平均分子量（Ｍｎ）は特に限定されないが、強度の観点から、４００００以上であることが好ましく、４００００〜１５００００であることがより好ましく、６００００〜１０００００であることが更に好ましい。
また、セルロースアシレートの重量平均分子量（Ｍｗ）は特に限定されないが、繊維複合体の力学強度の観点から、１０００００以上であることが好ましく、１０００００〜５０００００であることがより好ましく、１５００００〜３０００００であることが更に好ましい。
なお、本明細書における重量平均分子量や数平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）法により以下の条件で測定したものである。
・装置名：ＨＬＣ−８２２０ＧＰＣ（東ソー）
・カラムの種類：ＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＨＺ４０００およびＨＺ２０００（東ソー）
・溶離液：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
・流量：１ｍｌ／分
・検出器：ＲＩ
・試料濃度：０．５％
・検量線ベース樹脂：ＴＳＫ標準ポリスチレン（分子量１０５０、５９７０、１８１００、３７９００、１９００００、７０６０００）

＜セルロースアシレートの合成方法＞
上述したセルロースアシレートの合成方法は、発明協会公開技報（公技番号２００１−１７４５、２００１年３月１５日発行、発明協会）ｐ．７〜１２の記載も適用できる。

（原料）
セルロースの原料としては、例えば、広葉樹パルプ、針葉樹パルプおよび綿花リンターなどに由来する原料が好適に挙げられる。中でも、綿花リンターに由来する原料が、ヘミセルロース量が少なく、繊維径の均一性が向上したナノファイバーを作製できる理由から好ましい。

（活性化）
セルロースの原料は、アシル化に先立って、活性化剤と接触させる処理（活性化）を行うことが好ましい。
活性化剤としては、具体的には、例えば、酢酸、プロピオン酸および酪酸などが挙げられ、中でも、酢酸が好ましい。
活性化剤の添加量は、５％〜１００００％であることが好ましく、１０％〜２０００％であることがより好ましく、３０％〜１０００％であることが更に好ましい。
添加方法は、噴霧、滴下、浸漬などの方法から選択できる。
活性化時間は、２０分〜７２時間が好ましく、２０分〜１２時間がより好ましい。
活性化温度は、０℃〜９０℃が好ましく、２０℃〜６０℃がより好ましい。
さらに活性化剤に硫酸などのアシル化の触媒を０．１〜１０質量％加えることもできる。

（アシル化）
セルロースとカルボン酸の酸無水物とをブレンステッド酸またはルイス酸（「理化学辞典」第五版（２０００年）参照）を触媒として反応させることで、セルロースの水酸基をアシル化することが、均一なセルロースアシレートを合成する上で好ましく、また、分子量の制御も可能である。
セルロースアシレートを得る方法は、例えば、アシル化剤として２種のカルボン酸無水物を混合または逐次添加により反応させる方法；２種のカルボン酸の混合酸無水物（例えば、酢酸とプロピオン酸との混合酸無水物）を用いる方法；カルボン酸と別のカルボン酸の酸無水物（例えば、酢酸とプロピオン酸の酸無水物）を原料として反応系内で混合酸無水物（例えば、酢酸とプロピオン酸との混合酸無水物）を形成させてセルロースと反応させる方法；置換度が３に満たないセルロースアシレートを一旦合成し、酸無水物や酸ハライドを用いて、残存する水酸基を更にアシル化する方法；などが挙げられる。
また、６位置換度の大きいセルロースアシレートの合成については、特開平１１−５８５１号、特開２００２−２１２３３８号や特開２００２−３３８６０１号などの公報に記載がある。

〈酸無水物〉
カルボン酸の酸無水物としては、炭素数が２〜６のカルボン酸の酸無水物が好ましく、具体的には、無水酢酸、プロピオン酸無水物、酪酸無水物などが好適に挙げられる。
酸無水物は、セルロースの水酸基に対して１．１〜５０当量添加することが好ましく、１．２〜３０当量添加することがより好ましく、１．５〜１０当量添加することが更に好ましい。

〈触媒〉
アシル化触媒には、ブレンステッド酸またはルイス酸を使用することが好ましく、硫酸または過塩素酸を使用することがより好ましい。
アシル化触媒の添加量は、０．１〜３０質量％であることが好ましく、１〜１５質量％であることがより好ましく、３〜１２質量％であることが更に好ましい。

〈溶媒〉
アシル化溶媒としては、カルボン酸を使用することが好ましく、炭素数２以上７以下のカルボン酸を使用することがより好ましく、具体的には、例えば、酢酸、プロピオン酸および酪酸などを用いることが更に好ましい。これらの溶媒は混合して用いてもよい。

〈条件〉
アシル化の反応熱による温度上昇を制御するために、アシル化剤は予め冷却しておくことが好ましい。
アシル化温度は−５０℃〜５０℃が好ましく、−３０℃〜４０℃がより好ましく、−２０℃〜３５℃が更に好ましい。
反応の最低温度は−５０℃以上が好ましく、−３０℃以上がより好ましく、−２０℃以上が更に好ましい。
アシル化時間は０．５時間〜２４時間が好ましく、１時間〜１２時間がより好ましく、１．５時間〜１０時間が更に好ましい。
アシル化時間の制御により、分子量の調整が可能である。

〈反応停止剤〉
アシル化反応の後に、反応停止剤を加えることが好ましい。
反応停止剤は、酸無水物を分解するものであればよく、具体的には、水、炭素数１〜３のアルコールおよびカルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸等）が挙げられ、中でも水とカルボン酸（酢酸）との混合物が好ましい。
水とカルボン酸との組成は、水が５〜８０質量％であることが好ましく、１０〜６０質量％であることがより好ましく、１５〜５０質量％であることが更に好ましい。

〈中和剤〉
アシル化反応停止後に中和剤を添加してもよい。
中和剤としては、例えば、アンモニウム、有機４級アンモニウム、アルカリ金属、２族の金属、３−１２族金属、または、１３−１５族元素の、炭酸塩、炭酸水素塩、有機酸塩、水酸化物もしくは酸化物などを挙げることができる。具体的には、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの、炭酸塩、炭酸水素塩、酢酸塩または水酸化物が好適に挙げられる。

〈部分加水分解〉
上述したアシル化により得られたセルロースアシレートは、全置換度がほぼ３に近いものであるが、所望の置換度（例えば、２．８程度）に調整する目的で、少量の触媒（例えば、残存する硫酸などのアシル化触媒）と水との存在下で、２０〜９０℃に数分〜数日間保つことによりエステル結合を部分的に加水分解し、セルロースアシレートのアシル置換度を所望の程度まで減少させることができる。なお、部分加水分解は、残存触媒を上記中和剤を用いて、適宜停止させることができる。

〈ろ過〉
ろ過は、アシル化の完了から再沈殿までの間のいかなる工程において行ってもよい。ろ過に先立って適切な溶媒で希釈することも好ましい。

〈再沈殿〉
セルロースアシレート溶液を、水またはカルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸など）水溶液と混合し、再沈殿させることができる。再沈殿は連続式、バッチ式どちらでもよい。

〈洗浄〉
再沈殿後、洗浄処理することが好ましい。洗浄は水または温水を用い、ｐＨ、イオン濃度、電気伝導度、元素分析等で洗浄終了を確認できる。

〈安定化〉
洗浄後のセルロースアシレートは、安定化のために、弱アルカリ（Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ等の炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、酸化物）を添加するのが好ましい。

〈乾燥〉
５０〜１６０℃でセルロースアシレートの含水率を２質量％以下にまで乾燥することが好ましい。

本発明においては、血液成分（特に白血球）の選択的な除去率がより向上する理由から、上述したセルロースアシレートが血液と接触する部材の表面の少なくとも一部を構成していることが好ましい。これは、セルロースアシレートそのものの血液成分に対する吸着性能が発現しやすくなるためと考えられる。
ここで、「血液と接触する部材の表面」とは、本発明の吸着濾材と血液とが接触する部分の表面を言い、例えば、本発明の吸着濾材が不織布である場合には、不織布を構成する繊維の表面をいい、本発明の吸着濾材が多孔質膜である場合には、多孔質膜の表面および内部空隙の壁面をいう。

本発明の吸着濾材は、その形態が、不織布または多孔質膜であることが好ましく、不織布であることがより好ましい。
また、不織布としては、平均繊維径が１ｎｍ以上５μｍ以下であり、かつ、平均繊維長が１ｍｍ以上１ｍ以下である繊維からなる不織布であることが好ましく、平均繊維径が１００ｎｍ以上１０００ｎｍ未満であり、かつ、平均繊維長が１．５ｍｍ以上１ｍ以下であるナノファイバーからなる不織布であることがより好ましく、平均繊維径が１００ｎｍ以上８００ｎｍ以下であり、かつ、平均繊維長が２．０ｍｍ以上１ｍ以下であるナノファイバーからなる不織布であることが更に好ましい。
なお、平均繊維径および平均繊維長は、不織布を作製する際のセルロースアシレート溶液の濃度を調節することで調整することができる。

ここで、平均繊維径とは、以下のように測定した値をいう。
繊維からなる不織布の表面を、透過型電子顕微鏡（Transmission Electron Microscope：ＴＥＭ）像、または、走査型電子顕微鏡（Scanning Electron Microscope：ＳＥＭ）像を観察する。
構成する繊維の大きさに応じて１０００〜５０００倍から選択される倍率で電子顕微鏡画像による観察を行う。ただし、試料、観察条件や倍率は下記の条件を満たすように調整する。
（１）観察画像内の任意箇所に一本の直線Ｘを引き、この直線Ｘに対し、２０本以上の繊維が交差する。
（２）同じ画像内で直線Ｘと垂直に交差する直線Ｙを引き、直線Ｙに対し、２０本以上の繊維が交差する。
上記のような電子顕微鏡観察画像に対して、直線Ｘに交錯する繊維、直線Ｙに交錯する繊維の各々について少なくとも２０本（すなわち、合計が少なくとも４０本）の幅（繊維の短径）を読み取る。こうして上記のような電子顕微鏡画像を少なくとも３組以上観察し、少なくとも４０本×３組（すなわち、少なくとも１２０本）の繊維径を読み取る。
このように読み取った繊維径を平均して平均繊維径を求める。

また、平均繊維長とは、以下のように測定した値をいう。
すなわち、繊維の繊維長は、上述した平均繊維径を測定する際に使用した電子顕微鏡観察画像を解析することにより求めることができる。
具体的には、上記のような電子顕微鏡観察画像に対して、直線Ｘに交錯する繊維、直線Ｙに交錯する繊維の各々について少なくとも２０本（すなわち、合計が少なくとも４０本）の繊維長を読み取る。
こうして上記のような電子顕微鏡画像を少なくとも３組以上観察し、少なくとも４０本×３組（すなわち、少なくとも１２０本）の繊維長を読み取る。
このように読み取った繊維長を平均して平均繊維長を求める。

〈濾材の製造工程〉
本発明においては、ナノファイバーの作製方法は特に限定されないが、電界紡糸法（以下、「エレクトロスピニング法」ともいう。）を利用して作製する方法が好ましく、例えば、上述したセルロースアシレートが溶媒に溶解している溶液を、５℃以上４０℃以下の範囲内の一定温度としてノズルの先端から出し、溶液とコレクタとの間に電圧をかけて、溶液からコレクタにファイバを噴出することで作製することができる。具体的には、特開２０１６−０５３２３２号公報の＜００１４＞〜＜００４４＞段落ならびに図１および図２に示す方法などにより作製することができる。
また、不織布の作製方法も限定されず、例えば、特開２０１６−０５３２３２号公報の図１に示すナノファイバー製造装置１１０により、不織布１２０を製造することができる。
一方、多孔質膜の作製方法も限定されず、例えば、セルロースアシレートと、セルロースアシレートが溶解する良溶媒と、セルロースアシレートが溶解せず、かつ、セルロースアシレートが溶解する溶媒と相分離しやすい貧溶媒とを含む塗布液を用いることにより、塗布後の乾燥時に、溶解したセルロースアシレートが析出すると同時に貧溶媒が相分離し、この貧溶媒が揮発してなくなることで、空孔が形成された多孔質膜を形成することができる。

〈濾材の繊維接着処理工程〉
本発明の血液成分選択吸着濾材の製造工程において、ナノファイバー製造装置を用いた不織布を製造する工程中、または、不織布を製造する工程の後に、繊維同士を接着するために加熱融着工程や接着剤処理工程を含んでもよい。

本発明の吸着濾材は、血液成分のうち、血球成分を選択的に吸着する濾材として用いることが好ましく、白血球成分を選択的に吸着する濾材として用いることがより好ましい。

［血液フィルター］
本発明の血液フィルターは、上述した本発明の血液成分選択吸着濾材を充填してなる、血液フィルターである。
このような血液フィルターとしては、例えば、血液成分選択吸着濾材が不織布の形態である場合は、不織布を平膜状でハウジングにセットしたモジュールや、不織布を筒状とした濾材をハウジングにセットしたスパイラル型のモジュールなどが挙げられる。

以下に実施例に基づいて本発明をさらに詳細に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す実施例により限定的に解釈されるべきものではない。

〔実施例１〜３〕
＜酢酸セルロースの合成＞
セルロース（原料：綿花リンター）に、酢酸および硫酸を混合し、反応温度を４０℃以下に保ちながらアセチル化した。
原料となるセルロースが消失してアセチル化が完了した後、さらに４０℃以下で加熱を続けて、所望の重合度に調整した。
次いで、酢酸水溶液を添加して残存する酸無水物を加水分解した後、６０℃以下で加熱を行うことで部分加水分解を行い、下記表１に示す置換度に調整した。
残存する硫酸を過剰量の酢酸マグネシウムにより中和した。酢酸水溶液から再沈殿を行い、さらに、水での洗浄を繰り返すことにより、酢酸セルロースを合成した。

＜不織布の作製＞
合成した酢酸セルロースを、ジクロロメタン８８％およびメタノール１２％の混合溶媒に溶解させ、３．５ｇ／１００ｃｍ^３の酢酸セルロース溶液を調製し、複数のノズルを有するナノファイバー製造装置を用いて、２０×３０ｃｍの酢酸セルロースナノファイバーからなる不織布を作製し、血液成分選択吸着濾材とした。

〔実施例４および比較例１〕
不織布を作製する際に、ナノファイバー製造装置における一部のノズルにおいて、酢酸セルロース溶液に代えてポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液を用いて紡糸し、紡糸後に水に浸漬してＰＶＡを除去した以外は、実施例１と同様の方法で、酢酸セルロースナノファイバーからなる不織布を作製し、血液成分選択吸着濾材とした。

〔実施例５〜６および比較例２〕
下記表１に示す置換度に調整した以外は、実施例１と同様の方法で、酢酸セルロースナノファイバーからなる不織布を作製し、血液成分選択吸着濾材とした。

〔実施例７〕
アシル基をアセチル基からプロピオニル基に変更し、下記表１に示す置換度に調整した以外は、実施例１と同様の方法で、プロピオン酸セルロースナノファイバーからなる不織布を作製し、血液成分選択吸着濾材とした。

〔実施例８〕
アシル基をアセチル基からブチリル基に変更し、下記表１に示す置換度に調整した以外は、実施例１と同様の方法で、ブタン酸セルロースナノファイバーからなる不織布を作製し、血液成分選択吸着濾材とした。

〔比較例３〕
酢酸セルロースに代えて、下記表１に示す置換度のカルボキシメチルセルロースを用いた以外は、実施例１と同様の方法で、カルボキシメチルセルロースナノファイバーからなる不織布を作製し、血液成分選択吸着濾材とした。

〔比較例４〕
酢酸セルロースに代えて下記表１に示す置換度のエチルセルロースを用い、混合溶媒に代えてメチルエチルケトンを用いた以外は、実施例１と同様の方法で、エチルセルロースナノファイバーからなる不織布を作製し、血液成分選択吸着濾材とした。

〔実施例９〜１１〕
下記表１に示す置換度に調整した以外は、実施例１と同様の方法で、酢酸セルロースナノファイバーからなる不織布を作製し、血液成分選択吸着濾材とした。

〔比較例５〕
実施例１と同様の方法でナノファイバー不織布を作製した後、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に５％のエタノールを加え、４８時間浸漬した。
浸漬後、純水中に浸漬し、次いで洗浄し、乾燥して、脱アシル化セルロースからなる不織布を作製し、血液成分選択吸着濾材とした。なお、同様の条件で脱アシル化した酢酸セルロースの置換度は０．００であるため、下記表１中、比較例５の置換度は、無置換であるため「０．００」と表記している。

〔実施例１２〕
＜ドープの調製＞
以下に示す組成のドープを調製した。
具体的には、酢酸セルロースをジメチルクロライドに溶解し、この溶液にメタノールを少量ずつ添加した。次いで、この溶液にグリセリンと純水とを少量ずつ添加して未溶解物が殆どない状態の溶液とし、濾紙で濾過することにより、ドープを調製した。
（ドープ組成）
・酢酸セルロース（酢化度６０．８％）・・・５質量部
・グリセリン・・・０．２質量部
・ジメチルクロライド・・・５５質量部
・メタノール・・・３４質量部
・純水・・・６質量部

＜多孔質膜の作製＞
調製したドープをギヤ−ポンプで送液し、さらに、ろ過を行ってから、エンドレスバンド上に載せて搬送されるポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム上にダイから流延した。
この流延膜を２０〜４０℃の乾燥風により２０分間乾燥した。
エンドレスバンドから、フィルムをＰＥＴとともに剥ぎ取り、これを１５分間、８０〜１２０℃で熱風乾燥して巻き取り機で巻き取った。なお、ＰＥＴ上の酢酸セルロースには、多数の微細孔が形成されていた。
剥離バーを用いて、酢酸セルロース微細多孔質膜をＰＥＴから分離し、血液成分選択吸着濾材とした。

〔比較例６〕
不織布を作製する際に、ナノファイバー製造装置における一部のノズルにおいて、酢酸セルロース溶液に代えてポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液を用いて紡糸し、紡糸後に水に浸漬してＰＶＡを除去した以外は、実施例１と同様の方法で、酢酸セルロースナノファイバーからなる不織布を作製し、血液成分選択吸着濾材とした。

〔比較例７〕
不織布の厚みを５倍とし、作製後の不織布を膜厚方向に１ＭＰａの圧力で圧縮処理を施した以外は、実施例１と同様の方法で、血液成分選択吸着濾材を得た。

〔比較例８〕
ポリアクリロニトリルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ、３．５ｇ／１００ｃｍ^３のポリアクリロニトリルを調製し、複数のノズルを有するナノファイバー製造装置を用いて、２０×３０ｃｍのポリアクリロニトリルナノファイバーからなる不織布を作製し、血液成分選択吸着濾材とした。

〔比較例９〕
不織布を作製する際に、ナノファイバー製造装置における一部のノズルにおいて、酢酸セルロース溶液に代えてポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液を用いて紡糸し、紡糸後に水に浸漬してＰＶＡを除去した以外は、実施例８と同様の方法で、ポリアクリロニトリルナノファイバーからなる不織布を作製し、血液成分選択吸着濾材とした。

〔比較例１０〕
ポリウレタン１４質量％、メチルセルロース１４質量％、塩化カルシウム２水和物１．４質量％となるようにＮＭＰに溶解させた。
次いで、この溶液をＰＥＴフィルム上に塗布し、５０℃で５０質量％ＮＭＰ水溶液中に浸漬して凝固させた。
次いで、純水で洗浄し、５５℃オーブン中で乾燥してポリウレタン多孔質膜を作製し、血液成分選択吸着濾材とした。

〔比較例１１〕
ポリプロピレンを、デカリンとアセトンとＤＭＦとの質量比が８：１：１となる混合溶媒に１２．５質量％となるように溶解させ、複数のノズルを有するナノファイバー製造装置を用いて、２０×３０ｃｍのポリプロピレンからなる不織布を作製し、血液成分選択吸着濾材とした。

〔比較例１２〕
特開平５−８７８０８号公報に記載された方法を参考に、酢酸セルロースペレットを射出成型で３．２ｍｍφビーズを形成後、メタノール中で５０℃１時間抽出操作を５回行い、１５時間風乾してさらに８０℃で５時間乾燥させることで、血液成分選択吸着濾材を得た。

〔実施例１３〕
セルロースアセテートプロピオネート（Eastman Chemical 社製、CAP-482-20）を、ジクロロメタン８８％およびメタノール１２％の混合溶媒に溶解させ、７．５ｇ／１００ｃｍ^３のセルロースアセテートプロピオネート溶液を調製した。複数のノズルを有するナノファイバー製造装置を用いて、２０×３０ｃｍのセルロースアセテートプロピオネートファイバーからなる不織布を作製した。
続いて、作製した不織布を定温乾燥機中で、２００℃で５分間処理後に取り出し、血液成分選択吸着濾材とした。

〔実施例１４〕
セルロースアセテートブチレート（Eastman Chemical 社製、CAB-381-20）を、ジクロロメタン８８％およびメタノール１２％の混合溶媒に溶解させ、７．５ｇ／１００ｃｍ３のセルロースアセテートブチレート溶液を調製した。複数のノズルを有するナノファイバー製造装置を用いて、２０×３０ｃｍのセルロースアセテートブチレートファイバーからなる不織布を作製した。
続いて、作製した不織布を定温乾燥機中で、１８０℃で５分間処理後に取り出し、血液成分選択吸着濾材とした。

〔実施例１５〕
実施例１３のナノファイバー製造装置における一部のノズルに供給する溶液を、セルロースアセテートプロピオネート溶液に代えて、ジクロロメタン８８％およびメタノール１２％の混合溶媒に実施例１の酢酸セルロースを溶解させて５．８ｇ／１００ｃｍ^３とした溶液に変更して紡糸し、酢酸セルロースファイバーとセルロースアセテートプロピオネートファイバーからなる不織布を作製した。それぞれの溶液を供給したノズルの本数比は酢酸セルロース溶液：セルロースアセテートプロピオネート溶液＝２：１とした。
続いて、作製した不織布を定温乾燥機中で、２３０℃で５分間処理後に取り出し、血液成分選択吸着濾材とした。

作製した血液成分選択吸着濾材の材質、濾材の厚み、置換度、形態、平均繊維径、平均繊維長、ガラス転移温度、平均貫通孔径および比表面積を下記表１に示す。尚、実施例１３〜１５に記載のＣＡＰ及びＣＡＢの置換度は、表２に示した。
なお、下記表１中、アルファベット表記で示す材質は、それぞれ以下に示す通りの材質である。
ＣＡ：酢酸セルロース
ＣＰ：プロピオン酸セルロース
ＣＢ：酪酸セルロース
ＣＭＣ：カルボキシメチルセルロース
ＥＣ：エチルセルロース
ＰＵ：ポリウレタン
ＰＡＮ：ポリアクリロニトリル
ＰＰ：ポリプロピレン
ＣＡＰ：セルロースアセテートプロピオネート
ＣＡＢ：セルロースアセテートブチレート

〔評価〕
作製した血液成分選択吸着濾材について、以下に示す評価を行う前に、高圧蒸気滅菌器を用いて、１３４℃、３０分の条件で高圧蒸気滅菌処理を行った。

＜白血球除去率＞
シリンジのフランジ部を上にして立て、底部に濾材をセットした。
次いで、ヒトの全血を１．５ｍｌ滴下し、一定圧力を加えて濾過し、シリンジ下部から採取し、血液分析により濾材透過前後の白血球数を求め、下記式から白血球除去率を算出した。結果を下記表１に示す。
白血球除去率＝〔１−（濾材透過後白血球数／濾材透過前白血球数）〕×１００％

＜目詰まり＞
シリンジのフランジ部を上にして立て、底部に濾材をセットした。
次いで、ヒトの全血を１．５ｍｌ滴下し、一定圧力を加えて濾過した後、さらに２０ｍｌ濾過した。
次いで、再び１．５ｍＬを濾過した際の濾過速度を測定し、最初の１．５ｍｌ濾過速度と比較して、以下に示す３段階で評価した。結果を下記表１に示す。
１：最初の速度の１倍以上１．２倍未満
２：最初の速度の１．２倍以上２倍未満
３：最初の速度の２倍以上

表１に示す結果から、平均貫通孔径が５０μｍより大きい不織布を血液成分選択吸着濾材として用いた場合は、白血球の除去率が劣ることが分かった（比較例１）。
また、比表面積が１．０ｍ²／ｇより小さい不織布を血液成分選択吸着濾材として用いた場合は、白血球の除去率が劣ることが分かった（比較例２）。
また、セルロースアシレートに相当しないセルロース系材料を含有する不織布を血液成分選択吸着濾材として用いた場合は、白血球の除去率が劣ることが分かった（比較例３〜５）。
また、平均貫通孔径が０．１〜５０μｍの範囲外となる不織布を血液成分選択吸着濾材として用いた場合は、白血球の除去率が劣るか、目詰まりを起こすことが分かった（比較例６および７）。
また、セルロース系の材料以外の材料を含有する不織布を血液成分選択吸着濾材として用いた場合は、白血球の除去率が劣るか、目詰まりを起こすことが分かった（比較例８〜１１）。これは、高圧蒸気滅菌処理により、濾材が変形されたことが主な原因として考えられる。
また、貫通孔を有さず、比表面積が１．０ｍ²／ｇ未満のビーズを用いた濾材は、白血球の除去率が劣ることが分かった（比較例１２）。

これに対し、セルロースアシレートを含有し、ガラス転移温度が１２６℃以上であり、平均貫通孔径が０．１〜５０μｍであり、かつ、比表面積が１．０〜１００ｍ²／ｇである不織布または多孔質膜を血液成分選択吸着濾材として用いた場合には、目詰まりを抑制しつつ、白血球の除去率も高くなることが分かった（実施例１〜１５）。

Claims

セルロースアシレートを含有し、
ガラス転移温度が１２６℃以上であり、平均貫通孔径が０．１〜５０μｍであり、かつ、比表面積が１．０〜１００ｍ²／ｇである、血液成分選択吸着濾材。
前記セルロースアシレートが有するアシル基の置換度が１．００〜２．９０の範囲である、請求項１に記載の血液成分選択吸着濾材。
前記セルロースアシレートが有するアシル基の炭素数が４以下である、請求項１または２に記載の血液成分選択吸着濾材。
前記セルロースアシレートが有するアシル基が少なくともアセチル基を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の血液成分選択吸着濾材。
前記セルロースアシレートが、血液と接触する部材の表面の少なくとも一部を構成している、請求項１〜４のいずれか１項に記載の血液成分選択吸着濾材。
不織布または多孔質膜である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の血液成分選択吸着濾材。
平均繊維径が１ｎｍ以上５μｍ以下であり、かつ、平均繊維長が１ｍｍ以上１ｍ以下である繊維からなる不織布である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の血液成分選択吸着濾材。
血液成分のうち、血球成分を選択的に吸着する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の血液成分選択吸着濾材。
血液成分のうち、白血球成分を選択的に吸着する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の血液成分選択吸着濾材。
請求項１〜９のいずれか１項に記載の血液成分選択吸着濾材を充填してなる、血液フィルター。