JPH087207B2 - 顆粒球吸着用担体の製造方法 - Google Patents
顆粒球吸着用担体の製造方法Info
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Description
離・除去するための顆粒球吸着用担体の製造方法に関す
る。
いるように、癌患者における顆粒球数(G)とリンパ球
数(L)との比、G/Lは、癌患者の病態変化を判断す
る有力な手段になると考えられている。また、癌患者の
血液中から選択的に顆粒球を除去することにより、上記
G/L比を低下することができ、それによって癌治療に
対して好ましい影響を与え得ることが示唆されている。
上記先行技術では、上記のような癌患者の病態変化の判
断や癌治療に用い得る顆粒球吸着用担体として、リンパ
球に比べて顆粒球に対する親和性が高い担体を用いるこ
とにより、顆粒球を選択的に吸着させ得る旨が開示され
ている。また、この顆粒球吸着用担体としては、顆粒球
への親和性が高ければ、材料、大きさ及び形状等は問わ
ないが、熱可塑性樹脂を射出成形することにより得られ
るとされている。さらに、顆粒球吸着用担体を構成する
材料としては、ポリスチレン、酢酸セルロース、6−ナ
イロン、ポリエチレンテレフタレート等が例示されてい
るが、これらの中でも、酢酸セルロースが優れた顆粒球
吸着能を示すことが明らかにされている。
を用いずに成形することはできないため、通常、可塑剤
を混入した状態で成形される。酢酸セルロースに対して
使用し得る可塑剤としては、アジピン酸系、クエン酸
系、グリセロール系、リン酸系、フタル酸系、セバチン
酸系またはコハク酸系等の可塑剤が挙げられる。しかし
ながら、酢酸セルロースに上記のような可塑剤を混入し
て成形した場合、得られた吸着用担体から血液中に可塑
剤成分が流出するため、毒性の点で問題となる。また、
血液回路等の医療用具で使用が認められており、かつ一
般的に用いられている可塑剤であるジオクチルフタレー
トは、酢酸セルロースに対しては使用することができな
い。すなわち、体外循環法で使用される顆粒球除去装置
用の顆粒球吸着用担体として酢酸セルロース系のものを
用いることが好ましいことは明らかであるが、許容され
得る程度に可塑剤含量が低下された酢酸セルロース系顆
粒球吸着用担体は未だ存在しなかった。
酸セルロース系顆粒球吸着用担体であって、かつ可塑剤
含量が極めて低く、安全性に優れた顆粒球吸着用担体を
製造し得る方法を提供することにある。
アセチルクエン酸トリエチルを使用して酢酸セルロース
を成形し、メタノールを用いて上記可塑剤を抽出するこ
とにより、可塑剤含量が1.2重量%以下とされた酢酸
セルロース系顆粒球吸着用担体を製造する方法である。
本発明の製造方法により得られる顆粒球吸着用担体は、
顆粒球吸着性能が特に優れた酢酸セルロースからなる。
もっとも、酢酸セルロース単独で射出成形や押出成形を
することはできないため、本発明では、可塑剤としてア
セチルクエン酸トリエチル(以下、ATECと略す。)
を使用することにより成形される。
中の最終含有濃度を極力低下させる必要がある。そこ
で、本発明の顆粒球吸着用担体の製造方法では、ATE
Cを可塑剤として使用し、さらに、成形後に該ATEC
を抽出することによりATEC含量が低下されている。
上記ATECは、医療用合成樹脂製品用の可塑剤として
米国FDAにより認可されている。体外循環回路システ
ム等の医療用具の承認基準としては、薬発第494号透
析型人工腎臓装置承認基準が参考とされていることが多
い。中でも、透析器の溶出物試験に適合するものである
ことが必要である。また、循環液は、第十一改正日本薬
局方 製剤総則「注射剤」の不溶性微粒子試験に適合さ
れることが望ましい。
としてよく使用されているジエチルフタレートは、紫外
線吸収が大きく、溶出物の紫外線吸収試験に適合しな
い。これに対して、ATECは、紫外線吸収がさほど大
きくなく、かつ上記各基準を満たすものであるため、体
外循環回路を構成する医療用具用可塑剤として最適であ
る。本発明では、ATECを可塑剤として用いている
が、さらに、このATECが、成形後にメタノールを用
いて抽出され、それによってATEC含量が1.2重量
%以下に低減される。ATECの抽出をメタノールを用
いて行うのは、以下の理由による。
成分である酢酸セルロースは不溶であるが、可塑剤は可
溶である溶剤を用い、例えば還流法やバッチ法で行い得
る。しかしながら、抽出溶媒の選定にあたっては、抽出
効率や安全性の配慮が必要である。抽出効率の観点から
は、極性の強いメタノールやエタノールを用いることが
好ましい。しかしながら、エタノールは酢酸セルロース
樹脂に対して影響し、例えばビーズ状の酢酸セルロース
系担体を製造した場合、該ビーズが白濁し、該ビーズを
用いた微粒子の発生試験では、第十一改正日本薬局方
製剤総則「注射剤」の不溶性微粒子試験に合格しない。
他方、酢酸セルロース樹脂に対して影響を与えない溶剤
としては、比較的疎水性の高いイソプロピルアルコー
ル、n−ヘキサン及びジエチルエーテル等も挙げられる
が、これらの溶剤では抽出効率が悪い。
ECの抽出溶媒としてメタノールが用いられる。メタノ
ールによる抽出方法としては、特に限定されないが、工
業的に行うにはバッチ式の抽出法を採用することが好ま
しい。また、抽出温度は、メタノールの沸点より少し低
い温度、例えば40〜50℃位が適当である。さらに低
い温度でも抽出可能であるが、抽出時間を長くする必要
がある。抽出時間については、50℃で2.3mm径の
ビーズ状酢酸セルロース樹脂では、ビーズ全体がメタノ
ールに膨潤するのに約30分程度必要であるため、並び
にあまり長時間抽出してもメタノール中のATEC濃度
が高くなり、抽出効率が悪くなるため、30分以上2時
間以内が適当である。
対して使用するメタノールの量については、酢酸セルロ
ース樹脂がビーズ状の場合、ビーズがメタノール中に完
全に浸漬されるように、酢酸セルロース樹脂の2倍以上
の容量のメタノールを用いることが好ましい。抽出回数
については、酢酸セルロース樹脂の形状や粒径によって
も異なるが、ビーズ状の酢酸セルロース樹脂の場合に
は、2.3mm径であれば、4〜5回の抽出で可塑剤含
量を1.2重量%以下とすることができる。なお、上記
ビーズ状の酢酸セルロース樹脂を48時間ソックスレー
抽出することによっても、残留ATEC含量は0.1重
量%程度であるため、現実にはATEC含量を0.1重
量%以下とすることは工業的には困難であると考えられ
る。
られている代表的な可塑剤であるジオクチルフタレート
の毒性を比較すると、ATECは静脈内投与致死量でジ
オクチルフタレートの4倍の毒性をもっている。しかし
ながら、ATECを可塑剤として用いて成形された酢酸
セルロース樹脂について、メタノールを用いて可塑剤を
抽出し、残留ATEC濃度を1.2重量%以下とした
後、カラムに充填して血漿を循環した場合、血漿中に溶
出されるATEC量は、人工腎臓用血液回路に血漿を循
環した時に血漿中に溶出するジオクチルフタレート量の
50分の1以下であることが確かめられた。従って、本
発明の製造方法に従って、可塑剤としてATECを用い
て成形された酢酸セルロース樹脂から、メタノールによ
り該ATECを抽出することにより、ATECの溶出毒
性は、人工腎臓用血液回路におけるジオクチルフタレー
トの溶出毒性以下とされ得ることがわかる。
合、薬発第494号透析型人工腎臓装置承認基準の中で
も最も考慮しなければならない基準に溶出試験の過マン
ガン酸カリウム消費量がある。射出成形で得られたAT
EC30重量%を含有する直径2.3mmのビーズを用
いてメタノールのバッチ抽出回数を変えてそれぞれ残留
ATEC含量が4.3、1.7及び0.5重量%のビー
ズを用いて上記溶出試験を実施したところ、基準値の過
マンガン酸カリウム消費量1ml以下は可塑剤含量1.
2%以下に相当することがわかった。以上のことによ
り、ATECの下限は工業的に抽出可能な範囲である
0.1重量%になり、上限は溶出物試験の過マンガン酸
カリウム消費量基準より1.2重量%以下になる。
として用いて酢酸セルロースが成形されるが、成形方法
は特に限定されず、顆粒球吸着用担体の形状や大きさに
応じて、適宜の成形法が用いられる。上記酢酸セルロー
スをATECを用いて成形するに際しての配合割合は、
酢酸セルロース100重量部に対し、ATECを20〜
50重量部の割合で配合すればよい。ATECの配合量
が20重量部未満では成形し難く、ATECの配合量が
50重量部を超えると、成形上そこまで必要としないだ
けでなく、メタノールにより抽出を行う際に、最終的に
ATECの含有量を1.2重量%以下とするのに手間が
かかる。
粒球吸着用担体の形状及び大きさは特に限定されず、上
記のようなビーズ状の酢酸セルロース樹脂以外の任意の
形状とし得る。もっとも、一般的には、血液細胞と区別
し得るだけの大きさを有し、かつ接触する血液との接触
面積の大きな形状とされることが好ましい。従って、通
常、例えば直径0.1〜10mm程度のビーズ状担体と
して構成される。特に、本発明により得られる顆粒球吸
着用担体は、直径0.5〜7mmのビーズ状担体とする
ことが好ましい。ビーズ状担体を収納した顆粒球吸着部
すなわちカラムを使用する場合、ビーズ状担体の粒径が
小さすぎると血液の移送に高い圧力を要し、凝血が起こ
ったり、血栓が生成したり、血栓の生成による目詰まり
が生じたり、さらには流量も低下するおそれがあるから
である。そこで、ビーズ状担体の粒径は上記のように
0.5mm以上とすることが好ましい。他方、ビーズ状
担体の粒径が7mmを超えると、単位体積当たりの表面
積が減少するため、顆粒球吸着効率が低下する。上記ビ
ーズ状担体は、上記ATECを可塑剤として用いて酢酸
セルロースを射出成形や押出成形等の成形方法を利用し
て成形し得るが、必要に応じて成形後に研磨することに
より粒径を揃えてもよい。
粒球吸着性能に優れた酢酸セルロースを成形し、さらに
成形後にメタノールによりATECを抽出しているた
め、ATEC含量が1.2重量%以下の安全性の高い顆
粒球吸着用担体を得ることができる。
とにより、本発明を明らかにする。各種抽出溶媒によるATECの抽出実験 アートプラス社製酢酸セルロースペレット(商品名:ア
セチペレット、ATEC30重量%含有)を射出成形し
て粒径2.3mmのビーズを作製した。得られたビーズ
約200mgから、5mlのメタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール、n−ヘキサン及びジエチルエ
ーテルをそれぞれ用いて室温で24時間ATECの抽出
実験を行った。抽出後の各溶剤中のATEC濃度から抽
出率を算出した。結果を下記の表1に示す。
ノールやエタノールが高い抽出効率を示した。しかしな
がら、エタノールでは酢酸セルロース樹脂に対しても影
響を与え、事実、抽出後のビーズは白濁し、本ビーズを
用いた微粒子の発生試験では第十一改正日本薬局方、製
剤総則「注射剤」の不溶性微粒子試験に適合しなかっ
た。また、酢酸セルロース樹脂に対しても影響を与えな
い溶剤としては比較的疎水性の高いイソプロピルアルコ
ール、n−ヘキサン及びジエチルエーテルがあるが、表
1から明らかなように、これらの溶剤では抽出効率が悪
い。
ween80−生理食塩溶液に所定量加えてATEC投
与量が10ml/kgとなるように、試験液を調製し
た。雄性ddyマウス6週令に各用量の試験液を尾静脈
内投与したところ、致死用量は400mg/kgであっ
た。比較のために、ジオクチルフタレート(関東化学社
製)を0.25重量%Tween80−生理食塩溶液に
所定量加えて投与量が10ml/kgとなるように試験
液を調製した。雄性ddyマウス6週令に各用量の試験
液を尾静脈内投与したところ、致死用量は1600mg
/kgであった。
セチペレット、ATEC30重量%含有)を射出成形し
て粒径2.3mmのビーズを作製した。得られたビーズ
約200gを5リットルの凝縮器付ガラス製反応器に入
れ、50℃で1時間、3リットルのメタノールにて抽出
を行った。抽出後、デカンテーションにてメタノールを
除いた。以上の抽出操作を合計で5回繰り返した後、ス
テンレス製バットにビーズを取り出し、15時間風乾
後、さらに80℃で5時間乾燥させて顆粒球吸着用担体
を得た。
クロロメタン:メタノール=9:1(容量比)の割合の
溶液5mlに溶解し、メタノールにて10倍希釈し、2
0000rpmで20分遠心分離した。しかる後、上清
みをとり、該上清み液を濾過した後、ガスクロマトグラ
フィーにて測定した。使用したガスクロマトグラフィー
は、島津製作所製、商品名;GC−15A、カラム:化
学品検査協会製、商品名G−カラム(G−250)であ
り、カラム温度は170℃とした。可塑剤含量は0.5
重量%であった。上記顆粒球吸着用担体を1.5gと
り、透析型人工腎臓承認基準に準じて溶出物試験を行っ
た。得られた溶出液を層長10mmの角型石英セルに入
れ、波長220〜350nmにて吸光度を測定した(島
津製作所製、分光光度計使用)。最大吸光度は0.03
であり、上記基準に適合することが確かめられた。
アセチペレット、ジエチルフタレート30重量%含有)
を射出成形して粒径2.3mmのビーズを作製した。得
られたビーズ約200gを5リットルの凝縮器付ガラス
製反応器に入れ、50℃で1時間、3リットルのメタノ
ールにて抽出を行い、抽出後、デカンテーションにてメ
タノールを除いた。以上の抽出操作を合計で5回繰り返
した後、ステンレス製バットにビーズを取り出し、15
時間風乾後、さらに80℃で5時間乾燥させて顆粒球吸
着用担体を得た。得られた顆粒球吸着用担体200mg
をジクロロメタン:メタノール=9:1(容量比)の割
合の溶液5mlに溶解し、メタノールにて10倍希釈
し、20000rpmで20分遠心分離した。しかる
後、上清みをとり、該上清み液を濾過した後、実施例1
と同様にして可塑剤としてのジエチルフタレート含量を
測定した。可塑剤含量は0.5重量%であった。上記顆
粒球吸着用担体を1.5gとり、実施例1と同様にし
て、透析型人工腎臓承認基準に準じて溶出物試験を行っ
た。その結果、最大吸光度は1.02であり、基準値
0.1より高値となった。
gを、内径29mm径、長さ90mmのポリカーボネー
ト系カラムに、ポリエステル製ネット(NBC工業社
製、商品名;T−No.70s)を固定し、ポリプロピ
レン製ナットで密封したカラムに充填し、200mlの
生理食塩水(大塚製薬社製)を流速16ml/秒で流し
て洗浄した。洗浄後、空気を送って生理食塩水をカラム
から排出させた後、カラムの下端からヒト血漿Sera
conII(The Centerfor Diagno
stic products社製)を充填した。上記ヒ
ト血漿を室温にて流速15ml/秒で6時間循環した。
ンを加えて攪拌し、次に3200rpmで15分遠心分
離して上清みを回収した。さらに、上清みにアセトン3
0mlを加えて攪拌し、3200rpmで15分遠心分
離し、上清みを回収した。この上清みを乾固し、アセト
ン5mlに溶かした。得られた溶液中のATEC量を、
実施例1と同様にしてガスクロマトグラフィーにて測定
した。測定されたATEC量を、ヒトでの体外循環に用
いるビーズ量228g当たりの溶出量に換算したとこ
ろ、0.65mgであった。
BH)1セットに生理食塩水(大塚製薬社製)1000
mlを流速50mlで流して洗浄した。洗浄後、空気を
送り生理食塩水を排出させた後、ヒト血漿Seraco
nII(TheCenter for Diagnost
ic products社製)を充填した。室温にて流
速15ml/秒で6時間循環した。循環後の血漿30m
lに30mlのアセトンを加えて攪拌し、3200rp
mで15分遠心分離して上清みを回収した。さらに、上
清みにアセトン30mlを加えて攪拌し、3200rp
mで15分遠心分離し、上清みを回収する。回収された
上清み液中のジオクチルフタレート量をカラム温度を2
30℃したことを除いては、実施例2と同様にしてガス
クロマトグラフィーにより測定した。人工腎臓用血液回
路からのジオクチルフタレート溶出量は37.5gであ
った。すなわち、実施例2のヒトでの体外循環に用いる
ビーズ量当たりの量に換算した0.65mgを上記値と
比較すると、実施例2のビーズの場合の溶出量は比較例
2の人工腎臓用血液回路の場合の約57分の1である。
ィスポーザープルシリンジ(テルモ社製)に充填し、ヘ
パリン5U/ml含有ヒト新鮮血2mlを添加し、60
分間、37℃にてインキュベートした。なお、途中5〜
10分ごとに穏やかな転倒混和をした。インキュベート
後、血液を自然落下で回収し、スミア標本を作成した。
50%メイグリュンワルド液(pH6.4のリン酸緩衝
液)に15分浸漬し、次に3%ギムザ液で30分染色し
た後、顕微鏡下にて白血球分類を行ったところ、下記の
表2に示す結果が得られた。
行い、メタノールのバッチ抽出回数を3回、4回、5回
と変えて、それぞれ残留ATEC含量が4.3、1.7
及び0.5重量%のビーズを得た。得られた各ビーズに
ついて、薬発第494号透析型人工腎臓装置承認基準の
水溶出物試験の過マンガン酸カリ消費量試験を実施し
た。結果を図1に示す。図1から明らかなように、基準
値の過マンガン酸カリ消費量1ml以下は可塑剤含量
1.2%以下に相当することがわかった。
用いて酢酸セルロースを成形し、かつメタノールにより
ATECを抽出するため、ATECの含量が1.2重量
%以下とされた極めて安全な顆粒球吸着用担体を提供す
ることが可能となる。従って、本発明により得られる顆
粒球吸着用担体を体外循環法を用いて癌患者の治療に用
いれば、患者に悪影響を与えることなく、患者のG/L
比を低下させることが可能となる。
図。
Claims (1)
- 【請求項1】 可塑剤としてアセチルクエン酸トリエチ
ルを使用して酢酸セルロースを成形し、メタノールを用
いて前記可塑剤を抽出することにより、可塑剤含量1.
2重量%以下の酢酸セルロース系顆粒球吸着用担体を得
る、顆粒球吸着用担体の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP25119691A JPH087207B2 (ja) | 1991-09-30 | 1991-09-30 | 顆粒球吸着用担体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP25119691A JPH087207B2 (ja) | 1991-09-30 | 1991-09-30 | 顆粒球吸着用担体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0587808A JPH0587808A (ja) | 1993-04-06 |
JPH087207B2 true JPH087207B2 (ja) | 1996-01-29 |
Family
ID=17219115
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP25119691A Expired - Lifetime JPH087207B2 (ja) | 1991-09-30 | 1991-09-30 | 顆粒球吸着用担体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
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JP (1) | JPH087207B2 (ja) |
Families Citing this family (9)
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US6746482B2 (en) | 1994-10-17 | 2004-06-08 | Baxter International Inc. | Method for producing medical devices and devices so produced |
US6045701A (en) * | 1994-10-17 | 2000-04-04 | Baxter International Inc. | Method of filtering a fluid suspension with a membrane having a particular coating |
US5972217A (en) * | 1994-10-17 | 1999-10-26 | Baxter International Inc. | Blood cell separation devices having a membrane with particular coating |
US5728306A (en) * | 1994-12-23 | 1998-03-17 | Baxter International Inc. | Leukodepletion filter and method for filtering leukocytes from freshly drawn blood |
JP4949230B2 (ja) * | 2005-03-03 | 2012-06-06 | 株式会社カネカ | 細胞調製方法および装置 |
JP2008021804A (ja) * | 2006-07-12 | 2008-01-31 | Toshiba Corp | 部品実装構造 |
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-
1991
- 1991-09-30 JP JP25119691A patent/JPH087207B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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JPH0587808A (ja) | 1993-04-06 |
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