JP6636916B2 - プラスチック材料から成る容器製品を製造する装置 - Google Patents

Description

本発明は、プラスチック材料から成る少なくとも１つの容器製品を製造する装置であって、容器製品が成形装置によって成形され、充填装置によって規定可能な容器内容物を提供され、閉鎖装置によって閉じられる、装置に関する。

プラスチックから成る容器製品を製造する方法及び装置は従来技術において公知である。それぞれの容器製品を製造するために、可塑化されたプラスチック材料のチューブを成形装置内へ押し出す。このチューブの一方の端部は溶着によって既に閉じられているか、又は閉じられ、チューブは、これに作用する空気圧の圧力勾配を発生させることによって拡張され、容器を形成するために、２つの対向する個別型部分から成る成形装置の形状付与壁に接触させられる。このような技術分野において知られているbottelpack（登録商標）法を実施する場合、充填装置の対応する充填マンドレルを介して、それぞれの充填物は、一方の側で閉じられたそれぞれの容器製品内へ無菌充填され、容器製品は充填マンドレルの引き抜き後、続いて規定可能なヘッド幾何学形状を形成しながら閉鎖装置によって密閉される。後で流体又は充填物が貯蔵される本来のプラスチック容器を形成するために、成形装置の形状付与ジョーの形態を成す２つの個別型部分は、例えば液圧式又はサーボ電気式の駆動手段によって、閉鎖位置を得るために互いに接近する方向に、開放位置へ互いに離反する方向に運動させることができる。

ここで容器製品の極めて高い生産速度に達するために、例えばある特許文献に示されているようなＢＦＳ（ブロー−充填−シール）法（成形同時充填法）では、成形装置内で複数の並置した容器を同時に成形することにより、複数の並置した容器、例えば８つ又は１０個の容器を備えた容器連鎖を形成する（例えば、特許文献１参照。）。このような過程は非タイミング制御式（ungetaktet)機械において４〜５秒未満の時間がかかる。

また、別の特許文献に示されているタイミング制御式機械の場合、製造過程は明らかに長くかかり、例えば１０〜１１秒かかることがある（例えば、特許文献２参照。）。このような公知の製造機械の場合、一種のカルーセル式装置内で、複数のステーションが製造方向に相前後して配置されている。第１ステーションでは、可塑化されたプラスチック材料から成るそれぞれのチューブを成形装置内へ導入することができる。旋回方向で後に続く第２ステーションでは、このようなチューブは容器を製造するためにブロー成形することができる。旋回方向で後に続く第３ステーションでは、ブロー成形済の容器を滅菌充填し、閉鎖装置によってヘッド側で閉鎖することができ、新たに上記旋回方向で後に続く第４ステーションでは、その都度ブロー成形され、充填され、滅菌閉鎖された容器製品の離型過程が行われる。

それ自体は極めて有利なこのような製造方法は全体的に見て多かれ少なかれ高温法である。それというのも、有利に使用することができるプラスチック材料、例えばポリプロピレン材料の場合、溶融されたポリマー塊の均質化、チューブヘッド内の分布、並びに容器の成形、特に密な溶着が比較的高い温度を必要とするからである。形状付与段階における温度レベルが高いことに基づき、それ自体は有利なＢＦＳ法は、温度に対して鋭敏な充填物にとって極めて僅かにしか適さない。アンプル形態の容器の場合、充填物としてしばしば、生物工学的に製造された薬剤及び診断薬が考慮される。このような物質の群には、治療用酵素、凝固因子、数多くのホルモン、例えばインスリン、エポエチン、又は成長ホルモン、モノクローナル抗体、並びに生物工学的に製造されたワクチンが属する。温度に起因する問題点のために、通常このような物質はＢＦＳ容器内ではなく、コンベンショナルなガラス瓶内で市場に出る。

専門家の世界ではこのような問題は知られており、実際の学術的議論の対象である。これに関しては、ある論文を参照することができる（例えば、非特許文献１参照。）。著者らは、充填物の劣化を阻止するために、その製薬的製剤を極めて低温で供給することを提案している。高い生産速度を目的として高速で実施しなければならないプロセスの場合、このことは実現できたとしても極めて困難である。なぜならば、温度低下は充填物の粘度上昇を招き、このことは充填時間が同じ場合、充填圧力の増大を必要とするが、しかし充填圧力の増大は、たいていのタンパク質が剪断力に対して鋭敏であるため、充填物の安定性に対してやはり不都合に働くおそれがあるからである。１５℃未満の温度で充填物を冷却導入することは、ＢＦＳ機械、特に充填管に空気湿分の凝縮が生じ得るので不都合である。凝縮の結果、凝縮水が容器開口で拭い取られ(abgestreift）、このことは、容器の溶着時に非シール性を招く。これに相応して容易に思いつくことであるが、１５℃未満の低い型温度を設定すると、やはり凝縮作用が生じ、このことは型表面の多大な手間のかかる高価な乾燥空気コンディショニングを必要とし、また型のヘッド領域及びヘッドジョーの温度を、密な溶着をもはや保証しないものにしてしまう。容器壁厚を小さくすることも、充填物に作用する利用可能な熱量を最小化するための有意義且つ効率的な制御変数ではない。それというのも、容器壁厚は所定のパラメータ、例えば許容し得る透過損失（透過による貯蔵時間全体にわたる水損失）、及び機械仕様（機械安定性、開放挙動、空にするための変形可能性など）によって決定づけられるからである。

米国特許第８１３７０９６号 欧州特許１６２６９０３Ｂ１号

Bio Pharm International July 2011、第22〜29頁に公開された、Wei Liu、Philippe Lam他による論文

このような問題点を考慮して、本発明は、温度に対して鋭敏なバイオ製薬的充填物をＢＦＳ法で充填された容器であって、一方では良好に成形され且つ密であり、他方では、ガラスから成る伝統的な包装のように充填物の安定性を保証する容器を調製するのを可能にする装置を提供することを課題とする。

本発明によれば、このような課題は、請求項１の特徴を全体として有する装置によって解決される。本発明の本質的な特徴は従って、後処理ゾーンの成形装置の外部で、その都度完成された容器製品がその充填物と一緒に後処理ゾーンへ供給され、後処理ゾーン内でそれぞれの容器製品及び／又は充填物の形態を成すそれぞれの容器内容物に、温度に影響を与える作用を加えることができる、ことにある。

驚くべきことに、充填物を形成する種々様々なバイオ製薬的製剤の安定性は、ＢＦＳプロセス中の平均温度、又は充填中の充填物の一部の最高温度には僅かにしか依存せず、大部分は、容器製品の閉鎖後の充填物と容器製品との境界面の温度の時間的経過に依存することが判った。このことには、本発明に基づき構成された後処理ゾーンによって望ましい形で影響を与えることができる。後処理ゾーン内での後処理段階中に、制御された状態で温度に影響を与えることにより、充填物の安定性、特に生物活性を得ると同時に、良好に成形された密なＢＦＳ容器を製造することができる。

本発明による装置の好ましい実施形態の場合、提案された後処理ゾーンが好ましくは少なくとも２０秒の時間にわたる容器製品の対流冷却を可能にし、対流冷却時に、好ましくは容器充填時と同じ容器製品の配向が維持される。容器内容物が、後処理ゾーン内での後処理時間にわたって、容器充填から生じた配向と少なくともほぼ同じ配向を有する状態で、それぞれの容器製品に冷却作用を加えると、充填物（容器内容物）のより高い製薬的安定性を達成し得ることが判った。このような配向は実地では、一貫して鉛直な配向を意味する。それぞれの容器製品に対する作用可能性を有する後処理ゾーンが、空間的且つ／又は時間的に充分に長く構成されており、上記のような配向安定性の運動が保証されるならば、いくつかの熱不安定性の充填物を確実且つ妨げなしに充填するには、２０〜３０秒の時間にわたる上記自由な対流冷却を施すことで既に充分である。

同じままの配向から生じる利点は、配向が同じままであると、充填物と容器との境界面の境界層変位が生じず、これにより境界面温度プロフィールの好都合な時間的経過がもたらされるという事情に基づくと思われる。

しかしながら、本発明による装置の特に好ましい実施態様の場合、後処理ゾーン内で後処理装置として、特に冷却装置の形態を成す少なくとも１つの温度制御装置が設けられている。これにより、ある程度の装置技術的な手間をかけることによって、いずれの場合にも、成形後に容器製品が確実に後冷却される。

熱感受性の充填物として充填容積が１０ｍｌまでのアンプル形態を成す容器製品を考慮に入れると、それぞれの充填過程に対してできる限り短い充填時間が設けられる。容器を形成するポリマーの、閉じた製造型内の滞留時間は７秒未満である。

後処理装置が、少なくともそれぞれの容器製品に供給する冷却空気流を生成するための装置を有することができると特に有利である。この場合、冷却された吹き出し圧縮空気の扁平空気流を生成するために、流れ誘導装置が設けられていてよい。流れ誘導装置は圧縮冷却空気から指向性空気流を生成する。これに関しては、D 63128 Dietzenbach, Paul-Ehrlich Str. 10a在Karger GmbH社から、低温空気発生器「COLDER」と一緒に入手可能な市販の機器「LINEBLOW」が設けられていてよい。これにより例えば−２５℃の低温空気温度で６００ｍｍまでのベース長を有する扁平空気流を生成することができる。扁平空気流は後処理のためにそれぞれの容器製品を擦過する。

その代わりに又はこれに加えて、後処理装置が、容器連鎖の通走のための貫通路と、貫通路を少なくとも部分的に仕切るトンネル壁とを備えた一種の冷却トンネルを有することもできる。トンネル壁は、壁を貫流する冷媒によって冷却することができる。

別の可能性として、又は冷却空気流を生成するのに加えて、且つ／又は冷却トンネルに加えて、後処理装置は、容器鎖が貫通案内される、例えば流動液体窒素浴の形態、例えば「CRYOLINE（登録商標）」浸漬浴フリーザの形態を成す深温凍結装置又はフリーザ装置を有することができる。

上記の温度に影響を与える装置の代わりに、又はこの装置に加えて、後処理装置は、容器製品又は容器連鎖に係合する搬送エレメントを備えた、やはり容器連鎖の形態を成すそれぞれの容器製品の送りを生じさせる搬送装置を有しており、搬送エレメントは、搬送エレメントを貫流する冷媒流によって冷却することができる。後処理装置はこうして、それぞれの容器製品のための冷却装置と搬送装置とを形成する。

本発明の対象はまた、プラスチック材料から成るブロー成形され充填された容器製品を製造する方法であって、請求項１１の特徴を有する方法である。

方法のさらなる構成は、サブクレーム１２〜１４に記載されている。

図面に示された実施例に基づいて本発明を以下に詳しく説明する。

図１は、本発明による装置の１実施例を著しく単純化して示す図である。 図２は、図１の実施例の後処理装置の個別の吹き出しレールを拡大して示す斜視図である。 図３は、本発明による装置の第２実施例を、離型装置が所属していない状態で示す、図１に類似した図である。 図４は、本発明による第３実施例の組み合わせ冷却・搬送装置の形態を成す後処理装置を詳細に示す斜視図である。

図１は、本発明による装置の１実施例を、非タイミング制御式（ungetaktet)の回転成形機（図示せず）の一部として示している。この実施例では、本来の成形装置１は離型装置３を備えている。離型装置３は、成形装置１内で形成された容器の離型過程を支援する。成形装置１は、周知のbottelpack（登録商標）システムに相応するブロー成形法を実施する装置であり、しかも米国特許ＵＳ８，１３７，０９６Ｂ２号に示されているような１実施形態では、製造ライン５に沿って、種々の形状付与段階が種々のステーションで実施される。一種のカルーセル式、又はパタノスター（Paternoster）式装置において、図１には数個にしか符号を付けていない個別型部分７が仮想円弧軌道上で対を成して、閉じた製造型を形成するために互いに向かう方向に運動させられ、型を開放するために再び互いに離反する方向に運動させられる。bottelpack（登録商標）法に従って作業する装置はそれ自体周知であるので、図１の成形装置１のこれ以上の詳細な説明は割愛する。

この図から明らかなように、形成された容器連鎖９は製造ライン５に沿って、離型装置３の符号２で示された出口個所で容器連鎖９として出る。このような種類の装置の場合には普通のことであるが、容器連鎖９は広幅扁平の構造を有している。複数の個別容器、この場合にはアンプル状の構造は容器連鎖９内でサイド・バイ・サイド状に並置している。例えば容器連鎖９は、並置した８つのアンプルを有することができる。形状付与過程後に互いに離反する方向に動く個別型部分７の壁から容器を切り離すのを支援するために、離型装置３は容器連鎖９に、図１に複矢印１３で示されているような変位運動を伝達する。これを目的として離型装置３は連行装置１５を有している。連行装置１５は、電動駆動モータ１７と作動接続された状態で、容器連鎖９の変位運動を生じさせることにより、容器を型壁部分から確実に切り離す。

連行装置１５は、フレーム部分１９と一緒に、容器連鎖９のための貫通路の固定的な壁部分を形成する。貫通路は出口個所２で終わっている。連行装置１５のフレーム部分１９は、複矢印１３に応じて生じる変位運動のためにガイド軌道２７で案内されている。これらのガイド軌道２７はモータ１７と同様に装置部分２９に支承されている。この装置部分は、離型装置３の装置架台３１に旋回軸線３３を中心として旋回可能に支承されている。この旋回支承部から所定の間隔を置いて、支持体部分２９の符号２８で示す個所で、液圧式又は空気圧式の作業シリンダの形態を成す直線駆動装置３５が枢着されている。直線駆動装置３５は装置架台３１の枢着個所３７に、旋回支承部３３から所定の間隔を置いて支持されている。

離型装置３の支持体部分２９を装置架台３１に旋回可能に支承することにより、調節・メンテナンス手段のために、図１に示された作業位置から運転開始するための準備として、直線駆動装置３５を引き込むことにより、離型装置３を休止位置へ旋回させることができる。休止位置において、連行装置１５は製造ライン５の領域外に位置する。連行装置１５の運動のために、モータ１７は、回転運動を往復運動に変換する偏心装置４１を備えた出力伝動装置３９を有している。偏心装置４１は調節可能な推動ロッド４３を介してフレーム部分１９に結合されている。このような伝動装置を介して、フレーム部分１９に、ひいては連行装置１５間に位置する容器連鎖９に、往復振動運動を伝達することができる。この振動運動によって出口個所２３の手前で、高い処理温度が示される離型困難な材料、特にポリプロピレン材料を利用する場合にも、成形済の容器を型壁から確実に切り離すことが保証される。

温度感受性の充填物の高い処理温度に起因する損傷を回避するために、本発明による装置は、全体として符号４で示された後処理装置を有している。後処理装置は、容器連鎖９の製造ライン５において、離型装置３の出口個所２における容器連鎖の排出の後に配置されている。図１の実施例の場合、後処理装置４は、冷却された吹き出される圧縮空気から成る扁平空気流によって、走出された容器連鎖９を後冷却する装置を有している。容器連鎖９の両方の平らな側を擦過する低温の扁平空気流を生成するために、図１の例では、２つの吹き出しレール６が設けられている。これらの吹き出しレール６の一方の広幅側と他方の広幅側とは容器連鎖９に並んで互いに向き合って配置されており、これらの吹き出しレールのうちの一方が図２に別個に示されている。吹き出しレール６は、容器連鎖９の幅に適合されたベース長を備えたレール体の形態を成す「LINEBLOW」のタイプの一般的な装置である。図２に最も明確に示されているように、各吹き出しレール６は、端面側の圧縮空気接続部１２を備えた基体１０を有している。基体１０は、基体１０の平面状の上側で開口している。基体１０の平らな上側にはカバープレート１４がねじ結合されている。カバープレート１４は、基体１０の図２では左側に位置する縁部の手前で短い間隔を置いて先細になって終わっている。カバープレート１４の尖った端部と基体１０との間に、接続部１２を介して供給された低温空気のための細い空気出口ギャップ１６が形成されている。出口ギャップ１６の幅は５０μｍである。ギャップ１６に続いて、上側には、側縁部まで延びる湾曲部１８が設けられている。このような形態の場合、吹き出しレール６はコアンダ効果によって、ギャップ１６で吹き出された圧縮空気から層状空気流２２を、湾曲部１８の滑らかな曲面に沿って生成し、周囲空気２０を一緒に引き付けるので、エアカーテンが生成される。このエアカーテン中では、接続部１２を介して供給された圧縮空気体積の約２５〜３０倍多くの空気が供給される。運転のためには、接続部１２を介して、−２５℃の温度の圧縮空気を供給することができる。このような圧縮空気は例えば「COLDER」のタイプの低温空気発生器によって生成される。

図３は、本発明による装置の別の実施例を、非タイミング制御式（ungetaktet)の回転成形機（図示せず）の一部として示している。この実施例では、離型装置が所属しない成形装置１が設けられている。ここでもやはり、図１の例のように、容器連鎖９が成形装置１を去る出口個所２の後方に、後処理装置４が設けられている。このような実施例の場合、後処理装置４は冷却トンネル５１を有している。冷却トンネル５１は成形装置１の出口個所２にすぐに続いて設けられており、容器連鎖９の通走のために貫通路５２を形成している。このような貫通路５２は容器連鎖９の両側でトンネル壁によって仕切られている。トンネル壁は、それぞれ１つの冷却プレート５３の内面によって形成されている。冷却プレートは、容器連鎖９の一方の側及び他方の側で互いに向き合って、製造ライン５の長手方向に延びている。冷却プレート５３は容器連鎖９の所定の長さ区分にわたって延びている。この長さ区分は、複数のアンプルの長さに相当し、約４０〜６０秒の時間にわたる後冷却のための滞留時間又は冷却時間が生じるような長さで選択されている。複数列の容器連鎖９の全幅にわたって延びる冷却プレート５３は、冷却流体のための内部流体ガイドを有している。冷却流体は、接続部５４を介して冷却プレート５３内で循環する。接続部５４は冷却循環路に接続されている。所望の冷却性能に応じて、種々異なる冷媒、例えば水−グリコール−冷却液、低温空気、液体窒素又は気体状窒素、又は圧縮冷媒が考慮に入れられる。冷却プレート５３は蒸発器を形成することができる。

図４は、タイミング制御式（getaktet）の成形機においても容易に使用し得るような、組み合わせ搬送・冷却装置の形態を成す後処理装置４の、本発明による装置の別の実施例を示している。この後処理装置４は方形の輪郭を備えたベースプレート６１を有している。ベースプレート６１は、方形の長辺に対して平行に延びる、中央に配置された、容器連鎖９のための貫通路６３を有している。容器連鎖９は、後処理装置４を詳細に示す図４には図示されていない。冷却・搬送エレメントとしてレール６５が設けられている。これらのレール６５は同一に形成されており、これらのレールのそれぞれは、貫通路６３の長辺に沿って、レール間に位置する容器連鎖９の両側で延びている。各レール６５は、外側に位置する冷却プレート６７から成っている。これらの冷却プレートもやはり同一に形成されており、それぞれその構造において図３の冷却トンネル５１の冷却プレート５３に相当する。これらの冷却プレート５３のように、冷却プレート６７も、冷却循環路との接続のために端面の接続部６９を有している。従って、図３の冷却トンネル５１に相応して、冷却プレート６７は冷媒によって貫流可能である。冷却プレート６７の内側には、本来の搬送エレメントとして連行体７１が取り付けられている。これらの搬送エレメントには、沈め込まれたアンプル収容部７３が形成されている。図４では互いに離反する方向に移動させられた位置で示されているレール６５は、複矢印６５で示されているように互いに向かう方向に、互いに離反する方向に運動できるようにベースプレート６１上で案内されている。このような運動のために、各レール６５は線形駆動装置７７に接続されている。線形駆動装置７７は、圧力媒体による作動のための接続部８１を有している。しかしながら、電気機械的に作動可能な線形駆動装置７７が設けられていてもよい。組み合わされた搬送・冷却機能のために、レール６５は冷却プレート６７及びアンプル収容部７３と一緒に互いに向かって動かされるので、容器はアンプル収容部７３内に収容され、冷却過程が行われる。次いでベースプレート６１はレール６５が互いに引き寄せられた（zusammengefahren)状態で、やはり圧力媒体作動式又は電気機械作動式に作動させ得る図示されていない行程駆動装置によって、所望の後冷却時間に相当する時間にわたって製造ライン５に沿って容器連鎖９の搬送方向に移動させられる。レール６５は次いで互いに離反する方向に運動させられ、ベースプレート６１はレール６５と一緒に、次いで後続の冷却・搬送工程のために上方に向かって出発位置へ動かされる。後続の冷却・搬送工程のためにレール６５は再び互いに向かう方向に動かされる。

図面から明らかなように、図示の後処理装置４において、容器が不変の位置、すなわち、容器のヘッド領域が上側にある充填位置に位置した状態で後処理が行われる。従って後処理中、充填物と容器壁との境界層構造は妨げを受けないままである。既に上で示唆したように、図示の種類の後処理装置４は個別に設けられていてよく、或いは任意の順序で互いに組み合わせて使用することもできる。後処理装置４は成形装置１の出口個所２のすぐ後方に配置されていると有利である。

下記の例において、本発明による後処理によって達成することができる結果を示す。

これらの例において、ＢＦＳ設備を使用し、ＢＦＳ機械からの排出後、すぐに続いて後冷却／後コンディショニングを用いる。この後冷却／後コンディショニングは、容器の配向を充填時のように（例えば容器ヘッドを上に向ける）ほぼ維持する。後冷却は約１０〜６０秒間かかり、冷却された吹き出し圧縮空気の扁平空気流で実現した。D 63128 Dietzenbach, Paul-Ehrlich Str. 10a在Kagen GmbH社の市販の機器「LINEBLOW」（ベース長６０ｍｍ）を、１つもしくは２つの低温空気発生器「COLDER」（低温空気温度−２５℃）と一緒に使用した。同等の結果を冷却トンネルで達成した。この冷却トンネルでは、冷却された２つのプレート間の、冷却性能が等価の冷却空気流中で容器を搬送する。

温度に対して鋭敏な周知の液状薬剤を用いた例：
製剤：
−ａ− アダリムマブ
機械：Rommelag社のbottelpackタイプ460 （非タイミング制御式）
材料：低濃度ポリエチレン、LDPE Lyondell Basell 3020 D LDPE
充填体積 ０．８ｍｌ； １．５ｍｌ ＢＦＳアンプル
パラメータ：
チューブ出口におけるポリマー温度（℃） １８０
充填物の充填温度（℃） １５
充填時間（秒） １
型内がチューブ無しからチューブ有りの状態
になるまでの時間（秒） ５．５
型内のチューブの滞留時間（秒） ５．５
型温度（℃） ２０
成形と充填との間の時間（秒） ０．６
ＢＦＳからの排出から後コンディショニング
までの時間（秒） ３０
後コンディショニングの種類 扁平流圧縮空気
配向安定
後コンディショニング時間（秒） ３０
低温空気体積流（リットル／分） １５０

製剤：次の安定剤：マンニトール、ＮａＣｌ、及びポリソルベート８０、を含有するリン酸塩／クエン酸塩緩衝水溶液中４０μｇのアダリムマブ（Humira（登録商標））。

充填後、２℃〜８℃で１〜３ヶ月並びに１２ヶ月にわたって貯蔵した後、ガラス瓶における市販の包装形態と比較して、生物活性／安定性（凝集物、ｐＨ値、変色、沈殿物など）に顕著な差異は生じなかった。

容器が後処理ゾーンの手前又は後処理ゾーン内で配向が安定でない状態で動かされると、つまり容器が旋回、反転、又は傾倒すると、生物活性は、配向が安定した搬送に対して３０日後に既に著しく低下させられているのに対して、ガラス瓶包装内、又は本発明に基づいて配向が安定した状態で製造された容器内の同様の運動は、顕著な活性変化を示さなかった。

−ｂ− エポエチンアルファ
機械：Rommelag社のbottelpackタイプ460 （非タイミング制御式）
材料： LDPE Lyondell Basell 1840 H
充填体積：２ｍｌ ＢＦＳアンプル内に１ｍｌ
パラメータ：
チューブ出口におけるポリマー温度（℃） １７０
充填物の充填温度（℃） １７
充填時間（秒） １．２
型内がチューブ無しからチューブ有りの状態
になるまでの時間（秒） ６
型内のチューブの滞留時間（秒） ６
型温度（℃） １７
成形と充填との間の時間（秒） ０．６
ＢＦＳからの排出から後コンディショニング
までの時間（秒） ２５
後コンディショニングの種類 扁平流圧縮空気
後コンディショニング時間（秒） ５０
低温空気体積流（リットル／分） ２００

製剤：エポエチンアルファ：次の安定剤：アミノ酢酸、ＮａＣｌ、及びポリソルベート８０、を含有するリン酸塩緩衝水溶液中１０，０００ ＩＵ／ｍｌ。

充填後、２℃〜８℃で１〜３ヶ月並びに１２ヶ月にわたって貯蔵した後、ガラス瓶における包装形態と比較して、生物活性／安定性に顕著な差異は生じなかった。

−ｃ− インターフェロンベータ−１ａ
機械：Rommelag社のbottelpackタイプ321 （タイミング制御式）
材料：LDPE Lyondell Basell 1840 H
充填体積：１ｍｌ ＢＦＳアンプル中０．５ｍｌ
パラメータ：
チューブ出口におけるポリマー温度（℃） １７２
充填物の充填温度（℃） ２０
充填時間（秒） １
型内がチューブ無しからチューブ有りの状態
になるまでの時間（秒） ５．５
型内のチューブの滞留時間（秒） ５．５
型温度（℃） ２０
成形と充填との間の時間（秒） ０．５
ＢＦＳからの排出から後コンディショニング
までの時間（秒） ３０
後コンディショニングの種類 扁平流圧縮空気
後コンディショニング時間（秒） ３０
低温空気体積流（リットル／分） ４０

製剤：次のさらなる成分：Poloxamer 188、Ｌ−メチオニン、ベンジルアルコール、を含有する酢酸塩緩衝水溶液（ｐＨ４）中の３３μｇ／ｍｌのインターフェロンベータ−１ａ。

充填後、２℃〜８℃で１〜３ヶ月並びに１２ヶ月にわたって貯蔵した後、薬剤充填済注射器における包装形態と比較して、生物活性／安定性に顕著な差異は生じなかった。

容器が後処理ゾーンの手前又は後処理ゾーン内で配向が安定でない状態で動かされると、生物活性は、配向が安定した搬送に対して著しく低下させられた。配向が安定した状態で製造された容器の、後コンディショニングの終了後の同様の運動は、製品安定性の顕著な活性変化を示さなかった。

−ｄ− トラスツズマブ
機械：Rommelag社のbottelpackタイプ321 （タイミング制御式）
材料：LDPE Lyondell Basell 3020 D
充填体積：１０ｍｌ ＢＦＳアンプル中７ｍｌ
パラメータ：
チューブ出口におけるポリマー温度（℃） １８０
充填物の充填温度（℃） １５
充填時間（秒） １．２
型内がチューブ無しからチューブ有りの状態
になるまでの時間（秒） ６
型内のチューブの滞留時間（秒） ６
型温度（℃） ２０
成形と充填との間の時間（秒） ０．６
ＢＦＳからの排出から後コンディショニング
までの時間（秒） １５
後コンディショニングの種類 扁平流圧縮空気
後コンディショニング時間（秒） ５０
低温空気体積流（リットル／分） ４００

製剤：次のさらなる成分：Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、Ｌ−ヒスチジンα、α−トレハロース二水和物、ポリソルベート２０、を含有する
水溶液（ｐＨ６）中の２１μｇ／ｍｌのトラスツズマブ。

充填後、２℃〜８℃で１〜３ヶ月並びに１２ヶ月にわたって貯蔵した後、ガラスアンプルにおける包装形態と比較して、生物活性／安定性に顕著な差異は生じなかった。

−ｅ− フィルグラスチム
機械：Rommelag社のbottelpackタイプ321 （タイミング制御式）
材料：Borealis LE 6601-PH ポリオレフィン
充填体積：２．５ｍｌ ＢＦＳアンプル中１．６ｍｌ
パラメータ：
チューブ出口におけるポリマー温度（℃） １７０
充填物の充填温度（℃） ２０
充填時間（秒） １
型内がチューブ無しからチューブ有りの状態
になるまでの時間（秒） ４．５
型内のチューブの滞留時間（秒） ４．５
型温度（℃） １５
成形と充填との間の時間（秒） ０．６
ＢＦＳからの排出から後コンディショニング
までの時間（秒） ２０
後コンディショニングの種類 扁平流圧縮空気
後コンディショニング時間（秒） ６０
低温空気体積流（リットル／分） １００

製剤：次のさらなる成分：酢酸ナトリウム、ソルビトール、及びポリソルベート８０（Tween 80）、を含有する４８０μｇのフィルグラスチム水溶液。

充填後、２℃〜８℃で１〜３ヶ月並びに１２ヶ月にわたって貯蔵した後、薬剤充填済注射器における包装形態と比較して、生物活性／安定性に顕著な差異は生じなかった。

−ｆ− ロタウイルス・ワクチン
機械：Rommelag社のbottelpackタイプ321 （タイミング制御式）
材料：ポリプロピレン、PP Lyondell Basell Purell SM170G
充填体積：２．５ｍｌ ＢＦＳ飲用アンプル中１ｍｌ
パラメータ：
チューブ出口におけるポリマー温度（℃） １９２
充填物の充填温度（℃） １８
充填時間（秒） １．１
型内がチューブ無しからチューブ有りの状態
になるまでの時間（秒） ６．５
型内のチューブの滞留時間（秒） ６．５
型温度（℃） １８
成形と充填との間の時間（秒） ０．５
ＢＦＳからの排出から後コンディショニング
までの時間（秒） ３５
後コンディショニングの種類 扁平流圧縮空気
後コンディショニング時間（秒） ６５
低温空気体積流（リットル／分） １５０

製剤：特にさらなる助剤、添加剤：サッカロース、デキストラン、ソルビトール、炭酸カルシウム、並びにキサンタンガムを含む水溶液中少なくとも１０６．０ ＺＫＩＤ５０のヒト・ロタウイルス（生、希釈）。

充填後、２℃〜８℃で１〜３ヶ月並びに１２ヶ月にわたって貯蔵した後、ポリエチレンから成るチューブにおける包装形態と比較して、生物活性／安定性に顕著な差異は生じなかった。

−ｇ− 酢酸オクトレオチド
機械：Rommelag社のbottelpackタイプ321 （タイミング制御式）
材料：ポリプロピレン、PP, Lyondell Basell Purell SM170G
充填体積：７．５ｍｌ ＢＦＳアンプル中５ｍｌ
パラメータ：
チューブ出口におけるポリマー温度（℃） １７５
充填物の充填温度（℃） １５
充填時間（秒） １．２
型内がチューブ無しからチューブ有りの状態
になるまでの時間（秒） ６
型内のチューブの滞留時間（秒） ６
型温度（℃） ２０
成形と充填との間の時間（秒） ０．６
ＢＦＳからの排出から後コンディショニング
までの時間（秒） ２５
後コンディショニングの種類 扁平流圧縮空気
後コンディショニング時間（秒） ５０
低温空気体積流（リットル／分） ３００

製剤：特にさらなる助剤、添加剤：マンニトール、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む水溶液中の４．４ｍｇ／ｍｌの酢酸オクトレオチド。

充填後、２℃〜８℃で１〜３ヶ月並びに１２ヶ月にわたって貯蔵した後、ポリエチレンから成るチューブにおける包装形態と比較して、生物活性／安定性に顕著な差異は生じなかった。

本発明による装置の詳しくは示されていない好ましい１実施形態において、さほど熱不安定でないいくつかの充填物の場合、冷却装置のような後処理装置を完全に省くこともできる。従って、それぞれの容器製品の出口個所の後方で、少なくとも２０秒、好ましくは２０〜３０秒の時間にわたって容器を対流冷却するのを可能にする後処理ゾーンを設ければ充分である。さらに、既に述べたようにそれぞれの容器製品が後処理ゾーン内で、容器充填時の容器製品の配向とほぼ同じ配向を有するとが有利であることが判っている。

カード状結合体（Kartenverbund）（図示せず）全体にわたって並置の関係で互いに結合することもできる個別の容器製品の代わりに、やはり容器連鎖９による容器結合体を、前述のように互いに上下の配置関係で構成することもできる。前記後処理ゾーン、並びに任意の後処理装置は、個別の容器製品だけが成形され、充填され、閉鎖され、さらに成形装置の出口へ供給されるような装置内に使用することもできる。これとは無関係にいずれの場合にも、特に冷却の形態の温度処理は、容器製品が閉じられて初めてこの容器製品に作用するべきである。さもなければ、先行する冷却が、容器製品のヘッド側の閉鎖プロセスに不都合な影響を及ぼすおそれがある。それというのも、このような形状付与過程のためには、プラスチック材料中で相応に充分に高い成形温度を利用しなければならないからである。

容器の対流周囲冷却を目的とした後処理ゾーンは、図面に直接には示されていない。例えば図３に示された冷却装置５３を完全に省くならば、容器が成形装置１を去るとすぐに、さらなる妨げなしに対流空気流は容器ライン９の容器に直接に達することができる。充分な冷却効果を得るためには、対流後処理ゾーンの長さを、成形・製造区間内部の規定の長さの少なくとも４倍だけ、しかし好ましくは５倍だけ長くすると、さらに有利である。成形・製造区間は実質的に、上側の型半部対７の閉鎖後に、成形装置１の下端部で所属の型半部７が再び互いに遠ざかり、容器連鎖９の容器製品を解放するまで、容器製造のために必要となる成形装置１の長さによって規定される。このような成形・製造区間はこの場合、成形装置１の下端部における容器製品の解放から出発して、４〜５倍だけ又はそれよりも長く、しかも容器壁と収容された容器内容物との相対位置を変化させないために図３によれば好ましくは鉛直方向に延長することができる。製造区間の好ましくは４〜５倍だけこのように延長された後処理ゾーン（図示せず）を通過した後、図３に例示されたようにさらなる処理のために容器連鎖９を左へ向かって容易に変向させ得る範囲内で、冷却が行われる。

Claims (20)

1. プラスチック材料から成る容器製品を製造する装置において、
   前記装置は、
   プラスチック材料から成る容器製品を形成する、相対的に移動可能な複数の個別型部分を有するブロー成形装置であって、前記ブロー成形装置は、前記容器製品を形成、充填及び閉鎖するために、規定可能な容器内容物で容器を充填する充填装置を有し、かつ、前記容器を充填した後に閉鎖する閉鎖装置を有し、前記ブロー成形装置において、前記複数の個別型部分の各々が、前記型部分を閉鎖及び開放するために対を成して互いに接近する方向及び互いに離反する方向に運動できる、ブロー成形装置と、
   前記容器内容物への温度に影響を与える作用を加える、前記閉鎖装置の下流にある後処理ゾーン内の温度制御装置とを備える、プラスチック材料から成る容器製品を製造する装置。
2. 前記温度制御装置は、少なくとも２０秒の時間にわたって前記容器製品を冷却し、かつ前記容器の充填時と同じ前記容器製品の配向を維持する対流冷却装置を備える、請求項１に記載の装置。
3. 前記温度制御装置は、冷却装置を備える、請求項１に記載の装置。
4. 前記装置は、前記複数の個別型部分内の前記容器製品の閉鎖製造段階における７秒未満の滞留時間を有する、請求項１に記載の装置。
5. 前記温度制御装置は、前記容器製品に冷却空気流を向ける冷却空気流を生成するための装置を有している、請求項１に記載の装置。
6. 前記冷却空気流を生成するための装置は、圧縮冷却空気を前記冷却空気流として指向する流れ誘導装置を有している、請求項５に記載の装置。
7. 前記冷却装置は、前記容器製品を搬送するための貫通路と、該貫通路を少なくとも部分的に仕切るトンネル壁とを備えた冷却トンネルを有し、該トンネル壁は、該トンネル壁を貫流する冷媒によって冷却される、請求項３に記載の装置。
8. 前記冷却装置は、流動する液体窒素又は液体空気の少なくとも一方を備えた槽を有する深温凍結装置を備えている、請求項３に記載の装置。
9. 前記温度制御装置は、前記容器製品を前進させる搬送装置であって、複数の搬送エレメントを貫流する冷媒によって冷却される、複数の搬送エレメントを有する、搬送装置を備える、請求項１に記載の装置。
10. 前記温度制御装置は、前記容器製品に冷却作用を施し、かつ、該容器製品が後処理ゾーンにあり時間ほぼ全体にわたって該容器製品を同じ配向で維持する、冷却装置を有している、請求項１に記載の装置。
11. ブロー成形され充填された容器製品を製造する方法において、
    その中で容器が成形される製造型を閉鎖及び開放するために対を成して互いに接近する方向及び互いに離反する方向に運動させられる、水平な軸線の回りで回転可能である複数の個別型部分を有する製造型内で成形装置においてブロー成形によって、プラスチック材料から容器を形成するステップと、
    容器内容物で容器を充填しつつ前記容器が前記複数の個別型部分の中にあるステップと、
    前記容器製品を製造するために、前記容器内容物で容器を充填しつつ前記容器が前記複数の個別型部分の中にあるステップの後に、前記容器を閉鎖するステップと、
    前記容器を閉鎖した後に前記容器製品を前記複数の個別型部分から垂直軸線に沿って排出するステップと、
    前記容器製品を、前記成形装置の出口個所の下流にありかつ前記垂直方向に延びている、後処理ゾーンへ供給するステップと、
    前記垂直軸線に沿って延びており、かつ、圧縮冷却空気を冷却空気流として指向する流れ誘導装置を用いて前記容器製品に冷却空気流を向ける、冷却空気発生器と、
    前記垂直軸線に沿って延びている冷却トンネルであって、トンネル壁を貫流する冷媒によって冷却されている、前記冷却トンネルのトンネル壁内で前記容器製品を前記垂直軸線に沿って搬送するための貫通路を備えた冷却トンネルと、
    前記垂直軸線に沿って延びている深温凍結装置であって、少なくとも流動する液体窒素又は液体空気を備えている又は前記垂直軸線に沿って延びている槽を有する、又は、前記垂直軸線に沿って延びている搬送装置であって、複数の搬送エレメントを貫流する冷媒によって冷却される、複数の搬送エレメントを有する、搬送装置を備える、深温凍結装置を備える深温凍結装置との内の少なくとも１つによって、
    前記容器製品が前記後処理ゾーンを全体的に通過する時に前記容器製品を冷却するステップとを備える、方法。
12. 前記容器製品が前記後処理ゾーンの内部で対流冷却される、請求項１１に記載の方法。
13. 前記容器製品が少なくとも２０秒にわたって対流冷却される、請求項１２に記載の方法。
14. 前記容器製品が、該容器の充填時と同じ配向で維持される、請求項１３に記載の方法。
15. 前記容器製品が、該容器の充填時と同じ配向で維持される、請求項１２に記載の方法。
16. 前記容器製品が、前記後処理ゾーンの内部で冷却される、請求項１１に記載の方法。
17. 前記複数の個別型部分内の閉鎖の後の前記容器製品の滞留時間が７秒未満に調節される、請求項１１に記載の方法。
18. 前記容器製品の冷却は、圧縮冷却空気を前記容器製品に指向することによって行われる、請求項１６に記載の方法。
19. 前記容器製品の冷却が、前記容器製品を、冷媒が貫流するトンネル壁を有する冷却トンネルを通過させることによって冷却される、請求項１６に記載の方法。
20. 前記容器製品の冷却が、前記容器製品を、前記成形装置から、複数の搬送エレメントを貫流する冷媒によって冷却された複数の搬送エレメントによって搬送することによって行われる、請求項１６に記載の方法。

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