JP6632072B2 - ナノスケール人工抗原提示細胞 - Google Patents
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Description
本開示は、ナノ粒子と、ナノ粒子の表面上の少なくとも1つのリンパ球に影響する分子と、抗原に結合するときに固有のクローン形質リンパ球受容体、すなわち、抗原特異的リンパ球受容体とかみ合うナノ粒子の表面上の少なくとも1つ分子複合体と、を含むナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)を提供する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
ナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)であって、
ナノ粒子と、
前記ナノ粒子の表面上の少なくとも1つのリンパ球に影響する分子と、
抗原に結合すると、抗原特異的リンパ球受容体受容体とかみ合う、前記ナノ粒子の前記前記表面上の少なくとも1つの分子複合体と、を含む、前記ナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)。
(項目2)
前記ナノ粒子が直径50〜100nmである、項目1に記載の前記ナノaAPC。
(項目3)
前記ナノ粒子が量子ドットである、項目1に記載の前記ナノaAPC。
(項目4)
前記ナノ粒子が常磁性である、項目1に記載の前記ナノaAPC。
(項目5)
前記ナノ粒子が生分解性である、項目1に記載の前記ナノaAPC。
(項目6)
前記ナノ粒子がプラスチックを含む、項目1に記載の前記ナノaAPC。
(項目7)
架橋抗体またはオリゴマー化分子をさらに含む、項目1〜6のいずれかに記載の前記ナノaAPC。
(項目8)
前記少なくとも1つのリンパ球に影響する分子がT細胞に影響する分子であり、前記分子複合体が少なくとも1つの抗原結合間隙を含む抗原提示複合体である、項目1〜7のいずれかに記載の前記ナノaAPC。
(項目9)
前記少なくとも1つの抗原提示複合体がMHCクラスIペプチド結合間隙を含む、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目10)
前記少なくとも1つの抗原提示複合体がMHCクラスI分子を含む、項目9に記載の前記ナノaAPC。
(項目11)
前記少なくとも1つの抗原提示複合体が、少なくとも2つの融合タンパク質を含むMHCクラスI分子複合体であり、第1の融合タンパク質が第1のMHCクラスIα鎖及び第1の免疫グロブリン重鎖を含み、第2の融合タンパク質が第2のMHCクラスIα鎖及び第2の免疫グロブリン重鎖を含み、前記第1及び第2の免疫グロブリン重鎖が会合して、前記MHCクラスI分子複合体を形成し、前記MHCクラスI分子複合体が第1のMHCクラスIペプチド結合間隙及び第2のMHCクラスIペプチド結合間隙を含む、項目9に記載の前記ナノaAPC。
(項目12)
前記少なくとも1つの抗原提示複合体がMHCクラスIIペプチド結合間隙を含む、項目1〜7のいずれかに記載の前記ナノaAPC。
(項目13)
前記抗原提示複合体がMHCクラスII分子である、項目12に記載の前記ナノaAPC。
(項目14)
前記抗原提示複合体が、少なくとも4つの融合タンパク質を含むMHCクラスII分子複合体であり、
(a)2つの第1の融合タンパク質が、(i)免疫グロブリン重鎖と、(ii)MHCクラスIIβ鎖の細胞外ドメインと、を含み、
(b)2つの第2の融合タンパク質が、(i)免疫グロブリン軽鎖と、(ii)MHCクラスIIα鎖の細胞外ドメインと、を含み、
前記2つの第1の融合タンパク質及び前記2つの第2の融合タンパク質が会合して、前記MHCクラスII分子複合体を形成し、各第1の融合タンパク質の前記MHCクラスIIβ鎖の前記細胞外ドメイン及び各第2の融合タンパク質の前記MHCクラスIIα鎖の前記細胞外ドメインがMHCクラスIIペプチド結合間隙を形成する、項目12に記載の前記ナノaAPC。
(項目15)
前記免疫グロブリン重鎖が可変領域を含む、項目14に記載の前記ナノaAPC。
(項目16)
抗原ペプチドが前記少なくとも1つの抗原結合間隙に結合する、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目17)
前記抗原ペプチドが、腫瘍関連抗原のペプチド、自己抗原のペプチド、同種抗原のペプチド、及び感染病原体抗体のペプチドからなる群から選択される、項目16に記載の前記ナノaAPC。
(項目18)
少なくとも2つの抗原提示複合体を含む、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目19)
同一の抗原が、前記少なくとも2つの抗原提示複合体の各抗原結合間隙に結合する、項目18に記載の前記ナノaAPC。
(項目20)
異なる抗原が、前記少なくとも2つの抗原提示複合体の各抗原結合間隙に結合する、項目18に記載の前記ナノaAPC。
(項目21)
第1の抗原提示複合体が、少なくとも1つのMHCクラスIペプチド結合間隙を含み、第2の抗原提示複合体が、少なくとも1つのMHCクラスIIペプチド結合間隙を含む、項目18に記載の前記ナノaAPC。
(項目22)
前記少なくとも1つの抗原提示複合体が非古典的なMHC様分子である、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目23)
前記非古典的なMHC様分子がCD1ファミリーメンバーである、項目22に記載の前記ナノaAPC。
(項目24)
前記非古典的なMHC様分子が、CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、及びCD1eからなる群から選択される、項目23に記載の前記ナノaAPC。
(項目25)
前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子がT細胞共刺激分子である、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目26)
前記T細胞共刺激分子が、CD80(B7−1)、CD86(B7−2)、B7−H3、4−1BBL、CD27、CD30、CD134(OX−40L)、B7h(B7RP−1)、CD40、LIGHT、CD28に特異的に結合する抗体、HVEMに特異的に結合する抗体、CD40Lに特異的に結合する抗体、OX40に特異的に結合する抗体、及び4−1BBに特異的に結合する抗体からなる群から選択される、項目25に記載の前記ナノaAPC。
(項目27)
前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子が接着分子である、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目28)
前記接着分子が、ICAM−1及びLFA−3からなる群から選択される、項目27に記載の前記ナノaAPC。
(項目29)
前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子がT細胞成長因子である、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目30)
前記T細胞成長因子がサイトカイン及び超抗原からなる群から選択される、項目29に記載の前記ナノaAPC。
(項目31)
前記T細胞成長因子がサイトカインであり、前記サイトカインが、IL−2、IL−4、IL−7、IL−10、IL−12、IL−15、及びγインターフェロンからなる群から選択される、項目29に記載の前記ナノaAPC。
(項目32)
前記T細胞成長因子が、
(A)少なくとも2つの融合タンパク質を含む第1の分子複合体であって、第1の融合タンパク質が第1のサイトカイン及び免疫グロブリン重鎖を含み、第2の融合タンパク質が第2のサイトカイン及び第2の免疫グロブリン重鎖を含み、前記第1及び第2の免疫グロブリン重鎖が会合して、前記第1の分子複合体を形成する、第1の分子複合体、ならびに
(B)少なくとも4つの融合タンパク質を含む第2の分子複合体であって、
(a)2つの第1の融合タンパク質が、(i)免疫グロブリン重鎖と、(ii)第1のサイトカインと、を含み、
(b)2つの第2の融合タンパク質が、(i)免疫グロブリン軽鎖と、(ii)第2のサイトカインと、を含み、
前記2つの第1の融合タンパク質及び前記2つの第2の融合タンパク質が会合して、前記第2の分子複合体を形成する、第2の分子複合体、からなる群から選択される、項目29に記載の前記ナノaAPC。
(項目33)
前記T細胞成長因子が前記第1の分子複合体である、項目32に記載の前記ナノaAPC。
(項目34)
前記第1及び第2のサイトカインが同一である、項目32に記載の前記ナノaAPC。
(項目35)
前記第1及び第2のサイトカインが異なる、項目32に記載の前記ナノaAPC。
(項目36)
前記T細胞成長因子が前記第2の分子複合体である、項目33に記載の前記ナノaAPC。
(項目37)
前記第1及び第2のサイトカインが同一である、項目36に記載の前記ナノaAPC。
(項目38)
前記第1及び第2のサイトカインが異なる、項目36に記載の前記ナノaAPC。
(項目39)
前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子が制御性T細胞インデューサー分子である、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目40)
前記少なくとも1つの制御性T細胞インデューサー分子が、TGFβ、IL−10、インターフェロン−α、及びIL−15からなる群から選択される、項目39に記載の前記ナノaAPC。
(項目41)
前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子がアポトーシス誘導分子である、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目42)
前記アポトーシス誘導分子が、毒素、TNFα、及びFasリガンドからなる群から選択される、項目41に記載の前記ナノaAPC。
(項目43)
少なくとも2つの異なるT細胞に影響する分子を含む、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目44)
ナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)であって、
ナノ粒子と、
前記ナノ粒子の前記表面上の少なくとも1つのB細胞に影響する分子と、
B細胞表面免疫グロブリンまたはB細胞表面上のMHC−抗原複合体とかみ合う前記ナノ粒子の前記表面上の少なくとも1つの分子複合体と、を含む、前記ナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)。
(項目45)
前記少なくとも1つのB細胞に影響する分子がCD40リガンドである、項目44に記載の前記ナノaAPC。
(項目46)
前記分子複合体がT細胞受容体(TCR)である、項目44に記載の前記ナノaAPC。
(項目47)
前記分子複合体が少なくとも4つの融合タンパク質を含むTCR分子複合体であり、
(a)2つの第1の融合タンパク質が(i)TCRα鎖またはTCRγ鎖を含み、
(b)2つの第2の融合タンパク質が(i)免疫グロブリン軽鎖と、(ii)TCRβ鎖またはTCRδ鎖の細胞外ドメインと、を含み、前記2つの第1の融合タンパク質が前記TCRα鎖を含む場合、前記2つの第2の融合タンパク質は前記TCRβ鎖を含み、前記2つの第1の融合タンパク質が前記TCRγ鎖を含む場合、前記2つの第2の融合タンパク質は前記TCRδ鎖を含み、
前記2つの第1の融合タンパク質及び前記2つの第2の融合タンパク質が会合して、前記TCR分子複合体を形成し、各第1の融合タンパク質の前記TCRαまたはγ鎖の前記細胞外ドメイン及び各第2の融合タンパク質の前記TCRβまたはδ鎖の前記細胞外ドメインが、TCR抗原結合間隙を形成する、項目44に記載の前記ナノaAPC。
(項目48)
ナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)であって、
ナノ粒子と、
前記ナノ粒子の前記表面上の少なくとも1つのT細胞共刺激分子と、
前記ナノ粒子の前記表面上の少なくとも1つのMHCクラスI分子複合体と、を含み、前記少なくとも1つのMHCクラスI分子複合体が、少なくとも2つの融合タンパク質を含み、第1の融合タンパク質が第1のMHCクラスIα鎖及び第1の免疫グロブリン重鎖を含み、第2の融合タンパク質が第2のMHCクラスIα鎖及び第2の免疫グロブリン重鎖を含み、前記第1及び第2の免疫グロブリン重鎖が会合して、前記MHCクラスI分子複合体を形成し、前記MHCクラスI分子複合体が、第1のMHCクラスIペプチド結合間隙及び第2のMHCクラスIペプチド結合間隙を含む、前記ナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)。
(項目49)
前記少なくとも1つのT細胞共刺激分子が、CD28に特異的に結合する抗体である、項目48に記載の前記ナノaAPC。
(項目50)
項目1〜49のいずれかに記載の複数のナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)を含む調製物。
(項目51)
薬学的に許容される担体をさらに含む、項目50に記載の前記調製物。
(項目52)
抗原特異的T細胞の形成の誘導方法であって、
複数の前駆T細胞を含む単離された調製物を、抗原が抗原結合間隙に結合する、項目8に記載の少なくとも1つの第1のナノaAPCと接触させ、それによって、前記複数の前駆T細胞のメンバーを、前記抗原を認識する抗原特異的T細胞を含む第1の細胞集団を形成するように誘導することを含み、前記第1の細胞集団における抗原特異的T細胞の数または割合は、前駆T細胞が、CD3に特異的に結合する抗体を含むが、抗原提示複合体を含まないナノaAPCとともにインキュベートされる場合に形成される抗原特異的T細胞の数または割合を超える、前記方法。
(項目53)
前記抗原特異的T細胞が細胞傷害性T細胞である、項目52に記載の前記方法。
(項目54)
前記抗原特異的T細胞がヘルパーT細胞である、項目52に記載の方法。
(項目55)
前記抗原特異的T細胞が制御性T細胞である、項目52に記載の前記方法。
(項目56)
前記抗原特異的T細胞を前記第1の細胞集団から分離することをさらに含む、項目52に記載の前記方法。
(項目57)
前記第1の細胞集団を、抗原が前記粒子の前記抗原結合間隙に結合する、少なくとも1つの項目7に記載の第2のナノaAPCとともにインキュベートすることをさらに含み、前記インキュベートが、前記第1の細胞集団における抗原特異的T細胞の数または割合と比べて増加した数または割合の抗原特異的T細胞を含む第2の細胞集団を形成するのに十分な時間実行される、項目52に記載の前記方法。
(項目58)
前記抗原が同一である、項目52に記載の前記方法。
(項目59)
前記抗原が異なる、項目52に記載の前記方法。
(項目60)
前記単離された調製物が少なくとも2つの第1のナノaAPCと接触し、異なる抗原が第1のナノaAPCのそれぞれに結合する、項目52に記載の前記方法。
(項目61)
細胞の集団における抗原特異的T細胞の数または割合の増加方法であって、
抗原特異的T細胞を含む第1の細胞集団を、抗原が前記抗原結合間隙に結合する、少なくとも1つの項目8に記載の第1のナノaAPCとともにインキュベートすることを含み、前記インキュベートが、前記第1の細胞集団における抗原特異的T細胞の数または割合と比べて増加した数または割合の抗原特異的T細胞を含む第2の細胞集団を形成するのに十分な時間実行される、前記方法。
(項目62)
前記第1の細胞集団が均質細胞集団である、項目61に記載の前記方法。
(項目63)
前記抗原特異的T細胞を患者に投与することをさらに含む、項目62に記載の前記方法。
(項目64)
前記患者が、癌、自己免疫疾患、感染症を有するか、または免疫抑制させられている、項目63に記載の前記方法。
(項目65)
前記前駆T細胞が前記患者から得られる、項目63に記載の前記方法。
(項目66)
前記前駆T細胞が前記患者ではないドナーから得られる、項目63に記載の前記方法。
(項目67)
前記抗原特異的T細胞が、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、皮内投与、リンパ内投与、及び腫瘍内投与からなる群から選択される投与経路によって投与される、項目63に記載の前記方法。
(項目68)
前記第2の集団の前記抗原特異的T細胞を前記患者に投与することをさらに含む、項目61に記載の前記方法。
(項目69)
患者の免疫応答の調節方法であって、
(A)複数の粒子と、(B)薬学的に許容される担体と、を含む調製物を患者に投与することを含み、前記複数の粒子のメンバーが、
(1)少なくとも1つのT細胞に影響する分子と、
(2)少なくとも1つの抗原提示複合体と、を含み、前記少なくとも1つの抗原提示複合体が少なくとも1つの抗原結合間隙を含み、抗原が前記少なくとも1つの抗原結合間隙に結合する、前記方法。
(項目70)
前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子が、(1)アポトーシス誘導分子、(2)制御性T細胞誘導分子、(3)T細胞共刺激分子、(4)接着分子、及び(5)T細胞成長因子からなる群から選択される、項目69に記載の前記方法。
(項目71)
患者の免疫応答の抑制方法であって、
(A)複数の粒子と、(B)薬学的に許容される担体と、を含む調製物を患者に投与するステップを含み、前記複数の粒子のメンバーが、
(1)少なくとも1つのアポトーシス誘導分子と、
(2)少なくとも1つの抗原提示複合体と、を含み、前記少なくとも1つの抗原提示複合体が少なくとも1つの抗原結合間隙を含み、抗原が前記少なくとも1つの抗原結合間隙に結合する、前記方法。
(項目72)
集団における抗体産生B細胞の数または割合の増加方法であって、
複数の前駆B細胞を含む単離された調製物を、少なくとも1つの項目44に記載の第1のナノaAPCと接触させ、それによって、前記複数の前駆B細胞のメンバーを、前記抗原ペプチドに特異的に結合する抗体を産生する抗体産生B細胞を含む第1の細胞集団を形成するように誘導するステップを含む、前記方法。
(項目73)
前記第1の細胞集団から、抗体を産生するB細胞を分離することをさらに含む、項目72に記載の前記方法。
(項目74)
前記第1の細胞集団を、少なくとも1つの項目43に記載の第2のナノaAPCとともにインキュベートすることをさらに含み、前記インキュベートが、前記第1の細胞集団における抗体産生B細胞の数または割合と比べて増加した数または割合の抗体産生B細胞を含む第2の細胞集団を形成するのに十分な時間実行される、項目72に記載の前記方法。
(項目75)
集団における抗体産生B細胞の数または割合の増加方法であって、
抗体産生B細胞を含む第1の細胞集団を、少なくとも1つの項目44に記載の第1のナノaAPCとともにインキュベートすることであって、前記インキュベートが、前記第1の細胞集団における抗体産生B細胞の数または割合と比べて増加した数または割合の抗体産生B細胞を含む第2の細胞集団を形成するのに十分な時間実行される、前記方法。
(項目76)
前記第1の細胞集団が均質細胞集団である、項目75に記載の前記方法。
(項目77)
集団における抗体産生B細胞の数または割合の増加方法であって、
複数の前駆B細胞を含む単離された調製物を、項目44に記載の前記調製物と接触させ、それによって、前記複数の前駆B細胞のメンバーを、前記抗原ペプチドに特異的に結合する抗体を産生する抗体産生B細胞を含む第1の細胞集団を形成するように誘導するステップを含む、前記方法。
(項目78)
患者の免疫応答の調節方法であって、
(A)複数の粒子と、(B)薬学的に許容される担体と、を含む調製物を患者に投与することであって、前記複数の粒子のメンバーが、
(1)少なくとも1つのB細胞に影響する分子と、
(2)B細胞表面上のMHC−抗原複合体とかみ合う少なくとも1つの分子複合体と、を含む、前記方法。
(項目79)
前記少なくとも1つのB細胞に影響する分子が、(1)CD40リガンド、(2)サイトカイン、及び(3)サイトカイン分子複合体からなる群から選択される、項目78に記載の前記方法。
(項目80)
前記分子複合体が、T細胞受容体及び少なくとも4つの融合タンパク質を含むTCR分子複合体からなる群から選択され、
(a)2つの第1の融合タンパク質が(i)TCRα鎖またはTCRγ鎖を含み、
(b)2つの第2の融合タンパク質が(i)免疫グロブリン軽鎖と、(ii)TCRβ鎖またはTCRδ鎖の細胞外ドメインと、を含み、前記2つの第1の融合タンパク質が前記TCRα鎖を含む場合、前記2つの第2の融合タンパク質は前記TCRβ鎖を含み、前記2つの第1の融合タンパク質が前記TCRγ鎖を含む場合、前記2つの第2の融合タンパク質は前記TCRδ鎖を含み、
前記2つの第1の融合タンパク質及び前記2つの第2の融合タンパク質が会合して、前記TCR分子複合体を形成し、各第1の融合タンパク質の前記TCRαまたはγ鎖の前記細胞外ドメイン及び各第2の融合タンパク質の前記TCRβまたはδ鎖の前記細胞外ドメインが、TCR抗原結合間隙を形成する、項目78に記載の前記方法。
(項目81)
ポリクローナルT細胞集団における抗原特異的T細胞の濃縮方法であって、前記ポリクローナルT細胞集団を、項目7に記載の前記ナノaAPCとともにインキュベートすることを含む、前記方法。
(項目82)
前記抗原特異的T細胞を前記ポリクローナルT細胞集団から分離することをさらに含む、項目81に記載の前記方法。
(項目83)
前記分離が、磁気濃縮カラム、フローサイトメトリー、または分画遠心法を使用して達成される、項目82に記載の前記方法。
(項目84)
前記ナノaAPCの存在下で、前記抗原特異的T細胞を培養することをさらに含む、項目82または83に記載の前記方法。
(項目85)
前記抗原特異的T細胞を患者に投与することをさらに含む、項目82〜84のいずれかに記載の前記方法。
(項目86)
T細胞の活性化方法であって、
磁場の存在下で、T細胞の集団を項目8に記載の前記ナノaAPCとともにインキュベートすることを含み、前記ナノaAPCが常磁性である、前記方法。
(項目87)
前記インキュベーションが、37℃で10分間〜3日間実行される、項目86に記載の前記方法。
(1)複数のナノaAPCが、その表面上に(i)少なくとも1つのT細胞に影響する分子と、(ii)抗原を含む少なくとも1つの抗原結合間隙を含む少なくとも1つの抗原提示複合体と、を含む常磁性ナノ粒子であり、抗原特異的T細胞を生成するのに十分な強度の磁場の存在下で、T細胞の単離された集団を複数のナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)と接触させることと、
(2)ナノaAPCに結合する抗原特異的T細胞の複合体をT細胞の単離された集団から単離することと、
(3)複合体を患者に投与することと、を含む方法を提供する。
本方法のいくつかの変形において、T細胞の単離された集団はナイーブT細胞を含む。これらの方法のいくつかの変形において、複合体は磁気濃縮カラム、フローサイトメトリー、または分画遠心法を使用して単離される。本方法のいくつかの変形において、複合体は、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、皮内投与、リンパ内投与、及び腫瘍内投与からなる群から選択される投与経路によって投与される。
(1)複数のナノaAPCが、常磁性であり、かつその表面上に(i)T細胞に影響する分子と、(ii)抗原結合間隙と抗原との結合が固有の抗原特異的リンパ球受容体とかみ合う、抗原結合間隙を含む、抗原提示複合体と、を含み、抗原特異的T細胞を刺激するのに十分な強度の磁場の存在下で、複数のナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)を患者に投与することと、
(2)固有の抗原特異的リンパ球受容体とかみ合う抗原を含む標的領域に磁場を適用し、それにより、ナノaAPCを標的領域に向けることと、を含む方法を提供する。
免疫療法は、疾患を治療するための免疫細胞の活性化及び増殖を含む。細胞傷害性(CD8+)リンパ球(CTL)応答の誘導は、療法に対して魅力的である、なぜなら、CTLは所与の腫瘍抗原または病原体に特異的であり、いくつかのログを増殖して堅固な応答を生成し、疾患の再発を予防することができる長期メモリを生じさせる(1)。CTLは、インビボで直接活性化され得、インビトロで増殖し得、患者に養子移植され得る(3、4)。
別途示されない限り、「ナノaAPC」は、少なくとも1つのリンパ球に影響する分子及び少なくとも1つの抗原結合間隙を含む少なくとも1つの抗原提示複合体を含む。任意選択で、抗原は抗原結合間隙に結合し得る。
ナノ粒子は、例えば、鉄、ニッケル、アルミニウム、銅、亜鉛、カドミウム、チタン、ジルコニウム、スズ、鉛、クロム、マンガン、及びコバルトなどの金属、酸化アルミニウム、酸化クロム、酸化鉄、酸化亜鉛、及び酸化コバルトなどの金属酸化物及び水和酸化物、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、鉛、クロム、銅、鉄、コバルト、及びニッケルなどの金属ケイ酸塩、青銅、黄銅、ステンレス鋼、その他などの合金から作製され得る。ナノ粒子はまた、セルロース、セラミック、ガラス、ナイロン、ポリスチレン、ゴム、プラスチック、またはラテックスなどの非金属または有機材料から作製され得る。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、金属及び非金属または有機化合物の組み合わせ、例えば、メタクリル酸塩またはスチレンコーティングされた材料及びケイ酸塩コーティングされた材料を含む。基材は薬剤を用いてドープ塗料を塗られて、その物理的または化学的性質を変化させ得る。例えば、希土類酸化物は、アルミノケイ酸塩ガラス中に含まれて、高密度を有する常磁性ガラス材料を生成し得る(White & Day,Key Engineering Materials Vol.94−95,181−208,1994参照)。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、生分解性有機材料、例えば、セルロース、デキストランなどを含むか、またはそれらからなる。好適な市販の粒子は、例えば、ニッケル粒子(Novamet Specialty Products,Inc.,Wyckoff,N.J.によって販売される123型、VM63、18/209A、10/585A、347355、及びHDNP、Spex,Inc.によって販売される08841R、Aldrichによって販売される01509BW)、ステンレス鋼粒子(Ametekによって販売されるP316L)、亜鉛末(Aldrich)、パラジウム粒子(D13A17、John Matthey Elec.)、及びTiO2、SiO2、またはMnO2粒子(Aldrich)を含む。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子は量子ドットである。量子ドットは、電磁エネルギーに曝露されるときにそれらが今度はエネルギーを放出するようなバルク半導体と同等の性質を有する別々のナノ粒子である。量子ドットは、サイズ及び組成における変化によって、赤外域、可視スペクトル、及び紫外域においてでさえエネルギーに敏感であるように操作され得る。さらに、それらは、光またはエネルギーのいずれかそれぞれを生成する光輝性または光起電性のいずれかであるように設計され得る。
抗原提示複合体は抗原結合間隙を含み、T細胞またはT細胞前駆体への提示のため抗原と結合し得る。抗原提示複合体は、例えば、MHCクラスIもしくはクラスII分子、MHCクラスIもしくはクラスII分子の機能抗原結合間隙を含む融合タンパク質、MHCクラスIもしくはクラスII「分子複合体」(以下に記載)、またはCD1ファミリー(例えば、CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、及びCD1e)のメンバーなどの非古典的なMHC様分子であり得る。
「T細胞に影響する分子」は、前駆T細胞または抗原特異的T細胞に生物学的影響を有する分子である。かかる生物学的影響は、例えば、前駆T細胞のCTL、ヘルパーT細胞(例えば、Th1、Th2)、または制御性T細胞への分化、T細胞の増殖、及びT細胞アポトーシスの誘導を含む。したがって、T細胞に影響する分子は、T細胞共刺激分子、接着分子、T細胞成長因子、制御性T細胞インデューサー分子、及びアポトーシス誘導分子を含む。いくつかの実施形態において、ナノaAPCは少なくとも1つのかかる分子を含み、任意選択で、ナノaAPCは任意の組み合わせにおける少なくとも2つ、3つ、または4つのかかる分子を含む。
様々な抗原が抗原提示複合体に結合し得る。抗原の性質は、使用される抗原提示複合体の種類に依存する。例えば、ペプチド抗原はMHCクラスI及びクラスIIペプチド結合間隙に結合し得る。非古典的なMHC様分子を使用して、非ペプチド抗原、例えば、リン脂質、複合炭水化物など(例えば、ミコール酸及びリポアラビノマンナンなどの細菌性膜構成要素)を提示し得る。本明細書で使用される場合、「抗原」は「抗原ペプチド」も含む。
抗原ペプチドを含む抗原は、米国特許第6,268,411号に記載される通り、能動的または受動的のいずれかで、抗原提示複合体の抗原結合間隙に結合し得る。任意選択で、抗原ペプチドはペプチド結合間隙に共有結合し得る。
「B細胞に影響する分子」は、B細胞またはB細胞前駆体に対し、増殖または抗体形成の誘導などを含む生物学的影響を有する分子である。かかる分子は、CD40リガンド、ならびに上述のサイトカイン及びサイトカイン分子複合体を含む。使用されるサイトカイン分子の種類に応じて、B細胞は、特定の種類の抗体を産生するようにしむけられる。例えば、IL−4はIgEの産生を誘導するのが、一方では、IL−5はIgAの産生を誘導する。
抗体誘導ナノaAPC上で使用するための分子複合体は、B細胞表面免疫グロブリンとかみ合うか、またはB細胞の表面上のMHC−抗原複合体とかみ合う複合体である。B細胞表面免疫グロブリンとかみ合う分子複合体は、ナノaAPC表面に複合された抗原を含む。B細胞の表面上のMHC−抗原複合体とかみ合う分子複合体は、T細胞受容体(TCR)及びTCR分子複合体を含む。抗体誘導ナノaAPCはかかる分子複合体の一方または両方の型を含み得る(すなわち、B細胞表面免疫グロブリンかみ合いまたはMHC−抗原かみ合い)
抗原特異的T細胞の誘導及び増殖
本開示は、CTL、ヘルパーT細胞、及び制御性T細胞を含む抗原−特異的T細胞の形成及び増殖を誘導する方法を提供する。これらの方法は、複数の前駆T細胞を含む単離された調製物を、抗原が抗原結合間隙に結合するナノaAPCと接触させることを伴う。調製物のナノaAPCを伴うインキュベーションは、集団における前駆体細胞を、抗原を認識する抗原特異的T細胞を形成するように誘導する。抗原特異的T細胞は、以下に記載の通り、ナノaAPCとともに前駆T細胞をインキュベートすることによって得ることができるか、または従来の方法、例えば、樹状細胞を伴うインキュベーションによって、または当該技術分野において既知の他の種類の人工抗原提示細胞とともにインキュベートすることによって得ることができる。
T細胞前駆体の増殖、活性化、及び分化に対するナノaAPCの影響は、当業者に既知のいくつもの方法でアッセイされ得る。機能の迅速な判定は、各種類のT細胞に特異的なマーカーを検出することによって、培養物中のCTL、ヘルパーT細胞、または制御性T細胞の増加を、決定することにより、増殖アッセイを使用して、達成することができる。かかるマーカーは当該技術分野において既知である。CTLは、クロム放出アッセイを使用して、サイトカイン産生または細胞溶解活性をアッセイすることによって検出され得る。
適切なエフェクター機能を有する抗原特異的T細胞を生成することに加えて、抗原特異的T細胞効力のための別のパラメータは、T細胞の病巣への通行を可能にするホーミング受容体の発現である(Sallusto et al.,Nature 401,708−12,1999;Lanzavecchia & Sallusto,Science 290,92−97,2000)。適切なホーミング受容体の不在は、慢性CMV及びEBV感染症の状態に関与していた(Chen et al.,Blood 98,156−64,2001)。加えて、抗原特異的T細胞を増殖するためのプロフェッショナルAPCと非プロフェッショナルAPCの使用の間の留意された1つの差異は、適切なホーミング受容体の発現であり、これはインビボにおける機能不全CTLの存在の主要因であり得る(Salio et al.,J.Immunol.167,1188−97,2001)。
二次免疫応答の進行は、TCR「オフレート」の分析によって判定される、親和性の焦点化に関係している(Savage et al.,Immunity 10,485−92,1999;Busch et al.,J.Exp.Med.188,61−70,1998;Busch & Pamer,J.Exp.Med.189,701−09,1999)。TCRオフレートの減少(すなわち、増加したTCR親和性をもたらす)は、少ない量の抗原及び対象のT細胞集団の生物学的効力を認識する増加した能力と良く相関するパラメータである。オフレートは、ナノaAPC媒介した刺激の大きさ及び/または持続期間を変化させることによって最適化され得る。
抗原に結合する抗原特異的T細胞は結合しない細胞から分離され得る。当該技術分野において既知の任意の方法を使用して、磁気濃縮、血漿交換、フローサイトメトリー、または分画遠心法を含むこの分離を達成し得る。一実施形態において、T細胞は、所望のT細胞の正の選択に十分な期間、ビーズ、例えば、DYNABEADS(登録商標)M−450 CD3/CD28 Tなどの抗CD3/抗CD28共役ビーズとともにインキュベートすることによって単離される。
本開示は抗体産生B細胞の形成を誘導する方法も提供する。これらの方法は、複数の前駆B細胞を含む単離された調製物を抗体誘導ナノaAPCと接触させることを伴う。抗体誘導ナノaAPCを伴う調製物のインキュベーションは、集団における前駆体細胞に、抗原を特に認識する抗体を産生する抗体産生B細胞を形成するように誘導する。典型的には、第1の細胞集団における抗体産生B細胞の数または割合のいずれかは、前駆B細胞が、非特異的刺激、例えば、フィトヘマグルチニン(PHA)、リポ多糖(LPS)、ヤマゴボウとともにインキュベートされる場合に形成される抗体産生細胞の数または割合を超える。抗体誘導ナノaAPCが使用される本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかにおいて、B細胞に影響する分子及びB細胞表面免疫グロブリンまたはB細胞表面上のMHC−抗原複合体とかみ合う複合体の任意の組み合わせが使用され得る。
上で考察したT細胞刺激と同様に、抗体産生B細胞の集団を誘導または増殖させるのに必要な刺激の持続期間は、特に人工の非生分解性表面がナノaAPCに使用される場合に、通常発生するものとは異なり得る。したがって、ナノaAPCによる刺激は、数日ではない場合、数時間続く可能性があり得る。様々な抗体誘導ナノaAPCと前駆体または抗体産生B細胞との間の相互作用の持続期間は、抗原特異的T細胞について上で考察されたものと同様の方法を使用して、判定され得る。
B細胞前駆体の増殖、活性化、及び分化に対する抗体産生ナノaAPCの影響は、当業者に既知のいくつもの方法でアッセイされ得る。機能の迅速な判定は、B細胞特異的マーカーを検出することによって、または特異的抗体産生をアッセイすることによって、増殖アッセイを使用して、達成することができる。
本開示は、磁場におけるCTL、ヘルパーT細胞、及び制御性T細胞を含む抗原特異的T細胞の形成及び増殖を誘導する方法を提供する。ナノ粒子プラットフォームは、細胞と混注するとき、37ミクロ粒子よりも組織梗塞または炎症を誘導する可能性が低いので、インビボ投与及び細胞療法に良く適合し、鉄デキストランナノ粒子は、例えば、GMP等級製剤において入手可能である。
本開示は、磁気ナノ粒子などのナノ粒子を、異なる生理状態における標的細胞(例えば、ナイーブ対以前に活性化されたT細胞)に対して使用し、標的細胞集団を刺激する方法を提供する。例えば、図9Cに示され、以下の特定の例においてより詳細が考察される通り、32ngの用量のMHCを提供するナノaAPCは、1週間後に20及び30倍の間でナイーブ及び以前に活性化されたT細胞の両方を刺激する。しかしながら、8ngまたは3.2ngのMHCでは、活性化T細胞のみが刺激された。したがって、例えば、3.2〜8ngのMHCを含む用量のナノaAPCを使用して、その集団におけるナイーブT細胞に影響を及ぼすことなく、T細胞集団における以前に活性化されたT細胞を刺激することができる。
ナノaAPC、ならびにかかるナノaAPCを使用して得られた抗原特異的T細胞または抗体特異的B細胞を含む薬学的調製物は、患者への直接注射のために製剤化され得る。かかる薬学的調製物は、患者に組成物を送達するのに好適な薬学的に許容される担体、例えば、生理食塩水、緩衝された生理食塩水(例えば、リン酸緩衝生理食塩水)、またはリン酸緩衝生理食塩グルコース溶液を含有する。
投与経路
ナノaAPC、ならびにナノaAPCを使用して得られた抗原特異的T細胞または抗体特異的B細胞は、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、皮内投与、リンパ内投与、及び腫瘍内投与を含む任意の適切な経路によって患者に投与され得る。患者はヒト及び獣医の患者両方を含む。
ナノaAPCを使用して、当該技術分野において既知の診断方法及び治療法において使用され得る治療上有用な数の抗原特異的T細胞または抗体産生B細胞を生成し得る。例えば、WO01/94944、US2002/0004041、米国特許第5,583,031号、US2002/0119121、US2002/0122818、米国特許第5,635,363号、US2002/0090357、米国特許第6,458,354号、US2002/0034500を参照されたい。
抗原特異的T細胞は、体重の約5〜10×106CTL/kg(約7×108CTL/治療)〜最大約3.3×109CTL/m2(約6×109CTL/治療)の範囲の用量で患者に投与され得る(Walter et al.,New England Journal of Medicine 333,1038−44,1995;Yee et al.,J Exp Med 192,1637−44,2000)。他の実施形態において、患者は、静脈内に投与される1用量当たり103、5×103、104、5×104、105、5×105、106、5×106、107、5×107、108、5×108、109、5×109、または1010細胞を受け取ることができる。さらに他の実施形態において、患者は、200μlボーラスにおいて、例えば、8×106または12×106細胞の結節内注射を受けることができる。ナノaAPCの用量は、1用量当たり103、5×103、104、5×104、105、5×105、106、5×106、107、5×107、108、5×108、109、5×109、または1010ナノaAPCを含む。
いくつかのマウスモデルは、腫瘍治療のための養子免疫治療プロトコルを評価するために利用可能である。2つのモデルがメラノーマ治療を評価するのに特に好適である。1つのモデルは、BMLなどの皮下に移植されたヒトメラノーマ株を保有するヒト/SCIDマウスを使用する。かかるモデルにおいて、エクスビボで増殖したMart−1特異的CTLの移植は、腫瘍の開始及び/または成長を遅延させる。第2のモデルは、マウスA2−トランスジェニックマウス、及びAADと称される、HLA−A2様分子がトランスフェクトされたマウスB16メラノーマを使用する。A2−トランスジェニックの基礎でもあるこの分子は、マウスα3ドメインに融合したα1−2ドメイン中のヒトHLA−A2である。これらのトランスジェニックマウスを使用し、マウスB16−AADメラノーマは、チロシナーゼ及びgp100に由来した明確に定義されたA2拘束メラノーマエピトープにわたる拒絶反応に対し敏感である。
ナノaAPCはキットにおいて提供され得る。ナノaAPCに好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックを含む様々な材料から形成され得る。容器は、無菌のアクセスポートを有しても良い(例えば、容器は、皮下注射針により、貫通可能なストッパーを有する静注液用バッグまたはバイアルであり得る)。任意選択で、1つ以上の異なる抗原はナノaAPCに結合し得るか、または別々に供給され得る。
実施例2〜7の材料及び方法
マウス及び試薬。2C TCR Rag−/−トランスジェニックマウスを、C57/BL6環境で飼育することによって、ヘテロ接合体として維持した。pMEL TCR/Thy1a Rag−/−トランスジェニックマウスは、Nicholas Restifo(National Institutes of Health,Bethesda,MD)からの贈り物であり、ホモ接合体として維持された。C57BL/6jマウスはJackson Laboratories(Bar Harbor,ME)から購入した。全てのマウスを、Johns Hopkins Universityの治験審査委員会に従い維持した。蛍光標識されたモノクローナル抗体は、BioLegend(San Diego,CA)から購入した。
鉄デキストランナノaAPCはT細胞増殖を誘導する
Miltenyi Corporationによって生成されたナノサイズの酸化鉄コア、デキストランコーティングされた粒子を、広範囲な特性評価及び生体適合性のため、ナノスケール粒子プラットフォームとして選択した(21〜23)。ナノスケールaAPCを生成するため、適切なペプチドで充填された可溶性ダイマーMHC−Ig(シグナル1)及びキメラB7.1−Ig融合タンパク質(シグナル2)を、粒子表面に対して1:1の比率で、共有結合した(図1A)。代替的には、ビオチン化MHC−Ig及び抗CD28を、抗ビオチンコーティングされた鉄デキストラン粒子と結合することによって、粒子を製造した(図1B)。
ナノaAPCは堅固なT細胞エフェクター表現型を誘導する
十分な数の抗原特異的T細胞を生成することは免疫療法の重要な目標である。しかしながら、CTLはアネルギー性になり得るどころか、特定の刺激条件下(28)では抑制性にさえなり得るので、増殖したリンパ球はまた、IFNγなどの重要なエフェクターサイトカインを産生し、かつ脱顆粒マーカーCD107aの表面発現によって示される細胞傷害性顆粒を分泌するそれらの能力のために評価されなければならない。ナノaAPC誘導された刺激後のCTL機能を評価するために、全CD8+CTLを、3つの異なる粒子濃度、すなわち、当量のタンパク質を示し、したがって、等価のおおよそ10倍増殖を誘導する3.5uLのHD及び20uLのLD粒子、及びおおよそ17倍増殖を誘導する20uLのHD粒子、で刺激した(図3A)。粒子に基づく刺激の7日後、CTLを採取し、ペプチドパルス脾細胞で再チャレンジし、細胞内サイトカインアッセイによって機能応答を評価した。
内因性ヒトT細胞応答のナノaAPC増殖
抗原特異的前駆体T細胞は、末梢血単核細胞(PBMC)の低い発生頻度の不均質集団として存在する。したがって、免疫療法は、最終的に、内因性前駆体のポリクローナルプールからの抗原反応性CTLの増殖に依存する。
量子ドットナノaAPC
さらに小さな尺度でナノaAPCに基づく刺激を評価するために、かつナノaAPCがプラットフォーム排他的でないことを示すために、我々は、市販の量子ドットコア、Life Technologiesからの直径20nm未満のアビジンコーティングされたナノ結晶を得た。ビオチン標識されたダイマーDb−GP100(シグナル1)及び抗CD28抗体(シグナル2)を、ナノ結晶表面に対して1:1のモル比で結合して、量子ドット(量子ドット)ナノaAPCを形成した(図5A)。
インビボのナノaAPC一次腫瘍拒絶
メラノーマの皮下マウスモデルは、インビボに直接注射されるとき、免疫療法のためのナノスケールaAPCの効力を示すために選択された。量子ドットaAPCを評価するために、ナイーブTCRトランスジェニックpMEL CTLを、野生型B6マウスに養子移植し、マウスは、右脇腹の皮下に注射されたB16メラノーマ細胞と同日に、チャレンジされた(図6A、上段)。翌日、マウスに、20uLの同族量子ドットaAPCまたは20uLの非同族量子ドットaAPCまたは対照としてPBSのいずれかを注射した。量子ドットaAPCの単一注射は、腫瘍成長を有意に減弱させた(図6A、下段)。16日後、T細胞及び同族量子ドットaAPCで処置されたマウスは、T細胞+非同族aAPC処置マウスでは111.1mm2+/−29.4、T細胞単独では141.1mm2+/−9.6、及び未処置マウスでは133.1mm2+/−7.6と比較して、22.1mm22.3の平均腫瘍サイズを有する最小腫瘍量を有した。一連の実験にわたる合計腫瘍成長を濃度曲線下面積(AUC)として要約した。同族量子ドット−aAPCで処置されたマウスは、対照、非同族aAPC(373.6mm2+/−227.0)で処置されたマウスよりも、AUC(33.1mm2+/−7.8)により、有意に低い(p=0.028)全体的な腫瘍成長を有した。
ナイーブT細胞の刺激
生物物理学的なMHC−Igオフレートアッセイを使用して、ナノaAPCは、活性T細胞と比較して、ナイーブからより容易に解離し、ナノaAPCが、活性化細胞(16−20)とよりも、ナイーブ細胞(8−10)と少ない接触をすることを示唆する。誘導されたTCRクラスタ形成(Lillemeier et al.,Nature Immunology 11,90−96,2010及び膜再構築(James et al.,Nature 487,64−69,2012)がT細胞活性化を引き起こすと思われるので、したがって、ナノaAPCが、ミクロaAPCよりもナイーブT細胞を刺激することにおいて有効でないことは驚くべきことではない。100,000個のT細胞当たり、6ngのMHC−Igの当量用量で、ナノaAPCは、ナイーブ細胞単独ではなく、ナイーブとメモリ細胞の混合集団を刺激するが、一方で、ミクロaAPCは、両方の集団を同等に刺激し得る(図7A)。ナノ粒子の用量が6倍増加する場合、ナノaAPCはナイーブT細胞活性化を誘発することができる(データは示されない)。ナノaAPC及びミクロaAPCの用量が滴定されて、活性化細胞における等価の17倍増殖を誘導したとき、ナノaAPCではなくミクロaAPCは、その用量でナイーブ細胞の増殖を誘導した(図7B)。
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マウス及び試薬。2C TCRトランスジェニックマウスを、C57/BL6環境で飼育することによって、ヘテロ接合体として維持した。Pmel TCR/Thy1aRag−/−トランスジェニックマウスは、Nicholas Restifo(National Institutes of Health,Bethesda,MD)からの贈り物であり、ホモ接合体として維持された。C57BL/6jマウスはJackson Laboratories(Bar Harbor,ME)から購入した。全てのマウスを、Johns Hopkins Universityの治験審査委員会に従い維持した。蛍光標識されたモノクローナル抗体は、BioLegend(San Diego,CA)から購入した。
T細胞刺激は、内因性APCによって送達される2つの活性化シグナル、すなわち、シグナル1、TCRと結合するMHCとの関連で提示される同族抗原ペプチド、及びシグナル2、T細胞応答を調節するいくつかの共刺激受容体のうちの1つ、を必要とする。22ナノaAPCを、キメラMHC−Igダイマー(シグナル1)及び抗CD28抗体(シグナル2)を、50〜100nmの常磁性鉄デキストランナノ粒子に結合することによって、合成し(図9A)、それは、それらの広範囲な特性評価及び生体適合性のため、ナノスケール粒子プラットフォームとして選択された。23粒子に結合するタンパク質を、対象のタンパク質に対する蛍光抗体で標識することによって特性評価した(図13)。ナノaAPCは、96±10及び92±12タンパク質/μm2それぞれのタンパク質密度に対して、粒子当たり13±3MHC−Igダイマー及び12±5抗CD28抗体を示す(表1)。
TCRに結合するナノ粒子を検査するために、我々は、MHC−Ig単独を担持し、したがって、抗CD28の結合貢献を除去するナノ粒子を合成した。結合実験を、ナイーブ及び活性化T細胞上で実施し、それは、同族MHC−Igを特に担持し、低バックグラウンドを有するナノ粒子と結合する(図7A)。
B半減期は、カラムAにおけるオフレートに由来した。活性化細胞に結合する粒子は、ナイーブ細胞に結合する粒子より有意に長い半減期を有した(測定が実験によって対応された対応t−試験によって**p<0.02)。3つの実験を各条件に対して実施した。
ダイマーまたは粒子のいずれか上の個別のMHC−IgのC非結合は、ポアソン(別名メモリ無しまたは指数関数)過程として確率的にモデル化され得る。速度定数rを有するポアソン過程のために、n番目の事象の出発時間は、形状パラメータn及び単事象速度パラメータrを伴うγ分布を特徴とする。
ナノスケールTCRクラスタに結合したナノaAPCという仮定に基づいて、我々は、対照TCRクラスタ凝集に結合するナノ粒子、ひいてはT細胞活性化を活用した。外来磁場を使用して、ナイーブ細胞に結合した常磁性ナノaAPCの凝集を引き起こした。ナノaAPCを、4℃でナイーブT細胞に結合し、次いで、0.2Tの最大磁場強度を作り出す2つのネオジムディスク磁石の間で、37℃で培養して、外部磁場において、常磁性鉄デキストランaAPCが磁気的に偏極され、互いに引きつけられているかどうかを判定し、27TCRの凝集を引き起こす(図10A〜C)。
ナノaAPCによるT細胞の活性化が磁場における培養によって向上されたかどうかを評価するために、CFSE標識されたpmel T細胞を、漸増用量のDb−GP100ナノaAPCとともにインキュベートし、外部磁場を伴うか、または伴わずに培養した。ナイーブT細胞は、別途最小増殖を誘導した用量のナノaAPCで、磁場において増殖した(図11A)。5ngのMHC−Igを担持するナノaAPCを伴うインキュベーションの後、磁場における89%の細胞と比較して、培養における29%の細胞が増殖した。7日目の増殖は、磁石無し対照と比較して、最大4倍多かった(図11B)。ナノaAPCを伴わない磁場における培養はT細胞増殖をもたらさなかった。
抗原特異的細胞の刺激を向上させる可能性により我々はインビボの養子移植より前の磁場向上aAPC刺激を研究した。Thy1.1+pmel T細胞を、磁場の存在または不在下で、aAPCで、インビトロで活性化し、野生型Thy1.2+レシピエントマウスに養子移植した(概略図12A参照)。養子移植の7または21日後にマウスを屠殺し、養子移植Thy1.1+細胞を評価した。
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Claims (20)
- T細胞を活性化するインビトロ方法であって、該方法は、
磁場の存在下で、T細胞の集団をナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)とともにインキュベートすることを含み、該ナノaAPCは、
常磁性ナノ粒子と、
該ナノ粒子の表面上の少なくとも1つのT細胞共刺激分子であって、該T細胞共刺激分子は、CD28に特異的に結合する抗体であるか、またはCD80(B7−1)である、T細胞共刺激分子と、
ペプチド抗原が結合する少なくとも1つの抗原結合間隙を含む、該ナノ粒子の表面上の少なくとも1つの抗原提示MHCクラスIまたはMHCクラスII複合体と
を含む、方法。 - 前記ナノ粒子が直径2〜500nmである、請求項1に記載の方法。
- 前記ナノ粒子が直径50〜100nmである、請求項2に記載の方法。
- 前記T細胞の集団が、10分間〜3日間磁場の存在下でインキュベートされる、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの抗原結合間隙が、MHCクラスIペプチド結合間隙を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記MHCクラスI複合体が、2つの融合タンパク質を含み、各融合タンパク質が、抗原結合間隙を形成するMHCクラスIα鎖および免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記MHCクラスI複合体がHLA−A2を含む、請求項6に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの抗原結合間隙が、MHCクラスIIペプチド結合間隙を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記MHCクラスII複合体が、(a)2つの第1の融合タンパク質であって、各第1の融合タンパク質は、(i)免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列および(ii)MHCクラスIIβ鎖の細胞外ドメインを含む、2つの第1の融合タンパク質、ならびに(b)2つの第2の融合タンパク質であって、各第2の融合タンパク質は、(i)免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列および(ii)MHCクラスIIα鎖の細胞外ドメインを含む、2つの第2の融合タンパク質を含む、請求項8に記載の方法。
- 前記ペプチド抗原が、腫瘍関連抗原のペプチド、自己抗原のペプチド、同種抗原のペプチド、および感染病原体抗原のペプチドからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチド抗原が、腫瘍関連抗原のペプチドである、請求項10に記載の方法。
- 前記活性化されたT細胞が細胞傷害性T細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記T細胞の集団が、末梢血単核球、骨髄、リンパ節組織、脾臓組織、または腫瘍組織から得られる、請求項1に記載の方法。
- 前記T細胞の集団が、アフェレーシスまたは白血球アフェレーシスにより得られる、請求項1に記載の方法。
- 前記活性化されたT細胞が患者に投与されるものである、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、癌、自己免疫疾患、または感染症を有しているか、あるいは免疫抑制されている、請求項15に記載の方法。
- 前記T細胞の集団が、前記患者から得られる、請求項15に記載の方法。
- 前記T細胞の集団が、患者ではないドナーから得られる、請求項15に記載の方法。
- 前記T細胞の集団が、前記ナノaAPCとともに3〜21日間インキュベートされる、請求項1に記載の方法。
- 前記T細胞共刺激分子がCD80(B7−1)である、請求項1に記載の方法。
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