JP2016520518A5 - - Google Patents
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Description
要旨
本開示は、ナノ粒子と、ナノ粒子の表面上の少なくとも1つのリンパ球に影響する分子と、抗原に結合するときに固有のクローン形質リンパ球受容体、すなわち、抗原特異的リンパ球受容体とかみ合うナノ粒子の表面上の少なくとも1つ分子複合体と、を含むナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)を提供する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
ナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)であって、
ナノ粒子と、
前記ナノ粒子の表面上の少なくとも1つのリンパ球に影響する分子と、
抗原に結合すると、抗原特異的リンパ球受容体受容体とかみ合う、前記ナノ粒子の前記前記表面上の少なくとも1つの分子複合体と、を含む、前記ナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)。
(項目2)
前記ナノ粒子が直径50〜100nmである、項目1に記載の前記ナノaAPC。
(項目3)
前記ナノ粒子が量子ドットである、項目1に記載の前記ナノaAPC。
(項目4)
前記ナノ粒子が常磁性である、項目1に記載の前記ナノaAPC。
(項目5)
前記ナノ粒子が生分解性である、項目1に記載の前記ナノaAPC。
(項目6)
前記ナノ粒子がプラスチックを含む、項目1に記載の前記ナノaAPC。
(項目7)
架橋抗体またはオリゴマー化分子をさらに含む、項目1〜6のいずれかに記載の前記ナノaAPC。
(項目8)
前記少なくとも1つのリンパ球に影響する分子がT細胞に影響する分子であり、前記分子複合体が少なくとも1つの抗原結合間隙を含む抗原提示複合体である、項目1〜7のいずれかに記載の前記ナノaAPC。
(項目9)
前記少なくとも1つの抗原提示複合体がMHCクラスIペプチド結合間隙を含む、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目10)
前記少なくとも1つの抗原提示複合体がMHCクラスI分子を含む、項目9に記載の前記ナノaAPC。
(項目11)
前記少なくとも1つの抗原提示複合体が、少なくとも2つの融合タンパク質を含むMHCクラスI分子複合体であり、第1の融合タンパク質が第1のMHCクラスIα鎖及び第1の免疫グロブリン重鎖を含み、第2の融合タンパク質が第2のMHCクラスIα鎖及び第2の免疫グロブリン重鎖を含み、前記第1及び第2の免疫グロブリン重鎖が会合して、前記MHCクラスI分子複合体を形成し、前記MHCクラスI分子複合体が第1のMHCクラスIペプチド結合間隙及び第2のMHCクラスIペプチド結合間隙を含む、項目9に記載の前記ナノaAPC。
(項目12)
前記少なくとも1つの抗原提示複合体がMHCクラスIIペプチド結合間隙を含む、項目1〜7のいずれかに記載の前記ナノaAPC。
(項目13)
前記抗原提示複合体がMHCクラスII分子である、項目12に記載の前記ナノaAPC。
(項目14)
前記抗原提示複合体が、少なくとも4つの融合タンパク質を含むMHCクラスII分子複合体であり、
(a)2つの第1の融合タンパク質が、(i)免疫グロブリン重鎖と、(ii)MHCクラスIIβ鎖の細胞外ドメインと、を含み、
(b)2つの第2の融合タンパク質が、(i)免疫グロブリン軽鎖と、(ii)MHCクラスIIα鎖の細胞外ドメインと、を含み、
前記2つの第1の融合タンパク質及び前記2つの第2の融合タンパク質が会合して、前記MHCクラスII分子複合体を形成し、各第1の融合タンパク質の前記MHCクラスIIβ鎖の前記細胞外ドメイン及び各第2の融合タンパク質の前記MHCクラスIIα鎖の前記細胞外ドメインがMHCクラスIIペプチド結合間隙を形成する、項目12に記載の前記ナノaAPC。
(項目15)
前記免疫グロブリン重鎖が可変領域を含む、項目14に記載の前記ナノaAPC。
(項目16)
抗原ペプチドが前記少なくとも1つの抗原結合間隙に結合する、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目17)
前記抗原ペプチドが、腫瘍関連抗原のペプチド、自己抗原のペプチド、同種抗原のペプチド、及び感染病原体抗体のペプチドからなる群から選択される、項目16に記載の前記ナノaAPC。
(項目18)
少なくとも2つの抗原提示複合体を含む、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目19)
同一の抗原が、前記少なくとも2つの抗原提示複合体の各抗原結合間隙に結合する、項目18に記載の前記ナノaAPC。
(項目20)
異なる抗原が、前記少なくとも2つの抗原提示複合体の各抗原結合間隙に結合する、項目18に記載の前記ナノaAPC。
(項目21)
第1の抗原提示複合体が、少なくとも1つのMHCクラスIペプチド結合間隙を含み、第2の抗原提示複合体が、少なくとも1つのMHCクラスIIペプチド結合間隙を含む、項目18に記載の前記ナノaAPC。
(項目22)
前記少なくとも1つの抗原提示複合体が非古典的なMHC様分子である、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目23)
前記非古典的なMHC様分子がCD1ファミリーメンバーである、項目22に記載の前記ナノaAPC。
(項目24)
前記非古典的なMHC様分子が、CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、及びCD1eからなる群から選択される、項目23に記載の前記ナノaAPC。
(項目25)
前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子がT細胞共刺激分子である、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目26)
前記T細胞共刺激分子が、CD80(B7−1)、CD86(B7−2)、B7−H3、4−1BBL、CD27、CD30、CD134(OX−40L)、B7h(B7RP−1)、CD40、LIGHT、CD28に特異的に結合する抗体、HVEMに特異的に結合する抗体、CD40Lに特異的に結合する抗体、OX40に特異的に結合する抗体、及び4−1BBに特異的に結合する抗体からなる群から選択される、項目25に記載の前記ナノaAPC。
(項目27)
前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子が接着分子である、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目28)
前記接着分子が、ICAM−1及びLFA−3からなる群から選択される、項目27に記載の前記ナノaAPC。
(項目29)
前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子がT細胞成長因子である、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目30)
前記T細胞成長因子がサイトカイン及び超抗原からなる群から選択される、項目29に記載の前記ナノaAPC。
(項目31)
前記T細胞成長因子がサイトカインであり、前記サイトカインが、IL−2、IL−4、IL−7、IL−10、IL−12、IL−15、及びγインターフェロンからなる群から選択される、項目29に記載の前記ナノaAPC。
(項目32)
前記T細胞成長因子が、
(A)少なくとも2つの融合タンパク質を含む第1の分子複合体であって、第1の融合タンパク質が第1のサイトカイン及び免疫グロブリン重鎖を含み、第2の融合タンパク質が第2のサイトカイン及び第2の免疫グロブリン重鎖を含み、前記第1及び第2の免疫グロブリン重鎖が会合して、前記第1の分子複合体を形成する、第1の分子複合体、ならびに
(B)少なくとも4つの融合タンパク質を含む第2の分子複合体であって、
(a)2つの第1の融合タンパク質が、(i)免疫グロブリン重鎖と、(ii)第1のサイトカインと、を含み、
(b)2つの第2の融合タンパク質が、(i)免疫グロブリン軽鎖と、(ii)第2のサイトカインと、を含み、
前記2つの第1の融合タンパク質及び前記2つの第2の融合タンパク質が会合して、前記第2の分子複合体を形成する、第2の分子複合体、からなる群から選択される、項目29に記載の前記ナノaAPC。
(項目33)
前記T細胞成長因子が前記第1の分子複合体である、項目32に記載の前記ナノaAPC。
(項目34)
前記第1及び第2のサイトカインが同一である、項目32に記載の前記ナノaAPC。
(項目35)
前記第1及び第2のサイトカインが異なる、項目32に記載の前記ナノaAPC。
(項目36)
前記T細胞成長因子が前記第2の分子複合体である、項目33に記載の前記ナノaAPC。
(項目37)
前記第1及び第2のサイトカインが同一である、項目36に記載の前記ナノaAPC。
(項目38)
前記第1及び第2のサイトカインが異なる、項目36に記載の前記ナノaAPC。
(項目39)
前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子が制御性T細胞インデューサー分子である、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目40)
前記少なくとも1つの制御性T細胞インデューサー分子が、TGFβ、IL−10、インターフェロン−α、及びIL−15からなる群から選択される、項目39に記載の前記ナノaAPC。
(項目41)
前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子がアポトーシス誘導分子である、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目42)
前記アポトーシス誘導分子が、毒素、TNFα、及びFasリガンドからなる群から選択される、項目41に記載の前記ナノaAPC。
(項目43)
少なくとも2つの異なるT細胞に影響する分子を含む、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目44)
ナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)であって、
ナノ粒子と、
前記ナノ粒子の前記表面上の少なくとも1つのB細胞に影響する分子と、
B細胞表面免疫グロブリンまたはB細胞表面上のMHC−抗原複合体とかみ合う前記ナノ粒子の前記表面上の少なくとも1つの分子複合体と、を含む、前記ナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)。
(項目45)
前記少なくとも1つのB細胞に影響する分子がCD40リガンドである、項目44に記載の前記ナノaAPC。
(項目46)
前記分子複合体がT細胞受容体(TCR)である、項目44に記載の前記ナノaAPC。
(項目47)
前記分子複合体が少なくとも4つの融合タンパク質を含むTCR分子複合体であり、
(a)2つの第1の融合タンパク質が(i)TCRα鎖またはTCRγ鎖を含み、
(b)2つの第2の融合タンパク質が(i)免疫グロブリン軽鎖と、(ii)TCRβ鎖またはTCRδ鎖の細胞外ドメインと、を含み、前記2つの第1の融合タンパク質が前記TCRα鎖を含む場合、前記2つの第2の融合タンパク質は前記TCRβ鎖を含み、前記2つの第1の融合タンパク質が前記TCRγ鎖を含む場合、前記2つの第2の融合タンパク質は前記TCRδ鎖を含み、
前記2つの第1の融合タンパク質及び前記2つの第2の融合タンパク質が会合して、前記TCR分子複合体を形成し、各第1の融合タンパク質の前記TCRαまたはγ鎖の前記細胞外ドメイン及び各第2の融合タンパク質の前記TCRβまたはδ鎖の前記細胞外ドメインが、TCR抗原結合間隙を形成する、項目44に記載の前記ナノaAPC。
(項目48)
ナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)であって、
ナノ粒子と、
前記ナノ粒子の前記表面上の少なくとも1つのT細胞共刺激分子と、
前記ナノ粒子の前記表面上の少なくとも1つのMHCクラスI分子複合体と、を含み、前記少なくとも1つのMHCクラスI分子複合体が、少なくとも2つの融合タンパク質を含み、第1の融合タンパク質が第1のMHCクラスIα鎖及び第1の免疫グロブリン重鎖を含み、第2の融合タンパク質が第2のMHCクラスIα鎖及び第2の免疫グロブリン重鎖を含み、前記第1及び第2の免疫グロブリン重鎖が会合して、前記MHCクラスI分子複合体を形成し、前記MHCクラスI分子複合体が、第1のMHCクラスIペプチド結合間隙及び第2のMHCクラスIペプチド結合間隙を含む、前記ナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)。
(項目49)
前記少なくとも1つのT細胞共刺激分子が、CD28に特異的に結合する抗体である、項目48に記載の前記ナノaAPC。
(項目50)
項目1〜49のいずれかに記載の複数のナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)を含む調製物。
(項目51)
薬学的に許容される担体をさらに含む、項目50に記載の前記調製物。
(項目52)
抗原特異的T細胞の形成の誘導方法であって、
複数の前駆T細胞を含む単離された調製物を、抗原が抗原結合間隙に結合する、項目8に記載の少なくとも1つの第1のナノaAPCと接触させ、それによって、前記複数の前駆T細胞のメンバーを、前記抗原を認識する抗原特異的T細胞を含む第1の細胞集団を形成するように誘導することを含み、前記第1の細胞集団における抗原特異的T細胞の数または割合は、前駆T細胞が、CD3に特異的に結合する抗体を含むが、抗原提示複合体を含まないナノaAPCとともにインキュベートされる場合に形成される抗原特異的T細胞の数または割合を超える、前記方法。
(項目53)
前記抗原特異的T細胞が細胞傷害性T細胞である、項目52に記載の前記方法。
(項目54)
前記抗原特異的T細胞がヘルパーT細胞である、項目52に記載の方法。
(項目55)
前記抗原特異的T細胞が制御性T細胞である、項目52に記載の前記方法。
(項目56)
前記抗原特異的T細胞を前記第1の細胞集団から分離することをさらに含む、項目52に記載の前記方法。
(項目57)
前記第1の細胞集団を、抗原が前記粒子の前記抗原結合間隙に結合する、少なくとも1つの項目7に記載の第2のナノaAPCとともにインキュベートすることをさらに含み、前記インキュベートが、前記第1の細胞集団における抗原特異的T細胞の数または割合と比べて増加した数または割合の抗原特異的T細胞を含む第2の細胞集団を形成するのに十分な時間実行される、項目52に記載の前記方法。
(項目58)
前記抗原が同一である、項目52に記載の前記方法。
(項目59)
前記抗原が異なる、項目52に記載の前記方法。
(項目60)
前記単離された調製物が少なくとも2つの第1のナノaAPCと接触し、異なる抗原が第1のナノaAPCのそれぞれに結合する、項目52に記載の前記方法。
(項目61)
細胞の集団における抗原特異的T細胞の数または割合の増加方法であって、
抗原特異的T細胞を含む第1の細胞集団を、抗原が前記抗原結合間隙に結合する、少なくとも1つの項目8に記載の第1のナノaAPCとともにインキュベートすることを含み、前記インキュベートが、前記第1の細胞集団における抗原特異的T細胞の数または割合と比べて増加した数または割合の抗原特異的T細胞を含む第2の細胞集団を形成するのに十分な時間実行される、前記方法。
(項目62)
前記第1の細胞集団が均質細胞集団である、項目61に記載の前記方法。
(項目63)
前記抗原特異的T細胞を患者に投与することをさらに含む、項目62に記載の前記方法。
(項目64)
前記患者が、癌、自己免疫疾患、感染症を有するか、または免疫抑制させられている、項目63に記載の前記方法。
(項目65)
前記前駆T細胞が前記患者から得られる、項目63に記載の前記方法。
(項目66)
前記前駆T細胞が前記患者ではないドナーから得られる、項目63に記載の前記方法。
(項目67)
前記抗原特異的T細胞が、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、皮内投与、リンパ内投与、及び腫瘍内投与からなる群から選択される投与経路によって投与される、項目63に記載の前記方法。
(項目68)
前記第2の集団の前記抗原特異的T細胞を前記患者に投与することをさらに含む、項目61に記載の前記方法。
(項目69)
患者の免疫応答の調節方法であって、
(A)複数の粒子と、(B)薬学的に許容される担体と、を含む調製物を患者に投与することを含み、前記複数の粒子のメンバーが、
(1)少なくとも1つのT細胞に影響する分子と、
(2)少なくとも1つの抗原提示複合体と、を含み、前記少なくとも1つの抗原提示複合体が少なくとも1つの抗原結合間隙を含み、抗原が前記少なくとも1つの抗原結合間隙に結合する、前記方法。
(項目70)
前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子が、(1)アポトーシス誘導分子、(2)制御性T細胞誘導分子、(3)T細胞共刺激分子、(4)接着分子、及び(5)T細胞成長因子からなる群から選択される、項目69に記載の前記方法。
(項目71)
患者の免疫応答の抑制方法であって、
(A)複数の粒子と、(B)薬学的に許容される担体と、を含む調製物を患者に投与するステップを含み、前記複数の粒子のメンバーが、
(1)少なくとも1つのアポトーシス誘導分子と、
(2)少なくとも1つの抗原提示複合体と、を含み、前記少なくとも1つの抗原提示複合体が少なくとも1つの抗原結合間隙を含み、抗原が前記少なくとも1つの抗原結合間隙に結合する、前記方法。
(項目72)
集団における抗体産生B細胞の数または割合の増加方法であって、
複数の前駆B細胞を含む単離された調製物を、少なくとも1つの項目44に記載の第1のナノaAPCと接触させ、それによって、前記複数の前駆B細胞のメンバーを、前記抗原ペプチドに特異的に結合する抗体を産生する抗体産生B細胞を含む第1の細胞集団を形成するように誘導するステップを含む、前記方法。
(項目73)
前記第1の細胞集団から、抗体を産生するB細胞を分離することをさらに含む、項目72に記載の前記方法。
(項目74)
前記第1の細胞集団を、少なくとも1つの項目43に記載の第2のナノaAPCとともにインキュベートすることをさらに含み、前記インキュベートが、前記第1の細胞集団における抗体産生B細胞の数または割合と比べて増加した数または割合の抗体産生B細胞を含む第2の細胞集団を形成するのに十分な時間実行される、項目72に記載の前記方法。
(項目75)
集団における抗体産生B細胞の数または割合の増加方法であって、
抗体産生B細胞を含む第1の細胞集団を、少なくとも1つの項目44に記載の第1のナノaAPCとともにインキュベートすることであって、前記インキュベートが、前記第1の細胞集団における抗体産生B細胞の数または割合と比べて増加した数または割合の抗体産生B細胞を含む第2の細胞集団を形成するのに十分な時間実行される、前記方法。
(項目76)
前記第1の細胞集団が均質細胞集団である、項目75に記載の前記方法。
(項目77)
集団における抗体産生B細胞の数または割合の増加方法であって、
複数の前駆B細胞を含む単離された調製物を、項目44に記載の前記調製物と接触させ、それによって、前記複数の前駆B細胞のメンバーを、前記抗原ペプチドに特異的に結合する抗体を産生する抗体産生B細胞を含む第1の細胞集団を形成するように誘導するステップを含む、前記方法。
(項目78)
患者の免疫応答の調節方法であって、
(A)複数の粒子と、(B)薬学的に許容される担体と、を含む調製物を患者に投与することであって、前記複数の粒子のメンバーが、
(1)少なくとも1つのB細胞に影響する分子と、
(2)B細胞表面上のMHC−抗原複合体とかみ合う少なくとも1つの分子複合体と、を含む、前記方法。
(項目79)
前記少なくとも1つのB細胞に影響する分子が、(1)CD40リガンド、(2)サイトカイン、及び(3)サイトカイン分子複合体からなる群から選択される、項目78に記載の前記方法。
(項目80)
前記分子複合体が、T細胞受容体及び少なくとも4つの融合タンパク質を含むTCR分子複合体からなる群から選択され、
(a)2つの第1の融合タンパク質が(i)TCRα鎖またはTCRγ鎖を含み、
(b)2つの第2の融合タンパク質が(i)免疫グロブリン軽鎖と、(ii)TCRβ鎖またはTCRδ鎖の細胞外ドメインと、を含み、前記2つの第1の融合タンパク質が前記TCRα鎖を含む場合、前記2つの第2の融合タンパク質は前記TCRβ鎖を含み、前記2つの第1の融合タンパク質が前記TCRγ鎖を含む場合、前記2つの第2の融合タンパク質は前記TCRδ鎖を含み、
前記2つの第1の融合タンパク質及び前記2つの第2の融合タンパク質が会合して、前記TCR分子複合体を形成し、各第1の融合タンパク質の前記TCRαまたはγ鎖の前記細胞外ドメイン及び各第2の融合タンパク質の前記TCRβまたはδ鎖の前記細胞外ドメインが、TCR抗原結合間隙を形成する、項目78に記載の前記方法。
(項目81)
ポリクローナルT細胞集団における抗原特異的T細胞の濃縮方法であって、前記ポリクローナルT細胞集団を、項目7に記載の前記ナノaAPCとともにインキュベートすることを含む、前記方法。
(項目82)
前記抗原特異的T細胞を前記ポリクローナルT細胞集団から分離することをさらに含む、項目81に記載の前記方法。
(項目83)
前記分離が、磁気濃縮カラム、フローサイトメトリー、または分画遠心法を使用して達成される、項目82に記載の前記方法。
(項目84)
前記ナノaAPCの存在下で、前記抗原特異的T細胞を培養することをさらに含む、項目82または83に記載の前記方法。
(項目85)
前記抗原特異的T細胞を患者に投与することをさらに含む、項目82〜84のいずれかに記載の前記方法。
(項目86)
T細胞の活性化方法であって、
磁場の存在下で、T細胞の集団を項目8に記載の前記ナノaAPCとともにインキュベートすることを含み、前記ナノaAPCが常磁性である、前記方法。
(項目87)
前記インキュベーションが、37℃で10分間〜3日間実行される、項目86に記載の前記方法。
本開示は、ナノ粒子と、ナノ粒子の表面上の少なくとも1つのリンパ球に影響する分子と、抗原に結合するときに固有のクローン形質リンパ球受容体、すなわち、抗原特異的リンパ球受容体とかみ合うナノ粒子の表面上の少なくとも1つ分子複合体と、を含むナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)を提供する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
ナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)であって、
ナノ粒子と、
前記ナノ粒子の表面上の少なくとも1つのリンパ球に影響する分子と、
抗原に結合すると、抗原特異的リンパ球受容体受容体とかみ合う、前記ナノ粒子の前記前記表面上の少なくとも1つの分子複合体と、を含む、前記ナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)。
(項目2)
前記ナノ粒子が直径50〜100nmである、項目1に記載の前記ナノaAPC。
(項目3)
前記ナノ粒子が量子ドットである、項目1に記載の前記ナノaAPC。
(項目4)
前記ナノ粒子が常磁性である、項目1に記載の前記ナノaAPC。
(項目5)
前記ナノ粒子が生分解性である、項目1に記載の前記ナノaAPC。
(項目6)
前記ナノ粒子がプラスチックを含む、項目1に記載の前記ナノaAPC。
(項目7)
架橋抗体またはオリゴマー化分子をさらに含む、項目1〜6のいずれかに記載の前記ナノaAPC。
(項目8)
前記少なくとも1つのリンパ球に影響する分子がT細胞に影響する分子であり、前記分子複合体が少なくとも1つの抗原結合間隙を含む抗原提示複合体である、項目1〜7のいずれかに記載の前記ナノaAPC。
(項目9)
前記少なくとも1つの抗原提示複合体がMHCクラスIペプチド結合間隙を含む、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目10)
前記少なくとも1つの抗原提示複合体がMHCクラスI分子を含む、項目9に記載の前記ナノaAPC。
(項目11)
前記少なくとも1つの抗原提示複合体が、少なくとも2つの融合タンパク質を含むMHCクラスI分子複合体であり、第1の融合タンパク質が第1のMHCクラスIα鎖及び第1の免疫グロブリン重鎖を含み、第2の融合タンパク質が第2のMHCクラスIα鎖及び第2の免疫グロブリン重鎖を含み、前記第1及び第2の免疫グロブリン重鎖が会合して、前記MHCクラスI分子複合体を形成し、前記MHCクラスI分子複合体が第1のMHCクラスIペプチド結合間隙及び第2のMHCクラスIペプチド結合間隙を含む、項目9に記載の前記ナノaAPC。
(項目12)
前記少なくとも1つの抗原提示複合体がMHCクラスIIペプチド結合間隙を含む、項目1〜7のいずれかに記載の前記ナノaAPC。
(項目13)
前記抗原提示複合体がMHCクラスII分子である、項目12に記載の前記ナノaAPC。
(項目14)
前記抗原提示複合体が、少なくとも4つの融合タンパク質を含むMHCクラスII分子複合体であり、
(a)2つの第1の融合タンパク質が、(i)免疫グロブリン重鎖と、(ii)MHCクラスIIβ鎖の細胞外ドメインと、を含み、
(b)2つの第2の融合タンパク質が、(i)免疫グロブリン軽鎖と、(ii)MHCクラスIIα鎖の細胞外ドメインと、を含み、
前記2つの第1の融合タンパク質及び前記2つの第2の融合タンパク質が会合して、前記MHCクラスII分子複合体を形成し、各第1の融合タンパク質の前記MHCクラスIIβ鎖の前記細胞外ドメイン及び各第2の融合タンパク質の前記MHCクラスIIα鎖の前記細胞外ドメインがMHCクラスIIペプチド結合間隙を形成する、項目12に記載の前記ナノaAPC。
(項目15)
前記免疫グロブリン重鎖が可変領域を含む、項目14に記載の前記ナノaAPC。
(項目16)
抗原ペプチドが前記少なくとも1つの抗原結合間隙に結合する、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目17)
前記抗原ペプチドが、腫瘍関連抗原のペプチド、自己抗原のペプチド、同種抗原のペプチド、及び感染病原体抗体のペプチドからなる群から選択される、項目16に記載の前記ナノaAPC。
(項目18)
少なくとも2つの抗原提示複合体を含む、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目19)
同一の抗原が、前記少なくとも2つの抗原提示複合体の各抗原結合間隙に結合する、項目18に記載の前記ナノaAPC。
(項目20)
異なる抗原が、前記少なくとも2つの抗原提示複合体の各抗原結合間隙に結合する、項目18に記載の前記ナノaAPC。
(項目21)
第1の抗原提示複合体が、少なくとも1つのMHCクラスIペプチド結合間隙を含み、第2の抗原提示複合体が、少なくとも1つのMHCクラスIIペプチド結合間隙を含む、項目18に記載の前記ナノaAPC。
(項目22)
前記少なくとも1つの抗原提示複合体が非古典的なMHC様分子である、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目23)
前記非古典的なMHC様分子がCD1ファミリーメンバーである、項目22に記載の前記ナノaAPC。
(項目24)
前記非古典的なMHC様分子が、CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、及びCD1eからなる群から選択される、項目23に記載の前記ナノaAPC。
(項目25)
前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子がT細胞共刺激分子である、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目26)
前記T細胞共刺激分子が、CD80(B7−1)、CD86(B7−2)、B7−H3、4−1BBL、CD27、CD30、CD134(OX−40L)、B7h(B7RP−1)、CD40、LIGHT、CD28に特異的に結合する抗体、HVEMに特異的に結合する抗体、CD40Lに特異的に結合する抗体、OX40に特異的に結合する抗体、及び4−1BBに特異的に結合する抗体からなる群から選択される、項目25に記載の前記ナノaAPC。
(項目27)
前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子が接着分子である、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目28)
前記接着分子が、ICAM−1及びLFA−3からなる群から選択される、項目27に記載の前記ナノaAPC。
(項目29)
前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子がT細胞成長因子である、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目30)
前記T細胞成長因子がサイトカイン及び超抗原からなる群から選択される、項目29に記載の前記ナノaAPC。
(項目31)
前記T細胞成長因子がサイトカインであり、前記サイトカインが、IL−2、IL−4、IL−7、IL−10、IL−12、IL−15、及びγインターフェロンからなる群から選択される、項目29に記載の前記ナノaAPC。
(項目32)
前記T細胞成長因子が、
(A)少なくとも2つの融合タンパク質を含む第1の分子複合体であって、第1の融合タンパク質が第1のサイトカイン及び免疫グロブリン重鎖を含み、第2の融合タンパク質が第2のサイトカイン及び第2の免疫グロブリン重鎖を含み、前記第1及び第2の免疫グロブリン重鎖が会合して、前記第1の分子複合体を形成する、第1の分子複合体、ならびに
(B)少なくとも4つの融合タンパク質を含む第2の分子複合体であって、
(a)2つの第1の融合タンパク質が、(i)免疫グロブリン重鎖と、(ii)第1のサイトカインと、を含み、
(b)2つの第2の融合タンパク質が、(i)免疫グロブリン軽鎖と、(ii)第2のサイトカインと、を含み、
前記2つの第1の融合タンパク質及び前記2つの第2の融合タンパク質が会合して、前記第2の分子複合体を形成する、第2の分子複合体、からなる群から選択される、項目29に記載の前記ナノaAPC。
(項目33)
前記T細胞成長因子が前記第1の分子複合体である、項目32に記載の前記ナノaAPC。
(項目34)
前記第1及び第2のサイトカインが同一である、項目32に記載の前記ナノaAPC。
(項目35)
前記第1及び第2のサイトカインが異なる、項目32に記載の前記ナノaAPC。
(項目36)
前記T細胞成長因子が前記第2の分子複合体である、項目33に記載の前記ナノaAPC。
(項目37)
前記第1及び第2のサイトカインが同一である、項目36に記載の前記ナノaAPC。
(項目38)
前記第1及び第2のサイトカインが異なる、項目36に記載の前記ナノaAPC。
(項目39)
前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子が制御性T細胞インデューサー分子である、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目40)
前記少なくとも1つの制御性T細胞インデューサー分子が、TGFβ、IL−10、インターフェロン−α、及びIL−15からなる群から選択される、項目39に記載の前記ナノaAPC。
(項目41)
前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子がアポトーシス誘導分子である、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目42)
前記アポトーシス誘導分子が、毒素、TNFα、及びFasリガンドからなる群から選択される、項目41に記載の前記ナノaAPC。
(項目43)
少なくとも2つの異なるT細胞に影響する分子を含む、項目8に記載の前記ナノaAPC。
(項目44)
ナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)であって、
ナノ粒子と、
前記ナノ粒子の前記表面上の少なくとも1つのB細胞に影響する分子と、
B細胞表面免疫グロブリンまたはB細胞表面上のMHC−抗原複合体とかみ合う前記ナノ粒子の前記表面上の少なくとも1つの分子複合体と、を含む、前記ナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)。
(項目45)
前記少なくとも1つのB細胞に影響する分子がCD40リガンドである、項目44に記載の前記ナノaAPC。
(項目46)
前記分子複合体がT細胞受容体(TCR)である、項目44に記載の前記ナノaAPC。
(項目47)
前記分子複合体が少なくとも4つの融合タンパク質を含むTCR分子複合体であり、
(a)2つの第1の融合タンパク質が(i)TCRα鎖またはTCRγ鎖を含み、
(b)2つの第2の融合タンパク質が(i)免疫グロブリン軽鎖と、(ii)TCRβ鎖またはTCRδ鎖の細胞外ドメインと、を含み、前記2つの第1の融合タンパク質が前記TCRα鎖を含む場合、前記2つの第2の融合タンパク質は前記TCRβ鎖を含み、前記2つの第1の融合タンパク質が前記TCRγ鎖を含む場合、前記2つの第2の融合タンパク質は前記TCRδ鎖を含み、
前記2つの第1の融合タンパク質及び前記2つの第2の融合タンパク質が会合して、前記TCR分子複合体を形成し、各第1の融合タンパク質の前記TCRαまたはγ鎖の前記細胞外ドメイン及び各第2の融合タンパク質の前記TCRβまたはδ鎖の前記細胞外ドメインが、TCR抗原結合間隙を形成する、項目44に記載の前記ナノaAPC。
(項目48)
ナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)であって、
ナノ粒子と、
前記ナノ粒子の前記表面上の少なくとも1つのT細胞共刺激分子と、
前記ナノ粒子の前記表面上の少なくとも1つのMHCクラスI分子複合体と、を含み、前記少なくとも1つのMHCクラスI分子複合体が、少なくとも2つの融合タンパク質を含み、第1の融合タンパク質が第1のMHCクラスIα鎖及び第1の免疫グロブリン重鎖を含み、第2の融合タンパク質が第2のMHCクラスIα鎖及び第2の免疫グロブリン重鎖を含み、前記第1及び第2の免疫グロブリン重鎖が会合して、前記MHCクラスI分子複合体を形成し、前記MHCクラスI分子複合体が、第1のMHCクラスIペプチド結合間隙及び第2のMHCクラスIペプチド結合間隙を含む、前記ナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)。
(項目49)
前記少なくとも1つのT細胞共刺激分子が、CD28に特異的に結合する抗体である、項目48に記載の前記ナノaAPC。
(項目50)
項目1〜49のいずれかに記載の複数のナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)を含む調製物。
(項目51)
薬学的に許容される担体をさらに含む、項目50に記載の前記調製物。
(項目52)
抗原特異的T細胞の形成の誘導方法であって、
複数の前駆T細胞を含む単離された調製物を、抗原が抗原結合間隙に結合する、項目8に記載の少なくとも1つの第1のナノaAPCと接触させ、それによって、前記複数の前駆T細胞のメンバーを、前記抗原を認識する抗原特異的T細胞を含む第1の細胞集団を形成するように誘導することを含み、前記第1の細胞集団における抗原特異的T細胞の数または割合は、前駆T細胞が、CD3に特異的に結合する抗体を含むが、抗原提示複合体を含まないナノaAPCとともにインキュベートされる場合に形成される抗原特異的T細胞の数または割合を超える、前記方法。
(項目53)
前記抗原特異的T細胞が細胞傷害性T細胞である、項目52に記載の前記方法。
(項目54)
前記抗原特異的T細胞がヘルパーT細胞である、項目52に記載の方法。
(項目55)
前記抗原特異的T細胞が制御性T細胞である、項目52に記載の前記方法。
(項目56)
前記抗原特異的T細胞を前記第1の細胞集団から分離することをさらに含む、項目52に記載の前記方法。
(項目57)
前記第1の細胞集団を、抗原が前記粒子の前記抗原結合間隙に結合する、少なくとも1つの項目7に記載の第2のナノaAPCとともにインキュベートすることをさらに含み、前記インキュベートが、前記第1の細胞集団における抗原特異的T細胞の数または割合と比べて増加した数または割合の抗原特異的T細胞を含む第2の細胞集団を形成するのに十分な時間実行される、項目52に記載の前記方法。
(項目58)
前記抗原が同一である、項目52に記載の前記方法。
(項目59)
前記抗原が異なる、項目52に記載の前記方法。
(項目60)
前記単離された調製物が少なくとも2つの第1のナノaAPCと接触し、異なる抗原が第1のナノaAPCのそれぞれに結合する、項目52に記載の前記方法。
(項目61)
細胞の集団における抗原特異的T細胞の数または割合の増加方法であって、
抗原特異的T細胞を含む第1の細胞集団を、抗原が前記抗原結合間隙に結合する、少なくとも1つの項目8に記載の第1のナノaAPCとともにインキュベートすることを含み、前記インキュベートが、前記第1の細胞集団における抗原特異的T細胞の数または割合と比べて増加した数または割合の抗原特異的T細胞を含む第2の細胞集団を形成するのに十分な時間実行される、前記方法。
(項目62)
前記第1の細胞集団が均質細胞集団である、項目61に記載の前記方法。
(項目63)
前記抗原特異的T細胞を患者に投与することをさらに含む、項目62に記載の前記方法。
(項目64)
前記患者が、癌、自己免疫疾患、感染症を有するか、または免疫抑制させられている、項目63に記載の前記方法。
(項目65)
前記前駆T細胞が前記患者から得られる、項目63に記載の前記方法。
(項目66)
前記前駆T細胞が前記患者ではないドナーから得られる、項目63に記載の前記方法。
(項目67)
前記抗原特異的T細胞が、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、皮内投与、リンパ内投与、及び腫瘍内投与からなる群から選択される投与経路によって投与される、項目63に記載の前記方法。
(項目68)
前記第2の集団の前記抗原特異的T細胞を前記患者に投与することをさらに含む、項目61に記載の前記方法。
(項目69)
患者の免疫応答の調節方法であって、
(A)複数の粒子と、(B)薬学的に許容される担体と、を含む調製物を患者に投与することを含み、前記複数の粒子のメンバーが、
(1)少なくとも1つのT細胞に影響する分子と、
(2)少なくとも1つの抗原提示複合体と、を含み、前記少なくとも1つの抗原提示複合体が少なくとも1つの抗原結合間隙を含み、抗原が前記少なくとも1つの抗原結合間隙に結合する、前記方法。
(項目70)
前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子が、(1)アポトーシス誘導分子、(2)制御性T細胞誘導分子、(3)T細胞共刺激分子、(4)接着分子、及び(5)T細胞成長因子からなる群から選択される、項目69に記載の前記方法。
(項目71)
患者の免疫応答の抑制方法であって、
(A)複数の粒子と、(B)薬学的に許容される担体と、を含む調製物を患者に投与するステップを含み、前記複数の粒子のメンバーが、
(1)少なくとも1つのアポトーシス誘導分子と、
(2)少なくとも1つの抗原提示複合体と、を含み、前記少なくとも1つの抗原提示複合体が少なくとも1つの抗原結合間隙を含み、抗原が前記少なくとも1つの抗原結合間隙に結合する、前記方法。
(項目72)
集団における抗体産生B細胞の数または割合の増加方法であって、
複数の前駆B細胞を含む単離された調製物を、少なくとも1つの項目44に記載の第1のナノaAPCと接触させ、それによって、前記複数の前駆B細胞のメンバーを、前記抗原ペプチドに特異的に結合する抗体を産生する抗体産生B細胞を含む第1の細胞集団を形成するように誘導するステップを含む、前記方法。
(項目73)
前記第1の細胞集団から、抗体を産生するB細胞を分離することをさらに含む、項目72に記載の前記方法。
(項目74)
前記第1の細胞集団を、少なくとも1つの項目43に記載の第2のナノaAPCとともにインキュベートすることをさらに含み、前記インキュベートが、前記第1の細胞集団における抗体産生B細胞の数または割合と比べて増加した数または割合の抗体産生B細胞を含む第2の細胞集団を形成するのに十分な時間実行される、項目72に記載の前記方法。
(項目75)
集団における抗体産生B細胞の数または割合の増加方法であって、
抗体産生B細胞を含む第1の細胞集団を、少なくとも1つの項目44に記載の第1のナノaAPCとともにインキュベートすることであって、前記インキュベートが、前記第1の細胞集団における抗体産生B細胞の数または割合と比べて増加した数または割合の抗体産生B細胞を含む第2の細胞集団を形成するのに十分な時間実行される、前記方法。
(項目76)
前記第1の細胞集団が均質細胞集団である、項目75に記載の前記方法。
(項目77)
集団における抗体産生B細胞の数または割合の増加方法であって、
複数の前駆B細胞を含む単離された調製物を、項目44に記載の前記調製物と接触させ、それによって、前記複数の前駆B細胞のメンバーを、前記抗原ペプチドに特異的に結合する抗体を産生する抗体産生B細胞を含む第1の細胞集団を形成するように誘導するステップを含む、前記方法。
(項目78)
患者の免疫応答の調節方法であって、
(A)複数の粒子と、(B)薬学的に許容される担体と、を含む調製物を患者に投与することであって、前記複数の粒子のメンバーが、
(1)少なくとも1つのB細胞に影響する分子と、
(2)B細胞表面上のMHC−抗原複合体とかみ合う少なくとも1つの分子複合体と、を含む、前記方法。
(項目79)
前記少なくとも1つのB細胞に影響する分子が、(1)CD40リガンド、(2)サイトカイン、及び(3)サイトカイン分子複合体からなる群から選択される、項目78に記載の前記方法。
(項目80)
前記分子複合体が、T細胞受容体及び少なくとも4つの融合タンパク質を含むTCR分子複合体からなる群から選択され、
(a)2つの第1の融合タンパク質が(i)TCRα鎖またはTCRγ鎖を含み、
(b)2つの第2の融合タンパク質が(i)免疫グロブリン軽鎖と、(ii)TCRβ鎖またはTCRδ鎖の細胞外ドメインと、を含み、前記2つの第1の融合タンパク質が前記TCRα鎖を含む場合、前記2つの第2の融合タンパク質は前記TCRβ鎖を含み、前記2つの第1の融合タンパク質が前記TCRγ鎖を含む場合、前記2つの第2の融合タンパク質は前記TCRδ鎖を含み、
前記2つの第1の融合タンパク質及び前記2つの第2の融合タンパク質が会合して、前記TCR分子複合体を形成し、各第1の融合タンパク質の前記TCRαまたはγ鎖の前記細胞外ドメイン及び各第2の融合タンパク質の前記TCRβまたはδ鎖の前記細胞外ドメインが、TCR抗原結合間隙を形成する、項目78に記載の前記方法。
(項目81)
ポリクローナルT細胞集団における抗原特異的T細胞の濃縮方法であって、前記ポリクローナルT細胞集団を、項目7に記載の前記ナノaAPCとともにインキュベートすることを含む、前記方法。
(項目82)
前記抗原特異的T細胞を前記ポリクローナルT細胞集団から分離することをさらに含む、項目81に記載の前記方法。
(項目83)
前記分離が、磁気濃縮カラム、フローサイトメトリー、または分画遠心法を使用して達成される、項目82に記載の前記方法。
(項目84)
前記ナノaAPCの存在下で、前記抗原特異的T細胞を培養することをさらに含む、項目82または83に記載の前記方法。
(項目85)
前記抗原特異的T細胞を患者に投与することをさらに含む、項目82〜84のいずれかに記載の前記方法。
(項目86)
T細胞の活性化方法であって、
磁場の存在下で、T細胞の集団を項目8に記載の前記ナノaAPCとともにインキュベートすることを含み、前記ナノaAPCが常磁性である、前記方法。
(項目87)
前記インキュベーションが、37℃で10分間〜3日間実行される、項目86に記載の前記方法。
MHC−Igダイマーの調製。可溶性MHC−Igダイマー、Kb−Ig、及びDb−Igを調製し、記載の通りペプチドで充填した(48)。簡潔に、Kb−Ig分子を、アルカリ条件(pH11.5)で取り除くことによってペプチドで充填し、次いで、50倍の過剰ペプチドの存在下で再び折り畳んだ。Db−Ig分子を、弱酸性条件下で(pH6.5)取り除き、50倍のモル過剰ペプチド及び2倍のモル過剰のヒトβ2−ミクログロブリンの存在下で再び折り畳んだ。ヒトA2−Igを、過剰M1ペプチドの存在下で受動的に充填した(49)。ペプチド「SIY」(SIYRYYGL、配列番号3、合成)、「SIIN」(SIINFEKL、配列番号4、卵白アルブミンタンパク質に由来)、「GP100」(KVPRN量子ドットWL、配列番号5、メラニン形成細胞GP100タンパク質から)、「ASN」(ASNENMETH、配列番号6、インフルエンザA核タンパク質から)、及び「M1」(GILGFVFTL、配列番号7、インフルエンザA M1タンパク質から)は、Genscript(Piscataway,NJ)から購入した。タンパク質濃度を、サイズ排除高速液体クロマトグラフィーによって、標識後に判定した。
Claims (26)
- T細胞を活性化する方法であって、該方法は、
磁場の存在下で、T細胞の集団をナノスケール人工抗原提示細胞(ナノaAPC)とともにインキュベートすることを含み、該ナノaAPCは、
常磁性ナノ粒子と、
該ナノ粒子の表面上の少なくとも1つのT細胞に影響する分子と、
ペプチド抗原が結合する少なくとも1つの抗原結合間隙を含む、該ナノ粒子の表面上の少なくとも1つの抗原提示複合体と
を含む、方法。 - 前記ナノ粒子が直径2〜500nmである、請求項1に記載の方法。
- 前記ナノ粒子が直径50〜100nmである、請求項2に記載の方法。
- 前記T細胞の集団が、10分間〜3日間磁場の存在下でインキュベートされる、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの抗原提示複合体が、MHCクラスIペプチド結合間隙を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記MHCクラスI分子複合体が、2つの融合タンパク質を含み、各融合タンパク質が、抗原結合間隙を形成するMHCクラスIα鎖および免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記MHCクラスI分子複合体がHLA−A2である、請求項6に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの抗原提示複合体が、MHCクラスIIペプチド結合間隙を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記MHCクラスII分子複合体が、4つの融合タンパク質を含み、(a)2つの第1の融合タンパク質は、(i)免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列および(ii)MHCクラスIIβ鎖の細胞外ドメインを含み、(b)2つの第2の融合タンパク質は、(i)免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列および(ii)MHCクラスIIα鎖の細胞外ドメインを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記ペプチド抗原が、腫瘍関連抗原のペプチド、自己抗原のペプチド、同種抗原のペプチド、および感染病原体抗原のペプチドからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチド抗原が、腫瘍関連抗原のペプチドである、請求項10に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子がT細胞共刺激分子である、請求項1に記載の方法。
- 前記T細胞共刺激分子が、CD80(B7−1)、CD86(B7−2)、B7−H3、4−1BBL、CD27、CD30、CD134(OX−40L)、B7h(B7RP−1)、CD40、LIGHT、CD28に特異的に結合する抗体、HVEMに特異的に結合する抗体、CD40Lに特異的に結合する抗体、OX40に特異的に結合する抗体、および4−1BBに特異的に結合する抗体から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子がT細胞成長因子を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記T細胞成長因子がサイトカインおよび超抗原から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのT細胞に影響する分子が制御性T細胞インデューサー分子を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記制御性T細胞インデューサー分子が、TGFβ、IL−10、インターフェロン−α、およびIL−15から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記T細胞共刺激分子が、CD28に特異的に結合する抗体である、請求項13に記載の方法。
- 前記活性化されたT細胞が細胞傷害性T細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記T細胞の集団が、末梢血単核球、骨髄、リンパ節組織、脾臓組織、または腫瘍組織から得られる、請求項1に記載の方法。
- 前記T細胞の集団が、アフェレーシスまたは白血球アフェレーシスにより得られる、請求項1に記載の方法。
- 前記活性化されたT細胞が患者に投与されるものである、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、癌、自己免疫疾患、または感染症を有しているか、あるいは免疫抑制されている、請求項22に記載の方法。
- 前記T細胞の集団が、前記患者から得られる、請求項22に記載の方法。
- 前記T細胞の集団が、患者ではないドナーから得られる、請求項22に記載の方法。
- 前記T細胞の集団が、前記ナノaAPCとともに3〜21日間インキュベートされる、請求項1に記載の方法。
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