JP6622007B2 - 細胞評価方法 - Google Patents
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Description
本発明の一態様は、細胞集塊を構成する細胞の少なくとも一部を、少なくとも1つの蛍光または発光を生じさせる化学物質で標識する標識ステップと、該標識ステップにおいて標識された前記細胞の複数枚のスライス画像を前記細胞集塊の少なくとも一部に対して取得する撮影ステップと、該撮影ステップにより取得された複数枚のスライス画像に基づいて前記細胞の特性を評価する評価ステップと、前記撮影ステップにより取得された複数枚のスライス画像を画像処理して前記細胞集塊の少なくとも一部の3次元の画像を構築する3次元画像構築ステップと、該3次元画像構築ステップにより構築された前記細胞集塊の3次元の画像から、該細胞集塊の3次元座標上の重心位置を決定する重心決定ステップと、該重心決定ステップにより決定された前記重心位置からの距離に対して、前記評価ステップにより得られた評価結果を整理する整理ステップとを含む細胞評価方法を提供する。
このようにすることで、細胞集塊内に存在する各細胞の重力方向の位置による評価の相違を評価することができる。
このようにすることで、外部の環境に接触している細胞集塊の外側の領域と外部の環境に接触していない内側の領域とに分けて各細胞を評価することができる。
このようにすることで、光量の違いにより、細胞集塊内の位置による細胞の特性の違いを評価することができる。
また、上記態様においては、前記評価ステップが、各前記細胞内に検出される構成要素の密度を評価してもよい。
また、上記態様においては、前記標識ステップが、細胞核を特異的に標識可能な第1の化学物質および、死細胞の細胞核を特異的に標識可能な前記第1の化学物質とは発生する光の波長の異なる第2の化学物質を用いて前記細胞核を標識し、前記評価ステップが、死細胞の割合を評価してもよい。
また、上記態様においては、各前記細胞内に検出される構成要素が、細胞質であってもよい。
また、上記態様においては、前記重心決定ステップが、各前記細胞の構成要素の3次元の画像の分布に基づいて前記細胞集塊の前記重心位置を推定してもよい。
本実施形態に係る細胞評価方法は、図1に示されるように、細胞集塊Xを構成する細胞Yを化学物質で標識する標識ステップS1と、標識された細胞Yの複数枚のスライス画像を取得する撮影ステップS2と、取得された複数枚のスライス画像に基づいて細胞Yの特性を評価する評価ステップS3と、複数枚のスライス画像から細胞集塊Xの3次元画像を構築する3次元画像構築ステップS4と、構築された3次元画像から細胞集塊Xの重心位置Oを決定する重心決定ステップS5と、決定された重心位置Oからの距離との関係で評価結果を整理する整理ステップS6とを含んでいる。
顕微鏡システム1は、図2に示されるように、照射光を発生する光源2と、照射光を照射して細胞集塊Xを撮影する顕微鏡3と、取得されたスライス画像を処理する画像処理部4と、処理された結果を表示するモニタ5とを備えている。
細胞集塊Xは、細胞Yの集合・塊であって、3次元構造を有するものを意味し、スフェロイド、スフェア、コロニー、EB(Embryoid Body)、オルガノイド等を挙げることができる。
顕微鏡3は、図2に示されるように、例えば、レーザ走査型共焦点顕微鏡であって、試料を収容した容器6を搭載して、3次元的に移動させるステージ7と、該ステージ7の上方に配置された対物レンズ8とを備えている。容器6としては、例えば、マルチウェル、ディッシュ、スライド等の顕微鏡観察用容器の他、他の特殊な容器を採用してもよい。
評価ステップS3は、撮影ステップS2において取得されたスライス画像に基づいて、標識ステップS1において供給された化学物質の種類に応じた細胞Yの特性評価が行われる。例えば、免疫染色の場合には、細胞Yが特定の蛍光色素に染まっているか否かが評価され、GFPのような蛍光タンパクが供給される場合には細胞Yが特定の反応をしているか否かが評価され、Fucciのようなインジケータが供給された場合には、細胞Yが細胞周期のいずれの周期に位置しているのかが評価される。
重心決定ステップS5は、例えば、図4に示されるように、3次元画像構築ステップS4において構築された細胞集塊X全体の3次元画像を特定方向の平面Pに沿ってスライスした横断面Aを比較することにより、面積が最大となる横断面Aを抽出し、該横断面Aの重心位置Oを求めることにより決定される。
すなわち、図5に示されるように、細胞集塊Xの断面をとると、重心位置O近傍の内側領域L、その外側の中間領域M、さらにその外側の外側領域Nとで化学物質に対する反応が相違する場合がある。例えば、細胞集塊Xの重心O近傍に近づくほど外部環境との接触が周囲の細胞Yによって遮断されることによって例えば低酸素状態となり、細胞分裂しにくくなる。
例えば、薬剤スクリーニングによって細胞集塊Xに薬剤が供給される場合、下方の細胞Yほど重力の影響を受けるため、重力方向の距離に応じて評価結果を整理することにより、薬剤の効用を精度よく評価することができる。
また、本実施形態においては、レーザ走査型共焦点顕微鏡を用いた例を説明したが、これに代えて、レーザ走査型多光子励起顕微鏡あるいはライトシート顕微鏡等、細胞集塊Xを構成する細胞Yのスライス画像を取得可能な任意の顕微鏡を用いて撮影ステップS2を行うことにしてもよい。
また、本実施形態においては、各細胞Yの色を評価することとしたが、これに代えて、各細胞核の蛍光量を評価してもよい。
また、細胞核および小核に特異的に標識する化学物質を供給し、取得されたスライス画像から細胞核および小核の3次元画像を構築し、所定の閾値より小さい体積を有する小核のみを抽出して、小核の発生割合を領域L,M,N毎に評価することにしてもよい。
また、細胞膜に特異的に標識する化学物質を供給し、細胞膜の3次元画像を構築し、細胞膜内の容積を演算によって求めることにより、細胞Yの体積を領域L,M,N毎に評価することにしてもよい。
S2 撮影ステップ
S3 評価ステップ
S4 3次元画像構築ステップ
S5 重心決定ステップ
S6 整理ステップ
L 内側領域(領域)
M 中間領域(領域)
N 外側領域(領域)
O 重心位置
X 細胞集塊
Y 細胞
Claims (15)
- 細胞集塊を構成する細胞の少なくとも一部を、少なくとも1つの蛍光または発光を生じさせる化学物質で標識する標識ステップと、
該標識ステップにおいて標識された前記細胞の複数枚のスライス画像を前記細胞集塊の少なくとも一部に対して取得する撮影ステップと、
該撮影ステップにより取得された複数枚のスライス画像に基づいて前記細胞の特性を評価する評価ステップと、
前記撮影ステップにより取得された複数枚のスライス画像を画像処理して前記細胞集塊の少なくとも一部の3次元の画像を構築する3次元画像構築ステップと、
該3次元画像構築ステップにより構築された前記細胞集塊の3次元の画像から、該細胞集塊の3次元座標上の重心位置を決定する重心決定ステップと、
該重心決定ステップにより決定された前記重心位置からの距離に対して、前記評価ステップにより得られた評価結果を整理する整理ステップとを含む細胞評価方法。 - 前記整理ステップが、前記重心決定ステップにより決定された前記重心位置からの重力方向の距離に対して、前記評価結果を整理する請求項1に記載の細胞評価方法。
- 前記整理ステップが、前記重心決定ステップにより決定された前記重心位置からの距離に応じて複数領域に分割し、各前記領域内に存在する複数の前記細胞の前記評価結果を各前記領域毎に整理する請求項1に記載の細胞評価方法。
- 前記評価ステップが、各前記細胞内に検出される構成要素から発せられる光量を評価する請求項1から請求項3のいずれかに記載の細胞評価方法。
- 前記評価ステップが、各前記細胞内に検出される構成要素の数を評価する請求項1から請求項3のいずれかに記載の細胞評価方法。
- 前記評価ステップが、各前記細胞内に検出される構成要素の密度を評価する請求項1から請求項3のいずれかに記載の細胞評価方法。
- 前記構成要素が、細胞核である請求項4から請求項6のいずれかに記載の細胞評価方法。
- 前記標識ステップが、細胞核を特異的に標識可能な第1の化学物質および、死細胞の細胞核を特異的に標識可能な前記第1の化学物質とは発生する光の波長の異なる第2の化学物質を用いて前記細胞核を標識し、
前記評価ステップが、死細胞の割合を評価する請求項1から請求項3のいずれかに記載の細胞評価方法。 - 前記標識ステップが、細胞周期に応じて蛍光波長が変化する蛍光タンパクにより細胞を標識し、
前記評価ステップが、細胞周期の割合を評価する請求項1から請求項3のいずれかに記載の細胞評価方法。 - 各前記細胞内に検出される構成要素が、細胞質である請求項1から請求項3のいずれかに記載の細胞評価方法。
- 前記標識ステップが、細胞核を特異的に標識可能な化学物質を用いて前記細胞核を標識し、
前記評価ステップが、3次元画像構築ステップにより取得された細胞核および小核の3次元画像から所定の閾値より小さい体積を有する前記小核のみを抽出し、該小核の発生率を評価する請求項1から請求項3のいずれかに記載の細胞評価方法。 - 前記標識ステップが、細胞核を特異的に標識可能な化学物質を用いて前記細胞核を標識し、
前記評価ステップが、3次元画像構築ステップにより取得された断片化された細胞核の3次元画像から所定の閾値より小さい体積を有する断片化された前記細胞核を抽出し、該細胞核の断片化の割合を評価する請求項1から請求項3のいずれかに記載の細胞評価方法。 - 前記標識ステップが、細胞膜を特異的に標識可能な化学物質を用いて前記細胞膜を標識し、
前記評価ステップが、3次元画像構築ステップにより取得された前記細胞膜の3次元が像から、前記細胞膜内の内容積を演算することにより前記細胞の体積を評価する請求項1から請求項3のいずれかに記載の細胞評価方法。 - 前記重心決定ステップが、前記細胞集塊全体のスライス画像の面積が最大となる画像に基づいて前記重心位置を決定する請求項1から請求項3のいずれかに記載の細胞評価方法。
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