JP6611942B2

JP6611942B2 - オキサゾリジノン誘導体の中間体の製造方法｛Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｏｆｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｆｏｒｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ｝

Info

Publication number: JP6611942B2
Application number: JP2018527961A
Authority: JP
Inventors: フンウー，ソク; チョイ，ユンヒ; ジュンキム，ホン; キチャン，サン; ジョイム，クン
Original assignee: エスティファームカンパニーリミテッド
Priority date: 2015-12-11
Filing date: 2016-12-09
Publication date: 2019-11-27
Anticipated expiration: 2036-12-09
Also published as: JP2018536669A; WO2017099530A1; US10538504B2; US20180346443A1; KR20170069669A; KR101855334B1; EP3365332A4; EP3365332A1

Description

本発明は、オキサゾリジノン誘導体の中間体の製造方法に関する。

テジゾリド（ｔｅｄｉｚｏｌｉｄ）は、オキサゾリジノン構造を有する化合物であり、「（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン」を化学名称とする化合物である。前記テジゾリドは、抗菌剤として有用なオキサゾリジノン系誘導体化合物（韓国公開特許第１０−２００５−００６１２７１号に公開）であり、アメリカ食品医薬品局の許可を得て、シベクトロ（ＳＩＶＥＸＴＲＯ）という名称で経口製剤および注射剤として販売されている。

前記韓国公開特許第１０−２００５−００６１２７１号には、下記反応式１のようなオキサゾリジノン誘導体の中間体の製造方法が記載されている。

しかし、前記反応式１の製造方法は、テトラゾールのメチル化反応が選択的ではなく、互いに異なる位置にメチル基が置換されたテトラゾールが生成されるという問題がある。
これは、テトラゾールのＮＨ結合が二つの互変異性型で存在するためであり、そのため、テトラゾールにメチル基を付加すると、１，５−二置換（１，５−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）テトラゾールおよび２，５−二置換（２，５−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）テトラゾールの２種類の化合物が形成される。

上記のように、テトラゾールのメチル化反応は、所望の化合物に対する低い収率および低い選択性により、工業的利用に好適でなく、高い生産コストをもたらすという問題がある。
また、テトラゾールのメチル化反応に使用できる硫酸ジメチル、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタンは、毒性が強く、爆発性が高く、高価であるため、工業的な大量生産に好適ではないという短所がある。

韓国公開特許第１０−２００５−００６１２７１号

従って、本発明は、前述した従来技術の問題点に鑑みて為されたものであり、本発明の目的は、５−ブロモ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンから、高収率、高
純度でオキサゾリジノン誘導体の中間体、すなわち、５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンを製造する方法を提供することである。

本発明は、下記化学式１で表される化合物を製造する方法であって、溶媒および塩基の存在下で、下記化学式２で表される化合物をメチル化剤と反応させるステップを含み、前記溶媒が極性非プロトン性溶媒および塩素化炭化水素溶媒または極性プロトン性溶媒の混合溶媒である製造方法を提供する。

本発明の製造方法は、５−ブロモ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンからオキサゾリジノン誘導体の中間体、すなわち、５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンを高収率および高純度で製造することができるため、最適な工程条件下で高い製造効率を示し、工業的な大量生産に好適である。

前記化学式２で表される化合物は、５−ブロモ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンを化学名称とする化合物であり、前記化学式１で表される化合物は、５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンを化学名称とする化合物であって、二つの化合物の構造的な差はテトラゾール環に置換されるメチル基の有無である。
本発明の前記製造方法は、化学式２で表される化合物のテトラゾール環中の２位の窒素に水素の代わりにメチル基を置換させるメチル化反応である。

本発明のメチル化反応は、極性非プロトン性溶媒および塩素化炭化水素溶媒または極性プロトン性溶媒の混合溶媒で行われることが好ましい。

前記極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アセトン、２−ブタノン、シクロヘキサノン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびこれらの混合溶媒からなる群より選択される少なくとも一つであってもよいが、これらに限定されるものではない。

前記塩素化炭化水素溶媒は、好ましくは塩化メチレンである。

前記極性プロトン性溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ニトロメタン、酢酸およびこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも一つであってもよいが、これらに限定されるものではない。

好ましくは、本発明の混合溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび塩化メチレンの混合溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびメタノールの混合溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびエタノールの混合溶媒である。

前記Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび塩化メチレンの混合溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび塩化メチレンの体積比が１：１〜５０であり、好ましくは１：１〜９であり、より好ましくは１：９である。
前記Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびメタノールの混合溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびメタノールの体積比が１：１〜５０であり、好ましくは１：１〜９であり、より好ましくは３：７である。
前記Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびエタノールの混合溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびエタノールの体積比が１：１〜５０であり、好ましくは１：１〜９であり、より好ましくは１：１または３：７である。

本発明のメチル化反応に用いられる塩基は、無機塩基または有機塩基であってもよく、好ましくは、前記塩基は、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ_３）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）_２）、水酸化鉄（ＦｅＯ（ＯＨ））、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）_２）、ピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）およびこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも一つであってもよいが、これらに限定されるものではない。
好ましくは、本発明のメチル化反応に用いられる塩基は水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）_２）である。

前記塩基は、好ましくは、前記化学式２で表される化合物１当量に対して０．３〜７．０当量用いられ、より高い選択性および収率のために、より好ましくは、化学式２で表される化合物１当量に対して０．４〜１．２当量用いられる。

本発明のメチル化反応に用いられるメチル化剤は、好ましくはヨードメタンである。

また、本発明のメチル化反応は、０〜１００℃で行うことができ、より高い選択性および収率のために、２０〜４０℃で行うことが好ましい。

本発明の製造方法によれば、化学式２で表される化合物からＮ２／Ｎ１比が７５／２５以上、好ましくは８０／２０以上、より好ましくは８５／１５以上の選択性で、精製を経て６５％以上の高収率および９９％以上の高純度で化学式１で表される化合物を得ることができる。
本発明の製造方法は、化学式２で表される化合物のテトラゾール環中の２位の窒素を選択的にメチル基に置換させることにより、非常に高い選択性で高収率および高純度の化学式１の化合物を製造することができ、そのために工業的な大量生産に容易に適用することができる。

また、前記化学式２で表される化合物は、塩化亜鉛の存在下ピリジン溶媒中で、下記化学式３で表される化合物をアルカリ金属アジドと反応させて製造することが好ましい。

前記アルカリ金属アジドは、例えば、リチウムアジド、ナトリウムアジド、カリウムアジドまたはセリウムアジドであってもよいが、これらに限定されるものではない。

上記のような反応によって、前記化学式３の化合物から前記化学式２の化合物を製造する場合、通常、テトラゾールの製造工程に用いられる塩化アンモニウムを用いないので、毒性ガスの発生を防止することができて、本発明の製造方法は環境に優しい。塩化亜鉛の使用によってさらに高い収率と高い純度でテトラゾール、すなわち、化学式２の化合物を得ることができる。

また、本発明の化学式１で表される化合物を製造する方法は、結晶化溶媒を用いて、化学式１の化合物を結晶化させるステップをさらに含むことができる。
メチル化反応により製造された化学式１の化合物は、結晶化溶媒を用いて結晶化させることによって精製することができる。

前記結晶化溶媒は、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、Ｃ_４−１１エーテル、Ｃ_４−８アルカン、Ｃ_１−４低級アルコールおよびこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも一つであってもよい。好ましくは、前記結晶化溶媒はアセトンである。

本発明のより深い理解は、説明するために示した下記の実施例によって得ることができるが、下記の実施例は本発明を限定するものではない。

参考例：試薬および機器
以下にて言及された試薬および溶媒は特に言及がない限り、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＫｏｒｅａから購入したものであり、ＨＰＬＣは、ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社の１２００シリーズモデルを使って実施し、^１ＨＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ
ＮＭＲ４００ＭＨｚＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを使って測定した。純度は、ＨＰＬＣの面積％で測定した。

実施例１：５−ブロモ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンの製造
反応器にピリジン（４０．０ｍＬ、４．０ｖ／ｗ）を入れ、４０℃以下で塩化亜鉛（１１．２ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。ナトリウムアジド（８．９０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−２−シアノピリジン（１０．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を反応器に添加した後、１２０℃で２時間還流攪拌した。反応終了後、反応物を常温まで冷却した。反応物に精製水（２００ｍＬ、２０．０ｖ／ｗ）を添加した後、１時間常温で攪拌した。反応物を濾過し、精製水（２００ｍＬ、２０．０ｖ／ｗ）を用いて洗浄した。濾過した固体に６Ｎ−塩酸水溶液（２００ｍＬ、２０．０ｖ／ｗ）を添加した後、２時間常温で攪拌した。反応物を濾過し、精製水（２００ｍＬ、２０．０ｖ／ｗ）を用いて洗浄した後に減圧濃縮して白色の目的化合物を得た。収率（１１．３４ｇ、９１．８％）、純度９９．４％

５−ブロモ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン：
^１ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）８．９５（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）

実施例２：５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンの製造
実施例１で製造した５−ブロモ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（２０．０ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０．０ｍＬと塩化メチレン１８０．０ｍＬを添加し、水酸化カルシウム（３．９４ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）をさらに添加した後、ヨードメタン（３３．０ｍＬ、５３０．４ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴下した。滴下終了後、反応液を４０℃に昇温して２４時間攪拌した。反応終了後、反応
液に水を添加して有機層を抽出した。抽出した有機層を塩水で洗浄し、有機層を再抽出した。有機層に６Ｎ−塩酸水溶液３００．０ｍＬを添加して水層を抽出した後、分離した有機層に６Ｎ−塩酸水溶液６０．０ｍＬを添加して水層を再抽出した（ＨＰＬＣを使ってＮ１の量が５％未満になるまで抽出を進めた。）。分離した水層を集めて、５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて、４０℃以下でｐＨ１０．６に調整した。生成した固体を濾過し、水で洗浄後に減圧濃縮して目的化合物を得た。収率（１６．２ｇ、７０．５％）、Ｎ２／Ｎ１比率％（９８／２）

実施例３〜１４：５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンの製造
メチル化剤、塩基、溶媒、昇温して攪拌する温度および反応時間を次の表１に示すように変更した以外は、実施例２の方法と同様の方法により、５−ブロモ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンから実施例３〜１４の５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンを製造した。反応後に残った出発物質（５−ブロモ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン）の量（％）とＮ２／Ｎ１比率の結果を表２に示す。

実施例１５：５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンの精製
実施例２の乾燥した５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン１６．２ｇにアセトン４８．６ｍＬを添加して１時間還流攪拌した後、常温まで冷却して生成した固体を濾過し、精製水を用いて洗浄した後に脱水して減圧濃縮した。収率（１５．１ｇ、６５．７％、回収率９３．２％）、純度９９．３％

５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン：
^１ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）８．８２（ｄｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、３Ｈ）

Claims

下記化学式１で表される化合物の製造方法であって、
溶媒および塩基の存在下で、下記化学式２で表される化合物をメチル化剤と反応させるステップを含み、
前記溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび塩化メチレンの混合溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびメタノールの混合溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびエタノールの混合溶媒である製造方法。
前記Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび塩化メチレンの混合溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび塩化メチレンの体積比が１：１〜５０であり、前記Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびメタノールの混合溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびメタノールの体積比が１：１〜５０であり、または前記Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびエタノールの混合溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびエタノールの体積比が１：１〜５０である、請求項１に記載の製造方法。
前記Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび塩化メチレンの混合溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび塩化メチレンの体積比が１：１〜９であり、前記Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびメタノールの混合溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびメタノールの体積比が１：１〜９であり、または前記Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびエタノールの混合溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびエタノールの体積比が１：１〜９である、請求項１に記載の製造方法。
前記塩基は、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ₂ＣＯ₃）、炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）、炭酸セシウム（Ｃｓ₂ＣＯ₃）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ₃）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）₂）、水酸化鉄（ＦｅＯ（ＯＨ））、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）₂）、ピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）およびこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも一つである、請求項１に記載の製造方法。
前記塩基は水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）₂）である、請求項１に記載の製造方法。
前記塩基は、前記化学式２で表される化合物１当量に対して０．３〜７．０当量用いられる、請求項１に記載の製造方法。
前記メチル化剤はヨードメタンである、請求項１に記載の製造方法。
前記反応は０℃〜１００℃で行われる、請求項１に記載の製造方法。
前記化学式２で表される化合物は、塩化亜鉛の存在下ピリジン溶媒中で、下記化学式３で表される化合物をアルカリ金属アジドと反応させて製造される、請求項１に記載の製造方法。
アルカリ金属アジドは、リチウムアジド、ナトリウムアジド、カリウムアジドまたはセリウムアジドである、請求項９に記載の製造方法。
結晶化溶媒を用いて、前記化学式１の化合物を結晶化させるステップをさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
前記結晶化溶媒は、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、Ｃ_4-11エーテル、Ｃ_4-8アルカン、Ｃ_1-4低級アルコールおよびこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも一つである、請求項１１に記載の製造方法。
前記結晶化溶媒はアセトンである、請求項１２に記載の製造方法。