KR20170069669A - 옥사졸리디논 유도체의 중간체 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 옥사졸리디논 유도체의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있으므로, 최적의 공정 조건을 통해 효율적이며, 상업적 대량생산에 적합하다.

Description

옥사졸리디논 유도체의 중간체 제조방법{Preparation method of intermediate of oxazolidinone derivatives}
본 발명은 옥사졸리디논 유도체의 중간체 제조방법에 관한 것이다.
테디졸리드(tedizolid)는 옥사졸리디논 구조를 갖는 화합물로 '(5R)-3-{3-플루오로-4-[6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일]페닐}-5-(하이드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온'을 화학명칭으로 하는 화합물을 의미한다. 상기 테디졸리드는 항균제로 유용한 옥사졸리디논계 유도체 화합물(한국공개특허 제10-2005-0061271호에 공개)로 미국식품의약품국의 허가를 얻어 시벡스트로(SIVEXTRO)라는 이름으로 경구 및 주사제로 발매되고 있다.
상기 한국공개특허 제10-2005-0061271호에는 하기 반응식 1과 같은 옥사졸리디논 유도체 중간체의 제조방법이 기재되어 있다.
[반응식 1]
Figure pat00001
N1-이성질체 N2-이성질체
그런데 상기 반응식 1의 제조공정은 테트라졸의 메틸화 반응이 선택적이지 못하여, 서로 다른 위치에 메틸기가 치환된 테트라졸이 생성되는 문제가 있다.
이는 테트라졸의 NH 결합이 두가지 토토머 형태로 존재하기 때문으로, 이 점 때문에 테트라졸에 메틸기를 첨가하면 1,5-이치환된 테트라졸(1,5-disubstituted) 및 2,5-이치환된 테트라졸(2,5-disubstituted)의 두 종류의 화합물이 형성되기 마련이다.
위와 같이 테트라졸의 메틸 첨가 반응은 원하는 화합물에 대한 낮은 수율 및 낮은 선택성으로 인하여, 상업적으로 적합하지 않으며, 높은 생산단가를 야기하는 문제가 있다.
또한, 테트라졸의 메틸 첨가에 있어 사용될 수 있는 다이메틸 설페이트, 다이아조 메탄, 트리메틸실릴디아조 메탄은 높은 독성과 폭발성, 높은 가격 등으로 상업적인 대량 반응에 적합하지 않은 단점이 있다.
국제공개특허 제2007/87427호 국제공개특허 제2009/29545호 미국공개특허 제2007/213371호 대한민국 공개특허공보 제10-2004-0058809호 국제공개특허 제2001/94342호 국제공개특허 제2004/48350호 국제공개특허 제2004/56819호 국제공개특허 제2008/108988호 국제공개특허 제2004/56816호 국제공개특허 제2010/42887호
Angewandte Chemie International Edition Volume 46, Issue 44, Pages 8440-8444, November 12, 2007. European Journal of Medicinal Chemistry Volume 46, Issue 4, April 2011, page 1027-1039.
본 발명의 목적은 전술한 종래기술의 문제점을 해결하고자, 5-브로모-2-(2H-테트라졸-5-일)피리딘을 시발물질로 하여 고수율, 고순도로 옥사졸리디논 유도체의 중간체, 즉 5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 용매 및 염기 존재 하에 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 메틸화제와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 용매가 극성 비양자성 용매 및 염소화 탄화수소 용매 또는 극성 양자성 용매의 혼합 용매인 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00002
[화학식 1]
Figure pat00003
.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 5-브로모-2-(2H-테트라졸-5-일)피리딘을 화학명칭으로 하는 화합물이고, 상기 화학식 1으로 표시되는 화합물은 5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘을 화학명칭으로 하는 화합물로서, 두 화합물의 구조적 차이는 테트라졸 고리에 치환되는 메틸기의 유무이다.
즉, 본 발명의 상기 제조방법은 화학식 2로 표시되는 화합물의 테트라졸 고리 중 특히 2번 위치의 질소를 수소 대신 메틸기로 치환시키는 메틸 첨가 반응이다.
본 발명의 메틸 첨가 반응은 극성 비양자성 용매 및 염소화 탄화수소 용매 또는 극성 양자성 용매의 혼합용매에서 수행되는 것이 바람직하다.
상기 극성 비양자성 용매는 N,N-디메틸 포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,4-디옥산, 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르, 아세톤, 2-부타논, 시클로헥사논, 디메틸 술폭사이드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 이들의 혼합 용매로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 염소화 탄화수소 용매는 바람직하게 메틸렌 클로라이드이다.
상기 극성 양자성 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 니트로메탄, 아세트산 또는 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
바람직하게 본 발명의 혼합 용매는 N,N-디메틸 포름아미드 및 메틸렌 클로라이드의 혼합 용매; N,N-디메틸 포름아미드 및 메탄올의 혼합 용매; 또는 N,N-디메틸 포름아미드 및 에탄올의 혼합 용매이다.
상기 N,N-디메틸 포름아미드 및 메틸렌 클로라이드의 혼합용매는 N,N-디메틸 포름아미드 및 메틸렌 클로라이드의 부피비가 1:1 내지 50이고, 바람직하게는 1:1 내지 9, 보다 더 바람직하게는 1:9이다.
상기 N,N-디메틸 포름아미드 및 메탄올의 혼합용매는 N,N-디메틸 포름아미드 및 메탄올의 부피비가 1:1 내지 50이고, 바람직하게는 1:1 내지 9, 보다 더 바람직하게는 3:7이다.
상기 N,N-디메틸 포름아미드 및 에탄올의 혼합용매는 N,N-디메틸 포름아미드 및 에탄올의 부피비가 1:1 내지 50이고, 바람직하게는 1:1 내지 9, 보다 더 바람직하게는 1:1 또는 3:7이다.
본 발명의 메틸 첨가 반응에 사용되는 염기는, 무기 염기 또는 유기 염기일 수 있으며, 예를 들어 상기 염기는 수산화리튬(LiOH), 수산화나트륨(NaOH), 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산칼륨(K2CO3), 탄산세슘(Cs2CO3), 탄산칼슘(CaCO3), 수산화칼슘(Ca(OH)2), 수산화철(FeO(OH)), 수산화칼륨(KOH), 수산화마그네슘(Mg(OH)2), 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA) 및 이들의 혼합물으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
바람직하게, 본 발명의 메틸 첨가 반응에 사용되는 염기는 수산화칼슘(Ca(OH)2)이다.
상기 염기는 바람직하게, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 1 당량에 대하여 0.3 내지 7.0 당량일 수 있으며, 보다 높은 선택성 및 수율을 위하여 바람직하게는 화학식 2로 표시되는 화합물 1 당량에 대하여 0.4 내지 1.2 당량일 수 있다.
본 발명의 메틸 첨가 반응에 사용되는 메틸화제는 바람직하게 아이오도메탄을 사용한다.
또한, 본 발명의 메틸 첨가 반응은 0 내지 100℃에서 수행될 수 있으며, 보다 높은 선택성 및 수율을 위하여 바람직하게는 20 내지 40℃에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 N2/N1 비가 75/25 이상, 바람직하게 80/20 이상, 보다 바람직하게 85/15 이상의 선택성으로, 정제 시 65% 이상의 고수율 및 99% 이상의 고순도로 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
즉, 본 발명의 제조방법은 화학식 1로 표시되는 화합물의 테트라졸 고리 중 2번위치의 질소만을 선택적으로 메틸기로 치환시킴으로써, 매우 높은 선택성으로 고수율 및 고순도의 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있고, 따라서 상업적으로 적합한 대량생산에 용이하게 적용될 수 있다.
또한, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 바람직하게 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 염화아연의 존재하에 피리딘 용매 중에서 알칼리금속아지드와 반응시켜 제조될 수 있다:
[화학식 3]
Figure pat00004
.
상기 알칼리금속아지드는 예를 들어, 리튬아지드, 소듐아지드 또는 칼륨아지드, 세륨아지드일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
위와 같은 반응으로 상기 화학식 3의 화합물로부터 상기 화학식 2의 화합물을 제조할 경우, 통상적으로 테트라졸의 제조공정에 사용되는 염화암모늄을 사용하지 않으므로 독성가스 발생을 방지할 수 있어 친환경적이며, 염화아연의 사용으로 인하여 보다 높은 수율과 높은 순도로 테트라졸, 즉 화학식 2의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 결정화 용매로 결정화시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
즉, 메틸 첨가 반응에 의해 제조된 화학식 1의 화합물은 결정화 용매로 결정화시킴으로써 정제될 수 있다.
상기 결정화 용매는 극성 양자성 용매, 극성 비양자성 용매, C4-11 에테르, C4-8 알케인, C1-4 저급 알코올 또는 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고, 바람직하게 상기 결정화 용매는 아세톤이다.
본 발명의 제조방법은 5-브로모-2-(2H-테트라졸-5-일)피리딘으로부터 옥사졸리디논 유도체의 중간체, 즉 5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있으므로, 최적의 공정 조건을 통해 효율적이며, 상업적 대량생산에 적합하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
참고예 : 시약 및 기기
이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich Korea로부터 구입한 것이며, HPLC는 Agilent Technologies 사의 1200 시리즈를 사용하여 측정하였으며 1H NMR은 Bruker NMR 400 MHz Spectrometer를 사용하여 측정하였다. 순도는 HPLC의 면적%로 측정하였다.
[HPLC 조건]
Figure pat00005
실시예 1: 5 - 브로모 -2-(2H- 테트라졸 -5-일)피리딘의 제조
반응기에 피리딘(40.0 mL, 4.0 v/w)을 넣고 40℃ 이하에서 염화아연(11.2 g, 81.9 mmol)을 적가하였다. 소듐아지드(8.90 g, 137 mmol)와 5-브로모-2-시아노피리딘(10.0 g, 54.6 mmol)을 반응기에 첨가 후 120℃에서 2시간 환류 교반하였다. 반응종료 후 상온으로 냉각하였다. 반응물에 정제수(200 mL, 20.0 v/w)를 첨가한 후 1시간 동안 상온 교반하였다. 반응물을 여과하고 정제수(200 mL, 20.0 v/w)를 사용하여 세척하였다. 여과된 고체에 6N-염산수용액(200 mL, 20.0 v/w)을 첨가한 후 2시간 동안 상온 교반하였다. 반응물을 여과하고 정제수(200 mL, 20.0 v/w)를 사용하여 세척한 후 감압농축하여 백색의 목적화합물을 얻었다. 수율(11.34 g, 91.8 %), 순도 99.4 %
5-브로모-2-(2H-테트라졸-5-일)피리딘:
1H NMRδ(DMSO-d6,ppm) 8.95(d,1H), 8.35(dd,1H), 8.17(d,1H)
실시예 2: 5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘의 제조
실시예 1에서 제조된 5-브로모-2-(2H-테트라졸-5-일)피리딘(20.0 g, 88.4 mmol)에 N,N-디메틸 포름아미드 20.0 ㎖와 메틸렌 클로라이드 180.0 ㎖를 첨가하고, 수산화칼슘(3.94 g, 53.0 mmol)을 넣어준 후 아이오도메탄(33.0 ㎖, 530.4mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 적가완료 후 반응액을 40℃로 승온하여 24시간 교반하였다. 반응종료 후 반응액에 물을 첨가하여 유기층을 추출하였다. 추출된 유기층을 소금물로 세척하고 유기층을 추출하였다. 유기층에 6N-염산 수용액 300.0 ㎖를 첨가하여 수층을 추출한 후 분리된 유기층에 6N-염산 수용액 60.0 ㎖ 첨가하여 수층을 재추출하였다. (HPLC를 사용하여 N1 비율이 5% 미만일 때까지 추출을 진행하였다.) 분리된 수층을 모아 40℃ 이하에서 50% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 10.6으로 조절하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 감압 농축하여 목적화합물을 얻었다. 수율 (16.2g, 70.5%), N2/N1 ratio % (98/2)
실시예 3 내지 14: 5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘의 제조
실시예 2의 방법과 동일한 방법으로 5-브로모-2-(2H-테트라졸-5-일)피리딘으로부터 5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘을 제조하였고 다만, 메틸화제, 염기, 용매, 승온하여 교반하는 온도 및 반응시간은 다음 표 1의 조건으로 하여 실시예 3 내지 14의 5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘을 제조하였고, 반응 후 남은 시발물질(5-브로모-2-(2H-테트라졸-5-일)피리딘)의 %와 N2/N1 비율 결과를 표 2에 나타내었다.
메틸화제 염기 용매 온도 반응시간
실시예 3 MeI (7.0eq) NaOH (3.5eq) DMF/EtOH (1/1, 10v/w) 상온 30시간
실시예 4 MeI (7.0eq) NaOH (3.5eq) DMF/MeOH (1/1, 10v/w) 상온 30시간
실시예 5 MeI (7.0eq) Ca(OH)2 (3.5eq) DMF/MC (3/7, 10v/w) 상온 24시간
실시예 6 MeI (10.0eq) NaOH (3.5eq) DMF/MC (3/7, 10v/w) 40℃ 24시간
실시예 7 MeI (10.0eq) NaOH (3.5eq) DMF/EtOH (3/7, 10v/w) 40℃ 22시간
실시예 8 MeI (7.0eq) NaOH (1.0eq) DMF/MC (3/7, 10v/w) 40℃ 24시간
실시예 9 MeI (7.0eq) NaOH (2.0eq) DMF/MC (3/7, 10v/w) 40℃ 23시간
실시예 10 MeI (5.0eq) Ca(OH)2 (0.5eq) DMF/MC (1/9, 10v/w) 40℃ 30시간
실시예 11 MeI (6.0eq) Ca(OH)2 (0.6eq) DMF/MC (1/9, 10v/w) 40℃ 22시간
실시예 12 MeI (9.0eq) Ca(OH)2 (0.6eq) DMF/MC (1/9, 10v/w) 40℃ 22시간
실시예 13 MeI (10.0eq) Ca(OH)2 (1.0eq) DMF/MC (1/9, 10v/w) 40℃ 24시간
실시예 14 MeI (10.0eq) Ca(OH)2 (3.5eq) DMF/MC (1/9, 10v/w) 40℃ 24시간
(MeI: 아이오도메탄, NaOH: 수산화나트륨, Ca(OH)2: 수산화칼슘, DMF: N,N-디메틸 포름아미드, EtOH: 에탄올, MeOH: 메탄올, MC: 메틸렌 클로라이드, eq: 당량)
시발물질% N2/N1 비율
실시예 3 5.03 79/21
실시예 4 7.13 75/25
실시예 5 0.14 77/23
실시예 6 4.05 82/18
실시예 7 8.57 79/21
실시예 8 2.51 75/25
실시예 9 0.51 81/19
실시예 10 0.20 89/11
실시예 11 0.09 89/11
실시예 12 0.44 88/12
실시예 13 1.25 88/12
실시예 14 0.83 85/15
(시발물질%: 메틸 첨가 반응 후 남은 5-브로모-2-(2H-테트라졸-5-일)피리딘의 %, N2/N1 비율: 테트라졸의 2번위치에 메틸이 첨가된 화합물/테트라졸의 1번 위치에 메틸이 첨가된 화합물의 비율)
실시예 15: 5 - 브로모 -2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)피리딘의 정제
실시예 2에서 제조된 건조된 5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘 16.2 g에 아세톤 48.6 ㎖을 첨가하여 1시간 환류교반 후 상온으로 냉각하여 생성된 고체를 여과하고 정제수를 사용하여 세척 후 탈수하여 감압농축하였다. 수율 (15.1g, 65.7%, 회수율 93.2%), 순도 99.3%
5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘:
1H NMRδ(CDCl3,ppm) 8.82(dd,1H), 8.14(dd,1H), 8.00(dd,1H), 4.45(s,3H)

Claims (17)

  1. 용매 및 염기 존재 하에 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 메틸화제와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법으로서, 상기 용매가 극성 비양자성 용매 및 염소화 탄화수소 용매 또는 극성 양자성 용매의 혼합 용매인 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00006

    [화학식 1]
    Figure pat00007
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 극성 비양자성 용매가 N,N-디메틸 포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,4-디옥산, 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르, 아세톤, 2-부타논, 시클로헥사논, 디메틸 술폭사이드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 이들의 혼합 용매로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 염소화 탄화수소 용매가 메틸렌 클로라이드인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 극성 양자성 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 니트로메탄, 아세트산 또는 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 혼합 용매가 N,N-디메틸 포름아미드 및 메틸렌 클로라이드의 혼합 용매; N,N-디메틸 포름아미드 및 메탄올의 혼합 용매; 또는 N,N-디메틸 포름아미드 및 에탄올의 혼합 용매인 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 N,N-디메틸 포름아미드 및 메틸렌 클로라이드의 혼합용매는 N,N-디메틸 포름아미드 및 메틸렌 클로라이드의 부피비가 1:1 내지 50이고, 상기 N,N-디메틸 포름아미드 및 메탄올의 혼합용매는 N,N-디메틸 포름아미드 및 메탄올의 부피비가 1:1 내지 50이고, 상기 N,N-디메틸 포름아미드 및 에탄올의 혼합용매는 N,N-디메틸 포름아미드 및 에탄올의 부피비가 1:1 내지 50인 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 N,N-디메틸 포름아미드 및 메틸렌 클로라이드의 혼합용매는 N,N-디메틸 포름아미드 및 메틸렌 클로라이드의 부피비가 1:1 내지 9이고, 상기 N,N-디메틸 포름아미드 및 메탄올의 혼합용매는 N,N-디메틸 포름아미드 및 메탄올의 부피비가 1:1 내지 9이고, 상기 N,N-디메틸 포름아미드 및 에탄올의 혼합용매는 N,N-디메틸 포름아미드 및 에탄올의 부피비가 1:1 내지 9인 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 염기가 수산화리튬(LiOH), 수산화나트륨(NaOH), 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산칼륨(K2CO3), 탄산세슘(Cs2CO3), 탄산칼슘(CaCO3), 수산화칼슘(Ca(OH)2), 수산화철(FeO(OH)), 수산화칼륨(KOH), 수산화마그네슘(Mg(OH)2), 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA) 및 이들의 혼합물으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 염기는 수산화칼슘(Ca(OH)2)인 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 반응에 사용되는 염기는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 1당량에 대하여 0.3 내지 7.0 당량인 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 메틸화제가 아이오도메탄인 제조방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 반응은 0℃ 내지 100℃에서 수행되는 것인 제조방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 염화아연의 존재하에 피리딘 용매 중에서 알칼리금속아지드와 반응시켜 제조되는 것인 제조방법:
    [화학식 3]
    Figure pat00008
    .
  14. 제13항에 있어서, 알칼리금속아지드는 리튬아지드, 소듐아지드 또는 칼륨아지드, 세륨아지드인 제조방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물을 결정화 용매로 결정화시키는 단계를 더 포함하는 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 결정화 용매는 극성 양자성 용매, 극성 비양자성 용매, C4-11 에테르, C4-8 알케인, C1-4 저급 알코올 또는 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 결정화 용매는 아세톤인 제조방법.
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