CN107235955A - 一种2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑的制备工艺，该工艺以碳酸二甲酯作为甲基化试剂，1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯(DBU)作为缚酸试剂(DBU)进行2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑的制备，并将得到的产物经乙酸乙酯：正庚烷1:3(v/v)进行快速柱层析分离，而后经甲醇结晶，以高收率的方式得到高纯度产物，制得的2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑收率达50％，纯度达99％。此外，本发明提供的制备工艺绿色、环保、安全、低成本，可实现产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制备工艺。
背景技术
2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑主要用于医药中间体、农药中间体、炸药等领域，它的应用范围随着对上述领域的开发而不断扩大，并在各个领域中均显示出优异性能，尤其在人用药品领域其性能更加明显。专利CN102177156中介绍了一种由该中间体制备的可用于治疗由敏感性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的抗感染药物泰地唑利磷酸盐，该药物已经于2014年6月20日获美国食品药品管理局批准上市，后又于2015年3月23日获得欧洲药品管理局批准上市，商品名：Sivextro。
2004年Yeong Woo Jo、Weon Bin Im等人报道了采用氢氧化钾为缚酸试剂、碘甲烷为甲基化试剂、N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，反应结束后经正相柱层析制备2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑，反应方程式如下：
与
2011年，Weon Bin Im、Sun Ho Choi等人与William Mahy等人报道了采用氢氧化钠为缚酸试剂、碘甲烷为甲基化试剂、N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，反应结束后经正相柱层析制备2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑，反应方程式如下：
与
目前生产2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑均采用碘甲烷、硫酸二甲酯等作为甲基化试剂，且经DAC制备液相色谱系统进行分离而得到纯品，上述的甲基化试剂不仅对人体健康有着极大的危害，而且在反应过程中需要大量强碱，造成设备腐蚀，产生了大量的废盐，不符合环保的理念。经检索，没有关于利用碳酸二甲酯作为甲基化试剂，同时采用柱层析与结晶相结合的方式工业化生产2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的报道，因此，有必要开发一种绿色、高效，操作简单，能够适应工业化生产，且以高收率的方式得到高纯度产物的工艺方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种绿色、环保、安全、低成本的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制备工艺，以实现产业化生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明一方面采用百分含量为指标监控不同缚酸试剂、不同物料配比、不同甲基化试剂对反应的影响，进而确定最佳合成生产工艺。
另一方面采用百分含量为指标监控不同乙酸乙酯：正庚烷的比例、不同极性结晶溶剂对柱层析与结晶工艺的影响，进而确定最佳纯化工艺。
此外，采用核磁共振技术对相关产物进行结构表征。
具体地，所述的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制备工艺，包括以下步骤：
(1)将5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入缚酸试剂和甲基化试剂，在120～130℃下进行反应10h，得到产物；
(2)将步骤(1)得到的产物使用100～200目硅胶吸附，然后采用乙酸乙酯与正庚烷混合溶剂进行快速柱层析分离，最后经极性溶剂结晶，得到高纯度的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑。
具体地，上述步骤(1)中的产物为化合物Ⅱ与A的混合物，具体地，所述的反应方程式如下：
与
上述的5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑与N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:5～1:20，优选为：1:7～1:15，更优选为：1:8～1:10。
所述的5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑与甲基化试剂的摩尔比为1:3～1:10，优选1:5～1:7。
所述缚酸试剂选自：DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、二异丙基乙胺、DBN(1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)、三乙胺中的一种。
优选地，所述缚酸试剂选自：DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)。
所述的甲基化试剂为碳酸二甲酯(DMC)。
所述的乙酸乙酯与正庚烷的体积比为：1:1～1:10，优选为：1:1～1:5，更优选为：1:3。
所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种，优选为甲醇。
所述的产物与极性溶剂的质量比为1:8～1:30，优选1:10～1:20，更优选1:10～1:15。
所述的结晶温度为-10～30℃，优选为：-10～-5℃。
本发明以正相柱层析和结晶相结合对制得的产物进行纯化处理，可有效将2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑和1-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑分离，得到纯度高的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
本发明以碳酸二甲酯作为甲基化试剂，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)作为缚酸试剂(DBU)进行2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制备，并将得到的产物经乙酸乙酯：正庚烷1:3(v/v)进行快速柱层析分离，而后经甲醇结晶，以高收率的方式得到高纯度产物，制得的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑收率达50％，纯度达99％。此外，本发明提供的制备工艺绿色、环保、安全、低成本，可实现产业化生产。
附图说明
图1 2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的溶液质子NMR图谱。
图2 1-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的溶液质子NMR图谱。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1 2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的合成
(1)在25℃下，将10g 5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑溶解于100ml N,N-二甲基甲酰胺中，随后加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(1eq)与碳酸二甲酯(6eq)，将反应液升温至125℃并反应10h，高效液相结果显示反应结束。
(2)将反应液降温至25℃，采用2M盐酸水溶液调节反应液pH至7.0，加入乙酸乙酯(500ml)与纯化水，静止分层，水相再次用乙酸乙酯(200ml)萃取一次，合并两次有机相并减压浓缩至干，少量二氯甲烷将浓缩物溶解并用150目硅胶吸附，采用乙酸乙酯：正庚烷＝1:3流动相进行洗脱，薄层层析监控收集液，合并含有目标产物洗脱相并减压浓缩至干，浓缩物用甲醇(600ml)在回流状态下溶解，然后降温至25℃，进一步降温至-8℃并保温搅拌2h后过滤，滤饼真空干燥至恒重得白色固体2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑。
经检测，2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的收率为50％，纯度(面积归一化法)为99％，熔点165℃～166℃，1H-NMR(400M，CDCl3):(m，J＝8.82Hz，1H；m，J＝8.14Hz，1H；m，J＝8.0Hz，1H；s，4.45Hz，3H)，NMR图谱具体见图1所示。
实施例2 1-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的合成
将实施例1中其他部分柱层析母液浓缩至干，经二次柱层析分离纯化得到白色固体1-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑，经检测，其熔点为167℃～169℃，1H-NMR(400M，CDCl3):(m，J＝8.8Hz，1H；m，J＝8.27Hz，1H；m，J＝8.05Hz，1H；s，4.49Hz，3H)，NMR图谱具体见图2所示。
实施例3不同缚酸试剂以及不同的甲基化试剂对反应的影响
分别比较以不同缚酸剂和不同甲基化试剂进行2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑制备，对产物收率的影响，结果见下表所示：
由上表可知，以碳酸二甲酯(DMC)作为甲基试剂，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)作为缚酸剂制得的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑收率最高，可达59％。
实施例4不同乙酸乙酯与正庚烷比例及不同结晶溶剂对纯化的影响
分别比较以不同乙酸乙酯与正庚烷比例及不同结晶溶剂对2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑进行纯化的影响，结果见下表所示：
由上表可知，以乙酸乙酯：正庚烷体积比为1:3的流动相对反应液进行正相柱层析洗脱，并采用甲醇作为重结晶溶剂，制得的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑纯度最高，可达99％。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入缚酸试剂和甲基化试剂，在120～130℃下进行反应10h，得到产物；
(2)将步骤(1)得到的产物使用100～200目硅胶吸附，然后采用乙酸乙酯与正庚烷混合溶剂进行快速柱层析分离，最后经极性溶剂结晶，得到高纯度的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑。
2.根据权利要求1所述的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制备工艺，其特征在于，所述的5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑与N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:5～1:20。
3.根据权利要求1所述的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制备工艺，其特征在于，所述的5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑与甲基化试剂的摩尔比为1:3～1:10。
4.根据权利要求1所述的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制备工艺，其特征在于，所述的缚酸剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
5.根据权利要求1所述的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制备工艺，其特征在于，所述的甲基化试剂为碳酸二甲酯。
6.根据权利要求1所述的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制备工艺，其特征在于，所述的乙酸乙酯与正庚烷的体积比为：1:1～1:10。
7.根据权利要求1所述的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制备工艺，其特征在于，所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制备工艺，其特征在于，所述的极性溶剂为甲醇。
9.根据权利要求1所述的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制备工艺，其特征在于，所述的产物与极性溶剂的质量比为1:8～1:30。
10.根据权利要求1所述的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制备工艺，其特征在于，结晶的温度为-10～30℃。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006038100A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006038100A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
| WO2017099530A1 (en) * | 2015-12-11 | 2017-06-15 | St Pharm Co., Ltd. | Preparation method of intermediate for oxazolidinone derivative |
| CN106699730A (zh) * | 2016-12-23 | 2017-05-24 | 山东轩德医药科技有限公司 | 2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WEN-CHUNG SHIEH,ET AL.: "1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) and Microwave-Accelerated Green Chemistry in Methylation of Phenols,Indoles, and Benzimidazoles with Dimethyl Carbonate", 《ORG. LETT.》 * |
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