RU2697848C1 - Способ получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида - Google Patents

Способ получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида Download PDF

Info

Publication number
RU2697848C1
RU2697848C1 RU2019117720A RU2019117720A RU2697848C1 RU 2697848 C1 RU2697848 C1 RU 2697848C1 RU 2019117720 A RU2019117720 A RU 2019117720A RU 2019117720 A RU2019117720 A RU 2019117720A RU 2697848 C1 RU2697848 C1 RU 2697848C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethyl
molar ratio
dioxino
reagents
compound
Prior art date
Application number
RU2019117720A
Other languages
English (en)
Inventor
Юрий Григорьевич Штырлин
Никита Валерьевич Штырлин
Сергей Витальевич Сапожников
Роман Сергеевич Павельев
Константин Валерьевич Балакин
Original Assignee
федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) filed Critical федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ)
Priority to RU2019117720A priority Critical patent/RU2697848C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2697848C1 publication Critical patent/RU2697848C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида формулы I, включающему взаимодействие пиридоксин гидрохлорида, п-толуолсульфокислоты и пропионового альдегида с молярным соотношением реагентов 1 : 1.1 : 1.4 в толуоле при кипячении в течение 6 часов с выделением 5-(гидроксиметил)-2-этил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридина формулы 2, отличающемуся тем, что затем последовательно: соединение 2 хлорируют хлористым тионилом с молярным соотношением реагентов 1 : 1.9 в толуоле при 50°C в течение 4 часов с выделением 5-(хлорметил)-2-этил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний хлорида 8, раствор соединения 8 в хлористом метилене нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия с молярным соотношением реагентов 1 : 1, с дальнейшим отделением органической части и ее взаимодействием при кипячении в хлороформе с трихлоризоциануровой кислотой с молярным соотношением реагентов 1 : 1.05, осадок фильтруют и обрабатывают фильтрат хлороводородом с выделением 5,8-бис(хлорметил)-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин гидрохлорида (7), соединение 7 нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия с молярным соотношением реагентов 1 : 1.1, выделенный осадок нагревают в ацетоне при 55°C с N,N–диметилдодециламином с молярным соотношением реагентов 1 : 2, отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этилацетат : этанол. Технический результат: разработан новый способ получения производного [1,3]диоксино[4,5-c]пиридиния формулы I, отличающийся высоким выходом целевого продукта, снижением трудоемкости и отходов. 2 ил., 1 пр.
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,

Description

Изобретение относится к химии органических гетероциклических соединений, а именно - к способу получения четвертичной аммониевой соли 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида формулы (I), проявляющей антибактериальные, противогрибковые, противовирусные и антипротозойные свойства. Соединение может найти применение в медицине и ветеринарии.
Figure 00000001
Четвертичные аммониевые соединения являются одним из важнейших классов антисептических средств и уже более 100 лет применяются в лечебной практике. Современные четвертичные аммониевые соединения характеризуются широким спектром противомикробной активности по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам, грибам, вирусам и простейшим [McDonnell G., Russell A.D. Antiseptics and Disinfectants: Activity, Action, and Resistance. Clinical Microbiology Reviews. - 1999 – V. 12(1). - P. 147-179].
Четвертичное аммониевое соединение на основе природного соединения витамина В6 - 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорид, впервые описано в изобретении по патенту [Антисептическое лекарственное средство. Патент РФ №2641309 от 17.01.2018, дата приоритета от 24.07.2017 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, С.В. Сапожников, А.Г. Иксанова, Р.Р. Казакова, М.Н. Агафонова, А.Д. Стрельник]. Представленный в данном изобретении 7-стадийный способ получения (схема 1) включает первоначальное взаимодействие пиридоксина гидрохлорида 1 с пропионовым альдегидом с образованием шестичленного ацеталя 2. Далее осуществляется ацилирование гидроксиметильной группы в соединении 2 под действием хлористого ацетила. Полученный ацетат 3 под действием м-хлорпербензойной кислоты переводится в N-оксид 4, который далее перегруппировывается в среде уксусного ангидрида в диацетоксипроизводное 5. Последующее снятие ацетатных групп в щелочной среде приводит к получению диола 6, хлорированием которого под действием хлористого тионила получают дихлорпроизводное 7. На последней стадии взаимодействием дихлорида 7 с двукратным мольным избытком N,N-диметилдодециламина получают целевой продукт I.
Figure 00000002
Схема 1
Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в разработке нового, более простого и малоотходного способа синтеза I без использования уксусного ангидрида, который входит в список прекурсоров, в отношении которых в РФ вводятся особые меры контроля, обеспечивающего высокие выходы целевого продукта при сохранении его чистоты не менее 99 %.
Существенными недостатками известного способа получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида I по сравнению с заявленным техническим решением являются:
- высокая трудоемкость, вызванная большим количеством стадий необходимых для получения целевого продукта, а именно 7 стадий против 4 в заявленном техническом решении;
- низкий общий выход продукта (13 %) в сравнении с 22 % в заявленном техническом решении;
- необходимость использования уксусного ангидрида, который входит в список прекурсоров, в отношении которых в РФ вводятся особые меры контроля;
- значительное количество отходов. Так, при получении соединения I описанным способом, на 1 кг получаемого продукта образуется около 600 кг отходов в сравнении с 120 кг в заявленном техническом решении, что не маловажно для решения экологических проблем.
Техническим результатом заявленного технического решения является способ получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино [4,5-c]пиридиний дихлорида I с выходом не менее 22 % при сохранении чистоты не менее 99 %, при одновременном снижении трудоемкости и количества отходов, что не является очевидным для специалиста в данной области техники.
Технический результат достигается заявляемым способом получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида I, включающем следующие действия над материальными объектами с использованием материальных средств (схема 2):
- пиридоксин гидрохлорид, п-толуолсульфокислоту и пропионовый альдегид с молярным соотношением реагентов 1 : 1.07 : 1.42 кипятят в толуоле 6 часов с выделением 5-(гидроксиметил)-2-этил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридина формулы 2;
- соединение 2 хлорируют хлористым тионилом с молярным соотношением реагентов 1 : 1.9 в толуоле при 50°C в течение 4 часов с выделением 5-(хлорметил)-2-этил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний хлорида 8;
- раствор соединения 8 в хлористом метилене нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия с молярным соотношением реагентов 1 : 1, с дальнейшим отделением органической части и ее взаимодействием при кипячении в хлороформе с трихлоризоциануровой кислотой с молярным соотношением реагентов 1 : 1.05, с последующим фильтрованием осадка и обработкой фильтрата хлороводородом с выделением 5,8-бис(хлорметил)-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин гидрохлорида 7;
- соединение 7 нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия с молярным соотношением реагентов 1 : 1.1, выделенный осадок нагревают в ацетоне при 55°C с N,N–диметилдодециламином с молярным соотношением реагентов 1 : 2, отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этилацетат : этанол.
Figure 00000003
Схема 2
Заявленное техническое решение иллюстрируется Фиг.1, Фиг.2.
На Фиг.1 приведена хроматограмма соединения I;
На Фиг.2 приведено содержание основного вещества и примесей соединения I.
Заявленное техническое решение иллюстрируется примером конкретного выполнения. Структуры полученных соединений подтверждены методами масс-спектрометрии, 1Н и 13С ЯМР-спектроскопии. Спектры ЯМР регистрировали на приборе AVANCE-400 (Bruker, Германия). Химический сдвиг определялся относительно сигналов остаточных протонов дейтерированных растворителей (1H и 13С). Температуры плавления определялись с помощью прибора Stanford Research Systems MPA-100 OptiMelt. Контроль за ходом реакций и чистотой соединений проводили методом ТСХ на пластинах Sorbfil Plates. HRMS-эксперимент был проведен с использованием масс-спектрометра TripleTOF 5600, AB Sciex (Германия) из раствора в метаноле методом ионизации – турбоионный спрей (TIS) – при энергии столкновения с молекулами азота 10 еВ.
Пример реализации способа получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида (I)
Стадия 1: Получение 5-(гидроксиметил)-2-этил-8-метил--4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридина (2)
Через загрузочный люк в 15 л стеклянный реактор загружают 0.805 кг (4.18 моль) моногидрата п-толуолсульфокислоты и 10 л толуола. Реакционную смесь нагревают до кипения и выдерживают в течение 4 часов до прекращения накопления воды в насадке Дина-Старка.
Далее в реактор добавляют 0.805 кг (3.92 моль) пиридоксин гидрохлорида 1, нагревают реакционную смесь до кипения и выдерживают в течение 2 часов до прекращения выделения хлористого водорода.
Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 0.400 л (5.57 моль) пропионового альдегида. Реакционную смесь нагревают до кипения и выдерживают в течение 6 часов для завершения реакции образования шестичленного ацеталя.
Далее растворитель упаривают досуха на роторном испарителе при пониженном давлении в 50-100 мбар и температуре 40±1°С в течение 2 ч. Полученный остаток растворяют в 4 л дихлорметана и добавляют раствор 0.210 кг (5.25 моль) гидроксида натрия в 4 л воды. Включают интенсивное перемешивание и выдерживают 1 час при 25±1°C. После этого перемешивание отключают и оставляют раствор до четкого разделения на две фазы. Органический слой сливают через нижний клапан в круглодонную колбу и упаривают досуха на роторном испарителе при пониженном давлении в 1-3 мбар и температуре 60±1°С в течение 1.5 ч.
К осадку добавляют 2 л толуола и нагревают при 90±2°C до полного растворения осадка. После растворения остатка колбу снимают с роторного испарителя и оставляют на 1 день при температуре 5±1°С для выпадения осадка.
Массу из колбы переносят на нутч-фильтр, где отфильтровывают от маточного раствора. После фильтрации осадок промывают 0.25 л толуола и высушивают на роторном испарителе при пониженном давлении в 1-3 мбар и температуре 80±1°С в течение 1.5 ч.
Выход 0.449 кг (55%), светло-желтое кристаллическое вещество, т.пл. 110-111°С.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 1.00 т (3H, 3JH-H = 7.5 Гц, СH 3 CH2), 1.77-1.83 кв д (2H, 3JH-H = 7.5 Гц, 3JH-H = 5.0 Гц, СH3 CH 2 ), 2.30 c (3H, CH3), 4.38 д (2H, 3JH-H = 4.3 Гц, CH 2 OH), 4.95 c (2H, CH2O), 5.06 т (1H, 3JH-H = 5.0 Гц, CHC2H5), 5.18 т (1H, 3JH-H = 4.3 Гц, CH2 OH), 7.93 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 7.78 c (СH 3 CH2), 18.16 с (CH3), 27.06 c (СH3 CH 2 ), 58.21 с (CH2O), 63.43 с (CH2O), 100.02 с (CHC2H5), 126.88 c (Cпир), 130.94 c (Cпир), 138.95 c (CHпир), 145.09 c (Cпир), 146.91 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М+H]+ 210.1125, C11H16NO3. Вычислено [М+H]+ 210.1130.
Стадия 2: Получение 5-(хлорметил)-2-этил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний хлорида (8)
Через загрузочный люк в 15 л стеклянный реактор загружают 0.449 кг (2.14 моль) соединения 2 и 4 л толуола, после чего в реактор из мерника самотеком подается 0.300 л (4.13 моль) хлористого тионила в течение 20 минут. Реакционную смесь перемешивают при 50±2°C в течение 4 часов.
Суспензию из реактора с помощью вакуума переносят на нутч-фильтр. После фильтрации осадок промывают 0.5 л толуола, переносят в колбу и высушивают на роторном испарителе при пониженном давлении в 1-3 мбар и температуре 80±1°С в течение 1.5 ч. Выход 0.536 кг (95%), белое кристаллическое вещество, т.пл. 144-149°С.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 1.09 т (3H, 3JHH = 7.5 Гц, СH 3 CH2), 1.94 кв д (2H, 3JHH = 7.5 Гц, 3JHH = 4.8 Hz, СH3 CH 2 ), 2.79 с (3H, CH3), 4.59 с (2Н, СН2), 5.15 с (1H, 3JHH = 4.8 Hz, СHC2H5), 5.17 с (2Н, СН2), 8.29 с (1H, CHPyr), 17.97 уш с (1H, NH).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 7.58 c (СH3CH2), 14.14 с (CH3), 27.25 с (СH3 CH2), 38.57 с (CH2Cl), 63.92 с (СH2O), 102.61 с (СHC2H5), 130.98 с (CPyr), 131.49 с (CPyr), 136.38 с (CPyr), 144.14 с (CPyr), 150.63 с (CPyr).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Cl]+ 228.0768, C11H15NO2. Вычислено [М-Cl]+ 228.0768.
Стадия 3: Получение 5-(хлорметил)-2-этил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридина (7).
Через загрузочный люк в 15 л стеклянный реактор загружают 0.536 кг (2.03 моль) соединения 8 и 4 л хлористого метилена. После из емкости добавляют раствор 0.171 кг (2.03 моль) гидрокарбоната натрия в 4 л воды. Включают интенсивное перемешивание и выдерживают 1 час при 25±1°C.
Суспензию из реактора с помощью вакуума переносят на нутч-фильтр. После фильтрации осадок промывают 0.5 л хлористого метилена, переносят в колбу и высушивают на роторном испарителе при пониженном давлении в 50-100 мбар и температуре 40±1°С в течение 2 ч.
Полученный осадок переносят через загрузочный люк в 15 л стеклянный реактор, добавляют 0.487 кг (2.10 моль) трихлоризоциануровой кислоты и 3 л хлороформа, после чего реакционную смесь выдерживают в течение 4 часов при кипячении. Суспензию из реактора с помощью вакуума переносят на нутч-фильтр. После фильтрации осадок промывают 1 л хлороформа.
К фильтрату добавляют 8 л петролейного эфира и при перемешивании добавляют 0.365 кг (10 моль) хлороводорода в течение 20 минут. Выпавший осадок переносят на нутч-фильтр, промывают 1 л смеси петролейного эфира с хлороформом (2/1 по объему), переносят в колбу и высушивают на роторном испарителе при пониженном давлении в 1-3 мбар и температуре 80±1°С в течение 1.5 ч. Выход 0.382 кг (64%), белое кристаллическое вещество, т.пл. 100-110°С (разл).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 1.01 т (3H, 3JH-H = 7.5 Гц, СH3CH2), 1.80-1.88 м (2H, СH3CH2), 4.77 c (2H, CH2), 4.77, 4.87 AB-система (2H, 2JH-H = 11.6 Гц, CH2), 5.12, 5.20 AB-система (2H, 2JH-H = 16.4 Гц, CH2), 5.27 т (1H, 3JH-H = 4.8 Гц, CHC2H5), 8.32 с (1H, CHпир), 8.69 c (1H, N+H).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 7.23 c (СH3CH2), 26.86 c (СH3CH2), 39.77 с (CH2Cl) 63.36 с (CH2O), 101.07 с (CHC2H5), 131.14 c (Cпир), 132.32 c (CHпир), 138.87 c (Cпир), 142.64 c (Cпир), 148.33 c (Cпир).
Стадия 4: Получение 5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида (I).
Через загрузочный люк в 15 л стеклянный реактор вносят раствор 0.110 кг (1.31 моль) гидрокарбоната натрия в 4 л воды и при перемешивании добавляют 0.382 кг (1.28 моль) соединения 7. Включают интенсивное перемешивание и выдерживают 1 час при 25±1°C. Суспензию из реактора с помощью вакуума переносят на нутч-фильтр. После фильтрации осадок промывают 0.5 л воды, переносят в колбу и высушивают на роторном испарителе при пониженном давлении в 1-3 мбар и температуре 80±1°С в течение 1.5 ч.
Полученный осадок через загрузочный люк помещают в 15 л стеклянный реактор, добавляют 4 л ацетона и 0.69 л (2.56 моль) N,N–диметилдодециламина 9. Реакционную смесь перемешивают при 55±1°C в течение 6 часов, после чего охлаждают до 5±1°С и оставляют на 24 часа для выпадения осадка.
Суспензию из реактора с помощью вакуума переносят на нутч-фильтр. После фильтрации осадок промывают 0.5 л ацетона, переносят в колбу и высушивают на роторном испарителе при пониженном давлении. Сухой осадок переносят в емкость для перекристаллизации, куда самотеком подается 1.65 л этилацетата и 0.15 л этанола.
Реакционную смесь кипятят до растворения осадка, после чего охлаждают до 5±1°С и оставляют на 24 часа для выпадения осадка. Полученный осадок отфильтровывают от маточного раствора на нутч-фильтре и промывают 0.4 л смеси этилацетата с этанолом 10/1 по объему. Осадок переносят в колбу и высушивают на роторном испарителе при пониженном давлении в 1-3 мбар и температуре 80±1°С в течение 1.5 ч. Выход 0.572 кг (65%) соединения I, белое кристаллическое вещество, т.пл. 180-190°С (разл). Чистота не менее 99 % (ВЭЖХ).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C11H22), 1.00 т (3H, 3JH-H = 7.5 Гц, СH 3 CH2), 1.22-1.33 м (32H, 16CH2), 1.70-1.84 м (6H, 3CH2), 2.96 м (2H, CH2), 3.29-3.32 м (12H, 4CH3N+), 3.50-3.83 м (4H, 2CH2N+), 4.69, 4.74 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.6 Гц, CH2), 5.10, 5.55 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.7 Гц, CH2), 5.11, 5.21 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.6 Гц, CH2), 8.60 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 8.01 с (СH3), 14.21 с (СH3), 22.77 c (CH3), 23.18 c (CH2), 26.46 c (CH2), 27.57 c (CH2), 29.43 c (CH3), 29.46 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.62 c (CH2), 29.70 (c, CH2), 31.99 c (CH2), 49.60 c (CH3N+), 49.76 c (CH3N+), 51.11 c (CH3N+), 51.34 c (CH3N+), 61.94 c (CH2), c 62.26 (CH2), 65.60 c (CH2), 65.66 c (CH2N+), 66.34 c (CH2N+), 102.04 c (C(CH3)2), 122.92 c (Cпир), 134.60 c (Cпир), 136.87 c (Cпир), 146.54 c (Cпир), 150.88 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 308.7924. C39H75Cl2N3O2Сl2. Вычислено [М-2Cl]2+ 308.7924. Чистота 99.57 % (ВЭЖХ).
Определение чистоты соединения I проводили методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, с использованием высокоэффективного жидкостного хроматографа Agilent 1220 (США), с УФ-детектром на колонке Zorbax RX-SIL (размер 250×4,6 мм, 5 мкм). Температура термостата колонки – 40°С, скорость потока 1.6 мл/мин, объем вводимой пробы 2.5 мкл. УФ-детектирование осуществляли при аналитической длине волны 295 нм. Подвижная фаза: смесь ацетонитрил - буферный раствор 0.1 М аммоний ацетат (84:16, об. %). Буферный раствор состоит из 7.7 г аммония ацетата в 1000 мл воды после фильтрования через фильтр 0.22 мкм (0.1 М раствор аммония ацетата).
Хроматограмма образца соединения I приведена на Фиг. 1, содержание основного вещества и примесей соединения I приведено на Фиг. 2.
Таким образом, заявителем достигнут заявленный технический результат - разработан способ получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино [4,5-c]пиридиний дихлорида I, проявляющего антибактериальные, антимикотические, противовирусные и антипротозойные свойства, с выходом не менее 22% при сохранении чистоты не менее 99 %, при одновременном снижении трудоемкости и количества отходов, что не является очевидным для специалиста в данной области техники.
Заявляемый способ получения по сравнению с прототипом позволяет:
- получить 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорид в четыре стадии вместо семи;
- увеличить выход целевого продукта до 22 % при сохранении его чистоты не менее 99%;
- избежать использования уксусного ангидрида, который входит в список прекурсоров, в отношении которых в РФ вводятся особые меры контроля;
- в пять раз уменьшить количество отходов (при производстве 1 кг получаемого продукта образуется 120 кг отходов вместо 600 кг), что делает его более экологически безопасным.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, так как из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, обладающие заявленной совокупностью отличительных признаков, обеспечивающих достижение заявленных результатов.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, так как не является очевидным для специалиста в данной области науки и техники.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», т.к. может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартного оборудования, известных отечественных материалов и технологий.

Claims (10)


  1. Способ получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида формулы (I)
  2. Figure 00000004
  3. включающий взаимодействие пиридоксин гидрохлорида, п-толуолсульфокислоты и пропионового альдегида с молярным соотношением реагентов 1 : 1.1 : 1.4 в толуоле при кипячении в течение 6 часов с выделением 5-(гидроксиметил)-2-этил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридина формулы 2
  4. Figure 00000005
  5. отличающийся тем, что затем последовательно:
  6. соединение 2 хлорируют хлористым тионилом с молярным соотношением реагентов 1 : 1.9 в толуоле при 50°C в течение 4 часов с выделением 5-(хлорметил)-2-этил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний хлорида 8
  7. Figure 00000006
  8. раствор соединения 8 в хлористом метилене нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия с молярным соотношением реагентов 1 : 1, с дальнейшим отделением органической части и ее взаимодействием при кипячении в хлороформе с трихлоризоциануровой кислотой с молярным соотношением реагентов 1 : 1.05, осадок фильтруют и обрабатывают фильтрат хлороводородом с выделением 5,8-бис(хлорметил)-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин гидрохлорида (7)
  9. Figure 00000007
  10. соединение 7 нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия с молярным соотношением реагентов 1 : 1.1, выделенный осадок нагревают в ацетоне при 55°C с N,N–диметилдодециламином с молярным соотношением реагентов 1 : 2, отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этилацетат : этанол.
RU2019117720A 2019-06-06 2019-06-06 Способ получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида RU2697848C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019117720A RU2697848C1 (ru) 2019-06-06 2019-06-06 Способ получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019117720A RU2697848C1 (ru) 2019-06-06 2019-06-06 Способ получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2697848C1 true RU2697848C1 (ru) 2019-08-21

Family

ID=67733663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019117720A RU2697848C1 (ru) 2019-06-06 2019-06-06 Способ получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2697848C1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2561281C1 (ru) * 2014-09-16 2015-08-27 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) Антибактериальные средства на основе четвертичных аммониевых солей
RU2641309C1 (ru) * 2017-07-24 2018-01-17 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Антисептическое лекарственное средство

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2561281C1 (ru) * 2014-09-16 2015-08-27 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) Антибактериальные средства на основе четвертичных аммониевых солей
RU2641309C1 (ru) * 2017-07-24 2018-01-17 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Антисептическое лекарственное средство

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Al‐Saleh et al. Enaminones in heterocyclic synthesis: A new regioselective synthesis of 2, 3, 6‐trisubstituted pyridines, 6‐substituted‐3‐aroylpyridines and 1, 3, 5‐triaroylbenzenes
CN104844518B (zh) 一种2,4,5‑三取代的咪唑类化合物的制备方法
CN112062756A (zh) 麦氏酸活化的呋喃和3-吡啶乙胺的Stenhouse供体-受体加合物及其合成方法
Smirnov et al. Alkylation of 5-(3, 3-R, R′-2-oxido-1-triazeneoxymethyl) tetrazoles
KR101855334B1 (ko) 옥사졸리디논 유도체의 중간체 제조방법
RU2697848C1 (ru) Способ получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида
FI83874C (fi) Ett foerbaettrad foerfarande foer framstaellning av imidazorifamyciner.
US3349095A (en) 1-(5'-nitrofuryl)-1, 3-diketopropane derivatives and their preparation
NZ548936A (en) Selective oxidation of LL-F28249-alpha using o-iodoxybenzoic acid
Al-Masoudi et al. Synthesis and spectroscopic analysis of acyclic C-nucleosides and homo-C-analogues from 1-(chloroalkyl)-1-aza-2-azoniaallene salts
RU2744834C2 (ru) Способ получения 4-алкокси-3-гидроксипиколиновых кислот
Al-Trawneh et al. Synthesis and cytotoxicity of thieno [2, 3-b] pyridine derivatives toward sensitive and multidrug-resistant leukemia cells
Zhu et al. A click chemistry approach for the synthesis of macrocycles from aryl amide-based precursors directed by hydrogen bonding
RU2317974C1 (ru) Способ получения дигидрохлорида 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси] флуоренона (амиксина)
US7868184B2 (en) Multicore indazolinone library
Itoh et al. Novel asymmetric photodimerization reaction of coumarin derivatives bearing a chiral 2-oxazolidinone auxiliary
WO2016071382A1 (en) Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof
KR100586671B1 (ko) 5-치환 옥사졸 화합물 및 5-치환 이미다졸 화합물의제조방법
CH498854A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
Murthy et al. The reaction of chlorosulfonyl isocyanate with epoxides. A novel conversion of epoxides to cyclic carbonates
US3427315A (en) Process for preparing purine derivatives
Solovyev et al. Synthesis and oxidative aromatization of 5-acetyl-2-cyanoimino-6-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidine with manganese dioxide
Tyurin et al. An unusual cascade of SN reactions of benzotetrazine 1, 3-dioxide derivatives
ES2708344T3 (es) Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de 4-cianoperidina
RU2233843C2 (ru) Способ получения замещенных дипиразоло[1,2-а; 1',2'-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-дионов (варианты)

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20191216

Effective date: 20191216