JP6595588B2 - 胎盤組織の低温貯蔵のための方法および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2014年10月7日に出願された、「Method and Composition for Hypothermic Storage of Placental Tissue」と題する米国非仮特許出願第14/508,398号に基づき優先権を主張し、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書および続く特許請求の範囲において、以下の意味を有すると定義される多数の用語が言及される。
本発明の低温貯蔵溶液を利用する胎盤膜は、以前に、「Preparations Derived From Placental Materials and Methods of Making and Using the Same」と題する米国特許出願第14/212,010号、「Placental Membrane Preparation and Methods of Making and Using the Same」と題する米国特許出願第13/754,742号、および「Placental Membrane Preparation and Methods of Making and Using the Same」と題する米国特許出願第13/754,716号に記載されるように調製することができ、これらの文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。簡潔に述べると、胎盤膜調製物は、羊膜組織、場合により羊水細胞を含む。胎盤膜調製物の羊膜組織成分は、米国食品医薬品局によって公布されたCurrent Good Tissue Practiceガイドラインに従って、同意が得られたドナーから収集された胎盤から製造される。特に、帝王切開分娩によるヒト乳児の誕生直後に、無傷な胎盤を回収し、胎盤から胎盤膜を切り離す。その後、胎盤膜から残留血液を除去し、滅菌液槽に入れ、氷上で貯蔵し、加工のために輸送する。加工業者が受け取ったら、あらゆる残りの血塊を除去するために胎盤膜をリンスし、所望により抗生物質のリンス液でさらにリンスする[Diaz−Prado S.M.ら、Cell Tissue Bank、11:183〜195頁(2010年)]。
膜は、低温貯蔵溶液中に貯蔵し得、膜細胞の生存率を保存することができる。ここに記載されている溶液は、凍結よりも高い温度、例えば0℃〜20℃の範囲の温度で、組織を貯蔵するのに有効である。さらなる実施形態において、溶液は、0℃超と10℃未満の間の範囲の温度で有効である。1つの例示的な実施形態において、低温貯蔵溶液は、適切な補充剤を含む市販の組織培養培地を含み得る。溶液の全ての成分は、化学的に定義され/cGMPに準拠し、異種由来成分とヒト由来成分の両方を含まない。この実施形態において、組織培養培地はDMEMを含む。DMEMには、アミノ酸、塩(塩化カルシウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、およびリン酸一ナトリウム)および高濃度グルコースおよびビタミン(葉酸、ニコチンアミド、リボフラビン、B12)が含まれる。さらに、鉄およびフェノールレッドを含有する。DMEMは、ほとんどのタイプの細胞に適し、ヒト、サル、ハムスター、ラット、マウス、ニワトリおよび魚の細胞が含まれる。DMEMは、いくつかの供給者、例えば、コーニング社(Tewksbury MA、カタログ番号15−018)から市販されている。
一実施形態において、本発明は、調製された胎盤膜を貯蔵する方法であって、低温貯蔵溶液を含む滅菌容器内に膜を入れることを含む、方法を対象とする。この実施形態において、貯蔵溶液は、20mM〜30mMの濃度の、DMEM、HEPES緩衝液などの市販の細胞培養培地、および約2.0g/L〜約3.0g/Lの濃度のrhAを含有する。さらなる実施形態において、滅菌容器は、貯蔵溶液対空気の比が約2:1〜5:1(溶液体積:空気体積)となるように、貯蔵溶液と接触させた大量の空気により密閉される。
胎盤膜調製物の実施形態は、本明細書に記載され、損傷組織を再生するために使用され得る。貯蔵溶液および方法は、限定されないが、裂傷または火傷などの外傷を含む、多数の臨床状態において使用される胎盤膜とともに利用され得る。
A.定義
「細胞生存率」は、細胞懸濁液中の全細胞のうちの生存細胞の割合と定義される。これは、
と定義される。
と定義される。
と定義される。
低温条件下での羊膜の貯蔵を評価する予備的研究を、以下のグループを用いて行った:
(1)Cellgenix CellGro
(2)Hypothermosol
(3)RPMI
(4)DMEM(25mM HEPES緩衝液を含有する)
(5)完全補充DMEM(25mM HEPES緩衝液、インスリン、トランスフェリン、セレン、2mM L−グルタミン、および0.25w/v% rhAを含有する)
(6)DMEM(25mM HEPES緩衝液および0.25w/v% rhAを含有する)。
1.Multitoxアッセイ
この実験において、細胞生存率は膜の完全性の尺度として使用された。予備的データは、DMEM+rhAが膜の完全性を保存するための最良の組み合わせであることを示唆した。(a)「ジャー−イン−トレイ(jar−in−tray)」または(b)「トレイ−イン−トレイ(tray−in−tray)」配置に含有されるDMEM単独およびDMEM+rhAを調べた。貯蔵培地に対する酸素の類似した比は、両方のグループについて維持された。したがって、貯蔵条件間の主な変数は、使用される貯蔵培地の体積であった。「ジャー−イン−トレイ」形態は、15ccのジャーにおいて、12mLの培地の貯蔵溶液体積を可能にし、一方、「トレイ−イン−トレイ」形態は、40ccのトレイ中に30mLの培地という、貯蔵培地の有意に多い体積を可能にした。
貯蔵の42日での膜消化後の細胞生存率を検証するための二次的手段として、Multitox生存率試験後に残った細胞を24ウェルプレートに播種し、標準成長培地(1%ペニシリン、1%ストレプトマイシン、1%アンホテリシン、2mM L−グルタミン、および20%FBSを含むDMEM)中で培養した(37℃、5%CO2)。48〜72時間後、細胞をカルセインAMを用いて染色し、蛍光顕微鏡下で画像化して、細胞生存率を定性的に分析した。Multitox生存率研究の傾向は、42日間の低温貯蔵後、細胞密度の定性的評価にもあてはまった。具体的には、42日目に、「トレイ−イン−トレイ」パッケージ形態は「ジャー−イン−トレイ」パッケージ形態に対して改善された生存率を示し、DMEM+rhA溶液はDMEM単独よりも改善された細胞生存率を示したことが実証された(図3)。
膜の完全性の定量的な比較に加えて、巨視的な取扱適性を評価し、長期の低温貯蔵後に膜の完全性の保存を評価するためにH&E染色を行った。42日間貯蔵された羊膜試料のいくつかの定性的な取扱適性は、(1)DMEM+rhA中の試料は1日で一貫してより厚くなり、組織により類似していた;(2)DMEM単独で貯蔵された羊膜試料はより薄いようであった。
次に、貯蔵された胎盤膜細胞の総タンパク質含量を評価して、貯蔵条件が経時的に膜の成長因子含量に影響を与えるかどうかを決定した。膜組織を所定の時点で秤量した。その後、組織を凍結ホモジナイズし、総タンパク質含量は、総タンパク質抽出緩衝液を用いて抽出された。次に、カスタムQuantibodyマイクロアレイを用いて総タンパク質を測定し、各試料について同時に40個の別個のサイトカインを定量的に評価した。各試料について、40個全てのサイトカインのレベルを合計し、試料の重量で標準化して、膜のミリグラムあたりのピコグラムのタンパク質の総量を決定した(図5E)。各条件は二重に評価された。
機械的試験は、1日目にDMEM貯蔵溶液中に貯蔵された試料について完了した。これらの値は、9週間でDMEMおよびDMEM+rhAに貯蔵された膜について収集したデータと比較された。簡潔に述べると、MTSを用いて、1/100秒ごとに時間、変位、および力を記録した。力の最大値および最大変位を膜障害時に計算した。最大変位およびクランプ間の初期距離を用いて、歪みを計算した:e=(Lf−Li)/Li(図6B)。応力を定義し、引張試験中に収集されたデータからの最大値を用いて計算した(図6A)。最後に、弾性係数(「係数」=応力/歪み)は、力が適用されたときに、弾性的に変形する物体の傾向の数学的記述である(図6C)。
実施された全ての試験は、低温貯蔵条件に供されたときの羊膜の完全性が、DMEM溶液と比較して、DMEM+rhA溶液を使用する場合に最も良く保存されることを示す。この結論は、細胞生存率研究、H&E染色、プロテオミクスマイクロアレイ、および機械的試験からのデータによって裏付けられる。
実験
胎盤膜試料は、創傷治癒の促進におけるそれらの有効性について調べられた。4つの15mm径の十分な厚さの創傷は、3匹の実験ラットの背部皮膚表面(すなわち、背中)に作製された。4つのタイプの胎盤膜調製物は、各動物の創傷上に間質側を下にして入れられ、各創傷に1つのタイプの膜である。以下のタイプの膜を利用した:
(1)25日間の貯蔵後、DMEM、25mM HEPESおよび2.5g/L rhAを含有する低温溶液中に貯蔵された新鮮な胎盤膜;
(2)脱水されたメッシュ状の胎盤細胞調製物;
(3)脱水された全く無傷の羊膜;および
(4)対照(膜なし)
一次包帯材(primary dressing)(Cuticerin)は、創傷を覆うためにステープルを用いて皮膚に固定された。
術後9日に、新鮮な貯蔵膜、脱水メッシュおよび脱水羊膜で処置された創傷は、対照群のものよりも小さく見えた(図7B〜7D)。図7Aは、創傷上の膜の配置を示すガイドを提供する。ここで図8を参照すると、組織学的検査は、新鮮に貯蔵された膜および脱水メッシュ試料で処置された創傷が、対照と比較してより多くの細胞性肉芽組織および再上皮化を示したことを示す。具体的には、図13Aに言及すると、新鮮に貯蔵された膜で処置された創傷は、脱水メッシュ、脱水羊膜および対照で処置された創傷と比較して、実質的により少ない異常組織を示した。これとは逆に、図13Bに言及すると、新鮮に貯蔵された膜で処置された創傷は、他の3つの処置群よりも大きな斜子織りのマトリックスを示したが、新鮮に貯蔵された膜で処置された創傷における濾胞および皮脂腺の数は、9日間で他の処置群と比較して有意差はなかった(図13C)。
代表的な組織学的画像(図10〜12)およびその定量化(図13A〜13C)から明らかなように、新鮮に貯蔵された胎盤膜足場を用いた創傷の処置は、脱水羊膜および脱水メッシュ調製物と比較して、最良の皮膚再生応答をもたらした。新鮮に貯蔵された膜で処置された創傷は、9日目に再上皮化の証拠を示した。これらの創傷における上皮層は、健康な表皮治癒を代表する、真皮層に伸長した指状の突起を有する厚い層状の表皮に発育した。対照的に、他の調製物は、処置後の9日目に創傷床全体で限定された再上皮化だけを示した。
付記
<1>
ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)およびヒト血漿アルブミンを含む溶液中で胎盤膜を低温貯蔵することを含む、組織貯蔵方法。
<2>
ヒト血漿アルブミンが組換えヒトアルブミン(rhA)である、<1>に記載の方法。
<3>
胎盤膜が、0℃超約10℃未満の範囲の温度において溶液中で低温貯蔵される、<1>に記載の方法。
<4>
胎盤膜および溶液が、密閉容器内で低温貯蔵される、<1>に記載の方法。
<5>
DMEMおよびヒト血漿アルブミンを含む溶液中で胎盤膜を少なくとも14日間貯蔵することを含む、<1>に記載の方法。
<6>
胎盤膜が、溶液中で36時間低温貯蔵された後に、1.5を超える生細胞対死細胞の比を示す、<1>に記載の方法。
<7>
胎盤膜が、溶液中で120時間低温貯蔵された後に、1.0を超える生細胞対死細胞の比を示す、<1>に記載の方法。
<8>
胎盤膜が、溶液中で360時間低温貯蔵された後に、2.0を超える生細胞対死細胞の比を示す、<1>に記載の方法。
<9>
胎盤膜が、溶液中で720時間低温貯蔵された後に、約1.5を超える生細胞対死細胞の比を示す、<1>に記載の方法。
<10>
胎盤膜が、溶液中で1000時間低温貯蔵された後に、約1.0以上の生細胞対死細胞の比を示す、<1>に記載の方法。
<11>
胎盤膜が、溶液中で1000時間低温された後に、約45%〜85%の範囲の細胞生存率を示す、<1>に記載の方法。
<12>
有効量のヒト血漿アルブミンを溶液中に含むことにより、胎盤膜の膜完全性の保存を促進することをさらに含む、<1>に記載の方法。
<13>
胎盤膜の膜完全性の保存を促進することが、胎盤膜の厚さの保存を促進すること、胎盤膜の上皮細胞層への損傷を軽減すること、および胎盤膜の細胞外マトリックス内で細胞保持を促進することを含む、<12>に記載の方法。
<14>
有効量のヒト血漿アルブミンを溶液中に含むことにより、胎盤膜の細胞生存率を促進することをさらに含む、<1>に記載の方法。
<15>
有効量のヒト血漿アルブミンを溶液中に含むことにより、胎盤膜の総タンパク質含量の保存を促進することをさらに含む、<1>に記載の方法。
<16>
胎盤膜が、溶液中で24時間低温貯蔵された後に、総タンパク質含量が、胎盤膜1mgあたりタンパク質約450ng超である、請求項1に記載の方法。
<17>
胎盤膜が、溶液中で1000時間低温貯蔵された後に、総タンパク質含量が、胎盤膜1mgあたりタンパク質約300ng超である、請求項16に記載の方法。
<18>
有効量のヒト血漿アルブミンを溶液中に含むことにより、胎盤膜の細胞外マトリックスタンパク質の保存を促進することをさらに含む、<1>に記載の方法。
<19>
有効量のヒト血漿アルブミンを溶液中に含むことにより、胎盤膜内の細胞外マトリックスメタロプロテアーゼの減少を促進することをさらに含む、<1>に記載の方法。
<20>
有効量のヒト血漿アルブミンを溶液中に含むことにより、胎盤膜内のマトリックスメタロプロテアーゼ組織阻害因子1、2および4の保存を促進することをさらに含む、<1>に記載の方法。
<21>
胎盤膜が、溶液中で24時間低温貯蔵された後に、マトリックスメタロプロテアーゼ組織阻害因子1、2および4のタンパク質含量が、胎盤膜1mgあたりタンパク質400ng超である、<1>に記載の方法。
<22>
胎盤膜が、溶液中で1000時間低温貯蔵された後に、マトリックスメタロプロテアーゼ組織阻害因子1、2および4のタンパク質含量が、胎盤膜1mgあたりタンパク質250ng超である、<1>に記載の方法。
<23>
胎盤膜が、入れ子状トレイ間に低温貯蔵される、<1>に記載の方法。
<24>
胎盤膜を溶液中で低温貯蔵する前に、胎盤膜を細分化することを含む、<1>に記載の方法。
<25>
胎盤膜を溶液中で低温貯蔵する前に、細分化された胎盤膜を哺乳動物のコラーゲンマトリックスに吸着させることを含む、<24>に記載の方法。
<26>
細かく刻まれた軟骨を溶液に添加することを含む、<1>に記載の方法。
<27>
胎盤膜が、溶液中で低温貯蔵される前に、低温貯蔵されている間に、または低温貯蔵さ
れた後に、凍結されていない、<1>に記載の方法。
<28>
<1>に記載の方法によって貯蔵された組織を適用し、前記組織を創傷に適用することを含む、創傷を処置するための方法。
<29>
組織が羊膜である、<28>に記載の方法。
<30>
組織が軟骨である、<28>に記載の方法。
<31>
組織の間質表面が創傷に適用される、<28>に記載の方法。
<32>
DMEMおよびヒト血漿アルブミンの溶液を含む容器内で低温貯蔵された胎盤膜を含む、組織貯蔵システム。
<33>
胎盤膜が、溶液中で36時間低温貯蔵後に、1.5を超える生細胞対死細胞の比を示し、溶液中で120時間低温貯蔵後に、1.0を超える生細胞対死細胞の比を示し、溶液中で360時間低温貯蔵された後に、2.0を超える生細胞対死細胞の比を示し、溶液中で720時間低温貯蔵された後に、約1.5を超える生細胞対死細胞の比を示し、溶液中で低温貯蔵された1000時間後に、約1.0以上の生細胞対死細胞の比を示す、<32>に記載のシステム。
<34>
胎盤膜が、溶液中で24時間低温貯蔵された後に、胎盤膜1mgあたりタンパク質約450ng超の総タンパク質含量を有し、溶液中で1000時間低温貯蔵された後に、胎盤膜1mgあたりタンパク質約300ng超の総タンパク質含量を有する、<32>に記載のシステム。
<35>
胎盤膜が、溶液中で24時間低温貯蔵された後に、胎盤膜1mgあたりタンパク質400ng超のマトリックスメタロプロテアーゼ組織阻害因子1、2および4タンパク質含量を有し、溶液中で1000時間低温貯蔵された後に、胎盤膜1mgあたりタンパク質250ng超のマトリックスメタロプロテアーゼ組織阻害因子1、2および4タンパク質含量を有する、<32>に記載のシステム。
<36>
容器は、内部に胎盤膜が位置付けられる一対の密閉されたトレイを含む、<35>に記載のシステム。
<37>
胎盤膜が、多孔性コラーゲンマトリックスに吸着される、約1.5mm未満の平均粒径を有する小片に配置される、<35>に記載のシステム。
<38>
胎盤膜がメッシュ状胎盤膜である、<37>に記載のシステム。
<39>
胎盤膜が、羊膜層および絨毛膜層を含む、<32>に記載のシステム。
<40>
胎盤膜が海綿質層を含む、<32>に記載のシステム。
<41>
溶液がHEPES緩衝液を含有する、<32>に記載のシステム。
<42>
溶液中で240時間低温貯蔵後に、約1.5を超える生細胞対死細胞の比を示す胎盤膜を含む、組織。
<43>
溶液中で720時間低温貯蔵後に、約1.5を超える生細胞対死細胞の比を示す胎盤膜を含む、<42>に記載の組織。
<44>
組織が、DMEMおよび少なくとも約0.025w/v%のヒト血漿アルブミンを含む貯蔵溶液に少なくとも部分的に浸漬されている、<42>に記載の組織。
Claims (28)
- ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)およびヒト血漿アルブミンを含む溶液中で胎
盤膜を0℃超10℃未満の範囲の温度において少なくとも14日間低温貯蔵することを含み、ヒト血漿アルブミンが組換えヒトアルブミン(rhA)であり、ヒト血漿アルブミンの溶液中の濃度が2.0g/L〜3.0g/Lである、組織貯蔵方法。 - 胎盤膜および溶液が、密閉容器内で低温貯蔵される、請求項1に記載の方法。
- 胎盤膜が、溶液中で36時間低温貯蔵された後に、1.5を超える生細胞対死細胞の比
を示す、請求項1に記載の方法。 - 胎盤膜が、溶液中で120時間低温貯蔵された後に、1.0を超える生細胞対死細胞の
比を示す、請求項1に記載の方法。 - 胎盤膜が、溶液中で360時間低温貯蔵された後に、2.0を超える生細胞対死細胞の
比を示す、請求項1に記載の方法。 - 胎盤膜が、溶液中で720時間低温貯蔵された後に、1.5を超える生細胞対死細胞の
比を示す、請求項1に記載の方法。 - 胎盤膜が、溶液中で1000時間低温貯蔵された後に、1.0以上の生細胞対死細胞の
比を示す、請求項1に記載の方法。 - 胎盤膜が、溶液中で1000時間低温された後に、45%〜85%の範囲の細胞生存率
を示す、請求項1に記載の方法。 - 有効量のヒト血漿アルブミンを溶液中に含むことにより、胎盤膜の膜完全性の保存を促
進することをさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 胎盤膜の膜完全性の保存を促進することが、胎盤膜の厚さの保存を促進すること、胎盤
膜の上皮細胞層への損傷を軽減すること、および胎盤膜の細胞外マトリックス内で細胞保
持を促進することを含む、請求項9に記載の方法。 - 有効量のヒト血漿アルブミンを溶液中に含むことにより、胎盤膜の細胞生存率を促進す
ることをさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 有効量のヒト血漿アルブミンを溶液中に含むことにより、胎盤膜の総タンパク質含量の
保存を促進することをさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 胎盤膜が、溶液中で24時間低温貯蔵された後に、総タンパク質含量が、胎盤膜1mg
あたりタンパク質450ng超である、請求項1に記載の方法。 - 胎盤膜が、溶液中で1000時間低温貯蔵された後に、総タンパク質含量が、胎盤膜1
mgあたりタンパク質300ng超である、請求項13に記載の方法。 - 有効量のヒト血漿アルブミンを溶液中に含むことにより、胎盤膜の細胞外マトリックス
タンパク質の保存を促進することをさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 有効量のヒト血漿アルブミンを溶液中に含むことにより、胎盤膜内の細胞外マトリック
スメタロプロテアーゼの減少を促進することをさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 有効量のヒト血漿アルブミンを溶液中に含むことにより、胎盤膜内のマトリックスメタ
ロプロテアーゼ組織阻害因子1、2および4の保存を促進することをさらに含む、請求項
1に記載の方法。 - 胎盤膜が、溶液中で24時間低温貯蔵された後に、マトリックスメタロプロテアーゼ組
織阻害因子1、2および4のタンパク質含量が、胎盤膜1mgあたりタンパク質400n
g超である、請求項1に記載の方法。 - 胎盤膜が、溶液中で1000時間低温貯蔵された後に、マトリックスメタロプロテアー
ゼ組織阻害因子1、2および4のタンパク質含量が、胎盤膜1mgあたりタンパク質25
0ng超である、請求項1に記載の方法。 - 胎盤膜が、入れ子状トレイ間に低温貯蔵される、請求項1〜19のいずれか1項に記載
の方法。 - 胎盤膜を溶液中で低温貯蔵する前に、胎盤膜を細分化することを含む、請求項1〜20
のいずれか1項に記載の方法。 - 胎盤膜を溶液中で低温貯蔵する前に、細分化された胎盤膜を哺乳動物のコラーゲンマト
リックスに吸着させることを含む、請求項21に記載の方法。 - 細かく刻まれた軟骨を溶液に添加することを含む、請求項1〜22のいずれか1項に記
載の方法。 - 胎盤膜が、溶液中で低温貯蔵される前に、低温貯蔵されている間に、または低温貯蔵さ
れた後に、凍結されていない、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。 - 請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法によって、創傷に適用するための組織を貯
蔵することを含む、創傷を処置するための医薬を製造するための方法。 - 組織が羊膜である、請求項25に記載の方法。
- 組織が軟骨である、請求項25に記載の方法。
- 組織の間質表面が創傷に適用される、請求項25〜27のいずれか1項に記載の方法。
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