ES2968068T3 - Preparaciones derivadas de materiales placentarios y métodos para fabricarlas y utilizarlas - Google Patents
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Abstract
Preparaciones derivadas de materiales placentarios y métodos para elaborarlos y utilizarlos, incluyendo las preparaciones una primera preparación compuesta de membranas placentarias digeridas en colagenasa, una segunda preparación compuesta de células multipotentes derivadas de las membranas placentarias digeridas con colagenasa y que se cultivan en cultivo adherente más allá de la confluencia. y una tercera preparación compuesta por membranas placentarias molidas resuspendidas en un líquido que contiene ácido hialurónico. Las preparaciones se pueden usar para regenerar tejido dañado o defectuoso, incluido tejido conectivo, tejido nervioso, tejido muscular, tejido cutáneo, tejido cartilaginoso y tejido óseo. Las preparaciones también se pueden utilizar como rellenos dérmicos en aplicaciones de cirugía plástica y cosmética. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Preparaciones derivadas de materiales placentarios y métodos para fabricarlas y utilizarlas
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad a la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. n.° 61/789.785, registrada el 15 de marzo de 2013 y titulada "Preparations Derived from Placental Materials and Methods of Making and Using Same".
Campo técnico
La presente invención está dirigida a preparaciones derivadas de materiales placentarios y a métodos para prepararlas y utilizarlas.
Antecedentes de la invención
La placenta rodea al feto durante la gestación y está compuesta, entre otros tejidos, por una capa amniótica interna que mira al feto y una envoltura externa generalmente inelástica, o corion. La placenta ancla al feto a la pared uterina, lo que permite que se produzca la absorción de nutrientes, la eliminación de desechos y el intercambio de gases a través del suministro de sangre de la madre. Además, la placenta protege al feto de la respuesta inmune de la madre. De la placenta, se puede separar de los demás tejidos una membrana placentaria intacta que comprende las capas de amnios y corion. Las capas de amnios y corión pueden usarse juntas o separadas físicamente y usarse individualmente.
Los médicos han utilizado en procedimientos médicos la membrana placentaria intacta, que comprende una capa de amnios y una capa de corion, desde 1910 (Davis, JS, John Hopkins Med. J. 15, 307 (1910)). La membrana amniótica, cuando se separa de la membrana placentaria intacta, también puede usarse por sus propiedades clínicas beneficiosas (Niknejad H, et al. Eur Cell Mater 15, 88-99 (2008)). Ciertas características de la membrana placentaria la hacen atractiva para su uso por parte de la comunidad médica. Estas características incluyen, pero no se limitan a, sus propiedades antiadhesivas, antimicrobianas y antiinflamatorias; protección de heridas; capacidad de inducir epitelización; y reducción del dolor (Mermet I, et al. Wound Repair and Regeneration, 15:459 (2007)).
Otros usos de la membrana placentaria incluyen su uso como andamio o como estructura para el nuevo crecimiento de células y tejidos. Una ventaja importante de la membrana placentaria en su función como andamio es que el amnios contiene una capa epitelial. Las células epiteliales derivadas de esta capa son similares a las células madre, lo que permite que las células se diferencien en células del tipo que las rodea. Dentro del cuerpo de la membrana amniótica también se encuentran células pluripotentes similares a las células madre. Además, la membrana amniótica contiene varios factores tróficos y de crecimiento, tales como factores de crecimiento epidérmicos, similares a la insulina, y factores de crecimiento de fibroblastos, así como altas concentraciones de ácido hialurónico, que pueden ser beneficiosos para prevenir cicatrices e inflamación y favorecer la curación. Por tanto, la membrana placentaria ofrece una amplia variedad de usos médicos beneficiosos.
El documento EP1845154 A1 describe un método para proporcionar células madre multipotentes derivadas de la placenta, un método de producción de células madre multipotentes derivadas de la placenta y un método para diferenciar células madre multipotentes derivadas de la placenta.
Las terapias basadas en células tienen un potencial considerable para la reparación y regeneración de tejidos. La adición de una matriz o andamio a estas terapias basadas en células ha producido mejores resultados (Krishnamurithy G, et al. J Biomed Mater Res Parte A 99A, 500-506 (2011)). Idealmente, el material utilizado será biocompatible de modo que provoque poca o ninguna respuesta inmune, se biodegrade y esté disponible en cantidades suficientes para que sea práctico. Aunque desde hace mucho tiempo se ha identificado que la membrana placentaria es un material que potencialmente cumple esta función en la práctica clínica, los esfuerzos se han limitado a estudios in vitro, técnicas in vivo poco prácticas, o han dado resultados menos que óptimos. Además, las condiciones bajo las cuales se utiliza el andamio pueden tener un efecto drástico sobre la eficacia terapéutica.
Si bien en la bibliografía se han estudiado o se han utilizado clínicamente varios productos de la membrana placentaria, hasta ahora se dividen en dos categorías principales. La primera categoría implica el uso de la membrana intacta, ya sea fresca, seca, liofilizada, crioconservada o conservada en glicerol o alcohol. En esta formulación, la membrana es útil para varios fines, pero no es adecuada para otros, tales como aplicaciones que requieren inyección o el llenado de un espacio que no se adapta a la forma plana delgada de la propia membrana.
La segunda categoría implica moler, pulverizar y/u homogeneizar la membrana en pequeñas partículas, que luego pueden volver a suspenderse en solución. Tales técnicas se describen, por ejemplo, en los documentos US2008/299087 (Solicitud de Patente de EE. UU. n.211/528.902); US2007/071740 (Solicitud de Patente de EE. UU. n.211/528.980); US2007/231401 (Solicitud de Patente de EE. UU. n.211/529.658); y US2007/071828 (Solicitud de Patente de EE. UU. n.° 11/535.924). Esta molienda puede realizarse en seco o en húmedo, y la temperatura durante la molienda puede controlarse o no, como en el caso de la criomolienda. Los productos producidos con este método son útiles para varias aplicaciones y pueden inyectarse en condiciones apropiadas. Sin embargo, presentan varias deficiencias para determinadas aplicaciones. En primer lugar, las células contenidas en las membranas placentarias serán destruidas durante el proceso de trituración. En segundo lugar, las proteínas y los factores de crecimiento de la membrana pueden ser lixiviados o perderse durante este proceso, incluido cualquier lavado posterior u otro tratamiento de las partículas molidas. De hecho, la eliminación de factores potencialmente angiogénicos, tales como los factores de crecimiento, puede ser un objetivo de este tipo de procesamiento. En tercer lugar, la resuspensión de estas pequeñas partículas en soluciones fisiológicas típicas, tal como una solución salina, da como resultado un fluido que fluye libremente y tiene baja viscosidad. Tras la inyección o colocación, este fluido puede disiparse en lugar de permanecer en el lugar de tratamiento deseado.
Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de preparaciones que permitan aprovechar los beneficios de las membranas placentarias en una variedad de aplicaciones quirúrgicas.
Sumario de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas y está dirigida a preparaciones derivadas de materiales placentarios y a métodos para fabricarlos y utilizarlos. La invención está dirigida a un método para fabricar una preparación que comprende las etapas de derivar células multipotentes a partir de membranas placentarias digeridas y hacer crecer las células multipotentes en cultivo adherente más allá de la confluencia para formar una preparación; en donde la preparación comprende ácido hialurónico, colágeno, proteínas y factores de crecimiento.
En una realización, las membranas placentarias tales como el amnios, el corion o ambas membranas juntas se digieren usando colagenasa, con o sin tratamiento previo con tripsina. Esto da como resultado la digestión de la estructura de colágeno de la membrana, dejando una sustancia viscosa similar a un gel que contiene los componentes restantes de la membrana, incluidas células, proteínas y ácido hialurónico. El procesamiento se lleva a cabo para conservar, en la medida de lo posible, el contenido de proteínas de la membrana, incluidos los factores de crecimiento. Luego, este material puede inyectarse, rociarse o colocarse en un sitio quirúrgico.
Sorprendentemente, se ha descubierto que las células multipotentes cultivadas a partir de las membranas placentarias y crecidas en cultivo adherente más allá de la confluencia producen un biomaterial único, que se cree que está compuesto principalmente de HA y colágeno, e incorpora factores de crecimiento y otras proteínas. Dicho material se puede usar, con o sin eliminación de las células, en forma triturada o sólida para aplicaciones de reparación de tejidos, o se puede preparar como inyectable moliendo según las técnicas establecidas en la técnica, o mediante digestión con colagenasa como se describe en el presente documento.
Las preparaciones inyectables como se describen en el presente documento se pueden usar para una variedad de aplicaciones de cirugía plástica y/o cosmética, incluyendo reparación de nervios, curación ósea, como relleno dérmico para aplicaciones de dermatología y cirugía plástica, tratamiento de tejido muscular o miocárdico dañado, y para mejorar los métodos de reparación de tejidos tales como la reparación del ligamento cruzado anterior (LCA) y la reparación del manguito rotador.
En una realización, el método para fabricar una preparación puede comprender además la etapa de agregar a la preparación un material biocompatible seleccionado del grupo que consiste en colágeno, fibrina, proteínas de la seda, queratina y combinaciones de los mismos. En otra realización, la preparación puede incluir células aisladas de líquido amniótico o tejido placentario.
En otra realización, las membranas placentarias se pueden moler usando técnicas conocidas en la técnica y las partículas resultantes se pueden resuspender en un fluido que contiene ácido hialurónico. Dicho procesamiento debe llevarse a cabo de manera que se conserve, en la medida de lo posible, el contenido de proteínas de la membrana, incluidos los factores de crecimiento. Preferiblemente, la molienda debe realizarse en condiciones de temperatura controlada, tal como en un criomolino. El ácido hialurónico (HA), o hialuronano, es un polisacárido lineal que consiste en unidades alternas de un disacárido repetitivo, el ácido B-1,4-D-glucurónico-B-1,3-N-acetil-D-glucosamina. El HA se encuentra en todo el cuerpo, desde el vítreo del ojo hasta la matriz extracelular (ECM) de diversos tejidos. El HA es un componente esencial de la ECM y se cree que está implicado en la señalización celular, la reparación de heridas, la morfogénesis y la organización de la matriz. Además, la hialuronidasa transforma rápidamente el HA en el cuerpo, con vidas medias que varían de horas a días. El HA y sus derivados se han utilizado clínicamente en una variedad de aplicaciones. Por ejemplo, el HA en forma inyectable se utiliza habitualmente en cirugía ocular, como relleno dérmico y en el tratamiento de la artritis de las articulaciones sinoviales. Dependiendo del peso molecular del HA seleccionado, la preparación resultante es inyectable pero viscosa. Este producto inyectable puede usarse luego para tratar la degeneración del disco espinal fomentando la regeneración del disco y la restauración de su altura.
En una realización, el método para fabricar una preparación también puede comprender una etapa de lisar células en la preparación usando un procedimiento seleccionado del grupo que consiste en irradiar la preparación, remojar la preparación en una solución hipertónica o ambos.
La naturaleza y las ventajas de la presente invención se comprenderán mejor haciendo referencia a las partes restantes de la memoria descriptiva.
Descripción detallada de la invención
A. Preparaciones de membrana placentaria y métodos para fabricarlas
1. Tratamiento inicial y eliminación de capas particulares de la membrana placentaria
Se pueden producir láminas de membrana placentaria a partir de placentas recolectadas de donantes que den su consentimiento según las pautas actuales de buenas prácticas con tejidos promulgadas por la Food and Drug Administration de EE. UU.
En particular, poco después del nacimiento de un bebé humano mediante cesárea se recupera la placenta intacta y se disecciona la membrana placentaria de la placenta. Luego, la membrana placentaria se limpia de sangre residual, se coloca en un baño de solución estéril, se almacena en hielo y se envía para su procesamiento. Una vez recibida por el procesador, la membrana placentaria se enjuaga para eliminar los coágulos de sangre restantes y, si se desea, se enjuaga más con un enjuague antibiótico (Díaz-Prado SM, et al. Cell Tissue Bank 11, 183-195 (2010)).
El enjuague antibiótico puede incluir, pero no se limita a, los antibióticos: amikacina, aminoglucósidos, amoxicilina, ampicilina, ansamicinas, arsfenamina, azitromicina, azlocilina, aztreonam, bacitracina, capreomicina, carbacefem, carbapenémicos, carbenicilina, cefaclor, cefadroxilo, cefalexina, cefalotina, cefamandol, cefazolina, cefdinir, cefditoren, cefepima, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, cefoxitina, cefpodoxima, cefprozil, ceftarolina fosamil, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftobiprol, ceftriaxona, cefuroxima, cloranfenicol, ciprofloxacina, claritromicina, clindamicina, clofazimina, cioxacilina, colistina, cicloserina, dapsona, daptomicina, demeclociclina, dicloxacilina, diritromicina, doripenem, doxiciclina, enoxacina, ertapenem, eritromicina, etambutol, etionamida, flucioxacilina, fosfomicina, furazolidona, ácido fusídico, gatifloxacina, geldanamicina, gentamicina, glicopéptidos, grepafloxacina, herbimicina, imipenem o cilastatina, isoniazida, kanamicina, levofloxacina, lincomicina, lincosamides, linezolid, lipopéptido, lomefloxacina, loracarbef, macrólidos, mafenida, meropenem, meticilina, metronidazol, mezlocilina, minociclina, monobactámicos, moxifloxacina, mupirocinas, nafcilina, ácido nalidíxico, neomicina, netilmicina, nitrofuranos, nitrofurantoína, norfloxacina, ofloxacina, oxacilina, oxitetraciclina, paromomicina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, platensimicina, polimixina B, pirazinamida, quinolonas, quinupristina/dalfopristina, rifabutina, rifampicina o rifampina, rifapentina, rifaximina, roxitromicina, sulfadiazina de plata, esparfloxacino, espectinomicina, espiramicina, estreptomicina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfasalazina, sulfisoxazol, sulfonamidocrisoidina, teicoplanina, telavancina, telitromicina, temafloxacina, temocilina, tetraciclina, tiamfenicol, ticarcilina, tigeciclina, tinidazol, tobramicina, trimetoprima, trimetoprimasulfametoxazol (cotrimoxazol) (TMP-SMX) y troleandomicina, trovafloxacina o vancomicina.
El enjuague antibiótico también puede incluir, pero no se limita a, los antimicóticos: abafungina, albaconazol, amorolfina, anfotericina B, anidulafungina, bifonazol, butenafina, butoconazol, caspofungina, clotrimazol, econazol, fenticonazol, fluconazol, isavuconazol, isoconazol, itraconazol, ketoconazol, micafungina, miconazol, naftifina, nistatina, omoconazol, oxiconazol, posaconazol, ravuconazol, sertaconazol, sulconazol, terbinafina, terconazol, tioconazol, voriconazol u otros agentes o compuestos con una o más características antifúngicas.
La membrana placentaria puede procesarse para eliminar una o más capas particulares de la membrana. El corion puede eliminarse de la membrana placentaria mediante medios mecánicos bien conocidos por los expertos en la técnica. El corion se puede eliminar, por ejemplo, despegando cuidadosamente el corion del resto de la membrana placentaria mediante disección roma (Jin CZ, et al. Tiss Eng 13, 693-702 (2007)). La eliminación de la capa epitelial de la membrana placentaria se puede lograr usando varios métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. La capa epitelial se puede conservar o, si se desea, se puede eliminar, por ejemplo, usando tripsina para inducir necrosis en las células epiteliales (Díaz-Prado SM, et al. Cell Tissue Bank 11, 183-195 (2010)). La eliminación de la capa epitelial puede comprender, por ejemplo, el tratamiento con una solución de tripsina-ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) al 0,1 % a 37 °C durante 15 minutos, seguido de la eliminación física utilizando un raspador de células (Jin CZ, et al. Tiss Eng 13, 693-702 (2007)).
2. Digestión de membranas placentarias con colagenasa
En una realización, una membrana placentaria se digiere en colagenasa. La colagenasa elegida puede ser una o más de una variedad de moléculas con actividad de digestión de colágeno conocidas en la técnica. La membrana seleccionada puede ser el amnios, el corion o ambos juntos. Se puede permitir que la capa epitelial permanezca en su lugar para la digestión, o se puede eliminar usando un tratamiento con tripsina u otras técnicas conocidas en la técnica. La membrana se puede cortar en tiras o trozos, o picar antes del tratamiento con colagenasa. La aplicación de colagenasa da como resultado la digestión de la estructura de colágeno de la membrana, dejando una sustancia viscosa similar a un gel que contiene los componentes restantes de la membrana, incluidas células, proteínas y ácido hialurónico. Las células que viven después del tratamiento con colagenasa pueden conservarse. Alternativamente, usando técnicas conocidas en la técnica, las células pueden lisarse antes o después del tratamiento con colagenasa usando, por ejemplo, irradiación o remojo de la membrana en una solución hipertónica. El procesamiento puede llevarse a cabo para conservar, en la medida de lo posible, el contenido de proteínas de la membrana, incluidos los factores de crecimiento.
El material resultante puede crioconservarse mediante congelación, con o sin la adición de otras células multipotentes, como las células del líquido amniótico. Alternativamente, el material puede secarse o liofilizarse para su almacenamiento y reconstituirse usando una solución fisiológica. Por ejemplo, puede usarse una solución salina isotónica estéril o una solución salina tamponada estéril (p. ej., Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. n.° 2003-0187515). El material también puede almacenarse en solución a diversas temperaturas usando técnicas conocidas en la técnica. El material puede combinarse con otros materiales biocompatibles, tales como colágeno, ácido hialurónico, fibrina, gelatina o diversos compuestos farmacológicos. Si no se desea la conservación de las células vivas, el material se puede esterilizar, normalmente mediante irradiación, como saben bien los expertos en la técnica. Para la esterilización se pueden utilizar, por ejemplo, aproximadamente 25 kGy de irradiación gamma (Krishnamurithy G., et al. J Biomed Mater Res Part A 99A, 500-506 (2011)). El material, con o sin la adición de otros materiales o disolventes biocompatibles, puede inyectarse, rociarse o colocarse en un sitio quirúrgico.
A modo sólo de ejemplo, se pueden utilizar las siguientes técnicas:
1. Lávese la membrana 3 veces en PBS sin Ca++ y Mg++ en un recipiente con líquido estéril
2. Colóquese la membrana en tripsina al 0,25% en peso con EDTA e incúbese a 37 °C en una incubadora de cultivos celulares durante 15 minutos en un tubo de 50 cm3. Utilícense 8 mL por cada 16 cm2 de membrana.
3. Sáquese la membrana y lávese 3 veces en PBS sin Ca++ y Mg++ en un recipiente con líquido estéril.
4. Colóquese la membrana en 8 mL de solución de colagenasa tipo II (2 mg/mL tipo II en DMEM con tampón Hepes) por cada 16 cm2 de sección de membrana y desmenúcese la membrana en pedazos con unas tijeras. Colóquese en la incubadora e incúbese a 37 °C durante 3 horas.
5. Sáquese la membrana de la incubadora, pipetéese la membrana hacia arriba y hacia abajo vigorosamente y pásese por una malla de filtro celular de 100 um a un tubo de 50 cm3.
6. Centrifúguese a 1000 rpm durante 5 minutos.
7. Aspírese el sobrenadante
8. Lávese el pellet con PBS
9. Centrifúguese a 1000 rpm durante 5 minutos
10. Aspírese el sobrenadante.
El material que queda después de la aspiración se puede usar, almacenar o procesar adicionalmente como se describe en el presente documento.
3. Preparaciones de ácido hialurónico y colágeno derivadas de membranas placentarias digeridas
Sorprendentemente, se ha descubierto que las células multipotentes derivadas de membranas placentarias digeridas y cultivadas en cultivos adherentes más allá de la confluencia producen un biomaterial único, que se cree que está compuesto principalmente de HA y colágeno, e incorpora factores de crecimiento y otras proteínas. Tal descubrimiento fue sorprendente porque las células cultivadas en un medio de cultivo generalmente exhiben inhibición por contacto después de alcanzar la confluencia y normalmente no continúan creciendo ni producen un material similar a una matriz. El cultivo adherente se puede cultivar en un matraz de cultivo o utilizando otras disposiciones de cultivo apropiadas, bien conocidas en la técnica. El material resultante se puede usar, con o sin eliminación de las células, en forma desmenuzada o sólida para aplicaciones de reparación de tejidos, o se puede preparar como un inyectable triturando según las técnicas establecidas en la técnica, o mediante digestión con colagenasa como se divulga en el presente documento.
4. Partículas de la membrana placentaria suspendidas en HA
En otra realización, las membranas placentarias se pueden moler usando técnicas conocidas en la técnica y las partículas resultantes se pueden resuspender en un fluido que contenga ácido hialurónico. Dicho procesamiento puede llevarse a cabo para conservar, en la medida de lo posible, el contenido de proteínas de la membrana, incluidos los factores de crecimiento. Preferiblemente, la molienda debería realizarse en condiciones de temperatura controlada, tal como en un criomolino. Como es bien conocido en la técnica, el HA seleccionado puede tener diversos pesos moleculares. Puede derivarse de diversas fuentes humanas o animales, o puede producirse de forma recombinante, tal como mediante bacterias modificadas genéticamente. Dependiendo del peso molecular del HA seleccionado, la preparación resultante es inyectable pero viscosa. Este material inyectable puede usarse luego para tratar la degeneración del disco espinal. El material inyectable puede combinarse con otros materiales biocompatibles, tales como, por ejemplo, colágeno, fibrina, proteínas de la seda o queratina. El inyectable se puede combinar con, o seguido de, la inyección de un sellador de fibrina u otra matriz adhesiva para sellar el orificio en el disco creado por la inyección.
B. Usos de las preparaciones de membrana placentaria
Las realizaciones de la preparación, descritas en el presente documento, pueden usarse para regenerar tejido dañado o defectuoso.
1. Reparación del tejido conectivo
Debido a traumatismos, uso excesivo y otras razones, los ligamentos, tendones y otros tejidos conectivos del cuerpo pueden desgarrase total o parcialmente, lo que requiere reparación quirúrgica. Los ejemplos comunes incluyen la reparación de los ligamentos colaterales cruzado y medial de la rodilla, el tendón de Aquiles y el manguito rotador del hombro y la cadera. Si bien se encuentran disponibles numerosas técnicas quirúrgicas para realizar estas reparaciones, en muchos casos las reparaciones no logran sanar tan rápida y completamente como se desea. La curación de las reparaciones del manguito rotador es particularmente desafiante. Además, incluso en ausencia de grandes desgarros, los tendones, ligamentos y otros tejidos conectivos pueden dañarse a nivel microscópico, lo que provoca afecciones dolorosas y debilitantes. Las realizaciones descritas pueden usarse eficazmente en el tratamiento de dichas afecciones.
Las realizaciones inyectables pueden usarse para tratar lesiones de tendones, ligamentos y tejido conectivo mediante inyección directa del área afectada. De manera similar, una o más inyecciones en la cápsula articular o en el sitio de reparación después de una cirugía reparadora de los tejidos conectivos, tal como, por ejemplo, reparación del LCA o reparación del manguito rotador, deben ser beneficiosas para acelerar la incorporación y la curación del injerto. Alternativamente, el sitio de reparación o el material de injerto que se utiliza en la cirugía, que puede ser un autoinjerto, un aloinjerto, un xenoinjerto o de origen sintético, puede inyectarse con las realizaciones inyectables antes o durante el procedimiento quirúrgico.
2. Reparación de nervios periféricos
El tratamiento de los defectos nerviosos asociados a traumatismos es difícil. Si bien el autoinjerto de nervios es el patrón de referencia, existen fuentes limitadas de nervios motores y sensoriales y el injerto inevitablemente da lugar a un déficit de nervios en el sitio donante. Investigaciones anteriores han demostrado que los nervios dañados se pueden reparar quirúrgicamente utilizando un conducto tubular que cruza el defecto, y los nervios de aloinjerto procesados también se han utilizado con éxito para este propósito. Sin embargo, la curación es lenta y, especialmente en el caso de lagunas nerviosas más grandes, a menudo da lugar a una recuperación de la función poco satisfactoria. En consecuencia, se ha sugerido que la inclusión de un biomaterial apropiado dentro del conducto tubular puede mejorar los resultados funcionales. (Sierpinski, Paulina, et. al., The Use of Keratin Biomaterials Derived from Human Hair for the Promotion of Rapid Regeneration of Peripheral Nerves. Biomaterials 29 (2008) 118-128). De manera similar, la adición de factores neurotróficos a un nervio de ser humano o animal procesado puede mejorar el rendimiento del injerto nervioso. Se ha demostrado que los materiales amnióticos promueven el crecimiento de los nervios (Schroeder, Alice, et. al., Effects of the Human Amniotic Membrane on Axomal Outgrowth of Dorsal Root Ganglia Neurons in Culture. Current Eye Research, (2007) 32:731-738). Las realizaciones descritas se pueden utilizar eficazmente para tales fines.
Específicamente, en cirugía para la cual se usa un conducto, se puede incorporar una realización inyectable para llenar el conducto durante la cirugía de reparación. El propio conducto, o un material de relleno altamente poroso, puede empaparse en una realización inyectable. Alternativamente, se puede utilizar como relleno para el conducto una forma sólida o desmenuzada del biomaterial producido por células placentarias excesivamente confluentes en cultivo. En la cirugía para la que se va a utilizar un nervio procesado, el propio nervio puede inyectarse con una realización inyectable.
3. Atención de heridas y quemaduras
El tratamiento de quemaduras de gran tamaño y de heridas que no cicatrizan supone un gran desafío. Aunque hay muchas opciones de tratamiento disponibles, algunas heridas son recalcitrantes al tratamiento y muchas no sanan con resultados satisfactorios. Al menos desde 1910, las membranas amnióticas se han utilizado en el tratamiento de quemaduras y heridas crónicas. Por consiguiente, se cree que la invención descrita puede usarse beneficiosamente en el tratamiento de quemaduras y heridas que no cicatrizan. Específicamente, se puede inyectar una realización inyectable alrededor o en el lecho de la herida, estimulando la curación.
4. Crecimiento y fusión ósea
Productos que incorporan membrana amniótica molida, que comercialmente incluyen NuCel® (un aloinjerto derivado de amnios y líquido amniótico de ser humano, disponible en NuTech Medical Inc. de Birmingham, Alabama), BioDFactor™ (un aloinjerto inyectable crioconservado derivado de tejidos placentarios de ser humano, disponible en BioD, LLC de Memphis, Tennessee) y Ovation® (una matriz de reparación celular derivada del mesénquima placentario, disponible en Matrix Biosurgical, Inc. de Hermosa Beach, California), se han utilizado con éxito clínico para promover el crecimiento y la fusión ósea, tal como en la fusión intersomática de la columna. Normalmente, dichos productos deben combinarse con una matriz hidrófila antes de su uso, ya que no son lo suficientemente viscosos para permanecer en su lugar sin el uso de una matriz. Sin embargo, en algunas aplicaciones quirúrgicas que requieren la promoción del crecimiento o la fusión ósea, es deseable una mayor viscosidad, ya que la colocación de una matriz o vehículo adecuado para absorber un producto líquido puede no ser posible o deseable. Como alternativa, en dichas aplicaciones puede usarse apropiadamente una realización inyectable como se describe en el presente documento.
5. Tratamiento del Músculo Esquelético y del Músculo Cardíaco
Una variedad de factores, incluidos traumatismos, isquemia y diversas enfermedades, pueden causar daño al tejido muscular de ser humano o afectar de otro modo el funcionamiento adecuado de los músculos. Es de destacar que el músculo cardíaco es muy susceptible al daño isquémico debido al bloqueo de la vasculatura cardíaca. Se ha demostrado que los productos amnióticos y las células amnióticas son beneficiosos para la reparación y recuperación muscular. Por consiguiente, las realizaciones descritas podrían usarse, solas o en combinación con otros materiales, en el tratamiento de lesiones o enfermedades de la musculatura esquelética y cardíaca.
6. Relleno dérmico
Existen numerosas aplicaciones de cirugía plástica y cosmética en donde se pueden utilizar rellenos dérmicos para restaurar la apariencia de la piel. Es deseable que los productos utilizados sean inyectables, pero suficientemente viscosos para permanecer en su lugar después de la inyección. Se han investigado o utilizado clínicamente numerosos productos. (Kontis, Theda C., Contemporary Review of Injectable Facial Fillers. Facial Plast Curg. 2013; 15(1): 5864). Se ha demostrado que los materiales amnióticos favorecen la reparación y curación de la piel y el tejido conectivo. Las realizaciones descritas, con o sin la adición de otros materiales, tales como, por ejemplo, ácido hialurónico, pueden usarse apropiadamente como relleno dérmico inyectable.
7. Degeneración del disco espinal
Los discos intervertebrales son tejidos fibrocartilaginosos que ocupan el espacio entre los cuerpos vertebrales de la columna. Transmiten fuerzas de una vértebra a la siguiente, al tiempo que permiten la movilidad de la columna. Las propiedades estructurales del disco dependen en gran medida de su capacidad para atraer y retener agua. Los proteoglicanos en el disco ejercen una "presión osmótica de hinchamiento" que resiste las cargas de compresión. La degeneración del disco intervertebral es un proceso fisiológico característico del envejecimiento en los seres humanos. Con la edad, el disco sufre una variedad de cambios, el más notable es la pérdida del contenido de proteoglicanos que resulta en una reducción de la presión osmótica y una reducción de la altura del disco y la capacidad de transmitir cargas. La degeneración del disco es una causa importante y directa de afecciones de la columna que representan la mayoría de los dolores de cuello y espalda.
Como es el caso de las células de cartílago y tendón relacionadas, los componentes de la membrana amniótica pueden promover la curación y recuperación del disco intervertebral y las células asociadas. Se cree que la invención divulgada puede usarse beneficiosamente en el tratamiento de la enfermedad degenerativa del disco. Específicamente, se puede inyectar una realización inyectable en el disco. La realización puede contener o no células vivas de la membrana placentaria. Se pueden agregar o no células adicionales aisladas del líquido amniótico del mismo donante usando técnicas conocidas en la técnica. El material inyectable puede combinarse con otros materiales biocompatibles, tales como, por ejemplo, ácido hialurónico, colágeno, fibrina, proteínas de la seda o queratina. El inyectable puede combinarse con, o seguido de, la inyección de un sellador tipo fibrina u otra matriz adhesiva (Buser Z, et. al., Biological and Biomechanical Effects of Fibrin Injection into Porcine Intervertebral Discs. Spine (2011) 36(18)1201-1209) para sellar el orificio del disco creado por la inyección.
Claims (11)
1. Un método para fabricar una preparación, que comprende las etapas de:
derivar células multipotentes a partir de membranas placentarias digeridas;
hacer crecer las células multipotentes en cultivo adherente más allá de la confluencia para formar una preparación;
en donde la preparación comprende ácido hialurónico, colágeno, proteínas y factores de crecimiento.
2. El método según la reivindicación 1, en donde la membrana placentaria incluye el amnios y el corion juntos.
3. El método según la reivindicación 1, en donde la preparación se desmenuza.
4. El método según la reivindicación 1, que comprende la etapa adicional de moler la preparación de una manera adecuada para inyección.
5. El método según la reivindicación 4, que comprende la etapa adicional de resuspender la preparación molida en un fluido que contenga ácido hialurónico.
6. El método según la reivindicación 5, en donde la molienda se realiza en un criomolino.
7. El método según la reivindicación 1, en donde la preparación se digiere mediante colagenasa.
8. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, que además comprende la etapa de añadir a la preparación un material biocompatible seleccionado del grupo que consiste en colágeno, fibrina, proteínas de la seda, queratina y combinaciones de los mismos.
9. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la preparación incluye células aisladas de fluido amniótico o tejido placentario.
10. La preparación de membrana placentaria obtenida mediante el método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para aplicaciones de cirugía cosmética y/o plástica como relleno dérmico.
11. El método según las reivindicaciones 1-9. que además comprende la etapa de lisar células en la preparación usando un procedimiento seleccionado del grupo que consiste en irradiar la preparación, remojar la preparación en una solución hipertónica o ambos.
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