JP6557208B2 - Pd−1抗原またはpd−1リガンド抗原を含むウイルス様粒子 - Google Patents
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Description
本願は、2013年7月12日に出願された、米国仮出願第61/845,712号に対する優先権を主張し、その内容全体は、参照により本明細書中に包含される。
第一の局面において、本発明は、ウイルス構造タンパク質ならびに、PD-1由来の抗原およびPD-1のリガンド由来の抗原からなる群から選択される抗原を含む粒子を提供する。
上述の粒子を修飾することにより作製し得る、上述の粒子の誘導体もまた、本発明により提供される。修飾の例としては、1つ以上のアミノ酸残基の付加、欠失または置換が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
アルファウイルスおよびフラビウイルスの例としては、アウラウイルス、ババンキウイルス(Babanki virus)、バーマフォレストウイルス (Barmah Forest virus) (BFV)、ベバルウイルス、カバソウウイルス(Cabassou virus)、チクングニアウイルス (CHIKV)、東部ウマ脳炎ウイルス(EEEV)、エイラートウイルス (Eilat virus)、エバーグレードウイルス (Everglades virus)、フォートモーガンウイルス (Fort Morgan virus)、ゲタウイルス、ハイランドJウイルス (Highlands J virus)、キジラガチウイルス (Kyzylagach virus)、マヤロウイルス、メトリウイルス(Me Tri virus)、ミデルバーグウイルス (Middelburg virus)、モッソダスペドラスウイルス (Mosso das Pedras virus)、ムカンボウイルス、ヌドゥムウイルス、オニョンニョンウイルス、ピクスナウイルス、リオネグロウイルス、ロスリバーウイルス (RRV)、サケ膵臓病ウイルス (Salmon pancreas disease virus)、セムリキ森林ウイルス、シンドビスウイルス、ミナミゾウアザラシウイルス (Southern elephant seal virus)、トナテウイルス (Tonate virus)、トロカラウイルス (Trocara virus)、ウナウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV)、西部ウマ脳炎ウイルス (WEEV)、ワタロアウイルス、ウエストナイルウイルス、デングウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルスおよび黄熱ウイルスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
LQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVN (配列番号15)、LQDAGVYRAMISYGGADYKRITVKVN (配列番号16)、DLAALIVYWEMEDKNIIQFVH (配列番号17)、DLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGG (配列番号18)、FTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVE (配列番号19)、Lqdagvycciisyggadykritlkvn (配列番号20)、lqdagvyaaiisyggadykritlkvn (配列番号21)、dllalvvywekedeqviqfva (配列番号22)、dllalvvywekedeqviqfvagg (配列番号23) およびftitapkdlyvveygsnvtmecrfpve (配列番号24)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
態様の一において、ウイルス構造タンパク質および抗原は直接融合している。態様の一において、1つまたは2つのリンカーが、抗原のN−末端残基とウイルス構造タンパク質および/または抗原のC−末端残基とウイルス構造タンパク質の間に介在していてもよい。
ウイルス構造タンパク質が抗原と化学的に結合している場合、第一付着部位および第二付着部位は、化合物である化学クロスリンカーを介して連結していてよい。
クロスリンカーの例としては、SMPH、スルホ-MBS、スルホ-EMCS、スルホ-GMBS、スルホ-SIAB、スルホ-SMPB、スルホ-SMCC、SVSB、SIAおよびPierce Chemical Companyより入手し得る他のクロスリンカーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ベネズエラウマ脳炎ウイルスの例としては、TC-83が挙げられるが、これに限定されるものではない。
PD-1由来の抗原およびPD-1のリガンド (例えばPD-L1、PD-L2) 由来の抗原からなる群から選択される抗原は、チクングニアウイルス構造タンパク質またはベネズエラウマ脳炎ウイルス構造タンパク質の任意の部位と融合していてもよい。例えば、PD-1由来の抗原およびPD-1のリガンド (例えばPD-L1、PD-L2) 由来の抗原からなる群から選択される抗原が、チクングニアウイルス構造タンパク質またはベネズエラウマ脳炎ウイルス構造タンパク質のN末端またはC末端に直接または間接的に結合していても、または、PD-1由来の抗原およびPD-1のリガンド (例えば、PD-L1、PD-L2) 由来の抗原からなる群から選択される抗原が、チクングニアウイルス構造タンパク質またはベネズエラウマ脳炎ウイルス構造タンパク質に挿入されていてもよい。
チクングニアウイルス (CHIKV) またはベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) の1つ以上のカプシド;
チクングニアウイルス (CHIKV) またはベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) の1つ以上のE1; および
チクングニアウイルス (CHIKV) またはベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) の1つ以上のE2
を含むか、またはこれらからなるウイルス様粒子を提供し、ここで、PD-1由来の抗原およびPD-1のリガンド(例えばPD-L1、PD-L2)由来の抗原からなる群から選択される抗原は、チクングニアウイルス (CHIKV) またはベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) のE2に挿入されている。例えば、本発明は:
チクングニアウイルス (CHIKV) またはベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) の240のカプシド;
チクングニアウイルス (CHIKV) またはベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) の240のE1; および
チクングニアウイルス (CHIKV) またはベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) の240のE2
を含むか、またはこれらからなるウイルス様粒子を提供し、ここで、
PD-1由来の抗原およびPD-1のリガンド(例えばPD-L1、PD-L2)由来の抗原からなる群から選択される抗原は、チクングニアウイルス (CHIKV) またはベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV)のそれぞれのE2に挿入される。
該抗原が挿入されるE2は、配列番号39〜42で表されるアミノ酸配列からなっていてよく; 該E1は、配列番号43で表されるアミノ酸配列でなっていてよく; 該カプシドは、配列番号44で表されるアミノ酸配列でなっていてよい。
ウイルス様粒子は、該ウイルス様粒子をコードするヌクレオチド配列を有するDNA分子を含む発現ベクターを細胞(例えば293細胞)に導入し、超遠心分離法を用いて該ウイルス様粒子を馴化培地から回収することにより作製してよい。
第二の局面において、本発明は、ウイルス構造タンパク質ならびに、PD-1由来の抗原およびPD-1のリガンド由来の抗原からなる群から選択される抗原を含む、本明細書に記載の粒子を発現させるためのヌクレオチド配列を含む核酸分子を提供する。
第三の局面において、本発明は、医薬組成物および医薬組成物を含むキットを提供し、ここで、該医薬組成物は、ウイルス構造タンパク質および、PD-1由来の抗原およびPD-1のリガンド由来の抗原からなる群から選択される抗原を含む粒子; またはウイルス構造タンパク質および、PD-1由来の抗原およびPD-1のリガンド由来の抗原からなる群から選択される抗原を含む粒子を発現させるためのヌクレオチド配列を含む核酸分子;および薬学的に許容される担体を含む。
態様の一において、該医薬組成物は、ウイルス構造タンパク質ならびに、PD-1由来の抗原およびPD-1のリガンド由来の抗原からなる群から選択される抗原を含む粒子を含む、ワクチンまたは免疫刺激薬である。例えば、本発明の提供するワクチン組成物を、免疫療法(例えばがんの処置)に用いてよい。
態様の一において、本発明は、
(a) 本発明の第一の局面で提供する粒子を含む医薬組成物;および
(b) 本発明の第一の局面で提供する粒子を含む他の医薬組成物
を含むキットを提供し、ここで、(a) に含まれる粒子は、(b) に含まれる粒子とは異なるウイルス様粒子である。この態様において、(a) に含まれる粒子は、チクングニアウイルス様粒子であってよく、(b) に含まれる粒子がベネズエラウマ脳炎ウイルスウイルス様粒子であってよい。
(a) 本発明の第一の局面で提供する粒子を含む医薬組成物; および
(b) 本発明の第一の局面で提供する粒子を含む他の医薬組成物、
(c) 本発明の第一の局面で提供する粒子をそれぞれが含む、1つ以上の医薬組成物
を含むキットを提供し、ここで、(a) は免疫化を刺激するのに用いられ、(b) および (c) は免疫化の追加に使用され; (a) に含まれる粒子は、(b) に含まれる粒子とは異なるウイルス様粒子であり; (c) に含まれる粒子は、(a) および (b) に含まれる粒子とは異なるか、または (a) または (b) に含まれる粒子と同じである。
1つ以上 (例えば240) のチクングニアウイルス (CHIKV) またはベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) のカプシド;
1つ以上 (例えば240) のチクングニアウイルス (CHIKV) またはベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) のE1; および
1つ以上 (例えば240) のチクングニアウイルス (CHIKV) またはベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) のE2
を含むか、またはこれらからなるチクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子であって、PD-1抗原が、チクングニアウイルス (CHIKV) またはベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) のE2に挿入されているチクングニアまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子は、本発明の第三の局面で提供する組成物またはワクチンの作製に使用し得る。該抗原が挿入されるE2は、配列番号33〜36で表されるアミノ酸配列からなっていてよく; E1は配列番号37で表されるアミノ酸配列でなっていてよく; 該カプシドは、配列番号38で表されるアミノ酸配列でなっていてよいか; または
該抗原が挿入されるE2は、配列番号39〜42で表されるアミノ酸配列でなっていてよく; 該E1は、配列番号43で表されるアミノ酸配列でなっていてよく;該カプシドは、配列番号44で表されるアミノ酸配列でなっていてよい。
第四の局面において、本発明は、ウイルス構造タンパク質ならびに、PD-1由来の抗原およびPD-1のリガンド由来の抗原からなる群から選択される抗原を含む粒子; またはウイルス構造タンパク質ならびに、PD-1由来の抗原およびPD-1のリガンド由来の抗原からなる群から選択される抗原を含む粒子を発現させるためのヌクレオチド配列を含む核酸分子の、がんまたは感染性疾患の処置または予防;哺乳動物(例えばヒト)におけるPD-1またはPD-1のリガンドに対する抗体の産生; 免疫応答の調節; 免疫刺激; PD-1とPD-1のリガンド間の相互作用の阻害; またはPD-1活性を阻害するための、医薬組成物またはキットの作製のための使用を提供する。がんまたは感染性疾患の処置または予防;哺乳動物(例えばヒト)における、PD-1またはPD-1のリガンドに対する抗体の産生;免疫応答の調節;PD-1とPD-1のリガンドの間の相互作用の阻害;またはPD-1活性を阻害する方法において使用するための、本明細書に記載の粒子、医薬組成物またはキットも提供される。
態様の一において、該医薬組成物は、ワクチンであり、免疫療法(例えばがんの処置)に適用し得る。
(1) ウイルス構造タンパク質ならびに、PD-1由来の抗原およびPD-1のリガンド由来の抗原からなる群から選択される少なくとも1つの抗原を含む粒子;
(2) (1) に記載の粒子の誘導体である、粒子;
(3) 抗原が、PD-1、PD-L1またはPD-L2由来の抗原である、(1) または (2) 記載の粒子;
(4) 該粒子の動物への投与が、該抗原に対する抗体を誘発し、該抗体が、PD-1およびPD-L1の相互作用またはPD-1およびPD-L2の相互作用を遮断する、(1)〜(3) のいずれか記載の粒子;
(5) 該粒子がウイルス様粒子である、(1)〜(4) のいずれか記載の粒子;
(6) 該粒子が、アルファウイルスまたはフラビウイルス由来であるウイルス様粒子である、(1)〜(5) のいずれか記載の粒子;
(7) 該粒子がチクングニアウイルスまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス由来のウイルス様粒子である、(1)〜(6) のいずれか記載の粒子;
(8) ウイルス構造タンパク質が少なくとも1つの第一付着部位を含み、少なくとも1つの抗原が少なくとも1つの第二付着部位を含み、該ウイルス構造タンパク質および該抗原が少なくとも1つの第一付着部位および少なくとも1つの第二付着部位を介して連結している、ウイルス様粒子である、(1)〜(7) のいずれか記載の粒子;
(9) 該ウイルス構造タンパク質が、カプシドおよび/またはエンベロープタンパク質E1およびE2を含む、(1)〜(8) のいずれか記載の粒子;
(10) 少なくとも1つのPD-1由来の抗原または少なくとも1つのPD-L1由来の抗原が、エンベロープタンパク質のE2に挿入されている、(9) 記載の粒子;
(11) 該ウイルス構造タンパク質が、チクングニアウイルス (CHIKV) またはベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) 由来のタンパク質である、(1)〜(10) のいずれか記載の粒子;
(12) PD-1由来の抗原が挿入されている1つ以上のエンベロープタンパク質E2、1つ以上のエンベロープタンパク質E1および1つ以上のカプシドからなるチクングニアウイルス様粒子である粒子であって、PD-1由来の抗原が挿入されているエンベロープタンパク質E2が、配列番号33〜35で表されるアミノ酸配列からなり;エンベロープタンパク質E1が配列番号37で表されるアミノ酸配列からなり;該カプシドが配列番号38で表されるアミノ酸配列からなる、(1)〜(11) のいずれか記載の粒子;
(13) PD-1由来の抗原が挿入されている1つ以上のエンベロープタンパク質E2、1つ以上のエンベロープタンパク質E1および1つ以上のカプシドからなるベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子である粒子であって、PD-1由来の抗原が挿入されているエンベロープタンパク質E2が配列番号39〜41で表されるアミノ酸配列からなり;該エンベロープタンパク質E1が配列番号43で表されるアミノ酸配列からなり; 該カプシドが配列番号44で表されるアミノ酸配列からなる、(1)〜(11) のいずれか記載の粒子;
(14) PD-L1由来の抗原が挿入されている1つ以上のエンベロープタンパク質E2、1つ以上のエンベロープタンパク質E1および1つ以上のカプシドからなるチクングニアウイルス様粒子である粒子であって、PD-L1由来の抗原が挿入されているエンベロープタンパク質E2が配列番号36で表されるアミノ酸配列からなり;該エンベロープタンパク質E1が配列番号37で表されるアミノ酸配列からなり; 該カプシドが配列番号38で表されるアミノ酸配列からなる、(1)〜(11) のいずれか記載の粒子;
(15) PD-L1由来の抗原が挿入されている1つ以上のエンベロープタンパク質E2、1つ以上のエンベロープタンパク質E1および1つ以上のカプシドからなるベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子である粒子であって、PD-L1由来の抗原が挿入されているエンベロープタンパク質E2が配列番号42で表されるアミノ酸配列からなり; 該エンベロープタンパク質E1が配列番号43で表されるアミノ酸配列からなり; 該カプシドが配列番号44で表されるアミノ酸配列からなる、(1)〜(11) のいずれか記載の粒子;
(16) (1)〜(15) のいずれかに記載の粒子のアミノ酸配列と90%以上 (または95%以上) の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる粒子;
(17) (1)〜(16) のいずれかに記載の粒子を発現させるためのヌクレオチド配列を含む単離核酸分子;
(18) 配列番号27〜32のいずれかによって表されるヌクレオチド配列と90%以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列かなる単離核酸分子;
(19) 該核酸分子が配列番号27〜32のいずれかによって表されるヌクレオチド配列からなる、(18) 記載の核酸分子;
(20) (17)〜(19) のいずれかに記載の核酸分子を含むベクターであって、該核酸分子に操作可能に連結した発現調節配列を含んでいてよい、ベクター (例えば、配列番号45、46、47、48、49または50で表されるヌクレオチド配列からなるベクター);
(21) (a) (1)〜(16) のいずれか記載の粒子、(17)〜(19) のいずれか記載の核酸分子および/または (20) 記載のベクター; および
(b) 薬学的に許容される担体;
を含む、医薬組成物
(22) (1)〜(16) のいずれか記載の粒子および薬学的に許容される担体を含む、(21) 記載の医薬組成物(例えばワクチン)
(23) がんまたは感染性疾患の処置または予防;哺乳動物におけるPD-1またはPD-1リガンドに対する抗体産生;免疫応答の調節;免疫刺激;PD-1とPD-1のリガンド間の相互作用の阻害;またはPD-1活性を阻害するための医薬組成物またはキットの作製のための、(1)〜(16) のいずれか記載の粒子、(17)〜(19) のいずれか記載の核酸分子および/または (20) 記載のベクターの使用;
(24) 該医薬組成物が、PD-L1および/またはPD-L2のPD-1への結合を阻害するために投与される、(23) 記載の使用;
(25) 該がんが黒色腫、腎臓がん、前立腺がん、乳がん、結腸がんまたは非小細胞肺がんである、(23) または (24) 記載の使用;
(26) 該がんが、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚性または眼内の悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、精巣がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎腺がん、軟組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、慢性または急性白血病、例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、幼児期の固形腫瘍、リンパ性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管のがん、腎盂がん、中枢神経系 (CNS) の腫瘍、原発性CNSリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄腫瘍、脳幹がん、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、T細胞リンパ腫、環境誘発性のがん、例えばアスベストにより誘発されるがんおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、(23) または(24) 記載の使用;
(27) 感染性疾患が、HIV、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、肝炎ウイルス (A型、B型およびC型)、ヘルペスウイルス (例えばVZV、HSV-I、HAV-6、HSV-IIおよびCMV、エプスタイン・バーウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス (cornovirus)、RSウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスによる病原体感染症、クラミジア菌、リケッチア菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌およびコノコッカス (conococci)、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風菌、ボツリヌス、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ症およびライム病菌による病原体感染症、カンジダ菌 (カンジダ・アルビカンス、カンジダ・クルセイ、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・トロピカリス等)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス(アスペルギルス・フミガーツス、クロコウジカビ等)、ケカビ目(Genus Mucorales) (ムコール属、アブシディア属、リゾプス属)、スポロトリックス・シェンキイ、ブラストミセス・デルマチチジス、南アメリカ分芽菌、コクシジオイデス・イミチスおよびヒストプラズマ・カプスラーツムによる病原体感染症ならびに寄生生物である、赤痢アメーバ、大腸バランチジウム、フォーラーネグレリア、アカントアメーバ種、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウム種、ニューモシスチス・カリニ、三日熱マラリア原虫、ネズミバベシア、ブルセイトリパノソーマ、クルーズトリパノソーマ、ドノバンリーシュマニア、トキソプラズマ原虫およびブラジル鉤虫による病原体感染症からなる群から選択される、(23) または (24) 記載の使用;
(28) (a) (1)〜(16) のいずれか記載の粒子を含む医薬組成物; および
(b) (1)〜(16) のいずれか記載の粒子を含む他の医薬組成物
を含むキットであって、(a) に含まれる粒子が、(b) に含まれる粒子と異なるウイルス様粒子である、キット;
(29) (a) に含まれる粒子がチクングニアウイルス様粒子であり、(b) に含まれる粒子がベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子であるか、または、(a) に含まれる粒子がベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子であり、(b) に含まれる粒子がチクングニアウイルス様粒子である、(28) 記載のキット;
(30) (c) (1)〜(16) のいずれかに記載の粒子をそれぞれが含む1つ以上の医薬組成物をさらに含むキットであって、(a) が免疫化の開始に用いられ、(b) および (c) が追加免疫に用いられ、(c) に含まれる粒子が、(a) および(b) に含まれる粒子と異なるか、または (a) または (b) に含まれる粒子と同じである、(28) または (29) 記載のキット;
(31) それぞれの医薬組成物が、同時、別または連続的に投与される、(28)〜(30)のいずれかに記載のキット;
(32) がんまたは感染性疾患の処置または予防;哺乳動物におけるPD-1またはPD-1リガンドに対する抗体産生;免疫応答の調節;免疫刺激;PD-1とPD-1のリガンド間の相互作用の阻害;またはPD-1活性を阻害する方法に用いるための、(1)〜(16) のいずれかに記載の粒子、(17)〜(20) のいずれかに記載の核酸分子、(20) に記載のベクター、(21) または (22) 記載の医薬組成物または (28)〜(31) のいずれか記載のキット;
(33) (25) または(26) に記載のがんから選択される、がんの処置または予防方法に用いるための、(1)〜(16) のいずれかに記載の粒子、(17)〜(20) のいずれかに記載の核酸分子、(20) に記載のベクター、(21) または (22) 記載の医薬組成物または (28)〜(31) のいずれか記載のキット;
(34) (27)に記載の感染性疾患から選択される感染性疾患の処置または予防方法に用いるための、(1)〜(16) のいずれかに記載の粒子、(17)〜(20) のいずれかに記載の核酸分子、(20) に記載のベクター、(21) または (22) 記載の医薬組成物または (28)〜(31) のいずれか記載のキット;
(35) チクングニアウイルス様粒子またはベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子の作製方法であって、該粒子を発現させるために、(20) に記載のベクターを用いて遺伝子導入した細胞を培養し、超遠心分離法を用いて該粒子を精製することを含む、方法。
以下のPD-1のポリヌクレオチドを、VLP_CHI 532ベクター (配列番号25) に挿入するのに用いた。N末端リンカーはアミノ酸配列ではSGG (核酸配列ではTCCGGAGGA)であり、C末端リンカーは、アミノ酸配列ではGGS (核酸配列ではGGAGGATCC)である。
核酸配列
Tccggaggactaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttcggaggatcc (配列番号51)
アミノ酸配列
sgglnwyrmspsnqtdklaafggs (配列番号52)
2. VLP32 (PD-1 No.2配列): 抗原に用いた、PD-1断片付着リンカーの他の配列:
核酸配列
Tccggaggaatgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttctcaggaggatcc (配列番号53)
アミノ酸配列
sggmlnwyrmspsnqtdklaafsggs (配列番号54)
3. VLP33 (PD-1 No.3 配列): 抗原に用いたPD-1断片付着リンカーの他の配列:
核酸配列Tccggaggagtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccggaggatcc (配列番号55)
アミノ酸配列
sggvlnwyrmspsnqtdklaafpggs (配列番号56)
実施例1で用いたのと同じPD-1のポリヌクレオチドを用いて、VLP_VEEV VLP 518 ベクター (配列番号26) に挿入した。N末端リンカーおよびC末端リンカーは実施例1と同じである。
以下のマウスPD-1およびマウスPD-L1のポリヌクレオチドを用いて、VLP_CHI 532ベクター (配列番号25) またはVLP_VEEV VLP 518ベクター (配列番号26) に挿入した。N末端リンカーは、アミノ酸配列ではSGG (核酸配列ではTCCGGAGGA) であり、C末端リンカーは、アミノ酸配列ではGGS (核酸配列ではGGAGGATCC) である。
1. VLP299 (マウスPD-L1配列): 抗原に用いた、マウスPD-L1ドメイン3S付着リンカー断片配列:
核酸配列
Tccggaggatgcatcatcagctacggcggagccgactacggaggatcc (配列番号57)
アミノ酸配列
SGG-ciisyggadyC-GGS (配列番号58)
2. VLP274 (マウスPD-1配列): 抗原に用いた、短いマウスPD-1ドメイン2付着リンカー断片配列:
核酸配列
Tccggaggaggcgccatcagcctgcaccccaaggccaagatcgaggaatctggaggatcc (配列番号59)
アミノ酸配列
SGG-gaislhpkakiees-GS (配列番号60)
3. VLP275 (マウスPD-1配列): 抗原に用いた、短いマウスPD-1ドメイン2付着リンカーの断片配列_v2:
核酸配列
Tccggaggatgtggcgccatcagcctgcaccccaaggccaagatcgaggaaggaggatcc (配列番号61)
アミノ酸配列
SGG-cgaislhpkakieeC-GGS (配列番号62)
マウスPD-1遺伝子にも見られる、以下のヒトPD-1のポリヌクレオチドを用いて、VLP_CHI 532ベクター (配列番号25) またはVLP_VEEV VLP 518ベクター (配列番号26) に挿入した。N末端リンカーはアミノ酸配列ではSGG (核酸配列ではTCCGGAGGA) であり、C末端リンカーはアミノ酸配列ではGGS (核酸配列ではGGAGGATCC) である。
核酸配列
Tccggaggactaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttcggaggatcc (配列番号51)
アミノ酸配列
SGGLNWYRMSPSNQTDKLAAFGGS (配列番号52)
ウイルス構造タンパク質およびPD-1抗原の断片を含むチクングニアウイルス (CHIKV) 様粒子およびウイルス構造タンパク質およびPD-1抗原の断片を含むベネズエラウマ脳炎ウイルス (VEEV) 様粒子を実施例4にしたがって作製した。ワクチン組成物である医薬組成物の作製のために、作製した粒子80μgをそれぞれ、リン酸スクロース溶液 pH 7.2、エンドトキシン不含有 (Teknova, SP buffer) 1mlと混合した。
Claims (14)
- チクングニアウイルスまたはベネズエラウマ脳炎ウイルス由来のウイルス構造タンパク質および、10〜300アミノ酸残基のPD-1断片であるPD-1由来の抗原および10〜300アミノ酸残基のPD-L1またはPD-L2断片であるPD-1のリガンド由来の抗原からなる群から選択される抗原を有し、該抗原が該ウイルス構造タンパク質のエンベロープタンパク質に挿入されている、ウイルス様粒子。
- 該ウイルス構造タンパク質が、チクングニアウイルス由来のウイルス構造タンパク質である、請求項1記載のウイルス様粒子。
- 該ウイルス構造タンパク質が、カプシド、E1およびE2を含む、請求項1または2に記載のウイルス様粒子。
- PD-1由来の抗原が配列番号4〜12で表されるアミノ酸配列から選択されるPD-1断片であり、PD-1のリガンド由来の抗原が配列番号13〜24で表されるアミノ酸配列から選択されるPD-L1断片である、請求項1〜3いずれかに記載のウイルス様粒子。
- PD-1またはPD-L1由来の抗原が挿入されている1つ以上のエンベロープタンパク質E2、1つ以上のエンベロープタンパク質E1および1つ以上のカプシドからなる、チクングニアウイルス様粒子であって、PD-1またはPD-L1由来の抗原が挿入されている該エンベロープタンパク質E2が、配列番号33〜36に表されるアミノ酸配列からなり; 該エンベロープタンパク質E1が配列番号37で表されるアミノ酸配列からなり; 該カプシドが配列番号38で表されるアミノ酸配列からなる、請求項4記載のウイルス様粒子。
- PD-1またはPD-L1由来の抗原が挿入されている1つ以上のエンベロープタンパク質E2、1つ以上のエンベロープタンパク質E1および1つ以上のカプシドからなる、ベネズエラウマ脳炎ウイルス様粒子であって、PD-1またはPD-L1由来の抗原が挿入されている該エンベロープタンパク質E2が、配列番号39〜42に表されるアミノ酸配列からなり; 該エンベロープタンパク質E1が配列番号43で表されるアミノ酸配列からなり; 該カプシドが配列番号44で表されるアミノ酸配列からなる、請求項4記載のウイルス様粒子。
- 請求項5または6記載のウイルス様粒子のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるウイルス様粒子。
- 請求項1〜7のいずれかに記載のウイルス様粒子をコードするヌクレオチド配列を含む、単離核酸分子。
- 請求項8記載の核酸分子を含み、該核酸分子に操作可能に連結した発現調節配列を含む、ベクター。
- (a) 請求項1〜7のいずれかに記載のウイルス様粒子および
(b) 薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。 - 該医薬組成物がワクチンである、請求項10記載の医薬組成物。
- がんまたは感染性疾患の処置または予防;哺乳動物におけるPD-1またはPD-1のリガンドに対する抗体の産生;免疫応答の調節;免疫刺激;PD-1とPD-1のリガンドの間の相互作用の阻害;またはPD-1活性の阻害のための請求項10記載の医薬組成物。
- (a) 請求項1〜7のいずれか記載のウイルス様粒子を含む医薬組成物;および
(b) 請求項1〜7のいずれか記載のウイルス様粒子を含む他の医薬組成物
を含むキットであって、(a) に含まれるウイルス様粒子が、(b) に含まれるウイルス様粒子と異なる、キット。 - がんまたは感染性疾患の処置または予防;哺乳動物におけるPD-1またはPD-1のリガンドに対する抗体の産生;免疫応答の調節;免疫刺激;PD-1とPD-1のリガンドの間の相互作用の阻害;またはPD-1活性の阻害のための請求項13記載のキット。
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