JP6548611B2 - 組織に基づいた診断のためのシステム、方法及びデバイス - Google Patents
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Description
本出願は、2009年2月13日付けで提出された米国仮特許出願第61/152585号の利益を要求する。本明細書では、この開示の全体を参照として援用する。
多くの脂質、タンパク質、核酸及び他の種々の分子に代表される人間組織の生体分子組成(biomolecular composition)は、心臓血管疾患(cardiovascular disease)、アルツハイマー病及び糖尿病のようないくつかの全身病と同様に、癌、アレルギー及び湿疹のような局所病理(local pathologies)の好感度指標(sensitive indicator)である。さらに、組織の分子組成はまた、外因性の化学または生物物質への人体の暴露(exposure)について重要な情報を保持している。しかしながらこれらの情報は、組織からルーチンでサンプルを採取するには、患者への優しさがなく、かつ、標準化されていない方法であるので、診断法において現在使用されていない。代わりに臨床診断(clinical diagnosis)は、組織生検(tissue biopsies)の病理組織学的分析(histopathological analysis)及び目視観察(visual observation)により常に行われる。臨床検診は、定性的な特徴により誤診及び誤用の増大を招くため極度に制限される。進入性に加えて、現在の方法では、完全な病気の分子の発生の説明が達成できず、さらに、病気と区別できない。
本明細書で使用する「エネルギー(Energy)」とは、本明細書で開示する方法の目的(例えば組織の液化)を行うために組織に付与することができる適当なエネルギーを意味する。典型的なエネルギーのタイプには、機械的エネルギー(例えば摩耗、剪断、真空、加圧、吸引)、超音波エネルギー、光学的エネルギー(例えばレーザー)、磁力的エネルギー、熱的エネルギー、電気的エネルギーが含まれる。
[エネルギー付与装置]
本明細書で開示する組織液化装置(tissue liquefaction devices)は一般的に、リザーバーユニット/ハウジング(reservoir unit/housing)と操作可能に連結されたエネルギー源/発生器(energy sorce /generator)を有するものとして説明される。リザーバーユニット/ハウジングは、分析物が収集される媒体(medium)を収容する。媒体は、多くの実施の形態においては対象とする組織にエネルギーを伝達することを容易にするので、所望の場合には、組織サンプルの液化を容易にする。使用時にリザーバーハウジングは、対象者の対象とする組織と接触するように配置されて、媒体と組織との間の接触を形成する。そしてエネルギー源が作動する。デバイスは、追加のエネルギー源(例えば研磨アクチュエータ、圧電変換器、吸引または加圧)と操作可能に連結することができる。追加のエネルギー源もまた、組織へのエネルギーの伝達を容易にするために、組織にエネルギーを付与することができる。組織にエネルギーが付与されると、組織の成分はエネルギーにより可溶化して、媒体内に収集される。媒体は、リザーバーハウジング内に保持することができる。代わりに、媒体を分離コンテナ(separate container)に移送してもよい。リザーバーハウジングまたはコンテナは、検出装置に操作可能に連結することができる。検出装置は、媒体中に存在する組織成分を定量的に測定することができる。
図5a乃至5dを参照すると、組織の導電性を測定するデバイス部品が記載されている。高エネルギー曝露は組織の液化に好ましいが、有害な組織の損傷のような重大な悪影響を引き起こすことがある。それ故、いくつかの実施の形態では、エネルギー曝露の安全限界に達したときにデバイスを停止することができるような、例えば組織の導電性のような組織特性の変化の時間的監視を(理想的にはリアルタイムで)するためのいくつかのデバイス部品を組み込む必要がある。液化処理中の組織の導電性の時間的測定及び監視は、組織503に配置された測定電極501及び液化される組織503に隣接する領域に配置された参照電極502を使用して、予め定められた交流電圧を、対象となる組織503に印加することにより行うことができる。電流計504により測定された2つの電極間を流れる電流は、組織の導電性の測定として受け入れることができる。いくつかの実施の形態では、測定電極501は、LPMとのまたは液化される組織503の領域との直接的な電気的接触で維持される。一実施の形態では、測定電極501は、LPMハウジング509の裏の内面に配置される(図5a)。いくつかの実施形態では、測定電極は、LPMに浸された電動シャフト510に固定されたスライドコンタクト506である。電流は、スライドコンタクト506により、デバイスハウジングに固定された絶縁スタッド505に伝達される。いくつかの実施の形態では、参照電極502は、LPMハウジング509の延長であり、液化される組織503の領域の周辺近傍に配置される(図5a及び図5b)。いくつかの実施の形態では、参照電極は、液化デバイス内に配置された導電性測定部品と電気的に接続された手持ち式の円筒電極507である(図5c)。いくつかの実施の形態では、参照電極は、液化デバイス内に配置された導電性測定部品と電気的に接続されたパッチ電極508である(図5d)。
LPMは、以下の4つの目的の一以上を果たすように設計することができる。a)成分内への組織の分散を容易にする。b)液化した組織成分を収集する媒体として作用する。c)(例えば種々の分子の構造の維持によって及びサンプルした微生物の増殖能力の維持によって)生物活性及び化学活性を保持するようにサンプルした成分の分解を阻止する。d)次の分析技術との互換性の確保。
本明細書で開示するデバイス、方法及びシステムにより種々の分析物を(定性的にまたは定量的に)検出することができ、追加的には、問題となる組織の分析プロファイルを提供することに特徴がある。限定されない例には、構造タンパク質及び信号伝達タンパク質(例えばケラチン(keratins)(例えば塩基性のケラチン、酸性のケラチン)、β−アクチン(β-actin)、インターロイキン(interleukins)、ケモカイン(chemokines)、増殖因子(growth factors)、コロニー刺激因子(colony-stimulating factors)、インターフェロン(interferons)、抗体(IgE、IgG、IgA、IgD、IgM)、癌バイオマーカー(cancer biomarkers)(例えばCEA等)、熱ショックタンパク質(heat shock proteins)(例えばHsp−60、Hsp−70、Hsp−90等)等)、脂質(例えばコレステロール)、セラミド(ceramides)(例えばセラミド1−6)、脂肪酸、トリグリセリド、パラフィン炭化水素(paraffin hydrocarbons)、スクアレン(squalene)、コレステリルエステル(cholesteryl esters)、コレステリルジエステル(cholesteryl diesters)、遊離脂肪酸、ラノステロール(lanosterol)、コレステロール、極性脂質(polar lipids)(例えばグルコシルの派生物及びリン脂質)、核酸(例えばRNA及びDNA)、小分子(例えば遊離アミノ酸、乳酸塩、体外から送達された薬物分子、環境汚染物、兵器剤等)及び微生物(例えばバクテリア、菌類、ウイルス等)が含まれる。これらの分析物は、組織自体の内部に見つけられるが、組織の周囲の間質液に単独で存在することはできない。分析物は、腫瘍マーカーのような、間質液を伴うマーカー以外とすることができる。従って、本明細書で開示するデバイス、方法及びシステムは、組織構造内に存在する腫瘍マーカーの検出に適用することができるが、間質液内に存在するものについては不明である。
上述の分析物に加えて、分析中の組織の全細胞及び種々の微生物を、本明細書で開示するデバイス、方法、システムを使用することにより対象となる組織内から検出することができる。組織細胞及び大部分の微生物は、上述の分析物よりも非常に大きく、対象となる組織からのこれらの抽出は、本発明の種々の実施の形態を使用することにより行うことができる。病原性及び非病原性のバクテリア、ウイルス、原生動物及び菌類は、種々の伝染病のよく知られた一因であり、これらの検出は、微生物によって生じる病気(例えば 結核、ヘルペス、マラリア、白癬等)の診断を容易にする。病状は、新種の微生物の存在または寄生微生物の割合の変化を表す。対象物が微生物のような感染病を有することが疑われる場合には、本明細書で開示するデバイス、方法及びシステムは、微生物の定量化または存在の有無の検出に使用することができ、状態の診断を容易にする。
種々の組織が本明細書で開示するデバイス、方法及びシステムに適している。これらの組織には、皮膚、粘膜(鼻、腸、結腸、頬、膣等)または粘液、胸、前立腺、目、腸、膀胱、胃、食道、爪、精巣、髪、肺、脳、膵臓、肝臓、心臓、骨または大動脈壁が含まれるがこれに限定されない。一実施の形態では、組織は、顔、腕、手、脚、背中または他の部位の皮膚とすることができる。皮膚及び粘膜面は、液化の実行を非常に利用しやすいが、本明細書で開示するデバイス、方法及びシステムは、上記した種々の細胞内膜に容易に適用できるように設計することが可能である。本明細書で開示する方法を使用することができる細胞内膜に特有の典型的なデバイスは、米国特許第5701361号公報及び米国特許5895397号公報に開示されており、本出願では、全体を参照することにより、本明細書に組み込む。
本明細書で開示する方法は、幅広い組織の評価で使用することができ、対象物の状態の診断を容易にするために、対象となる分析物の存在の有無を評価することが含まれる。いくつかの実施の形態では、本発明の方法は、本明細書で開示する方法が鑑別診断を容易にする一以上の状態の臨床的兆候及び一以上の状態を示唆する症状を患者が呈しているかに使用することができる。
本発明は、組織を通るまたは組織内への薬物の流量を制御及び高めるために組織の液化を含む方法及びデバイスを提供する。本発明の方法は、1)送達が望まれる対象者の組織へのエネルギー及び液化促進媒体の付与、及び2)連続的にまたは繰り返し液化される組織内にまたは組織を通して一以上の薬物を送達する、というステップを含んでいる。本発明の方法はさらに、移送が行われている間にわたる組織の液化を含むことができる。本発明の方法は、組織または生体表面のバリア性を不安定にさせて薬物の通過の抵抗を減らすことができる組織の液化を有している。本発明の利点は、移動の比率及び効率が改善及び制御されることである。生体表面を単純に通過することができない、または不十分な割合または時間とともに変化する割合で通過する薬物は、LPMと組み合わせてエネルギーが付与されると、生体表面内に押される。付与するエネルギーの方式、強度および時間並びにLPMの配合を制御することにより、移送の比率は制御される。
投与される薬物には、種々の生物活性剤が含まれるが、タンパク質またはペプチドであることが好ましい。詳細な例には、インシュリン(insulin)、エリスロポエチン(erythropoietin)及びインターフェロン(interferon)が含まれる。アンチセンス(antisense)、siRNA及び治療用タンパク質をコードする遺伝子のような核酸分子(nucleic acid molecules)、抗炎症薬、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗生剤、局部麻酔薬及びサッカリドを含む合成有機及び無機分子を含む他の物質を投与することができる。薬物は、水性ゲルのような水と同様の吸収係数を有する適切な薬剤許容キャリアで典型的に投与される。代わりに、パッチをキャリアとして使用することができる。薬物は、ゲル、軟膏、ローションまたはサスペンションで投与することができる。
薬物は、上記した液化デバイスを使用して、所望の治療結果の達成と同様に患者への利便性に基づいて組織の選択された部位に投与されることが好ましい。生体表面を有する種々の組織は、本発明の方法によく適している。これらの組織には、皮膚、粘膜(鼻、腸、結腸、頬、膣等)が含まれるがこれに限定されない。一実施の形態では、本発明の方法は、顔、腕、手、脚、背中または他の部位の皮膚に投与されるのが好ましい。皮膚は、液化の実行を非常に利用しやすいが、本明細書で開示するデバイスは、上記した種々の細胞内膜に容易に適用できるように設計することが可能である。
LPMもまた、薬物送達に重要な要素である。薬物送達用のLPMの設計は、サンプル収集用のLPMの設計と多少重複する。LPMは、以下の5つの目的の一以上を果たすように設計することができる。a)エネルギーを組織と連結する。b)組織の液化を容易にする。c)組織内に送達される薬物を貯蔵する。d)薬物の溶解度を高める。e)生物活性及び化学活性を保持するように薬物の分解を阻止する。
本発明はまた、本発明の方法を実施するためのエンコンパスキットを開示する。対象のキットには、例えば、エネルギー付与装置及び対象となる組織を液化する液化促進剤の全部、本明細書で開示する方法で生成する組織の液化サンプル内における組織分析物の存在の有無の検出及び(定性的または定量的)分析する導電率アッセイの試薬を含むことができる。キットの種々の部品は、コンテナ内に分離して存在させてもよく、また所望の場合には、いくつかの適合する部品を一つのコンテナ内に予め組み込んでおくことができる。
下記実施例は、本発明をいかに実施し使用するかの完全な開示および説明を当業者に提供するように示されており、本発明者らが自身の発明とみなす範囲を限定することを意図するものではなく、本発明者らが下記実験は実施された実験の全てであることもしくは唯一の実験であることを表すことを意図するものでもない。使用した数字(例えば、量、温度など)に関して精度を確実にするよう努力したが、若干の実験誤差および偏差は考慮されなければならない。別に記さない限りは、部は質量部であり、分子量は質量平均分子量であり、温度は摂氏であり、および圧力は大気圧またはその近傍である。
[研磨エネルギーに基づく装置による皮膚のサンプリング]
図7a乃至図7eを参照すると、皮膚組織をサンプリングするために研磨エネルギーに基づいて組織を液化するデバイスが示されている。デバイスは、3つの部品751(モータ704を収容するデバイスハウジング701と導電性部材705及び706のアセンブリ)、部品752(LPMカートリッジ708、収集コンテナ707及びニードル709の使い捨てアセンブリ)及び部品753(LPMハウジング712、研磨パッド711及びシャフト710の使い捨てアセンブリ)から構成されている(図7a)。構成されたデバイスは、研磨パッド711が皮膚713と対向するように、皮膚713の対象となる予め特定した領域に対して配置される(図7b)。デバイスの頂部に配置されたスライドプランジャー702は、皮膚に向かって押されて、ニードル709をLPMカートリッジ708内に押し込み、滅菌シールを破って、LPMをハウジング712内に移送する。スライドプランジャ−702はまた、バッテリーパック703を介してモータ704にエネルギーを与えて、シャフト710及び研磨パッド711を皮膚組織713に対して回動運動させる。皮膚組織が液化されると、皮膚成分は、ハウジング712に収容されたLPMに溶解する。皮膚組織713の導電性はまた、シャフト710に固定された測定電極としてのスライドコンタクト705と基準電極706とを使用することにより測定される。導電率の閾値によって決定されるネルギー曝露の安全限界に達したときに、モータ704は停止する。スライドプランジャー702は、ニードル709が予め真空化されたサンプルコンテナ707を破壊するように皮膚に向かってさらに押される。サンプルコンテナ707は、ハウジング712から内部にサンプルを吸引する(図7d)。デバイスは、皮膚から外されて解体される。デバイス部品752はさらに解体され、サンプルコンテナは、分析物の検出のために処理される。
[マイクロニードルに基づく装置による皮膚のサンプリング]
図8a乃至図8dを参照すると、皮膚組織をサンプリングするためにマイクロニードルに基づいて組織を液化するデバイスが示されている。デバイスは、マイクロニードル担持パッチ805が皮膚807に対向するように、皮膚807の予め特定された対象となる領域に対して配置される(図8a)。デバイスの頂部に配置されたスライドプランジャ−801は、LPMが染みこんだスポンジ804が圧縮されてハウジング803内にLPMを放出するように皮膚807に向かって押される。(図8b)。次にパッチ805のマイクロニードル及び皮膚境界面にあるハウジング803をLPMで充填する。液化処理が開始すると、スライドプランジャー801は皮膚組織807の内部にさらに押されて、マイクロニードル805は皮膚組織807の内部に挿入される(図8c)。皮膚組織が液化されると、皮膚成分は、ハウジング803に収容されたLPMに溶解する。皮膚の液化が完了すると、ニードル806がサンプルコンテナ802を破壊するように皮膚組織807に向かって予め真空化されたサンプルコンテナ802が押されて、ハウジング803から内部にサンプルを吸引する(図8d)。デバイスは、皮膚から外されて解体される。サンプルコンテナ802は、分析物の分析のために回収される。残りのデバイス部品は、廃棄される。
[組織の分析物を捕捉するリザーバーハウジング]
図9(パネルa−d)を参照すると、液化組織サンプルから組織の分析物を捕捉するリザーバハウジングが示されている。リザーバハウジング(901)は、液化組織サンプルを収集するコンテナとして、本明細書で説明するエネルギー付与装置とともに使用されることを意図している。ハウジングは、サンプル中に存在する組織の分析物(903)と選択的に結合する捕捉基質(902)で覆われている。組織サンプルが十分に培養すると、分析物(903)はハウジング内に保持されるが、サンプルは廃棄される。分析物は、分離サンプル(904)のような次の分析物の捕捉のためにハウジング内の溶出緩衝液によって溶出する。代わりに、ハウジングは、結合した分析物(903)を分析する分析ツールに組み込まれていてもよい。
[組織の溶解度及びタンパク質の機能的保存を向上させる界面活性剤の配合]
特有の表面活性剤の配合は、本明細書で開示した定義に従った液化促進媒体(LPM)を構成することで特定される。153の二元界面活性剤の配合のライブラリは4つの異なるカテゴリー(i) 陰イオン界面活性剤(ラウリル硫酸ナトリウム(sodium lauryl sulfate)(SLS)、ラウレス硫酸ナトリウム(sodium laureth sulfate)(SLA)、トリデシルリン酸ナトリウム(sodium tridecyl phosphate)(TDP)、デオキシコール酸ナトリウム(sodium deoxycholate)(SDC)、デカノイルサルコシ酸ナトリウム(sodium decanoyl sarcosinate)(NDS)、ラウロイルサルコシ酸ナトリウム(sodium lauroyl sarcosinate)(NLS)、パルミトイルサルコシ酸ナトリウム(sodium palmitoyl sarcosinate)(NPS))、(ii)陽イオン界面活性剤(オクチルトリメチル塩化アンモニウム(octyl trimethyl ammonium chloride)(OATB)、ドデシルトリメチル塩化アンモニウム(dodecyl trimethyl ammonium chloride)(DDTAB)、テトラデシルトリメチル塩化アンモニウム(tetradecyl trimethyl ammonium chloride)(TTAB))、(iii)両性界面活性剤(3−[(3−コールアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]1−プロパンスルホナート(3-[(3-Cholamidopropyl) dimethyl ammonio]l -propane sulfonate)(CHAPS)、3−(デシルジメチルアンモニオ)プロパンスルホナート(3-(Decyl dimethyl ammonio) propane sulfonate)(DPS)、3−(ドデシルジメチルアンモニオ)プロパンスルホナート(3-(Dodecyl dimethyl ammonio) propane sulfonate)(DDPS) )、(iv)非イオン界面活性剤(ポリエチレングリコールドデシルエーテル(Polyethylene glycol dodecyl ether)(B30)、ポリオキシエチレン23−ラウリルエーテル(Polyoxyethylene 23-lauryl ether)(B35)、ポリオキシエチレン10−セチルエーテル(Polyoxyethylene 10-cetyl ether)(B56)、ポリオキシエチレン2−ステアリルエーテル(Polyoxyethylene 2-stearyl ether)(B72)、ポリエチレングリコールオレイルエーテル(Polyethylene glycol oleyl ether)(B93)、ノニルフェノールポリエチレングリコールエーテル(Nonylphenol polyethylene glycol ether)(NP9))に属する19の界面活性剤を使用することにより製造される。これらのカテゴリー(例えば非イオン界面活性剤)からの界面活性剤の一握りのみが、機能的組織プロテオームの抽出に従来は使用されている。さらに、これらの界面活性剤は、組織成分を効率よく可溶化する能力が高く制限される。よって、全ての界面活性剤の種類にわたって、組織成分の抽出潜在力及び生物活性保存は、相互に対立する性質であると考えられている。非イオン界面活性剤を、上述の他のタイプの界面活性剤(陰イオン、陽イオン及び両性界面活性剤)とその高い溶解能のために組み合わせることにより、高い可溶化及び非変性能を同時に有する新しい界面活性剤の配合の集まりを発明者は発見した。
[ストレス下での生物活性の維持]
特有の界面活性剤配合物またはLPM(例1に記載した方法で特定されるような)がストレス下で種々の分析物を追加的に保護することを示す。超音波曝露のような機械的エネルギーの変性効果(生体分子の変性としてよく知られる)は、特有の界面活性剤配合物の使用により中和できることを時に示す。
[組織のサンプリング及び分子診断]
LPM(0.5%(w/v)DPS−B30の食塩水)の存在下での超音波曝露の、種々の機能的疾病バイオマーカーを組織からサンプルする能力について実証した。
[核酸に基づく試験と適合するLPMの緩衝液の設計]
組織の液化サンプルのその後の分析との適合性を確保するために、LPMの成分は、注意深く選択する必要がある。種々のLPM成分の核酸に基づく分析法との適合性を試験した。詳細には、LPM成分のqPCRとの適合性は、最も一般的な遺伝子に基づく試験である、異なるLPMsに加えられたプラスミドDANを増幅する試験の能力の測定のにより評価される。
[核酸に基づく試験とのLPMの適合性]
種々のLPMs(例1に開示)について既存の核酸に基づく試験との適合性について試験を行った。詳細には、プラスミドDNAを異なるLPMsに混合して、qPCRのDNA増幅能について評価した。LPMは、10mMのトリス−HCl緩衝液に種々の濃度で界面活性剤を加えることにより調製した。本明細書で開示するような組織の液化処理を模倣するように、各LPMは、ブタの皮膚ホモジネート0.2mg/mlと混合されて、ルシフェラーゼプラスミド(E1741, Promega Corp.)の1000万のコピーが10μlのLPMに入れられる。この溶液は、10μlのPCR反応用緩衝液と混合される。qPCRは、例4で説明するプロトコルに従って行われる。精製されたプラスミドDNAは、標準曲線を描くようにトリス−HCl溶液で希釈される。各LPMの適合性は、qPCRによるプラスミドの増幅量を決定することにより計算した。
[組織から生存可能かつ遺伝的に無傷の微生物をサンプリングするための超音波パラメータの特定]
この例では、組織から生きた微生物を効率よく収集するための超音波の非致死条件について説明する。微生物は、種々の形態のエネルギーを組織に付与することにより組織から収集することができる。しかしながら、高エネルギーの使用は、微生物の生存能力に非常に有害である。従って、生きた微生物を収集するためのエネルギー付与の非致死条件を見つけることが必要である。皮膚から生存可能かつ遺伝的に無傷のバクテリアをサンプリングするための超音波の非致死条件を説明する。
[組織からの生きている微生物の検出]
LPM(トリス−HCl緩衝液)に加えて超音波エネルギーに短時間曝露させることにより、皮膚から生菌をサンプルすることができる。超音波でサンプリングした皮膚のバクテリアは、従来のアッセイコロニー計数法及びリアルタイムの定量的PCRによって定量化され、スワビング及び他の界面活性剤スクラビング法のような標準的なサンプルリング方法と比較することにより評価される。
[LPM中のヒトのIgEの検出を容易にする感度エンハンサーの使用]
モデル分析物としてヒトIgE抗体の検出を容易にする感度エンハンサーの能力をテストした。ヒトIgE抗体は、モデルLPMである1%w/vのNLS−Brij30の混合物を含むLPMに溶解させた。ELISAアッセイは、LPM中に感度エンハンサーの存在下または非存在下でのヒトIgE抗体の検出の評価に使用された。詳細には、ヒトIgE抗体と特異性結合した1μgの抗体(A80−108A,Bethyl laboratory, TX)を96ウェルELISAプレートのウェルで被覆した。ヒトIgE(RC80−108,Bethyl laboratory, TX)は、0−100ng/mlの濃度で感度エンハンサーとともにまたは感度エンハンサーなしでLPMに溶解した。正の制御のときには、ヒトIgEサンプルは、1%w/vBSA及び0.05%/vTween20(P7949,Sigma−aldrich, MO)を含む標準的な希釈剤を免疫測定法で一般的に使用される50mMトリス緩衝生理食塩水(T6664,Sigma−aldrich, MO)に溶解することにより調製した。2種類の感度エンハンサーが配合される:10%BSA及び0.5%Tween20を含むPBS並びに10%BSA及び0.5%Tween20を含む50mMトリス緩衝生理食塩水である。これらの感度エンハンサーはそれぞれ、IgEを含むLPMに1:10の比で別々に加えられる。標準的なブロック緩衝液を有するELISAプレートの30分間の培養後、これらのサンプルは、個別のウェルで1時間培養された。ウェルの洗浄後、1μg/mlの濃度のHRP標識二次抗体が各ウェルで1時間培養された。洗浄後、ELISAによるIgE抗体の検出能力を示す(基質54−61−00,KPL,MDによって誘発される)HRPに基づく化学発光信号を分光光度計を使用して各テストケースについて測定した。
[ブタの皮膚内へのイヌリン及びアシクロビルの送達]
薬物送達の実験をブタの皮膚でインビトロで行った。予めカットされ冷凍された全層ブタ皮膚であってヨークシャーブタの側腹部から採取されたものを、Lampire Biological Laboratory、Inc.,PAから入手した。皮膚は、実験の前に−80℃の冷凍庫に保管されていた。皮膚は室温で解凍され、かき傷及び擦り傷のような目に見える傷のない皮膚を小片(2.5×2.5cm)に切り分けた。皮膚片をフランツ拡散セル(Franz diffusion cell)(PermeGear, Inc.,PA)に取り付けた。各試験の前に、レシーバーコンパートメントをLPMまたはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で充填した。1%(w/v)NLS及びBrij30の混合物を含むPBSをLPMのモデル配合として選択した。各実験の前に、皮膚の導電率を完全性を確保して測定した。皮膚は、初期導電率が2.2μA/cm2を超える場合には、ダメージを負っていると考えられる。超音波は、周波数20kHz、強度2.4W/cm2で5分間作動する超音波発生装置(VCX400,Sonics and Material)を使用して付与される。LPMまたはPBSを除去した後に、ドナーコンパートメントを10μCi/mlのイヌリン溶液(NET086L001MC,PerkinElimer Life and Analytical Siences, Inc., MA)を含むPBSで充填した。サンプルは、超音波付与の24時間後にレシーバコンパートメントから取り出した。別の実験では、皮膚サンプルと直接接触するように、回転研磨面(プラスチックの剛毛を有する円形ブラシ)がドナーチャンバーに導入された。10μCi/mlのアシクロビル溶液が、24時間皮膚上に置かれた。皮膚は、食塩水によって洗浄されて、Sovlvable(PerkinElmer MA)に溶解される。これらのサンプルの濃度は、シンチレーションカウンター(Tri−Carb2100 TR, Packard, CT)によって測定される。全ての実験は、室温22℃で行われた。超音波装置及び研磨装置のどちらにも制御は加えていない。エラーバーは、標準偏差を示している。
Claims (13)
- 緩衝液に溶解した非イオン界面活性剤、両性イオン界面活性剤及び研磨粒子の懸濁液からなる組成物。
- 前記非イオン界面活性剤は、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、ポリオキシエチレン23−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン2−セチルエーテル、ポリオキシエチレン10−セチルエーテル、ポリオキシエチレン20−セチルエーテル、ポリオキシエチレン2−ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン10−ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン20−ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン2−オレイルエーテル、ポリオキシエチレン10−オレイルエーテル、ポリオキシエチレン100−ステアリルエーテル、または、ポリオキシエチレン21−ステアリルエーテルのうち1つまたは1つ以上を含む請求項1に記載の組成物。
- 前記両性イオン界面活性剤は、3−(デシルジメチルアンモニオ)プロパンスルホナート、3−(ドデシルジメチルアンモニオ)プロパンスルホナート、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホナート、ヘキサデシルジメチルアンモニオプロパンスルホナート、ChemBetaine C、ChemBetaine Oleyl、ChemBetaine CAS、または、3−(3−コラミドプロピル)−ジメチルアンモニオ−1−プロパンスルホナートのうち1つまたは1つ以上を含む請求項1に記載の組成物。
- 前記非イオン界面活性剤及び前記両性イオン界面活性剤の合計濃度(w/v)は、0.01%から20%、0.01%から10%、0.5%から10%、0.5%から1%、約0.5%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、または、約3%のうち1つである請求項1に記載の組成物。
- 前記非イオン界面活性剤と前記両性イオン界面活性剤との比は、25:75から75:25の間の範囲である請求項1に記載の組成物。
- 前記非イオン界面活性剤は、ポリエチレングリコールドデシルエーテルからなり、
前記両性イオン界面活性剤は、3−(デシルジメチルアンモニオ)プロパンスルホナートからなる請求項1に記載の組成物。 - 界面活性剤の合計濃度は、0.01%から10%(w/v)の間の範囲である請求項6に記載の組成物。
- 界面活性剤の合計濃度は、0.5%から1%(w/v)の間の範囲である請求項6に記載の組成物。
- 前記ポリエチレングリコールドデシルエーテルと前記3−(デシルジメチルアンモニオ)プロパンスルホナートとの比は、50:50である請求項6に記載の組成物。
- 前記研磨粒子は、ダイアモンド、シリカ、アルミニウム派生物、酸化アルミニウム、シリコンカーバイド、クオーツ、または、金属のうち少なくとも1つを含む研磨結晶またはダストからなる請求項1に記載の組成物。
- 前記緩衝液は、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝生理食塩水、トリス−HCL、または、EDTAのうち少なくとも1つからなる請求項1に記載の組成物。
- 無菌である請求項1に記載の組成物。
- さらに、治療薬物を含む請求項1に記載の組成物。
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US20150355178A1 (en) * | 2012-09-04 | 2015-12-10 | Mbio Diagnostics, Inc. | System and method for improving biomarker assay |
US20140094662A1 (en) * | 2012-10-03 | 2014-04-03 | Allergan, Inc. | Method of assessing capsular formation and/or contracture |
US9341639B2 (en) | 2013-07-26 | 2016-05-17 | Industrial Technology Research Institute | Apparatus for microfluid detection |
US10152529B2 (en) | 2013-08-23 | 2018-12-11 | Elwha Llc | Systems and methods for generating a treatment map |
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US10010704B2 (en) | 2013-08-23 | 2018-07-03 | Elwha Llc | Systems, methods, and devices for delivering treatment to a skin surface |
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US9549703B2 (en) | 2013-11-27 | 2017-01-24 | Elwha Llc | Devices and methods for sampling and profiling microbiota of skin |
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WO2017159779A1 (ja) * | 2016-03-16 | 2017-09-21 | コスメディ製薬株式会社 | マイクロニードルパッチケース |
US10252043B2 (en) * | 2016-04-21 | 2019-04-09 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Vaccination delivery system and method |
CN106198360A (zh) * | 2016-08-23 | 2016-12-07 | 冯庆宇 | 一种肿瘤标识物分析装置及肿瘤治疗设备 |
JP7059295B2 (ja) | 2016-11-09 | 2022-04-25 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 自動化された組織ダイセクション機器、およびそれを用いる方法 |
KR101866249B1 (ko) * | 2016-11-29 | 2018-06-12 | 박순현 | 생체 조직 투명화용 조성물 및 이를 이용한 생체 조직 투명화 방법 |
JP6527195B2 (ja) * | 2017-06-06 | 2019-06-05 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 細胞および/または組織を可溶化するための組成物 |
EP3412148A1 (en) * | 2017-06-06 | 2018-12-12 | General Courier Vallès, SL | System and method for controlled transport of biological samples |
CN107664619A (zh) * | 2017-08-28 | 2018-02-06 | 青岛贝美生物技术有限公司 | 一种游离脂肪酸测定试剂盒 |
RU2020115446A (ru) | 2017-10-11 | 2021-11-12 | Джорджия Тек Рисёч Корпорейшн | Отделяемые микроигольные матрицы для длительного высвобождения лекарственного средства |
CN108318672B (zh) * | 2018-01-17 | 2019-12-03 | 刘庆玲 | 一种内科及检验科用活体取样分析器 |
CA3094954A1 (en) * | 2018-03-23 | 2019-09-26 | Adenocyte Llc | Method to induce exfoliation of cells and/or tissue fragments for enhanced cytopathologic cell collection |
JP7431812B2 (ja) * | 2018-05-09 | 2024-02-15 | ダームテック,インク. | 自己免疫疾患における新規な遺伝子分類とその使用 |
CN109596834B (zh) * | 2018-10-18 | 2021-09-10 | 东软威特曼生物科技(南京)有限公司 | 一种应用于体外诊断试剂的表面活性剂组合物 |
CN109412257B (zh) * | 2018-11-26 | 2020-05-22 | 孙绍武 | 一种油田地面驱动螺杆泵采油用ups电源 |
CN109402238A (zh) * | 2018-12-19 | 2019-03-01 | 广州海思医疗科技有限公司 | 用于血液、口腔拭子进行pcr的裂解液及试剂盒 |
CN109486903A (zh) * | 2018-12-25 | 2019-03-19 | 广州海思医疗科技有限公司 | 一种用于将拭子上的细胞洗脱、裂解释放核酸的洗脱裂解液、试剂盒和方法 |
CN110179500A (zh) * | 2019-06-26 | 2019-08-30 | 赵绪龙 | 一种毒品检测用取样装置、取样系统及取样方法 |
US20220362548A1 (en) * | 2019-07-18 | 2022-11-17 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Device and methods for tissue molecular profiling using electroporation based molecular extraction |
US11813056B2 (en) * | 2019-07-31 | 2023-11-14 | Washington University | Materials and methods for implementing immunoassay on microneedle patch for detection and quantification of bioanalytes in interstitial fluid |
US20230190373A1 (en) * | 2020-04-29 | 2023-06-22 | The University Of North Carolina At Charlotte | Methods and systems for surfactant enhanced laser-induced vapor bubbles for use in laser lithotripsy |
FR3110854B1 (fr) * | 2020-06-02 | 2022-06-24 | Aptar France Sas | Applicateur à micro-aiguilles |
KR102350083B1 (ko) * | 2020-07-10 | 2022-01-10 | 이상주 | 레이저 시술용 마커 조성물 및 이를 이용한 레이저 조사방법 |
CN112858687B (zh) * | 2020-12-30 | 2023-09-15 | 宁波职业技术学院 | 一种血清淀粉样蛋白a检测试剂及其制备方法 |
US11707292B2 (en) | 2021-02-01 | 2023-07-25 | Mazor Robotics Ltd. | Disc cleaning surgical tool |
FR3119546A1 (fr) * | 2021-02-09 | 2022-08-12 | Aptar France Sas | Applicateur à micro-aiguilles |
CN117157412A (zh) * | 2021-04-16 | 2023-12-01 | 盖立复诊断解决方案公司 | 用于储存生物样品的组合物和方法 |
FR3128364A1 (fr) * | 2021-10-26 | 2023-04-28 | Hôpital Fondation Adolphe de Rothschild | Dispositif a succion oculaire |
CN114019160A (zh) * | 2022-01-05 | 2022-02-08 | 广州科方生物技术股份有限公司 | 一种用于冠状病毒释放n蛋白的释放剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2925363C2 (de) | 1978-06-23 | 1985-09-05 | Fuji Photo Film Co., Ltd., Minami-Ashigara, Kanagawa | Schutzmittel vom Emulsionstyp für die Oberfläche von lithographischen Druckplatten |
US4842757A (en) * | 1988-01-21 | 1989-06-27 | The Clorox Company | Thickened liquid, improved stability abrasive cleanser |
AU626837B2 (en) * | 1988-04-01 | 1992-08-13 | Clorox Company, The | Thickened pourable aqueous abrasive cleanser |
US5100424A (en) | 1990-05-21 | 1992-03-31 | Cardiovascular Imaging Systems, Inc. | Intravascular catheter having combined imaging abrasion head |
US6165500A (en) * | 1990-08-24 | 2000-12-26 | Idea Ag | Preparation for the application of agents in mini-droplets |
US5704361A (en) | 1991-11-08 | 1998-01-06 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Volumetric image ultrasound transducer underfluid catheter system |
US5713363A (en) | 1991-11-08 | 1998-02-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Ultrasound catheter and method for imaging and hemodynamic monitoring |
US5492126A (en) | 1994-05-02 | 1996-02-20 | Focal Surgery | Probe for medical imaging and therapy using ultrasound |
US5398690A (en) | 1994-08-03 | 1995-03-21 | Batten; Bobby G. | Slaved biopsy device, analysis apparatus, and process |
US6544211B1 (en) * | 1995-02-06 | 2003-04-08 | Mark S. Andrew | Tissue liquefaction and aspiration |
US5804452A (en) | 1995-04-27 | 1998-09-08 | Quidel Corporation | One step urine creatinine assays |
US5639630A (en) * | 1995-05-16 | 1997-06-17 | Bayer Corporation | Method and reagent composition for performing leukocyte differential counts on fresh and aged whole blood samples, based on intrinsic peroxidase activity of leukocytes |
US5947921A (en) | 1995-12-18 | 1999-09-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Chemical and physical enhancers and ultrasound for transdermal drug delivery |
WO1997022002A1 (de) | 1995-12-08 | 1997-06-19 | Reimann Hans Juergen | Verfahren und vorrichtung zur in-vitro diagnose allergischer erkrankungen |
US5739432A (en) | 1996-05-30 | 1998-04-14 | The Regents Of The University Of California | Ultrasonic characterization of single drops of liquids |
US5913833A (en) | 1997-02-07 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Method and apparatus for obtaining biological fluids |
EP1801591B1 (en) | 1997-08-04 | 2016-12-28 | Advanced Life Science Institute, Inc. | Methods for detection or measurement of viruses |
US6560478B1 (en) | 1998-03-16 | 2003-05-06 | The Research Foundation Of City University Of New York | Method and system for examining biological materials using low power CW excitation Raman spectroscopy |
US6440138B1 (en) * | 1998-04-06 | 2002-08-27 | Kyphon Inc. | Structures and methods for creating cavities in interior body regions |
US6007497A (en) | 1998-06-30 | 1999-12-28 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical biopsy device |
CA2344620A1 (en) | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Urogenesys, Inc. | Gene expressed in prostate cancer |
AU1738300A (en) * | 1998-12-22 | 2000-07-12 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Aqueous liquid cleaning formulation |
US6939346B2 (en) | 1999-04-21 | 2005-09-06 | Oratec Interventions, Inc. | Method and apparatus for controlling a temperature-controlled probe |
US20050214825A1 (en) | 2000-02-07 | 2005-09-29 | John Stuelpnagel | Multiplex sample analysis on universal arrays |
US6589173B1 (en) | 2000-07-17 | 2003-07-08 | The Regents Of The University Of California | Ultrasound system for disease detection and patient treatment |
AU2001287423B2 (en) * | 2000-08-21 | 2007-04-05 | Queen's University At Kingston | Methods and kits for separation and detection of proteins in biological samples |
JP4169596B2 (ja) | 2000-12-20 | 2008-10-22 | アルコン、インコーポレイテッド | 白内障を液化破壊により取り除くための溶液 |
IL140494A0 (en) | 2000-12-22 | 2002-02-10 | Pneumatic control system for a biopsy device | |
US7597900B2 (en) | 2001-03-27 | 2009-10-06 | Schott Ag | Tissue abrasives |
AUPR522501A0 (en) * | 2001-05-25 | 2001-06-14 | Proteome Systems Ltd | Increased solubilisation of hydrophobic proteins |
WO2002101037A1 (fr) | 2001-05-31 | 2002-12-19 | Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. | Procede d'evaluation de la fonction de phagocytose et utilisation associee |
US6626890B2 (en) * | 2001-06-06 | 2003-09-30 | Tony R. Brown | Fat removal device and method |
CN1564861A (zh) | 2001-08-03 | 2005-01-12 | Lg生活健康株式会社 | 复合表面活性剂体系 |
WO2003045235A1 (en) | 2001-11-21 | 2003-06-05 | Optiscan Biomedical Corporation | Method for adjusting a blood analyte measurement |
JP4527950B2 (ja) * | 2002-08-09 | 2010-08-18 | シスメックス株式会社 | 脂質測定試薬 |
WO2004064769A2 (en) | 2003-01-21 | 2004-08-05 | Hector Herrera | Methods for making and using topical delivery agents |
JP2004279157A (ja) * | 2003-03-14 | 2004-10-07 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 癌病巣判定のためのキット並びに方法 |
JP4296480B2 (ja) * | 2003-04-25 | 2009-07-15 | 東洋紡績株式会社 | 検出物質の安定化方法およびその試薬 |
US20040214180A1 (en) * | 2003-04-28 | 2004-10-28 | Hironori Kobayashi | Method and kit for determining quantity of protein |
WO2005012549A2 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Fqubed, Inc. | Apparatus and methods for evaluating the barrier properties of a membrane |
WO2006026248A1 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-09 | Sigma-Aldrich Co. | Compositions and methods employing zwitterionic detergent combinations |
US20060078599A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-13 | Mathew Ebmeier | Pharmaceutical composition applicable to body tissue |
US20060100569A1 (en) | 2004-11-11 | 2006-05-11 | Depuy Mitek, Inc | Methods and devices for selective bulk removal and precision sculpting of tissue |
JP2006167428A (ja) | 2004-11-16 | 2006-06-29 | Sysmex Corp | 分析物抽出装置、分析装置、分析物抽出方法および分析方法 |
US20060166222A1 (en) | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Yi Lu | Nucleic acid enzyme ligation sensor |
WO2006093384A1 (en) | 2005-03-02 | 2006-09-08 | Meridian Co., Ltd. | Adipose resolve apparatus for low-power laser |
US7967763B2 (en) | 2005-09-07 | 2011-06-28 | Cabochon Aesthetics, Inc. | Method for treating subcutaneous tissues |
US20070059268A1 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Laura Magee | Compositions, methods and kits for treating allergic dermatitis of skin |
US20080003574A1 (en) | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Sigma-Aldrich Co. | Kits for RNA extraction |
FR2905067B1 (fr) | 2006-08-23 | 2008-10-31 | Oreal | Procede de peeling avec des tensioactifs |
US9909098B2 (en) | 2007-08-06 | 2018-03-06 | The Regents Of The University Of California | Methods of tissue-based diagnosis |
US8389582B2 (en) | 2007-08-06 | 2013-03-05 | Samir Mitragotri | Composition for solubilizing tissue comprising 3-(decyl dimethyl ammonio) propane sulfonate and tetraethylene glycol dodecyl ether |
US7700530B2 (en) | 2008-06-30 | 2010-04-20 | Kimberly Clark Worldwide, Inc. | Polysensorial personal care cleanser comprising a quaternary silicone surfactant |
ES2568605T3 (es) | 2009-02-13 | 2016-05-03 | The Regents Of The University Of California | Composición y método para diagnóstico basado en tejido |
CN102764281B (zh) * | 2012-08-01 | 2014-03-12 | 惠州市九惠制药股份有限公司 | 一种治疗尖锐湿疣的软膏剂及其制备方法 |
-
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