JP6435286B2 - 癌ワクチン組成物 - Google Patents
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/40—Regulators of development
Description
本発明はさらに、WT1ペプチドの改変ペプチドを含有するHLA−A*0201陽性者用癌ワクチン組成物に関する。
(i)白血病及び骨髄異形成症候群(MDS)のような造血器悪性腫瘍を含む種々のヒトの悪性腫瘍及び固形癌における野生型WT1遺伝子の高発現、
(ii)WT1アンチセンス・オリゴヌクレオチドで処理されたヒト白血病細胞及び固形癌細胞の増殖阻害、
(iii)野生型WT1遺伝子の構成的発現によるマウス骨髄性前駆細胞の増殖促進と分化阻止
に基づき、野生型WT1遺伝子が、様々なタイプの悪性疾患で腫瘍抑制作用というより発癌作用を行っていることが示唆されている(特許文献1参照)。
さらに、WT1遺伝子は、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、皮膚癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌などの固形癌においても高発現することが知られている(特許文献2参照)。
このことは、癌抑制遺伝子WT1の遺伝子産物であるタンパク質が有望な腫瘍拒絶抗原(腫瘍関連抗原(TAA)ともいう。)である可能性をもたらした。事実、高頻度のWT1特異的CTLs又は高抗体価の抗WT1抗体は、健常供血者の末梢血ではなく癌患者の末梢血で検出された。
従って、HLA−A*2402、HLA−A*0201、HLA−A*3303又はHLA−A*1101以外の型のHLAに結合し、CTL反応を誘導する癌抗原を特定することにより、免疫療法を適用することができる対象を広げることが望まれていた。
WT1187P1Yペプチド(YLGEQQYSV;配列番号12)及び
WT1126P1Yペプチド(YMFPNAPYL;配列番号35)(いずれも特許文献6参照)、並びに、
WT1126P9Mペプチド(RMFPNAPYM;配列番号52)(特許文献7参照)。
さらに、欧州特許1127068の審査における意見書において、以下に示す2つのペプチドが報告されている;
WT1126P2Lペプチド(RLFPNAPYL;配列番号39)
WT1126P2L&P9Vペプチド(RLFPNAPYV;配列番号75)(非特許文献7参照)。
しかしながら、これらのWT1改変ペプチドがHLA−A*2402、HLA−A*0201、HLA−A*3303又はHLA−A*1101以外の型のHLAに結合し、CTL反応を誘導する癌抗原となるかについては、一切報告されていない。
(1)癌抑制遺伝子WT1の遺伝子産物であるタンパク質又はその部分ペプチドを含有することを特徴とするヒト白血球型抗原(HLA)−A*0206陽性者用癌ワクチン組成物。
(2)癌抑制遺伝子WT1の遺伝子産物であるタンパク質が、以下の(a)又は(b)のいずれかのタンパク質である上記(1)に記載の組成物。
(a)配列番号1のアミノ酸配列
(b)アミノ酸配列(a)において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつHLA−A*0206陽性者に対して免疫原性を有するタンパク質
(3)部分ペプチドが、
WT1187ペプチド:Ser Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val(配列番号2)、
WT1126ペプチド:Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu(配列番号3)、
WT1187P1Fペプチド:Phe Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val(配列番号11)、
WT1187P2Mペプチド:Ser Met Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val(配列番号16)、
WT1187P3Mペプチド:Ser Leu Met Glu Gln Gln Tyr Ser Val(配列番号20)、
WT1126P1Fペプチド:Phe Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu(配列番号34)、
WT1126P2Lペプチド:Arg Leu Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu(配列番号39)、
WT1126P3Mペプチド:Arg Met Met Pro Asn Ala Pro Tyr Leu(配列番号46)、又は
WT1126P9Vペプチド:Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Val(配列番号49)
である上記(1)に記載の組成物。
(4)さらに、アジュバントを含有する上記(1)〜(3)のいずれか一項に記載の組成物。
(5)癌抑制遺伝子WT1の遺伝子産物であるタンパク質又はその部分ペプチドをコードするDNAを含有することを特徴とするヒト白血球型抗原(HLA)−A*0206陽性者用癌ワクチン組成物。
(6)癌抑制遺伝子WT1の遺伝子産物であるタンパク質又はその部分ペプチドをコードするRNAを含有することを特徴とするヒト白血球型抗原(HLA)−A*0206陽性者用癌ワクチン組成物。
(7)ヒト白血球型抗原(HLA)−A*0206陽性者由来の末梢血単核球を、癌抑制遺伝子WT1の遺伝子産物であるタンパク質又はその部分ペプチドの存在下で培養し、該末梢単核球からWT1特異的CTLsを誘導する工程を含むことを特徴とする、WT1特異的CTLsの誘導方法。
(8)ヒト白血球型抗原(HLA)−A*0206陽性者由来の未熟樹状細胞を、癌抑制遺伝子WT1の遺伝子産物であるタンパク質又はその部分ペプチドの存在下で培養し、該未熟樹状細胞から該タンパク質又はその部分ペプチドを提示する樹状細胞を誘導する工程を含むことを特徴とする、癌抑制遺伝子WT1の遺伝子産物であるタンパク質又はその部分ペプチドを提示する樹状細胞の誘導方法。
(9)ヒト白血球型抗原(HLA)−A*0206陽性者由来の試料中の癌抑制遺伝子WT1の遺伝子産物であるタンパク質若しくはその部分ペプチド、これに対する抗体又はWT1特異的CTLsを検出又は定量する工程及び次いで該タンパク質若しくはその部分ペプチド、これに対する抗体又はWT1特異的CTLs量を、癌を発症していない場合と比較する工程、又は上記(7)に記載の方法により誘導されるWT1特異的CTLs又は上記(8)に記載の方法により誘導される樹状細胞をHLA−A*0206陽性対象に投与する工程及び次いで該HLA−A*0206陽性対象における該CTLs又は樹状細胞の位置又は部位を決定する工程を含むことを特徴とする、ヒト白血球型抗原(HLA)−A*0206陽性者用の癌の診断方法。
(10)以下のペプチドを含有することを特徴とするヒト白血球型抗原(HLA)−A*0201陽性者用癌ワクチン組成物。
癌抑制遺伝子WT1の遺伝子産物であるタンパク質の部分ペプチドであるWT1187ペプチド:Ser Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val(配列番号2)又はWT1126ペプチド:Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu(配列番号3)の改変ペプチドであり、かつHLA−A*0201陽性者に対して免疫原性を有するペプチド
WT1187P1Fペプチド:Phe Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val(配列番号11)、
WT1187P2Mペプチド:Ser Met Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val(配列番号16)、
WT1187P3Mペプチド:Ser Leu Met Glu Gln Gln Tyr Ser Val(配列番号20)、
WT1126P1Fペプチド:Phe Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu(配列番号34)、
WT1126P2Lペプチド:Arg Leu Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu(配列番号39)、
WT1126P3Mペプチド:Arg Met Met Pro Asn Ala Pro Tyr Leu(配列番号46)、又は
WT1126P9Vペプチド:Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Val(配列番号49)
である上記(10)に記載の組成物。
(12)癌抑制遺伝子WT1の遺伝子産物であるタンパク質又はその部分ペプチドを含有する組成物を、ヒト白血球型抗原(HLA)−A*0206陽性者に投与する、癌の治療又は予防方法。
(13)ヒト白血球型抗原(HLA)−A*0206陽性者の癌の治療又は予防のための、癌抑制遺伝子WT1の遺伝子産物であるタンパク質又はその部分ペプチド。
癌抑制遺伝子WT1の遺伝子産物であるタンパク質の部分ペプチドであるWT1187ペプチド:Ser Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val(配列番号2)又はWT1126ペプチド:Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu(配列番号3)の改変ペプチドであり、かつHLA−A*0201陽性者に対して免疫原性を有するペプチド
(15)ヒト白血球型抗原(HLA)−A*0201陽性者の癌の治療又は予防のための、以下のペプチド。
癌抑制遺伝子WT1の遺伝子産物であるタンパク質の部分ペプチドであるWT1187ペプチド:Ser Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val(配列番号2)又はWT1126ペプチド:Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu(配列番号3)の改変ペプチドであり、かつHLA−A*0201陽性者に対して免疫原性を有するペプチド
(17)ヒト白血球型抗原(HLA)−A*0206陽性者の癌の治療又は予防のための、癌抑制遺伝子WT1の遺伝子産物であるタンパク質又はその部分ペプチドをコードするRNA。
本発明はまた、HLA−A*0201陽性者の癌の治療又は予防のための癌ワクチン組成物を製造するための、以下のペプチドの使用に関する。
癌抑制遺伝子WT1の遺伝子産物であるタンパク質の部分ペプチドであるWT1187ペプチド:Ser Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val(配列番号2)又はWT1126ペプチド:Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu(配列番号3)の改変ペプチドであり、かつHLA−A*0201陽性者に対して免疫原性を有するペプチド。
また例えば、HLA−A*0206陽性者又はHLA−A*0201陽性者由来の末梢血単核球、未熟樹状細胞、WT1特異的CTLs及び試料等とは、HLA−A*0206陽性者又はHLA−A*0201陽性者から分離又は採取された末梢血単核球、未熟樹状細胞、WT1特異的CTLs及び血液等の生体試料等をそれぞれ意味する。また、HLA−A*0206陽性者又はHLA−A*0201陽性者由来のWT1特異的CTLsには、HLA−A*0206陽性者又はHLA−A*0201陽性者から分離又は採取された末梢血単核球、未熟樹状細胞、又は血液等の生体試料から誘導されたCTLsも含まれる。
本明細書及び図面において、アミノ酸残基を略号で表示する場合、次の略号で記述する。
Ala又はA:アラニン残基
Arg又はR:アルギニン残基
Asn又はN:アスパラギン残基
Asp又はD:アスパラギン酸残基
Cys又はC:システイン残基
Gln又はQ:グルタミン残基
Glu又はE:グルタミン酸残基
Gly又はG:グリシン残基
His又はH:ヒスチジン残基
Ile又はI:イソロイシン残基
Leu又はL:ロイシン残基
Lys又はK:リジン残基
Met又はM:メチオニン残基
Phe又はF:フェニルアラニン残基
Pro又はP:プロリン残基
Ser又はS:セリン残基
Thr又はT:トレオニン残基
Trp又はW:トリプトファン残基
Tyr又はY:チロシン残基
Val又はV:バリン残基
WT1187P1Aペプチド(ALGEQQYSV;配列番号5)
WT1187P1Vペプチド(VLGEQQYSV;配列番号6)
WT1187P1Lペプチド(LLGEQQYSV;配列番号7)
WT1187P1Iペプチド(ILGEQQYSV;配列番号8)
WT1187P1Mペプチド(MLGEQQYSV;配列番号9)
WT1187P1Wペプチド(WLGEQQYSV;配列番号10)
WT1187P1Fペプチド(FLGEQQYSV;配列番号11)
WT1187P1Yペプチド(YLGEQQYSV;配列番号12)
WT1187P2Vペプチド(SVGEQQYSV;配列番号13)
WT1187P2Qペプチド(SQGEQQYSV;配列番号14)
WT1187P2Iペプチド(SIGEQQYSV;配列番号15)
WT1187P2Mペプチド(SMGEQQYSV;配列番号16)
WT1187P3Lペプチド(SLLEQQYSV;配列番号17)
WT1187P3Aペプチド(SLAEQQYSV;配列番号18)
WT1187P3Vペプチド(SLVEQQYSV;配列番号19)
WT1187P3Mペプチド(SLMEQQYSV;配列番号20)
WT1187P3Pペプチド(SLPEQQYSV;配列番号21)
WT1187P3Wペプチド(SLWEQQYSV;配列番号22)
WT1187P3Fペプチド(SLFEQQYSV;配列番号23)
WT1187P3Yペプチド(SLYEQQYSV;配列番号24)
WT1187P3Sペプチド(SLSEQQYSV;配列番号25)
WT1187P3Iペプチド(SLIEQQYSV;配列番号26)
WT1187P9Lペプチド(SLGEQQYSL;配列番号53)
WT1187P1Eペプチド(ELGEQQYSV;配列番号55)
WT1187P1Hペプチド(HLGEQQYSV;配列番号56)
WT1187P1Kペプチド(KLGEQQYSV;配列番号57)
WT1187P1Nペプチド(NLGEQQYSV;配列番号58)
WT1187P1Pペプチド(PLGEQQYSV;配列番号59)
WT1187P1Qペプチド(QLGEQQYSV;配列番号60)
WT1187P1Rペプチド(RLGEQQYSV;配列番号61)
WT1187P1Tペプチド(TLGEQQYSV;配列番号62)
WT1126P1Aペプチド(AMFPNAPYL;配列番号28)
WT1126P1Vペプチド(VMFPNAPYL;配列番号29)
WT1126P1Lペプチド(LMFPNAPYL;配列番号30)
WT1126P1Iペプチド(IMFPNAPYL;配列番号31)
WT1126P1Mペプチド(MMFPNAPYL;配列番号32)
WT1126P1Wペプチド(WMFPNAPYL;配列番号33)
WT1126P1Fペプチド(FMFPNAPYL;配列番号34)
WT1126P1Yペプチド(YMFPNAPYL;配列番号35)
WT1126P2Vペプチド(RVFPNAPYL;配列番号36)
WT1126P2Qペプチド(RQFPNAPYL;配列番号37)
WT1126P2Aペプチド(RAFPNAPYL;配列番号38)
WT1126P2Lペプチド(RLFPNAPYL;配列番号39)
WT1126P2Iペプチド(RIFPNAPYL;配列番号40)
WT1126P3Iペプチド(RMIPNAPYL;配列番号41)
WT1126P3Lペプチド(RMLPNAPYL;配列番号42)
WT1126P3Gペプチド(RMGPNAPYL;配列番号43)
WT1126P3Aペプチド(RMAPNAPYL;配列番号44)
WT1126P3Vペプチド(RMVPNAPYL;配列番号45)
WT1126P3Mペプチド(RMMPNAPYL;配列番号46)
WT1126P3Pペプチド(RMPPNAPYL;配列番号47)
WT1126P3Wペプチド(RMWPNAPYL;配列番号48)
WT1126P9Vペプチド(RMFPNAPYV;配列番号49)
WT1126P9Aペプチド(RMFPNAPYA;配列番号50)
WT1126P9Iペプチド(RMFPNAPYI;配列番号51)
WT1126P9Mペプチド(RMFPNAPYM;配列番号52)
WT1126P1Eペプチド(EMFPNAPYL;配列番号64)
WT1126P1Hペプチド(HMFPNAPYL;配列番号65)
WT1126P1Kペプチド(KMFPNAPYL;配列番号66)
WT1126P1Nペプチド(NMFPNAPYL;配列番号67)
WT1126P1Pペプチド(PMFPNAPYL;配列番号68)
WT1126P1Qペプチド(QMFPNAPYL;配列番号69)
WT1126P1Sペプチド(SMFPNAPYL;配列番号70)
WT1126P1Tペプチド(TMFPNAPYL;配列番号71)
WT1126P2I&P9Iペプチド(RIFPNAPYI;配列番号72)
WT1126P2I&P9Vペプチド(RIFPNAPYV;配列番号73)
WT1126P2L&P9Iペプチド(RLFPNAPYI;配列番号74)
WT1126P2L&P9Vペプチド(RLFPNAPYV;配列番号75)
本発明の癌ワクチン組成物におけるアジュバントの配合量は、抗原に対する免疫応答を非特異的に高める量であれば特に限定されず、アジュバントの種類等により適宜選択すればよい。
内服用固形剤においては、WT1タンパク質又はWT1ペプチドはそのままか、添加剤と混合又は造粒(例えば、攪拌造粒法、流動層造粒法、乾式造粒法、転動攪拌流動層造粒法等)され、常法に従って製造される。例えば、カプセル剤であれば、カプセル充填等によって、錠剤であれば、打錠剤等によって製造することができる。添加剤は、1種又は2種以上を適宜配合してもよい。添加剤としては、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン等の賦形剤;ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の結合剤;トウモロコシデンプン等の分散剤;繊維素グリコール酸カルシウム等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤;グルタミン酸、アスパラギン酸等の溶解補助剤;安定剤;ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の合成高分子類等の水溶性高分子;白糖、粉糖、ショ糖、果糖、ブドウ糖、乳糖、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、ブドウ糖果糖液糖、果糖ブドウ糖液糖、ハチミツ、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム等の甘味剤等が挙げられる。
非経口投与のための注射剤としては、水性注射剤又は油性注射剤のいずれでもよい。水性注射剤とする場合、公知の方法に従って、例えば、水性溶媒(注射用水、精製水等)に、医薬上許容される添加剤を適宜添加した溶液に、WT1タンパク質又はWT1ペプチドを混合した後、フィルター等で濾過して滅菌し、次いで無菌的な容器に充填することにより調製することができる。医薬上許容される添加剤としては、例えば、上述したアジュバント;塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、ブドウ糖、プロピレングリコール等の等張化剤;リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸緩衝液、イプシロンアミノカプロン酸緩衝液等の緩衝剤;パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂等の保存剤;ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等の増粘剤;亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン等の安定化剤;塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸等のpH調整剤等が挙げられる。また注射剤には、適当な溶解補助剤、例えば、エタノール等のアルコール;プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のポリアルコール;ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50、リソレシチン、プルロニックポリオール等の非イオン界面活性剤等をさらに配合してもよい。また、例えば、ウシ血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン等のタンパク質;アミノデキストラン等のポリサッカリド等を含有してもよい。油性注射剤とする場合、油性溶媒としては、例えば、ゴマ油又は大豆油等が用いられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル又はベンジルアルコール等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、適当なアンプル又はバイアル等に充填される。注射剤等の液状製剤は、凍結保存又は凍結乾燥等により水分を除去して保存することもできる。凍結乾燥製剤は、用時に注射用蒸留水等を加え、再溶解して使用される。
癌を発症した患者由来の試料(例えば、血液)中には、癌細胞から流出したWT1ペプチド及び/又はWT1タンパク質が含まれ、さらに癌抗原に対する免疫応答が高まっていることから、該WT1ペプチド又はWT1タンパク質に対する抗体、WT1特異的CTLs等の量が増加している。このため、癌を発症していない場合と比較して該試料中のWT1ペプチド若しくはWT1タンパク質、これに対する抗体又はWT1特異的CTLs量が増加している場合には、癌を発症している可能性がある。抗体量は、例えば、ELISA法で測定することができる。WT1特異的CTLsは、以下に記載するMHCテトラマー等WT1マルチマーを用いる方法により検出することができる。
また、例えば、CTLs又は樹状細胞をHLA−A*0206陽性対象由来の試料とインキュベーションして反応させた後、次いで該CTLs又は樹状細胞に対する抗体を加えてさらにインキュベーションし、抗体に付した標識等によって該抗体と結合した癌細胞とCTLsとの複合体、該抗体と結合した樹状細胞等を検出又は定量することにより、癌の診断が可能となる。癌を発症していない場合と比較して癌細胞とCTLsとの複合体、該抗体と結合した樹状細胞が増加している場合には、癌を発症している可能性がある。上記CTLs、樹状細胞又は抗体は、標識されたものであってもよい。かかる標識を付すことで、診断を効率よく行うことができる。HLA−A*0206陽性対象由来の試料としては、尿、血液、組織抽出液、唾液、涙液、その他の体液等のHLA−A*0206陽性対象から採取した生体試料が挙げられ、血液が好ましい。
樹状細胞に対する抗体としては、WT1ペプチド/HLA−A*0206複合体を認識する抗体が挙げられる。このような抗体は、WT1ペプチド及びHLA−A*0206を認識できるため、樹状細胞のClassI上にWT1ペプチドが提示されている場合に該樹状細胞を認識することができるものである。
また、WT1ペプチド/HLA−A*0206/CTLsのTCR(T細胞抗原受容体)複合体を認識する抗体も、樹状細胞に対する抗体として使用できる。このような抗体は、樹状細胞とCTLsとの複合体及び癌細胞とCTLsとの複合体を認識することができる抗体である。
HLA−A*0206陽性対象由来の試料とこのような抗体とをインキュベーションして反応させて複合体を形成させ、次いで抗体に付した蛍光等により該抗体と結合した癌細胞とCTLsとの複合体、該抗体と結合したWT1ペプチドを提示する樹状細胞等を検出又は定量することにより、癌の診断が可能となる。癌を発症していない場合と比較して該抗体と結合した癌細胞とCTLsとの複合体、該抗体と結合したWT1ペプチドを提示する樹状細胞等が増加している場合には、癌を発症している可能性がある。
上記DNA又はRNAを含むHLA−A*0201陽性者用癌ワクチン組成物のその他の成分及び癌ワクチン組成物の好ましい態様としては、上述したHLA−A*0206陽性者用癌ワクチン組成物において用いられるものと同様である。
好ましいHLA−A*0201陽性者に対して免疫原性を有するWT1187ペプチドの改変ペプチド又はWT1126ペプチドの改変ペプチドとしては、上述したHLA−A*0201陽性者用癌ワクチン組成物において用いられるものと同様である。
また、このようなHLA−A*0201陽性者用の癌の診断方法としては、HLA−A*0201陽性者に対して免疫原性を有するWT1187ペプチドの改変ペプチド又はWT1126ペプチドの改変ペプチドを抗原として用いるMHCテトラマーアッセイ、MHCペンタマーアッセイ、MHCデキストラマー等が挙げられる。好ましい改変ペプチドとしては、上述したHLA−A*0201陽性者用癌ワクチン組成物において用いられるものと同様である。
癌抑制遺伝子WT1の遺伝子産物であるタンパク質の部分ペプチドであるWT1187ペプチド(配列番号2)又はWT1126ペプチド(配列番号3)の改変ペプチドであり、かつHLA−A*0201陽性者に対して免疫原性を有するペプチド。
好ましい改変ペプチドとしては、上述したHLA−A*0201陽性者用癌ワクチン組成物と同様である。また、癌ワクチン組成物及びその好ましい態様としては、上述したHLA−A*0201陽性者用ワクチン組成物と同様である。
癌抑制遺伝子WT1の遺伝子産物であるタンパク質の部分ペプチドであるWT1187ペプチド(配列番号2)又はWT1126ペプチド(配列番号3)の改変ペプチドであり、かつHLA−A*0201陽性者に対して免疫原性を有するペプチド。
好ましい改変ペプチドとしては、上述したHLA−A*0201陽性者用癌ワクチン組成物において用いられるものと同様である。また、癌ワクチン組成物及びその好ましい態様としては、上述したHLA−A*0201陽性者用ワクチン組成物において用いられるものと同様である。
PBMCs:末梢血単核球
CD:Cluster of Differentiation(白血球分化抗原)
GM−CSF:顆粒球・単球コロニー刺激因子
IL:インターロイキン
TNFα:tumor necrosis factor−α(腫瘍壊死因子)
PGE:プロスタグランジン
Gy:グレイ
B−LCLs:B−リンパ芽球様細胞株
EBウイルス:エプスタイン・バー・ウイルス
tBu:t−ブチル
Trt:トリフェニルメチル
Fmoc:9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
NetMHC2.0サーバー予測プログラムを用いて、WT1187ペプチド(配列番号2)と結合できるHLA分子の予測を行った。
その結果、HLA−A*0201の拘束性を持つWT1特異的CTLsを引き出す能力のあるWT1187ペプチドは、NetMHC2.0サーバー予測プログラム(NetMHC 2.0 Server−prediction program;http://www.cbs.dtu.dk/services/NetMHC-2.0/)において、HLA−A*0206分子に対して高い結合親和性を示唆する位置にランク付けされた。
(1)HLA−A*0206陽性健常供血者のPBMCsの分離とDCsの作製
まず、HLA−A*0206健常供血者(3人)の末梢血から、Ficoll−Hypaque密度勾配遠心法によってPBMCsを分離した。次いで、抗ヒトCD14粒子−DM(Becton,Dickinson and company製)を用いて、HLA−A*0206陽性健常供血者のPBMCsからCD14陽性細胞を選択した。この場合、CD14陽性細胞は、単球中に多いと考えられた。選択したCD14陽性細胞を、1v/v%ヒトAB血清、800IU/mLのGM−CSF(Pepro Tech INC,Rokey Hill,NJ)、及び1000IU/mLのIL−4(Pepro Tech INC製)を含むX−VIVO15培地(BioWhittaker,Walkersville,MD)で培養してDCsが作製された。
(1)で作製したDCsを37℃で1日培養した後、10ng/mLのTNFα(tumor necrosis factor−α;Pepro Tech INC,Rokey Hill,NJ)、10ng/mLのIL−β、1000IU/mLのIL−6及び1μg/mLのPGE2を含む成熟サイトカインカクテルをDCs培養ウエルに添加した。37℃で24時間培養することにより、自家成熟DCsが得られた。
自家成熟DCsにWT1187ペプチドをパルスした後、放射線照射(30Gy)し、HLA−A*0206陽性健常供血者から得たCD8陽性T細胞濃縮PBMCsと共培養した。WT1187 ペプチドでのDCsのパルスは、10μg/mLのWT1187ペプチドと共に、DCsを37℃で30分間培養することにより行った。CD8陽性T細胞は、HLA−A*0206陽性健常供血者のPBMCsからCD8マイクロビーズ及びMSカラム(Miltenyi Biotec GmbH製)を用いて濃縮された。
2回目の刺激から、ペプチドをパルスされた後放射線照射された自家PBMCsが、選択的刺激細胞として用いられた。2回目の刺激の2日後、組換えrIL−2(塩野義製薬株式会社から提供)とIL−7(Pepro Tech INC製)とがそれぞれ10IU/mLと10ng/mLの濃度で、培養液に添加された。4回目の刺激後、37℃で10日間培養して得られた細胞(CTLs)を遠心機で遠心して回収した。この細胞(CTLs)用いて、51Cr遊離細胞傷害性試験により標的細胞に対する細胞傷害活性を調べた。
細胞傷害性試験は、51Cr遊離細胞傷害性試験により行った。51Cr遊離細胞傷害性試験は、以下のように行われた。まず、標的細胞(1×107個/mL)を100μLの51Cr(比活性1mCi/ml)とともに、RPMI1640(日本製薬社製)+10%ウシ胎児血清培地中にて37℃で1.5時間培養し、標的細胞を51Crでラベルした。次いで、51Crでラベルされた標的細胞が、種々の数の(3)で得られたCTLs(100μLのアッセイ培地に懸濁したもの)を含むウエル(丸底の96ウエルプレート)に添加され、混合され、37℃で4時間培養された。CTLsと標的細胞とは、CTLsを「E」とし、51Crでラベルした標的細胞を「T」として、E/T(細胞数)比が1:1、5:1、20:1又は25:1となるよう混合した。培養後、100μLの上清が各ウエルから集められた。標識細胞から遊離及び放出された51Crを測定し、51Crの特異的溶解(%)を算出した。特異的溶解(%)は以下の方法で算出された。
B−LCLsは、EBウイルスを用いてHLA−A*0206陽性供血者から得た末梢血Bリンパ球の形質転換によって樹立されたが、WT1を発現しない。
K562細胞は、慢性骨髄性白血病芽球クライシスを持つ患者から樹立され、WT1を発現するが、HLAクラスI非発現細胞株である。本発明者は、野生のWT1発現HLA−A*0206陽性白血病細胞株を得ることができなかった。そのため、HLA−A*0206遺伝子をK562細胞に導入して形質転換によって作られた0206K562細胞も使用した。HLA−A*0206遺伝子で形質転換された0206K562細胞は、抗HLA−A2抗体(クローンBB7.2;BD Biosciences Pharmingen製)を用いるFACS分析によって、細胞表面にHLA−A*0206分子を発現することが確認された。
WT1遺伝子で形質転換されたB−LCL細胞は、ウエスタンブロット分析によってWT1を発現することが確認された。なお、空のベクターで形質転換されたB−LCL細胞をコントロールとした。
JY細胞株は、WT1非発現HLA−A*0206陰性EBウイルスで形質転換されたB細胞株である。
KH88は、WT1発現HLA−A*0206陰性白血病細胞株である。
全ての細胞株は、10v/v%の加熱不活性化したウシ胎仔血清、50IU/mLのペニシリン及び50mg/mLのストレプトマイシンを補充したRPMI1640培養液で培養された。
抗ヒトCD14、CD86、CD80、CD83、HLA−DR mAbsはベクトン・ディッキンソン株式会社(Becton Dickinson)から購入した。DCsの濃縮と成熟の確認は、上記でリストしたモノクロナール抗体(mAbs)用いる細胞の細胞表面抗原の分析によって行った。サンプルは、CellQestソフトウエアーを用いてフローサイトメーター(FACS Calibur;Becton Dickinson製)で解析された。
WT1187ペプチド特異的CTLsをHLA−A*0206の供血者のPBMCsから作り出すことができるかどうかを試験した。HLA−A*0206陽性健常供血者からのCD8陽性T細胞濃縮PBMCsを、WT1187ペプチドをパルスされた自家DCs又はPBMCsで繰り返して刺激して得られたCTLsについて、WT1187ペプチド特異的細胞傷害活性を調べた。CTLsは、WT1187ペプチドをパルスされなかったB−LCL細胞よりWT1187ペプチドをパルスされた自家B−LCL細胞に対してより強い細胞傷害活性を示した(図1a)。図1aにおいて、縦軸は細胞傷害活性を、横軸は、ペプチド刺激により得られたCTLs(エフェクター:E)と標的細胞(ターゲット:T)の比(E/T比)をそれぞれ表す。三角(▲)は10μg/mLのWT1187ペプチドでパルスされた細胞を示し、四角(■)はWT1187ペプチドでパルスされなかった細胞を示す。また、異なる二人のHLA−A*0206陽性健常供血者から分離したPBMCsから同様に作り出されたCTLsでも、上記と同様の細胞傷害活性が確認された(図2a及びb)。図2中、三角(▲)は10μg/mLのWT1187ペプチドでパルスされた細胞を示し、四角(■)はWT1187ペプチドでパルスされなかった細胞を示す。これらの結果は、それら細胞傷害活性がWT1187ペプチドに特異的であることを示すものである。
図3aは、WT1遺伝子で形質転換したB−LCLs(WT1発現、HLA−A*0206陽性;▲)又は空のベクターで形質転換したB−LCLs(WT1非発現、HLA−A*0206陽性;■)に対するWT1187ペプチド特異的CTLsの細胞傷害活性を示す図である。図3bは、0206K562細胞(WT1発現、HLA−A*0206陽性;■)、K562細胞(WT1発現、HLA−A*0206陰性;□)、KH88細胞(WT1発現、HLA−A*0206陰性;●)及びJY細胞(WT1非発現、HLA−A*0206陰性;▲)に対するWT1187ペプチド特異的CTLsの細胞傷害活性を示す図である。
以上のことから、前記培養細胞(CTLs)は、WT1187ペプチド特異的CTLsであることが立証された。
なお、図に示された結果は、典型的データであり、かつ基本的に多少のばらつきはあるがいずれも再現可能である。
実施例2で得られたWT1187ペプチド特異的CTLsの細胞傷害活性がHLAクラスI拘束性であるかを確認した。HLAクラスI又はHLAクラスIIに対するmAbの存在又は非存在下で51Cr遊離細胞傷害性試験が行われた。標的細胞として、自家B−LCLsが使用された。E/T比は5:1で行われた。
その結果を図4に示す。図4中のaは、B−LCLs(WT1187非発現HLA−A*0206陽性)を標的細胞として、HLAクラスIに対するmAb(抗−HLAクラスImAb)及びHLAクラスIIに対するmAb(抗−HLAクラスIImAb)非存在下で試験を行なった結果である。bは、WT1187ペプチドをパルスしたB−LCLs(WT1187発現HLA−A*0206陽性)を標的細胞として、抗−HLAクラスImAb非存在下かつ抗−HLAクラスIImAb存在下で試験を行なった結果である。cは、WT1187ペプチドをパルスしたHLA−A*0206陽性を標的細胞として、抗−HLAクラスImAb存在下かつ抗−HLAクラスIImAb非存在下で試験を行なった結果である。dは、WT1187ペプチドをパルスしたHLA−A*0206陽性を標的細胞として、抗−HLAクラスImAb及び抗−HLAクラスIImAb非存在下で試験を行なった結果である。
図4より、WT1187ペプチド特異的CTLsの細胞傷害活性は、抗HLAクラスII抗体ではなく抗HLAクラスI抗体の添加により完全に抑制された。WT1187ペプチド特異的CTLsの細胞傷害活性は、予想どおりHLAクラスI拘束性であることを示した。
実施例2で得られたWT1187ペプチド特異的CTLsを用いて、インビトロで、HLA−A*0206の拘束性をもつWT1発現腫瘍細胞に対する細胞傷害性試験を行った。細胞傷害性試験は、実施例2に記載の51Cr遊離細胞傷害性試験を用いて行われた。その結果、そのWT1187ペプチド特異的CTLsは、WT1発現腫瘍細胞に対して細胞傷害活性を示した(図に示していない)。
実施例2(3)において、WT1187ペプチドに替えてWT1126ペプチド(配列番号3)を用いたこと以外は同様にして、WT1126ペプチド特異的CTLsを作製した。このCTLsを用いて、実施例2と同様にして細胞傷害性試験を行い、WT1126ペプチド特異的細胞傷害活性を測定した。図5に、図2bと同一のHLA−A*0206陽性健常供血者のPBMCsから誘導されたWT1126ペプチド特異的CTLsの細胞傷害活性を示す。図5において、三角(▲)は10μg/mLのWT1126ペプチドでパルスされた細胞を示し、四角(■)はWT1126ペプチドでパルスされなかった細胞を示す。CTLsは、WT1126ペプチドをパルスされなかったB−LCL細胞よりWT1126ペプチドをパルスされた自家B−LCL細胞に対してより強い細胞傷害活性を示した(図5)。この結果は、CTLsの細胞傷害活性がWT1126ペプチドに特異的であることを示すものである。
以上のことから、これらのCTLsは、WT1126ペプチド特異的CTLsであることが立証された。
なお、図に示された結果は、典型的データであり、かつ基本的に多少のばらつきはあるがいずれも再現可能である。
以下の癌ワクチン組成物1〜8を調製した。なお、これらは、本発明の癌ワクチン組成物の一例である。
癌ワクチン組成物1
WT1187ペプチド 3mg
モンタナイドISA51 400mg
5%ブドウ糖液 400mg
上記成分を混合し、癌ワクチン組成物1とした。
WT1187ペプチド 1mg
モンタナイドISA51 400mg
5%ブドウ糖液 400mg
上記成分を混合し、癌ワクチン組成物2とした。
WT1187ペプチド 0.001mg
モンタナイドISA51 400mg
5%ブドウ糖液 400mg
上記成分を混合し、癌ワクチン組成物3とした。
WT1187ペプチド 10mg
モンタナイドISA51 400mg
5%ブドウ糖液 400mg
上記成分を混合し、癌ワクチン組成物4とした。
上記癌ワクチン組成物1〜4において、WT1187ペプチドに替えてWT1126ペプチドを使用して、癌ワクチン組成物5〜8を製造した。
WT1187ペプチド、WT1126ペプチド及びこれらのペプチドにおいてN末端から1番目、2番目、3番目又は9番目のアミノ酸残基を置換した改変ペプチドについて、HLA−A*0206分子に対する親和性(affinity)をNetMHC2.0サーバー予測プログラムで分析した。WT1187ペプチドの改変ペプチドについての分析結果を表1に、WT1126ペプチドの改変ペプチドについての分析結果を表2に、それぞれ示す。親和性の数値が小さい(結合可能なペプチド濃度が低い)ほど、親和性が高いことを意味する。
WT1187ペプチド、WT1126ペプチド及びこれらのペプチドにおいてN末端から1番目、2番目、3番目又は9番目のアミノ酸残基を置換した改変ペプチドについて、HLA−A*0201分子に対する親和性をNetMHC2.0サーバー予測プログラムで分析した。WT1187ペプチドの改変ペプチドについての分析結果を表3に、WT1126ペプチドの改変ペプチドについての分析結果を表4に、それぞれ示す。親和性の数値が小さいほど、親和性が高いことを意味する。
(1)目的
実施例8の結果を考慮し、WT1126改変ペプチドとして、WT1126P1Fペプチド(配列番号34)、WT1126P2Lペプチド(配列番号39)、WT1126P3Mペプチド(配列番号46)及びWT1126P9Vペプチド(配列番号49)を選択し、細胞傷害活性が高いCTLを誘導することができるWT1126改変ペプチドをスクリーニングすることを目的に、本実験を行った。なお実施例9〜12において用いた試薬、培地、実験方法等は、特に断らない限り実施例1と同じである。実施例9〜12において、培養は、特に断らない限り37℃で行った。
HLA−A*0201分子を発現している健康人ドナー(HLA−A*0201健常供血者)から、末梢血単核球(PBMCs)を分離し、さらに、抗ヒトCD14粒子−DM(Anti−Human CD14 Particles−DM)を用いてCD14陽性細胞を分離した。本細胞を、1v/v%ヒトAB血清(1% human AB serum)が入ったX−VIVO15培地に、800IU/mLのGM−CSF及び1000IU/mLのIL−4を添加して得た培養液で、1日培養した。
24ウェルプレートの一つのウェルに、レスポンダー(responder)としてPBMCs(2×106個/ウェル)と前述のDCs(2×105個/ウェル)とを共培養した。一週間後、ペプチドをパルスした放射線照射(75Gy)T2細胞で再刺激した。再刺激の3日後に20IU/mLのIL−2を添加した。ペプチドパルスした放射線照射T2細胞による刺激を同様にさらに3回繰り返した後、responder細胞中のCD8陽性細胞を濃縮した。
標的細胞としては、表5に示すK562細胞、0206K562細胞、JY細胞、KH88OF8細胞、TF−1細胞及びTHP−1細胞を用いた。これらの細胞の特徴を、表5に示す。また、HLA−A*0201陽性のドナーの血液からEBウイルス感染により樹立されたBリンパ芽球様細胞(B−LCL)も標的細胞として用いた。
図7に、各WT1126改変ペプチドで刺激したHLA−A*0201陽性のドナー1のPBMCsをPE(Phycoerythrin)で標識したWT1126ペプチドのHLA−A*0201のテトラマー(医学生物学研究所)及びAPC−Cy7(Allophycocyanin−Cyanine−7)で標識した抗CD8抗体で染色し、フローサイトメーターで解析した結果を示す。PBMCsを上記テトラマー及び抗CD8抗体で染色すると、改変ペプチドによる刺激によって誘導されたCTLsは該テトラマー及び抗CD8抗体と結合し、その結果該テトラマーによる蛍光及び抗CD8抗体による蛍光が検出される。図7a〜eにおいて、縦軸はHLA−A*0201テトラマーによる蛍光強度を、横軸は、抗CD8抗体による蛍光強度をそれぞれ示す。図7a〜e中の四角の囲みは、誘導された、HLA−A*0201拘束性を有し、WT1126ペプチドを認識可能なCTLsの頻度(%)を示す。図7aは、WT1126改変ペプチドで刺激していないPBMCsを上記テトラマー及び抗CD8抗体で染色したもの(バックグランド)である。図7bはWT1126P1Fペプチドで刺激したPBMCsを染色し、解析した結果である。図7cはWT1126P2Lペプチドで刺激したPBMCsを染色し、解析した結果である。図7dはWT1126P3Mペプチドで刺激したPBMCsを染色し、解析した結果である。図7eはWT1126P9Vペプチドで刺激したPBMCsを染色し、解析した結果である。
JY細胞はHLA−A*0201陽性、かつWT1陰性であり、CTLsは、WT1126P1FペプチドをパルスしたJY細胞に対してペプチドをパルスしていないJY細胞に対してよりも強い細胞傷害活性を示した。この結果より、刺激に用いたペプチド特異的なHLA−A*0201拘束性のCTLsが誘導されたことが示された。
(1)目的
実施例7の結果を考慮し、WT1126改変ペプチドとして、WT1126P1Fペプチド、WT1126P2Lペプチド、WT1126P3Mペプチド及びWT1126P9Vペプチドを選択し、細胞傷害活性が高いCTLsを誘導することができるWT1126改変ペプチドをスクリーニングすることを目的に、本実験を行った。
HLA−A*0206分子を発現している健康人ドナー(HLA−A*0206健常供血者)から、末梢血単核球(PBMCs)を分離し、さらに、抗ヒトCD14粒子−DM(Anti−Human CD14 Particles−DM)を用いてCD14陽性細胞を分離した。本細胞を、1v/v%ヒトAB血清(1% human AB serum)が入ったX−VIVO15培地に、800IU/mLのGM−CSF及び1000IU/mLのIL−4を添加して得た培養液で、1日培養した。
標的細胞としては、HLA−A*0206陽性のドナーの血液からEBウイルス感染により樹立されたB−LCL細胞、K562細胞及び0206K562細胞を用いた。
図12に、HLA−A*0206陽性のドナー3のPBMCsをペプチドで刺激して誘導したCTLsの細胞傷害活性を測定した結果を示す。図12aは、WT1126P2Lペプチドで刺激して誘導したCTLsの細胞傷害活性を、図12bは、WT1126P3Mペプチドで刺激して誘導したCTLsの細胞傷害活性を、図12cは、WT1126P9Vペプチドで刺激して誘導したCTLsの細胞傷害活性を、それぞれ示す。図12a〜cにおいて、縦軸は細胞傷害活性を、横軸は、ペプチド刺激により得られたCD8陽性T細胞(エフェクター:E)と標的細胞(ターゲット:T)との比(E/T比)をそれぞれ表す。菱型(◆)は、標的細胞として自己B−LCL細胞を用いた場合を、四角(■)は、標的細胞として、刺激に用いたWT1126改変ペプチドをパルスした自己B−LCL細胞を用いた場合を、それぞれ表す。
この結果より、刺激に用いたペプチド特異的なHLA−A*0206拘束性のCTLsが誘導されたことが示された。
図13より、WT1126P9Vペプチドで刺激して誘導したCTLsは、HLA−A*0206陽性かつWT1陰性の自己B−LCL細胞にWT1遺伝子を導入してWT1陽性とした細胞に対して、WT1遺伝子を導入していない自己B−LCL細胞に対してよりも強い細胞傷害活性を示した。この結果から、WT1126P9Vペプチドで刺激して誘導したCTLsは、HLA−A*0206拘束性であり、内因性に提示された野生型のWT1126ペプチドを認識して、細胞傷害活性を示すことが明らかとなった。
(1)目的
実施例8の結果を考慮し、WT1187改変ペプチドとして、WT1187P1Fペプチド(配列番号11)、WT1187P2Mペプチド(配列番号16)及びWT1187P3Mペプチド(配列番号20)を選択し、細胞傷害活性が高いCTLsを誘導することができるWT1187改変ペプチドをスクリーニングすることを目的に、本実験を行った。
HLA−A*0201分子を発現している健康人ドナー(HLA−A*0201健常供血者)から、末梢血単核球(PBMCs)を分離し、さらに、抗ヒトCD14粒子−DM(Anti−Human CD14 Particles−DM)を用いてCD14陽性細胞を分離した。本細胞を、1v/v%ヒトAB血清(1% human AB serum)が入ったX−VIVO15培地に、800IU/mLのGM−CSF及び1000IU/mLのIL−4を添加して得た培養液で、1日培養した。
実施例13で得られた10ug/mLのWT1187改変ペプチド(WT1187P1Fペプチド、WT1187P2Mペプチド又はWT1187P3Mペプチド)でパルスした自家成熟DCsを、4時間培養した後に、放射線照射(35Gy)し、CTLs誘導の刺激細胞として用いた。
24ウェルプレートの一つのウェルに、レスポンダー(responder)としてPBMCs(2×106個/ウェル)と前述のDCs(2×105個/ウェル)とを共培養した。一週間後、ペプチドをパルスした放射線照射(75Gy)T2細胞で再刺激した。再刺激の3日後に20IU/mLのIL−2を添加した。ペプチドパルスした放射線照射T2細胞による刺激を同様にさらに3回繰り返した後、responder細胞中のCD8陽性細胞を濃縮した。そのCD8陽性T細胞について、JY細胞を標的細胞に対する細胞傷害活性を検討した。
図16に、HLA−A*0201陽性のドナーのPBMCsをWT1187P1Fペプチド(図16a)又はWT1187P2Mペプチド(図16b)で刺激して誘導したCTLsの細胞傷害活性を測定した結果を示す。図16a及び図16bにおいて、縦軸は細胞傷害活性を、横軸は、ペプチド刺激により得られたCD8陽性T細胞(エフェクター:E)と標的細胞(ターゲット:T)との比(E/T比)をそれぞれ表す。菱型(◆)は、標的細胞としてJY細胞を用いた場合を、三角(▲)は、標的細胞としてWT1187ペプチドをパルスしたJY細胞を用いた場合を、四角(■)は、標的細胞として、刺激に用いたWT1187改変ペプチド(WT1187P1Fペプチド)をパルスしたJY細胞を用いた場合をそれぞれ表す。JY細胞はHLA−A*0201陽性かつWT1陰性である。
(1)目的
実施例7の結果を考慮し、WT1187改変ペプチドとして、WT1187P1Fペプチド、WT1187P2Mペプチド及びWT1187P3Mペプチドを選択し、細胞傷害活性が高いCTLsを誘導することができるWT1187改変ペプチドをスクリーニングすることを目的に、本実験を行った。
HLA−A*0206分子を発現している健康人ドナー(HLA−A*0206健常供血者)から、末梢血単核球(PBMCs)を分離し、さらに、抗ヒトCD14粒子−DM(Anti−Human CD14 Particles−DM)を用いてCD14陽性細胞を分離した。本細胞を、1v/v%ヒトAB血清(1% human AB serum)が入ったX−VIVO15培地に、800IU/mLのGM−CSF及び1000IU/mLのIL−4を添加して得た培養液で、1日培養した。
実施例13で得られたWT1187改変ペプチド(WT1187P1Fペプチド、WT1187P2Mペプチド又はWT1187P3Mペプチド)でパルスした自家成熟DCsを、4時間培養した後に、放射線照射(35Gy)し、CTLs誘導の刺激細胞として用いた。
24ウェルプレートの一つのウェルに、CD8陽性T細胞を濃縮したPBMCs(2×106個/ウェル)と前述のDCs(1×105個/ウェル)とを共培養した。10日後、ペプチドをパルスした放射線照射(35Gy)PBMCs細胞で再刺激した。再刺激の2日後に10IU/mLのIL−2及び10ng/mLのIL−7を添加した。同様の刺激をさらに4回繰り返した後、CD8陽性T細胞を濃縮した。そのCD8陽性T細胞について、さまざまな標的細胞に対する細胞傷害活性を検討した。
標的細胞としては、HLA−A*0206陽性のドナーの血液からEBウイルス感染により樹立されたB−LCL細胞、K562細胞及び0206K562細胞を用いた。
図17に、HLA−A*0206陽性のドナーのPBMCsをWT1187P1Fペプチドで刺激して誘導したCTLsの細胞傷害活性を測定した結果を示す。図17において、縦軸は細胞傷害活性を、横軸は、ペプチド刺激により得られたCD8陽性T細胞(エフェクター:E)と標的細胞(ターゲット:T)との比(E/T比)をそれぞれ表す。図17aでは、菱型(◆)は、標的細胞としてB−LCL細胞を用いた場合を、四角(■)は、標的細胞としてWT1187ペプチドをパルスしたB−LCL細胞を用いた場合を、三角(▲)は、標的細胞としてWT1187P1FペプチドをパルスしたB−LCL細胞を用いた場合をそれぞれ表す。図17bでは、菱型(◆)は、標的細胞としてK562細胞を用いた場合を、四角(■)は、標的細胞として、K562細胞にHLA−A*0206遺伝子を導入し内因性にWT1の抗原ペプチドを提示させた0206K562細胞を用いた場合を、それぞれ表す。
WT1187ペプチドの改変ペプチドであるWT1187P1Fペプチド、WT1187P2Mペプチド及びWT1187P3Mペプチドの刺激で誘導されたCTLsは、HLA−A*0206拘束性であり、内因性に提示された野生型のWT1187ペプチドを認識して、細胞傷害活性を示すことが明らかとなった。中でも、WT1187P2Mペプチド及びWT1187P1Fペプチドは効果が高かった。
従って、これらの改変ペプチドは、HLA−A*0206陽性者においてWT1遺伝子の発現レベルの上昇を伴う癌の治療及び予防に有効であることが示された。
WT1187ペプチドの改変ペプチドであるWT1187P1Fペプチド、WT1187P2Mペプチド及びWT1187P3Mペプチドの刺激で誘導されたCTLsは、HLA−A*0201拘束性であり、内因性に提示された野生型のWT1187ペプチドを認識して、細胞傷害活性を示すことが明らかとなった。中でも、WT1187P2Mペプチド及びWT1187P1Fペプチドは効果が高かった。従って、これらの改変ペプチドは、HLA−A*0201陽性者においてWT1遺伝子の発現レベルの上昇を伴う癌の治療及び予防に有効であることが示された。
1.保護ペプチド樹脂(H-Ser(tBu)-Val-Gly-Glu(OtBu)-Gln(Trt)-Gln(Trt)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Val-Alko-Resinの合成
Fmoc-Val-Alko-樹脂(ここで、Alkoはp−アルコキシベンジルアルコール)0.4g(渡辺化学製;0.80mmol/g)をAdvanced ChemTech社製ACT496型固相合成機の反応槽内に入れ、DMF(N,N’−ジメチルホルムアミド)で洗浄(工程1)、25%ピペリジンDMF溶液で処理(5分×1回及び30分×1回)してFmoc基を切断後(工程2)、再びDMFで樹脂を洗浄し(工程3)H-Val-Alko-樹脂を得た。この反応槽内にNMP(N−メチルピロリジノン)0.7mL、及びDIPCI(N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド)121mg(0.96mmol)のNMP溶液0.9mLを加え、更にFmoc-Ser(tBu)-OH 368mg(0.96mmol)及びHOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)1水和物147mg(0.96mmol)のNMP溶液1.8mLを加えて60分間室温でカップリング反応を行った(工程4)。同量のFmoc-Ser(tBu)-OH、HOBT1水和物、及びDIPCIを用いて再度カップリング反応を行い(工程5)樹脂をDMFで洗浄(工程6)、脱保護(工程7)、及び洗浄(工程8)を行うことによりH-Ser(tBu)-Val-Alko-樹脂を得た。次いで工程4から工程8を繰り返すことによりFmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Val-OH、及びFmoc-Ser(tBu)-OHを順次カップリングした。反応槽よりペプチド樹脂を取り出しエーテルで洗浄、その後減圧乾燥することによりH-Ser(tBu)-Val-Gly-Glu(OtBu)-Gln(Trt)-Gln(Trt)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Val-Alko-Resin 980mgを得た。上記合成工程の概要を表6に示す。
H-Ser(tBu)-Val-Gly-Glu(OtBu)-Gln(Trt)-Gln(Trt)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Val-Alko-Resin 980mgにトリフルオロ酢酸/水/トリイソプロピルシラン(95/2.5/2.5(容量比))混合液5mLを加え、室温で2.5時間攪拌した。樹脂を濾去し濾液を冷ジエチルエーテルに加え、得られた析出物をグラスフィルターで濾取した。濾上物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより粗ペプチド268mgを得た。
得られた粗ペプチド268mgを20%酢酸水に溶解し逆相液体クロマトグラフィーにより精製した。
ポンプ:島津LC-8A
カラム:YMC-Pack Pro C18 AS12S11-2530WT 3cmΦ×25cm
溶出液1:H2O/0.1%TFA
溶出液2(2液):CH3CN/0.1%TFA
流速:10mL/min
検出:UV220nm
精製後のペプチドのHPLC分析及び質量分析に用いた条件は、以下のとおりである。
カラム:YMC-Pack Pro C18 AS-302 4.6mmΦ×150mm
溶出液1:H2O/0.1%TFA
溶出液2:CH3CN/0.1%TFA
グラディエント:溶出液2の濃度を30分間で10%から40%に上昇させた。
流速:1mL/min
検出:UV220nm
純度:97.4%、保持時間:11.22分
加水分解:1%フェノール/6N塩酸水、110℃ 24時間
分析法:ニンヒドリン法
Ser:1.78(2) Glx:3.26(3) * Gly:(1) Val:2.04(2) Tyr:1.06(1)
*) Gly=基準アミノ酸、 ( ) 内 理論値
m/z =996.9 [M+1]+ (理論値=996.5)
アミノ酸配列分析(Applied Biosystems 491 プロテインシークエンサー)
N末SerからC末Valまで順次確認した。
HPLC分析(Agilent HP1100又はThermo Fisher Scientific Surveyor)
カラム:Thermo Fischer Scientific BioBasic-18 3mmΦ×250mm
溶出液1:H2O/0.1%TFA
溶出液2:CH3CN/0.1%TFA
グラディエント:溶出液2の濃度を20分間かけて表中記載の濃度に変化させた。
流速:0.4mL/min
検出:215nm
Thermo Bioanalysis Dynamo質量分析計(MALDI-TOF)
<方法>
(1)改変ペプチド候補
WT1187ペプチド、WT1126ペプチド及びこれらの改変ペプチド(WT1187ペプチド又はWT1126ペプチドのN末端から1番目、2番目、3番目又は9番目の一つ又は二つのアミノ酸残基を他のアミノ酸に置換したペプチド)について、当該技術分野において既知の方法であるBIMAS(http://www.mpiib-berlin.mpg.de/MAPPP/binding.html)、SYFPEITHI(http://www.mpiib-berlin.mpg.de/MAPPP/binding.html)、RANLPEP(http://immunax.dfci.harvard.edu/Tools/rankpep.html)及びNetMHC3.0(http://www.cbs.dtu.dk/services/NetMHC/)の4つのコンピューターデータベースの方法を利用して、HLA−A*0201分子に対する結合性(親和性)を分析した。WT1187ペプチド及びその改変ペプチドの分析結果を表13〜16及び表21に、WT1126ペプチド及びその改変ペプチドの分析結果を表17〜20及び表22〜23に、それぞれ示した。推定される結合性の高さをスコア(Score)によって示す。
実施例13で合成し凍結乾燥したペプチドを、DMSO(ナカライテスク社製)にて40mg/mLに調製した。その後、調製したペプチドDMSO液32.5μLと540μLの注射用蒸留水(大塚製薬社製)とを混合した。次に、この混合液の550μLを、ガラスシリンジを用いて、700μLのフロイントの不完全アジュバント(Montanide ISA51)と混合することによりwater-in-oilエマルションを作製した。300μLの当該薬剤(water-in-oilエマルション)をHLA−A*0201発現トランスジェニックマウス(ストレイン名 HLA-A2+HLA-DR1+/Iaβ°β2m、EMMA ID番号 EM:01783)の尾根部皮下に免疫した。1ペプチドあたり2又は3匹のマウスを利用して評価した。
免疫7日後に脾臓を摘出した。スライドガラスのフロスト部分にて擦り破壊したのちACK Lysing Buffer(Lonza社製)にて溶血処理することにより、脾細胞を調製した。このときCTM(Complete T-cell Medium、インビトロジェン社製のRPMI−1640培地に、10%FBS、10mM HEPES、20mM L−グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、1mM MEM非必須アミノ酸、1%MEMビタミン及び55μM 2−メルカプトエタノールを最終濃度で添加)を培地として用い、脾細胞濃度5×106cells/mLに調製した。
IFNγを指標としたELISPOT法を実施することにより、投与したペプチドがWT1特異的免疫細胞の誘導活性を有するか評価した。方法は添付書に従って行なった。ELISPOT(日本ベクトンディッキンソン社製 カタログ番号 551083)のプレートに、先ずCTM培地を1ウェルあたり50μLずつ播種したのち、脾細胞含有液を100μLずつ播種した(1ウェルあたり5×105cells)。更に、投与ペプチド又は野生型ペプチドを1ウェルあたり50μLずつ添加した(ペプチド最終濃度2μg/mL)。当アッセイ方法は細胞傷害活性を予測できる代替法の一つとして知られている(J.Immunological Methods, 1995, 181, 45-54)。
WT1187ペプチドの改変ペプチドの特異的細胞免疫誘導活性の評価結果を図19〜図22及び図28〜図29に、WT1126ペプチドの改変ペプチドの評価結果を図23〜図27及び図30〜32にそれぞれ示す。図19〜図32のそれぞれの図において、縦軸は脾細胞5×105個中に存在する抗原ペプチド特異的反応細胞の数(Spots/5×105cells)を、横軸は評価に用いたマウス個体(2又は3匹)を、それぞれ示す。白の棒グラフは、抗原ペプチド未刺激の際に反応した特異的免疫細胞の数、灰色の棒グラフは野生型ペプチドによる刺激に反応した特異的免疫細胞の数、黒の棒グラフは投与(改変)ペプチドによる刺激に反応した特異的免疫細胞の数を、それぞれ示す。
図19 a:WT1187P1Aペプチド、b:WT1187P1Fペプチド、c:WT1187P1Gペプチド、d:WT1187P1Iペプチド、e:WT1187P1Lペプチド、f;WT1187P1Mペプチド。
図20 a:WT1187P1Vペプチド、b:WT1187P1Wペプチド、c:WT1187P2Iペプチド、d:WT1187P2Mペプチド、e:WT1187P2Qペプチド、f:WT1187P2Vペプチド。
図21 a:WT1187P3Aペプチド、b:WT1187P3Fペプチド、c:WT1187P3Iペプチド、d:WT1187P3Lペプチド、e:WT1187P3Mペプチド、f:WT1187P3Pペプチド。
図22 a:WT1187P3Sペプチド、b:WT1187P3Vペプチド、c:WT1187P3Wペプチド、d:WT1187P3Yペプチド、e:WT1187P9Lペプチド。
図24 a:WT1126P1Vペプチド、b:WT1126P1Wペプチド、c:WT1126P2Aペプチド、d:WT1126P2Iペプチド、e:WT1126P2Lペプチド、f:WT1126P2Qペプチド。
図25 a:WT1126P2Vペプチド、b:WT1126P3Aペプチド、c:WT1126P3Gペプチド、d:WT1126P3Iペプチド、e:WT1126P3Lペプチド、f:WT1126P3Mペプチド。
図26 a:WT1126P3Pペプチド、b:WT1126P3Vペプチド、c:WT1126P3Wペプチド、d:WT1126P9Aペプチド、e:WT1126P9Iペプチド、f:WT1126P9Mペプチド。
図27:WT1126P9Vペプチド。
図29 a:WT1187P1Nペプチド、b:WT1187P1Pペプチド、c:WT1187P1Qペプチド、d:WT1187P1Rペプチド、e:WT1187P1Tペプチド。
図30 a:WT1126P1Dペプチド、b:WT1126P1Eペプチド、c:WT1126P1Hペプチド、d:WT1126P1Kペプチド、e:WT1126P1Nペプチド、f:WT1126P1Pペプチド。
図31 a:WT1126P1Qペプチド、b:WT1126P1Sペプチド、c:WT1126P1Tペプチド、d:WT1126P2I&P9Iペプチド、e:WT1126P2I&P9Vペプチド、f:WT1126P2L&P9Iペプチド。
図32:WT1126P2L&P9Vペプチド。
Claims (24)
- WT1187ペプチド:Ser Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val(配列番号2)またはWT1126ペプチド:Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu(配列番号3)のアミノ酸配列においてN末端から1〜3番目および9番目から選択される1個のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列からなる改変ペプチドを含有することを特徴とするヒト白血球型抗原(HLA)−A*0206陽性者用癌ワクチン組成物、
但し、該改変ペプチドは、
WT1187P1Fペプチド:Phe Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val(配列番号11)、
WT1187P2Mペプチド:Ser Met Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val(配列番号16)、
WT1187P3Mペプチド:Ser Leu Met Glu Gln Gln Tyr Ser Val(配列番号20)、
WT1126P1Fペプチド:Phe Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu(配列番号34)、
WT1126P2Lペプチド:Arg Leu Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu(配列番号39)、
WT1126P3Mペプチド:Arg Met Met Pro Asn Ala Pro Tyr Leu(配列番号46)、および
WT1126P9Vペプチド:Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Val(配列番号49)ではない。 - 改変ペプチドが、WT1187ペプチドまたはWT1126ペプチドのN末端から1番目の1個のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列からなる、請求項1に記載の癌ワクチン組成物。
- 改変ペプチドが、WT1187ペプチドまたはWT1126ペプチドのN末端から3番目の1個のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列からなる、請求項1に記載の癌ワクチン組成物。
- 改変ペプチドが、WT1187ペプチドのアミノ酸が置換されたアミノ酸配列からなる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の癌ワクチン組成物。
- 改変ペプチドが、WT1126ペプチドのアミノ酸が置換されたアミノ酸配列からなる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の癌ワクチン組成物。
- 改変ペプチドが、
WT1187P3Lペプチド(SLLEQQYSV;配列番号17)
WT1187P3Aペプチド(SLAEQQYSV;配列番号18)
WT1187P3Vペプチド(SLVEQQYSV;配列番号19)
WT1187P3Pペプチド(SLPEQQYSV;配列番号21)
WT1187P3Wペプチド(SLWEQQYSV;配列番号22)
WT1187P3Fペプチド(SLFEQQYSV;配列番号23)
WT1187P3Yペプチド(SLYEQQYSV;配列番号24)
WT1187P3Sペプチド(SLSEQQYSV;配列番号25)、および
WT1187P3Iペプチド(SLIEQQYSV;配列番号26)
から選択される、請求項1に記載の癌ワクチン組成物。 - 改変ペプチドが、
WT1126P3Iペプチド(RMIPNAPYL;配列番号41)
WT1126P3Lペプチド(RMLPNAPYL;配列番号42)
WT1126P3Gペプチド(RMGPNAPYL;配列番号43)
WT1126P3Aペプチド(RMAPNAPYL;配列番号44)
WT1126P3Vペプチド(RMVPNAPYL;配列番号45)
WT1126P3Pペプチド(RMPPNAPYL;配列番号47)、および
WT1126P3Wペプチド(RMWPNAPYL;配列番号48)
から選択される、請求項1に記載の癌ワクチン組成物。 - 改変ペプチドが、
WT1187P1Gペプチド(GLGEQQYSV;配列番号4)
WT1187P1Aペプチド(ALGEQQYSV;配列番号5)
WT1187P1Vペプチド(VLGEQQYSV;配列番号6)
WT1187P1Lペプチド(LLGEQQYSV;配列番号7)
WT1187P1Iペプチド(ILGEQQYSV;配列番号8)
WT1187P1Mペプチド(MLGEQQYSV;配列番号9)
WT1187P1Wペプチド(WLGEQQYSV;配列番号10)、および
WT1187P1Yペプチド(YLGEQQYSV;配列番号12)
から選択される、請求項1に記載の癌ワクチン組成物。 - 改変ペプチドが、
WT1187P1Dペプチド(DLGEQQYSV;配列番号54)
WT1187P1Eペプチド(ELGEQQYSV;配列番号55)
WT1187P1Hペプチド(HLGEQQYSV;配列番号56)
WT1187P1Kペプチド(KLGEQQYSV;配列番号57)
WT1187P1Nペプチド(NLGEQQYSV;配列番号58)
WT1187P1Pペプチド(PLGEQQYSV;配列番号59)
WT1187P1Qペプチド(QLGEQQYSV;配列番号60)
WT1187P1Rペプチド(RLGEQQYSV;配列番号61)、および
WT1187P1Tペプチド(TLGEQQYSV;配列番号62)
から選択される、請求項1に記載の癌ワクチン組成物。 - 改変ペプチドが、
WT1126P1Gペプチド(GMFPNAPYL;配列番号27)
WT1126P1Aペプチド(AMFPNAPYL;配列番号28)
WT1126P1Vペプチド(VMFPNAPYL;配列番号29)
WT1126P1Lペプチド(LMFPNAPYL;配列番号30)
WT1126P1Iペプチド(IMFPNAPYL;配列番号31)
WT1126P1Mペプチド(MMFPNAPYL;配列番号32)
WT1126P1Wペプチド(WMFPNAPYL;配列番号33)、および
WT1126P1Yペプチド(YMFPNAPYL;配列番号35)
から選択される、請求項1に記載の癌ワクチン組成物。 - 改変ペプチドが、
WT1126P1Dペプチド(DMFPNAPYL;配列番号63)
WT1126P1Eペプチド(EMFPNAPYL;配列番号64)
WT1126P1Hペプチド(HMFPNAPYL;配列番号65)
WT1126P1Kペプチド(KMFPNAPYL;配列番号66)
WT1126P1Nペプチド(NMFPNAPYL;配列番号67)
WT1126P1Pペプチド(PMFPNAPYL;配列番号68)
WT1126P1Qペプチド(QMFPNAPYL;配列番号69)
WT1126P1Sペプチド(SMFPNAPYL;配列番号70)および
WT1126P1Tペプチド(TMFPNAPYL;配列番号71)
から選択される、請求項1に記載の癌ワクチン組成物。 - さらに、アジュバントを含有する請求項1〜11のいずれかに記載の組成物。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の改変ペプチドをコードするDNAを含有することを特徴とするヒト白血球型抗原(HLA)−A*0206陽性者用癌ワクチン組成物。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の改変ペプチドをコードするRNAを含有することを特徴とするヒト白血球型抗原(HLA)−A*0206陽性者用癌ワクチン組成物。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の改変ペプチドを含有し、ヒト白血球型抗原(HLA)−A*0206陽性者を投与対象とする、癌の治療又は予防のための組成物。
- ヒト白血球型抗原(HLA)−A*0206陽性者の癌の治療又は予防のための、請求項1〜11のいずれかに記載の改変ペプチドを含む医薬組成物。
- 癌が、WT1遺伝子の発現レベルの上昇を伴う癌である、請求項1〜16のいずれかに記載の癌ワクチン組成物、組成物または医薬組成物。
- 癌が、造血器腫瘍である、請求項1〜17のいずれかに記載の癌ワクチン組成物、組成物または医薬組成物。
- 癌が、白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、または悪性リンパ腫である、請求項1〜18のいずれかに記載の癌ワクチン組成物、組成物または医薬組成物。
- ヒト白血球型抗原(HLA)−A*0206陽性者由来の末梢血単核球を請求項1〜11のいずれかに記載の改変ペプチドの存在下で培養して誘導されたWT1特異的CTLs含む、HLA−A*0206陽性者用の癌を診断するための組成物であって、HLA−A*0206陽性対象に投与され、該HLA−A*0206陽性対象における該CTLsの位置又は部位が決定されるものである、組成物。
- ヒト白血球型抗原(HLA)−A*0206陽性者由来の未熟樹状細胞を請求項1〜11のいずれかに記載の改変ペプチドの存在下で培養して誘導された該ペプチドを提示する樹状細胞を含む、HLA−A*0206陽性者用の癌を診断するための組成物であって、HLA−A*0206陽性対象に投与され、該HLA−A*0206陽性対象における該樹状細胞の位置又は部位が決定されるものである、組成物。
- 請求項20または21に記載の組成物を必須成分とする、癌を診断するためのキット。
- ヒト白血球型抗原(HLA)−A*0206陽性者由来の末梢血単核球を、請求項1〜11のいずれかに記載の改変ペプチドの存在下で培養し、該末梢単核球からWT1特異的CTLsを誘導する工程を含むことを特徴とする、WT1特異的CTLsの誘導方法。
- ヒト白血球型抗原(HLA)−A*0206陽性者由来の未熟樹状細胞を、請求項1〜11のいずれかに記載の改変ペプチドの存在下で培養し、該ペプチドを提示する樹状細胞を誘導する工程を含むことを特徴とする、該ペプチドを提示する樹状細胞の誘導方法。
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