JP6410911B2 - SIRPα−CD47相互作用をターゲットとする、血液癌を治療するための組成物および方法 - Google Patents
SIRPα−CD47相互作用をターゲットとする、血液癌を治療するための組成物および方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、米国仮出願第61/178,553号に優先権を請求する。
発明の分野
本発明は、血液癌、特にヒト急性骨髄性白血病(AML)を治療するために、SIRPα−CD47相互作用をターゲットとすること、およびそのための化合物に関する。
acute myeloid leukemia stem cells. Cell
138, 286(2009))。より高いCD47発現は、AMLにおいて、独立の劣った予後因子であることが示されてきている(Majetiら、上記)。ヒトAMLを移植された免疫不全マウスを、CD47に対して向けられたモノクローナル抗体を用いて処置すると、ネズミ骨髄における白血病性移植の減少が生じる(Majetiら、上記)
。しかし、CD47はまた、SIRPγにも、そしてインテグリンβ3サブユニットにも結合するため、この影響がCD47−SIRPα相互作用の破壊を通じて特に仲介されているかどうかは、明らかでない(Matozakiら、上記)。
さらなる側面にしたがって、ヒトにおいて、血液癌に対する生存に影響を及ぼす遺伝子多型を決定する方法であって:
a)血液癌を有する複数のヒト由来のSirpα遺伝子を配列決定し;
b)複数のヒト内のSirpα遺伝子のヌクレオチド相違を決定し;そして
c)生存とヌクレオチド相違を相関させて、関連多型を決定する
工程を含む、前記方法を提供する。
a)レシピエント由来のSirpα遺伝子を配列決定し;そして
b)本明細書に記載する関連多型が存在するかどうかを決定する
工程を含む、前記方法を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号1のアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチドであって、該断片が、配列番号1の残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126の少なくとも1つを含む、前記ポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体であって、配列番号1の残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126の少なくとも1つを含む、前記変異体からなる群より選択される。
a)配列番号2のアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号2のアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体;
ここで:
i.ポリペプチドにおいて、配列番号2の31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126位の残基の少なくとも1つが、配列番号1の対応する残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126で置換されているか;または
ii.ポリペプチドにおいて配列番号2の残基129および130の少なくとも1つが欠失している
からなる群より選択される。
a)配列番号4〜7からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号4〜7からなる群より選択されるアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体
からなる群より選択される。
む。
本出願者らは、CD47−SIRPα相互作用が異種移植モデルにおけるヒトAML−LSCのホーミングおよび移植を調節することを示す。CD47またはSIRPαのいずれかのターゲティングを通じたCD47−SIRPαシグナル伝達の中断は、患者において、AML−LSCなどの癌幹細胞を含む、CD47+血液癌細胞および腫瘍の根絶のための潜在的な療法アプローチである。
of Protein Structure, Springer−Verlag)。こうした分析にしたがって、アミノ酸群は、群内のアミノ酸が互いに優先的に交換され、そしてしたがってタンパク質構造全体に対する影響が大部分、互いに似ている場合と定義
されることも可能である(Schulz, G.E.およびR.H. Schirmer., Principles of Protein Structure, Springer−Verlag)。この方式で定義されるアミノ酸群の例には:
(i)GluおよびAsp、Lys、ArgおよびHisからなる荷電群、
(ii)Lys、ArgおよびHisからなる正荷電群、
(iii)GluおよびAspからなる負荷電群、
(iv)Phe、TyrおよびTrpからなる芳香族群、
(v)HisおよびTrpからなる窒素環群、
(vi)Val、LeuおよびIleからなる巨大脂肪族非極性群、
(vii)MetおよびCysからなるわずかに極性の群、
(viii)Ser、Thr、Asp、Asn、Gly、Ala、Glu、GlnおよびProからなる小残基群、
(ix)Val、Leu、Ile、MetおよびCysからなる脂肪族群、ならびに
(x)SerおよびThrからなる小ヒドロキシル群
が含まれる。
米国特許第5,116,964号;第5,580,756号;第5,844,095号
等を参照されたい))が含まれてもよい。1つの好ましい態様において、Ig融合タンパク質には、免疫グロブリン定常領域(例えばFc領域)にカップリングされた、本明細書記載のポリペプチドが含まれる。
る白血球が作製され、したがって血液を構成する他のパーツ、例えば血小板および赤血球が締め出される、血液の癌を指す。白血病の症例は、急性または慢性として分類されることが理解される。白血病の特定の型は、例えば、急性リンパ球性白血病(ALL);急性骨髄性白血病(AML);慢性リンパ球性白血病(CLL);慢性骨髄性白血病(CML);骨髄増殖性障害/新生物(MPDS);および骨髄異形成症候群であってもよい。「リンパ腫」は、とりわけ、ホジキンリンパ腫、無痛性および侵襲性両方の非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、および濾胞性リンパ腫(小細胞および大細胞)を指してもよい。骨髄腫は、多発性骨髄腫(MM)、巨細胞骨髄腫、重鎖骨髄腫、および軽鎖またはベンス−ジョーンズ骨髄腫を指してもよい。
CD47の間の相互作用を調節可能なポリペプチドを含む、前記使用を提供する。
いくつかの態様において、ポリペプチドは第二のタンパク質、好ましくはIgGのFc部分に融合している。好ましくは、生じる融合タンパク質は配列番号13である。
いくつかの態様において、血液癌は白血病であり、好ましくは、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および骨髄異形成症候群より選択され、好ましくはヒト急性骨髄性白血病である。
S.ら(1999)Biochem J 344 Pt 3, 667−75)よりもより広範囲である。
CD47−SIRPαシグナル伝達を通じて仲介されることをさらに解説する。
a)血液癌を有する複数のヒト由来のSirpα遺伝子を配列決定し;
b)複数のヒト内のSirpα遺伝子のヌクレオチド相違を決定し;そして
c)生存とヌクレオチド相違を相関させて、関連多型を決定する
工程を含む、前記方法を提供する。
a)レシピエント由来のSirpα遺伝子を配列決定し;そして
b)本明細書に記載する関連多型が存在するかどうかを決定する
工程を含む、前記方法を提供する。
a)配列番号2の31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126位の残基の少なくとも1つの、配列番号1の対応する残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126での置換;または
b)配列番号2の残基129および130の少なくとも1つの欠失
の少なくとも1つのアミノ酸相違を生じる。
a)配列番号1のアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号1のアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチドであって、該断片が、配列番号1の残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126の少なくとも1つを含む、前記ポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体であって、配列番号1の残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126の少なくとも1つを含む、前記変異体からなる群より選択される。
a)配列番号2のアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号2のアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体;
ここで:
i.ポリペプチドにおいて、配列番号2の31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126位の残基の少なくとも1つが、配列番号1の対応する残基31、32、34、37、74、7
7、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126で置換されているか;または
ii.ポリペプチドにおいて配列番号2の残基129および130の少なくとも1つが欠失している
からなる群より選択される。
a)配列番号4〜7からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号4〜7からなる群より選択されるアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体
からなる群より選択される。
いくつかの態様において、ポリペプチドはCD47結合性断片であり、そして長さ6〜30アミノ酸の間であり、そしてさらに好ましくは、長さ8〜28アミノ酸の間、長さ10〜26アミノ酸の間、長さ12〜24アミノ酸の間、長さ14〜22アミノ酸の間である。
Ontario Cancer Institute(カナダ・トロント)で、NOD
/LtSz−Prdkcsc/sc(NOD.SCID)(Shultz, L.D.ら
Multiple defects in innate and adaptive
immunologic function in NOD/LtSz−scid mice. J Immunol 154, 180−191(1995))を無菌条件下で飼育し、そして維持した。Hospital for Sick Children(オンタリオ州トロント)で、NOD.NOR−Idd13マウスを特定病原体未感染またはバリア条件下で維持した。NOD.NOR−Idd13マウスをNOD.SCIDマウスに交雑させることによって、NOD.NOR−Idd13.SCIDマウスを生成し、その後、Idd13およびSCID遺伝子座の両方で、ホモ接合性が達成されるまで、マーカー補助遺伝子型決定によって兄弟姉妹交配をスクリーニングした(Takenakaら、上記)。
インフォームドコンセントを得た後、ヒト実験委員会によって認可された手法にしたがって、原発性または続発性AML患者から、末梢血細胞を得た。Ficoll−Hypaque(Pharmacia、ニュージャージー州ピスカタウェイ)上で分離した後、低密度細胞(1.077g/ml)を収集し、そして次いで、10%ジメチルスルホキシドを含有するFCS中で凍結保存した。
フローサイトメトリーには、LSR II(BD)を用いた。マウスにおけるヒト細胞移植の分析のため、マウス骨髄から収集した細胞を、フィコエリトリン−Cy7コンジュゲート化抗ヒトCD45(HI.30; BD Pharmingen)で染色した。
SIRPα変異体1および2の完全IgVドメインを得るために、XhoI含有順方向プライマー、BglII含有逆方向プライマー、およびPhusionホットスタートII高忠実度ポリメラーゼを用いて、5xHF緩衝液中、pUC57プラスミド中のヒトSIRPα変異体1および2 cDNAをPCR増幅した。
トランスフェクション
プラスミドDNAおよびフェクチンを適切な体積のOptiMeM中で希釈し、そして混合した。空気中8%CO2の加湿大気を含む37℃インキュベーターで、FreeStyleTM 293−F細胞をトランスフェクションした。細胞または培地をトランスフェクション4〜6日後に採取した。
タンパク質採取
Fcタンパク質を293F培養から採取した。培養を回転させ、そして上清を収集し、そしてPES 0.45μmフィルター、次いでPES 0.22μmフィルターを通じてろ過した。〜3500xgで10〜20分間、Centricon−70mL遠心分離フィルターを用いて上清を濃縮し、そしてGカラム中、4℃で溶出させた。1M Tris HCl pH8.0中でタンパク質を収集した。遠心分離によって試料をさらに脱塩し、そしてPBS中に再懸濁した。
初代ヒトAMLにおけるCD47−SIRPα相互作用の関連性を調べるため、本発明者らは、3人のAML患者由来の初代細胞を、NOD.SCIDおよびNOD.NOR−Idd13.SCID(Idd)マウス内に静脈内(i.v.)移植した。AML試料はいずれもIddマウスに移植不能であり、一方、NOD.SCIDマウスにおける頑強な移植が観察され(図1)、正常ヒトHSCで以前得られたデータが裏付けられた。同じ試料を大腿内(i.f.)移植すると、6匹のIddマウスのうち2匹が、注射大腿における移植を示したが、他の骨または脾臓には移植は見られなかった(図1)。
本発明者らは、次に、ネズミCD122に対して向けられる抗体で前処置して、宿主ナチュラルキラー(NK)細胞およびある程度のマクロファージを枯渇させたマウスに、i.f.移植を行った。NOD.SCIDマウス(43匹/43匹、100%)で試験した10すべてのAML試料に関して、注射大腿における移植が観察され、そして興味深いことに、42匹のIddマウスのうち31匹(74%)(試験したAML試料の8/10)で移植が観察された(図2B)が、移植レベルは、NOD.SCIDマウスに比較して、Iddマウスでより低かった。抗CD122前処置を伴わずに得られた結果とは対照的に、非注射骨における移植は、8匹/42匹のIddマウス(19%、試験したAML試料の2/10)において検出可能であり、一方、予期されるように、大部分の移植されたNOD.SCIDマウスは遊走を支持した(38匹/43匹、83%、試験したAML試料の10/10)。しかし、非注射骨における移植レベルは、NOD.SCIDマウスに比較して、Iddにおいて有意により低かった。さらに、AML−LSCは、Iddマウスの脾臓で再増殖不能であった。この研究で最適に移植されるAML試料を用いて行ったホーミングアッセイによって、NOD.SCIDマウスに比較して、Iddには重度のホーミング欠陥があることが明らかになった(図2A)。
本発明者らは、マウス異種移植におけるヒト急性骨髄性白血病(AML)の移植に対するマウス自然免疫の影響を研究した。図3Aは、NOD.SCIDまたはNOD.NOR−Idd13.SCIDにおけるナチュラルキラー(NK)細胞およびマクロファージ(Mφ)集団の調節を示す。マウスNK細胞およびマクロファージの表面表現型を示す。マクロファージはSirpαを発現するが、NK細胞はこれを発現しない(左のパネル)。CD122(主にNK細胞上で発現される)に対する抗体またはクロドロン酸の腹腔内(i.p.)注射でマウスを処置した。NOD.SCIDマウスにおいてヒト造血細胞の移植を改善することが示されてきているCD122抗体処置は、迅速なNK細胞枯渇を導くが、マウス・マクロファージを減少させない(上部右パネル)。ビスホスホネートであるクロドロン酸での処置はアポトーシスおよびマクロファージの効率的な枯渇を導く(図3Aの下部右パネル)。
ヒトAML細胞を大腿内移植した。移植8週間後にマウスを屠殺するまで、毎週、クロドロン酸処置を続けた。マウスの注射骨髄、非注射骨髄、脾臓および末梢血を採取し、そしてヒト特異的マーカーを用いたフローサイトメトリーによって、ヒト白血病移植を評価した。図は、採取した臓器中のヒト白血病細胞の割合を示す。NOD.SCIDマウスに比較して、PBS処置対照Iddマウスの注射大腿では、移植が減少し、そして他の部位には移植が見られず;クロドロン酸処置後、Iddマウスのすべての部位で移植が観察された。これらの発見は、SIRPα−CD47相互作用がAML移植には非常に重要であり、そしてIddマウスにおけるAML細胞移植の減少は、マクロファージによって仲介されるという仮説を支持する。
ヒトAML細胞に関するin vitro食作用アッセイを行った。CFSE標識ヒトAML細胞をNOD.SCIDまたはNOD.NOR−Idd13.SCIDマウス・マクロファージと同時インキュベーションした。2時間後、マクロファージを採取し、そしてフローサイトメトリーによって、CFSEに関して陽性であるF4/80+マウス・マクロファージの割合を決定した。マウス・マクロファージがCFSE陽性であることによって、ヒトCFSE+ AML細胞の貪食が示唆される(図4A)。NOD.NOR−Idd13.SCID−AML共培養は、NOD.SCID−AML共培養に比較して、より高い割合のCFSE+/F4/80+を、一貫して示した。これによって、AML細胞上のCD47およびマウス・マクロファージ上のSirpα間の相互作用の欠如が、AML細胞の食作用増加を生じることが示唆される。
実施例5は、ヒトSIRPα(V2)融合タンパク質のin vitroプレインキュベーションが、NOD.SCIDマウス骨髄(BM)および脾臓への初代AML細胞のホーミングを遮断することを立証する。AML Pt9601から採取された初代細胞を、IMDM+15%BIT中、50μg/mlの濃度のヒトSIRPα−Fc融合タンパク質を含みまたは含まずに、37℃で2時間インキュベーションした。融合タンパク質を含み(hSIRPα−Fc)または含まずに(未処理)インキュベーションした細胞を採取し、そして致死量以下で照射したNOD.SCIDマウスに静脈内移植した。移植16時間後、マウスを屠殺し、そしてBMおよび脾臓から細胞を採取した。
トCD44+ AML細胞の割合を測定した。ヒトSIRPα−Fcとのin vitroインキュベーションによって、未処理群に比較して、BM(P=0.02)および脾臓(P=0.018)の両方において、ヒトCD44+ AML細胞の割合が有意に減少した(図5A−各記号は異なるマウスに相当する)。
実施例6は、ヒトSirpα融合タンパク質(hSirpα−Fc)でのin vitro処理が、NOD.SCIDマウスにおいて初代AML細胞が再増殖する能力を減少させることを示す。Pt90181(未分類AML)由来の初代AML細胞を、IMDM+15%BIT中、50μg/mlの濃度のhSirpα−Fcを含みまたは含まずに、37℃で2時間インキュベーションした。インキュベーション後、細胞を採取し、そして致死量以下で照射したNOD.SCIDマウス内に、マウスあたり2.7x106細胞を大腿内移植した。移植4週間後、マウスを屠殺し、そして抗ヒト抗体で染色するため、注射大腿(RF)および非注射大腿(BM)から細胞を採取した。フローサイトメトリーによって染色細胞を分析して、hCD45+細胞の割合に基づいて、各個々のマウスにおける移植レベルを決定した(図6)。バーは、hCD45+細胞の平均割合を示す。hSirpα−FcでのAML細胞のプレインキュベーションによって、未処理対照に比較して、RF(P=0.0016)およびBM(P=0.01)両方のAML移植レベルが有意に減少した。
実施例7は、in vivoヒトSirpα融合タンパク質(hSIrpα−Fc)処置によってNOD.SCIDマウスにおける初代AML細胞の移植が減少することを立証する。致死量以下で照射したNOD.SCIDマウスに、患者0285由来の初代AML細胞(FAB M2)を大腿内注射した。移植10日後に開始して、マウスあたり200μg(8mg/kg)の用量で、3回/週、7用量のhSirpα−Fcを腹腔内投与した。次いで、マウスを屠殺し、そして抗ヒト抗体で染色するため、注射大腿(RF)、非注射大腿(BM)および脾臓から細胞を採取した。染色細胞をフローサイトメトリーによって分析して、hCD45+細胞の割合に基づいて、各マウスにおける移植レベルを決定した(図7)。バーは、各群におけるhCD45+ヒト細胞の平均割合を示す。示すP値は、PBS処置に比較したhSirpα−Fc処置に関するものである。hSirpα−Fcで処置すると、分析したすべての組織において、AML移植レベルが劇的に減少した。BMおよび脾臓におけるAML細胞がほとんど検出不能なレベルに顕著に減少することから、hSirpα−Fcが、注射大腿から他の造血部位へのAML幹細胞遊走を完全に阻害することが示唆される。
考察
本明細書において、本発明者らは、ヒトAML−LSCが、NOD.NOR−Idd13.SCIDマウスにおいて、有意に減少した移植能を有することを示しており、これは、正常造血細胞で得られたデータと一致する。本発明者らの結果は、AMLを移植したマウスの抗CD47処置で得られたもの(Majetiら、上記)と一致し、そしてCD47−SIRPα相互作用の減弱(Iddマウスにおけるようなもの)がAML−LSC機能を損なうという仮説を支持する。この影響は、抗CD122処置を通じたNK細胞およびマクロファージの枯渇によって幾分回復し、注射大腿における移植、およびいくつかの場合には他の骨への遊走を可能にする。これは、in vivoでの抗白血病活性の少なくともある程度が、自然免疫系の細胞、特にSIRPαを発現しているマクロファージに
よって仲介可能であることを示唆する。本発明者らの発見によって、AML細胞がマクロファージによる自然免疫攻撃を逃れるには、SIRPα−CD47相互作用が非常に重要であることがさらに示唆される。CD47またはSIRPαのいずれかのターゲティングを通じたCD47−SIRPαシグナル伝達の中断は、白血病幹細胞、好ましくはAML−LSCなどの血液癌細胞の根絶のための療法的アプローチである。本発明者らは、ヒトSIRPα(V2)融合タンパク質が、NOD.SCIDマウス骨髄(BM)および脾臓への初代AML細胞のホーミングを遮断し、そしてNOD.SCIDマウスにおいて初代AML細胞の再増殖能を減少させることを立証する。特に、本発明者らは、in vivoヒトSirpα融合タンパク質(hSirpα−Fc)処置が、NOD.SCIDマウスにおける初代AML細胞の移植を減少させることを立証する。
Claims (1)
- 免疫グロブリン定常領域に融合したヒトSirpαの細胞外ドメインを少なくとも1つ含む、CD47+である癌細胞又は腫瘍を治療するための薬剤。
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